WO2000044727A1 - Inhibitors for the biosynthesis of vitamin b2 and method for producing same - Google Patents

Inhibitors for the biosynthesis of vitamin b2 and method for producing same Download PDF

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Adelbert Bacher
Mark S. Cushman
Klaus Kis
Jeffrey T. Mihalic
Donglai Yang
Farahnaz Mavandadi
Karl B. Kugelbrey
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Adelbert Bacher
Cushman Mark S
Klaus Kis
Mihalic Jeffrey T
Donglai Yang
Farahnaz Mavandadi
Kugelbrey Karl B
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Definitions

  • the invention relates to inhibitors of riboflavin biosynthesis and to processes for their preparation and their use as antibiotics, fungicides or herbicides.
  • Coenzymes derived from vitamin B (riboflavin) (flavin mononucleotide, FMN; flavin adenine dinucleotide, FAD) are irreplaceable in all cellular organisms as cofactors of redox processes. Plants and many microorganisms are able to synthesize riboflavin. These organisms are therefore independent of an external source of vitamin B 2 . Animals and some microorganisms cannot produce riboflavin themselves and are therefore dependent on external intake as a vitamin.
  • vitamin B riboflavin
  • FMN flavin mononucleotide
  • FAD flavin adenine dinucleotide
  • Substances that hinder the biosynthesis of riboflavin could be used to inhibit the growth of plants, bacteria and fungi.
  • pathogenic bacteria and fungi such substances can be used as antibiotics for the therapy of corresponding infections in humans and animals.
  • Certain human pathogenic bacteria e.g. Escherichia coli and Salmonella typhimurium
  • yeasts e.g. Saccharomyces cerevisiae
  • Such organisms would therefore be particularly sensitive to inhibitors that inhibit riboflavin biosynthesis.
  • GTP guanosine triphosphate
  • Ribulose-5-phosphate is converted to 3,4-dihydroxy-2-butanone-4-phosphate.
  • 5-amino-6-ribitylamino-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione and 3,4-dihydroxy-2-butanone-4-phosphate result in the compound 6,7-dimethyl-8 - ribityllumazin.
  • the enzyme riboflavin synthase converts two molecules of 6,7-dimethyl-8-ribityllumazine into one molecule of riboflavin and 5-amino-6-ribitylamino-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione.
  • the pyrimidinedione produced is reused as a substrate for lumazine synthase.
  • Riboflavin synthase and lumazine synthase are found in numerous microorganisms and in Plants have been detected. Riboflavin synthase and lumazine synthase from Bacillus subtilis, Escherichia coli, yeast and other organisms can be produced using genetic engineering methods.
  • the invention relates to compounds of the general formulas I, II, III and IV and processes for their preparation
  • W represents the radicals H or CH 2 OCH 3 and Y represents the radicals H, Cl or NH-R, where R represents H or a carbon chain with generally 1 to 7 C atoms and preferably with 1 to 6 carbon atoms and which generally carries up to 7 and preferably up to 6 hydroxyl groups
  • Z represents the radicals H, NO, NO 2 or NH 2
  • X represents CH 2 and n is an integer in the represents generally between 1 and 6, preferably between 2 and 5 and especially between 3 and 5 and this bridge member X n can represent one of the radicals W, Y, Z or H, ie can in each case replace it.
  • X or Y can be OCH 3 or OH
  • V can be H, alkyl (preferably having 1 to 6 C atoms), aryl (preferably having 6 to 12 C atoms), arylalkyl (preferably having 7 to 22 C atoms), fluoroalkyl (preferably with 1 to 6 C atoms or 1 to 13 F atoms), fluoroaryl (preferably with 6 to 12 C atoms or 1 to 9 F atoms), fluoroarylalkyl ( preferably with 7 to 22 C atoms, or 1 to 27 F atoms), F, 4-iodobutyl, 5-iodopentyl, 6-iodohexyl, (RO) 2 OPO- (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n -, ROSO 2 O- (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n , (RO) 2 OP- (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) )
  • R 1 is H, alkyl (preferably having 1 to 6 C atoms) or CH 2 OH and R 2 is H, alkyl (preferably having 1 to 6 C atoms), aryl (preferably having 7 to 22 C) -Atoms), arylalkyl (preferably having 6 to 12 C atoms), fluoroalkyl (preferably having 1 to 6 C atoms or 1 to 13 F atoms), fluoroaryl (preferably having 6 to 12 C atoms, or 1 to 9 F atoms), fluoroarylalkyl (preferably with 7 to 22 C atoms or 1 to 27 F atoms), F, 4-iodobutyl, 5-iodo-pentyl, 6-iodohexyl, (RO) 2 OPO- ( C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n -, ROSO 2 O- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n , (RO) 2 OP- (C (C
  • Z 1 or Z 2 represents the radicals H or CH 2 -O-CH 3 and
  • V for the radicals H alkyl (preferably with 1 to 6 C atoms), aryl (preferably with 6 to 12 C atoms
  • arylalkyl preferably with 7 to 22 carbon atoms
  • fluoroalkyl preferably with 1 to 6 carbon atoms
  • fluoroarylalkyl preferably with 7 to 22 C atoms or 1 to 27 F atoms
  • F 4-
  • R 1 is H, alkyl (preferably having 1 to 6 C atoms) or CH 2 OH
  • R 2 is H, alkyl (preferably having 1 to 6 C atoms), aryl (preferably having 6 to 12 Carbon atoms), arylalkyl (preferably with 7 to 22 carbon atoms), fluoroalkyl (preferably with 1 to 6 carbon atoms or 1 to 13 F atoms), fluoroaryl (preferably with 6 to 12 carbon atoms, or 1 to 9 F atoms), fluoroarylalkyl (preferably with 7 to 22 C atoms or 1 to 27 F atoms), F, 4-iodobutyl, 5-iodopentyl, 6-iodohexyl, (RO) 2 OPO- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n -, ROSO 2 O- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n , (RO) 2 OP- (C (R 3 ) 2
  • the compounds of general formulas I, II, III and IV according to the invention can be used locally, ie topically, for the treatment of bacterial or caused by fungi Skin diseases as well as orally or intravenously can be used to treat bacterial or fungal infections.
  • the compounds of general formulas I, II, III and IV according to the invention can be used as herbicides for protecting crops or useful plants.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising compounds of the general formulas I, II, III and IN, in addition to conventional pharmaceutical carriers or ner thinners and customary pharmaceutical-technical auxiliaries, and the use of compounds of the general formulas I, II, III and IV in the form of pastes , Gels, ointments, creams, lotions, powders, plasters, solutions or emulsions for the local or intravenous treatment of fungal or bacterial diseases, and the use of a compound of the general formulas I, II, III and IV in the form of tablets, film-coated tablets, Dragees, capsules, pills, powder, granules, solutions, aerosols or suspensions for the oral treatment of bacterial or fungal infections and for the treatment of bacterial or fungal lung diseases.
  • the therapeutic agents or preparations are prepared using conventional carriers or diluents and, if appropriate, customary pharmaceutical / technical auxiliaries, in accordance with the desired type of application with a dosage suitable for use, in a manner known per se, in particular by mixing.
  • the invention also relates to agrochemical compositions comprising compounds of the general formulas I, II, III and IV in addition to customary agrochemical carriers or diluents and auxiliaries customary here, and the use of compounds of the general formulas I, II, III and IV in the form of powder, Granules, solutions or aerosols for herbicidal applications to protect crops or useful plants.
  • Tests regarding antibiotic, antifungal, fungicidal or herbicidal use are carried out by generally customary test programs in antibiotic research or agrochemistry, and in particular by test programs in which the activity of the riboflavin synthases or lumazine synthases is measured. The suppression of bacterial, fungal or plant growth is also tested.
  • the preparation process of the compounds of the general formula I, II, 111 and IV according to the invention is shown by Scheme 1 and Scheme 2.
  • the eluate was evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue was dissolved in 20 ml of water.
  • the solution was extracted 8 ⁇ with 25 ml of benzyl alcohol.
  • the fluorescent yellow benzyl alcohol extracts were pooled and isolated by Whatman No. 2 filter paper filtered.
  • the filtrate was diluted with 300 ml of ether.
  • the solution was extracted 4x with 200 ml of water until the ether phase was colorless.
  • the aqueous solutions were combined, washed with 25 ml ether to remove the remaining benzyl alcohol and concentrated to dryness.
  • the residue was suspended in 5 ml of ethanol and filtered.
  • the solid was washed with 5 ml of ethanol and 20 ml of ether and dried.
  • Method A A solution of 0.86 g (1.29 mmol) 30 in a mixture of 30 ml methanol and 5 ml 6N HC1 was hydrogenated at atmospheric pressure over 80 mg 10% Pd-C for 4 h. The hydrogen was displaced by argon and 1.5 ml of 2,3-butanedione was added. The solution was stirred in the dark overnight for 18 hours. The catalyst was filtered off through a Celite packing. The filtrate was evaporated to dryness (bath temperature ⁇ 40 ° C). The residue was dissolved in 80% ethanol and applied to a column of 50 g of Brockman I acid-washed, activated aluminum oxide (2.5 x 58.4 cm, in absolute ethanol). The column was developed with 60% ethanol.
  • the eluate was evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue was dissolved in 20 ml of water and extracted 5 times with 50 ml of water-saturated benzyl alcohol.
  • the fluorescent yellow benzyl alcohol extracts were pooled and isolated by Whatman No. 2 filter paper filtered.
  • the filtrate was diluted with 500 ml of ether.
  • the solution was extracted 5 times with 200 ml of water until the organic phase was colorless.
  • the aqueous fractions were combined, washed with 25 ml ether to remove the remaining benzyl alcohol and concentrated to dryness.
  • the residue was suspended in 5 ml of ethanol and filtered.
  • the solid was washed with 15 ml of ethanol and 20 ml of ether and dried.
  • Method B A suspension of 50 mg 10% palladium-carbon in 10 ml dist. Water was stirred for 5 minutes in an H 2 atmosphere. 100 mg (0.23 mmol) 30 was added and the solution was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 5 h. The formation of the reduced product was followed by analytical HPLC. 0.5 ml of 2,3-butanedione (5.7 mmol) was added and the suspension was stirred for 1 h at room temperature under N 2 . The catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo to a yellow syrup. The residue was dissolved in water and applied to a column of 5 g Dowex 50WX2-400. The column was washed with dist. Washed water and then developed with 1N NH4OH.
  • the eluate was evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue was dissolved in 20 ml of water and extracted 5 ⁇ with 50 ml of water-saturated benzyl alcohol.
  • the fluorescent yellow benzyl alcohol extracts were pooled and isolated by Whatman No. 2 filter paper filtered.
  • the filtrate was diluted with 500 ml of ether.
  • the solution was extracted 5 ⁇ with 200 ml of water until the organic phase was colorless.
  • the aqueous fractions were combined, washed with 25 ml ether to remove the residual benzyl alcohol and concentrated to dryness.
  • the residue was suspended in 5 ml of ethanol and filtered.
  • the solid was washed with 15 ml of ethanol and 20 ml ether washed and dried.
  • 6-Chloro-5- (4-iodobut-l-yl) -2,4-dimethoxypyrimidine (1) (0.303 g, 0.85 mmol) and sodium sulfite (0.214 g, 1.7 mmol) were mixed in a mixture of 5 ml of acetone and 5 ml of water heated under reflux for 24 h. The solvent was removed under reduced pressure. After adding 30 ml of methanol, the resulting solution was filtered off. After removing the solvent, a white solid remained.
  • 6-Chloro-5- (5-iodopent-l-yl) -2,4-dimethoxypyrimidine (2) (0.3 g, 0.809 mmol) and sodium sulfite (0.204 g, 1.62 mmol) were mixed in a mixture of 5 ml of acetone and 5 ml of water heated under reflux for 24 h. The solvent was removed under reduced pressure. After adding 30 ml of methanol, the resulting solution was filtered off. After removing the solvent, a white solid remained.
  • 6-Chloro-5- (6-iodohex-l-yl) -2,4-dimethoxypyrimidine (3) (0.45 g, 1.17 mmol) and sodium sulfite (0.295 g, 2.34 mmol) were mixed heated from 5 ml of acetone and 5 ml of water under reflux for 24 h. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining white solid was mixed with 30 ml of water. The solution was filtered. After removing the solvent, a white solid remained.
  • Example 5 Test for inhibition of lumazine synthase
  • the test mixture contained potassium phosphate buffer (100 mM, pH 7.0), EDTA (5 mM), dithiothreitol (5 mM), 5-amino-6-ribitylamino-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 1 (170 ⁇ M), Lumazine synthase 2 (30 ⁇ g, specific activity 12.5 ⁇ mol mg "1 h "1 ; B. subtilis) and inhibitor (0 - 86 ⁇ M) in a total volume of 560 ⁇ l.
  • the mixture was preincubated at 37 ° C. and the reaction was started by adding 20 ⁇ l of L-3,4-dihydroxy-2-butanone-4-phosphate (final concentration 50-310 ⁇ M).
  • Example 6 Test for inhibition of riboflavin synthase
  • the test mixture contained potassium phosphate buffer (100 mM, pH 7.0), EDTA (10 mM),
  • Example 5 Inhibition constants of selected compounds of the general formulas I, II, III and IV.

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Abstract

The invention relates to a class of inhibitors of general formula (I, II, III and IV) for the biosynthesis of vitamin B2. The invention also relates to a method for producing the same. The inhibitors are effective for inhibiting lumazine synthesis and/or riboflavin synthesis. They can be used as active agents in herbicides, fungicides or bactericides.

Description

Inhibitoren der Biosynthese von Vitamin B2 und Verfahren zu ihrer HerstellungInhibitors of the biosynthesis of vitamin B 2 and process for their preparation
Die Erfindung betrifft Inhibitoren der Riboflavinbiosynthese sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und zu ihrer Anwendung als Antibiotika, Fungizide oder Herbizide.The invention relates to inhibitors of riboflavin biosynthesis and to processes for their preparation and their use as antibiotics, fungicides or herbicides.
Stand der TechnikState of the art
Von Vitamin B (Riboflavin) abgeleitete Coenzyme (Flavinmononukleotid, FMN; Flavinadenindi- nukleotid, FAD) sind in allen zellulären Organismen unersetzlich als Cofaktoren von Redoxprozes- sen. Pflanzen und viele Mikroorganismen sind zur Eigensynthese von Riboflavin befähigt. Diese Organismen sind deshalb unabhängig von einer äußeren Quelle für Vitamin B2. Tiere und manche Mikroorganismen können Riboflavin nicht selbst herstellen und sind deshalb auf die Zufuhr von außen als Vitamin angewiesen.Coenzymes derived from vitamin B (riboflavin) (flavin mononucleotide, FMN; flavin adenine dinucleotide, FAD) are irreplaceable in all cellular organisms as cofactors of redox processes. Plants and many microorganisms are able to synthesize riboflavin. These organisms are therefore independent of an external source of vitamin B 2 . Animals and some microorganisms cannot produce riboflavin themselves and are therefore dependent on external intake as a vitamin.
Substanzen, welche die Biosynthese des Riboflavins behindern, könnten für die Wachstumshemmung von Pflanzen, Bakterien und Pilzen eingesetzt werden. Im Fall pathogener Bakterien und Pilze können solche Substanzen als Antibiotika zur Therapie entsprechender Infektionen bei Mensch und Tier verwendet werden. Bestimmte humanpathogene Bakterien (z.B. Escherichia coli und Salmonella typhimurium) sowie Hefen (z.B. Saccharomyces cerevisiae) können Riboflavin nicht aus dem Kulturmedium aufnehmen. Sie sind deshalb zum Überleben absolut auf die Eigensynthese des Vitamins angewiesen. Solche Organismen wären deshalb besonders empfindlich gegen Inhibitoren, welche die Riboflavinbiosynthese hemmen. Substanzen, welche die Biosynthese von Riboflavin in Pflanzen oder Pilzen behindern, können in der Landwirtschaft als Herbizide oder als Fungizide eingesetzt werden. Die Biosynthese von Riboflavin wurde in Bakterien und Hefen eingehend untersucht. Die biosynthetische Bildung eines Moleküls Riboflavin benötigt ein Molekül Guanosintriphosphat (GTP) und zwei Moleküle Ribulose-5-phosphat als Edukte. GTP wird in drei oder mehr Reaktionsschritten zu 5-Amino-6-ribitylamino-2,4(lH,3H)-pyrimidindion umgewandelt; Ribulose- 5-phosphat wird in 3,4-Dihydroxy-2-butanon-4-phosphat umgewandelt. Unter der katalytischen Wirkung des Enzyms Lumazinsynthase entsteht aus 5-Amino-6-ribitylamino-2,4(lH,3H)- pyrimidindion und 3,4-Dihydroxy-2-butanon-4-phosphat die Verbindung 6,7-Dimethyl-8- ribityllumazin. Zwei Moleküle 6,7-Dimethyl-8-ribityllumazin werden durch das Enzym Riboflavinsynthase in je ein Molekül Riboflavin und 5-Amino-6-ribitylamino-2,4(lH,3H)-pyrimidindion umgewandelt. Das produzierte Pyrimidindion wird als Substrat der Lumazinsynthase wiederverwendet. Die Enzyme Riboflavinsynthase und Lumazinsynthase sind in zahlreichen Mikroorganismen und in Pflanzen nachgewiesen worden. Riboflavinsynthase und Lumazinsynthase aus Bacillus subtilis, Escherichia coli, Hefe und weiteren Organismen können u.a. mit gentechnischen Methoden hergestellt werden.Substances that hinder the biosynthesis of riboflavin could be used to inhibit the growth of plants, bacteria and fungi. In the case of pathogenic bacteria and fungi, such substances can be used as antibiotics for the therapy of corresponding infections in humans and animals. Certain human pathogenic bacteria (e.g. Escherichia coli and Salmonella typhimurium) as well as yeasts (e.g. Saccharomyces cerevisiae) cannot absorb riboflavin from the culture medium. They are therefore absolutely dependent on the vitamin's own synthesis to survive. Such organisms would therefore be particularly sensitive to inhibitors that inhibit riboflavin biosynthesis. Substances which hinder the biosynthesis of riboflavin in plants or fungi can be used in agriculture as herbicides or as fungicides. The biosynthesis of riboflavin has been extensively studied in bacteria and yeast. The biosynthetic formation of a molecule of riboflavin requires one molecule of guanosine triphosphate (GTP) and two molecules of ribulose-5-phosphate as starting materials. GTP is converted to 5-amino-6-ribitylamino-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione in three or more reaction steps; Ribulose-5-phosphate is converted to 3,4-dihydroxy-2-butanone-4-phosphate. Under the catalytic action of the enzyme lumazine synthase, 5-amino-6-ribitylamino-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione and 3,4-dihydroxy-2-butanone-4-phosphate result in the compound 6,7-dimethyl-8 - ribityllumazin. The enzyme riboflavin synthase converts two molecules of 6,7-dimethyl-8-ribityllumazine into one molecule of riboflavin and 5-amino-6-ribitylamino-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione. The pyrimidinedione produced is reused as a substrate for lumazine synthase. The enzymes riboflavin synthase and lumazine synthase are found in numerous microorganisms and in Plants have been detected. Riboflavin synthase and lumazine synthase from Bacillus subtilis, Escherichia coli, yeast and other organisms can be produced using genetic engineering methods.
Im folgenden werden die Substanzen beschrieben, welche die katalytische Wirkung von Lumazinsynthase und/oder Riboflavinsynthase hemmen. Die Hemmwirkung wird durch enzymatische Untersuchungen in vitro nachgewiesen.The substances which inhibit the catalytic action of lumazine synthase and / or riboflavin synthase are described below. The inhibitory effect is demonstrated by enzymatic investigations in vitro.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV und Verfahren zu ihrer HerstellungThe invention relates to compounds of the general formulas I, II, III and IV and processes for their preparation
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(I), in der W für die Reste H oder CH2OCH3 steht und Y für die Reste H, Cl oder NH-R steht, wobei R für H oder eine Kohlenstoffkette mit allgemein 1 bis 7 C-Atomen und vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen steht und die allgemein bis zu 7 und vorzugsweise bis zu 6 Hydroxygruppen trägt, und in der Z für die Reste H, NO, NO2 oder NH2 steht, und X für CH2 steht und n eine ganze Zahl im allgemeinen zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 2 und 5 und speziell zwischen 3 und 5 darstellt und dieses Brückenglied Xn einen der Reste W, Y, Z oder H darstellen kann, d.h. jeweils ersetzen kann.(I) in which W represents the radicals H or CH 2 OCH 3 and Y represents the radicals H, Cl or NH-R, where R represents H or a carbon chain with generally 1 to 7 C atoms and preferably with 1 to 6 carbon atoms and which generally carries up to 7 and preferably up to 6 hydroxyl groups, and in which Z represents the radicals H, NO, NO 2 or NH 2 , and X represents CH 2 and n is an integer in the represents generally between 1 and 6, preferably between 2 and 5 and especially between 3 and 5 and this bridge member X n can represent one of the radicals W, Y, Z or H, ie can in each case replace it.
Figure imgf000004_0002
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ßl), in der A oder B für die Atome C, O oder S stehen kann und worin das Symbol ^^ für eineßl), in which A or B can stand for the atoms C, O or S and in which the symbol ^^ for a
Einfach- oder Doppelbindung stehen kann undSingle or double bond can stand and
A-Y oder B-Z für den Rest C-H, C-CH3, C-CF3, C=O oder C=S stehen kann, und R für H oder eine Kohlenstoffkette mit allgemein 1 bis 7 C-Atomen und vorzugsweise mit 1 bisAY or BZ can represent the radical CH, C-CH 3 , C-CF 3 , C = O or C = S, and R stands for H or a carbon chain with generally 1 to 7 C atoms and preferably with 1 to
6 C-Atomen steht und die allgemein bis zu 7 und vorzugsweise bis zu 6 Hydroxygruppen trägt, und worin X für CH2 steht und n eine ganze Zahl im allgemeinen zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 2 und 5 und speziell zwischen 3 und 5 darstellt, und dieses Brückenglied Xn einen der Reste R, Y, Z oder H darstellen kann, d.h. jeweils ersetzen kann,6 C atoms and which generally carries up to 7 and preferably up to 6 hydroxyl groups, and where X is CH 2 and n is an integer generally between 1 and 6, preferably represents between 2 and 5 and especially between 3 and 5, and this bridge member X n can represent one of the radicals R, Y, Z or H, ie can replace in each case,
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in der X oder Y für Reste OCH3 oder OH stehen kann, und V für die Reste H, Alkyl (vorzugsweise mitl bis 6 C-Atomen), Aryl (vorzugsweise mit 6 bis 12 C-Atomen), Arylalkyl (vorzugsweise mit 7 bis 22 C-Atomen), Fluoralkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen, bzw. 1 bis 13 F-Atomen), Fluoraryl (vorzugsweise mit 6 bis 12 C-Atomen, bzw. 1 bis 9 F-Atomen), Fluorarylalkyl (vorzugsweise mit 7 bis 22 C-Atomen, bzw. 1 bis 27 F-Atomen), F, 4- Jodbutyl, 5-Jodpentyl, 6-Jodhexyl, (RO)2OPO-(C(R1)2) -(CH2)n-, ROSO2O-(C(R1)2)-(CH2)n, (RO)2OP-(C(R1)2)-(CH2)n, ROSO2-(C(R1)2)-(CH2)n wobei R für die Reste H, CH3 oder C2H5 steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 und speziell eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt und R1 für H oder F steht, oder V für die Reste
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in which X or Y can be OCH 3 or OH, and V can be H, alkyl (preferably having 1 to 6 C atoms), aryl (preferably having 6 to 12 C atoms), arylalkyl (preferably having 7 to 22 C atoms), fluoroalkyl (preferably with 1 to 6 C atoms or 1 to 13 F atoms), fluoroaryl (preferably with 6 to 12 C atoms or 1 to 9 F atoms), fluoroarylalkyl ( preferably with 7 to 22 C atoms, or 1 to 27 F atoms), F, 4-iodobutyl, 5-iodopentyl, 6-iodohexyl, (RO) 2 OPO- (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n -, ROSO 2 O- (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n , (RO) 2 OP- (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n , ROSO 2 - (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n where R represents the radicals H, CH 3 or C 2 H 5 , n is an integer from 1 to 6, preferably an integer between 1 and 4 and especially an integer represents between 1 and 3 and R 1 represents H or F, or V represents the radicals
Figure imgf000005_0002
steht, worin R1 für H, Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen) oder CH2OH steht und R2 für H, Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen), Aryl (vorzugsweise mit 7 bis 22 C-Atomen), Arylalkyl (vorzugsweise mit 6 bis 12 C-Atomen), Fluoralkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen, bzw. 1 bis 13 F-Atomen), Fluoraryl (vorzugsweise mit 6 bis 12 C-Atomen, bzw. 1 bis 9 F-Atomen), Fluorarylalkyl (vorzugsweise mit 7 bis 22 C-Atomen, bzw. 1 bis 27 F-Atomen), F, 4-Jodbutyl, 5- Jodpentyl, 6-Jodhexyl, (RO)2OPO-(C(R3)2)-(CH2)n-, ROSO2O-(C(R3)2)-(CH2)n, (RO)2OP-(C(R3)2)- (CH2)n, ROSO2-(C(R3)2)-(CH2)n wobei R für die Reste H, CH3 oder C2H5 steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 und speziell eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt und R3 für H oder F steht, und W für die Reste F, Cl, H oder NH-R4 steht, wobei R4 für H oder eine Kohlenstoffkette mit allgemein 1 bis 7 C-Atomen und vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen steht und die allgemein bis zu 7 und vorzugsweise bis zu 6 Hydroxygruppen trägt.
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in which R 1 is H, alkyl (preferably having 1 to 6 C atoms) or CH 2 OH and R 2 is H, alkyl (preferably having 1 to 6 C atoms), aryl (preferably having 7 to 22 C) -Atoms), arylalkyl (preferably having 6 to 12 C atoms), fluoroalkyl (preferably having 1 to 6 C atoms or 1 to 13 F atoms), fluoroaryl (preferably having 6 to 12 C atoms, or 1 to 9 F atoms), fluoroarylalkyl (preferably with 7 to 22 C atoms or 1 to 27 F atoms), F, 4-iodobutyl, 5-iodo-pentyl, 6-iodohexyl, (RO) 2 OPO- ( C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n -, ROSO 2 O- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n , (RO) 2 OP- (C (R 3 ) 2 ) - ( CH 2 ) n , ROSO 2 - (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n where R represents the radicals H, CH 3 or C 2 H 5 , n is an integer from 1 to 6, preferably an integer Is a number between 1 and 4 and especially an integer between 1 and 3 and R 3 is H or F, and W is F, Cl, H or NH-R 4 , where R 4 is H or a carbon chain generally 1 to 7 carbon atoms and preferably 1 to 6 C atoms and which generally carries up to 7 and preferably up to 6 hydroxyl groups.
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(IN), in der Z1 oder Z2 für die Reste H oder CH2-O-CH3 steht und(IN) in which Z 1 or Z 2 represents the radicals H or CH 2 -O-CH 3 and
V für die Reste H, Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen), Aryl (vorzugsweise mit 6 bis 12 C-V for the radicals H, alkyl (preferably with 1 to 6 C atoms), aryl (preferably with 6 to 12 C atoms
Atomen), Arylalkyl (vorzugsweise mit 7 bis 22 C-Atomen), Fluoralkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atoms), arylalkyl (preferably with 7 to 22 carbon atoms), fluoroalkyl (preferably with 1 to 6 carbon atoms)
Atomen, bzw. 1 bis 13 F-Atomen), Fluoraryl (vorzugsweise mit 6 bis 12 C-Atomen, bzw. 1 bis 9 F-Atoms, or 1 to 13 F atoms), fluoroaryl (preferably with 6 to 12 C atoms, or 1 to 9 F-
Atomen), Fluorarylalkyl (vorzugsweise mit 7 bis 22 C-Atomen, bzw. 1 bis 27 F-Atomen), F, 4-Atoms), fluoroarylalkyl (preferably with 7 to 22 C atoms or 1 to 27 F atoms), F, 4-
Jodbutyl, 5-Jodpentyl, 6-Jodhexyl, (RO)2OPO-(C(R1) 2) -(CH2)n-, ROSO2O-(C(R1)2)-(CH2)n,Iodobutyl, 5-iodopentyl, 6-iodohexyl, (RO) 2 OPO- (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n -, ROSO 2 O- (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n ,
(RO)2OP-(C(R1)2)-(CH2)n, ROSO2-(C(R,)2)-(CH2)n wobei R für die Reste H, CH3 oder C2H5 steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 und speziell eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt und R1 für H oder F steht, oder V für die Reste(RO) 2 OP- (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n , ROSO 2 - (C (R , ) 2 ) - (CH 2 ) n where R is H, CH 3 or C 2 H 5 is n is an integer from 1 to 6, preferably an integer between 1 and 4 and especially an integer between 1 and 3 and R 1 is H or F, or V is the radicals
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steht, worin R1 für H, Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen) oder CH2OH steht, und R2 für H, Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen), Aryl (vorzugsweise mit 6 bis 12 C- Atomen), Arylalkyl (vorzugsweise mit 7 bis 22 C-Atomen), Fluoralkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 C- Atomen, bzw. 1 bis 13 F-Atomen), Fluoraryl (vorzugsweise mit 6 bis 12 C-Atomen, bzw. 1 bis 9 F- Atomen), Fluorarylalkyl (vorzugsweise mit 7 bis 22 C-Atomen, bzw. 1 bis 27 F-Atomen), F, 4- Jodbutyl, 5-Jodpentyl, 6-Jodhexyl, (RO)2OPO-(C(R3) 2) -(CH2)n-, ROSO2O-(C(R3)2)-(CH2)n, (RO)2OP-(C(R3)2)-(CH2)n, ROSO2-(C(R3)2)-(CH2)n wobei R für die Reste H, CH3 oder C2H5 steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 und speziell eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt und R3 für H oder F steht, und W für die Reste F, Cl, H oder NH-R4 steht, wobei R4 für H oder eine Kohlenstoffkette mit allgemein 1 bis 7 C-Atomen und vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen steht und die allgemein bis zu 7 und vorzugsweise bis zu 6 Hydroxygruppen trägt.
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in which R 1 is H, alkyl (preferably having 1 to 6 C atoms) or CH 2 OH, and R 2 is H, alkyl (preferably having 1 to 6 C atoms), aryl (preferably having 6 to 12 Carbon atoms), arylalkyl (preferably with 7 to 22 carbon atoms), fluoroalkyl (preferably with 1 to 6 carbon atoms or 1 to 13 F atoms), fluoroaryl (preferably with 6 to 12 carbon atoms, or 1 to 9 F atoms), fluoroarylalkyl (preferably with 7 to 22 C atoms or 1 to 27 F atoms), F, 4-iodobutyl, 5-iodopentyl, 6-iodohexyl, (RO) 2 OPO- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n -, ROSO 2 O- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n , (RO) 2 OP- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n , ROSO 2 - (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n where R represents the radicals H, CH 3 or C 2 H 5 , n is an integer from 1 to 6, preferably one represents an integer between 1 and 4 and especially an integer between 1 and 3 and R 3 represents H or F, and W represents the radicals F, Cl, H or NH-R 4 , where R 4 represents H or a carbon chain with generally 1 to 7 carbon atoms and preferably with 1 b is 6 carbon atoms and generally carries up to 7 and preferably up to 6 hydroxyl groups.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV können sowohl lokal d.h. topisch zur Behandlung von bakteriellen oder durch Pilze hervorgerufenen Hauterkrankungen als auch oral bzw. intravenös zur Behandlung von bakteriellen oder durch Pilze hervorgerufenen Infektionen verwendet werden.The compounds of general formulas I, II, III and IV according to the invention can be used locally, ie topically, for the treatment of bacterial or caused by fungi Skin diseases as well as orally or intravenously can be used to treat bacterial or fungal infections.
Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV als Herbizide zum Schutz von Kultur- oder Nutzpflanzen Anwendung finden. Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IN neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Nerdünnungsmitteln und üblichen pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV in Form von Pasten, Gelen, Salben, Cremes, Lotionen, Puder, Pflaster, Lösungen oder Emulsionen für die lokale oder intravenöse Behandlung von Pilzerkrankungen oder bakteriellen Erkrankungen, sowie die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formeln I, II, III und IV in Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulat, Lösungen, Aerosole oder Suspensionen für die orale Behandlung von bakteriellen oder durch Pilze hervorgerufenen Infektionen sowie für die Behandlung von bakteriellen oder durch Pilze hervorgerufenen Lungenerkrankungen. Die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen mit üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls üblichen pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen, entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung erfolgt in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Vermischen.Furthermore, the compounds of general formulas I, II, III and IV according to the invention can be used as herbicides for protecting crops or useful plants. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising compounds of the general formulas I, II, III and IN, in addition to conventional pharmaceutical carriers or ner thinners and customary pharmaceutical-technical auxiliaries, and the use of compounds of the general formulas I, II, III and IV in the form of pastes , Gels, ointments, creams, lotions, powders, plasters, solutions or emulsions for the local or intravenous treatment of fungal or bacterial diseases, and the use of a compound of the general formulas I, II, III and IV in the form of tablets, film-coated tablets, Dragees, capsules, pills, powder, granules, solutions, aerosols or suspensions for the oral treatment of bacterial or fungal infections and for the treatment of bacterial or fungal lung diseases. The therapeutic agents or preparations are prepared using conventional carriers or diluents and, if appropriate, customary pharmaceutical / technical auxiliaries, in accordance with the desired type of application with a dosage suitable for use, in a manner known per se, in particular by mixing.
Gegenstand der Erfindung sind auch agrochemische Zusammensetzungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV neben üblichen agrochemischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und hier üblichen Hilfsstoffen, sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV in Form von Pulver, Granulat, Lösungen oder Aerosolen für herbizide Anwendungen zum Schutz von Kultur- oder Nutzpflanzen.The invention also relates to agrochemical compositions comprising compounds of the general formulas I, II, III and IV in addition to customary agrochemical carriers or diluents and auxiliaries customary here, and the use of compounds of the general formulas I, II, III and IV in the form of powder, Granules, solutions or aerosols for herbicidal applications to protect crops or useful plants.
Tests bezüglich der antibiotischen, antimykotischen, fungiziden oder herbiziden Anwendung werden durch allgemein übliche Testprogramme in der Antibiotikaforschung oder Agrochemie ausgeführt und insbesondere durch Testprogramme, in der die Aktivität der Riboflavinsynthasen oder Lumazinsynthasen gemessen wird. Getestet wird auch die Unterdrückung des Bakterien-, Pilzoder Pflanzen Wachstums. Das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, 111 und IV wird durch Schema 1 und Schema 2 aufgezeigt.Tests regarding antibiotic, antifungal, fungicidal or herbicidal use are carried out by generally customary test programs in antibiotic research or agrochemistry, and in particular by test programs in which the activity of the riboflavin synthases or lumazine synthases is measured. The suppression of bacterial, fungal or plant growth is also tested. The preparation process of the compounds of the general formula I, II, 111 and IV according to the invention is shown by Scheme 1 and Scheme 2.
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Figure imgf000008_0001
Schema 1Scheme 1
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach Schema 1 allgemein hergestellt aus 6-Chloruracil durch Deprotonierung mit Lithiumhydrid und Umsetzung mit Chlormethylether (a). Anschließend wird erneut mit Lithiumhydrid deprotoniert und zwei der entstehenden Moleküle durch Zugabe von Dibromalkan gekoppelt (b). Durch anschließende Nitrierung mit Nitriersäure (c) wird das Molekül so stark aktiviert, daß es dann in der nachfolgenden Reaktion mit Aminen aminiert werden kann (d). Die Nitrogruppen des Moleküls werden anschließend an Palladium/Aktivkohle reduziert.Compounds of the general formula I are generally prepared according to scheme 1 from 6-chlorouracil by deprotonation with lithium hydride and reaction with chloromethyl ether (a). It is then deprotonated again with lithium hydride and two of the resulting molecules are coupled by adding dibromoalkane (b). Subsequent nitration with nitrating acid (c) activates the molecule so strongly that it can then be aminated in the subsequent reaction with amines (d). The nitro groups of the molecule are then reduced on palladium / activated carbon.
Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach Schema 1 aus Verbindungen der allgemeinen Formel I nach erfolgtem Schritt (e) durch Umsetzung mit Diacetyl hergestellt (f).
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) e)Compounds of general formula II are prepared according to scheme 1 from compounds of general formula I after step (e) by reaction with diacetyl (f).
Figure imgf000009_0001
) e)
Figure imgf000009_0002
g)
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G)
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Schema 2Scheme 2
Verbindungen der allgemeinen Formel III werden nach Schema 2 allgemein aus käuflichem 6-Chlor-2,4- dimethoxypyrimidin hergestellt. Nach Deprotonierung mit Butyllithium wird mit Dijodalkan umgesetzt (a) welches man dann entweder mit einer Mischung aus Natriumhydrid und Dialkylphosphit (b) oder mit Natriumsulfit (e) reagieren läßt.Compounds of the general formula III are generally prepared according to scheme 2 from commercially available 6-chloro-2,4-dimethoxypyrimidine. After deprotonation with butyllithium, the reaction is carried out with diiodoalkane (a), which is then allowed to react either with a mixture of sodium hydride and dialkyl phosphite (b) or with sodium sulfite (e).
Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt, entweder nach erfolgtem Schritt (b) durch Entfernung der Alkoxygruppen mittels Trimethylsilyljodid, Überführung in die Ammoniumverbindung (c) und Substitution des Chloratoms durch ein Amin, oder nach erfolgtem Schritt (e) durch Kochen mit Salzsäure (f) und Substitution des Chloratoms durch ein Amin (g). oCompounds of the general formula IV are prepared from compounds of the general formula III, either after step (b) by removing the alkoxy groups using trimethylsilyl iodide, conversion into the ammonium compound (c) and substitution of the chlorine atom by an amine, or after step (e) by boiling with hydrochloric acid (f) and substituting the chlorine atom with an amine (g). O
Mit Bezug auf die Beispiele wird die Erfindung näher erläutert:The invention is explained in more detail with reference to the examples:
Beispiel 1: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) l,3-Bis[3-(l-methoxymethyl-6-chloruraciI)]propan (23) [I: W = CH2OCH3; Xn = 1,1'-(CH2)3; Y = C1; Z = H].Example 1: Synthesis of compounds of the general formula (I) 1,3-bis [3- (1-methoxymethyl-6-chlorouraciI)] propane (23) [I: W = CH 2 OCH 3 ; X n = 1,1 '- (CH 2 ) 3 ; Y = C1; Z = H].
Eine Mischung von 1 g (5,26 mmol) 22 und 63 mg (7,89 mmol) LiH in 10 ml Dimethylformamid wurde bei 0 °C 5 min unter einer Argonatmosphäre gerührt. Anschließend wurden 0,531 g (2,63 mmol) 1,3-Dibrompropan zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 100 ml Wasser behandelt. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,41 g (46 %) 23. Smp. 147-148 °C; TLC Rf 0,86 (CHCl3:MeOH 15:1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,82 (m, 2 H), 3,31 (s, 6 H), 3,8 (t, 4 H), 5,33 (s, 4 H), 6,16 (s, 2 H). l,4-Bis[3-(l-methoxymethyl-6-chloruracil)]butan (24) [I: W = CH2OCH3; X„ = 1,1*-(CH2)4; Y = C1; Z = H].A mixture of 1 g (5.26 mmol) of 22 and 63 mg (7.89 mmol) of LiH in 10 ml of dimethylformamide was stirred at 0 ° C. for 5 min under an argon atmosphere. Then 0.531 g (2.63 mmol) of 1,3-dibromopropane was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 h and then treated with 100 ml of water. The white precipitate was filtered, washed with water and dried. Yield: 0.41 g (46%) 23. mp 147-148 ° C; TLC R f 0.86 (CHCl 3 : MeOH 15: 1); 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.82 (m, 2 H), 3.31 (s, 6 H), 3.8 (t, 4 H), 5.33 (s, 4 H), 6 , 16 (s, 2H). 1,4-bis [3- (1-methoxymethyl-6-chlorouracil)] butane (24) [I: W = CH 2 OCH 3 ; X "= 1.1 * - (CH 2 ) 4 ; Y = C1; Z = H].
Eine Mischung von 1,0 g (5,26 mmol) 22 und 63 mg (7,89 mmol) LiH in 25 ml Dimethylformamid wurde bei 0 °C 5 min unter einer Argonatmosphäre gerührt. Anschließend wurden 0,568 g (2,63 mmol) 1 ,4-Dibrombutan zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 100 ml Wasser behandelt. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,43 g (34 %) 24. Smp. 138-139 °C; TLC Rf 0,95 (CHCl3:MeOH 15:2); Η NMR (DMSO-d6) δ 1,49 (m, 4 H), 3,29 (s, 6 H), 3,76 (m, 4 H), 5,31 (s, 4 H), 6,05 (s, 2 H); Cl m/z 435 (M+l)+; Anal. Ber. für (C16H20N4O6C12) Ber. C, 44,15; H, 4,63; N, 12,87; Cl, 16,29. gef: C, 43,95; H, 4,68; N, 12,74; Cl, 16,07. l,5-Di-[3-(l-methoxymethyl-6-chloruracil)]pentan (25) [I: W = CH2OCH3; Xn = 1,1'-(CH2)5; Y = C1; Z = H].A mixture of 1.0 g (5.26 mmol) of 22 and 63 mg (7.89 mmol) of LiH in 25 ml of dimethylformamide was stirred at 0 ° C. for 5 minutes under an argon atmosphere. Then 0.568 g (2.63 mmol) of 1,4-dibromobutane was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 h and then treated with 100 ml of water. The white precipitate was filtered, washed with water and dried. Yield: 0.43 g (34%) 24. mp 138-139 ° C; TLC R f 0.95 (CHCl 3 : MeOH 15: 2); Η NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.49 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H), 3.76 (m, 4 H), 5.31 (s, 4 H), 6 .05 (s, 2H); Cl m / z 435 (M + l) + ; Anal. Ber. for (C 16 H 20 N 4 O 6 C1 2 ) calc. C, 44.15; H, 4.63; N, 12.87; Cl, 16.29. Found: C, 43.95; H, 4.68; N, 12.74; Cl, 16.07. 1,5-di- [3- (1-methoxymethyl-6-chlorouracil)] pentane (25) [I: W = CH 2 OCH 3 ; X n = 1,1 '- (CH 2 ) 5 ; Y = C1; Z = H].
Eine Mischung von 1,5 g (7,89 mmol) 22 und 76 mg (9,48 mmol) LiH in 25 ml Dimethylformamid wurde bei 0 °C 5 min unter einer Argonatmosphäre gerührt. Anschließend wurden 0,853 g (3,95 mmol) 1,5-Dibrompentan zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 15 ml Wasser behandelt. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,72 g (41 %) 25. Smp. 110-115 °C; TLC Rf 0,95 (CHCl3:MeOH 15:2); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (m, 2 H), 1,54 (m, 4 H), 3,33 (s, 6 H), 3,77 (t, 4 H), 5,33 (s, 4 H), 6,14 (s, 2 H). l,3-Bis[3-(6-chlor-5-nitrouraciI)]propan (26) [I: W = H; Xn = 1,1'-(CH2)3; Y = Cl; Z = NO2]. Rauchende HNO3 (1,5 ml) wurde mit 3 ml konz. H2SO4 bei 0 °C gemischt. Die Nitriermischung wurde 5 min gerührt. Verbindung 23 (0,6 g, 1 ,4 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde 15 min bei 0 °C und anschließend 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Hinzufügen von Eis wurde die Suspension abgenutscht. Der Feststoff wurde mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,54 g (91 %) 26. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,63 (m, 1 H), 1,73 (m, 1 H), 3,64 (m, 4 H), 9,97 (bs, 2 H); FAB (negativ Ion) m/z 421 (M-l)". l,4-Bis[3-(6-chlor-5-nitrouracil)]butan (27) [I: = H; X„ - 1,1'-(CH2) ; Y = Cl; Z = NO2]. Rauchende HNO3 (0,5 ml) wurde mit 1 ml konz. H2SO4 bei 0 °C gemischt. Die Nitriermischung wurde 5 min gerührt. Verbindung 24 (0,2 g, 0,46 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde 15 min bei 0 °C und anschließend 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Hinzufügen von Eis wurde die Suspension abgenutscht. Der Feststoff wurde mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,12 g (60 %) 27. ]H NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (m, 4 H), 3,69 (m, 4 H), 9,87 (bs, 2 H); FAB (negativ Ion) m/z 435 (M-l)". l,5-Bis[3-(6-chlor-5-nitrouracil)]pentan (28) [I: W = H; Xn = 1,1'-(CH2)5; Y = Cl; Z = NO2]. Rauchende HNO3 (1 ml) wurde mit 2 ml konz. H2SO4 bei 0 °C gemischt. Die Nitriermischung wurde 5 min gerührt. Verbindung 25 (0,37 g, 0,81 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde 15 min bei 0 °C und anschließend 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Hinzufügen von Eis wurde die Suspension abgenutscht. Der Feststoff wurde mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,35 g (95 %) 28. ]H NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (m, 2 H), 1,45 (m, 4 H), 3,62 (m, 2 H), 3,73 (m, 2 H), 9,95 (bs, 2 H); FAB (negativ Ion) m/z 449 (M-l)\ l,3-Bis[3-(5-nitro-6-D-ribitylaminouracil)]propan (29) [I: W = H; Xn = 1,1'-(CH2)3; Y = NHCH2-(CHOH)3-CH2OH; Z = NO2].A mixture of 1.5 g (7.89 mmol) of 22 and 76 mg (9.48 mmol) of LiH in 25 ml of dimethylformamide was stirred at 0 ° C. for 5 minutes under an argon atmosphere. Then 0.853 g (3.95 mmol) of 1,5-dibromopentane was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 h and then treated with 15 ml of water. The white precipitate was filtered, washed with water and dried. Yield: 0.72 g (41%) 25. mp 110-115 ° C; TLC R f 0.95 (CHCl 3 : MeOH 15: 2); 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.19 (m, 2 H), 1.54 (m, 4 H), 3.33 (s, 6 H), 3.77 (t, 4 H), 5 , 33 (s, 4H), 6.14 (s, 2H). 1,3-bis [3- (6-chloro-5-nitrouraciI)] propane (26) [I: W = H; X n = 1,1 '- (CH 2 ) 3 ; Y = Cl; Z = NO 2 ]. Smoking HNO 3 (1.5 ml) was concentrated with 3 ml. H 2 SO 4 mixed at 0 ° C. The nitriding mixture was stirred for 5 minutes. Compound 23 (0.6 g, 1.4 mmol) was added and the mixture was Stirred at 0 ° C for 15 min and then at room temperature for 15 min. After adding ice, the suspension was filtered off with suction. The solid was washed with cold water and dried. Yield: 0.54 g (91%) 26. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.63 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 3.64 (m, 4 H) , 9.97 (bs, 2H); FAB (negative ion) m / z 421 (Ml) " . 1,4-bis [3- (6-chloro-5-nitrouracil)] butane (27) [I: = H; X" - 1,1'- (CH 2 ); Y = Cl; Z = NO 2 ]. Smoking HNO 3 (0.5 ml) was mixed with 1 ml of concentrated H 2 SO 4 at 0 ° C. The nitration mixture was stirred for 5 min. Compound 24 ( 0.2 g, 0.46 mmol) was added and the mixture was stirred for 15 min at 0 ° C. and then for 15 min at room temperature After adding ice, the suspension was filtered off with suction, the solid was washed with cold water and dried : 0.12 g (60%) 27. ] H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.43 (m, 4 H), 3.69 (m, 4 H), 9.87 (bs, 2 H) ; FAB (negative ion) m / z 435 (Ml) " . 1,5-bis [3- (6-chloro-5-nitrouracil)] pentane (28) [I: W = H; X n = 1,1 '- (CH 2 ) 5 ; Y = Cl; Z = NO 2 ]. Smoking HNO 3 (1 ml) was concentrated with 2 ml. H 2 SO 4 mixed at 0 ° C. The nitriding mixture was stirred for 5 minutes. Compound 25 (0.37 g, 0.81 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 15 min and then at room temperature for 15 min. After adding ice, the suspension was filtered off with suction. The solid was washed with cold water and dried. Yield: 0.35 g (95%) 28. ] H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.23 (m, 2 H), 1.45 (m, 4 H), 3.62 (m, 2 H) ), 3.73 (m, 2H), 9.95 (bs, 2H); FAB (negative ion) m / z 449 (Ml) \ l, 3-bis [3- (5-nitro-6-D-ribitylaminouracil)] propane (29) [I: W = H; X n = 1,1 '- (CH 2 ) 3 ; Y = NHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH; Z = NO 2 ].
Eine Mischung von 0,5 g (1,18 mmol) 26 und 1,0 g (6,62 mmol) D-Ribitylamin in 10 ml 50 %igem Ethanol wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der pH wurde mit 1 N NaOH auf 9 eingestellt. Die Lösung wurde auf eine Säule aus 10 g Dowex 1X2-400 (2,5 x 58,4 cm) aufgetragen. Die Säule wurde mit 200 ml Wasser und anschließend mit 1 %iger Ameisensäure entwickelt. Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und auf eine Säule aus 10 g Dowex 50WX2-400 (2,5 x 58,4 cm) aufgetragen. Die Säule wurde mit 200 ml Wasser entwickelt. Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 0,5 g (65 %) 29. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,76 (m, 2 H), 3,43-3,72 (m, 14 H), 3,86 (m, 4 H), 4,3-5,43 (bm, 8 H), 10,18 (s, 2 H), 11,25 (bs, 2 H); FAB (negativ Ion) m/z 651 (M-l)-. Anal. ber. für C2]H32N8O16 x 0,5 HCOOH: C, 38,23; H, 4,92; N, 16,59. gef: C, 38,23; H, 5,10; N, 16,35. l,4-Bis[3-(5-nitro-6-D-ribitylaminouracil)]butan (30) [I: = H; X„ = 1,1'-(CH2)4; Y = NHCH2-(CHOH)3-CH2OH; Z = NO2].A mixture of 0.5 g (1.18 mmol) of 26 and 1.0 g (6.62 mmol) of D-ribitylamine in 10 ml of 50% ethanol was stirred at room temperature for 16 h. The solution was concentrated in vacuo and the pH was adjusted to 9 with 1N NaOH. The solution was applied to a column of 10 g Dowex 1X2-400 (2.5 x 58.4 cm). The column was developed with 200 ml of water and then with 1% formic acid. Fractions were pooled, concentrated and applied to a column of 10 g Dowex 50WX2-400 (2.5 x 58.4 cm). The column was developed with 200 ml of water. Fractions were pooled and lyophilized. Yield: 0.5 g (65%) 29. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.76 (m, 2 H), 3.43-3.72 (m, 14 H), 3.86 (m , 4 H), 4.3-5.43 (bm, 8 H), 10.18 (s, 2 H), 11.25 (bs, 2 H); FAB (negative ion) m / z 651 (Ml) -. Anal. calcd for C 2] H 32 N 8 O 16 x 0.5 HCOOH: C, 38.23; H, 4.92; N, 16.59. Found: C, 38.23; H, 5.10; N, 16.35. 1,4-bis [3- (5-nitro-6-D-ribitylaminouracil)] butane (30) [I: = H; X "= 1,1 '- (CH 2 ) 4 ; Y = NHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH; Z = NO 2 ].
Eine Mischung von 0,92 g (2,11 mmol) 27 und 1,0 g (6,62 mmol) D-Ribitylamin in 25 ml 50 %igem Ethanol wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der pH wurde mit 1 N NaOH auf 9 eingestellt. Die Lösung wurde auf eine Säule aus 10 g Dowex 1X2-400 (2,5 x 58,4 cm) aufgetragen. Die Säule wurde mit 200 ml Wasser und anschließend mit 1 %iger Ameisensäure entwickelt. Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und auf eine Säule aus 10 g Dowex 50WX2-400 (2,5 x 58,4 cm) aufgetragen. Die Säule wurde mit 200 ml Wasser entwickelt. Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 1,1 g (78 %) 30. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,47 (m, 4 H), 3,37, 3,54, 3,70, 3,86 (m, 18 H), 4,0-5,0 (bm, 8 H), 10,18 (s, 2 H), 11,35 (bs, 2 H); FAB (negativ Ion) m/z 665 (M-l)". Anal. Ber. für C22H34N8O16 x 1,0 HCOOH: C, 38,77; H, 5,09; N, 15,72. gef: C, 38,60; H, 5,17; N, 15,45. l,5-Bis[3-(5-nitro-6-D-ribitylaminouraciI)]pentan (31) [I: W = H; Xn = 1,1'-(CH2)5; Y = NHCH2-(CHOH)3-CH2OH; Z = NO2].A mixture of 0.92 g (2.11 mmol) of 27 and 1.0 g (6.62 mmol) of D-ribitylamine in 25 ml of 50% ethanol was stirred at room temperature for 16 h. The solution was in vacuo concentrated and the pH was adjusted to 9 with 1N NaOH. The solution was applied to a column of 10 g Dowex 1X2-400 (2.5 x 58.4 cm). The column was developed with 200 ml of water and then with 1% formic acid. Fractions were pooled, concentrated and applied to a column of 10 g Dowex 50WX2-400 (2.5 x 58.4 cm). The column was developed with 200 ml of water. Fractions were pooled and lyophilized. Yield: 1.1 g (78%) 30. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.47 (m, 4 H), 3.37, 3.54, 3.70, 3.86 (m, 18th H), 4.0-5.0 (bm, 8H), 10.18 (s, 2H), 11.35 (bs, 2H); FAB (negative ion) m / z 665 (Ml) " . Anal. Calc. For C 22 H 34 N 8 O 16 x 1.0 HCOOH: C, 38.77; H, 5.09; N, 15.72 found: C, 38.60; H, 5.17; N, 15.45.1,5-bis [3- (5-nitro-6-D-ribitylaminouraciI)] pentane (31) [I: W = H; X n = 1,1 '- (CH 2 ) 5 ; Y = NHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH; Z = NO 2 ].
Eine Mischung von 0,3 g (0,66 mmol) 28 und 0,6 g (3,96 mmol) D-Ribitylamin in 10 ml 50 %igem Ethanol wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der pH wurde mit 1 N NaOH auf 9 eingestellt. Die Lösung wurde auf eine Säule aus 10 g Dowex 1X2-400 (2,5 x 58,4 cm) aufgetragen. Die Säule wurde mit 200 ml Wasser und anschließend mit 1 %iger Ameisensäure entwickelt. Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und auf eine Säule aus 10 g Dowex 50WX2-400 (2,5 x 58,4 cm) aufgetragen. Die Säule wurde mit 200 ml Wasser entwickelt. Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 0,31 g (69 %) 31. Η NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (m, 2 H), 1,52 (m, 4 H), 3,37-3,72 (m, 14 H), 3,87 (m, 4 H), 4,0-5,0 (bm, 8 H), 10,17 (s, 2 H), 11,33 (bs, 2 H); FAB (negativ Ion) m/z 679 (M-l)". Anal. Ber. für C23H36N8Oι6 x 0,7 HCOOH: C, 39,94; H, 5,29; N, 15,72. gef: C, 40,24; H, 5,48; N, 15,42.A mixture of 0.3 g (0.66 mmol) of 28 and 0.6 g (3.96 mmol) of D-ribitylamine in 10 ml of 50% ethanol was stirred at room temperature for 16 h. The solution was concentrated in vacuo and the pH was adjusted to 9 with 1N NaOH. The solution was applied to a column of 10 g Dowex 1X2-400 (2.5 x 58.4 cm). The column was developed with 200 ml of water and then with 1% formic acid. Fractions were pooled, concentrated and applied to a column of 10 g Dowex 50WX2-400 (2.5 x 58.4 cm). The column was developed with 200 ml of water. Fractions were pooled and lyophilized. Yield: 0.31 g (69%) 31. Η NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.27 (m, 2 H), 1.52 (m, 4 H), 3.37-3.72 (m , 14 H), 3.87 (m, 4 H), 4.0-5.0 (bm, 8 H), 10.17 (s, 2 H), 11.33 (bs, 2 H); FAB (negative ion) m / z 679 (Ml) " . Anal. Calculated for C 23 H 36 N 8 Oι 6 x 0.7 HCOOH: C, 39.94; H, 5.29; N, 15.72 found: C, 40.24; H, 5.48; N, 15.42.
Beispiel 2: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II l,3-Bis[3-(6,7-dimethyl-8-D-ribityllumazyl)]propan (32) [II: A9B = C=C; A-Y, B-Z = C-CH3;Example 2: Synthesis of compounds of the general formula II 1,3-bis [3- (6,7-dimethyl-8-D-ribityllumazyl)] propane (32) [II: A9B = C = C; AY, BZ = C-CH 3 ;
R = NHCH2-(CHOH)3-CH2OH; X„ = 1,1'-(CH2)3].R = NHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH; X "= 1,1 '- (CH 2 ) 3 ].
Eine Lösung von 0,45 g (0,69 mmol) 29 in einer Mischung aus 25 ml Methanol und 5 ml 6 N HC1 wurde bei Atmosphärendruck 4 h über 40 mg 10 % Pd-C 4 h hydriert. Der Wasserstoff wurde durch Argon ersetzt und 1 ml 2,3-Butandion wurde zu der Mischung hinzugefügt, die anschließend 18 h im Dunkeln aufbewahrt wurde. Der Katalysator wurde durch eine Celite-Packung abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt (Badtemperatur < 40 °C). Der Rückstand wurde in 80 %igem Ethanol gelöst und auf eine Säule aus 50 g Brockmann I säuregewaschenem aktiviertem Aluminiumoxid (2,5 x 58,4 cm, in absolutem Ethanol) aufgetragen. Die Säule wurde entwickelt mit 70 %igem Ethanol. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde 8χ mit jeweils 25 ml Benzylalkohol extrahiert. Die fluoreszierenden gelben Benzylalkoholextrakte wurden vereinigt und durch Whatman No. 2 Filterpapier filtriert. Das Filtrat wurde mit 300 ml Ether verdünnt. Die Lösung wurde 4x mit je 200 ml Wasser extrahiert bis die Etherphase farblos war. Die wässerigen Lösungen wurden vereinigt, mit 25 ml Ether gewaschen, um den restlichen Benzylalkohol zu entfernen, und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethanol suspendiert und filtriert. Der Feststoff wurde mit 5 ml Ethanol und 20 ml Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 50 mg (10 %) 32, gelber Feststoff. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,02 (m, 2 H), 2,54 (s, 6 H), 2,72 (s, 6 H), 3,98 (bs, 4 H), 3,92 (m, 5 H), 4,23 (bs, 2 H), 4,48 (bm, 2 H), 4,77 (bs, 2 H), 5,14 (bs, 2 H), 5,60 (bm, 1 H); I3C NMR (DMSO-dö) δ 18,06 (C-7α), 21,86 (C-6α), 23,37, 42 (überlagert von Lösungsmittelsignal), 50,66 (C-l"), 63,27 (C-5"), 68,41 (C-2"), 72,50 (C-4"), 73,75 (C-3"), 130,64 (C-4a), 140,27 (C-6), 148,89 (C-8a), 149,17 (C-7), 154,35 (C-2), 160,17 (C-4). l,4-Bis[3-(6,7-dimethyl-8-D-ribityllumazyl)]butan (33) [II: A9B = C=C; A-Y, B-Z = C-CH3;A solution of 0.45 g (0.69 mmol) 29 in a mixture of 25 ml methanol and 5 ml 6N HC1 was hydrogenated at atmospheric pressure for 4 h over 40 mg 10% Pd-C for 4 h. The hydrogen was replaced with argon and 1 ml of 2,3-butanedione was added to the mixture, which was then kept in the dark for 18 hours. The catalyst was filtered off through a Celite packing. The filtrate was evaporated to dryness (bath temperature <40 ° C). The residue was dissolved in 80% ethanol and applied to a column of 50 g Brockmann I acid-washed activated alumina (2.5 x 58.4 cm, in absolute ethanol). The column was developed with 70% ethanol. The eluate was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 20 ml of water. The solution was extracted 8χ with 25 ml of benzyl alcohol. The fluorescent yellow benzyl alcohol extracts were pooled and isolated by Whatman No. 2 filter paper filtered. The filtrate was diluted with 300 ml of ether. The solution was extracted 4x with 200 ml of water until the ether phase was colorless. The aqueous solutions were combined, washed with 25 ml ether to remove the remaining benzyl alcohol and concentrated to dryness. The residue was suspended in 5 ml of ethanol and filtered. The solid was washed with 5 ml of ethanol and 20 ml of ether and dried. Yield: 50 mg (10%) 32, yellow solid. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.02 (m, 2 H), 2.54 (s, 6 H), 2.72 (s, 6 H), 3.98 (bs, 4 H), 3 , 92 (m, 5H), 4.23 (bs, 2H), 4.48 (bm, 2H), 4.77 (bs, 2H), 5.14 (bs, 2H), 5th , 60 (bm, 1H); I3 C NMR (DMSO-d ö ) δ 18.06 (C-7α), 21.86 (C-6α), 23.37, 42 (superimposed by solvent signal), 50.66 (Cl "), 63.27 (C-5 "), 68.41 (C-2"), 72.50 (C-4 "), 73.75 (C-3"), 130.64 (C-4a), 140.27 ( C-6), 148.89 (C-8a), 149.17 (C-7), 154.35 (C-2), 160.17 (C-4). L, 4-bis [3- ( 6,7-dimethyl-8-D-ribityllumazyl)] butane (33) [II: A9B = C = C; AY, BZ = C-CH 3 ;
R = NHCH2-(CHOH)3-CH2OH; Xn = 1,1'-(CH2)4].R = NHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH; X n = 1,1 '- (CH 2 ) 4 ].
Methode A. Eine Lösung von 0,86 g (1,29 mmol) 30 in einer Mischung aus 30 ml Methanol und 5 ml 6 N HC1 wurde bei Atmosphärendruck über 80 mg 10 % Pd-C 4 h hydriert. Der Wasserstoff wurde durch Argon verdrängt und 1,5 ml 2,3-Butandion wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde 18 h über Nacht im Dunkeln gerührt. Der Katalysator wurde durch eine Celite-Packung abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt (Badtemperatur < 40 °C). Der Rückstand wurde in 80 %igem Ethanol gelöst und auf eine Säule aus 50 g Brockman I säuregewaschenem, aktiviertem Aluminiumoxid (2,5 x 58,4 cm, in absolutem Ethanol) aufgetragen. Die Säule wurde mit 60 %igem Ethanol entwickelt. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser gelöst und 5x mit je 50 ml wassergesättigtem Benzylalkohol extrahiert. Die fluoreszierenden gelben Benzylalkoholextrakte wurden vereinigt und durch Whatman No. 2 Filterpapier filtriert. Das Filtrat wurde mit 500 ml Ether verdünnt. Die Lösung wurde 5x mit je 200 ml Wasser extrahiert bis die organische Phase farblos war. Die wässerigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 25 ml Ether gewaschen, um den restlichen Benzylalkohol zu entfernen, und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethanol suspendiert und filtriert. Der Feststoff wurde mit 15 ml Ethanol und 20 ml Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 80 mg (9 %) 33, gelber Feststoff. ]H NMR (DMSO-d6) δ 1,51 (m, 4 H), 2,50 (s, 6 H), 2,71 (s, 6 H), 3,86 (bs, 5 H), 4,23 (bs, 2 H), 4,47 (bs, 3 H), 4,77 (bs, 2 H), 5,11 (bs, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 18,0 (C-7α), 21,83 (C-6α), 24,93, 42 (überlagert vom Lösungsmittelsignal), 50,58 (C-l"), 63,28 (C-5"), 68,14 (C- 2"), 72,42 (C-4"), 73,77 (C-3"), 130,64 (C-4a), 140,40 (C-6), 148,93 (C-8a), 149,19 (C-7), 154,44 (C-2), 160,25 (C-4). Anal. Ber. für C30H42N8Oι2 x 1,0 C2H5OH x 3,0 HC1: C, 44,58; H, 5,96; N, 13,0. gef.: C, 44,59; H, 5,60; N, 12,70.Method A. A solution of 0.86 g (1.29 mmol) 30 in a mixture of 30 ml methanol and 5 ml 6N HC1 was hydrogenated at atmospheric pressure over 80 mg 10% Pd-C for 4 h. The hydrogen was displaced by argon and 1.5 ml of 2,3-butanedione was added. The solution was stirred in the dark overnight for 18 hours. The catalyst was filtered off through a Celite packing. The filtrate was evaporated to dryness (bath temperature <40 ° C). The residue was dissolved in 80% ethanol and applied to a column of 50 g of Brockman I acid-washed, activated aluminum oxide (2.5 x 58.4 cm, in absolute ethanol). The column was developed with 60% ethanol. The eluate was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 20 ml of water and extracted 5 times with 50 ml of water-saturated benzyl alcohol. The fluorescent yellow benzyl alcohol extracts were pooled and isolated by Whatman No. 2 filter paper filtered. The filtrate was diluted with 500 ml of ether. The solution was extracted 5 times with 200 ml of water until the organic phase was colorless. The aqueous fractions were combined, washed with 25 ml ether to remove the remaining benzyl alcohol and concentrated to dryness. The residue was suspended in 5 ml of ethanol and filtered. The solid was washed with 15 ml of ethanol and 20 ml of ether and dried. Yield: 80 mg (9%) 33, yellow solid. ] H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.51 (m, 4 H), 2.50 (s, 6 H), 2.71 (s, 6 H), 3.86 (bs, 5 H), 4.23 (bs, 2H), 4.47 (bs, 3H), 4.77 (bs, 2H), 5.11 (bs, 3H); 13 C NMR (DMSO-d 6 ) δ 18.0 (C-7α), 21.83 (C-6α), 24.93, 42 (superimposed by the solvent signal), 50.58 (Cl "), 63.28 (C-5 "), 68.14 (C-2"), 72.42 (C-4 "), 73.77 (C-3"), 130.64 (C-4a), 140.40 ( C-6), 148.93 (C-8a), 149.19 (C-7), 154.44 (C-2), 160.25 (C-4). Anal. Ber. for C 30 H 42 N 8 Oι 2 x 1.0 C 2 H 5 OH x 3.0 HC1: C, 44.58; H, 5.96; N, 13.0. Found: C, 44.59; H, 5.60; N, 12.70.
Methode B. Eine Suspension von 50 mg 10 % Palladiumkohle in 10 ml dest. Wasser wurde 5 min in einer H2-Atmosphäre gerührt. 100 mg (0,23 mmol) 30 wurde hinzugefügt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 5 h hydriert. Die Bildung des reduzierten Produkts wurde durch analytische HPLC verfolgt. 0,5 ml 2,3-Butandion (5,7 mmol) wurden hinzugefügt und die Suspension wurde 1 h bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gelben Sirup konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und auf eine Säule aus 5 g Dowex 50WX2-400 aufgetragen. Die Säule wurde mit dest. Wasser gewaschen und dann mit 1 N NH4OH entwickelt. Basische Fraktionen (10 ml) wurden gesammelt und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Ethanol wurde hinzugefügt. Innerhalb von 12 h im Kühlschrank bildete sich ein gelbes Präzipitat, welches abgesaugt wurde. Ausbeute: 30 mg (28 %) 33, gelber Feststoff. 1H NMR (D2O) δ 1,58 (m, 4 H), 2,54 (s, 6 H), 2,76 (s, 6 H austauschbar mit D2O), 3,62-3,54 (m, 4 H), 3,85-3,73 (m, 10 H), 4,30 (m, 2 H), 4,90 (m, 2 H); 13C NMR (D2O) δ 18,80 (C-7α), 22,20 (C-6α), 24,97, 42,31, 51,77 (C-L), 63,26 (C-5'), 69,81 (C- 2'), 72,74 (C-41), 74.11 (C-3'), 130,95 (C-4a), 145,47 (C-6), 149,24 (C-8a), 152,66 (C-7), 157,86 (C- 2), 163.05 (C-4); PDMS: 707 (MH+); HPLC Retentionszeit 10,7 min (Phenomenex Nucleosil 5 μ Cis, 4,6 x 250 mm, Elution mit 25 % Methanol, Detektion bei 264 nm). l,5-Bis[3-(6,7-dimethyl-8-D-ribityllumazyl)]pentan (34) [II: A9B = C=C; A-Y, B-Z = C-CH3;Method B. A suspension of 50 mg 10% palladium-carbon in 10 ml dist. Water was stirred for 5 minutes in an H 2 atmosphere. 100 mg (0.23 mmol) 30 was added and the solution was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 5 h. The formation of the reduced product was followed by analytical HPLC. 0.5 ml of 2,3-butanedione (5.7 mmol) was added and the suspension was stirred for 1 h at room temperature under N 2 . The catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo to a yellow syrup. The residue was dissolved in water and applied to a column of 5 g Dowex 50WX2-400. The column was washed with dist. Washed water and then developed with 1N NH4OH. Basic fractions (10 ml) were collected and concentrated in vacuo to a small volume. Ethanol was added. A yellow precipitate formed within 12 hours in the refrigerator and was suctioned off. Yield: 30 mg (28%) 33, yellow solid. 1H NMR (D 2 O) δ 1.58 (m, 4 H), 2.54 (s, 6 H), 2.76 (s, 6 H interchangeable with D 2 O), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.85-3.73 (m, 10H), 4.30 (m, 2H), 4.90 (m, 2H); 13 C NMR (D 2 O) δ 18.80 (C-7α), 22.20 (C-6α), 24.97, 42.31, 51.77 (CL), 63.26 (C-5 ' ), 69.81 (C- 2 '), 72.74 (C-4 1 ), 74.11 (C-3'), 130.95 (C-4a), 145.47 (C-6), 149, 24 (C-8a), 152.66 (C-7), 157.86 (C-2), 163.05 (C-4); PDMS: 707 (MH + ); HPLC retention time 10.7 min (Phenomenex Nucleosil 5 μ Cis, 4.6 x 250 mm, elution with 25% methanol, detection at 264 nm). 1,5-bis [3- (6,7-dimethyl-8-D-ribityllumazyl)] pentane (34) [II: A9B = C = C; AY, BZ = C-CH 3 ;
R = NHCH2-(CHOH)3-CH2OH; Xn = 1,1'-(CH2)5].R = NHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH; X n = 1,1 '- (CH 2 ) 5 ].
Eine Lösung von 0,44 g (0,65 mmol) 31 in einer Mischung aus 15 ml Methanol und 2 ml 6 N HC1 wurde bei Atmosphärendruck über 40 mg 10 % Pd-C 4 h hydriert. Der Wasserstoff wurde durch Argon verdrängt und 1 ml 2,3-Butandion wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde 18 h über Nacht im Dunkeln gerührt. Der Katalysator wurde durch eine Celite-Packung abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt (Badtemperatur < 40 °C). Der Rückstand wurde in 80 %igem Ethanol gelöst und auf eine Säule aus 50 g Brockman I säuregewaschenem, aktiviertem Aluminiumoxid (2,5 x 58,4 cm, in absolutem Ethanol) aufgetragen. Die Säule wurde mit 60 % Ethanol entwickelt. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser gelöst und 5χ mit je 50 ml wassergesättigtem Benzylalkohol extrahiert. Die fluoreszierenden gelben Benzylalkoholextrakte wurden vereinigt und durch Whatman No. 2 Filterpapier filtriert. Das Filtrat wurde mit 500 ml Ether verdünnt. Die Lösung wurde 5χ mit je 200 ml Wasser extrahiert bis die organische Phase farblos war. Die wäßrigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 25 ml Ether gewaschen, um den restlichen Benzylalkohol zu entfernen, und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Ethanol suspendiert und filtriert. Der Feststoff wurde mit 15 ml Ethanol und 20 ml Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 40 mg (9 %) 34, gelber Feststoff. Η NMR (DMSO-d6) δ 1,08 (m, 2 H), 1,38 (m, 4 H), 2,54 (s, 6 H), 2,72 (s, 6 H), 3,58 (bs, 5 H), 3,71 (bs, 2 H), 3,85 (bs, 3 H), 4,02 (bs, 2 H), 4,23 (bs, 3 H), 4,46 (bs, 3 H), 4,74 (bs, 3 H), 5,10 (bs, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 15,17, 17,99 (C-7α), 21,83 (C-6α), 23,76, 42 (überlagert vom Lösungsmittelsignal), 50,56 (C-l"), 63,28 (C-5"), 68,31 (C-2"), 72,47 (C-4"), 73,76 (C-3"), 130,64 (C-4a), 140,27 (C-6), 148,64 (C-8a), 149,24 (C-7), 154,38 (C-2), 160,17 (C-4). Anal. Ber. für C3ιH44N8Oι2 1,6 C2H5OH x 0,6 HC1: C, 48,17; H, 6,52; N, 13,14. gef.: C, 48,53; H, 6,31; N, 12,78.A solution of 0.44 g (0.65 mmol) 31 in a mixture of 15 ml methanol and 2 ml 6N HC1 was hydrogenated at atmospheric pressure over 40 mg 10% Pd-C for 4 h. The hydrogen was displaced by argon and 1 ml of 2,3-butanedione was added. The solution was stirred in the dark overnight for 18 hours. The catalyst was filtered off through a Celite packing. The filtrate was evaporated to dryness (bath temperature <40 ° C). The residue was dissolved in 80% ethanol and applied to a column of 50 g of Brockman I acid-washed, activated aluminum oxide (2.5 x 58.4 cm, in absolute ethanol). The column was developed with 60% ethanol. The eluate was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 20 ml of water and extracted 5χ with 50 ml of water-saturated benzyl alcohol. The fluorescent yellow benzyl alcohol extracts were pooled and isolated by Whatman No. 2 filter paper filtered. The filtrate was diluted with 500 ml of ether. The solution was extracted 5χ with 200 ml of water until the organic phase was colorless. The aqueous fractions were combined, washed with 25 ml ether to remove the residual benzyl alcohol and concentrated to dryness. The residue was suspended in 5 ml of ethanol and filtered. The solid was washed with 15 ml of ethanol and 20 ml ether washed and dried. Yield: 40 mg (9%) 34, yellow solid. Η NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.08 (m, 2 H), 1.38 (m, 4 H), 2.54 (s, 6 H), 2.72 (s, 6 H), 3 , 58 (bs, 5 H), 3.71 (bs, 2 H), 3.85 (bs, 3 H), 4.02 (bs, 2 H), 4.23 (bs, 3 H), 4 , 46 (bs, 3H), 4.74 (bs, 3H), 5.10 (bs, 3H); 13 C NMR (DMSO-d 6 ) δ 15.17, 17.99 (C-7α), 21.83 (C-6α), 23.76, 42 (superimposed by the solvent signal), 50.56 (Cl ") , 63.28 (C-5 "), 68.31 (C-2"), 72.47 (C-4 "), 73.76 (C-3"), 130.64 (C-4a), 140.27 (C-6), 148.64 (C-8a), 149.24 (C-7), 154.38 (C-2), 160.17 (C-4). Anal C 3 ιH 44 N 8 Oι 2 1.6 C 2 H 5 OH x 0.6 HC1: C, 48.17; H, 6.52; N, 13.14. Found: C, 48.53; H , 6.31; N, 12.78.
Beispiel 3: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (III)Example 3: Synthesis of compounds of the general formula (III)
6-Chlor-5-(4-jodbut-l-yl)-2,4-dimethoxyprimidin (1) [III: X, Y = OCH3; V = 4-Jodbutyl; W = Cl].6-chloro-5- (4-iodobut-l-yl) -2,4-dimethoxyprimidine (1) [III: X, Y = OCH 3 ; V = 4-iodobutyl; W = Cl].
6-Chlor-2,4-dimethoxypyrimidin (IV: V = H; W = Cl, Z1, Z2 = OCH3) (1,5 g, 8.59 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) unter Argonatmosphäre gelöst. Die Lösung wurde auf -78 °C gekühlt und eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (5,42 ml, 8,68 mmol) wurde zugetropft, wobei die Temperatur unterhalb -70 °C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei -78 °C 15 min gerührt. 1,4-Dijodbutan (2,5 ml, 18,9 mmol) wurde rasch zugefügt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht gerührt. 20 Kochsalzlösung wurden zugefügt und die Lösung wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert. Das verbleibende Öl wurde der Flashchromatographie unterworfen (Säule aus 2 x 30 cm Kieselgel, 230-400 mesh, Elution mit einer Lösung von Hexan:Ethylacetat 10:1). Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Ausbeute: 2,56 g (84 %), weißer Festkörper. Schmelzpunkt: 51 °C; IR 2954, 1589, 1548, 1482, 1462, 1377, 1204, 1082, 1036, 943 cm"1, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,97 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 3,19 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2,61 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,85 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H), 1,59 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H). PDMS (MH+) m/z 357. Anal. ber. für C10Hι4N O2ClI: C, 33,68; H, 3,96; N, 7,86. gef: C, 34,02; H, 3,91; N, 8,15.6-Chloro-2,4-dimethoxypyrimidine (IV: V = H; W = Cl, Z 1 , Z 2 = OCH 3 ) (1.5 g, 8.59 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (25 ml) under an argon atmosphere. The solution was cooled to -78 ° C and a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane (5.42 ml, 8.68 mmol) was added dropwise, keeping the temperature below -70 ° C. The mixture was stirred at -78 ° C for 15 min. 1,4-Diiodobutane (2.5 ml, 18.9 mmol) was added quickly. The solution was slowly brought to room temperature and stirred overnight. 20 saline was added and the solution was extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate. The solution was concentrated. The remaining oil was subjected to flash chromatography (column of 2 x 30 cm silica gel, 230-400 mesh, elution with a solution of hexane: ethyl acetate 10: 1). Fractions were pooled and concentrated. Yield: 2.56 g (84%), white solid. Melting point: 51 ° C; IR 2954, 1589, 1548, 1482, 1462, 1377, 1204, 1082, 1036, 943 cm "1 , 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 3.97 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.19 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2.61 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.85 (quintet, J = 9 Hz, 2 H), 1 , 59 (quintet, J = 9 Hz, 2 H). PDMS (MH + ) m / z 357. Anal. Calc. For C 10 Hι 4 NO 2 ClI: C, 33.68; H, 3.96; N , 7.86. Found: C, 34.02; H, 3.91; N, 8.15.
6-Chlor-5-(5-jodpent-l-yl)-2,4-dimethoxypyrimidin (2) [III: X, Y = OCH3; V = 5-Jodpentyl; W = Cl].6-chloro-5- (5-iodopent-l-yl) -2,4-dimethoxypyrimidine (2) [III: X, Y = OCH 3 ; V = 5-iodopentyl; W = Cl].
6-Chlor-2,4-dimethoxypyrimidin (IV: V = H; W - Cl, Z1, Z2 = OCH3) (0,2 g, 1,14 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) unter Argonatmosphäre gelöst. Die Lösung wurde auf -78 °C gekühlt und eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,71 ml, 1,14 mmol) wurde zugetropft, wobei die Temperatur unterhalb -70 °C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei -78 °C 15 min gerührt. 1,5-Dijodpentan (1 ml, 6,72 mmol) wurde rasch zugefügt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht gerührt. 20 ml Kochsalzlösung wurden zugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert. Das verbleibende Öl wurde der Flashchromatographie unterworfen (Säule aus 2 x 30 cm Kieselgel, 230-400 mesh, Elution mit einer Lösung von HexamEthylacetat 10:1). Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Ausbeute: 0,344 g (81 %) 2, farbloses Öl. IR 2934, 1590, 1548, 1481, 1462, 1377, 1212, 1082, 1034 cm"1; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,97 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 3,17 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,58 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,85 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H), 1,42 (m, 4 H); PDMS (MH+) m/z 370,7. Anal. ber. für C11H16N2O2CU: C, 35,65; H, 4,35; N, 7,56. gef: C, 35,98; H, 4,35; N, 7,76.6-Chloro-2,4-dimethoxypyrimidine (IV: V = H; W - Cl, Z 1 , Z 2 = OCH 3 ) (0.2 g, 1.14 mmol) was in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) under an argon atmosphere solved. The solution was cooled to -78 ° C and a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane (0.71 ml, 1.14 mmol) was added dropwise keeping the temperature below -70 ° C. The mixture was stirred at -78 ° C for 15 min. 1,5-Diiodopentane (1 ml, 6.72 mmol) was added quickly. The solution was slowly brought to room temperature and stirred overnight. 20 ml of brine was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate. The solution was concentrated. The remaining oil was subjected to flash chromatography (column of 2 x 30 cm silica gel, 230-400 mesh, elution with a solution of hexamethyl acetate 10: 1). Fractions were pooled and concentrated. Yield: 0.344 g (81%) 2, colorless oil. IR 2934, 1590, 1548, 1481, 1462, 1377, 1212, 1082, 1034 cm "1 ; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 3.97 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H ), 3.17 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.58 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.85 (quintet, J = 9 Hz, 2 H), 1.42 (m, 4 H); PDMS (MH + ) m / z 370.7. Anal. calc. for C 11 H 16 N 2 O 2 CU: C, 35.65; H, 4.35; N, 7, 56. Found: C, 35.98; H, 4.35; N, 7.76.
6-Chlor-5-(6-jodhex-l-yl)-2,4-dimethoxypyrimidin (3) [III: X,Y = OCH3; V = 6-Jodhexyl; W = Cl].6-chloro-5- (6-iodohex-l-yl) -2,4-dimethoxypyrimidine (3) [III: X, Y = OCH 3 ; V = 6-iodohexyl; W = Cl].
6-Chlor-2,4-dimethoxypyrimidin (IV: V = H; W = Cl, Z1, Z2 = OCH3) (0,551 g, 3,16 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) unter Argonatmosphäre gelöst. Die Lösung wurde auf -78 °C gekühlt und eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,99 ml, 3,19 mmol) wurde tropfenweise zugefügt, wobei die Temperatur unterhalb von -70 °C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei -78 °C 15 min gerührt. 1,5-Dijodhexan (1,30 ml, 7,89 mmol) wurden rasch zugefügt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht gerührt. 20 ml Kochsalzlösung wurden zugefügt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das verbleibende Öl wurde der Flashchromatographie unterworfen (Säule aus 2 x 30 cm Kieselgel, 230-400 mesh, Elution mit einer Lösung von Hexan: Ethylacetat 10:1). Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Ausbeute: 1,02 g (84 %) 3, klares Öl. IR 2931, 1590, 1548, 1481, 1459, 1376, 1210, 1082, 1028 cm"1; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,97 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 3,17 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,57 (t, J = 6 Hz, 2 H), 1,79 (Quintett, J = 6 HZ, 2 H), 1,43 (m, 6 H); FABMS (MH+) m/z 384,8. Anal. ber. für Cι2H18N2O2Cl: C, 37,47; H, 4,72; N, 7,28. gef: C, 37,80; H, 4,76; N, 7,37.6-Chloro-2,4-dimethoxypyrimidine (IV: V = H; W = Cl, Z 1 , Z 2 = OCH 3 ) (0.551 g, 3.16 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (25 ml) under an argon atmosphere. The solution was cooled to -78 ° C and a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane (1.99 ml, 3.19 mmol) was added dropwise, keeping the temperature below -70 ° C. The mixture was stirred at -78 ° C for 15 min. 1,5-Diiodohexane (1.30 ml, 7.89 mmol) was added quickly. The solution was slowly brought to room temperature and stirred overnight. 20 ml of saline was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining oil was subjected to flash chromatography (column of 2 x 30 cm silica gel, 230-400 mesh, elution with a solution of hexane: ethyl acetate 10: 1). Fractions were pooled and concentrated. Yield: 1.02 g (84%) 3, clear oil. IR 2931, 1590, 1548, 1481, 1459, 1376, 1210, 1082, 1028 cm "1 ; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 3.97 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H ), 3.17 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.57 (t, J = 6 Hz, 2 H), 1.79 (quintet, J = 6 Hz, 2 H), 1.43 (m, 6 H); FABMS (MH + ) m / z 384.8. Anal. calc. for Cι 2 H 18 N 2 O 2 Cl: C, 37.47; H, 4.72; N, 7, 28. Found: C, 37.80; H, 4.76; N, 7.37.
Diethoxy-4-(6-chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-l-butylphosphonat (4) [III: X,Y = OCH3; V = (EtO)2OP(CH2)4; W = Cl].Diethoxy-4- (6-chloro-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) -l-butylphosphonate (4) [III: X, Y = OCH 3 ; V = (EtO) 2 OP (CH 2 ) 4 ; W = Cl].
Natriumhydrid (33,7 mg, 1,40 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (10 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Diethylphosphit (0,180 g, 1,34 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 45 min gerührt. Nach Beendigung der H2-Entwicklung wurde eine Lösung von 6-Chlor-5-(4-jodbut-l-yl)-2,4-dimethoxypyrimidin (1) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) zugefügt. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur und dann 4 h bei 95 °C gerührt. Dimethylformamid wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (35 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (10 ml) und anschließend mit Kochsalz- lösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das verbleibende gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, 2 x 30 cm, 230-400 mesh, Elution mit einer Lösung von Ethylaceta Hexan 2:1). Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Das verbleibende Öl enthielt zusammen mit der Verbindung 4 nichtreagiertes Diethylphosphit. Die Verunreinigung wurde durch Kugelrohrdestillation entfernt. Ausbeute: 0,204 g (40 %) 4, gelbliches Öl. IR (cm"1) 2954, 1591, 1548, 1483, 1463, 1386, 1212, 1022, 960; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,07 (m, 4 H), 3,96 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 2,59 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,80-1,60 (m, 4 H), 1,30 (t, J = 9 Hz, 6 H); 31P NMR (121 MHz, CDC13) δ 31,92; FABMS (MH+) m/z 367. Anal. ber. für C]4H24N2O5PCl: C, 45,85; H, 6,60; N, 7,64. gef: C, 45,80; H, 6,46; N, 7,51. Diethoxy-5-(6-chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-l-pentylphosphonat (5) [III: X,Y = OCH ;Sodium hydride (33.7 mg, 1.40 mmol) was dissolved in dry dimethylformamide (10 ml) under an argon atmosphere. Diethyl phosphite (0.180 g, 1.34 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 45 min. After the evolution of H 2 was complete, a solution of 6-chloro-5- (4-iodobut-l-yl) -2,4-dimethoxypyrimidine (1) in dry dimethylformamide (1 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then at 95 ° C. for 4 hours. Dimethylformamide was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (35 ml). The solution was washed with water (10 ml) and then with brine. solution (10 ml), dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining yellow oil was purified by flash chromatography (silica gel, 2 x 30 cm, 230-400 mesh, elution with a solution of ethyl acetate 2: 1). Fractions were pooled and concentrated. The remaining oil together with compound 4 contained unreacted diethyl phosphite. The contamination was removed by Kugelrohr distillation. Yield: 0.204 g (40%) 4, yellowish oil. IR (cm "1 ) 2954, 1591, 1548, 1483, 1463, 1386, 1212, 1022, 960; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 4.07 (m, 4 H), 3.96 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 2.59 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.80-1.60 (m, 4 H), 1.30 (t, J = 9 Hz, 6 H); 31 P NMR (121 MHz, CDC1 3 ) δ 31.92; FABMS (MH + ) m / z 367. Anal. Calc. For C ] 4 H 24 N 2 O 5 PCl: C , 45.85; H, 6.60; N, 7.64. Found: C, 45.80; H, 6.46; N, 7.51. Diethoxy-5- (6-chloro-2,4- dimethoxypyrimidin-5-yl) -l-pentylphosphonate (5) [III: X, Y = OCH;
V = (EtO) OP(CH2)s; W = Cl].V = (EtO) OP (CH 2 ) s; W = Cl].
Natriumhydrid (44, mg, 1,83 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (10 ml) unter einer Argonatmosphäre suspendiert. Diethylphosphit (0,181 g, 1,31 mmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 45 min gerührt. Nach Beendigung der H2-Entwicklung wurde eine Lösung von 6-Chlor-5-(5-jodpentan-l-yl)-2,4-dimethoxypyrimidin (2) (0,536 g, 1,43 mmol) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur und anschließend 4 h bei 95 °C gerührt. Dimethylformamid wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (35 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (10 ml) und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das verbleibende gelbe Öl wurde der Flashchromatographie unterworfen (Kieselgel, 2 x 30 cm, 230-400 mesh, Elution mit einer Mischung von Ethylacetat: Hexan 2:1). Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Ausbeute: 0,385 g (55 %) 5, gelbliches Öl. IR (cm"]) 2938, 1591, 1546, 1482, 1459, 1377, 1209, 1028, 960; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,05 (m 4 H), 3,96 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 2,57 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,32-1,60 (m, 4 H), 1,46 (m, 4 H), 1,30 (t, J = 9 Hz, 6 H); 31P NMR (121 MHz, CDC13) δ 32,20; FABMS (MH+) m/z 381. Anal. ber. für C.5H26N2O5PCI: C, 47,31; H, 6,88; N, 7,36. gef: C, 47,56; H, 6,90; N, 7,17. Diethoxy-6-(6-chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-l-hexylphosphonat (6) [III: X,Y = OCH3;Sodium hydride (44, mg, 1.83 mmol) was suspended in dry dimethylformamide (10 ml) under an argon atmosphere. Diethyl phosphite (0.181 g, 1.31 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. After the evolution of H 2 was complete, a solution of 6-chloro-5- (5-iodopentan-l-yl) -2,4-dimethoxypyrimidine (2) (0.536 g, 1.43 mmol) in dry dimethylformamide (1 ml ) added. The mixture was stirred for 30 min at room temperature and then for 4 h at 95 ° C. Dimethylformamide was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (35 ml). The solution was washed with water (10 ml) and then with saturated saline (10 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining yellow oil was subjected to flash chromatography (silica gel, 2 x 30 cm, 230-400 mesh, elution with a mixture of ethyl acetate: hexane 2: 1). Fractions were pooled and concentrated. Yield: 0.385 g (55%) 5, yellowish oil. IR (cm "] ) 2938, 1591, 1546, 1482, 1459, 1377, 1209, 1028, 960; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 4.05 (m 4 H), 3.96 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 2.57 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.32-1.60 (m, 4 H), 1.46 (m, 4 H) ), 1.30 (t, J = 9 Hz, 6 H); 31 P NMR (121 MHz, CDC1 3 ) δ 32.20; FABMS (MH + ) m / z 381. Anal. Calc. For C.5H26N2O5PCI : C, 47.31; H, 6.88; N, 7.36. Found: C, 47.56; H, 6.90; N, 7.17. Diethoxy-6- (6-chloro-2, 4-dimethoxypyrimidin-5-yl) -l-hexylphosphonate (6) [III: X, Y = OCH 3 ;
V = (EtO)2OP(CH2)6; W = Cl].V = (EtO) 2 OP (CH 2 ) 6 ; W = Cl].
Natriumhydrid (29,5, mg, 1,23 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (10 ml) unter einer Argonatmosphäre suspendiert. Diethylphosphit (0,168 g, 1,22 mmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 45 min gerührt. Nach Beendigung der H -Entwicklung wurde eine Lösung von 6-Chlor-5-(4-jodhex-l-yl)-2,4-dimethoxypyrimidin (3) (0,468 g, 1,22 mmol) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur und anschließend 4 h bei 95 °C gerührt. Dimethylformamid wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (35 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (10 ml) und anschließend mit konzentrierter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wurde der Flashchromatographie unterworfen (Kieselgel, 2 x 30 cm, 230-400 mesh, Elution mit einer Mischung von Ethylaceta Hexan 2:1). Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Das verbleibende Öl enthielt unreagiertes Diethylphosphit zusammen mit Verbindung 6. Die Verunreinigung wurde durch Kugelrohrdestillation entfernt. Ausbeute: 0,121 g (25 %) 6, gelbliches Öl. IR (cm"1) 2930, 1591, 1547, 1482, 1460, 1378, 1216, 1027; 1HNMR (300 MHz, CDC13) δ 4,07 (m 4 H), 3,96 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 2,56 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,36-1,76 (m, 10 H), 1,30 (t, J = 9 Hz, 6 H); 31P NMR (121 MHz, CDC13) δ 28,12; FABMS (MH+) m/z 395,3. Anal. ber. für Ci6H28N2O5PCl: C, 48,67; H, 7,15; N, 7,09. gef: C, 48,98; H, 7,24; N, 7,12.Sodium hydride (29.5, mg, 1.23 mmol) was suspended in dry dimethylformamide (10 ml) under an argon atmosphere. Diethyl phosphite (0.168 g, 1.22 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. After the H evolution was complete, a solution of 6-chloro-5- (4-iodohex-l-yl) -2,4-dimethoxypyrimidine (3) (0.468 g, 1.22 mmol) in dry dimethylformamide (1 ml) added. The mixture was at 30 min Room temperature and then stirred at 95 ° C for 4 h. Dimethylformamide was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (35 ml). The solution was washed with water (10 ml) and then with concentrated saline (10 ml), dried over sodium sulfate and concentrated. The yellow oil obtained was subjected to flash chromatography (silica gel, 2 × 30 cm, 230-400 mesh, elution with a mixture of ethyl acetate 2: 1). Fractions were pooled and concentrated. The remaining oil contained unreacted diethyl phosphite together with compound 6. The impurity was removed by bulb tube distillation. Yield: 0.121 g (25%) 6, yellowish oil. IR (cm "1 ) 2930, 1591, 1547, 1482, 1460, 1378, 1216, 1027; 1HNMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 4.07 (m 4 H), 3.96 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 2.56 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.36-1.76 (m, 10 H), 1.30 (t, J = 9 Hz, 6 H); 31 P NMR (121 MHz, CDC1 3 ) δ 28.12; FABMS (MH + ) m / z 395.3. Anal. Calc. For Ci 6 H 28 N 2 O 5 PCl: C, 48, 67; H, 7.15; N, 7.09. Found: C, 48.98; H, 7.24; N, 7.12.
4-(6-Chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)butan-l-sulfonsäure Natriumsalz (13) [III: X,Y = OCH3; V = Na+ OSO2(CH2)4; W = Cl].4- (6-chloro-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) butane-l-sulfonic acid sodium salt (13) [III: X, Y = OCH 3 ; V = Na + OSO 2 (CH 2 ) 4 ; W = Cl].
6-Chlor-5-(4-jodbut-l-yl)-2,4-dimethoxypyrimidin (1) (0,303 g, 0,85 mmol) und Natriumsulfit (0,214 g, 1,7 mmol) wurden in einer Mischung aus 5 ml Aceton und 5 ml Wasser unter Rückfluß 24 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Nach Zugabe von 30 ml Methanol wurde die entstandene Lösung abfiltriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels verblieb ein weißer Feststoff. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,94 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 2,54 (m, 2 H), 2,38 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,50 (m, 4 H).6-Chloro-5- (4-iodobut-l-yl) -2,4-dimethoxypyrimidine (1) (0.303 g, 0.85 mmol) and sodium sulfite (0.214 g, 1.7 mmol) were mixed in a mixture of 5 ml of acetone and 5 ml of water heated under reflux for 24 h. The solvent was removed under reduced pressure. After adding 30 ml of methanol, the resulting solution was filtered off. After removing the solvent, a white solid remained. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.94 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 2.54 (m, 2 H), 2.38 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.50 (m, 4 H).
5-(6-Chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)pentan-l-sulfonsäure Natriumsalz (14) [III: X,Y = OCH3; V = Na+ OSO2(CH2)5; W = Cl].5- (6-chloro-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) pentane-l-sulfonic acid sodium salt (14) [III: X, Y = OCH 3 ; V = Na + OSO 2 (CH 2 ) 5 ; W = Cl].
6-Chlor-5-(5-jodpent-l-yl)-2,4-dimethoxypyrimidin (2) (0,3 g, 0,809 mmol) und Natriumsulfit (0,204 g, 1,62 mmol) wurden in einer Mischung aus 5 ml Aceton und 5 ml Wasser unter Rückfluß 24 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Nach Zugabe von 30 ml Methanol wurde die entstandene Lösung abfiltriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels verblieb ein weißer Feststoff. Ausbeute: 0,27 g (96 %) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,93 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 2,5 (m, 2 H), 2,37 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,57 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H), 1,31-1,41 (m, 4 H); HRFABMS (MH+) Ber. für
Figure imgf000018_0001
m/z: 347,0444, gef: 347,0443. 6-(6-Chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)hexan-l-sulfonsäure Natriumsalz (15) [III: X,Y = OCH3; N = Na+ OSO2(CH2)6; W = Cl].6-Chloro-5- (5-iodopent-l-yl) -2,4-dimethoxypyrimidine (2) (0.3 g, 0.809 mmol) and sodium sulfite (0.204 g, 1.62 mmol) were mixed in a mixture of 5 ml of acetone and 5 ml of water heated under reflux for 24 h. The solvent was removed under reduced pressure. After adding 30 ml of methanol, the resulting solution was filtered off. After removing the solvent, a white solid remained. Yield: 0.27 g (96%) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.93 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2 , 37 (t, J = 9 Hz, 2H), 1.57 (quintet, J = 9 Hz, 2H), 1.31-1.41 (m, 4H); HRFABMS (MH + ) calc. For
Figure imgf000018_0001
m / z: 347.0444, found: 347.0443. 6- (6-chloro-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) hexane-l-sulfonic acid sodium salt (15) [III: X, Y = OCH 3 ; N = Na + OSO 2 (CH 2 ) 6 ; W = Cl].
6-Chlor-5-(6-jodhex-l-yl)-2,4-dimethoxypyrimidin (3) (0,45 g, 1,17 mmol) und Natriumsulfit (0,295 g, 2,34 mmol) wurden in einer Mischung aus 5 ml Aceton und 5 ml Wasser unter Rückfluß 24 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der verbleibende weiße Feststoff wurde mit 30 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels verblieb ein weißer Feststoff. Ausbeute: 0,42 g (99 %) IR (Nujol) 3411, 1591, 1548, 1456, 1199, 1056, 1030 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,94 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 2,52 (m, 2 H), 2,36 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,51 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H), 1,41 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H), 1,28 (m, 4 H); HRFABMS (MET) Ber. für Ci2Hι8N2O5SClNa m/z: 361,0601, gef: 361,0600.6-Chloro-5- (6-iodohex-l-yl) -2,4-dimethoxypyrimidine (3) (0.45 g, 1.17 mmol) and sodium sulfite (0.295 g, 2.34 mmol) were mixed heated from 5 ml of acetone and 5 ml of water under reflux for 24 h. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining white solid was mixed with 30 ml of water. The solution was filtered. After removing the solvent, a white solid remained. Yield: 0.42 g (99%) IR (Nujol) 3411, 1591, 1548, 1456, 1199, 1056, 1030 cm "1 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.94 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.52 (m, 2 H), 2.36 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.51 (quintet, J = 9 Hz, 2 H), 1.41 (quintet, J = 9 Hz, 2 H), 1.28 (m, 4 H); HRFABMS (MET) calc. For Ci2Hι 8 N 2 O 5 SClNa m / z: 361.0601, found: 361 , 0600.
Beispiel 4: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) l-Methoxymethyl-6-chloruracil (22) [IV: Z1 = H; Z2 = CH2OCH3; V = H; W = Cl].Example 4: Synthesis of compounds of the general formula (IV) 1-methoxymethyl-6-chlorouracil (22) [IV: Z 1 = H; Z 2 = CH 2 OCH 3 ; V = H; W = Cl].
Eine Mischung von 4,0 g (27,39 mmol) 6-Chloruracil und 0,33 g (41,08 mmol) LiH in 100 ml Dimethylformamid wurde bei 0 °C 5 min unter einer Argonatmosphäre gerührt. 2,4 ml (31,60 mmol) Chlormethylether wurde zugegeben. Die Mischung wurde 0,5 h bei 0 °C gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wurde der pH durch Zugabe von 2 N HC1 auf 4 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde 3 x mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan behandelt. Der entstehende weiße Niederschlag wurde filtriert. Ausbeute: 5,15 g (98,8 %) 22. Smp. 126-127 °C; TCL Rf 0,79 (CHCl3:MeOH 15:2); 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,31 (s, 3 H), 5,27 (s, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 11,68 (s, 1 H).A mixture of 4.0 g (27.39 mmol) of 6-chlorouracil and 0.33 g (41.08 mmol) of LiH in 100 ml of dimethylformamide was stirred at 0 ° C. for 5 minutes under an argon atmosphere. 2.4 ml (31.60 mmol) of chloromethyl ether was added. The mixture was stirred at 0 ° C for 0.5 h. After adding 200 ml of water, the pH was adjusted to 4 by adding 2N HCl. The aqueous solution was extracted 3 times with 100 ml dichloromethane each time. The organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was treated with hexane. The resulting white precipitate was filtered. Yield: 5.15 g (98.8%) 22. mp 126-127 ° C; TCL R f 0.79 (CHCl 3 : MeOH 15: 2); 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.31 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 6.09 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H).
4-(6-Chlor-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)-l-butylphosphonsäure Diammoniumsalz (7) [IV: Z1, Z2 = H; V = (NH4+)2( O)2OP(CH2)4; W = Cl].4- (6-chloro-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) -l-butylphosphonic acid diammonium salt (7) [IV: Z 1 , Z 2 = H; V = (NH4 + ) 2 (O) 2 OP (CH 2 ) 4 ; W = Cl].
Diethoxy-5-(6-chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-l-butylphosphonat (4) (0,189 g, 0,552 mmol) wurde in 8 ml trockenem Dichlormethan unter einer Argonatmosphäre gelöst. Trimethylsilyljodid (0,39 ml, 2,76 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Anschließend wurde die Lösung 23 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende Öl wurde in 6 ml Methanol gelöst. Konzentrierte Ammoniaklösung wurde tropfenweise bis zu einem pH von 7 zugefügt. Das beigefarbene Präzipitat wurde abgenutscht. Ausbeute: 0,159 g (99,8 %) 7. Schmelzpunkt: 245 °C; IR (Nujol) 1633, 1599, 1113, 1003, 907 cm"1; !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,20 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,2-1,5 (m, 6 H); 31P NMR (121 MHz, DMSO) δ 21,80; Electrospray MS (MH+) m/z 283,3 (freie Säure). 5-(6-Chlor-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)-l-pentylphosphonsäure Diammoniumsalz (8) [IV: Z1, Z2 = H; V = (NH4+)2fO)2OP(CH2)5; W = Cl].Diethoxy-5- (6-chloro-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) -l-butylphosphonate (4) (0.189 g, 0.552 mmol) was dissolved in 8 ml of dry dichloromethane under an argon atmosphere. Trimethylsilyl iodide (0.39 ml, 2.76 mmol) was added dropwise at room temperature with stirring. The solution was then stirred at room temperature for 23 h. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining oil was dissolved in 6 ml of methanol. Concentrated ammonia solution was added dropwise to pH 7. The beige precipitate was sucked off. Yield: 0.159 g (99.8%) 7. Melting point: 245 ° C; IR (Nujol) 1633, 1599, 1113, 1003, 907 cm "1 ;! H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.20 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.2-1.5 ( m, 6 H); 31 P NMR (121 MHz, DMSO) δ 21.80; electrospray MS (MH + ) m / z 283.3 (free acid). 5- (6-chloro-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) -l-pentylphosphonic acid diammonium salt (8) [IV: Z 1 , Z 2 = H; V = (NH4 + ) 2 fO) 2 OP (CH 2 ) 5 ; W = Cl].
Diethoxy-5-(6-chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-l-pentylphosphonat (5) (0,293 g, 0,77 mmol) wurde in 8 ml trockenem Dichlormethan unter einer Argonatmosphäre gelöst. Trimethylsilyljodid (0,55 ml, 3,85 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Anschließend wurde die Lösung 23 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende Öl wurde in 6 ml Methanol gelöst. Konzentrierte Ammoniaklösung wurde tropfenweise bis zu einem pH von 7 zugefügt. Das weiße Präzipitat wurde abgenutscht. Ausbeute: 0,231 g (91 %) 8. Schmelzpunkt: 254 °C; IR (Nujol) 1667, 1195, 1106, 1006, 939 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,12 (t, J = 6 Hz, 2 H), 1,2-1,5 (m, 8 H); 31P NMR (121 MHz, DMSO) δ 23,85; Electrospray MS (MH+) m/z 297,5 (freie Säure).Diethoxy-5- (6-chloro-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) -l-pentylphosphonate (5) (0.293 g, 0.77 mmol) was dissolved in 8 ml of dry dichloromethane under an argon atmosphere. Trimethylsilyl iodide (0.55 ml, 3.85 mmol) was added dropwise at room temperature with stirring. The solution was then stirred at room temperature for 23 h. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining oil was dissolved in 6 ml of methanol. Concentrated ammonia solution was added dropwise to pH 7. The white precipitate was sucked off. Yield: 0.231 g (91%) 8. Melting point: 254 ° C; IR (Nujol) 1667, 1195, 1106, 1006, 939 cm "1 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.12 (t, J = 6 Hz, 2 H), 1.2-1.5 (m , 8 H); 31 P NMR (121 MHz, DMSO) δ 23.85; electrospray MS (MH + ) m / z 297.5 (free acid).
6-(6-Chlor-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yI)-l-hexylphosphonsäure Diammoniumsalz (9) [IV: Z1, Z2 = H; V = (NH4+)2( O)2OP(CH2)6; W = Cl].6- (6-chloro-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yI) -l-hexylphosphonic acid diammonium salt (9) [IV: Z 1 , Z 2 = H; V = (NH4 + ) 2 (O) 2 OP (CH 2 ) 6 ; W = Cl].
Diethoxy-6-(6-chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-l-hexylphosphonat (6) (0,126 g, 0,32 mmol) wurde in 8 ml trockenem Dichlormethan unter einer Argonatmosphäre gelöst. Trimethylsilyljodid (0,23 ml, 1,6 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Anschließend wurde die Lösung 23 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende Öl wurde in 6 ml Methanol gelöst. Konzentrierte Ammoniaklösung wurde tropfenweise bis zu einem pH von 7 zugefügt. Das beigefarbene Präzipitat wurde abgenutscht. Ausbeute: 0,11 g (99,7 %) 9. IR (Nujol) 1634, 1602, 1462, 1400, 1145, 896 cm"1; Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,21 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,26 (m, 10 H); 31P NMR (121 MHz, DMSO) δ 22,03; Electrospray MS (MH+) m/z 311 (freie Säure).Diethoxy-6- (6-chloro-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) -l-hexylphosphonate (6) (0.126 g, 0.32 mmol) was dissolved in 8 ml of dry dichloromethane under an argon atmosphere. Trimethylsilyl iodide (0.23 ml, 1.6 mmol) was added dropwise at room temperature with stirring. The solution was then stirred at room temperature for 23 h. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining oil was dissolved in 6 ml of methanol. Concentrated ammonia solution was added dropwise to pH 7. The beige precipitate was sucked off. Yield: 0.11 g (99.7%) 9. IR (Nujol) 1634, 1602, 1462, 1400, 1145, 896 cm "1 ; Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.21 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.26 (m, 10 H); 31 P NMR (121 MHz, DMSO) δ 22.03; electrospray MS (MH + ) m / z 311 (free acid).
4-(6-D-Ribitylamino-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)-l-butylphosphonsäure (10) [IV: Z\ Z2 = H; V = (HO)2OP(CH2)4; W = NHCH2-(CHOH)3-CH2OH].4- (6-D-Ribitylamino-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) -l-butylphosphonic acid (10) [IV: Z \ Z 2 = H; V = (HO) 2 OP (CH 2 ) 4 ; W = NHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH].
4-(6-Chlor-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)-l-butylphosphonsäure (7, Diammoniumsalz, 97,1 mg, 0,336 mmol) und D-Ribitylamin (0,5 g, 3,31 mmol) wurden in 10 ml 2-Methoxyethanol 23 h am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das verbleibende Öl wurde in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und auf eine Säule aus Dowex 1X2-400 Anionenaustauscher (10 g) aufgebracht. Die Säule wurde mit 300 ml Wasser gewaschen und anschließend mit 300 ml 10 %iger Ameisensäure entwickelt. Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 3 ml Wasser aufgenommen und auf eine Säule aus Dowex 50WX2-400 Kationenaustauscher (5 g) aufgebracht. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von 100 ml Ether ausgefällt. Der weiße Feststoff wurde unter Argon abgenutscht. Ausbeute: 76,6 mg (57 %) 10, hygroskopischer, beigefarbener Feststoff. ]H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,2 (s, 1 H), 10,04 (s, 1 H), 6,47 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,36-3,58 (m, 5H), 3,22 (m, 1 H), 2,15 (m, 2 H), 1,5 (m, 4 H), 1,32 (m, 2 H); 31P NMR (121 MHz, DMSO) 27,36; HRFABMS (MH+) Ber. für C13H2 N3O9P m/z: 398,1328, gef: 398,1328. Anal. ber. für C13H2 N3O9PxHCOOH: C, 37,93; H, 5,91; N, 9,48. gef: C, 37,91; H, 6,23; N, 9,78. 5-(6-D-Ribitylamino-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)-l-penrylphosphonsäure (11) [IN: Z\ Z2 = H; N = (HO)2OP(CH2)s; W = ΝHCH2-(CHOH)3-CH2OH].4- (6-chloro-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) -l-butylphosphonic acid (7, diammonium salt, 97.1 mg, 0.336 mmol) and D-ribitylamine (0.5 g, 3 , 31 mmol) were refluxed in 10 ml of 2-methoxyethanol for 23 h. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining oil was dissolved in 10 ml of water. The solution was adjusted to pH 10 with sodium hydroxide and applied to a column of Dowex 1X2-400 anion exchanger (10 g). The column was washed with 300 ml of water and then developed with 300 ml of 10% formic acid. Fractions were pooled and concentrated to dryness in vacuo. The residue was taken up in 3 ml of water and applied to a column of Dowex 50WX2-400 cation exchanger (5 g). The filtrate was concentrated. The residue was dissolved in 2 ml of methanol and precipitated by adding 100 ml of ether. The white solid became under Argon sucked off. Yield: 76.6 mg (57%) 10, hygroscopic, beige solid. ] H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.2 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.36-3.58 (m, 5H), 3.22 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.32 (m, 2nd H); 31 P NMR (121 MHz, DMSO) 27.36; HRFABMS (MH + ) calc. for C 13 H 2 N 3 O 9 P m / z: 398.1328, found: 398.1328. Anal. calcd for C 13 H 2 N 3 O 9 PxHCOOH: C, 37.93; H, 5.91; N, 9.48. Found: C, 37.91; H, 6.23; N, 9.78. 5- (6-D-Ribitylamino-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) -l-penrylphosphonic acid (11) [IN: Z \ Z 2 = H; N = (HO) 2 OP (CH 2 ) s ; W = ΝHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH].
5-(6-C or-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)-l-pentylphosphonsäure (8, Diammoniumsalz, 100 mg, 0,302 mmol) und D-Ribitylamin (0,6 g, 3,97 mmol) wurden in 12 ml 2-Methoxyethanol 23 h am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das verbleibende Öl wurde in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und auf eine Säule aus Dowex 1X2-400 Anionenaustauscher (8 g) aufgebracht. Die Säule wurde mit 300 ml Wasser gewaschen und anschließend mit 300 ml 10 %iger Ameisensäure entwickelt. Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 3 ml Wasser aufgenommen und auf eine Säule aus Dowex 50WX2-400 Kationenaustauscher (5 g) aufgebracht. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von 80 ml Ether ausgefällt. Der Feststoff wurde unter Argon abgenutscht. Ausbeute: 93 mg (75 %) 11, hygroskopischer, weißer Feststoff. Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,21 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 6,35 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,36-3,58 (m, 5H), 3,22 (m, 1 H), 2,13 (m, 2 H), 1,45 (m, 4 H), 1,28 (m, 4 H); 31P NMR (121 MHz, DMSO) 27,22; HRFABMS (MIT*) Ber. für d4H26N3O9P m/z: 412,1485, gef: 412,1485. Anal. Ber. für C]4H26N3O9PxHCOOH: C, 39,39; H, 6,17; N, 9,19. gef: C, 39,28; H, 6,04; N, 9,29.5- (6-C or-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) -l-pentylphosphonic acid (8, diammonium salt, 100 mg, 0.302 mmol) and D-ribitylamine (0.6 g, 3, 97 mmol) were refluxed in 12 ml of 2-methoxyethanol for 23 h. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining oil was dissolved in 10 ml of water. The solution was adjusted to pH 10 with sodium hydroxide and applied to a column of Dowex 1X2-400 anion exchanger (8 g). The column was washed with 300 ml of water and then developed with 300 ml of 10% formic acid. Fractions were pooled and concentrated to dryness in vacuo. The residue was taken up in 3 ml of water and applied to a column of Dowex 50WX2-400 cation exchanger (5 g). The filtrate was concentrated. The residue was dissolved in 2 ml of methanol and precipitated by adding 80 ml of ether. The solid was suction filtered under argon. Yield: 93 mg (75%) 11, hygroscopic, white solid. Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3 , 36-3.58 (m, 5H), 3.22 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.28 (m, 4H) ); 31 P NMR (121 MHz, DMSO) 27.22; HRFABMS (MIT *) Ber. for d 4 H 26 N 3 O 9 P m / z: 412.1485, found: 412.1485. Anal. Ber. for C ] 4 H 26 N 3 O 9 PxHCOOH: C, 39.39; H, 6.17; N, 9.19. Found: C, 39.28; H, 6.04; N, 9.29.
6-(6-D-Ribitylamino-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)-l-hexylphosphonsäure (12) [IV: Z1, Z2 = H; V = (HO)2OP(CH2)6; W = NHCH2-(CHOH)3-CH2OH].6- (6-D-Ribitylamino-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) -l-hexylphosphonic acid (12) [IV: Z 1 , Z 2 = H; V = (HO) 2 OP (CH 2 ) 6 ; W = NHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH].
4-(6-Chlor-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)-l-hexylphosphonsäure (9, Diammoniumsalz, 110 mg, 0,319 mmol) und D-Ribitylamin (0,5 g, 3,31 mmol) wurden in 10 ml 2-Methoxyethanol 23 h am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das verbleibende Öl wurde in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und auf eine Säure aus Dowex 1X2-400 Anionenaustauscher (10 g) aufgebracht. Die Säule wurde mit 300 ml Wasser gewaschen und anschließend mit 300 ml 10 %iger Ameisensäure entwickelt. Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 3 ml Wasser aufgenommen und auf eine Säule aus Dowex 50WX2-400 Kationenaustauscher (5 g) aufgebracht. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von 100 ml Ether ausgefällt. Der weiße Festkörper wurde unter Argon abgenutscht. Ausbeute: 72,5 mg (53 %) 12, hygroskopischer, beigefarbener Feststoff. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,19 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 6,30 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,34- 3,59 (m, 5H), 3,22 (dd, J = 6 Hz, J = 15 Hz, 1 H)), 2,13 (m, 2 H), 1,49 (m, 4 H), 1,24-1.30 (m, 6 H); 31P NMR (121 MHz, DMSO) 27,21; PDMS (MH+) m z 426.1. Ber. für C15H28N3O9P xHCOOH: C, 40,77; H, 6,41; N, 8,91. gef: C, 40.39; H, 6,59; N, 9,00.4- (6-chloro-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) -l-hexylphosphonic acid (9, diammonium salt, 110 mg, 0.319 mmol) and D-ribitylamine (0.5 g, 3.31 mmol) were refluxed in 10 ml of 2-methoxyethanol for 23 h. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining oil was dissolved in 10 ml of water. The solution was adjusted to pH 10 with sodium hydroxide and applied to an acid from Dowex 1X2-400 anion exchanger (10 g). The column was washed with 300 ml of water and then developed with 300 ml of 10% formic acid. Fractions were pooled and concentrated to dryness in vacuo. The residue was taken up in 3 ml of water and applied to a column of Dowex 50WX2-400 cation exchanger (5 g). The filtrate was concentrated. The residue was dissolved in 2 ml of methanol and precipitated by adding 100 ml of ether. The white solid became sucked off under argon. Yield: 72.5 mg (53%) 12, hygroscopic, beige solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3 , 34-3.59 (m, 5H), 3.22 (dd, J = 6 Hz, J = 15 Hz, 1 H)), 2.13 (m, 2 H), 1.49 (m, 4 H), 1.24-1.30 (m, 6H); 31 P NMR (121 MHz, DMSO) 27.21; PDMS (MH + ) mz 426.1. Ber. for C 15 H2 8 N 3 O 9 P xHCOOH: C, 40.77; H, 6.41; N, 8.91. Found: C, 40.39; H, 6.59; N, 9.00.
4-(6-Chlor-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)butan-l-sulfonsäure (16) [IV: Z1, Z2 = H; V = HOSO2(CH2)4; W = C1].4- (6-chloro-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) butane-1-sulfonic acid (16) [IV: Z 1 , Z 2 = H; V = HOSO 2 (CH 2 ) 4 ; W = C1].
4-(6-Chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)butan-l-sulfonsäure Natriumsalz (13) (0,199 g, 0,598 mmol) wurden in einer Mischung aus 2,0 ml Eisessig und 2 ml konz. HC1 unter Rückfluß 2,5 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem verbleibenden gelben Öl wurden 2 ml Methanol und 30 ml Ether zugegeben. Der beigefarbene Niederschlag wurde abgesaugt. Ausbeute: 0,111 g (66 %) 16. IR (Nujol) 3368, 1694, 1622, 1456, 1162, 1050 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,82 (s, 1 H), 11,31 (s, 1 H), 2,37 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2,26 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,52 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H), 1,39 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H).4- (6-chloro-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) butane-l-sulfonic acid sodium salt (13) (0.199 g, 0.598 mmol) were concentrated in a mixture of 2.0 ml glacial acetic acid and 2 ml. HC1 heated under reflux for 2.5 h. The solvent was removed under reduced pressure. To the remaining yellow oil, 2 ml of methanol and 30 ml of ether were added. The beige precipitate was filtered off. Yield: 0.111 g (66%) 16. IR (Nujol) 3368, 1694, 1622, 1456, 1162, 1050 cm "1 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1 H), 11, 31 (s, 1 H), 2.37 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2.26 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.52 (quintet, J = 9 Hz, 2 H), 1.39 (quintet, J = 9 Hz, 2 H).
5-(6-Chlor-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)pentan-l-sulfonsäure (17) [IV: Z1, Z2 = H; V = HOSO2(CH2)5; W = Cl].5- (6-chloro-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) pentane-1-sulfonic acid (17) [IV: Z 1 , Z 2 = H; V = HOSO 2 (CH 2 ) 5 ; W = Cl].
5-(6-Chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)pentan-l-sulfonsäure Natriumsalz (14) (0,304 g, 0,822 mmol) wurden in einer Mischung aus 2,0 ml Eisessig und 1,5 ml konz. HC1 unter Rückfluß 2,5 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem verbleibenden gelben Öl wurden 2 ml Methanol und 30 ml Ether zugegeben. Der beigefarbene Niederschlag wurde abgesaugt. Ausbeute: 0,198 g (81 %) 17. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,80 (s, 1 H), 11,29 (s, 1 H), 2,35 (m, 2 H), 2,26 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,54 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H), 1,30 (m, 4 H); HRFABMS Ber. für C9H13N2O5Cl (MH+) m/z 297,0312, gef: 297,0310.5- (6-chloro-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) pentane-l-sulfonic acid sodium salt (14) (0.304 g, 0.822 mmol) were mixed in a mixture of 2.0 ml glacial acetic acid and 1.5 ml conc. HC1 heated under reflux for 2.5 h. The solvent was removed under reduced pressure. To the remaining yellow oil, 2 ml of methanol and 30 ml of ether were added. The beige precipitate was filtered off. Yield: 0.198 g (81%) 17. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1 H), 11.29 (s, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 2 , 26 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.54 (quintet, J = 9 Hz, 2 H), 1.30 (m, 4 H); HRFABMS Ber. for C 9 H 13 N 2 O 5 Cl (MH + ) m / z 297.0312, found: 297.0310.
6-(6-Chlor-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)hexan-l-sulfonsäure (18) [IV: Z1, Z2 = H; V = HOSO2(CH2)6; W = Cl].6- (6-chloro-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) hexane-1-sulfonic acid (18) [IV: Z 1 , Z 2 = H; V = HOSO 2 (CH 2 ) 6 ; W = Cl].
6-(6-Chlor-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)hexan-l-sulfonsäure Natriumsalz (15) (0,330 g, 0,915 mmol) wurden in einer Mischung aus 2,0 ml Eisessig und 2 ml konz. HC1 unter Rückfluß 2,5 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem verbleibenden gelben Öl wurden 2 ml Methanol und 30 ml Ether. Der beigefarbene Niederschlag wurde abgesaugt. Ausbeute: 0,210 g (74 %) 18. IR (Nujol) 3410, 1738, 1644, 1454, 1174, 1045 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,79 (s, 1 H), 11,29 (s, 1 H), 2,36 (m, 2 H), 2,27 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,53 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H), 1,22-1,37 (m, 6 H); FABMS (MH+) m/z 310,8.6- (6-chloro-2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) hexane-l-sulfonic acid sodium salt (15) (0.330 g, 0.915 mmol) were concentrated in a mixture of 2.0 ml of glacial acetic acid and 2 ml. HC1 heated under reflux for 2.5 h. The solvent was removed under reduced pressure. To the remaining yellow oil were added 2 ml of methanol and 30 ml of ether. The beige precipitate was filtered off. Yield: 0.210 g (74%) 18. IR (Nujol) 3410, 1738, 1644, 1454, 1174, 1045 cm "1 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.79 (s, 1 H), 11, 29 (s, 1 H), 2.36 (m, 2 H), 2.27 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.53 (quintet, J = 9 Hz, 2 H), 1, 22-1.37 (m, 6H); FABMS (MH + ) m / z 310.8.
4-(6-D-Ribitylamino-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)butan-l-sulfonsäure (19) [IV: Z1, Z2 = H; V = HOSO2(CH2)4; W = NHCH2-(CHOH)3-CH2OH]. 5-(6-Chlor-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)butan-l-sulfonsäure (16) (0,098 g, 0,345 mmol) und D-Ribitylamin (0,6 g, 3,97 mmol) wurden in 10 ml 2-Methoxyethanol gelöst und unter Rückfluß 20 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Das zurückbleibende gelbe Öl wurde in 10 ml Wasser gelöst und mit Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt. Die Lösung wurde auf eine Säule aus 12 g Dowex 1X2-400 aufgetragen. Die Säule wurde mit 300 ml Wasser und anschließend mit 200 ml 10 %iger Ameisensäure gewaschen. Das Produkt wurde mit 250 ml 2 N HCl eluiert. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der weiße Rückstand wurde in 3 ml Wasser gelöst und durch eine Säule aus 7 g Dowex 50WX2-400 gegeben. Das Harz wurde mit 200 ml Wasser gewaschen. Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde in 2 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von 80 ml Ether gefällt. Der Niederschlag wurde unter Argon abgenutscht. Ausbeute: 38,4 mg (28 %) 19. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,23 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 6,52 (m, 1 H), 3,49-3,59 (m, 2 H), 3,38-3,42 (m, 3 H), 3,23 (dd, J = 6 Hz, J = 15 Hz, 1 H), 2,46 (m, 2 H), 2,15 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,57 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H), 1,33 (Quintett, J = 9 Hz, 2 H), HRFABMS ber. für C,3H23N3O9S (MH+) m/z 398,1233, gef: 398,1231. Anal. Ber. für d3H23N3O9S x 1,2 H2O: C, 39,01; H, 5,94; N, 9,75. gef: C, 38,91; H, 5,84; N, 9,95.4- (6-D-Ribitylamino-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) butane-1-sulfonic acid (19) [IV: Z 1 , Z 2 = H; V = HOSO 2 (CH 2 ) 4 ; W = NHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH]. 5- (6-Chloro-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) butane-1-sulfonic acid (16) (0.098 g, 0.345 mmol) and D-ribitylamine (0.6 g, 3.97 mmol) were dissolved in 10 ml of 2-methoxyethanol and heated under reflux for 20 h. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining yellow oil was dissolved in 10 ml of water and adjusted to pH 12 with sodium hydroxide. The solution was applied to a column of 12 g Dowex 1X2-400. The column was washed with 300 ml of water and then with 200 ml of 10% formic acid. The product was eluted with 250 ml of 2N HCl. The solution was concentrated in vacuo. The white residue was dissolved in 3 ml of water and passed through a column of 7 g of Dowex 50WX2-400. The resin was washed with 200 ml of water. Fractions were pooled and concentrated in vacuo. The product was dissolved in 2 ml of methanol and precipitated by adding 80 ml of ether. The precipitate was filtered off under argon. Yield: 38.4 mg (28%) 19. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 6.52 (m, 1 H) , 3.49-3.59 (m, 2 H), 3.38-3.42 (m, 3 H), 3.23 (dd, J = 6 Hz, J = 15 Hz, 1 H), 2 , 46 (m, 2 H), 2.15 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.57 (quintet, J = 9 Hz, 2 H), 1.33 (quintet, J = 9 Hz, 2 H), HRFABMS calc. For C, 3 H 23 N 3 O 9 S (MH + ) m / z 398.1233, found: 398.1231. Anal. Ber. for d 3 H 23 N 3 O 9 S x 1.2 H 2 O: C, 39.01; H, 5.94; N, 9.75. Found: C, 38.91; H, 5.84; N, 9.95.
5-(6-D-ribitylamino-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)pentan-l-sulfonsäure (20) [IV: Z1, Z2 = H; V = HOSO2(CH2)5; W = NHCH2-(CHOH)3-CH2OH].5- (6-D-ribitylamino-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) pentane-1-sulfonic acid (20) [IV: Z 1 , Z 2 = H; V = HOSO 2 (CH 2 ) 5 ; W = NHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH].
5-(6-Chlor-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)pentan-l-sulfonsäure (17) (0,099 g, 0,333 mmol) und D-Ribitylamin (0,5 g, 3,31 mmol) wurden in 10 ml 2-Methoxyethanol gelöst und unter Rückfluß 23 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Das zurückbleibende Öl wurde in 10 ml Wasser gelöst und mit Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt. Die Lösung wurde auf eine Säule aus 10 g Dowex 1X2-400 aufgetragen. Die Säule wurde mit 300 ml Wasser und anschließend mit 200 ml 10 %iger Ameisensäure gewaschen. Das Produkt wurde mit 250 ml 2 N HCl eluiert. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von 80 ml Ether gefallt. Der Niederschlag wurde unter Argon abgenutscht. Ausbeute: 37,1 mg (27 %) 20, weißer Feststoff. 1H NMR (300 Mhz, DMSO) δ 10,22 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 6,35 (m, 1 H), 3,82 (s, 4 H), 3,69 (m, 1 H), 3,59-3,47 (m, 2 H), 3,42-3,36 (m, 3 H), 3,24 (dd, J = 7 Hz, J = 14 Hz, 1 H), 2,42 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2,12 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1,56 (Quartett, J = 9 Hz, 2 H), 1,27 (m, 4 H); PDMS (MH+) m/z 411,9. Anal. Ber. für Cι4H25N3O9S: C, 40,87; H, 6,12; N, 10,21. gef: C, 40,54; H, 6,35; N, 9,86. 5-(6-D-ribitylamino-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)hexan-l-sulfonsäure (21) [IV: Z1, Z2 = H; V = HOSO2(CH2)6; = NHCH2-(CHOH)3-CH2OH].5- (6-Chloro-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) pentane-1-sulfonic acid (17) (0.099 g, 0.333 mmol) and D-ribitylamine (0.5 g, 3.31 mmol) were dissolved in 10 ml of 2-methoxyethanol and heated under reflux for 23 h. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining oil was dissolved in 10 ml of water and adjusted to pH 12 with sodium hydroxide. The solution was applied to a column of 10 g Dowex 1X2-400. The column was washed with 300 ml of water and then with 200 ml of 10% formic acid. The product was eluted with 250 ml of 2N HCl. The solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 2 ml of methanol and precipitated by adding 80 ml of ether. The precipitate was filtered off under argon. Yield: 37.1 mg (27%) 20, white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 3.82 (s, 4 H), 3 , 69 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 3H), 3.24 (dd, J = 7 Hz, J = 14 Hz, 1 H), 2.42 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2.12 (t, J = 9 Hz, 2 H), 1.56 (quartet, J = 9 Hz, 2 H) ), 1.27 (m, 4H); PDMS (MH + ) m / z 411.9. Anal. Ber. for Cι 4 H 25 N 3 O 9 S: C, 40.87; H, 6.12; N, 10.21. Found: C, 40.54; H, 6.35; N, 9.86. 5- (6-D-ribitylamino-2,4 [1H, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) hexane-1-sulfonic acid (21) [IV: Z 1 , Z 2 = H; V = HOSO 2 (CH 2 ) 6 ; = NHCH 2 - (CHOH) 3 -CH 2 OH].
6-(6-Chlor-2,4[lH,3H]-dihydroxypyrimidin-5-yl)hexan-l-sulfonsäure (18) (0,112 g, 0,36 mmol) und D-Ribitylamin (0,5 g, 3,31 mmol) wurden in 12 ml 2-Methoxyethanol gelöst und unter Rückfluß 23 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Das zurückbleibende Öl wurde in 10 ml Wasser gelöst und mit Nalriumhydroxid auf pH 12 eingestellt. Die Lösung wurde auf eine Säule aus 12 g Dowex 1X2-400 aufgetragen. Die Säule wurde mit 300 ml Wasser und anschließend mit 200 ml 10 %iger Ameisensäure gewaschen. Das Produkt wurde mit 250 ml 2 N HCl eluiert. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von 80 ml Ether gefällt. Der Niederschlag wurde unter Argon abgenutscht. Ausbeute: 47,5 mg (31 %) 21, weißer Feststoff. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,22 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 6,34 (m, 1 H), 4,39 (s, 4 H), 3,69 (m, 1 H), 3,36-3,59 (m, 5 H), 3,24 (dd, J = 7 Hz, J = 14 Hz, 1 H), 2,42 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2,13 (m, 2 H), 1,54 (Quartett, J = 9 Hz, 2 H), 1,24 (m, 6 H); PDMS (MH+) m/z 426. Anal. ber. für C15H27N3O9S x HCOOH: C, 40,76; H, 6,20; N, 8,91. gef: C, 41,0; H, 6,49; N, 8,98.6- (6-chloro-2,4 [lH, 3H] -dihydroxypyrimidin-5-yl) hexane-l-sulfonic acid (18) (0.112 g, 0.36 mmol) and D-ribitylamine (0.5 g, 3rd , 31 mmol) were dissolved in 12 ml of 2-methoxyethanol and heated under reflux for 23 h. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining oil was dissolved in 10 ml of water and adjusted to pH 12 with sodium hydroxide. The solution was applied to a column of 12 g Dowex 1X2-400. The column was washed with 300 ml of water and then with 200 ml of 10% formic acid. The product was eluted with 250 ml of 2N HCl. The solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 2 ml of methanol and precipitated by adding 80 ml of ether. The precipitate was filtered off under argon. Yield: 47.5 mg (31%) 21, white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 6.34 (m, 1 H), 4.39 (s, 4 H), 3 , 69 (m, 1 H), 3.36-3.59 (m, 5 H), 3.24 (dd, J = 7 Hz, J = 14 Hz, 1 H), 2.42 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2.13 (m, 2 H), 1.54 (quartet, J = 9 Hz, 2 H), 1.24 (m, 6 H); PDMS (MH + ) m / z 426. Anal. calcd for C 15 H 27 N 3 O 9 S x HCOOH: C, 40.76; H, 6.20; N, 8.91. Found: C, 41.0; H, 6.49; N, 8.98.
Beispiel 5: Test auf Hemmung der LumazinsynthaseExample 5: Test for inhibition of lumazine synthase
Die Testmischung enthielt Kaliumphosphatpuffer (100 mM, pH 7,0), EDTA (5 mM), Dithiothreitol (5 mM), 5-Amino-6-ribitylamino-2,4(lH,3H)-pyrimidindion1 (170 μM), Lumazinsynthase2 (30 μg, spezif. Aktivität 12,5 μmol mg"1 h"1; B. subtilis) und Inhibitor (0 - 86 μM) in einem Gesamtvolumen von 560 μl. Die Mischung wurde bei 37 °C vorinkubiert und die Reaktion wurde durch Zugabe von 20 μl L-3,4-Dihydroxy-2-butanon-4-phosphat gestartet (Endkonzentration 50 - 310 μM). Die Bildung von 6,7-Dimethyl-8-ribityllumazin wurde fotometrisch bei 410 nm verfolgt. Für alle Inhibitorkonzentrationen erhielt man in der Lineweaver-Burk- Auftragung (1/v gegen 1/s) Geraden. Die Steigungen dieser Geraden gab, gegen die Inhibitorkonzentration aufgetragen, wiederum eine Gerade, aus deren Schnittpunkt mit der x- Achse der K; bestimmt wurde.The test mixture contained potassium phosphate buffer (100 mM, pH 7.0), EDTA (5 mM), dithiothreitol (5 mM), 5-amino-6-ribitylamino-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 1 (170 μM), Lumazine synthase 2 (30 μg, specific activity 12.5 μmol mg "1 h "1; B. subtilis) and inhibitor (0 - 86 μM) in a total volume of 560 μl. The mixture was preincubated at 37 ° C. and the reaction was started by adding 20 μl of L-3,4-dihydroxy-2-butanone-4-phosphate (final concentration 50-310 μM). The formation of 6,7-dimethyl-8-ribityllumazine was monitored photometrically at 410 nm. Lines were obtained for all inhibitor concentrations in the Lineweaver-Burk plot (1 / v against 1 / s). The slopes of this straight line, plotted against the inhibitor concentration, again gave a straight line, from the point of intersection with the x axis of the K; was determined.
Beispiel 6: Test auf Hemmung der RiboflavinsynthaseExample 6: Test for inhibition of riboflavin synthase
Die Testmischung enthielt Kaliumphosphatpuffer (100 mM, pH 7,0), EDTA (10 mM),The test mixture contained potassium phosphate buffer (100 mM, pH 7.0), EDTA (10 mM),
1 Richter, G., Krieger, C, Volk, R., Kis, K., Ritz, H., Götze, E. und Bacher, A. (1997) Methods Enzymol, 280, 374-382. 1 Richter, G., Krieger, C, Volk, R., Kis, K., Ritz, H., Götze, E. and Bacher, A. (1997) Methods Enzymol, 280, 374-382.
2 Bacher, A., Eberhardt, S., Fischer, M., Mörtl, S., Kis, K., Kugelbrey, K., Scheuring, J. und Schott, K. (1997) Methods 2 Bacher, A., Eberhardt, S., Fischer, M., Mörtl, S., Kis, K., Kugelbrey, K., Scheuring, J. and Schott, K. (1997) Methods
Enzymol, 280, 389-399. Natriumsulfit (10 mM), Riboflavinsynthase (10 μg, spezif. Aktivität 50 μmol mg"1 h"1; B. subtilis) und Inhibitor (0 - 87 μM). Nach Vorinkubation bei 37 °C wurde die Reaktion durch Zugabe von 20 μl 6,7-Dimethyl-8-ribityllumazin3 gestartet (Endkonzentration: 20 - 200 μM, Gesamtvolumen: 570 μl). Die Bildung von Riboflavin wurde fotometrisch bei 470 nm verfolgt. Für alle Inhibitorkonzentrationen erhielt man in der Lineweaver-Burk- Auftragung (1/v gegen 1/s) Geraden. Die Steigungen dieser Geraden gab, gegen die Inhibitorkonzentration aufgetragen, wiederum eine Gerade, aus deren Schnittpunkt mit der x-Achse der K; bestimmt wurde.Enzymol, 280, 389-399. Sodium sulfite (10 mM), riboflavin synthase (10 μg, specific activity 50 μmol mg "1 h "1; B. subtilis) and inhibitor (0 - 87 μM). After preincubation at 37 ° C., the reaction was started by adding 20 μl of 6,7-dimethyl-8-ribityllumazine 3 (final concentration: 20-200 μM, total volume: 570 μl). The formation of riboflavin was monitored photometrically at 470 nm. Lines were obtained for all inhibitor concentrations in the Lineweaver-Burk plot (1 / v against 1 / s). The slopes of this straight line, plotted against the inhibitor concentration, again gave a straight line, from the point of intersection with the x axis of the K; was determined.
Beispiel 5: Inhibitionskonstanten ausgewählter Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV.Example 5: Inhibition constants of selected compounds of the general formulas I, II, III and IV.
Verbindungen Kj (μM)Connections Kj (μM)
Nummer Typ Lumazinsynthase RiboflavinsynthaseNumber type lumazine synthase riboflavin synthase
10 IV 410 >100010 IV 410> 1000
11 rv 123 >100011 rv 123> 1000
12 IV 109 >100012 IV 109> 1000
19 IV 420 40019 IV 420 400
20 IV 685 >100020 IV 685> 1000
21 IV 300 >100021 IV 300> 1000
29 I 280 >100029 I 280> 1000
30 I 3000 >100030 I 3000> 1000
31 I 670 >100031 I 670> 1000
32 II 840 91132 II 840 911
33 II 27 >100033 II 27> 1000
34 II 1300 >100034 II 1300> 1000
1 Bacher, A. (1986) Methods Enzymol., 122, 192. 1 Bacher, A. (1986) Methods Enzymol., 122, 192.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV und Verfahren zu ihrer Herstellung1. Compounds of general formulas I, II, III and IV and processes for their preparation
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
in der W für die Reste H oder CH2OCH3 steht und Y für die Reste H, Cl oder NH-R steht, wobei R für H oder eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 7in which W represents the radicals H or CH 2 OCH 3 and Y represents the radicals H, Cl or NH-R, where R represents H or a carbon chain with 1 to 7
C-Atomen steht, die bis zu 7 Hydroxygruppen trägt und in der Z für die Reste H, NO, NO2 oder NH2 steht und X für CH2 steht und n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 darstellt und dieses BrückengliedC atoms which has up to 7 hydroxyl groups and in which Z represents the radicals H, NO, NO 2 or NH 2 and X represents CH 2 and n represents an integer between 1 and 6 and this bridge member
Xn eines der Reste W, Y, Z oder H darstellen kann.X n can represent one of the radicals W, Y, Z or H.
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002
in der A oder B für die Atome C, O oder S stehen kann und worin das Symbol -:::::: für eine Einfach- oder Doppelbindung stehen kann undin which A or B can stand for the atoms C, O or S and in which the symbol - :::::: can stand for a single or double bond and
A-Y oder B-Z für den Rest C-H, C-CH3, C-CF3, C=O oder C=S stehen kann und R für H oder eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 7 C-Atomen steht, die bis zu 7 Hydroxygruppen trägt und worin X für CH2 steht und n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 darstellt und dieses Brückenglied Xn eines der Reste R, Y, Z oder H darstellen kann.AY or BZ can stand for the radical CH, C-CH 3 , C-CF 3 , C = O or C = S and R stands for H or a carbon chain with 1 to 7 C atoms which carries up to 7 hydroxyl groups and wherein X represents CH 2 and n represents an integer between 1 and 6 and this bridge member X n can represent one of the radicals R, Y, Z or H.
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0003
(HI), in der X oder Y für Reste OCH3 oder OH stehen kann und V für die Reste H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Fluoraryl, Fluorarylalkyl, F, 4- Jodbutyl, 5-Jodpentyl, 6-Jodhexyl, (RO)2OPO-(C(R1) 2) -(CH2)n-, ROSO2O-(C(R')2)-(CH2)n, (RO)2OP-(C(R1)2)-(CH2)n, ROSO2-(C(R1)2)-(CH2)n wobei R für die Reste H, CH3 oder C2H5 steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und R1 für H oder F steht oder V für die Reste(HI), in which X or Y can be OCH 3 or OH and V can be H, alkyl, aryl, arylalkyl, fluoroalkyl, fluoroaryl, fluoroarylalkyl, F, 4-iodobutyl, 5-iodopentyl, 6-iodohexyl, (RO) 2 OPO- (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n -, ROSO 2 O- (C (R ') 2 ) - (CH 2 ) n , (RO) 2 OP- (C ( R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n , ROSO 2 - (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n where R is H, CH 3 or C 2 H 5 , n is an integer from 1 to 6 and R 1 is H or F or V for the leftovers
O ffO ff
R2 oder steht, worin R1 für H, Alkyl oder CH2OH steht und R2 für H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Fluoraryl, Fluorarylalkyl, F, 4-Jodbutyl, 5- Jodpentyl, 6-Jodhexyl, (RO)2OPO-(C(R3) 2) -(CH2)n-, ROSO2O-(C(R3)2)-(CH2)n, (RO)2OP- (C(R3)2)-(CH2)n, ROSO2-(C(R3)2)-(CH2)n wobei R für die Reste H, CH3 oder C2H5 steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und R3 für H oder F steht, und W für die Reste F, Cl, H oder NH-R4 steht, wobei R4 für H oder eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 7 C-Atomen steht, die bis zu 7 Hydroxygruppen trägt. R2 or where R 1 is H, alkyl or CH 2 OH and R 2 is H, alkyl, aryl, arylalkyl, fluoroalkyl, fluoroaryl, fluoroarylalkyl, F, 4-iodobutyl, 5-iodopentyl, 6-iodohexyl, (RO ) 2 OPO- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n -, ROSO 2 O- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n , (RO) 2 OP- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n , ROSO 2 - (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n where R is H, CH 3 or C 2 H 5 , n is an integer from 1 to 6 represents and R 3 stands for H or F, and W stands for the radicals F, Cl, H or NH-R 4 , where R 4 stands for H or a carbon chain with 1 to 7 C atoms which has up to 7 hydroxyl groups wearing.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
(IN), in der Z1 oder Z2 für die Reste H oder CH2-O-CH3 steht und(IN) in which Z 1 or Z 2 represents the radicals H or CH 2 -O-CH 3 and
V für die Reste H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Fluoraryl, Fluorarylalkyl, F, 4-Jodbutyl, 5- Jodpentyl, 6-Jodhexyl, (RO)2OPO-(C(R1) 2) -(CH2)n-, ROSO2O-(C(R1)2)-(CH2)n, (RO)2OP- (C(R1)2)-(CH2)„, ROSO2-(C(R1)2)-(CH2)n wobei R für die Reste H, CH3 oder C2H5 steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und R1 für H oder F steht oderV for the radicals H, alkyl, aryl, arylalkyl, fluoroalkyl, fluoroaryl, fluoroarylalkyl, F, 4-iodobutyl, 5-iodopentyl, 6-iodohexyl, (RO) 2 OPO- (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n -, ROSO 2 O- (C (R 1 ) 2 ) - (CH2) n , (RO) 2 OP- (C (R 1 ) 2) - (CH 2 ) „, ROSO 2 - (C (R 1 ) 2 ) - (CH 2 ) n where R is H, CH 3 or C 2 H 5 , n is an integer from 1 to 6 and R 1 is H or F or
V für die ResteV for the leftovers
Figure imgf000027_0002
steht, worin R1 für H, Alkyl, CH2OH steht und R2 für H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Fluoraryl, Fluorarylalkyl, F, 4-Jodbutyl, 5-Jodpentyl, 6-Jodhexyl, (RO)2OPO-(C(R3) 2) -(CH2)n-, ROSO2O-(C(R3)2)-(CH2)n, (RO)2OP-(C(R3)2)-(CH2)n, ROSO2-(C(R3)2)-(CH2)n wobei R für die Reste H, CH3 oder C2H5 steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und R3 für H oder F steht, und W für die Reste F, Cl, H oder ΝH-R4 steht, wobei R4 für H oder eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 7 C-Atomen steht, die bis zu 7 Hydroxygruppen trägt.
Figure imgf000027_0002
where R 1 is H, alkyl, CH 2 OH and R 2 is H, alkyl, aryl, arylalkyl, fluoroalkyl, fluoroaryl, fluoroarylalkyl, F, 4-iodobutyl, 5-iodopentyl, 6-iodohexyl, (RO) 2 OPO- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n -, ROSO 2 O- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n , (RO) 2 OP- (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n, ROSO 2 - (C (R 3 ) 2 ) - (CH 2 ) n where R is H, CH 3 or C 2 H 5 , n is an integer from 1 to 6 and R 3 stands for H or F, and W stands for the radicals F, Cl, H or ΝH-R 4 , where R 4 stands for H or a carbon chain with 1 to 7 C atoms which carries up to 7 hydroxyl groups.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und üblichen pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen. 2. Pharmaceutical compositions containing compounds according to claim 1 in addition to customary pharmaceutical carriers or diluents and customary pharmaceutical adjuvants.
3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form von Pasten, Gelen, Salben, Cremes, Lotionen, Puder, Pflaster, Lösungen oder Emulsionen für die lokale und intravenöse Behandlung von Pilzerkrankungen oder bakteriellen Erkrankungen.3. Use of a compound according to claim 1 in the form of pastes, gels, ointments, creams, lotions, powders, plasters, solutions or emulsions for the local and intravenous treatment of fungal diseases or bacterial diseases.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulat, Lösungen, Aerosole oder Suspensionen für die orale Behandlung von bakteriellen oder durch Pilze hervorgerufenen Infektionen sowie für die Behandlung von bakteriellen oder durch Pilze hervorgerufenen Lungenerkrankungen.4. Use of a compound according to claim 1 in the form of tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powder, granules, solutions, aerosols or suspensions for the oral treatment of bacterial or fungal infections and for the treatment of bacterial or fungal infections caused lung diseases.
5. Agrochemische Zusammensetzungen enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 neben üblichen agrochemischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und hier üblichen Hilfsstoffen.5. Agrochemical compositions containing compounds according to claim 1 in addition to conventional agrochemical carriers or diluents and auxiliaries customary here.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 in Form von Pulver, Granulat, Lösungen oder Aerosolen für herbizide Anwendungen zum Schutz von Kultur- oder Nutzpflanzen. 6. Use of compounds according to claim 1 in the form of powder, granules, solutions or aerosols for herbicidal applications for protecting crops or useful plants.
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