WO2000041689A1 - Inhibiteurs de telomerase - Google Patents

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WO2000041689A1
WO2000041689A1 PCT/JP2000/000105 JP0000105W WO0041689A1 WO 2000041689 A1 WO2000041689 A1 WO 2000041689A1 JP 0000105 W JP0000105 W JP 0000105W WO 0041689 A1 WO0041689 A1 WO 0041689A1
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substituted
lower alkyl
compound
con
unsubstituted
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PCT/JP2000/000105
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshinori Yamashita
Akira Asai
Atsuhiro Hasegawa
Shiro Akinaga
Hiroyuki Ishida
Tamio Mizukami
Hiroyuki Yamaguchi
Tsutomu Akama
Kaori Endo
Shinji Nara
Yutaka Kanda
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a telomerase inhibitor and an antitumor agent comprising, as an active ingredient, a porphyrin derivative, an N-lower alkyl-substituted product thereof, a metal coordination product thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a porphyrin derivative having telomerase inhibitory activity or antitumor activity, an N-lower alkyl-substituted or metal coordinator thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • telomere present at the chromosome end of eukaryotes is an important region for chromosome stabilization.
  • the sequence comprises a TTAGGG repeat sequence from the 5 'end.
  • normal cells usually undergo telomere shortening depending on the number of divisions, and when shortened to a certain length, cells become senescent cells and stop dividing (Ml phase).
  • Ml phase stop dividing
  • the mitotic arrest mechanism does not work properly due to mutations in the tumor suppressor gene such as the p53 gene, the cells will divide further.
  • telomeres are shortened to the utmost extent, chromosome instability occurs, and cells die (M2 phase).
  • telomerase-extending enzyme telomerase telomerase-extending enzyme telomerase [Journal of the NCI, 87, 884-894 (1995) )].
  • This enzyme is a reverse transcriptase that extends telomeres using RNA as type II, and is composed of type A (hTR) and a catalytic subunit protein (hTERT). Therefore, it is considered that telomerase is suppressed by the action of telomerase in cancer cells, and telomeres are stably maintained, so that cancer cells can grow indefinitely as immortalized cells.
  • telomere hypothesis was introduced in 1992 by Calvin 'Hale [Proc. Natl. Acad. Sci. USA], Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89, pp. 10114-1010118, proposed by Harley et al. (1992)].
  • Experimental results to prove this telomere hypothesis include antisense to hTR [Science, 269, 1236- 1240 (1995)] and a dominant-negative mutant hTERT that inhibits wild-type telomerase [ Jeans 'and' Development (Genes & Development), 13 volumes,
  • telomere shortening induce cell death with telomere shortening in cancer cells It has been reported that Therefore, it is thought that a substance that specifically inhibits telomerase can be a new type of antitumor agent that induces telomere shortening and gives life to cancer cells. Furthermore, telomerase is expressed only in cancer tissues, with some exceptions such as germ cells, and is expected to be a low-toxic antitumor agent that hardly affects normal tissues. ing.
  • telomeres Low molecular substances that inhibit telomerase in vitro include AZTTP, ddGTP [Mole. Cell. Biol., 16 and 53 pages]
  • Nucleic acid analogs such as 7-daza-dGTP [Biochemistry, Vol. 35, pp. 15611-p. 15617 (1996)], pyridothiophene compounds, etc. (US Patent No. Nos. 5760062, 5767278, 5770613, 5703116, and 5656638) are known.
  • telomerase inhibitory activity and induction of telomere shortening in cancer cells by catechins, which are components of tea have been reported [Biochemical & Biophysical 'Lisaichi Communications (Biochem. Biophys. Res.
  • telomere shortening Journal of Ob'American'Chemical 'Society (J. Am. Chem. Soc.), 121, 3561- From p. 3270 (1999) and W098 / 33503], it is unclear whether or not it will show efficacy as a telomerase-acting antitumor agent that induces telomeric shortening and suppresses cancer cell growth.
  • antitumor agents containing a porphyrin derivative as an active ingredient are disclosed in JP-B-60-52124 and JP-A-53-109929.
  • An object of the present invention is to provide a telomerase inhibitor and an antitumor agent comprising, as an active ingredient, a porphyrin derivative, an N-lower alkyl-substituted or metal coordinator thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. It is in. Still another object is to provide a porphyrin derivative having telomerase inhibitory activity or antitumor activity, an N-lower alkyl-substituted or metal coordinator thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. It is in.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R ' ⁇ R 7 and R 8 are the same or different, hydrogen, formyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower grade Arukeniru, carboxy, Substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, C0NR 9 R in (wherein R 9 and R 9 are the same or different and represent hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl), sulfo, lower alkoxy sulfon A porphyrin derivative represented by the following formula (representing honyl or cyano); The same applies to compounds of other formula numbers.],
  • the N-lower alkyl substituent (the lower alkyl of the N-lower alkyl substitution is located on the nitrogen atom of the pyrrole ring in the porphyrin ring)
  • the present invention relates to a telomerase inhibitor containing, as an active ingredient, a metal lig
  • compound (I) an N-lower alkyl-substituted product thereof (the lower alkyl of the N-lower alkyl-substituted product is located on a nitrogen atom of a pyrrole ring in a porphyrin ring) or a metal coordination
  • an antitumor agent comprising a body or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • N-lower alkyl-substituted compound (lower alkyl of N-lower alkyl-substituted compound) of compound (I) is located on the nitrogen atom of the pyrrole ring in the porphyrin ring.
  • a telomerase inhibitor or an antitumor agent containing a metal coordinator or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is located on the nitrogen atom of the pyrrole ring in the porphyrin ring.
  • n represents an integer of 0 to 10
  • na has the same meaning as n
  • P's? ⁇ Q 1 and Q 2 each represent a hydrogen atom
  • P 1 and P 2 together represent a bond
  • Q 1 and Q 2 together represent a bond
  • R 11 is formyl, C 0 2 R 15 (where R 15 represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl or substituted or unsubstituted aralkyl), C 0NR lfi R 17 (wherein R 16 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryl.
  • R 17 represents lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aralkyl, or R 16 and R 17 are taken together with adjacent N Te to form a heterocyclic group), in CH 2 NR 16b R (wherein, R 16l) and R 17b form a connexion heterocyclic group together with the adjacent N) or CH 2 0R 19 [wherein R 19 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted Ararukiru, substituted or unsubstituted lower Arukanoiru, substituted or unsubstituted Ariru, substitution or unsubstituted Aroiru, S0 2 R 2 ° (formula In which R 2Q represents substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aryl) or Si (R 21 ) 3
  • R 21 is the same or different and represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aryl).
  • & 12 represents methyl and represents (CH 2 ) 2 R 22 (wherein R 22 is as defined above for R 11 ), or R 12 represents (CH 2 ) 2 R 23 (wherein R 23 is as defined above for R 11 ) and R 13 represents methyl;
  • R 14 is formyl, C0NR 24 R 25 (wherein, R 24 and R 25 are the same meanings as the R 16 and R 17) or CH 2 0R 26 [wherein, lower alk of R 26 is a substituted or unsubstituted kill, substituted or unsubstituted Ararukiru, substituted or unsubstituted lower Al Kanoiru, substituted or is unsubstituted Ariru, [a conversion is also properly unsubstituted Aroi le, in S0 2 R 27 (wherein, R 27 is R 2 () has the same meaning as above) or Si (R 28 ) : i (wherein I has the same meaning as R 21 )].
  • R 18 has the same meaning as R 14 above,
  • R 1 1 represents C0NR 16 R 17 or CH 2 0R 19
  • R 22 represents C0N & 16 R 17 or CH 2 0R 19
  • R 11 represents C0NR 16 R 17 or CH 2 0R 19
  • R 23 represents C0NR 16 R 17 or CH 2 0R 19
  • R 14 and R 18 are further identical or different, CH 2 0H, C0 2 R 32 (wherein, R 32 has the same meaning as before Symbol R 15) or may represent a substituted or unsubstituted Ariru, also
  • R 1 1 represents C 0 2 R 15 and P? ⁇
  • Q 1 and Q 2 each represent hydrogen and 3 represents C 0 2 R 15 ,
  • R 14 and R 18 may be the same or different and each may represent a substituted or unsubstituted aryl ⁇ , a N-lower alkyl-substituted product thereof (an N-lower alkyl-substituted product) Lower alkyl is located on the nitrogen atom of the pyrrole ring in the porphyrin ring) or a metal coordinator thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n, na, P 1 , P 2 , Q 1 , Q 2 , R 14 , R I 6 , R 17 and R 18 have the same meanings as described above, respectively.
  • Lower alkyl substituents N—lower alkyl of lower alkyl substituents are located on the nitrogen atom of the pyrrole ring in the porphyrin ring) or its metal coordination, or their pharmacologically Acceptable salts
  • porphyrin derivative represented by its N- lower alkyl substituted derivatives (N —Lower alkyl of the lower alkyl substituent is located on the nitrogen atom of the pyrrole ring in the porphyrin ring) or a metal coordination product thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • N-lower alkyl-substituted product thereof N
  • the lower alkyl of the mono-lower alkyl substituent is located on the nitrogen atom of the pyrroyl ring in the porphyrin ring
  • metal coordinator or a pharmaceutically acceptable salt thereof as another form.
  • the compound (I) may have the general formula (III)
  • R 34 , R 34a , R 34b and R 34e are the same or different and represent lower alkyl, and R 35 , R 35 ⁇ R 35b and R 35e are the same or different and OR 36 (where R 36 is before SL is synonymous with R 15) or N (R 37) 2 (wherein, R 37 independently represent hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower an alkoxy, a substituted or unsubstituted of or represents Ararukiru or substituted or unsubstituted ⁇ Li one Le, two porphyrin which R 37 is represented by representing] a connexion to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group) such together with the adjacent N Derivative, its N-lower alkyl-substituted product (the lower alkyl of the N-lower alkyl-substituted product is located on the nitrogen atom of the pyrrole ring in the borphyrin ring)
  • N-lower alkyl-substituted product is a nitrogen atom of a pyrrole ring in a porphyrin ring
  • metal coordinator thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, as another form.
  • porphyrin derivatives preferably represented by the following compound numbers 65 to 112, and their N—lower alkyl substituents (the lower alkyl of N—lower alkyl substituents are preferably porphyrin rings) Or a metal coordinator thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the inhibitor or the antitumor agent is preferably a compound (I), an N-lower alkyl-substituted product thereof (the lower alkyl of the N-lower alkyl-substituted product is a nitrogen atom of a pyrrole ring in a porphyrin ring) Or a metal ligand thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical additive.
  • the present invention provides a porphyrin derivative represented by the general formula (I) for producing the telomerase inhibitor or the antitumor agent, an N-lower alkyl-substituted product thereof (a lower alkyl-substituted N-lower alkyl-substituted product) Is located on the nitrogen atom of the pyrrole ring in the porphyrin ring) or a metal coordinator thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for inhibiting telomerase,
  • the present invention represented by the general formula (I) for producing the telomerase inhibitor or the antitumor
  • Borfilin derivative represented by the general formula (I IB) and its N-lower alkyl substituent (the lower alkyl of the N-lower alkyl substituent is located on the nitrogen atom of the pyrrole ring in the porphyrin ring) Or a metal ligand thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxycarbonyl and lower alkoxysulfonyl includes Linear or branched, e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl; Examples include petil, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl and the like.
  • lower alkenyl a straight or branched chain having 2 to 13 carbon atoms and having 1 to 4 double bonds
  • the substituent of the substituted lower alkyl, the substituted lower alkenyl and the substituted lower alkoxycarbonyl is a substituted or unsubstituted formyl, formyl, C0 2 R 15a wherein R 15a is hydrogen, Substituted or unsubstituted lower alkyl
  • the lower alkyl is a compound (11), a compound (IIA), a compound (IIB), a compound (IIC), a compound (III) and a compound (II)
  • Compound (IIA), compound (IIB), compound (IIC), compound (III) and compound (IIIA) are sometimes collectively referred to as compound (11, III).
  • a substituted or unsubstituted lower alkenyl (the lower alkenyl is Compounds described below Has the same meaning as lower alkenyl in the definition of (11, III), and the substituent of the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent of the substituted lower alkenyl in the definition of the compound (11, III) described later;
  • Unsubstituted aralkyl (the aralkyl has the same meaning as the aralkyl in the definition of the compound (11, III) described below, and the substituent of the substituted aralkyl is the substituent of the substituted aralkyl in the definition of the compound (11, III) described below.
  • the substituent of the substituted lower alkoxy has the same meaning as the substituent of the substituted lower alkoxy in the definition of the compound (11, III) described below, a substituted or unsubstituted aryl (the aryl is a compound of the compound (11, III) described below)
  • the substituent of the substituted aryl has the same meaning as the substituent of the substituted aryl in the definition of the compound (11, III) described later, or a substituted or unsubstituted heteroaryl
  • the heteroaryl has the same meaning as the heteroaryl in the definition of the compound (11, III) described later, and the substituent of the substituted heteroaryl is the same as that of the
  • R 16a and R 17a together with an adjacent N form a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • the heterocyclic group formed together with an adjacent N is a compound described below (11, III ) Has the same meaning as the heterocyclic group formed together with the adjacent N in the definition of the above, and the substituent of the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent N is the following compound (11) , location of substitutions Ariru in the definition of III).
  • R 19a is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl (said lower alkyl may later compound (11 And III), and the substituent of the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent of the substituted lower alkyl in the definition of the compound (11, III) below), substituted or non-substituted Substituted aralkyl (the aralkyl is a compound described below) Has the same meaning as aralkyl in the definition of 11, III), and the substituent of the substituted aralkyl has the same meaning as the substituent of the substituted aralkyl in the definition of the compound (11, III) described below; a substituted or unsubstituted lower group; Alkanol (the lower alkanol is later Has the same meaning as the lower alkanoyl in the definition of the following compound (11, III), and the substituent of the substituted lower alkanol is the same
  • R 2Ba is a substituted or unsubstituted lower alkyl (the lower alkyl is the same as the lower alkyl in the definition of the compound (11, III) described later)
  • the substituent of the substituted lower alkyl is the same as the substituent of the substituted lower alkyl in the definition of the compound (11, III) described later, or a substituted or unsubstituted aryl (the aryl is It has the same meaning as aryl in the definition of the compound (11, III) described below, and the substituent of the substituted aryl is synonymous with the substituent of the substituted aryl in the definition of the compound (11, III) described below.
  • Si (R 21a ) 3 wherein R 2la is the same or different and is substituted or unsubstituted lower alkyl (the lower alkyl has the same meaning as the lower alkyl in the definition of the compound (11, III) described below,
  • the lower alkyl substituent is
  • the lower alkyl portion of lower alkyl and lower alkoxy, lower alkanol, and N-lower alkyl substituents is a straight or branched chain having 1 to 10 carbon atoms.
  • methyl, ethyl examples include provyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • the alkylene portion of the aralkyl represents a group obtained by removing one hydrogen from the lower alkyl.
  • lower alkenyl examples include a linear or branched C2-C10 double bond having 1-3 double bonds, for example, vinyl, aryl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, Isoprenyl, hexenyl, octenyl, decenyl and the like.
  • aryl and aryl include moieties having 6 to 15 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl and anthranil.
  • a heteroaryl is a monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic group containing at least one or more heteroatoms such as an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like, each of which has 3 to 8 members. Examples include 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups such as midazolyl, viridyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and virazinyl.
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent N is a monocyclic or polycyclic heterocyclic group in which each ring is a 3- to 8-membered ring. It may contain atoms and the like.
  • Preferable examples include 5- or 6-membered nitrogen-containing alicyclic heterocyclic groups such as pyrrolidinyl, oxopyrrolidinyl, piberidinyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiberidinyl, homopiperazinyl, tetrahydropyridinyl, and fluorimido.
  • the metal in the metal coordination body include Fe, Mn, Sn, Mg, Cu, Co, Pd, Pt, Ni, Zn, and the like.
  • each group of the compound (11, III) substituted lower alkyl, substituted lower alkenyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkanol, [1 substituted aryl, Substituted heteroaryl, or The substituted Aroiru and substituted Ararukiru, in number of substituted 1 to 3, for example, C0 2 R 39 (wherein, R 39 represents hydrogen, substituted or is a lower alkyl or Ariru unsubstituted represents a group obtained by one removal of hydroxyl groups from a poly glycol), C0R 4 (wherein, R 4Q is Ru said R 39 as defined der), C0NR 41 R 42 (wherein, R 41 and R 42 identical or Different from each other, and has the same meaning as R 39 ), NR 43 R 44 (wherein R 43 and R 44 are the same or different and each has the same meaning as R 39 ), OR 45 (wherein R 45 wherein R 39 as synonymous), 0C0 46 is (wherein, R 46 has the same meaning as the
  • examples of the polyglycol include polyethylene glycol, polypropylene glycol, and the like.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Chloride ion, bromide ion and the like can be mentioned. Lower alkyl and aryl are synonymous with lower alkyl and aryl, respectively.
  • the substituent of the substituted lower alk kills in R 39 ⁇ 3 of substituent number 1-3 for example, C0 2 R 55 (wherein, R 55 represents hydrogen or lower alkyl), C0R 56 (wherein, R 56 wherein R 55 as synonymous), C0NR 5 58 (in the formula, R 57 and R 58 are the same or different and have the same meanings as defined above R 55), NR 59 R 6 () ( in the formula, R 59 and R 6Q are the same or different, their respective same meanings as the R 55), oR 61 (wherein, R 61 has the same meaning as the R 55), 0C0R fi2
  • R 62 has the same meaning as the R 55
  • SO ⁇ 6 ' 3 wherein, R 63 has the same meaning as the R 55
  • S0 2 iT wherein, R 64 is the R 55 S0R 65 (wherein, R " 5 is the same as 5 ), (where R fifi is the same as R 55 ), N + R fi7 R ii8 R 69 X 2 — (Wherein, X 2 — represents an anion, and R (i 7 , R ′ i8 and R fi 9 are the same or Differently defined as R 55 ), cyano, nitro, halogen and the like. Lower alkyl, anion and halogen are as defined above.
  • pharmacologically acceptable salts include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate
  • Pharmacologically acceptable metal salts include alkaline metal salts such as lithium salts, sodium salts, and potassium salts; magnesium salts, calcium salts, and the like.
  • Aluminum salts, zinc salts, etc., and pharmacologically acceptable ammonium salts include salts of ammonium, tetramethylammonium, etc., and pharmacologically acceptable addition of organic amines.
  • Salts include addition salts such as morpholine and piperidine
  • pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as glycine, phenylalanine, glutamic acid, and lysine. .
  • Y 1 and Y 2 are the same or different and represent halogen, and n, na, ', R 12 , R 13 , R 14 and R 18 have the same meanings as described above)
  • Halogen in the definition of Y 1 and Y 2 is as defined above.
  • inert solvent examples include chloroform, dichloromethane, ether, tetrahydrofuran, acetone, dimethylformamide, and acetonitrile, which may be used alone or as a mixture.
  • base sodium hydride, n-butyllithium, sodium methoxide, sodium hexamethyldisilazane and the like are used.
  • the compound (b), the compound (c) and the base are usually used in an amount of 1 equivalent or more, preferably ⁇ to 2 ⁇ equivalent to the compound (a).
  • the reaction is usually completed within 5 minutes to 24 hours within the range of o to ioo ° c.
  • Compound (Ila) wherein n and na are the same and R M and R 18 are the same Can be obtained by using the compound (b) in an amount of 2 equivalents or more, preferably 2 to 200 equivalents, based on the compound (a).
  • the reaction is usually completed in a temperature range of 0 to 100 ° C. in 5 minutes to 24 hours.
  • each of P ′, P 2 , Q 1 and is a hydrogen atom can be obtained by subjecting the compound (lla) to a hydrogenation reaction in an inert solvent in the presence of a catalyst.
  • the inert solvent methanol, ethanol, water and the like are used.
  • the catalyst for example, palladium carbon, platinum oxide or the like is used, and it is generally used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 0.1 to 200 equivalents, relative to compound (lla). The reaction is usually completed in 10 to 24 hours at a temperature in the range of 0 to 100 ° C.
  • the compound (IIM) wherein R 14 and R 18 are CO 2 H is a compound Of the product (Ila)
  • the compound (Ilal) in which R 14 and R 18 are C 2 C (CH 3 ) 3 can be obtained by hydrogenation in an inert solvent in the presence of an acid and a catalyst.
  • any inert solvent may be used as long as it is methanol, ethanol, water or the like. Further, the reaction may be performed without a solvent.
  • the acid any organic acid such as formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid may be used, but formic acid is preferably used, and it is used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 200 equivalents, relative to compound (Ilal).
  • the catalyst for example, palladium carbon, platinum oxide or the like is used, and it is generally used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 0.1 to 200 equivalents, relative to the compound (Ilal).
  • the reaction is completed usually in the range of 0 to 150 ° C. in 1 to 24 hours. Also, among the compounds (lib), H 14 and R 18
  • Compound (IIb2) which is -C0 2 H, is also a compound (Ila) in which R 14 and R 18 are ⁇ Can be from ⁇ ⁇ C0 2 C (CH 3 ) 3 , Compound (IIa2) prepared by the same method as described above. Production method 4>
  • any inert solvent described in Production Method 3 may be used, and these may be used alone or as a mixture.
  • an alkali metal such as sodium hydroxide or a hydroxide hydroxide or a hydroxide salt of an alkaline earth metal is used. Usually, 4 equivalents or more based on the compound (lie) are used. Preferably, 4 to 400 equivalents are used.
  • the reaction is usually completed in a range of 0 to 50 ° C in 10 minutes to 24 hours.
  • the inert solvent any inert solvent described in Production Method 1 may be used, and these may be used alone or as a mixture.
  • chlorinating agent thionyl chloride, phosphorus trichloride, oxalyl chloride and the like are used.
  • the chlorinating agent and the compound (d) are usually used in an amount of 4 equivalents or more, preferably 4 to 400 equivalents, based on the compound (lid).
  • the reaction with the chlorinating agent is usually completed within 5 minutes to 24 hours in the range of 0 to 150 ° C, and the reaction with the compound (d) is usually 0 to 5; Finish in minutes to 24 hours.
  • any condensing agent may be used as long as it is used for condensing an ordinary carboxylic acid with an amine.
  • Examples include dicyclohexylcarbodiimide, and 1-ethyl-3-hydrochloric acid (3-dimethylaminopropyl).
  • Carbodiimide is used, and 1-hydroxybenzotriazole or ⁇ -hydroxysuccinimide can be added in an amount of 4 to 400 equivalents.
  • the compound (d) and the condensing agent are each used in an amount of at least 4 equivalents, preferably 4 to 400 equivalents, based on the compound (lid).
  • the reaction is usually completed in a temperature range of 0 to 100 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in the reaction may be any of the inert solvents described in Production Method 1, and these may be used alone or as a mixture.
  • As the reducing agent lithium aluminum hydride, sodium borohydride or the like is used, and it is usually used in an amount of 4 equivalents or more, preferably 4 to 400 equivalents, based on the compound (lie).
  • the reaction is usually completed in the range of -100 to 100 ° C for 5 minutes to 24 hours. Manufacturing method 7>
  • Compound (Ilg) is the compound (Ilf) In an inert solvent, in the presence of a base, by reacting with a compound (e) represented by R 26 Y 3 (wherein Y 3 represents halogen and R 26 has the same meaning as described above), or in the presence of an acid, (R 38 ) 20 (wherein, R 38 represents a substituted or unsubstituted lower alkanoyl or a substituted or unsubstituted aroyl, wherein the substituted or unsubstituted lower alkanoyl and the substituted or unsubstituted aroyl are each as defined above.
  • the compound (f) has the same meaning as defined above.
  • any inert solvent described in Production Method 1 may be used, and these may be used alone or as a mixture.
  • the base include amines such as pyridin, imidazole, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and alkali metal or alkaline earth metal such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and sodium hydrogen carbonate. Carbonates, bicarbonates or phosphates are used.
  • Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic acids such as P-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, pyridinum p-toluenesulfonate, trifluoroacetic acid, and trifluoromethansulfonic acid, titanium tetrachloride, and boron trifluoride.
  • a Lewis acid such as a getyl ether complex is used.
  • the compound (e), the compound (f), the base and the acid are each used in an amount of 4 equivalents or more, preferably 4 to 400 equivalents, based on the compound (Ilf).
  • the reaction is usually completed in a range of 0 to 100 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position and a compound (I) can be obtained by appropriately combining and carrying out the methods described above and methods analogous thereto.
  • the target compound in each of the above production methods is a purification method commonly used in organic synthetic chemistry. For example, it can be isolated and purified by filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, etc.
  • compound (I), compound (II), compound (IIA), compound (IIB), compound (IIC), compound (III), compound (IIIA), and N-lower alkyl-substituted N -The lower alkyl of the lower alkyl substituent is located on the nitrogen atom of the pyrrole ring in the porphyrin ring) or metal coordinators and their pharmacologically acceptable salts are water or various solvents.
  • metal coordinators and their pharmacologically acceptable salts are water or various solvents.
  • These adducts may be present in the form of adducts, but these adducts are also included in the present invention.
  • compound (I) and its N-lower alkyl-substituted product are shown below. It is shown in the table.
  • telomerase inhibitory activity of compound (I), its N-lower alkyl substituent (the lower alkyl of the N-lower alkyl substituent is located on the nitrogen atom of the pyrroyl ring in the porphyrin ring) or a metal coordinator was measured according to known methods [US Pat. No. 5760062].
  • a solution of a test compound in dimethyl sulfoxide (DMS0) is used as a substrate.
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • oligodeoxynucleotides and deoxynucleotide triphosphates they were mixed with a nuclear extract from HEK293 cells and incubated.
  • the obtained reaction product (DNA having a telomere sequence) was adsorbed on a membrane, and hybridization was carried out using a labeled oligonucleotide probe having a sequence complementary to the telomere sequence.
  • the inhibition rate was calculated from the ratio of the signal intensity in the presence of the test compound to the signal intensity of the label on the membrane in the absence (control) of the test compound.
  • the concentration of the compound that inhibits the enzyme activity by 50% with respect to the control was defined as IC5fl .
  • IC 5 of TMPyP4 in this Atsusi system. The value was 60 umol / L.
  • Table 3 shows the measurement results of the inhibitory activities of various porphyrin derivatives. Table 3
  • telomerase obtained by partially purifying a dimethyl sulfoxide (DMS0) solution of a test compound from a nuclear extract derived from HEK293 cells in the presence of oligodeoxynucleotide and deoxynucleotide triphosphate as a substrate. And incubated.
  • the obtained reaction product (DNA having a telomere sequence) was adsorbed on a membrane, and hybridization was performed using a labeled oligonucleotide probe having a sequence complementary to the telomere sequence.
  • the inhibition rate was calculated from the ratio of the signal intensity in the presence of the test compound to the signal intensity of the label on the membrane in the absence (control) of the test compound.
  • the concentration of the compound that inhibits the enzyme activity by 50% with respect to the control was defined as IC5 () .
  • the lower alkyl of the substituent is located on the nitrogen atom of the pyrrole ring in the porphyrin ring) or the inhibitory activity of the metal coordinator is shown in Table 4.
  • a cell extract was prepared by a known method [US Pat. No. 5,629,154], and the enzyme activity was measured. That is, a buffer solution containing 0.5% CHAPS ⁇ 3-[(3-cholamidopropyl) dimethylammonio] -prononsuronephoneto (3-[(3-Cholamidopropyl) dimethylammonio l-propanesulfonate) ⁇ was used to prepare a cell extract.
  • TRAP Telomeric Repeat Amplification Protocol
  • Assay was performed in vitro (TRAP TM ELISA Telomerase Detection Kit, manufactured by Oncor). Of enzyme activity of extract from untreated test compound cells The inhibition rate was calculated from the ratio of the enzyme activities of the extracts from the test compound-treated cells. The results are shown in Figure 1.
  • Compound 1 inhibited intracellular telomerase at concentrations that did not show significant cytotoxicity (8.9, 13 jmol / L).
  • TMPyP4 did not inhibit telomerase at non-cytotoxic concentrations (2, 4.4 ⁇ mol / L).
  • cell protein was not recovered at higher concentrations because of cytotoxicity. Therefore, Compound 1 of the present invention is superior to TMPyP4 in that it has the property of inhibiting telomerase in a concentration range that does not show cytotoxicity.
  • a human leukemia cell line, CCRF-CEM is exposed to a test compound for 21 days, and chromosomal DNA extraction and telomere length are obtained by a known method [Biotechniques, 23, 476-484 (1997)].
  • chromosomal DNA was adsorbed on the membrane, and hybridization was performed using a labeled oligonucleotide probe having a sequence complementary to the telomere sequence.
  • the signal of the label on the membrane in proportion to the telomeric DNA length was detected and quantified. The result is shown in figure 2.
  • Compound 1 induced shortening of intracellular telomeres at a concentration that did not show significant cytotoxicity (13, 30 mol / L).
  • TMPyP4 did not induce telomere shortening at a concentration that was not cytotoxic (2, 4.4 mol / L).
  • chromosomal DNA was not recovered because it exhibited cytotoxicity at concentrations higher than this.
  • Compound 1 inhibits intracellular telomerase at a concentration that does not show cytotoxicity. Furthermore, it was shown to be a substance that induces telomere shortening.
  • the compound 1 of the present invention shows a superior effect as a telomerase inhibitor.
  • composition of the present invention comprising a pharmacologically acceptable salt thereof, comprising a compound (I), compound (II), compound (II), compound (IIB) in an effective amount as an active ingredient.
  • tablets Depending on the purpose and method of administration, it can be administered orally or parenterally in the form of tablets, granules, powders, capsules, syrups, injections, etc., prepared by conventional methods.
  • tablets containing 50 to 2000 mg of the active ingredient per tablet are preferably used.
  • excipients eg, lactose, glucose, lactose, sucrose, mannite, methyl cellulose, etc.
  • disintegrants eg, starch, sodium alginate, carboxymethyl cellulose calcium, crystalline cellulose, etc.
  • Lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • binders eg, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, etc.
  • surfactants eg, sucrose fatty acid
  • Esters sorbite fatty acid esters, etc.
  • excipients eg, lactose, sucrose, etc.
  • disintegrants eg, starch
  • binders eg, gelatin
  • an excipient eg, lactose, mannite, etc.
  • capsules containing 50-200 mg of active ingredient per capsule are preferably used. You.
  • gelatin, water, sucrose, arabic gum, sorbitol, glycerin, crystalline cellulose, magnesium stearate, talc, and the like can be used in a conventional manner.
  • sugar eg, olive oil, peanut oil, ethyl oleate, propylene glycol, etc.
  • solubilizing agent eg, sodium benzoate, sodium salicylate, urethane, etc.
  • isotonicity Agents eg, salt, glucose, etc.
  • preservatives eg, phenol, cresol, P-hydroxybenzoate, chlorobutanol
  • antioxidants eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.
  • Injections are usually administered intravenously, but intraarterial, intraperitoneal, intrathoracic, etc. are also possible.
  • the dosage varies depending on the administration method, age, symptoms, etc., and the administration method can also be changed depending on the symptoms and dose.For example, when intravenously administered as an injection, 0.25 to 100 mg / kg In the case of oral administration, it can be administered in the range of 1 to 800 mg / kg.
  • 1,3-Dioxolan-2-ylmethyltriphenylphosphonium bromide (0.05 g, 0.11 thigh ol), potassium carbonate (0.005 g, 0.036 marl ol) and 18-crown-6 (0.0008 g, (0.003 minol) was dissolved in toluene (5 mL), stirred at room temperature for 30 minutes, added with Compound 57 (0.02 g, 0.03 mmol) obtained in Reference Example 17, and further stirred for 20 hours.
  • Example 1 was performed using Compound C (0.35 g, 0.5 mmol) obtained in Reference Example 5, chloroform (80 mL), and [(tert-butoxycarbonyl) methylene] triphenylphosphine (0.47 g, 1.25 mmol). The reaction and treatment were carried out in the same manner as described above, and the mixture was crystallized from warm chloroform and hexane to obtain Compound 80 (0.3 g, yield 60.0%).
  • Coprovorphyrin 111 (20 mg, 0.031 mmol) was dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (1.0 mL), and dimethylamine monohydrochloride (50 mg, 0.61 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylamido) was dissolved.
  • Coprovolfillin III isopropyl ester (manufactured by Aldrich) (15 mg, 0.018 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (7.6 mL), lithium hydride aluminum (21 mg, 0.55 mol) is added, and the mixture is added at 25 ° C. For 4 hours. After the reaction solution was passed through Celite (R) 545, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 99 (11 mg, yield 10050).
  • Example 37 As in Example 37, compound 99 (22 mg, 0.036 mmol) obtained in Example 35, tetrahydrofuran (2.2 m, phthalimid (160 mg, 0.11 mmol), triphenylphosphine (280 mg) were obtained. mg, 0.11 mmol) and diisopropylpropylazodicarboxylate (0.21 mL, 0.11 R ol) to give Compound 102 (9.6 mg, 24% yield).
  • Coprovorphyrin I 2 hydrochloride (manufactured by Aldrich) (7.3 mg, 0.010 mmol) was added to tetrahydrofuran (1.5 m or dichloromethane (1.5 m), and thionyl chloride (0.0074 mL, 0.10 mmol) was added. The reaction mixture was cooled to room temperature, getylamine (0.021 mL, 0.20 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour.After usual post-treatment, preparative thin-layer chromatography (Cloform form: menoichi) The compound 103 (2.8 mg, 32% yield) was obtained.
  • Protoporphyrin IX 2 sodium salt (Aldrich) (1.2 g, 2.0 band01) was dissolved in dichloromethane (200 mL), thionyl chloride (0.43 mL, 5.0 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The temperature was lowered to room temperature, getylamine (1.4 mL, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the usual post-treatment, crystallization was performed using warm chloroform and hexane to obtain Compound 53 (1.3 g, yield 100%).
  • Protoporphyrin IX 2 sodium salt (Aldrich) (1.2 g, 2.0 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 mL), and thionyl chloride (0.43 mL, 5.0 mmol) was added. The temperature was lowered to room temperature, bidiridine (l.OmL, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the usual post-treatment, crystallization was performed using warm chloroform and hexane to obtain Compound 55 (1.4 g, yield 100%).
  • Coproporphyrin 111 (54 mg, 0.082 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide UlmL), and sarcosine methyl ester monohydrochloride (250 mg, 1.6 mmol), triethylamine (0.23 mL, 1.6 mmol).
  • 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl pill) carbodiimide monohydrochloride 320 mg, 1.6 mmol
  • telomerase inhibitor effective for suppressing a malignant tumor and a novel porphyrin derivative are provided.

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Description

明細書
テ口メラ一ゼ阻害剤
技術分野
本発明は、 ポルフィ リン誘導体、 その N—低級アルキル置換体もしくは金属配位 体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするテロメラ一ゼ阻害剤お よび抗腫瘍剤に関する。 また本発明は、 テロメラ一ゼ阻害活性または抗腫瘍活性を 有するポルフィリン誘導体、 その N—低級アルキル置換体もしくは金属配位体また はそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
背景技術
真核生物の染色体末端に存在するテロメァは染色体の安定化に重要な領域である ことが知られており、ヒ卜の場合その配列は 5'末端から TTAGGGの繰り返し配列から なる。 一部の例外を除いて、 通常、 正常細胞では分裂回数に依存してテロメァ短縮 が起こり、 これがある長さにまで短縮すると細胞は老化細胞となり分裂を停止する (Ml期） 。 しかし、 p53遺伝子等の癌抑制遺伝子の変異によりこの分裂停止機構が 正常に働かない場合には、 細胞はさらに分裂を繰り返す。 その結果、 極限までテロ メァが短縮し、 染色体の不安定化をきたし細胞は死滅する （M2期） [プロシーディ ングズ ·ォブ'ナショナル 'アカデミー 'ォブ 'サイエンス 'ユー ·エス ·エー（Pro Natl. Acad. Sci . USA) 、 89巻、 10114頁— 10118頁（1992年）およびトレンズ ·ィ ン 'セル 'バイオロジー （Trends in Cell Biology) 、 5卷、 293頁〜 297頁（1995 年)] 。
一方、 80%以上の癌細胞では、テロメァを伸長する酵素テロメラ一ゼが発現してい る [ジャーナル 'ォブ ·ザ ·ェヌシーアィ （Journal of the NCI) 、 87巻、 884頁 —894頁（1995年）] 。 この酵素は、 RNAを錡型としてテロメァを伸長する逆転写酵 素であり、 銪型となる A (hTR) と触媒サブュニッ 卜であるタンパク質 （hTERT) から構成されている。 従って、 癌細胞では、 テロメラーゼの働きによりテロメァ短 縮が抑制され、 テロメァが安定に維持されるため不死化細胞として癌細胞の無限増 殖が可能となると考えられている。
この概念、 すなわち 「テロメァ仮説」 は、 1992年にカルビン 'ハーレ一 （Calvin Harley) らによって提唱された [プロシ一ディングズ 'ォブ 'ナショナル 'ァカデ ミー ·ォブ'サイエンス ·ユー ·エス ·エー （Proc . Natl . Acad. Sci . USA) 、 89 卷、 10114頁一 10118頁（1992年）] 。 このテロメァ仮説を証明する実験結果として は、 hTR に対するアンチセンス [サイエンス （Science) 、 269巻、 1236 頁一 1240 頁（1995年）]および野生型テロメラ一ゼを阻害するドミナントネガティブな変異型 hTERT [ジーンズ 'アンド 'ディべ口ヅプメン卜 （Genes&Development) 、 13卷、
2388頁— 2399頁（1999年）およびネィチヤ一 ·メディシン （Nature Medicine) 、 5 巻、 1164頁一 1170頁（1999年）] の発現が癌細胞に対してテロメァ短縮を伴った細 胞死を誘導することが報告されている。 従って、 テロメラーゼを特異的に阻害する 物質はテロメァ短縮を誘導することにより癌細胞に寿命を与える新しいタイプの抗 腫瘍剤になりうると考えられている。 さらに、 テロメラ一ゼは、 生殖細胞等一部の 例外を除いて癌組織のみに発現していることから、 正常組織にはほとんど影響を与 えない低毒性な抗腫瘍剤となることが期待されている。
インビトロでテロメラーゼを阻害する低分子物質としては、 AZTTP、 ddGTP [モレ キユラ一 'アンド 'セルラ一 ·バイオロジー （Mol . Cel l . Biol . ) 、 16卷、 53頁
—65頁（1996年）] 、 7-デァザ- dGTP [バイオケミストリー （Biochemistry) 、 35 巻、 15611頁— 15617頁（1996年）] 等の核酸アナログや、 ピリ ドチォフェン系化合 物等（米国特許第 5760062号、同 5767278号、同 5770613号、同 5703116号、同 5656638 号） が知られている。 また、 お茶の成分であるカテキン類によるテロメラ一ゼ阻害 活性および癌細胞におけるテロメァ短縮誘導も報告されている [バイオケミカル & バイオフィジカル ' リサ一チ ·コミュニケ一シヨンズ （Biochem. Biophys. Res.
Commun. )、 249巻、 391頁一 396頁 （1998年）] 。 さらに、 2，6-ジアミ ドアンスラキ ノン [ジャーナル .ォブ ·メディシナル 'ケミストリー （J. Med. Chem. ) 、 40卷、
2113頁一 2116頁 （1997年）] やポルフィリン環のひ、 β、 ァおよび 5位にピリジン 環を有する TMPyP4 [ジャーナル ·ォプ'ァメリカン 'ケミカル'ソサイエティ一（J.
Am. Chem. Soc . ) 、 120巻, 3261貝— 3262頁 ( 1998年) 及び画/ 33503] が報告 されている。 後者は、 テロメァ DNAの有するユニークな高次構造 （4重鎖構造） に 対して選択的に結合することによりテロメラ一ゼを阻害すると報告されている。 た だし、 TMPyP4は、 癌細胞内でテロメラーゼを阻害するが、 活性が低くテロメァ短縮 を誘導しない [ジャーナル'ォブ 'ァメリカン 'ケミカル'ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc. )、 121卷， 3561— 3270頁 （1999年） および W098/33503] ことから、 テ ロメァ短縮を誘導し癌細胞の増殖を抑制するテロメラ一ゼ作用性抗腫瘍剤としての 薬効を示すかどうかは不明である。
また、 ポルフィリン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤が、 特公昭 60— 52124号お よび特開昭 53— 109929号に開示されている。
発明の開示
本発明の目的は、 ポルフィリン誘導体、 その N—低級アルキル置換体もしくは金 属配位体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするテロメラーゼ阻 害剤および抗腫瘍剤を提供することにある。 また別の目的は、 テロメラ一ゼ阻害活 性または抗腫瘍活性を有するポルフィリン誘導体、 その N—低級アルキル置換体も しくは金属配位体またはそれらの薬理学的に許容される塩を提供することにある。 本発明は、 一般式（I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 、 \ R\ R\ R5、 R'\ R7および R8は同一または異なって、 水素、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、 カルボキシ、 置換も しくは非置換の低級アルコキシカルボ ニル、 C0NR9Ri n (式中、 R9および は同一または異なって、 水素または置 換もしくは非置換の低級アルキルを表す） 、 スルホ、 低級アルコキシスル ホニルまたはシァノを表す] で表されるポルフィ リ ン誘導体 [以下、 一般 式 （I ) で表される化合物を化合物 （I ) という。 他の式番号の化合物につ いても同様である] 、 その N—低級アルキル置換体 （N—低級アルキル置 換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロール環の窒素原子上に位 置する） もしくは金属配位体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩を 有効成分とするテロメラーゼ阻害剤に関する。
また本発明により、 化合物 （I ) 、 その N—低級アルキル置換体 （N—低 級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロール環の窒 素原子上に位置する） もしくは金属配位体、 またはそれらの薬理学的に許 容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤が提供される。
上記のテロメラーゼ阻害剤あるいは抗腫瘍剤の中でも、 化合物 （I ) の N —低級アルキル置換体 （ N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポル フイ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくは金属配位体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするテロメラ一ゼ阻 害剤あるいは抗腫瘍剤が好ましい。
別の観点からは、 化合物 （I ) の中で一般式 （I I )
)
Figure imgf000006_0001
{式中、 nは 0〜10の整数を表し、 naは前記 nと同義であり、 P' s ？ \ Q1および Q2はそれぞれ水素原子を表すか、 P1と P2が一緒になつて 結合を表すか、 または Q1と Q2が一緒になつて結合を表し、
R11はホルミル、 C02R15 (式中 R15は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキ ル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のァ ラルキルを表す） 、 C0NRlfiR17 (式中、 R16は水素、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換 のァラルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置 換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換のへテロアリールを表し、 R17は低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換 のァラルキルを表すか、 または R16および R17が隣接する N と一緒になつて 複素環基を形成する） 、 CH2NR16bR (式中、 R16l)および R17bは隣接する Nと 一緒になつて複素環基を形成する） または CH20R19 [式中、 R19は水素、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換 もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換のァロイル、 S02R2° (式中、 R2Qは置換も しくは非置換の 低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを表す）または Si (R21 )3
(式中、 R21は同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルまた は置換もしくは非置換のァリールを表す） を表す] を表し、
&12がメチルを表しかつ が（CH2 )2R22 (式中、 R22は前記 R1 1と同義である） を表すか、 または R12が（CH2 )2R23 (式中、 R23は前記 R1 1と同義である） を表 しかつ R13がメチルを表し、
R14はホルミル、 C0NR24R25 (式中、 R24および R25はそれぞれ前記 R16および R17 と同義である） または CH20R26 [式中、 R26は置換もしくは非置換の低級アル キル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の低級アル カノィル、 置換も しくは非置換のァリール、 [a換も しくは非置換のァロイ ル、 S02R27 (式中、 R27は前記 R2()と同義である） または Si ( R28 ):i (式中、 I は前記 R21と同義である） を表す] を表し、 R18は前記 R14と同義であるが、
1 ) R1 1が C0NR16R17または CH20R19を表し、 かつ R22が C0N&16R17または CH20R19 を表すとき、
または、
R11が C0NR16R17または CH20R19を表し、 かつ R23が C0NR16R17または CH20R19を 表すときは、
R14および R18はさらに同一または異なって、 CH20H、 C02R32 (式中、 R32は前 記 R15と同義である）または置換もしくは非置換のァリールを表してもよく、 また
2 ) R11が C02R15を表しかつ P P2、 Q1および がそれぞれ水素を表し、 か つ R22が C02R15を表すとき、
または、
R1 1が C02R15を表しかつ P ？ \ Q1および Q2がそれぞれ水素を表し、 かつ 3 が C02R15を表すときは、
R14および R18はさらに同一または異なって、 置換もしくは非置換のァリ一 ルを表してもよい } で表されるボルフィ リン誘導体、 その N—低級アルキ ル置換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中 のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 または それらの薬理学的に許容される塩に関する。
また、 化合物 （I I ) のうち、 一般式 （ΠΑ)
Figure imgf000009_0001
(式中、 n、 na、 P1, P2、 Q1, Q2、 R14、 RI 6、 R17および R18はそれぞれ前記と 同義である） で表されるポルフィ リン誘導体、 その N—低級アルキル置換 体 （ N —低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロ ール環の窒素原子上に位置する） も しくはその金属配位体、 またはそれら の薬理学的に許容される塩、
一般式（I IB )
Figure imgf000009_0002
(式中、 n、 na、 ? ？ \ Q1, Q2、 R'\ R18および H19はそれぞれ前記と同義 である）で表されるポルフィ リン誘導体、 その N—低級アルキル置換体（N —低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロール環 の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそれらの薬理 学的に許容される塩、
および一般式 （I IC)
Figure imgf000010_0001
(式中、 n、 na、 P1, ？ \ Q'、 、 R14、 R15および R18はそれぞれ前記と同義 である）で表されるポルフィ リン誘導体、 その N—低級アルキル置換体（N 一低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロ一ル環 の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそれらの薬理 学的に許容される塩が別の形態としてあげられる。
更に別の観点からは、 化合物 （I ) のうち、 般式 （I I I )
Figure imgf000011_0001
[式中、 R34、 R34a、 R34bおよび R34eは同一または異なって低級アルキルを 表し、 R35、 R35\ R35bおよび R35eは同一または異なって OR36 (式中、 R36は前 記 R15と同義である） または N( R37 )2 (式中、 R37は同一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一 ルを表すか、 2つの R37が隣接する Nと一緒になつて置換もしくは非置換の 複素環基を形成する） を表す] で表されるポルフィ リン誘導体、 その N— 低級アルキル置換体 （ N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ボルフ ィ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位 体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
化合物 （I I I ) のうち、 一般式（Π ΙΑ )
Figure imgf000012_0001
(式中、 R36は前記と同義である） で表されるポルフィ リン誘導体、 その N—低級アルキル置換体 （N —低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポ ルフィ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属 配位体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩が別の形態としてあげら れる。
上記の化合物群において、 好ましくは、 以下の化合物番号 65〜化合物番 号 112で表されるポルフィ リン誘導体、 その N —低級アルキル置換体 （N —低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のビロール環 の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそれらの薬理 学的に許容される塩があげられる。
Figure imgf000013_0001
化合物番号 Ft14及び R18 R 11 n及び na P1及び P2 Q1及び Q 2
65 C02CH3 CON(CH2CH3)2 0 結合 結合 66 C02C(CH3)3 CON(CH2CH3)2 0 結合 ¾3口' 67 C02H CON(CH2CH3)2 0 結合 《口' 68 C02H CON(CH2CH3)2 0 H H 69 CHO CON(CH2CH3)2 2 la口' 結合 70 〇〇2〇Η2。 CON(CH2CH3)2 2 ita口 結合 71 C02H CON(CH2CH3)2 2 結合 結合 72 C02H CON(CH2CH3)2 2 H H 73 CH2OH CON(CH2CH3)2 0 結合 結合
74 ·— <^~^— C02CH3 CON(CH2CH3)2 0 結合 結合 75 ·— "^— C02H CON(CH2CH3)2 0 結合 ¾=t口' 76 CON(CH2CH3)2 0 結合 結合
77 ·— C02H CON(CH2CH3)2 0 H H
78 CON(CH2CH3)2 0 H H
'
Figure imgf000013_0002
(CH2)naR11
P ' Q' 及び 及び 化合物番号 R14及び R18 R 11
Q:
及 n门
ϊ aυ
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
化合物番号 R14及び R18 R 11 type
99 CH2OH CH2OH A 100 CH2OS02CH3 CH2OS02CH3 A
Figure imgf000015_0002
103 CON(CH2CH3)2 CON(CH2CH3)2 β 104 CON(CH2CH2CH3)2 CON(CH2CH2CH3)2 B
105 CON > CON > B
106 CH2OH CH2OH B 107 CHO CHO B 108 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 B
109 CHoOCHoOCH, CH2OCH2OCH3 B 110 CH2OCH2OCH3 CH2OCH2OCH3 C
Figure imgf000016_0001
化合物番号 R35及び R25a及び R35b及び R35c
111 OCH,
112 ONa
上記の阻害剤または上記の抗腫瘍剤は、 好ましくは、 化合物 （I) 、 その N-低級アルキル置換体 （N-低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポル フイ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配 位体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩と製剤用添加物とを含む医 薬組成物の形態で提供される。
また、 本発明は、 上記テロメラーゼ阻害剤または上記抗腫瘍剤の製造の ための一般式 （I) で表されるポルフィ リン誘導体、 その N-低級アルキル 置換体（N-低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピ ロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体またはそれら の薬理学的に許容される塩の使用、 ならびにテロメラーゼを阻害する方法 であって、 一般式 （I) で表されるポルフィ リ ン誘導体、 その N-低級アル キル置換体（N-低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中 のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体またはそ れらの薬理学的に許容される塩の有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与す る工程を含む方法に関する。 また、 本発明は、
一般式 （I I ) で表されるポルフィ リ ン誘導体、 その N —低級アルキル置 換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のビ ロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそれ らの薬理学的に許容される塩、
一般式 （I IA) で表されるボルフィ リン誘導体、 その N —低級アルキル置 換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピ ロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそれ らの薬理学的に許容される塩、
一般式 （I IB) で表されるボルフィ リ ン誘導体、 その N —低級アルキル置 換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピ ロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそれ らの薬理学的に許容される塩、
一般式 （I IC) で表されるポルフィ リン誘導体、 その N —低級アルキル置 換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピ ロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそれ らの薬理学的に許容される塩、
一般式 （I I I ) で表されるボルフイ リ ン誘導体、 その N —低級アルキル置 換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピ ロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそれ らの薬理学的に許容される塩、 および
一般式 （I I IA) で表されるポルフィ リ ン誘導体、 その N —低級アルキル 置換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中の ピロ一ル環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそ れらの薬理学的に許容される塩に関する。 化合物 （I ) の各基の定義において、 低級アルキル、 低級アルコキシカル ボニルおよび低級アルコキシスルホニルの低級アルキル部分としては、 炭 素数 1〜 1 3の直鎖または分岐状の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチ ル、 イ ソァミル、 ネオペンチル、 1一ェチルプロビル、 へキシル、 へプチ ル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 ト リデシル等が あげられる。
低級アルケニルとしては炭素数 2〜 1 3の直鎖または分岐状の、 1〜4 個の二重結合を有する、 例えばビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニ ル、 イ ソブテニル、 ペンテニル、 イ ソペンテニル、 イ ソプレニル、 へキセ ニル、 ォクテニル、 デセニル、 ゥンデセニル、 ドデセニル、 ト リデセニル 等があげられる。
化合物 （ I ) の各基の定義において、 置換低級アルキル、 置換低級アル ケニルおよび置換低級アルコキシカルボニルの置換基としては置換数 1〜 3の、 ホルミル、 C02R15a [式中 R15aは水素、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル [該低級アルキルは後記の化合物（11)、化合物（IIA)、化合物（IIB)、 化合物 （IIC) 、 化合物 （III) および化合物 （ΠΙΑ) (以下、 化合物 （II) 、 化合物 （IIA) 、 化合物 （IIB) 、 化合物 （IIC) 、 化合物 （III) および化 合物 （IIIA) をまとめて化合物 （11、 III) と表すこともある） の定義にお ける低級アルキルと同義であり、 該置換低級アルキルの置換基は後記の化 合物 （11、 III) の定義における置換低級アルキルの置換基と同義である]、 置換もしくは非置換の低級アルケニル （該低級アルケニルは後記の化合物 (11、 III)の定義における低級アルケニルと同義であり、 該置換低級アル ケニルの置換基は後記の化合物 （11、 III) の定義における置換低級アルケ ニルの置換基と同義である） または置換もしくは非置換のァラルキル （該 ァラルキルは後記の化合物 （11、 III) の定義におけるァラルキルと同義で あり、 該置換ァラルキルの置換基は後記の化合物 （11、 III) の定義におけ る置換ァラルキルの置換基と同義である） を表す]、 C0NR1(iaR17a [式中、 Rlfia および R17aは同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級アル キル （該低級アルキルは後記の化合物 （11、 III) の定義における低級アル キルと同義であり、該置換低級アルキルの置換基は後記の化合物（11、 III) の定義における置換低級アルキルの置換基と同義である） 、 置換もしくは 非置換のァラルキル （該ァラルキルは後記の化合物 （11、 III) の定義にお けるァラルキルと同義であり、 該置換ァラルキルの置換基は後記の化合物
(11、 III) の定義における置換ァラルキルの置換基と同義である） 、 置換 もしくは非置換の低級アルコキシ （該低級アルコキシは後記の化合物 （11、 III)の定義における低級アルコキシと同義であり、 該置換低級アルコキシ の置換基は後記の化合物 （11、 III) の定義における置換低級アルコキシの 置換基と同義である） 、 置換もしくは非置換のァリール （該ァリールは後 記の化合物 （11、 III) の定義におけるァリールと同義であり、 該置換ァリ —ルの置換基は後記の化合物 （11、 III) の定義における置換ァリールの置 換基と同義である） または置換もしくは非置換のへテロアリール （該へテ ロアリールは後記の化合物 （11、 III) の定義におけるヘテロァリールと同 義であり、 該置換へテロアリールの置換基は後記の化合物 （11、 III) の定 義における置換へテロアリールの置換基と同義である） を表すか、 または
R16aおよび R17aが隣接する Nと一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 を形成する （隣接する N と一緒になつて形成される該複素環基は、 後記の 化合物 （11、 III) の定義における隣接する Nと一緒になつて形成される複 素環基と同義であり、 隣接する N と一緒になつて形成される該置換複素環 基の置換基は、 後記の化合物 （11、 III) の定義における置換ァリールの置. 換基と同義である） ] 、 CH20R19a [式中、 R19aは水素、 置換もしくは非置換 の低級アルキル （該低級アルキルは後記の化合物 （11、 III) の定義におけ る低級アルキルと同義であり、 該置換低級アルキルの置換基は後記の化合 物 （11、 III) の定義における置換低級アルキルの置換基と同義である） 、 置換もしくは非置換のァラルキル（該ァラルキルは後記の化合物（11、 III) の定義におけるァラルキルと同義であり、 該置換ァラルキルの置換基は後 記の化合物 （11、 III) の定義における置換ァラルキルの置換基と同義であ る） 、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル （該低級アルカノィルは後 記の化合物 （11、 III) の定義における低級アルカノィルと同義であり、 該 置換低級アル力ノィルの置換基は後記の化合物 （11、 III) の定義における 置換低級アルカノィルの置換基と同義である） 、 置換もしくは非置換のァ ロイル （該ァロイルは後記の化合物 （11、 III) の定義におけるァロイルと 同義であり、 該置換ァロイルの置換基は後記の化合物 （11、 III) の定義に おける置換ァロイルの置換基と同義である） 、 S02R2Qa [式中、 R2Baは置換も しくは非置換の低級アルキル （該低級アルキルは後記の化合物 （11、 III) の定義における低級アルキルと同義であり、 該置換低級アルキルの置換基 は後記の化合物 （11、 III) の定義における置換低級アルキルの置換基と同 義である） または置換もしくは非置換のァリール （該ァリールは後記の化 合物 （11、 III) の定義におけるァリールと同義であり、 該置換ァリールの 置換基は後記の化合物 （11、 III) の定義における置換ァリールの置換基と 同義である） を表す] または Si(R21a)3 [式中、 R2laは同一または異なって 置換もしくは非置換の低級アルキル （該低級アルキルは後記の化合物 （11、 III)の定義における低級アルキルと同義であり、 該置換低級アルキルの置 換基は後記の化合物 （11、 III) の定義における置換低級アルキルの置換基 と同義である） または置換もしくは非置換のァリール （該ァリールは後記 の化合物 （11、 III) の定義におけるァリールと同義であり、 該置換ァリ一 ルの置換基は後記の化合物 （11、 III) の定義における置換ァリールの置換 基と同義である） を表す] を表す] 、 0Rl9al (式中、 R19alは前記 R19aと同義 である） または置換もしくは非置換のァリール （該ァリールは後記の化合 物 （11、 III) の定義におけるァリールと同義であり、 該置換ァリールの置 換基は後記の化合物 （11、 III) の定義における置換ァリールの置換基と同 義である） 等があげられる。 化合物 （11、 III) の各基の定義において、 低級アルキルおよび低級アル コキシ、低級アルカノィル、 N-低級アルキル置換体の低級アルキル部分と しては、 炭素数 1 ~ 1 0の直鎖または分岐状の、 例えばメチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロビル、 ブチル、 イソブチル、 sec—プチル、 tert—ブチ ル、 ペンチル、 イソアミル、 ネオペンチル、 1 一ェチルプロピル、 へキシ ル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル等があげられる。
ァラルキルのアルキレン部分は、 前記低級アルキルから一つ水素を除去 した基を表す。
低級アルケニルとしては、 炭素数 2〜 1 0の直鎖または分岐状の、 1〜 3個の二重結合を有する、 例えばビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテ ニル、 イソブテニル、 ペンテニル、 イソペンテニル、 イソプレニル、 へキ セニル、 ォクテニル、 デセニル等があげられる。
ァリールおよびァロイルのァリール部分としては、 炭素数 6〜 1 5の、 例えばフエニル、 ナフチル、 アン トラニル等があげられる。
ァラルキルとしては、 炭素数？〜 15の、 例えばベンジル、 フエネチル、 ベンズヒ ドリル、 ナフチルメチル、 アン ト リルメチル等があげられる。 ヘテロァリールは、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等のへテロ原子を少 なく とも 1個以上含む単環または多環式の各環が 3〜8員環の芳香族複素環 基であり、 例えばィ ミダゾリル、 ビリジル、 イ ンドリル、 キノ リル、 ィソ キノ リル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ビラジニル等の 5員環または 6員環の含窒素芳香族複素環基があげられる。 隣接する N と一緒になつて形成される複素環基は、 単環または多環式の 各環が 3〜8員環の複素璟基であり、 環内に窒素原子の他に酸素原子、 硫黄 原子等を含んでいてもかまわない。 好ましくはピロリジニル、 ォキソピロ リジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ホモピベリジニル、 ホモピペラジニル、 テ トラヒ ドロピリジニル、 フ夕ル イ ミ ド等の 5員環または 6員環の含窒素脂環式複素璟基があげられる。 金属配位体における金属としては、 F e、 M n、 S n、 M g、 C u、 C o、 P d、 P t、 N i、 Z n等があげられる。
化合物 （1 1、 I I I ) の各基の定義において、 ϋ換低級アルキル、 置換低級 アルケニル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルカノィル、 [1換ァリール、 置換へテロアリール、 置換ァロイルおよび置換ァラルキルにおける置換基 としては、 置換数 1〜 3の、 例えば C02R39 (式中、 R39は水素、 置換もしく は非置換の低級アルキルまたはァリールを表わすか、 ポリグリコールから 水酸基を一つ除去した基を表す） 、 C0R4 (式中、 R4Qは前記 R39と同義であ る） 、 C0NR41R42 (式中、 R41および R42は同一または異なって、 それぞれ前記 R39と同義である） 、 NR43R44 (式中、 R43および R44は同一または異なって、 それぞれ前記 R39と同義である）、 OR45 (式中、 R45は前記 R39と同義である）、 0C0 46 (式中、 R46は前記 R39と同義である） 、 S03R47 (式中、 R47は前記 R39 と同義である） 、 S02R48 (式中、 R48は前記 R39と同義である） 、 S0R49 (式中、 R49は前記 R39と同義である） 、 SR5Q (式中、 R5Qは前記 R39と同義である） 、
Figure imgf000022_0001
(式中、 X1—は陰イオンを表し、 R51、 R52および R53は同一または 異なって、 それぞれ前記 R39と同義である） 、 シァノ、 ニトロ、 ハロゲン等 があげられる。 ただし、 R16における置換低級アルキルの置換基は C02R39、 ヒ ドロキシおよびハロゲンを含まない。
上記の置換基の定義中、 ポリグリコールとしては、 ポリエチレングリコ —ル、 ポリプロピレングリコ一ル等があげられ、 ハロゲンは、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味し、 陰イオンとしては、 塩素イオン、 臭 素イオン等があげられる。 低級アルキルおよびァリールは、 それぞれ前記 低級アルキル、 前記ァリールと同義である。 R39〜 3における置換低級アル キルの置換基としては、 置換数 1〜 3の、 例えば C02R55 (式中、 R55は水素 または低級アルキルを表す） 、 C0R56 (式中、 R56は前記 R55と同義である） 、 C0NR5 58 (式中、 R57および R58は同一または異なって、 それぞれ前記 R55と 同義である） 、 NR59R6() (式中、 R59および R6Qは同一または異なって、 それぞ れ前記 R55と同義である）、 OR61 (式中、 R61は前記 R55と同義である）、 0C0Rfi2
(式中、 R62は前記 R55と同義である） 、 SO^6'3 (式中、 R63は前記 R55と同義 である） 、 S02iT (式中、 R64は前記 R55 と同義である） 、 S0R65 (式中、 R"5 は前記 5 と同義である） 、 (式中、 Rfifiは前記 R55 と同義である） 、 N+Rfi7Rii8R69X2— (式中、 X2—は陰イオンを表し、 R(i 7、 R'i8および Rfi 9は同ーまたは 異なって、 それぞれ前記 R55と同義である） 、 シァノ、 ニトロ、 ハロゲン等 があげられる。 低級アルキル、 陰イオンおよびハロゲンはそれぞれ前記と 同義である。 化合物（I)、 化合物（II)、 化合物（IIA)、 化合物（IIB)、 化合物（IIC)、 化合物 （III) 、 化合物 （IIIA) 、 およびそれらの N-低級アルキル置換体 もしくは金属配位体の薬理学的に許容される塩としては、 薬理学的に許容 される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸 付加塩等があげられる。 薬理学的に許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒 石酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩があげられ、 薬理学的に許容さ れる金属塩としては、 リチウム塩、 ナト リウム塩、 カリウム塩等のアル力 リ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アル ミニゥム塩、 亜鉛塩等があげられ、 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩 としては、 アンモニゥム、 テ 卜ラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、 薬理学的に許容される有機ァミン付加塩としてはモルホリン、 ピぺリジン 等の付加塩があげられ、 薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 グリシン、 フエ二ルァラニン、 グルタミン酸、 リジン等の付加塩があげら れる。
化合物（I)、 化合物（II)、 化合物（IIA)、 化合物（IIB)、 化合物（IIC)、 化合物 （III) 、 化合物 （IIIA) 、 およびそれらの N-低級アルキル置換体 もしくは金属配位体は、 市販品として入手可能であるか、 公知の方法 [ラ ボラ ト リー · メソヅズ · イン · ポルフィ リン · アン ド · メ夕口ポルフィ リ ン · リサーチ (Laboratory methods in porphyrin and metalloporphyrin reseach)、 ェルセビエール社 （ELSEVIER)、 ケビン · M ·ス ミス （KevinM. Smith) ら、 オランダ （ 1975年） および特開平 1 - 238585号] またはそれら に記載の方法に準じて製造することができるか、 あるいは以下に記す方法 またはそれに準じて製造することができる。 く製造法 ι >
(CH2)naR
Figure imgf000024_0001
(式中、 Y1および Y2は同一または異なってハロゲンを表し、 n、 na、 '、 R12、 R13、 R14および R18はそれぞれ前記と同義である）
Y 1および Y 2の定義におけるハロゲンは前記と同義である。
化合物 （I I ) のうち、 P1および P2が一緒になつて結合を表わし、 Q1およ び Q2が一緒になつて結合を表す化合物 （I la) は文献 [ジャーナル ·ォブ · オーガ二ヅク 'ケミス ト リー （J. Org. Chem. ) 、 62卷、 1875頁 （1997年） ] 等に記載の方法に準じて製造できる化合物 （a) を、 不活性溶媒中、 塩基存 在下に化合物 （b) と反応させ、 その後に化合物 （c ) と反応させることに より得ることができる。
不活性溶媒としては、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 エーテル、 テ ト ラヒ ドロフラン、 アセ トン、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセ トニト リル等が 挙げられ、 これらは単独もしくは混合して用いられる。 塩基としては、 水 素化ナ ト リウム、 n-ブチルリチウム、 ナ ト リウムメ トキシ ド、 ナ トリウム へキサメチルジシラザン等が用いられる。
化合物 （b) 、 化合物 （c ) および塩基は通常、 化合物 （a) に対してそれ それ 1 当量以上、 好ましくは ι〜2οο当 a用いられる。反応は通常 o〜ioo°c の範囲で、 5分〜 24時間で終了する。
化合物 （Ila) において、 nと naが同一かつ RMと R18が同一である化合物 は、 化合物 （b) を化合物 （a) に対して 2当量以上、 好ましくは 2~200 当量用いることにより得ることができる。 反応は通常 0〜100°Cの範囲で、 5分〜 24時間で終了する。
<製造法 2 >
Figure imgf000025_0001
(式中、 n、 na、 R"、 R12、 R13、 R14および R18はそれぞれ前記と同義である） 化合物 （II) のうち、 P'、 P2、 Q1および がそれぞれ水素原子である化 合物 （lib) は、 化合物 （lla) を不活性溶媒中、 触媒存在下、 水素添加反 応に付すことにより得ることができる。
不活性溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 水等が用いられる。 触 媒としては、 例えばパラジウム炭素、 酸化白金等が用いられ、 通常化合物 (lla) に対して 0.1当量以上、 好ましくは 0.1〜200当量用いられる。 反 応は、 通常 0〜100°Cの範囲で、 10分〜 24時間で終了する。
<製造法 3 >
Figure imgf000026_0001
(式中、 n、 na、 R11, R12および R13はそれぞれ前記と同義である） 化合物 （lib) のうち、 R14および R18が C02Hである化合物 （IIM) は、 化 合物 （Ila) のうち、 R14および R18が C02C(CH3)3である化合物 （Ilal) を不 活性溶媒中、 酸および触媒存在下、 水素添加に付すことにより得ることも できる。
不活性溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 水等であればいずれで もよい。 また無溶媒で反応を行ってもよい。 酸としては、 蟻酸、 酢酸、 ト リフルォロ酢酸等の有機酸であればいずれでもよいが、 好ましくは蟻酸が 用いられ、 化合物 （Ilal) に対して 1当量以上、 好ましくは 1〜200当量用 いられる。 触媒としては、 例えばパラジウム炭素、 酸化白金等が用いられ、 通常化合物 （Ilal) に対して 0.1当量以上、 好ましくは 0.1〜200当量用い られる。 反応は、 通常 0〜150°Cの範囲で、 1時間〜 24時間で終了する。 また、 化合物 （lib) のうち、 H14および R18が
-C02H である化合物 （IIb2) も化合物 （Ila) のうち、 R14および R18が ^~^C02C(CH3)3 である化合物 （IIa2) から上記と同様の方法により製造することができる。 く製造法 4 >
化合物 （II) のうち、 II11、 R'\ R18、 R22あるいは I のいずれかが C02Hで ある化合物 （lid) は、 II11、 R'\ R18、 R22あるいは R23のいずれかが C02CH3 あるいは C02CH2CH3である化合物 （lie) を不活性溶媒中、 塩基で処理する ことにより得ることができる。
化合物（lie)は、 文献 [ラボラ ト リー ' メソ ッズ ·イ ン 'ボルフィ リ ン ' アン ド - メ夕ロポゾレフ ィ リ ン · Uサ——チ ( Laboratory methods in porphyrin and metalloporphyrin reseach) 、 ェルセビエール社 （ELSEVIER) 、 ケビ ン · M · スミス （Kevin M. Smith) ら、 オランダ （ 1975年） ] に記載の方 法に準じて製造することができる。
不活性溶媒としては製造法 3に記載の不活性溶媒であればいずれでもよ く、 これらは単独もしくは混合して用いられる。 塩基としては水酸化ナ ト リゥム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の水 酸化物塩等が用いられ、 通常、 化合物 （lie) に対して 4当量以上、 好まし くは 4〜400当量用いられる。 反応は通常、 0~50°Cの範囲で、 10分〜 24時 間で終了する。
<製造法 5 >
化合物 (II)のうち、 R", R14、 R,8、 R22あるいは R23のいずれかが C0NR16R17 (式中、 R16および R17はそれぞれ前記と同義である） である化合物 （lie) は R 、 R'\ Rl8、 R22あるいは R23のいずれかが C02Hである化合物 （lid) を 不活性溶媒中、 塩素化剤と反応させた後、 HNRISR17 (式中、 R'6および R17は それぞれ前記と同義である） で表される化合物 （d) と反応させるか、 縮合 剤存在下で化合物 （d) と反応させることによって得ることができる。 不活性溶媒としては、 製造法 1に記載した不活性溶媒であればいずれで もよく、 これらは単独もしくは混合して用いられる。 塩素化剤としては、 塩化チォニル、 三塩化リン、 塩化ォキザリル等が用いられる。 塩素化剤お よび化合物 （d) は通常、 化合物 （lid) に対してそれぞれ 4当量以上、 好 ましくは 4〜400当量用いられる。塩素化剤との反応は通常、 0〜150°Cの範 囲で、 5分〜 24時間で終了し、 化合物 （d) との反応は通常、 0〜； 100°Cの範 囲で、 5分〜 24時間で終了する。 また、 縮合剤としては、 通常のカルボン 酸とアミンの縮合に用いられるものであればいずれでもよく、 例えばジシ クロへキシルカルボジィ ミ ド、 塩酸 ·1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロ ピル） カルボジイ ミ ド等が用いられ、 1-ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾ一ルま たは Ν-ヒ ドロキシサクシンイ ミ ド等を 4〜400 当量さらに加えることもで きる。 化合物 （d) および縮合剤は通常、 化合物 （lid) に対してそれぞれ 4当量以上、 好ましくは 4〜400当量用いられる。 反応は通常、 0〜100°Cの 範囲で、 5分〜 24時間で終了する。
<製造法 6 >
化合物 （II) のうち、 1、 R'\ R18、 R22あるいは R23のいずれかが CH20H である化合物 （Ilf) は、 化合物 （lie) を溶媒中、 還元剤と反応させるこ とにより得ることができる。
反応に用いられる溶媒としては、 製造法 1 に記載した不活性溶媒であれ ばいずれでもよく、 これらは単独もしくは混合して用いられる。 還元剤と しては、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナト リウム等が用い られ通常、 化合物 （lie) に対して 4当量以上、 好ましくは 4〜400当量用 いられる。 反応は通常- 100〜100°Cの範囲で、 5分〜 24時間で終了する。 ぐ製造法 7 >
化合物 (II) のうち、 R 、 R'\ あるいは R23のいずれかが CH20R19b (R19bは前記！ ^と同義である） である化合物 （Ilg) は、 化合物 （Ilf) を 不活性溶媒中、 塩基存在下、 R26Y3 (式中、 Y3はハロゲンを表し、 R26は前記 と同義である） で表される化合物 （e) と反応させるか、 酸存在下、 （R38)20 (式中、 R38は置換もしくは非置換の低級アルカノィルまたは置換もしくは 非置換のァロイルを表す。 ここで置換もしくは非置換の低級アルカノィル および置換もしくは非置換のァロイルはそれぞれ前記と同義である） で表 される化合物 （f) と反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、 製造法 1 に記載した不活性溶媒であればいずれで もよく、 これらは単独もしくは混合して用いられる。 塩基としてはピリジ ン、 イ ミダゾール、 ト リェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン等の アミン類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナ ト リゥム等のアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸塩、 重炭酸塩 あるいはリン酸塩等が用いられる。 酸としては塩酸、 硫酸等の無機酸、 P- トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 ピリジニゥム p-トルエンス ルホネー卜、 ト リフルォロ酢酸、 ト リフルォロメ夕ンスルホン酸等の有機 酸または四塩化チタン、三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体等のルイス 酸が用いられる。 化合物 （e) 、 化合物 （f) 、 塩基および酸は通常、 化合 物 （Ilf) に対してそれぞれ 4当量以上、 好ましくは 4〜400当量用いられ る。 反応は通常、 0〜100°Cの範囲で、 5分〜 24時間で終了する。 以上に記載した方法およびそれらに準じた方法を適宜組み合わせて実施 することにより、 所望の位置に所望の官能基を有する化合物 （I) 、 化合物
(II) 、 化合物 （IIA) 、 化合物 （IIB) 、 化合物 （IIC) 、 化合物 （III) 、 化合物 （ΙΠΑ) を得ることができる。 また置換基の変換により別の化合物
(I) 、 化合物 （II) 、 化合物 （IIA) 、 化合物 （ΠΒ) 、 化合物 （IIC) 、 化合物 （III) 、 化合物 （IIIA) を製造することもできる。
上記各製造法における目的化合物は、 有機合成化学で常用される精製法. 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマ トグラフィ 一等に付して単離精製することができる。
化合物（I)、 化合物（II)、 化合物（IIA)、 化合物（IIB)、 化合物（IIC)、 化合物 （III) および化合物 （IIIA) の N—低級アルキル置換体 （N—低級 アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロール環の窒素 原子上に位置する）もしくは金属配位体の塩を取得したいとき、化合物（1)、 化合物 (II)、 化合物 (IIA)、 化合物 (IIB)、 化合物 (IIC)、 化合物 (III) および化合物 （ΠΙΑ) の N—低級アルキル置換体 （N_低級アルキル置換 体の低級アルキルは、 ポルフィ リン璟中のピロール環の窒素原子上に位置 する） もしくは金属配位体が塩の形で得られる場合にはそのまま精製すれ ばよく、 また遊離の形で得られる場合には、 通常の方法により適当な溶媒 に溶解または懸濁し、 所望の酸または塩基を添加し塩を形成させて単離精 製すればよい。
また、 化合物 （I) 、 化合物 （II) 、 化合物 （IIA) 、 化合物 （IIB) 、 化 合物 （IIC) 、 化合物 （III) 、 化合物 （IIIA) 、 およびそれらの N—低級 アルキル置換体（ N-低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン 環中のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくは金属配位体およびそ れらの薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒との付加物の形で存 在することもあるが、 これら付加物も本発明に包含される。
化合物 （I) およびその N—低級アルキル置換体 （N—低級アルキル置換 体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置 する） もしくは金属配位体の具体例を第 1表に示す。
化合物 （II) 、 化合物 （IIA) 、 化合物 （IIB) 、 化合物 （IIC) 、 化合物 (III) 、 化合物 （IIIA) および、 それらの N—低級アルキル置換体 （N— 低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフ ィ リン環中のピロール環の 窒素原子上に位置する） も しくは金属配位体の具体例を第 2表に示す。 第 表 （
Figure imgf000031_0001
化合物
番号
第 衷 （
Figure imgf000031_0002
化合物
番号
((： ^
Figure imgf000032_0001
»1 1表 （5)
Figure imgf000033_0001
化合物 13 化合物 21
Figure imgf000033_0002
化合物 22
化合物 29
Figure imgf000033_0003
化合物 35
第 1表 （6 )
Figure imgf000034_0001
化合物番号 R2 R4 R5 R6 R8
36 CH3
37 CH3
38 ^ w^ CH3
39 。 CH3
40 ^s CH3
41 ^ ^s CH3
42 ^ CH3
43 ^^ CH3
第 1表 （7 )
Figure imgf000035_0001
化合物番号 R2 R4 R6
44
CH3 '
45 CH2OH
CH3 CH2OH
46 CH(OH)CH2OH cm CH(OH)CH2OH
47 CH(OH)CH2OH
CH3 CH OH)CH2OH
CH
Figure imgf000035_0002
または CHO
w 01
1
Figure imgf000036_0001
12 0XO„XOTェ -cHM
b ¾3咪 Λ. ¾ 1 第 1表 (9)
Figure imgf000037_0001
化合物 60 化合物 61 化合物 62
Figure imgf000037_0002
化合物 63 化合物 64
2表 （ 1 )
Figure imgf000038_0001
化合物番号 (=114及び^8 R1 1 nSVna P1及び P2 Q1及び Q2
65 C02CH3 CON(CH2CH3)2 ：
0 結合
66 C02C(CH3)3 CON(CH2CH3)2 0 結合 結合
67 0 口 口 as C02H CON(CH2CH3)2 0 H H
69 CHO CON(CH2CH3)2 0 結合 口
70 C02CH2CH3 CON(CH2CH3)2 2 結合 m
71 C02H CON(CH2CH3)2 2 結合 m
72 C02H CON(CH2CH3)2 2 H H
73 CH2OH CON(CH2CH3)2 0 結合 結合
74 0 ；
• C02CH3 CON(CH2CH3)2 結合
75 ·— ^ >— C02H CON(CH2CH3)2 0 結合
76 • 、- C。2Na CON(CH2CH3)2 0 結合 ホロ口
77 • C02H CON(CH2CH3)2 0 H H
78 CON(CH2CH3)2 CON(CH2CH3)2 0 H H
79 CO2CH2CH3 0 fe
80 C02C(CH3)3 CON ) 0 結合
81 C02H CON } 0 結合 ：
82 C02H CON > 0 H H
Figure imgf000039_0001
84 CON O CON O H H
87 CON(CH2CH3)2 C02H 0 H H
88 CONH(CH2)2CH3 CO H(CH2)2CH3 0 H H
89 CON(CH3)2 CON(CH3)2 0 H H
90 CON((CH2)3CH3)2 CON((CH2)3CH3)2 0 H H
91 CON(CH2CH=CH2)2 CON(CH2CH=CH2)2 0 H H
92 CON(CH3)OCH3 CON(CH3)OCH3 0 H H
93 CON(CH3)CH2CN CON(CH3)CH2CN 0 H H
,CH3 ,CH3
94 CON /=\ CON /=\ 0 H H
95 CON(CH3)CH2CH(OCH3)2 CON(CH3)CH2CH(OCH3)2 0 H H 96 CON(CH3)CH2CH2OH CON(CH3)CH,CH2OH o H H
97 CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2 CON(CH3)CH2CH2N(CH3)∑ H H
H3 =\
98 CON— ^ ^—OC 3 CO -OCH3 H )
Figure imgf000040_0001
type A type B type C 化合物番号 R14及び R18 R 11 type
99 CH2OH CH2OH A 100 CH2OS02CH3 CH2OS02CH3 A
Figure imgf000040_0002
103 CON(CH2CH3)2 CON(CH2CH3)2 B 104 CON(CH2CH2CH3)2 CON(CH2CH2CH3)2 B
105 cor CON ) B
106 CH2OH CH2OH B
107 CHO CHO B 108 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 B
109 CH2OCH2OCH3 CH2OCH2OCH3 110 CH2OCH2OCH3 CH2OCH2OCH3 C 第 2表 （4)
Figure imgf000041_0001
化合物番号 R35及び R25a及び R35b及び R35c:
Figure imgf000041_0002
112 ONa
次に、 代表的な化合物（I)、 化合物（II)、 化合物（IIA)、 化合物（IIB)、 化合物 （IIC) 、 化合物 （ΠΙ) 、 化合物 （ΙΠΑ) 、 またはそれらの N—低 級アルキル置換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフ ィ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくは金属配位体の薬 理活性について、 試験例により具体的に示す。
<試験例 1 > イ ンビ ト 口テロメラーゼ阻害活性
化合物 （I) 、 その N—低級アルキル置換体 （N—低級アルキル置換体の 低級アルキルは、ポルフィ リン環中のピロ一ル環の窒素原子上に位置する） もしくは金属配位体のテロメラーゼ阻害活性を、 既知の方法 [米国特許第 5760062号] に従って測定した。
すなわち、 試験化合物のジメチルスルホキシ ド （DMS0) 溶液を、 基質と なるオリゴデォキシヌクレオチド、 デォキシヌクレオチド三りん酸存在下 で HEK293細胞由来の核抽出液と混合し、 インキュベーションした。
得られた反応生成物 （テロメァ配列を有する DNA) を膜上に吸着させ、 テロメァ配列に対して相補的配列を有するラベル化ォリゴヌクレオチ ドプ ローブを用いて、 ハイブリダィゼイシヨンを行った。 試験化合物非存在下 (コン トロール） における膜上ラベルのシグナル強度に対する試験化合物 存在下でのシグナル強度の比から阻害率を算出した。 また、 コン トロール に対して酵素活性を 50%阻害する化合物濃度を IC5flとした。 本アツセィ系 における TMPyP4の IC5。値は 60 u mol/Lであった。 各種ポルフィ リン誘導 体の阻害活性測定結果を第 3表に示す。 第 3表
化合物番 ^ に 50 (μ mol/L)
1 2.8
2 3.2
5 13
6 18
8 11
9 6
11 13
13 6.1
18 5
21 19
22 15
24 42
27 27
34 6.5
35 11 <試験例 2 > イ ンビ トロテロメラ一ゼ阻害活性
化合物（I)、 化合物（II)、 化合物（IIA)、 化合物（IIB)、 化合物（IIC)、 化合物 （III) 、 化合物 （IIIA) 、 またはそれらの N—低級アルキル置換体 (N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロ一 ル環の窒素原子上に位置する） もしくは金属配位体のテロメラーゼ阻害活 性を、 既知の方法 [米国特許第 5760062号] に従って測定した。
すなわち、 試験化合物のジメチルスルホキシ ド （DMS0) 溶液を、 基質と なるオリゴデォキシヌクレオチド、 デォキシヌクレオチ ド三りん酸存在下 で HEK293 細胞由来の核抽出液から部分精製して得たテロメラーゼと混合 し、 インキュベーションした。 得られた反応生成物 （テロメァ配列を有す る DNA) を膜上に吸着させ、 テロメァ配列に対して相補的配列を有するラ ベル化ォリゴヌクレオチ ドプローブを用いて、 ハイブリダイゼイシヨンを 行った。 試験化合物非存在下 （コン トロール） における膜上ラベルのシグ ナル強度に対する試験化合物存在下でのシグナル強度の比から阻害率を算 出した。 また、 コン ト ロールに対して酵素活性を 50%阻害する化合物濃度 を IC5()とした。 化合物 （I) 、 化合物 （II) 、 化合物 （IIA) 、 化合物 （IIB)、 化合物 （IIC) 、 化合物 （III) 、 化合物 （IIIA) 、 またはそれらの N—低 級アルキル置換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくは金属配位体の阻 害活性測定結果を第 4表に示す。
第 4表 ( 2 )
化合物番"^ 1し 50 \^ moi/し) 化合物番号 IC50 (μ mol/L)
36 3.9 68 1.2
¾ 71 4.3
Λ fΛ Q
1 7ゥ I .ο
DU I U.D
43 6.8 81 47
44 20 82 10
45 2.4 85 36
47 <3 87 1.1
48 48 101 7.8
49 22 102 56
56 25 103 51
61 36 108 4.8
67 1.6
<試験例 3 > 細胞系でのテロメラーゼ阻害活性
ヒ 卜白血病細胞株 CCRF-CEMに試験化合物を 7日間接触させた後、既知の 方法 [米国特許第 5629154号] で細胞抽出液を調製し酵素活性の測定を行 つた。 すなわち、 0.5%CHAPS {3-[(3-コラミ ドプロピル）ジメチルアンモニォ ]- プ ロ ノ ン ス ル フ ォ ネ 一 卜 （ 3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio l- propanesulfonate) } を含む緩衝液を用いて細胞抽出液を調製した。 該抽出 液を用いて、 イ ン ビ ト ロで TRAP ( Telomeric Repeat Amplification Protocol) アツセィを行った （Oncor 社製、 TRAP TM EL ISA Telomerase DetectionKit) 。 試験化合物無処理細胞からの抽出液の酵素活性値に対す る試験化合物処理細胞からの抽出液の酵素活性の比から阻害率を算出した。 結果を図 1に示す。
化合物 1は、 顕著な細胞毒性を示さない濃度 （8. 9、 13 j mol/L) で細胞 内テロメラ一ゼを阻害した。 一方、 TMPyP4は細胞毒性を示さない濃度 （2、 4.4 μ. mol/L) でテロメラ一ゼを阻害しなかった。 また、 TMPyP4の場合、 これ以上の濃度域では細胞毒性を示すため細胞夕ンパク質が回収されなか つた。 従って、 本発明の化合物 1は、 細胞毒性を示さない濃度域でテロメ ラ一ゼを阻害するという性質を有する点で TMPyP4と比較して優れている。
<試験例 4 > 細胞系でのテロメァ短縮誘導
ヒ ト白血病細胞株 CCRF-CEMに試験化合物を 21 日間接触させ、 既知の方 法 [バイオテクニックス （Biotechniques) 、 23卷、 476 頁- 484頁 （1997 年） ] により染色体 DNAの抽出およびテロメァ長の測定を行った。 すなわ ち、 抽出した染色体 DNAを膜上に吸着させ、 テロメァ配列に対して相補的 配列を有するラベル化ォリゴヌクレオチドプローブを用いて、 ハイプリダ ィゼイシヨンを行った。 テロメァ DNA長に比例した膜上ラベルのシグナル を検出し、 数値化した。 結果を図 2に示す。
化合物 1は、 顕著な細胞毒性を示さない濃度 （13， 30 mol/L) で細胞 内テロメァの短縮を誘導した。 一方、 TMPyP4は、 細胞毒性を示さない濃度 ( 2， 4.4 mol/L) でテロメァ短縮を誘導しなかった。 また、 TMPyP4の場 合、 これ以上の濃度域では細胞毒性を示すため染色体 DNAが回収されなか つた o 以上の結果から、 化合物 1は、 細胞毒性を示さない濃度で細胞内テロメ ラーゼを阻害し、 さらにテロメァ短縮を誘導する物質であることが示され た。 TMPyP4ではこれらの現象が観察されなかったことから、 テロメラ一ゼ 阻害剤としては本発明の化合物 1の方が優れた効果を示すと言える。 化合物 (I)、 化合物 (II)、 化合物 (IIA)、 化合物 (IIB)、 化合物 (IIC)、 化合物 （III) 、 化合物 （IIIA) 、 それらの N—低級アルキル置換体もしく は金属配位体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩は、 その薬理作用 およびその投与目的に応じ、 そのままあるいは各種の製薬形態で使用する ことができる。 化合物 （I) 、 化合物 （II) 、 化合物 （IIA) 、 化合物 （IIB)、 化合物 （IIC) 、 化合物 （III) 、 化合物 （IIIA) 、 それらの N—低級アル キル置換体もしくは金属配位体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩 を含有してなる本発明の医薬組成物は、 活性成分として有効な量の化合物 (I) 、 化合物 （II) 、 化合物 （ΠΑ) 、 化合物 （IIB) 、 化合物 （IIC) 、 化合物 （III) 、 化合物 （IIIA) 、 それらの N—低級アルキル置換体もしく は金属配位体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容 される担体と均一に混合して製造できる。 投与の目的および方法により、 常法により調製された錠剤、 顆粒剤、 粉剤、 カプセル剤、 シロ ップ剤、 注 射剤等の形で、 経口的にあるいは非経口的に投与することができる。 例え ば錠剤の場合には、錠剤 1個あたり 50~2000mgの活性成分を含有する錠剤 が好適に用いられる。 錠剤の調製にあたっては、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 グルコース、 ラク ト一ス、 ショ糖、 マンニヅ ト、 メチルセルロース等） 、 崩壊剤 （例えばデンプン、 アルギン酸ナト リウム、 カルボキシメチルセル ロースカルシウム、 結晶セルロース等） 、 滑沢剤 （例えばステアリン酸マ グネシゥム、 タルク等） 、 結合剤 （例えばゼラチン、 ポリビニルアルコー ル、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 メチルセル ロース等） 、 界面活性剤 （例えばショ糖脂肪酸エステル、 ソルビッ ト脂肪 酸エステル等） 等を常法に従って用いることができる。 顆粒剤の調製にあ たっては、 賦形剤 （例えば乳糖、 ショ糖等） 、 崩壊剤 （デンプン等） 、 結 合剤 （ゼラチン等） 等を常法に従って用いることができる。
粉剤の調製にあたっては、 賦形剤 （例えば乳糖、 マンニッ ト等） 等を常 法に従って用いることができる。 カプセル剤の調製にあたっては、 カプセ ル 1個あたり 50〜200mgの活性成分を含有する力プセルが好適に用いられ る。 カプセル剤の調製にあたっては、 ゼラチン、 水、 ショ糖、 アラビアゴ ム、 ソルビッ ト、 グリセリン、 結晶セルロース、 ステアリン酸マグネシゥ ム、 タルク等を常法により用いることができる。
シロップ剤の調製にあたっては、 糖 （例えばォリーブ油、 落花生油、 ォ レイ ン酸ェチル、 プロピレングリコール等） 、 可溶化剤 （例えば安息香酸 ナト リウム、 サリチル酸ナト リウム、 ウレ夕ン等） 、 等張化剤 （例えば食 塩、 グルコース等） 、 保存剤 （例えばフエノール、 クレゾール、 P -ヒ ドロ キシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール等） 、 抗酸化剤 （例えばァス コルビン酸、 ピロ亜硫酸ナ ト リウム等） 等を常法により用いることができ る。 注射剤は、 通常静脈内投与に供されるが、 動脈内投与、 腹腔内投与、 胸腔内投与等も可能である。
投与量は、 投与方法、 年令、 症状等によって異なり、 また投与方法も、 症状や投与量によって変えることができるが、 例えば注射剤として静脈内 投与する場合は、 0. 25 〜100 mg/kgの範囲で、 また経口的に投与する場合 は、 1〜800 mg/kgの範囲で投与することが可能である。 次に、 実施例、 参考例および製剤例によって本発明の態様を説明する。 以下の実施例および参考例で示される各化合物の物理化学的データは次 の機器類によって測定した。
MS 日本電子 HX/HX110A
Ή NMR 日本電子 Lambda300 ( 300MHz ) 以下の実施例および参考例において、 化合物の物理化学的データ中、 「FABMS」 は 「FAB」 法によるマススぺク トルを示し、 「calculated」 は分 子式に基づく理論値を意味する。 またプロ トン核磁気共鳴スペク トル NMR )において化合物または測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測 されないことがある。 尚、 brは巾広いシグナルを意味する。 以下の実施例および参考例において、 「通常の後処理」 とは下記の反応 後処理を表す。
各工程の反応終了後、 必要に応じて反応液に水、 酸、 緩衝液等を加え、 酢酸ェチル、 エーテル、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等の非水溶性溶媒 で抽出する。 抽出液は水、 食塩水等で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下に留去する。 発明を実施するための最良の形態
実施例 1 化合物 65の合成
参考例 17で得られる化合物 57 (0.05 g, 0.07 mmol)をクロロホルム （5 mL)に溶解し、 メチル（ト リフエニルホスホラニリデン）アセテート （0.062 g, 0.18腿 ol)を加え、 室温で 2時間攪拌後濃縮し、 分取薄層クロマトグラ フィー （クロ口ホルム ： メ夕ノ一ル =25： 1 で展開）で精製し、 化合物 65 (0.036 g, 収率 61.4 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm； 9· 92, 9.85 , 9.81， 9.75 (各々 s， 4Η)， 9.14 (dd， J = 16.1, 19.5 Hz, 2H), 6.97 (dd, J二 7.9, 16.1 Hz, 2H), 4.34 (m, 4H), 4.04 (s， 6H), 3.58， 3.52, 3.51, 3.50 (各々 s， 12H), 3.33 (q, J = 7.4 Hz, 4H)， 3.16 (q, J二 7.4 Hz, 4H), 3.02 (q， J = 7.2 Hz, 4H), 0.99 (m， 6H)， 0.78 (m， 6H), -4.05 (s, 2H)
FABMS m/z 789 (M+H)+ calculated for C46H56N606 = 788 実施例 2 化合物 66の合成
参考例 17で得られる化合物 57 (0.34 g, 0.5 mmol)をクロ口ホルム （80 mいに溶解し、 [( tert-ブトキシカルボニル）メチレン]ト リフエニルホスフ イ ン （0.94 g， 2.5 mmol)を加え、 4時間加熱還流した。 温度を室温まで低 下させ、 濃縮後、 シリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メ夕ノ—ル = 10o： 0〜99： 1で溶出）により精製し、 温クロ口ホルムとへキ サンを用い結晶化させ、 化合物 66 (0.30 g, 収率 67.0 %)を得た。 Ή NMR (CDCI3) δ ppm； 10.32, 10.20, 10.15, 10.09 (各々 s, 4H)， 9.31 (dd, J = 3.5, 16.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 3.76, 3.75, 3.58, 3.57 (各々 s， 12H)， 3.33 (m, 4H)， 3.18 (q， J = 7.2 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 4H)， 1.69 (s， 18H), 1.07 (m, 6H), 0.84 (m, 6H), -3.52 (s， 2H)
FABMS m/z 873 (M+H)+ calculated for C52H68N606 二 872 実施例 3 化合物 67の合成
参考例 17で得られる化合物 57 (0.04 g, 0.58 mmol)とピリジン （23 mL) とピペラジン （0.007 mL)を 10分間加熱還流した後、 温度を 95°Cに下げ、 マロン酸 （1.4 g)をピリジン （14 mL)とビペリジン （0.023 mL)に溶解した 溶液を滴下した。 滴下後 10分間加熱還流し、 温度を 95°Cに下げ、 再度マ ロン酸 （0.46 g)をピリジン （4.65 mいとピぺリジン （0.005 mL)に溶解し た溶液を滴下した。 室温まで冷やし濃縮後、 分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =8 :3で展開）で精製し、化合物 67 (0.02 g， 収 率 45.3 %)を得た。
FABMS m/z 761 (M+H)+ calculated for C44H52N606 = 760 実施例 4 化合物 68の合成
実施例 2で得られる化合物 66 (0.13 g， 0.15 mmol)を蟻酸 （20 mL)に溶 解し、 10 %パラジウム炭素 （0.2 g)を加え、 水素添加し 3時間加熱還流し た。 温度を室温まで低下させ、 セライ ト濾過後、 濃縮し、 分取薄層クロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メ夕ノ一ル =17： 2で展開）で精製し、 化合 物 68 (0.045 g, 収率 39.5 %)を得た。
Ή NMR (CDC13+CD30D) 6 ppm ； 9.99 (m, 4H), 4.31 (m， 8H)， 3.74 (m， 4H)， 3.57, 3.55, 3.54， 3.53 (各々 s, 12H), 3.08 (m, 8H)， 2.96 (m, 4H), 0.94 (m, 6H)， 0.78 (m, 6H)
FABMS m/z 765 (M+H)+ calculated for C44H56N606 = 764 実施例 5 化合物 69の合成
1 , 3-ジォキソラン- 2-ィルメチル ト リ フエニルホスホニゥムブロ ミ ド (0.05 g, 0.11 腿 ol)、 炭酸力リウム （0.005 g， 0.036 匪 ol)と 18-クラウ ン -6 (0.0008 g, 0.003 minol)を トルエン （5 mL)に溶解し、 室温で 30分間 攪拌し、 参考例 17で得られる化合物 57 (0.02 g, 0.03 mmol)を加え、 さ らに 20時間攪拌した。 温度を 90°Cに昇温し 2時間攪拌後、 室温まで温度 を下げ、 通常の後処理後、 メタノール （5mL)に溶解し、 lmol/L塩酸 （1.1 mL)を加え 5時間加熱還流後、室温まで温度を下げクロロホルムと飽和塩化 ナト リゥム水溶液で分液抽出し、 有機層を硫酸ナト リゥムで乾燥後濃縮し、 分取薄層ク口マ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メ夕ノール =9： 1 で展開） で精製し、 化合物 69 (0.011 g, 収率 48.9 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm； 10.23, 10.21, 10.20, 10.19 (各々 s, 4H), 10.07 (s, 1H), 9.97 (s， 1H), 8.94 (dd， J = 7.1, 16.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7, 16.0 Hz, 2H), 4.43 (m, 4H), 3.78, 3.73, 3.65, 3.63 (各々 s, 12H), 3.41 (q， J = 7.2 Hz, 4H), 3.26 (q， J = 6.6 Hz, 4H)， 3.15 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.07 (t， J = 7.2 Hz, 6H)， 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H)， -3.34 (s, 2H)
FABMS m/z 729 (M+H)+ calculated for C44H52N604 = 728 実施例 6 化合物 70の合成
[3- (エトキシカルボニル）プロピル] ト リフエニルホスホニゥムブロミ ド (1.7 g, 3.2 mmol)とテ トラヒ ドロフラン （10 mいと 40%—ナ ト リウムへ キサメチルジシラザン /テ トラヒ ドロフラン溶液 （ 1.85 mL )と参考例 17 で得られる化合物 57 (0.05 g, 0.074 mmol)を用い、 参考例 11 と同様にし て、反応、処理し分取薄層ク口マ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1で展開）で精製し、 化合物 70 (0.055 g, 収率 85.1 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.11 (m, 4H), 8.02 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.75 (m， 1H), 6.91 (m, 1H), 6.54 (m， 1H), 4.45 (m, 4H), 4.32 (m, 2H)， 3.98
(m， 2H), 3.65, 3.63, 2.96， 2.88 (各々 s, 12H), 3.64 (m， 4H), 3.40 (m,
4H)， 3.25 (m， 4H), 3.08 (m, 4H), 2.72 <m， 2H), 2.48 (m, 2H)， 2.33 (m，
2H)， 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.05 (m, 6H), 0.90 (m， 6H)， -3.63 (s， 2H)
FABMS m/z 873 (M+H)+ calculated for C52H68N606 = 872 実施例 7 化合物 71の合成
実施例 6で得られる化合物 70 (0.029 g, 0.033 mmol)をメ夕ノ一ルに溶 解し、 1 mol/L水酸化ナト リウム水溶液 （1 mL)を加え 3時間加熱還流後、 温度を室温まで低下させ、 濃縮後にクロ口ホルムと 1 mol/L塩酸で分液抽 出し、 有機層を硫酸ナト リウムで乾燥後、 濃縮して分取薄層クロマ 卜グラ フィー （クロ口ホルム ： メ夕ノール =17： 1 で展開）で精製し、 化合物 71 (0.012 g, 収率 45.5 %)を得た。
FABMS m/z 817 (M+H)+ calculated for C48H60N60R = 816 実施例 8 化合物 72の合成
実施例 6で得られる化合物 70 (0.05 g, 0.09腿 ol)をメタノール （10mL) に溶解し、 10 °パラジウム炭素 （0.1 g)を加え、 水素添加し 6時間加熱還 流した。温度を室温まで下げ、セライ ト濾過後濃縮し、メタノール （1.2mL) と 1 mol/L水酸化ナト リゥム水溶液 （0.5 mL)を用い実施例 7と同様に反応、 処理し分取薄層ク口マトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1で 展開）で精製し、 化合物 72 (0.0034 g， 収率 4.6 %)を得た。
FABMS m/z 821 (M+H)+ calculated for C48H64N606 ： 820 実施例 9 化合物 73の合成
実施例 5で得られる化合物 69 (0.02 g, 0.03 mmol)をテ トラヒ ドロフラ ン （3 mL)に溶解し、 -78°Cにした後リチウムアルミニウムハイ ドライ ド (0.004 g, 0.11 mmol)を加え 2時間攪拌し、 通常の後処理後、 分取薄層ク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メ夕ノール =9： 1 で展開）で精製し、 化合物 73 (0.008 g, 収率 39.9 50を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 9.94, 9.75, 9.74， 9.66 (各々 s， 4H), 7.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 6.81 (dt, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H)， 6.67 (dt, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.57 (d， J = 5.2 Hz, 2H), 4.19 (m， 4H), 3.56 (br s， 2H), 3.41, 3.33, 3.31, 3.28 (各々 s, 12H), 3.30 (m, 4H)， 3.20 (m, 4H), 3.14 (m， 4H)， 0.99 (t， J = 7.1 Hz, 6H)， 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 6H), -4.48 (s, 2H)
FABMS m/z 733 (M+H)+ calculated for C44H56N604 = 732 実施例 10 化合物 74の合成
[[4- (メ トキシカルボニル）フヱニル]メチル]ト リフエニルホスホニゥム プロミ ド （1.42 g, 2.9 mmol)とテ トラヒ ドロフラン （8 mL)と 40 %—ナト リウムへキサメチルジシラザン /テ トラヒ ドロフラン溶液 （1.45 mL)と参 考例 17で得られる化合物 57 (0.04 g, 0.058 mmol)を用い、 参考例 11 と 同様にして、 反応、 処理し分取薄層ク口マトグラフィー （クロ口ホルム ： メ夕ノール =17； 1で展開）で精製し、 化合物 74 (0.03 g, 収率 54.2 %)を 得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.12, 10.11， 10.07, 10.01 (各々 s， 4H), 8.68 (t， J = 16.5 Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 4H)， 7.96 (t， J = 8.3 Hz, 4H), 7.69 (dd, J = 11.2, 16.5 Hz, 2H)， 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 4H)， 4.03 (s, 6H), 3.70, 3.68, 3.62， 3.60 (各々 s， 12H), 3.41 (q, J = 6.1 Hz, 4H), 3.25 (m， 4H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H)， -3.61 (s， 2H)
FABMS m/z 941 (M+H)+ calculated for C58H64N606 = 940 実施例 11 化合物 75の合成 実施例 10で得られる化合物 74 (0.03 g， 0.029 mmol)とメ夕ノール （3mL) と 1 mol/L水酸化ナト リウム水溶液 （l mL)を用い、 実施例 7と同様に反応、 処理し分取薄層ク口マトグラフィー （クロ口ホルム ： メ夕ノ一ル =8： 3で 展開）で精製し、 化合物 75 (0.0036 g, 収率 13.7 %)を得た。
FABMS m/z 913 (M+H)+ calculated for C56H6。N606 = 912 実施例 12 化合物 76の合成
実施例 10で得られる化合物 74 (0.05 g, 0.053蘭 ol)をメタノール （5.5 mL)に溶解し、 1 mol/L水酸化ナト リウム水溶液 （1.85 mL)を加え 3時間加 熱還流後、 温度を室温まで下げ、 エタノールを 5 mL加え、 析出した塩を濾 取し、 化合物 76 (0.051 g, 収率 100 5 を得た。
'Η NMR (CD30D) δ ppm ； 9.72, 9.50 (各々 br s, 4H), 8.25 (m, 6H), 7.87 (m, 6H)， 4.30 (m， 2H)， 4.21 (m， 2H)， 3.43 (m， 4H), 3.39 (m， 4H), 3.31, 3.30， 3.29, 3.28 (各々 s, 12H), 3.30 (m, 4H)， 0.88 (m， 6H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
FABMS m/z 913 (M-2Na+3H)+ calculated for C56H58N606 2Na= 956 実施例 13 化合物 77の合成
実施例 12で得られる化合物 76(0.04 g, 0.042 mmol)をメタノール （4.5 mL)に溶解し、 10 %パラジウム炭素 （0.045 g)を加え、 水素添加し 6時間加 熱還流した。 温度を室温まで下げた後にセラィ ト濾過、 濃縮して、 分取薄 層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 8 : 2 で展開）で精製 し、 化合物 77 (0.013 g, 収率 32.8 %)を得た。
Ή NMR (CD30D) δ ppm ； 10.08， 9.94， 9.71, 9.70 (各々 s, 4H), 7.74 (t， J = 7.7 Hz, 4H)， 7.16 (dd, J = 6.8， 22.2 Hz, 4H)， 4.38 (m, 4H), 4.16 (m, 4H)， 3.56 (m, 4H), 3.49 (m, 4H)， 3.32, 3.31， 3.30, 3.29 (各々 s， 12H)， 3.32 (m， 4H)， 3.29 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 6.2 Hz, 6H) FABMS m/z 917 (M+H)+ calculated for C56H64N606二 916 実施例 14 化合物 78の合成
コプロボルフィ リン 111(21 mg, 0.032 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（4.2mL)に溶解し、ジェチルアミン（0.98niL, 0.95 mmol), ェチル - 3-(3- ジメチルアミノプロピル）カルボジィ ミ ド 1塩酸塩（180 mg, 0.95 mmol)お よび卜ヒ ドロキシベンゾト リァゾ一ル 1水和物（220 mg, 1.9 mmol)を加え、 25°Cで 2時間攪拌した。 通常の後処理後、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一（クロ口ホルム ： メ夕ノ一ル =20： 0-20： 1 で溶出）で精製し、 化合 物 78(22 mg, 収率 80 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.15 (s， 2H), 10.14 (s, 1H)， 10.11 (s， 1H), 4.47 (t， J = 7.5 Hz, 8H), 3.67 (d, J = 1.7 Hz, 12H), 3.37-3.50 (m, 8H), 3.20-3.30 (m, 8H)， 3.04-3.17 (m， 8H), 1.05-1.16 (m, 12H), 0.87-1.00 (m, 12H), -3.76 (br s， 2H)
FABMS m/z 875 (M+H)+ calculated for C52H74N408 = 874 実施例 15 化合物 79の合成
参考例 5で得られる化合物 C (0.1 g, 0.14匪 ol)とクロ口ホルム （10 mL) と [ (エトキシカルボニル） メチレン] ト リフエニルホスフィ ン （0.24g， 0.69 mmol)を用い、 実施例 1 と同様に反応、 処理し、 シリカゲルカラムク ロマ 卜グラフィー （クロ口ホルム ：酢酸ェチル =1： 4で溶出）で精製した。 再度、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 100： 0〜99： 1で溶出）により精製し、 化合物 79 (0.07 g, 収率 58.8 %) を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm； 9.97, 9.96, 9.94, 9.93 (各々 s, 4H), 9.26 (dd, J 二 11.7， 16.1 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 3.3, 16.1 Hz, 2H)， 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.39 (m, 4H), 3.70, 3.64, 3.59, 3.58 (各々 s, 12H), 3.56 (m, 4H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.12 (q, J = 6.1 Hz, 4H), 1.58 (m, 6H), 1.30 (m， 8H), 1.09 (m， 4H)， -3.89 (s， 2H)
FABMS m/z 841 (M+H)+ calculated for C50H60N606 = 840 実施例 16 化合物 80の合成
参考例 5で得られる化合物 C (0.35 g, 0.5 mmol)とクロロホルム （80 mL) と [(tert-ブトキシカルボニル）メチレン] ト リフエニルホスフィ ン （0.47 g, 1.25 mmol)を用い、 実施例 1 と同様に反応、 処理し、 温クロ口ホルムと へキサンを用い結晶化させ、 化合物 80 (0.3 g, 収率 60.0 %)を得た。
!H NMR (CDC13) δ pm ； 10.25, 10.15, 10.10， 10.03 (各々 s， 4H), 9.33 (d, J = 16.0 Hz, 2H)， 7.09 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.41 (m， 4H), 3.81, 3.80， 3.64, 3.63 (各々 s, 12H), 3.57 (m, 4H)， 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.11 (q, J = 7.7 Hz, 4H)， 1.77 (s, 18H), 1.36 (m, 8H)， 1.10 (m, 4H)， -3.54 (s， 2H)
FABMS m/z 897 (M+H)+ calculated for C54H68N60fi = 896 実施例 17 化合物 81の合成
実施例 15で得られる化合物 79 (0.04 g, 0.05匪 ol)とメタノール （5mL) と 1 mol/L水酸化ナト リウム水溶液 （2 mL)を用い、 実施例 7と同様に反応、 処理し分取薄層ク口マ トグラフィー （クロ口ホルム ： メ夕ノール =8： 3で 展開）で精製し、 化合物 81(0.026 g, 収率 66.8 %)を得た。
FABMS m/z 785 (M+H)+ calculated for C46H52N606 = 784 実施例 18 化合物 82の合成
実施例 15で得られる化合物 79 (0.04 g, 0.05 mmol)をメタノール （5mL) に溶解し、 10 %パラジウム炭素 （0.05 g)を加え、 水素添加し 6時間加熱還 流した。 温度を室温まで下げ、 セライ ト濾過、 濃縮し、 メタノール （4mL) と 1 mol/L水酸化ナト リウム水溶液 （1.5 mL)を用い、 実施例 7と同様に反 応、処理し分取薄層ク口マ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =8 : 1で展開）で精製し、 化合物 82 (0.024 g， 収率 57.5 %)を得た。
FABMS m/z 789 (M+H)+ calculated for C46H56N606 二 788 実施例 19 化合物 83の合成
実施例 14と同様に、 コプロポルフィ リン 111(20 mg， 0.031 miDol)、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド（2.0 mL)、 ピぺリジン（0.059 mL， 0.61 mmol)、 1- ェチル - 3-(3-ジメチルァミノプロビル）カルポジイ ミ ド 1 塩酸塩（120 mg, 0.61 mmol)および 1-ヒ ドロキシベンゾト リァゾ一ル 1水和物（140 mg, 1.2 mmol)から化合物 83(25 mg, 収率 91 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.01 (s， 2H), 9.98 (s， 2H), 4.43 (t， J = 7.5 Hz, 8H)， 3.54-3.68 (m, 20H), 3.22-3.32 (m, 8H), 3.10-3.19 (m， 8H), 1.03-1.53 (m, 24H), -3.77 (br s， 2H)
FABMS m/z 923 (M+H)+ calculated for C56H74N804 = 922 実施例 20 化合物 84の合成
実施例 14と同様に、 コプロポルフィ リン 111(20 mg, 0.031 mmol)、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド（1.0 mい、 モルホリ ン（0.053 mL， 0.61 mmol), 1 - ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイ ミ ド 1 塩酸塩（120 mg, 0.61 mmol)および 1-ヒ ドロキシベンゾト リァゾ一ル 1水和物（140 mg, 1.2 mmol)から化合物 84(27 mg, 収率 93 %)を得た。
Ή MR (CDC13) δ ppm ； 10.09 (s, 1H), 10.07 (s， 1H), 10.05 (s, 2H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 8H)， 3.64 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 3.62 (d， J = 3.1 Hz, 6H), 3.50-3.67 (m， 12H), 3.19-3.40 (m， 16H)， 2.78-3.18 (m， 12H), -3.83 (s， 2H)
FABMS m/z 931 (M+H)+ calculated for C52H66N808 = 930 実施例 23 化合物 87の合成
参考例 13と同様にして、 参考例 6で得られる化合物 D (0.037 g, 0.052 mmol)とジクロロメタン （5 mL)と塩化チォニル （0.011 mL, 0.13 mmol)か ら対応する酸塩化物に導き、その後該酸塩化物をジェチルァミン （0,03 mL， 0.26 mmol)と反応させた。 通常の後処理後、 メタノール （4.8 mL)と 1 mol/L 水酸化ナ ト リウム水溶液 .6mL)を用い、 実施例 7と同様に反応、 処理し 分取薄層ク口マトグラフィー （クロ口ホルム ： メ夕ノール =9： 1 で展開） で精製し、 化合物 87 (0.031 g, 収率 87.1 %)を得た。
FABMS m/z 765 (M+H)+ calculated for C44H56N606 = 764 実施例 24 化合物 88の合成
コプロポルフィ リン 111(19 mg， 0.027 mmol)を N，N-ジメチルホルムアミ ド（3.8 mL)に溶解し、 塩化チォニル（0.040 mL， 0.54 mmol)を加え、 25°Cで 1時間攪拌した。 反応液を- 20°Cとした後、 n-プロピルアミン 1塩酸塩（100 mg, 1.1 mmol )、 ト リェチルァミ ン（0.23 mL， 1.6 mmol )および 4- (ジメチ ルァミノ）ピリジン（13 mg, 0.11 mmol)を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 通 常の後処理後、 シリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一（クロ口ホルム ：メ夕 ノール =30： 1〜10： 1 で溶出）で精製し、 化合物 88(7.2 mg, 収率 32 %)を 得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.25 (s, 1H), 10.16 (s， 1H), 10.14 (s， 1H), 10.10 (s, 1H)， 4.35-4.43 (m， 8H)， 3.66 (t, J = 7.8 Hz, 12H)， 2.99- 3.20 (m, 16H), 1.17-1.34 (m, 8H), 0.54-0.65 (m, 12H)
FABMS m/z 819 (M+H)+ calculated for C48H66N804 = 818 実施例 25 化合物 89の合成
コプロボルフィ リン 111(20 mg, 0.031 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)に溶解し、 ジメチルァミン 1塩酸塩（50 mg, 0.61 mmol), 1 -ェ チル- 3-(3-ジメチルァミ ノプロピル）カルポジイ ミ ド 1 塩酸塩（120 mg, 0.61 mmol)および 1-ヒ ドロキシペンゾ ト リァゾ一ル 1水和物（140 mg, 1.2 mmol)を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 通常の後処理後、シリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一（ク口口ホルム ： メタノール =30： 0〜30： 1で溶出）で精製し、 化合物 89(22 mg, 収率 94 %) を得た。
]\ N R (CDC13) δ ppm ； 11.00 (s， 2H), 10.08 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 4.42 (t, J = 7.3 Hz, 8H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 3.62 (s， 3H)， 3.19-3.32 (m, 8H)， 2.93 (d， J = 9.0 Hz, 6H), 2.90 (d, J = 7.8 Hz, 6H)， 2.70 (d, J = 9.2 Hz, 6H)， 2.65 (d, J = 9.0 Hz, 6H), -3.82 (s, 2H)
FABMS m/z 923 (腿） + calculated for C44H58N804 二 922 実施例 26 化合物 90の合成
実施例 14と同様に、 コプロボルフィ リン 111(20 mg, 0.031 mmol), Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド（2.0 mL)、 ジ- n-ブチルアミン（0.10 mL, 0.61 mmol)、 1-ェチル - 3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジィ ミ ド 1塩酸塩（120mg， 0.61 mmol)および ヒ ドロキシベンゾト リァゾ一ル 1水和物（140 mg, 1.2 mmol)から化合物 90(27 mg, 収率 82 %)を得た。
Ή腿 (CDC13) 6 ppm ； 10.15 (s, 1H), 10.14 (s, 2H)， 10.12 (s， 1H)， 4.46 (t， J = 8.0 Hz, 8H), 3.68 (s， 12H)， 3.19-3.40 (m, 16H)， 2.88- 3.05 (m, 8H), 1.16-1.51 (m, 16H)， 0.78-1.09 (m， 28H), 0.61 (t， J = 7.4 Hz, 3H), 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 0.52 (t， J = 7.3 Hz, 3H), 0.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H), -3.73 (s, 2H)
FABMS m/z 1099 (M+H)+ calculated for C68H106N408 = 1098 実施例 27 化合物 91の合成
実施例 14と同様に、 コプロポルフィ リン 111(20 mg， 0.031 mmol)、 N，N- ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)、 ジァリルアミン（0.075 mL, 0.61 mmol)s 1 -ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロピル）カルボジィ ミ ド 1塩酸塩（120mg， 0.61 mmol)および 1-ヒ ドロキシペンゾト リァゾ一ル 1水和物（140 mg, 1.2 mmol)から化合物 91(27 mg, 収率 90 )を得た。 Ή NMR (CDCI3) δ ppm ； 10.10 (s， 2H)， 10.07 (s， 2H), 5.62-5.82 (m， 4H), 5.45-5.63 (m, 4H)， 4.89-5.09 (m, 16H)， 4.44 (t， J = 7.0 Hz, 8H), 3.99-4.10 (m， 8H)， 3.59-3.69 (m， 20H)， 3.27 (dd, J = 7.3， 15.0 Hz, 8H)， -3.79 (br s, 2H)
FABMS m/z 971 (M+H)+ calculated for C60H74N408 二 970 実施例 28 化合物 92の合成
参考例 18と同様に、 コプロポルフィ リン ΠΙ(20 mg, 0.031 mmol), Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド（2.0 mL)、 Ν,Ο-ジメチルヒ ドロキシルァミン 1塩酸 塩（120 mg， 0.61 mmol), ト リェチルァミン（0.085 mL， 1.2 mmol)、 1-ェチ ル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイ ミ ド 1 塩酸塩（230 mg, 1.2 mmol)および 1-ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾール 1水和物（290 mg， 2.4 mmol) から化合物 92(11 mg, 収率 37 %)を得た。
lE NMR (CDCl:t) ppm ； 10.18 (s, 1H)， 10.16 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.01 (s， 1H)， 4.43 (t, J = 7.0 Hz, 8H), 3.66 (s, 12H), 3.31-3.43 (m, 24H), 3.17-3.26 (m, 8H), -3.77 (s, 2H)
FABMS m/z 827 (M+H)+ calculated for C44H58N808 = 826 実施例 29 化合物 93の合成
実施例 14と同様に、 コプロポルフィ リン 111(20 mg, 0.031 mmol)、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド（2.0mL)、（メチルアミノ）ァセ トニト リル（0.047mL, 0.61 mmol), ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイ ミ ド 1 塩酸塩（120 mg, 0.61 mmol)および ヒ ドロキシベンゾト リァゾ一ル 1 水 和物（140 mg, 1.2 腿 ol)から化合物 93(3.6 mg, 収率 14 %)を得た。
lH NMR (CDCI3) δ ppm ； 10.10 (s， 1H), 10.07 (s， 1H), 10.04 (s, 1H), 10.02 (s， 1H), 4.38-4.48 (m, 8H), 4.31 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 4.23 (d, J 二 3.7 Hz, 4H)， 3.64 (s， 6H), 3.62 (s， 6H), 3.22-3.38 (m, 8H)， 2.83 (s， 3H)， 2.80 (s， 3H)， 2.76 (s, 3H), 2.69 (s， 3H)， -3.86 (br s, 2H) FABMS m/z 863 (M+H)+ calculated for C48H54N1204 二 862 実施例 30 化合物 94の合成
実施例 14と同様に、 コプロポルフィ リン 111(20 mg, 0.031 mmol)、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド（2.0 mい、（Ν-ペンジル）メチルアミン（0.079 mL， 0.61 minol)、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロピル）カルボジィ ミ ド 1塩酸塩 (120 mg, 0.61 mmol)および 1-ヒ ドロキシベンゾト リァゾ一ル 1水和物（140 mg, 1.2 mmol)から化合物 94(31 mg, 収率 94 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.01-10.23 (m, 4H), 6.74-7.16 (m, 20H), 4.39-4.62 (m， 12H), 4.19 (d, J = 11.5 Hz, 4H)， 3.66 (s， 6H), 3.50- 3.62 (m， 6H), 3.26-3.39 (m, 8H)， 2.95 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)， 2.76 (s， 3H), 2.63 (s, 3H)， -3.77 (m， 2H)
FABMS m/z 1067 (M+H)+ calculated for C68H74N804 = 1066 実施例 31 化合物 95の合成
実施例 14と同様に、 コプロボルフィ リン 111(20 mg, 0.031醒 ol)、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド（2.0 mL)、 メチルアミノアセ トアルデヒ ドジメチル ァセ夕一ル（0.078 mL, 0.61 mmol)、 1-ェチル - 3-(3-ジメチルァミノプロピ ル）カルボジィ ミ ド 1塩酸塩（120 mg, 0.61 匪 ol)および 1-ヒ ドロキシベン ゾト リアゾ一ル 1 水和物（140 mg, 1.2 mmol)から化合物 95(33 mg, 収率 100 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.17 (s， 1H), 10.12 (s, 1H)， 10.11 (s， 1H)， 10.08 (s， 1H)， 4.38-4.49 (m, 8H), 3.69 (s， 3H)， 3.68 (s， 3H), 3.67 (s, 3H)， 3.66 (s， 3H), 3.41-3.52 (m, 4H), 3.07-3.38 (m， 28H), 2.79-3.03 (m, 24H), -3.81 (br s, 2H)
FABMS m/z 1059 (M+H)+ calculated for C56H82N8012 1058 実施例 32 化合物 96の合成 実施例 14と同様に、 コプロポルフィ リン 111(20 mg, 0.031 mmol)、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド（2.0 mL)、 2- (メチルァミノ）ェ夕ノ一ル（0.049 mL, 0.61 mmoDs 卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイ ミ ド 1 塩酸塩（120 mg, 0.61 mmol)および 1-ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾ一ル 1 水 和物（140 mg, 1.2 mmol)から化合物 96(8.5 mg, 収率 32 50を得た。
'Η NMR (DMS0-d6) δ ppm； 10.28 (s, 1H), 10.23 (s, 2H), 10.19 (s， 1H), 4.76-4.87 (m, 2H)， 4.60-4.68 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 8H)， 3.62 (s, 12H)， 3.20-3.52 (m, 24H), 2.84-2.96 (m, 12H), -4.02 (m, 2H)
FABMS m/z 883 (M+H)+ calculated for C48H66N808 = 882 実施例 33 化合物 97の合成
コプロポルフィ リン 111(20 mg， 0.031 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（2.0 mL)に溶解し、 ト リメチルエチレンジァミン（44 mg， 0.61 mmol), 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロピル）カルボジィ ミ ド 1塩酸塩（120mg, 0.61 mmol)および ヒ ドロキシベンゾト リァゾ一ル 1水和物（140 mg, 1.2 mmol)を加え、 25°Cで 2時間攪拌した。 通常の後処理後、 シリカゲルカラム クロマ トグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール： ト リエチルァミン =10:1 ：
0- 5 : 1 : 0.2で溶出）で精製し、 化合物 97(10 mg, 収率 37 %)を得た。
Ή賺 (CDC13) δ ppm ； 10.15 (s， 1H), 10.14 (s， 2H), 10.12 (s, 1H), 4.40-4.-50 (m， 8H), 3.67 (s, 12H), 3.44-3.58 (m， 4H), 3.04-3.33 (m, 12H), 2.89-2.98 (m， 4H)， 2.73-2.82 (m, 4H), 2.29 (s， 12H)， 2.18 (s, 6H)， 2.15 (s, 6H), 1.74-1.96 (m, 12H), -3.76 (br s， 2H)
FABMS m/z 991 (M+H)+ calculated for C56H86N1204 = 990 実施例 34 化合物 98の合成
実施例 14と同様に、 コプロポルフィ リン 111(20 mg， 0.031匪 ol)、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド（2.01111 )、 メチル -Ρ-ァニシジン（84mg, 0.61匪01)、
1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミ ド 1塩酸塩（120mg， 0.61 mmol)および 1-ヒ ドロキシベンゾト リァゾ一ル 1水和物（HO mg, 1.2 mmol)から化合物 98(23 mg, 収率 67 %)を得た。
'Η NM (CDC13) δ pm ； 10.03 (s, 1H)， 9.99 (s, 1H), 9.95 (s， 1H), 9.79 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 8.8, 9.2 Hz, 4H), 6.25 (t, J = 9.0 Hz, 4H)， 6.22 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.09 (dd, J = 5.1， 8.6 Hz, 4H)， 5.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25-4.40 (m， 8H), 3.51 (s, 3H)， 3.47 (s， 6H)， 3.42 (s， 3H), 3.35 (s， 3H)， 3.28 (s, 3H)， 3.25 (s, 3H), 3.15 (s， 3H), 3.10 (s, 3H), 3.09 (s， 3H)， 3.05 (s， 6H), 2.99-3.11 (m， 8H), -3.81 (s, 2H)
FABMS m/z 1131 (M+H)+ calculated for C68H74N808 = 1130 実施例 35 化合物 99の合成
コプロボルフィ リ ン III ィ ソプロピルエステル（Aldrich 社製）（15 mg, 0.018 mmol)をテトラヒ ドロフラン（7.6 mL)に溶解し、 水素化リチウムアル ミニゥム（21 mg, 0.55 籠 ol)を加え、 25°Cで 4時間攪拌した。 反応液をセ ライ ト（R)545 に通した後、 溶媒を減圧下留去し、 化合物 99(11 mg, 収率 100 50を得た。
Ή NMR (DMS0-d6) ό" ppm ； 10.38 (s， 1H), 10.36 (s， 2H), 10.21 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 5.5, 10.5 Hz, 4H), 4.08-4.19 (m, 8H), 3.74-3.83 (m， 8H)， 3.63 (s, 12H)， 2.34-2.46 (m， 8H), -3.96 (br s， 2H)
FABMS m/z 599 (M+H)+ calculated for C36H46N404 ： 598 実施例 36 化合物 100の合成
実施例 35で得られる化合物 99(23 mg, 0.038 mmol)を N，N-ジメチルホル ムアミ ド（4,6 mL)に溶解し、 塩化メ夕ンスルホニル（0.072 mL, 0.92 mmol) およびトリェチルァミン（0.16 mL, 1.2 mmol)を加え、 0°Cで 1時間攪拌し た。 通常の後処理後、 シリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一（クロ口ホル ム：ァセ トン =20:0〜20:1で溶出）で精製し、化合物 100(7.5 mg， 収率 21 %) を得た。 Ή NMR (CDCI3) δ ppm ； 9.99-10.09 (m, 4H)， 4.55 (t， J = 6.0 Hz, 4H)， 4.47 (t， J =6.1 Hz, 4H)， 4.14-4.24 (m, 8H), 3.58-3.67 (m, 12H), 2.97 (s, 6H), 2.93 (s， 3H)， 2.91 (s， 3H), 2.66-2.78 (m, 8H), -3.84 (br s， 2H)
FABMS m/z 911 (M+H)+ calculated for C4。H54N4012S4 = 910 実施例 37 化合物 101の合成
実施例 35で得られる化合物 99(23 mg, 0.038 mmol)をテ トラヒ ドロフラ ン（2.3 mいに溶解し、 フエノール（0.066 mL, 0.75 mmol)、 ト リ フエニルホ スフィ ン（ 200 mg， 0 · 75 mmol )およびジイソプロピルァゾジカルボキシレ一 ト（0.15 mL, 0.75 顏 ol)を加え、 70°Cで 1.5時間攪拌した。 通常の後処理 後、 シリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一（n-へキサン ：酢酸ェチル =10： 1 〜4： 1で溶出）で精製し、 化合物 101(2.8 mg, 収率 8.3 %)を得た。
Ή NMR (CDC1;!) δ ppm ； 10.14 (s， 1H), 10.12 (s, 1H), 10.10 (s， 1H), 10.08 (s， 1H)， 7.24-7.29 (m， 4H), 6.90-6.98 (m, 16H), 4.13-4.33 (m, 16H), 3.59 (d， J = 4.4 Hz, 6H), 3.47 (d， J = 7.2 Hz, 6H), 2.68-2.80 (m， 8H), -3.73 (s， 2H)
FABMS m/z 903 (M+H)+ calculated for C6。H62N404 = 902 実施例 38 化合物 102の合成
実施例 37と同様に、 実施例 35で得られる化合物 99(22 mg, 0.036 mmol), テ トラヒ ドロフラン（2.2 mい、 フタルイ ミ ド（160 mg, 0.11 mmol)、 ト リ フェニルホスフィ ン（280 mg, 0.11 mmol)およびジィソプロピルァゾジカル ボキシレート（0.21 mL, 0.11 龍 ol)から化合物 102(9.6 mg, 収率 24 %)を 得た。
H NMR (CDC13) (5 ppm ； 10.01 (s, 1H)， 9.99 (s, 1H)， 9.93 (s， 1H)， 9.92 (s, 1H)， 7.18-7.59 (m, 16H), 4.04-4.21 (m， 16H), 3.62 (s, 6H), 3.57 (s, 6H)， 2.67-2.89 (m， 8H), -4.13 (br s, 2H) FABMS m/z 1115 (読） + calculated for C68H58N808 = 1114 実施例 39 化合物 103の合成
コプロボルフィ リン I 2塩酸塩（Aldrich社製）（7.3 mg, 0.010 mmol)を テ トラヒ ドロフラン（1.5 mいおよびジクロロメタン（1.5 mいに溶解し、 塩 化チォニル（0.0074 mL, 0.10 mmol)を加え、 1 時間加熱還流した。 反応液 を室温まで冷却し、 ジェチルァミン（0.021 mL, 0.20 mmol)を加え、 1時間 攪拌した。通常の後処理後、 分取薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム ： メ夕ノ一ル =9： 1で展開）により精製し、 化合物 103(2.8 mg， 収率 32 %)を 得た。
]H NMR (DMS0- ） δ ppm ； 10.1 (s， 4H)， 4.47 (t， J = 7.1 Hz, 8H), 3.67 (s, 12H), 3.46 (q, J = 7.1 Hz, 8H)， 3.24 (t, J = 8.0 Hz, 8H), 3.13 (q, J = 7.1 Hz, 8H)， 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 12H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 12H), -3.73 (br s, 2H)
FABMS m/z 875 (M+H)+ calculated for C52H74N804 = 874 実施例 40 化合物 104の合成
コプロボルフィ リ ン I 2塩酸塩（Aldrich社製）（10 mg, 0.014 mmol)に塩 化チォニル（ 1.0 mL, 14 mmol)を加え、 1 時間加熱還流した後、 反応液を 濃縮した。 残渣をジクロロメタン（1.0 mL)に溶解し、 ジ （n-プロビル） ァ ミン（0.075 mL， 0.55 mmol)を加え、 1時間攪拌した。 通常の後処理後、 分 取薄層クロマ トグラフィ一（クロ口ホルム ： メ夕ノ一ル =5： 1 で展開）によ り精製し、 化合物 104(7.2 mg, 収率 53 %)を得た。
NMR (CDC13) δ ppm ； 10.14 (s, 4H)， 4.46 (m， 8H)， 3.66 (s， 12H)， 3.36 (t， J = 7.7 Hz, 8H)， 3.24 (t， J = 8.0 Hz, 8H), 3.03 (t, J = 7.7 Hz, 8H)， 1.54 (q, J ： 7.5 Hz, 8H), 1.43 (q, J = 7.5 Hz, 8H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 12H), 0.65 (t， J = 7.4 Hz, 12H)， -3.74 (s, 2H)
FABMS m/z 987 (M+H)+ calculated for C60H90N804 = 986 実施例 41 化合物 105の合成
実施例 40 と同様にして、 コプロポルフィ リ ン I 2 塩酸塩（Aldrich 社 製）（10 mg, 0.014 mmol), 塩化チォニル（ 1.0 mL， 14 mmol), ジクロロメ 夕ン（1.0 mいおよびピペリジン（0.054 mL, 0.55 mmol)から化合物 105(9.4 mg, 収率 74 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) ό· ppm ； 10.11 (s， 4H), 4.44 (m， 8H)， 3.65 (s， 12H), 3.62 (m， 8H)， 3.24 (t, J = 8.0 Hz, 8H)， 3.17 (t, J = 5.5 Hz, 8H), 1.46 (m， 8H)， 1.42 (m, 8H), 1.18 (m， 8H)， -3.77 (s， 2H)
FABMS m/z 923 ( +H)+ calculated for C56H74N804 = 922 実施例 42 化合物 106の合成
実施例 35 と同様に、 コプロポルフィ リ ン I イ ソプロピルエステル 1(11 011社製）（5.2 mg, 0.0063 mmol)、 テ トラヒ ドロフラン（2.6 mいおよ び水素化リチウムアルミニウム（7.2 mg， 0.19 mmol)から化合物 106(3.8 mg, 収率 100 %)を得た。
Ή NMR (DMS0-d6) δ ppm ； 10.26 (s, 4H), 4.84 (br s, 4H)， 4.15 (t， J 二 6.4 Hz, 8H)， 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 8H), 3.63 (s， 12H), 2.33-2.45 (m, 8H), -3.97 (br s, 2H)
FABMS m/z 599 (M+H)+ calculated for C36H46N404 = 598 実施例 43 化合物 107の合成
実施例 42で得られる化合物 106 (8.6 mg, 0.014 mmol) をジメチルスル ホキシ ド（3 mL)に溶解し、 ト リェチルァミン（0.039 mL, 0.28 mmol)、 およ び三酸化硫黄一ピリジン（45 mg， 0.28 mmol)を加え、 室温で 25分間攪拌し た。 通常の後処理後、 分取薄層ク口マ トグラフィー（クロ口ホルム ：メタノ ール =6： 1で展開）により精製し、 化合物 107(2.7 mg， 収率 33 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.1 (s， 4H)， 10.0 (s, 4H)， 4.40 (t, J = 7.7 Hz, 8H), 3.64 (s, 12H), 3.43 (t, J ： 7.7 Hz, 8H), -3.76 (br s, 2H) FABMS m/z 591 (M+H)+ calculated for C36H38N404 二 590 実施例 44 化合物 108の合成
実施例 42で得られる化合物 106 (0.006 g, 0.01腿 ol)を無水酢酸 （3mL) に溶解し、 濃硫酸 （1滴）を加え、 1時間室温で攪拌した後、 3時間加熱還 流し、 温度を室温まで落とし、 炭酸水素ナト リウム飽和水溶液で中和後、 通常の後処理をした後、 分取薄層クロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェ チル =1 ： 1 で展開）で精製し、 さらに分取薄層クロマトグラフィ一 （クロ 口ホルム：メタノール = 9: 1で展開）で再精製し、化合物 108 (0.0045 g, 収 率 58.8 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.06 (s， 4H), 4.43 (t， J = 6.2 Hz, 8H), 4.16 (t, J = 7.3 Hz, 8H), 3.63 (s, 12H), 2.64 (m, 8H)， 2.19 (s， 12H), - 3.76 (s, 2H)
FABMS m/z 767 (M+H)+ calculated for C44H54N408 = 766 実施例 45 化合物 109および化合物 110の合成
実施例 42で得られる化合物 106(4.8 mg, 0.0079 mmol )を N，N-ジメチル ホルムアミ ド（0.24mL)に溶解し、 ブロモメチルメチルエーテル（0.039 mL, 0.47 mmol)およびジィソプロピルェチルァミン（0.12 mL， 0.71 mmol)を加 え、 25 Cで 13時間攪拌した。 通常の後処理後、 分取薄層クロマ トグラフィ — (n-へキサン ：酢酸ェチル =1： 1で展開）で精製し、 化合物 109(2.7 mg， 収 率 44 %)および化合物 110(2.0 mg, 収率 34 ¾)を得た。
化合物 109
MR (CDC13) δ ppm ； 10.13 (s， 4H), 4.78 (t， J = 2.6 Hz, 8H), 4.14-4.24 (m, 8H)， 3.85 (t， J = 6.1 Hz, 8H), 3.63 (s， 12H), 3.47 (s, 12H), 2.52-2.67 (m, 8H), -3.75 (br s， 2H)
FABMS m/z 775 (M+H)+ calculated for C44H62N408 = 774 化合物 110
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.12-10.17 (m， 4H), 4.80 (s， 6H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 8H), 3.95-4.01 (m, 2H)， 3.86 (t， J = 6.1 Hz, 6H), 3.65 (s, 12H), 3.47 (s， 9H), 2.53-2.66 (m, 8H), -3.74 (br s, 2H)
FABMS m/z 731 ( +H)+ calculated for C42H58N407 = 730 実施例 46 化合物 111の合成
1， 8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン （DBU) 存在下、 4-二トロ酪 酸メチルエステル（2.2 mL, 17 mmol)とプロピオンアルデヒ ド（1.4 mL， 20 腿 ol)を反応させ、 得られた生成物に無水酢酸を反応させることにより 5 - ァセ トキシ- 4-二ト口ヘプ夕ン酸メチルエステルを得た後に、 文献 [特開平 卜 238585号] 記載の方法に準じて、 イソシァノ酢酸 tert-ブチルエステル (2.32 g, 16.5 mmol)を反応させ対応するピロール誘導体を得、 ジピロメ夕 ン誘導体を経由して、 化合物 111(19 mg, 通算収率 0.57 %)を得た。
Ή NMR (DMS0-d6) δ ppm ； 10.13 (s， 2H)， 10.12 (s， 2H)， 4.44 (t， J = 7.9 Hz, 8H)， 4.12 (q, J = 7.5 Hz, 8H), 3.70 (s, 12H), 3.32 (t, J = 7.9 Hz, 8H)， 1.93 (t, J = 7.5 Hz, 12H), -3.72 (s, 2H)
FABMS m/z 767 (M+H)+ calculated for C44H54N408 二 766 実施例 47 化合物 112の合成
実施例 46で得られる化合物 111(5.0 mg, 0.0065 mmol)をメタノール（3 mL)に懸濁し、 1 Jiiol/L水酸化ナト リウム水溶液（0.5 mL)を加え、 30分間加 熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 析出した結晶を瀘取することによ り、 化合物 112(2.7 mg， 収率 52 %)を得た。
Ή NMR (D20) δ ppm ； 10.1 (br s， 4H)， 4.42 (br s, 8H)， 4.13 (br s， 8H), 3.16 (br s， 8H)， 1.91 (br s， 12H)
FABMS m/z 799 (M+H)+ calculated for C40H42N4Na408 = 798 以下に参考例を示す。 なお参考例中の化合物 A、 B、 C、 Dの構造は第 5表 に示す。 参考例 1 化合物 Aの合成
後記の参考例 10で得られる化合物 46(163 mg, 0.248龍 ol)をテ トラヒ ド 口フラン（100 mL)に溶解し、 過ヨウ素酸二水和物（340 mg, 1.5 龍 ol)、 お よび水（5 mL)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 通常の後処理後、 へキサ.ン で ト リチユレ一シヨンすることにより、 化合物 A(135 mg, 収率 88 %)を得 た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 11.1 (s, 1H), 11.0 (s， 1H)， 10.1 (s, 1H)， 9.66 (s， 2H), 9.37 (s, 1H)， 4.30 (t， J = 7.9 Hz, 2H)， 4.27 (t， J = 7.9 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H)， 3.47 (s, 3H), 3.46 (s， 3H)， 3.31 (s, 3H)， 3.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)， -4.85 (br s， 2H)
FABMS m/z 623 (M+H)+ calculated for C36H38N406 = 622 参考例 2 化合物 45の合成
参考例 1 で得られる化合物 A(17 mg, 0.027 匪 ol)をエタノール（5 mL) に溶解し、 水素化ホウ素ナト リウム（5.0 mg, 0.13 腿 ol)を加え、 2時間加 熱還流した。 通常の後処理後、 分取薄層クロマ トグラフィー（クロ口ホル ム：メ夕ノール =12: 1で展開）により精製し、 ジオール体（llmg， 収率 65%) を得た。
Ή NMR (DMS0-d6) δ ppm ； 10.44 (s， 1H)， 10.40 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.25 (s， 1H)， 5.96 (d, J = 5.3 Hz, 4H)， 5.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H)， 4.40 (t， J = 7.3 Hz, 4H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 4H)， 3.70 (s， 3H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s， 3H), 3.63 (s， 3H), 3.29 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), -3.93 (s， 2H) FABMS m/z 627 (M+H)+ calculated for C36H42N406 = 626
上記で得られるジオール体（9.0 mg, 0.014 mmol)をメ夕ノール（3 mいに 溶解し、 1 mol/L水酸化ナト リウム水溶液（0.5 ML)を加え、 室温で 17時間 攪拌した。 反応液にエタノール（2 niL)を加え、 析出した結晶を濾取するこ とにより、 化合物 45(7.8 mg, 収率 91 5 を得た。
Ή NMR (D20) δ ppm ； 9.60 (s， 1H), 9.21 (br s, 1H), 9.09 (br s， 1H)， 8.46 (br s, 1H)， 5.77 (br s, 2H)， 5.58 (br s， 2H), 4.42 (br s, 4H)， 3.59 (s, 3H), 3.55 (s， 3H)， 3.40 (br s, 3H), 3.20 (br s, 3H), 3.09 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
FABMS m/z 571 (M+H)+ calculated for C32H34N406 = 570 参考例 3 化合物 64の合成
文献 [特開平 1-238585号] 既知の、 コプロボルフィ リン IIテトラメチ ルエステル（3.0 mg, 0.0042 mmol)を実施例 47の方法と同様に処理して、 化合物 64(2.2 mg, 収率 71 %)を得た。
Ή NMR (D20) δ ppm ； 9.28 (br s， 4H), 4.28 (br s, 8H), 3.50 (br s, 12H), 2.92 (br s, 8H)
FABMS m/z 655 (M+H)+ calculated for C36H38N408 = 654 参考例 4 化合物 Bの合成
後記の参考例 15で得られる化合物 55 (1.04 g, 1.5 mmol)と、 ジォキサ ン （315 mL)と水 （36 mL)と酸化ォスミゥム （0.008 g, 0.32 mmol)と 4一 メチルモルホリン N—オキサイ ド （0.53g， 3.5 腿 ol)と亜硫酸水素ナト リ ゥム （3g, 28.5顏 ol)とを用い、 後記の参考例 16と同様に反応、 処理し温 クロ口ホルムとへキサンを用い結晶化させ、 化合物 B (1.3g, 収率 88.8%) を得た。
NMR (CDC13) δ ppm ； 10.53, 10.46， 10.05， 9.93 (各々 s, 4H), 4.80 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.23 (m, 2H)， 3.74, 3.73, 3.69, 3.63 (各々 s, 12H), 3.64 (m, 8H)， 2.94 (m, 4H), 2.86 (m, 4H)， 2.37 (br s， 2H)， 2.21 (br s， 2H), 1.53 (m, 8H), 1.13 (m， 4H)
FABMS m/z 765 (M+H)+ calculated for C44H56N606 = 764 参考例 5 化合物 Cの合成
参考例 4で得られる化合物 B (1.0 g, 1.3 mmol)とテ トラヒ ドロフラン (845 mL)と過ヨウ素酸 （1.7 g, 7.5 mmol)と水 （35 niL)を用い後記の参考 例 17と同様に反応、処理後、 温クロロホルムとへキサンを用い結晶化させ、 化合物 C (0.77 g， 収率 84.6 ¾)を得た。
Ή N R (CDC13) δ ppm ； 11.18, 11.14, 10.22, 9.97, 9.74, 9.53 (各々 s, 6H)， 4.30 (m, 4H), 3.68, 3.51, 3.50， 3.49 (各々 s, 12H), 3.59 (m, 4H)， 3.25 (m, 4H)， 3.23 (m， 4H), 1.43 (m， 4H), 1.39 (m, 4H), 1.22 (m, 4H)， -4.50 (s， 2H)
FABMS m/z 701 (M+H)+ calculated for C 2H48N606 = 700 参考例 6 化合物！）の合成
後記の参考例 21で得られる化合物 86 (0.06 g, 0.07腿 ol)と蟻酸 （9mL) と 10 %パラジウム炭素 （0.09 g)を用い、 実施例 4 と同様に反応、 処理し 分取薄層ク口マ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =9： 1 で展開） で精製し、 化合物 D (0.037 g, 収率 71.5 %)を得た。
FABMS m/z 711 (M+H)+ calculated for C40H46N408 = 710 参考例 7 化合物 36の合成
コプロボルフィ リン I 2塩酸塩（Aldrich社製）（20 mg, 0.027 龍 ol)をメ 夕ノール（4.0 mL)に溶解し、 10%塩化水素-メ夕ノール溶液（1.0 mL)を加え、 25°Cで 3時間攪拌した。 通常の後処理後、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一（クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 =95： 25： 5で溶出）で精製し、 化 合物 36(2.0 mg, 収率 11 %)を得た。 lH NMR (CDCI3) δ ppm； 9.99 (s, 1H)， 9.96 (s, 1H), 9.90 (s, 2H), 7.18 (s， 9H)， 4.24-4.34 (m， 8H)， 3.48-3.63 (m, 12H), 3.13-3.26 (m， 8H), -3.34 (s， 2H)
FABMS m/z 697 (M+H)+ calculated for C39H44N408 = 696 参考例 8 化合物 43の合成.
参考例 7と同様に、コプロポルフィ リン I 2塩酸塩（Aldrich社製）（15mg， 0.021mfflol)、 2-プロパノール（10mL)、 12 mol/L塩酸から化合物 43(4.0mg， 収率 24 %)を得た。
NMR (CDC13) ό· ppm ； 10.0 (br s, 1H)， 9.99 (br s， 1H), 9.93 (br s， 1H)， 9.89 (br s， 1H), 5.0-5.2 (m， 3H), 4.2-4.4 (m, 8H), 3.64 (s， 3H), 3.61 (s, 3H)， 3.56 (s, 3H)， 3.54 (s， 3H)， 3.1-3.4 (m, 8H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 12H)， 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H), -4.01 (br s， 2H)
FABMS m/z 781 (M+H)+ calculated for C45H56N408 = 780 参考例 9 化合物 44の合成
コプロポルフィ リン 111(20 mg, 0.028 mmol)をべンジルアルコール（1.0 mL)に溶解し、 濃硫酸（0.020 mL, 0.21 匪 ol)を加え、 25°Cで 1時間攪拌し た。通常の後処理後、 シリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一（n-へキサン ： 酢酸ェチル =1 ： 1で溶出）で精製し、 化合物 44(48 mg, 収率 78 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.09 (s， 1H), 10.03 (s, 3H), 6.96-7.20 (m, 20H), 5.12 (s， 4H), 5.03 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 4.42 (t, J = 6.6 Hz, 8H), 3.54-3.63 (m， 12H), 3.32 (t, J = 7.7 Hz, 8H)， -3.78 (br s, 2H)
FABMS m/z 1014 ( +H)+ calculated for C4H8N304 = 1013 参考例 10 化合物 46の合成
文献 [テ トラへドロン ' レ夕一ズ （Tetrahedron Lett.) 、 29 卷、 1421 頁 （1988年） ] 既知のプロ トポルフィ リン IX ジェチルエステル（255 mg, 0.413 mmol)を 1,4-ジォキサン（100 mL)に溶解し、 水（10 mL)、 四酸化ォス ミゥム（21 mg， 0.082 mmol)、および N-メチルモルホリン N-ォキシ ド（149mg, 1.24腿01)を加ぇ、 室温で 19時間攪拌した。 亜硫酸水素ナト リウム（1.5 g) を加え、 65°Cで 20分間攪拌した。 反応液を濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 水（150 mいを加え、 析出した結晶を濾取した。 これをさらにイソプロピル エーテルで ト リチュレーシヨンすることにより、 化合物 46(273 mg, 収率 96 %)を得た。
Ή NMR (DMS0- d6) δ ppm ； 10.7-10.8 (m， 2H), 10.243 (s, 1H), 10.237 (s, 1H), 6.2-6.4 (m， 4H), 5.2-5.3 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 6H), 4.1-4.3 (m, 2H)， 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s， 3H)， 3.68 (s， 3H), 3.65 (s， 3H)， 3.61 (s， 3H), 3.29 (t， J = 7.5 Hz, 4H)， 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (t， J = 7.2 Hz, 3H)， -3.97 (br s， 2H)
FABMS m/z 687 ( +H)+ calculated for C:i8H4fiN408 二 686 参考例 11 化合物 48の合成
[3 -（ェトキシカルボニル）プロピル]ト リフェニルホスホニゥムブロミ ド (0.085 g， 0.2龍 ol)をテ トラヒ ドロフラン （2 mI に溶解し、 0°Cにした後 40%ナ ト リウムへキサメチルジシラザンーテ トラヒ ドロフラン溶液 （ 0.094 mL)を加え、 20分間攪拌した。反応溶液に参考例 1で得られる化合物 A (0.02 g, 0.032 mmol)をテトラヒ ドロフラン （1 mL)に溶解して加えさらに 30分 間攪拌した後室温まで温度を上げ、 濃縮後、 クロ口ホルムと水で分液抽出 し、 有機層を硫酸ナト リウムで乾燥後濃縮し、 分取薄層クロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =1： 1で展開）で精製し、化合物 48 (0.005 g， 収 率 21.2 %)を得た。
FABMS m/z 721 (M+H)+ calculated for C42H48N407 二 720 参考例 12 化合物 49および 50の合成 [[4- (メ トキシカルボニル）フエニル]メチル]ト リフエニルホスホニゥム プロミ ド （0.18 g, 0.37 mmol)とテトラヒ ドロフラン （2 mL)と 40%ナト リ ゥムへキサメチルジシラザン一テ トラヒ ドロフラン溶液 （0.19 mL)と参考 例 1 で得られる化合物 A (0.04 g, 0.064 mmol)を用い、 参考例 11 と同様 に、 反応、 処理し分取薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノー ル =50： 1で展開）で精製し、 化合物 49 (0.0052 g, 収率 9.2 と化合物 50 (0.0055 g, 収率 11.4 %)を得た。
化合物 49
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.22, 10.18, 10.09, 10.07 (各々 s， 4H)， 8.76 (dd, J = 1.7, 16.4 Hz, 2H), 8.26 (d， J = 8.2 Hz, 4H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.74 (d， 16.4 Hz, 2H), 4.41 (m, 4H), 4.15 (m， 4H), 4.03 (s, 6H)， 3.78, 3.76， 3.65, 3.63 (各々 s, 12H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.88 (m， 4H)， -3.54 (s， 2H)
FABMS m/z 887 (M+H)+ calculated for Cf) H54N 08 = 886
化合物 50
FABMS m/z 755 (M+H)+ calculated for C45H46N407 ： 754 参考例 13 化合物 53の合成
プロ トポルフィ リン IX 2ナ ト リゥム塩（Aldrich社製）（1.2 g， 2.0匪01) をジクロロメタン （200 mL)に溶解し、 塩化チォニル （0.43 mL， 5.0 mmol) を加え、 1時間加熱還流した後、温度を室温まで下げ、ジェチルアミン （1.4 mL, 10 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 通常の後処理後、 温クロ口 ホルムとへキサンを用いて結晶化させ、 化合物 53 (1.3 g， 収率 100 %)を 得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.27, 10.10, 9.99， 9.85 (各々 s， 4H), 8.32 (m， 2H)， 6.40 (dd, J = 5.1， 17.8 Hz, 2H)， 6.21 (dd, J 二 3.0, 12.2 Hz, 2H)， 4.45 (t, J = 7.7 Hz, 4H)， 3.75, 3.73, 3.54， 3.52 (各々 s, 12H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.16 (t， J = 7.8 Hz, 4H), 3.04 (q， J = 7.2 Hz, 4H)， 1.07 (t， J = 7.2 Hz, 6H), 0.87 (m, 6H)， -3.61 (s， 2H) FABMS m/z 673 (M+H)+ calculated for C42H52N602 = 672 参考例 14 化合物 54の合成
プロ トポルフィ リン IX 2ナ ト リゥム塩（Aldrich社製） （0.061 g, 0.1 mmol)をジクロロメタン （10 mL)に溶解し、 塩化チォニル （0.02 mL,0.25 mmol)を加え、 1時間加熱還流した後、 温度を室温まで下げ、 ジ （n-プロピ ル） ァミン （0.07 mL, 0.5 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 通常の 後処理後、 分取簿層ク口マトグラフィ一 （クロ口ホルム ：メタノール =9： 1で展開）で精製し、 化合物 54 (0.037 g, 収率 51 %)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm； 10.27, 10.21, 10.13, 10.08 (各々 s， 4H), 8.32 (m, 2H), 6.39 (dd， J 1.7, 2.8 Hz, 2H), 6.20 (dt, J = 1.9， 11.5 Hz, 2H), 4.44 (t， J = 7.8 Hz, 4H), 3.75, 3.74, 3.67, 3.64 (各々 s, 12H), 3.30 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.25 (t， J = 7.8 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.35 (m, 8H), 0.83 (t, J 7.3 Hz, 6H)， 0.56 (t， J = 7.3 Hz, 6H)， -3.58 (s， 2H)
FABMS m/z 729 (M+H)+ calculated for C46H6ON602 二 728 参考例 15 化合物 55の合成
プロ トポルフィ リン IX 2ナ ト リゥム塩（Aldrich社製）（1.2 g, 2.0 mmol) をジクロロメタン （200 mL)に溶解し、 塩化チォニル （0.43 mL,5.0 mmol) を加え、 1時間加熱還流した後、温度を室温まで下げ、ビぺリジン （l.OmL, 10 mmol)を加え、 室温で 2時間攪袢した。 通常の後処理後、 温クロ口ホル ムとへキサンを用いて結晶化させ、 化合物 55 (1.4 g, 収率 100 %)を得た。
Ή醒 (CDC13) δ ppm ； 10.26, 10.18， 10.10， 10.01 (各々 s， 4H)， 8.31 (m, 2H)， 6.39 (d， J = 17.6 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 11.7 Hz, 2H)， 4.40 (t, J = 7.2 Hz, 4H)， 3.74, 3.73, 3.63, 3.61 (各々 s, 12H), 3.56 (m, 4H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.10 (t， J = 5.4 Hz, 4H), 1.42 (m, 4H), 1.33 (m， 4H)， 1.07 (m, 4H), -3.66 (s， 2H)
FABMS m/z 697 ( +H)+ calculated for C44H52N602 ： 696 参考例 16 化合物 56の合成
参考例 13で得られる化合物 53 (1 g， 1.5 腿 ol)をジォキサン （315 mL)、 水 （36 mいに溶解し、 酸化オスミウム （0.008 g, 0.32 mmol )と 4一メチル モルホリン N—ォキサイ ド （0.53g， 3.5 mmol)を加え室温で 24時間攪拌し た。 続いて亜硫酸水素ナ ト リウム （3g, 28.5 mmol)を加え室温で 1時間攪 拌後、 65°Cで 15分間攪拌した。 反応液を室温にした後、 濾過し、 濾液をク ロロホルムと水で分液抽出し、 有機層を硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 濃縮し、 温クロ口ホルムとへキサンを用い結晶化させ、 化合物 56 (0.8 g， 収率 72.4 50を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.52, 10.46, 10.01， 9.89 (各々 s， 4H), 4.78 (m, 1H)， 4.59 (m， 1H), 4.30 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.72, 3.71, 3.67, 3.63 (各々 s， 12H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.89 (m, 8H)， 2.42 (br s, 2H), 2.24 (br s, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 0.83 (m， 6H), 0.76 (m, 6H)
FABMS m/z 741 ( +H)+ calculated for C42H56N606 二 740 参考例 17 化合物 57の合成
参考例 16で得られる化合物 56 (0.74 g, 1.0 mmol)をテ トラヒ ドロフラ ン （650 mL)、 に溶解し、 過ヨウ素酸 （1.3 g， 5.8 mmol)を水 （26 mL)に溶 解させて加え室温で 1時間攪拌した。 通常の後処理後、 温クロ口ホルムと へキサンを用い結晶化させ、 化合物 56 (0.58 g, 収率 86.1 %)を得た。
JH NMR (CDC13) δ ppm ； 11.20, 11.14, 10.26, 9.98， 9.83, 9.55 (各々 s， 6H), 4.37 (q， J二 8.9 Hz, 4H), 3.68， 3.54, 3.53, 3.51 (各々 s， 12H), 3.42 (m， 4H)， 3.22 (m, 8H)， 1.15 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H), -4.50 (s, 2H) FABMS m/z 677 (M+H)+ calculated for C40H48N606 二 676 参考例 18 化合物 58の合成
コプロポルフィ リン 111(54 mg， 0.082 mmol)を N，N-ジメチルホルムアミ ド UlmL)に溶解し、サルコシンメチルエステル 1塩酸塩（250 mg， 1.6mmol)、 ト リェチルアミン（0.23 mL, 1.6 mmol). 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルボジィ ミ ド 1 塩酸塩（320 mg, 1.6 mmol)および 1-ヒ ドロキシ ベンゾト リアゾ一ル 1水和物（390 mg, 3.3 mmol)を加え、 25°Cで 2時間攪 拌した。通常の後処理後、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（クロロホ ルム ： メ夕ノ一ル =50 ： 0〜50 ： 1で溶出）で精製し、 化合物 58(64 mg， 収率 54 %)を得た。
NMR (CDC13) δ ppm ； 10.03-10.11 (m, 4H)， 4.37-4.48 (m， 8H), 4.18 (d, J = 4.4 Hz, 4H)， 4.14 (d， J = 3.5 Hz, 2H)， 3.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.73 (d， J 二 3.0 Hz, 4H)， 3.58-3.68 (m, 20H), 3.25-3.46 (m, 8H), 2.86-2.94 (m， 12H), -3.85 (br s, 2H) FABMS m/z 994 ( +H)+ calculated for C52H66N1208 = 993 参考例 19 化合物 59の合成
参考例 18で得られる化合物 58(44 mg， 0.044腿 ol)をメ夕ノール（2.2mL) に溶解し、 lmol/L 水酸化ナ ト リウム水溶液（0.88 を加え、 100°Cで 2 時間攪拌した後 25°Cに降温し 13 時間攪拌した。 反応液にエタノールを加 え粉末化した後、 濾過をし、 化合物 59(21 mg, 収率 52 %)を得た。
Ή NMR (CD30D) δ ppm； 9.70-10.21 (m， 4H), 4.42 (br s， 8H), 3.86-4.02 (m， 4H), 3.45-3.73 (m, 16H)， 3.15-3.42 (m, 8H), 2.78-2.99 (m, 12H)
FABMS m/z 937 (M-H)+ calculated for C48H58N8012 = 938 参考例 20 化合物 85の合成
[3- (ェ トキシカルボニル）プロピル]ト リフエニルホスホニゥムブロミ ド (0.085 g， 0.2 mmol)をテ トラヒ ドロフラン （2 mいに溶解し、 0°Cにした後、 40 %—ナ 卜 リ ウムへキサメチルジシラザン /テ トラヒ ドロフラン溶液 (0.094 mL)を加え 20分間攪拌した。
反応溶液に参考例 1で得られる化合物 A (0.02 g, 0.032 mmol)をテ トラ ヒ ドロフラン （1 mL)に溶解して加え、 さらに 30分間攪拌した後、 室温ま で温度を昇温し、 濃縮後、 クロ口ホルムと水で分液抽出し、 有機層を硫酸 ナト リゥムで乾燥後濃縮し、 分取薄層クロマ 卜グラフィ一 （へキサン ： 酢 酸ェチル =1 ： 1で展開）で精製し、 化合物 85 (0.004 g, 収率 14.1 を得 た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.11, 10.09, 10.02, 10.00 (各々 s, 4H), 8.00 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.77 (d， J = 12.0 Hz, 1H), 6.55 (dd， J = 12.0, 16.8 Hz, 2H)， 4.34 (m, 4H)， 4.14 (m， 4H), 3.96 (m， 2H)， 3.69 (m, 4H)， 3.66, 3.65， 3.62， 3.58 (各々 s, 12H), 3.27 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.11 (m, 6H), 1.01 (m, 6H)， -3.66 (s, 2H)
FABMS m/z 819 ( +H)+ calculated for C48H58N408 = 818 参考例 21 化合物 86の合成
参考例 1で得られる化合物 A (0.05 g, 0.08 mmol)とク口口ホルム （7mL) と [(tert-ブ卜キシカルボニル）メチレン]ト リフェニルホスフィ ン （0.076 g， 0.13腿 ol)を用い、 実施例 1 と同様に反応、 処理し、 分取薄層クロマト グラフィ一 （クロ口ホルム ：酢酸ェチル =95： 5で展開）で精製し、 化合物 86 (0.038 g, 収率 61.4 ¾)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm ； 10.14, 10.08, 10.03, 9.99 (各々 s， 4H), 9.29 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 7.07 (d， J = 16.3 Hz, 2H), 4.38 (m, 4H)， 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.78, 3.76, 3.62, 3.61 (各々 s， 12H)， 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 4H)， 1.78 (s， 18H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 6H), -3.73 (s， 2H) FABMS m/z 819 (M+H)+ calculated for C48H58N408 = 818 第 5表
Figure imgf000078_0001
化合物 A 化合物 B
Figure imgf000078_0002
化合物 C 化合物 D
製剤例
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する
錠剤 1錠あたりの組成
化合物 1 1 0 0 m g ラク トース 3 0 0 m g 馬鈴薯デンプン 8 3 m g ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 5 m g ステアリン酸マグネシゥム 2 m g
5 0 0 m g 産業上の有用性 本発明により、 悪性腫瘍の抑制に有効なテロメラーゼ阻害剤および新規 なボルフィ リン誘導体が提供される。

Claims

請求の範囲
( 1 ) 一般式（I )
Figure imgf000080_0001
[式中、 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7および R8は同一または異なって、 水素、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、 カルボキシ、 置換も しくは非置換の低級アルコキシカルボ ニル、 C0NR9R1 Q (式中、 Rgおよび R1 Gは同一または異なって、 水素または置 換もしくは非置換の低級アルキルを表す） 、 スルホ、 低級アルコキシスル ホニルまたはシァノを表す] で表されるポルフィ リン誘導体、 その N—低 級アルキル置換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくは金属配位体、 ま たはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするテロメラ一ゼ阻害 剤。
( 2 ) 請求の範囲 （ 1 ) 項に記載のポルフィ リン誘導体、 その N—低級ァ ルキル置換体 （N —低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リ ン 環中のピロ一ル環の窒素原子上に位置する） もしくは金属配位体、 または それらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
( 3 ) 請求の範囲 （ 1 ) 項に記載のボルフィ リン誘導体の N—低級アルキ ル置換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中 のピロ一ル環の窒素原子上に位置する） もしくは金属配位体、 またはそれ らの薬理学的に許容される塩を有効成分とするテロメラーゼ阻害剤。
( 4 ) 請求の範囲 （ 1 ) 項に記載のポルフィ リン誘導体の N —低級アルキ ル置換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン璟中 のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくは金属配位体、 またはそれ らの薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
( 5 ) 一般式 （I I )
Figure imgf000081_0001
{式中、 nは 0〜10の整数を表し、 naは前記 nと同義であり、
? ？ \ Q1および はそれぞれ水素原子を表すか、 P1と P2が一緒になつて 結合を表すか、 または Q1と Q2が一緒になつて結合を表し、
R11はホルミル、 C02R15 (式中 R15は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキ ル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のァ ラルキルを表す） 、 C0NR16R17 (式中、 R16は水素、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換 のァラルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置 換のァリールまたは置換もしくは非置換のへテロアリールを表し、 R17は低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換 のァラルキルを表すか、 または R16および R17が隣接する Nと一緒になつて 複素環基を形成する） 、 CH2NR16bR (式中、 R16bおよび R は隣接する Nと 一緒になつて複素環基を形成する） または CH2OR19 [式中、 R19は水素、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換 もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換のァロイル、 S02R2D (式中、 R2Qは置換もしくは非置換の 低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表す）または Si (R21 )3 (式中、 R21は同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルまた は置換もしくは非置換のァリールを表す） を表す] を表し、
R12がメチルを表しかつ Ruが（CH2 )2R22 (式中、 R22は前記 R1 1と同義である） を表すか、 または R12が（CH2 )2R23 (式中、 R23は前記 R11と同義である） を表 しかつ R13がメチルを表し、
R14はホルミル、 C0NR24R25 (式中、 R24および R25はそれぞれ前記 R16および R17 と同義である） または CH20R26 [式中、 R26は置換もしくは非置換の低級アル キル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の低級アル カノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイ ル、 S02R27 (式中、 R27は前記 R2°と同義である） または Si (R28 )3 (式中、 R28 は前記 R21と同義である） を表す] を表し、
R18は前記 R14と同義であるが、
1 ) R11が C0NR16R17または CH2(m19を表し、 かつ R22が C0NR16R17または CH20R19 を表すとき、
または、
R11が C0NR16R17または CH20R19を表し、 かつ R23が C0NR16R17または CH20R19を 表すときは、
R14および R18はさらに同一または異なって、 CH20H、 C02R32 (式中、 R32は前 記 R15と同義である）または置換もしくは非置換のァリールを表してもよく、 また
2 ) R11が C02R15を表しかつ P P2、 Q1および がそれぞれ水素を表し、 か つ R22が C02R15を表すとき、
または、
R11が C02R15を表しかつ P P2、 Q1および がそれぞれ水素を表し、 かつ R 23 が C02R15を表すときは、
R14および R18はさらに同一または異なって、 置換もしくは非置換のァリ― ルを表してもよい } で表されるポルフィ リン誘導体、 その N —低級アルキ ル置換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中 のピロ一ル環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 または それらの薬理学的に許容される塩。
( 6 ) 一般式 （I IA)
Figure imgf000083_0001
(式中、 n、 na、 P1, P2、 Q1, Q2、 R14、 R16、 R17および R18はそれぞれ前記と 同義である） で表されるポルフィ リ ン誘導体、 その N —低級アルキル置換 体 （N —低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロ ール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそれら の薬理学的に許容される塩。 ，
( 7 ) —般式（I IB )
Figure imgf000084_0001
(式中、 n、 na、 P1, P2、 Q1, Q\ R14、 R18および R19はそれぞれ前記と同義 である）で表されるポルフィ リン誘導体、その N—低級アルキル置換体（N 一低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロール環 の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそれらの薬理 学的に許容される塩。
( 8 ) 一般式 （I IC)
)
Figure imgf000084_0002
(式中、 n、 na、 P1, P2、 Q Q2、 R14、 R15および R18はそれぞれ前記と同義 である）で表されるボルフィ リン誘導体、 その N—低級アルキル置換体（N —低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロ一ル環 の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 またはそれらの薬理 学的に許容される塩。
( 9 ) 一般式 （I I I )
Figure imgf000085_0001
[式中、 R34、 R34\ R34bおよび R34eは同一または異なって低級アルキルを 表し、 R35、 R35\ R35bおよび R35eは同一または異なって OR36 (式中、 R36は前 記 R15と同義である） または N( R37 )2 (式中、 R37は同一または異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一 ルを表すか、 2つの R37が隣接する Nと一緒になつて置換もしくは非置換の 複素環基を形成する） を表す] で表されるポルフィ リン誘導体、 その N— 低級アルキル置換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ボルフ ィ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位 体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
( 1 0 ) 一般式（I I IA)
Figure imgf000086_0001
(式中、 R36は前記と同義である） で表されるポルフィ リン誘導体、 その N—低級アルキル置換体 （N—低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ポ ルフィ リン環中のピロ一ル環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属 配位体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
( 1 1 ) 以下の化合物番号 65〜化合物番号 112で表されるポルフィ リン誘 導体、 その N—低級アルキル置換体 （N —低級アルキル置換体の低級アル キルは、 ポルフィ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置する） もしく はその金属配位体、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000087_0001
化合物番号 R14及び R18 R" π及び ns P1及び p2 Q1及び Q 2
65 C02CH3 CON(CH2CH3)2 0 fe n
66 C02C(CH3)3 CON(CH2CH3)2 0 結合 口
67 COzH CON(CH2CH3)2 0 結合
C02H CON(CH2CH3)2 0 H H
69 CHO CON(CH2CH3)2 2 Φ 結合
70 CO CH2CH3 CON(CH2CH3)2 2 結合
71 C02H CON(CH2CH3)2 2 TO 結合
72 C02H CON(CH2CH3)2 2 H H
73 CH2OH CON(CH2CH3)2 0 ίρπ a 結合
74 ·— ^ "^— C02CH3 CON(CH2CH3)2 0 口 結 t
75 • 、ト C02H CON(CH2CH3)2 0 fp
76 • 、ト C。2Na CON(CH2CH3)2 0 結合
77 ·— ^ ト C02H CON(CH2CH3)2 0 H H
78 CON(CH2CH3)2 CON(CH2CH3)2 0 H H
79 C0V7 0 口 結'口'
80 C02C(CH3)3 C0V 0 結合 fpp
81 C02H coV 0
82 CQ2H CON、 ノ 0 Η Η
Figure imgf000088_0001
n P ' Q 及び
,18 及び 及び 化合物番号 R14及び R R 11 na
Q
Figure imgf000088_0002
84 CON O CON O 0 H H
87 CON(CH2CH3)2 C02H 0 H H
88 CONH(CH2)2CH3 CONH(CH2)2CH3 0 H H
89 CON(CH3)2 CON(CH3)2 0 H H
90 CON((CH2)3CH3)2 CON((CH2)3CH3)2 0 H H
91 CON(CH2CH=CH3)2 CON(CH2CH=CH2)2 0 H H
92 CON(CH3)OCH3 CON(CH3)OCH3 0 H H
93 CON(CH3)CH2CN CON(CH3)CH2CN 0 H H
,CH3 CH3
94 CON /=\ CON /=\ 0 H H
95 CON(CH3)CH2CH(OCH3)2 CON(CH3) CH2CH (OCH3)2 0 H H 96 CON(CH3)CH2CH2OH CON(CH3)CH2CH2OH 0 H H
97 CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2 CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2 0 H H
Figure imgf000088_0003
00
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
化合物番号 R35及び R25a及び R35b及び R3
111 OCH,
112 ONa
(12)請求の範囲 （5)項〜（11)項のいずれかに記載のポルフィ リン誘導体、 その N-低級アルキル置換体（N-低級アルキル置換体の低級アルキルは、 ボルフ ィ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置する） もしくはその金属配位体、 ま たはそれらの薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなる医薬組成物。
(13)テロメラ一ゼ阻害剤の製造のための請求の範囲 （ 1 )項に記載の一般式 (I) で表されるポルフィ リン誘導体、 その N-低級アルキル置換体 （N-低級ァ ルキル置換体の低級アルキルは、ボルフィ リン環中のピロ一ル環の窒素原子上に 位置する）もしくはその金属配位体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使 用
(14)抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲 （ 1 )項に記載の一般式 （I)で表さ れるポルフィ リン誘導体、 その N-低級アルキル置換体（N-低級アルキル置換体 の低級アルキルは、 ポルフィ リン環中のピロール環の窒素原子上に位置する） も しくはその金属配位体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
(15) テロメラ一ゼを阻害する方法であって、 請求の範囲 （1)項に記載の一 般式 （I) で表されるポルフィ リン誘導体、 その N-低級アルキル置換体 （N-低 級アルキル置換体の低級アルキルは、ポルフィ リン環中のピロール環の窒素原子 上に位置する）もしくはその金属配位体またはそれらの薬理学的に許容される塩 の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
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