WO2000041481A2 - Arzneiformen mit gesteuerter freisetzung, enthaltend gut wasserlösliche wirkstoffe - Google Patents

Arzneiformen mit gesteuerter freisetzung, enthaltend gut wasserlösliche wirkstoffe Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to drug forms with controlled release, containing active ingredients with a water solubility according to USP of up to 30 in a matrix based on acrylate polymers, which are obtained by melt extrusion.
  • the object of the present invention was to find pharmaceutical forms which enable the controlled release of readily water-soluble active substances.
  • readily water-soluble active ingredients are those which have a water solubility according to USP 23 of 1 to 10 (easily soluble) or 10 to 30 (soluble), preferably less than 1 (very easily soluble).
  • the numbers refer to how many parts of solvent are required per part of the substance to be dissolved.
  • Preferred active ingredients are metoprolol and its salts, particularly preferably metoprolol tartrate.
  • the active ingredients are homogeneously dispersed in a matrix based on acrylate polymers or dissolved in the form of a solid solution.
  • the active substance is preferably present in the matrix in X-ray amorphous form.
  • Solid solutions of the active ingredient are particularly preferably obtained.
  • acrylate polymers are particularly swellable polymers of the Eudragit ® type.
  • Suitable polymers are, for example, methacrylic acid copolymers (Eudragit L types) such as methacrylic acid-ethyl acrylate 1: 1 copolymers M 250,000, methacrylic acid-methyl methacrylate 1: 1 copolymers M 135,000, methacrylic acid-methyl methacrylate 1: 2 copolymers M 135,000 or dimethylaminoethyl methacrylic lat copolymers (Eudragit E) such as poly (butyl methacrylate (2-dimethylaminoethyl) methacrylate) -1: 2: 1 M 150,000.
  • Medragit L types such as methacrylic acid-ethyl acrylate 1: 1 copolymers M 250,000, methacrylic acid-methyl methacrylate 1: 1 copolymers M 135,000, methacrylic acid-methyl methacrylate 1: 2
  • the amounts of active ingredient and acrylate polymers are chosen so that the dosage forms contain 1 to 50% by weight, preferably 10 to 30% by weight, of active ingredient.
  • Formulations containing 1 to 80, preferably 10 to 40% by weight Eudragit RL and 1 to 50, preferably 5 to 20% by weight Eudragit RS are particularly suitable.
  • polymers can be contained in the matrix, for example homo- or copolymers of N-vinylpyrrolidone such as povidone or copovidone 6: 4 or preferably cellulose ethers such as
  • Hydroxypropylmethyl cellulose ethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.
  • auxiliaries can be added for additional retardation.
  • hydrophobizing auxiliaries such as lipids or their salts, for example stearic acid, palmitic acid, hydrogenated ricinoleic acid or similar, preferably magnesium stearate.
  • preparations can also contain other customary pharmaceutical auxiliaries in the amounts customary for this, for example stabilizers, antioxidants, colorants, flavorings, fillers or stabilizers such as, for example, highly disperse silicon dioxide or lubricants.
  • other customary pharmaceutical auxiliaries for example stabilizers, antioxidants, colorants, flavorings, fillers or stabilizers such as, for example, highly disperse silicon dioxide or lubricants.
  • the preparations according to the invention are produced by mixing the components using shear forces and supplying thermal energy. Mixing is preferably carried out in a single-screw or multi-screw extruder, particularly preferably in a twin-screw extruder. A melt of the mixture components is generated by supplying thermal energy. This is usually done by heating the extruder jacket to temperatures in the range from 50 to 180, preferably 80 to 130 ° C. The active ingredient can be mixed with the other components before or after the melting of the polymeric binder. The melts are solvent-free. This means that no water or organic solvents are added.
  • the molten mixture of the components is conveyed by the screw movement in the direction of the extruder outlet, which preferably consists of a nozzle. After extrusion through the nozzle, the still plastic mass is shaped into suitable medicinal forms.
  • Suitable dosage forms are preferably tablets, in particular bolus tablets, lenticular tablets or oblong tablets.
  • Tablets are preferably produced in accordance with the process described in EP-A 240 906 by passing the still plastic strand between two oppositely driven rollers with mutually opposite recesses in the roller shell. By appropriately choosing the shape of these recesses, tablets with score lines can also be obtained. Granules or pellets can be obtained by cold cutting or, preferably, by hot cutting.
  • the dosage forms can additionally be provided with coatings known per se which have no influence on the release behavior.
  • the combination according to the invention of the melt extrusion process with a corresponding formulation based on acrylate polymers can also be used to produce pharmaceutical forms with controlled release for highly water-soluble active ingredients.
  • the terms of their release bioequivalent to the metoprolol succinate-containing product market Toprol-ZOK ® are.
  • the tablets were produced by extrusion of the mixtures listed in the table below in a co-rotating twin-screw extruder of the type ZKS-40 from Werner & Pfleiderer and subsequent calendering to oblong tablets with a tablet weight of 500 mg according to that in EP-A 240 906 described methods. Temperature profile of the extruder:
  • Polyethylene glycol 6000 1.61 finely divided silica 0.15
  • the in vitro release was determined according to USP 23 in a paddle apparatus at 100 rpm in artificial intestinal juice at pH 6.8, no change, 24 h.
  • a tablet according to Example 11 was administered as a single dose to eight healthy male volunteers in the fasting state.
  • Beloc-ZOK (with the same amount of free metoprolol base) was administered as the reference substance under the same conditions.
  • the geometric mean of the plasma concentration is shown in FIG. The squares denote the extrudate form according to the invention, the diamonds the reference substance.

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Abstract

Arzneiform, enthaltend einen Wirkstoff mit einer Wasserlöslichkeit gemäss USP 23 von bis zu 30 in einer Matrix auf Basis von Acrylat-Polymeren, wobei die Arzneiform durch Schmelzextrusion erhalten wird.

Description

Arzneiformen mit gesteuerter Freisetzung, enthaltend gut wasserlösliche Wirkstoffe
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneiformen mit gesteuerter Freisetzung, enthaltend Wirkstoffe mit einer Wasserlöslichkeit gemäß USP von bis zu 30 in einer Matrix auf Basis von Acrylat- Polymeren, welche durch Schmelzextrusion erhalten werden.
Es ist allgemein bekannt, daß die gesteuerte Freisetzung, insbesondere eine retardierte lineare Freisetzung, bei gut wasserlöslichen Wirkstoffen problematisch ist. Insbesondere Metoprolol- Tartrat ist auf konventionelle Weise schwer zu retardieren.
Aus der EP-A 240 904 ist bekannt, daß man Arzneiformen nach dem Schmelzextrusionsverfahren herstellen kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneiformen zu finden, die eine gesteuerte Freisetzung von gut wasserlöslichen Wirkstoffen ermöglichen.
Demgemäß wurden die eingangs definierten Arzneiformen gefunden.
Gut wasserlösliche Wirkstoffe sind erfindungsgemäß solche, die eine Wasserlöslichkeit gemäß USP 23 von 1 bis 10 (leicht löslich) oder 10 bis 30 (löslich) , bevorzugt kleiner 1 (sehr leicht löslich) , aufweisen. Die Zahlenangaben beziehen sich darauf, wieviel Teile Lösungsmittel pro Teil zu lösender Substanz benötigt werden.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Metoprolol und seine Salze, besonders bevorzugt Metoprolol-Tartrat .
Die Wirkstoffe werden bei der Schmelzextrusion in einer Matrix auf Basis von Acrylat-Polymeren homogen dispergiert oder im Sinne einer festen Lösung gelöst. Bevorzugt liegt der Wirkstoff in der Matrix in röntgenamorpher Form vor. Besonders bevorzugt werden feste Lösungen des Wirkstoffs erhalten.
Als Acrylat-Polymere eignen sich insbesondere quellbare Polymere vom Eudragit®-Typ. Geeignete Polymere sind beispielsweise Meth- acrylsäure-Copolymere (Eudragit L-Typen)wie Methacrylsäure-Ethyl- acrylat-1: 1-Copolymere M 250.000, Methacrylsäure-Methylmeth- acrylat-1: 1-Copolymere M 135.000, Methacrylsäure-Methylmeth- acrylat-l:2-Copolymere M 135.000 oder Dimethylaminoethylmethacry- lat-Copolymere (Eudragit E)wie Poly(butylmethacrylat (2-dimethyla- minoethyl)methacrylat) -1: 2 : 1 M 150.000.Bevorzugt sind die pH-unabhängig quellenden Methacrylsäureester-Copolymere (Eudragit NE) wie Ethylacrylat-Methymethacrylat-2 : 1-Copolymer M 800.000, beson- ders bevorzugt Methylmethacrylat-Ethylacrylat-2 : 1-Copolymer mit 5 oder 10 % Trimethylammoniumethyl-methacrylatchlorid (Eudragit RS und RL-Typen)M 150.000.
Es können auch Mischungen der genannten Polymere verwendet werden.
Die Mengen an Wirkstoff und Acrylat-Polymeren werden so gewählt, daß die Arzneiformen 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Insbesondere eignen sich Formulierungen, die 1 bis 80, bevorzugt 10 bis 40 Gew.-% Eudragit RL und 1 bis 50, bevorzugt 5 bis 20 Gew.-% Eudragit RS enthalten.
Zusätzlich können weitere Polymere in der Matrix enthalten sein, beispielsweise Homo- oder Copolymere des N-Vinylpyrrolidons wie Povidon oder Copovidon-6:4 oder bevorzugt Celluloseether wie
Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose oder Hydroxypropyl- cellulose.
Weiterhin können weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe zur zusätzlichen Retardierung zugesetzt werden. Hierzu zählen insbesondere hydrophobisierende Hilfsstoffe wie Lipide oder deren Salze, zum Beispiel Stearinsäure, Palmitinsäure, hydrierte Ricinolsäure oder ähnliche, bevorzugt Magnesiumstearat .
Zusätzlich können die Zubereitungen noch weitere übliche Pharma- hilfsstoffe in den hierfür üblichen Mengen enthalten, beispielsweise Stabilisatoren, Antioxidantien, Farbstoffe, Aromastoffe, Füllstoffe oder Stabilisatoren wie beispielsweise hochdisperses Siliciumdioxid oder Gleitmittel.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Zubereitungen erfolgt durch Vermischen der Komponenten unter Einsatz von Scherkräften und Zufuhr thermischer Energie. Bevorzugt erfolgt das Mischen in einem Ein- oder Mehrschneckenextruder, besonders bevorzugt einem ZweiSchneckenextruder. Durch Zufuhr thermischer Energie wird eine Schmelze der Mischungskomponenten erzeugt. Dies geschieht üblicherweise durch Aufheizen des Extrudermantels auf Temperaturen im Bereich von 50 bis 180, vorzugsweise 80 bis 130°C. Das Vermischen des Wirkstoffs mit den anderen Komponenten kann vor oder nach dem Schmelzen des polymeren Bindemittels erfolgen. Die Schmelzen sind lösungsmittelfrei. Damit ist gemeint, dass kein Wasser oder organische Lösungsmittel zugesetzt wird.
Die geschmolzene Mischung der Komponenten wird durch die Schneckenbewegung in Richtung auf den Extruderauslass, der vorzugsweise aus einer Düse besteht, gefördert. Nach Extrusion durch die Düse wird die noch plastische Masse zu geeigneten Arzneiformen verformt.
Geeignete Arzneiformen sind bevorzugt Tabletten, insbesondere Bolustabletten, linsenförmige Tabletten oder Oblongtabletten.
Die Herstellung von Tabletten erfolgt vorzugsweise gemäß dem in der EP-A 240 906 beschriebenen Verfahren durch Hindurchführen des noch plastischen Stranges zwischen zwei gegenläufig angetriebene Walzen mit einander gegenüberliegenden Vertiefungen im Walzenmantel. Durch entsprechende Wahl der Form dieser Vertiefungen können auch Tabletten mit Bruchkerben erhalten werden. Granulate oder Pellets können durch Kaltabschlag oder, bevorzugt, durch Heißabschlag gewonnen werden.
Die Arzneiformen können zusätzlich noch mit an sich bekannten Überzügen, die keinen Einfluß auf das Freisetzungsverhalten haben, versehen werden.
Überraschenderweise lassen sich durch die erfindungsgemäße Kombination des Schmelzextrusionsverfahrens mit einer entsprechenden Formulierung auf Basis von Acrylat-Polymeren auch für gut wasserlösliche Wirkstoffe Arzneiformen mit gesteuerter Freisetzung her- stellen. Insbesondere war nicht zu erwarten daß sich auf einfache Weise mit Hilfe der Schmelzextrusion und einer entsprechenden Rezeptur retardierte Metoprolol-Tartrat-Zubereitungen erhalten lassen, die hinsichtlich ihrer Freisetzung bioäquivalent zu dem Metoprolol-Succinat enthaltenden Marktprodukt Beloc-ZOK® sind.
Beispiele
Die Herstellung der Tabletten erfolgte durch Extrusion der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Mischungen in einem gleichsinnig drehenden ZweiSchneckenextruder des Typs ZKS-40 der Firma Werner & Pfleiderer und anschließender Kalandrierung zu Oblong-Tabletten mit einem Tablettengewicht von 500 mg gemäß dem in der EP-A 240 906 beschriebenen Verfahren. Temperaturprofil des Extruders:
Einzug: 20 bis 25°C, Schuß 1: 80°C, Schuß 2: 110°C, Schuß 3: 110°C, Schuß 4: 130°C, Düse: 130°C. Die Drehzahl lag bei 110 Upm; der Durchsatz bei 15 kg/h. Die Tabletten wurden anschließend gecoatet mit einer Menge von 15 mg per Tablette. Zusammensetzung des Coatings:
Hydroxypropylmethylcellulose 2920 6cp 58,04
Talkum 4,10 Polyethylen lykol 400 9,00
Titandioxid 15,43
Hydroxypropylmethylcellulose 15cp 5,76
Hydroxypropylcellulose 5,76
Polyethylenglycol 6000 1,61 Hochdisperses Siliciumdioxid 0,15
Natriumdocusat 0,15
Die in-vitro-Freisetzung wurde gemäß USP 23 in einer Paddle- Apparatur bei 100 Upm in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8, No-Change, 24 h, ermittelt.
Tabelle: Mengenangaben in Gew.-%
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0003
* ) zum Vergleich
*) Hydroxypropylmethylcellulose DAB/Ph. Eur. 2208 2) Klucel® EF
Figure imgf000007_0002
In Figur 1 ist die in-vitro-Freisetzung einer Tablette gemäß Beispiel 11 (n=6) in Vergleich zu dem Marktprodukt Beloc-ZOK Retard (95 mg Metoprolol-Succinat ) dargestellt.
Eine Tablette gemäß Beispiel 11 wurde als Einmaldosis acht gesunden männlichen Freiwilligen im Fastenzustand verabreicht. Unter den gleichen Bedingungen wurde Beloc-ZOK (mit der gleichen Menge an freier Metoprolol-Base) als Referenzsubstanz ver- abreicht. In Figur 2 ist das geometrische Mittel der Plasmakonzentration dargestellt. Die Quadrate bezeichnen die erfindungsgemäße Extrudatform, die Rauten die Referenzsubstanz.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneiform, enthaltend einen Wirkstoff mit einer Wasser- löslichkeit gemäß USP 23 von bis zu 30 in einer Matrix auf Basis von Acrylat-Polymeren, wobei die Arzneiform durch Schmelzextrusion erhalten wird.
2. Arzneiform nach Anspruch 1, in der der Wirkstoff amorph vorliegt.
3. Arzneiform nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend als Matrixpolymer ein Methacrylsäure-Copolymer .
4. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend als Matrix-Polymer ein Methacrylsäureester-Copolymer.
5. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend eine Kombination aus einem Methacrylsäure- und einem Methacryl- säureester-Copolymer.
6. Arzneiform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend als Wirkstoff Metoprolol-Tartrat.
7. Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung aus Wirkstoff und Matrixpolymer schmelzextrudiert und der Formgebung unterwirft.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Formgebung durch Kalandrierung erfolgt.
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