WO2000039099A1 - Derives de benzimidazole - Google Patents

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WO2000039099A1
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methyl
benzyl
benzimidazole
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PCT/JP1999/007222
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Noritsugu Yamasaki
Takafumi Imoto
Takahiro Hiramura
Miho Kawauchi
Teruo Oku
Hiroshi Kayakiri
Hitoshi Sawada
Yoshito Abe
Hitoshi Hamashima
Naoki Ishibashi
Hiroyuki Setoi
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel benzimidazole derivative, and more particularly to a novel benzimidazole derivative having hypoglycemic activity or PDE5 inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical preparation containing the above-mentioned benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Disclosure of the invention
  • the present invention comprises a novel benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the above-mentioned benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and comprises a glucose tolerance disorder, diabetes (type II diabetes) ), Diabetic complications (eg, diabetic necrosis, diabetic arthropathy, diabetic osteopenia, diabetic glomerulosclerosis, diabetic nephropathy, diabetic skin disorder, diabetic neuropathy, diabetic cataract, Diabetic retinopathy, etc.), insulin resistance syndrome (insulin receptor disorder, Rabson-Mendenhall syndrome group, levulinism, Kobberling-Dunnigan syndrome, Seip syndrome, Lawrence syndrome group, Cushing syndrome, acromegaly, etc.), Polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia, atherosclerosis, cardiovascular disease (angina pectoris, heart failure, etc.), hyperglycemia (eg eating disorders) Etc.), Tengitis, osteoporosis, hyperuri
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation to be used as an agent for preventing or treating the disease.
  • the present inventors have provided a novel penzimidazole derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and further comprise the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a novel penzimidazole derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and further comprise the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • diabetes type II diabetes
  • diabetic complications eg diabetic necrosis, diabetic arthrosis, diabetic osteopenia, diabetic glomerulosclerosis, diabetic nephropathy, diabetic skin
  • disorders eg diabetic neuropathy, diabetic cataract, diabetic retinopathy, etc.
  • insulin resistance syndrome insulin resistance syndrome
  • Rabson-Mendenhall syndrome Lebronism, Kobberling-Dunnigan syndrome, Seip syndrome, Lawrence syndrome, Cushing syndrome, acromegaly, etc.
  • polycystic ovary syndrome hyperlipidemia, atherosclerosis, cardiovascular Diseases (angina, heart failure, etc.), hyperglycemia (characterized by abnormal glucose metabolism such as eating disorders), inflammation, osteoporosis, uric acidemia, hypertension, inflammatory bowel disease, epidermis Skin disease associated with abnormal cell differentiation, angina, pulmonary hypertension, congestive heart failure, glomerular disease (eg, diabetic glomerulosclerosis), tubular interstitial disease (eg, induced by FK506, cyclosporine, etc.) Kidney disease), renal failure, atherosclerosis, vascular stenosis (eg after percutaneous angioplasty), peripheral vascular disease, stroke, chronic reversible obstructive disease (eg, bronchitis, asthma (chronic) Breath, allergic asthma)
  • R i is a lower alkyl group or a lower alkyloxy lower alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aryl group, an aryl lower alkyl group, an aryloxy lower group
  • Alkyl groups alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, lower alkyloxy lower alkyloxy groups, lower cycloalkyl lower alkyloxy groups, aryl lower alkyloxy groups, alkynyl groups having 3 to 8 carbon atoms, halo lower alkyl groups, lower alkylthio groups, Lower alkanoylamino, N-substituted lower alkylamino, phenyl, furyl, or morpholino;
  • R 3 is lower alkyl, lower alkenyl, aryl, lower alkyl aryl, aryl lower alkenyl Group, halothenyl group, lower alkylamin
  • A represents a benzene, a naphthylene ring or a pyridine ring
  • X represents a halogen atom.
  • A is preferably a benzene ring.
  • the substitution position on A is not particularly limited.
  • the lower alkyl or lower alkenyl moiety preferably has 1 to 6 carbon atoms
  • the lower cycloalkyl moiety has 3 to 7 carbon atoms
  • the aryl moiety is preferably a phenyl group.
  • R i is a methyl group or a methyloxymethyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, a phenyl group, a phenylethyl group, a phenyloxymethyl group, From 8 to 8 alkyloxy, (2-methyloxyshethyl) oxy, cyclopentylmethyl
  • R 3 is a benzyl group, a benzyloxy group, an alkynyl group having 5 to 7 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a methylthio group, a ptyrylamino group, an N-methylpentylamino group, a chelyl group, a furyl group, or a morpholino group;
  • the benzimidazole derivative provided by the present invention can be produced according to the following reaction formulas (a) to (m).
  • R1, R2, R3, A, and X each have the same meaning as described above, R4 is a carboxy protecting group, and Y is a halogen atom.
  • R 4 is represented by an alkyl group, an aryl group, an arylmethyl group, or a trialkylsilyl group, by Theodora W. Greene, “Protective Groups In Organic Synthesisj, pl87-; 192, John Wiley & Sons, Inc., and under the deprotection conditions described there, a compound of formula (1) can be converted to a compound of formula (2).
  • the most typical carboxy protecting group is It is an alkyl group, and can be converted into a compound of the formula (2) by hydrolysis with a base such as lithium hydride, sodium hydroxide, or hydration power (reaction formula (a)).
  • a compound of the formula (2) N, N'—carbonyldiimidazole, 1 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-ethylcarbodimide or a salt thereof, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, isobutyloxycarbonyl chloride, isobutyloyl chloride, bivaloyl chloride, After reacting with a carboxylic acid activator typified by isobutyl chloroformate, diphenylphosphoryl azide, getyl cyanophosphate, etc., diazabicycloundecene, triethylamine, 4-dimethylaminoviridine, N, N-dimethylaniline, Py
  • a compound of the formula (3) can be synthesized by reacting a compound of the formula (2) with a carboxylic acid activator with a salt of a sulfonamide or a salt of a sulfamide.
  • the salt referred to here is an inorganic salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt, a barium salt or the like, or diazabic crowoundesene, triethylamine, 4-dimethylaminoviridine, N, N-dimethylaniline, pyridine. N-methylmorpholine, N-ethylbiperidine, and other organic bases.
  • the compound of the formula (2) can be prepared by reacting the acid halide represented by the formula (4) with thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, phosphorus tribromide or the like. It can be converted to a salt (reaction formula (c)).
  • a compound of the formula (3) can be synthesized from a compound of the formula (4) and a sulfonamide or a salt thereof or a sulfamide or a salt thereof.
  • R1, R2, A, Y, and X represent the same meanings as described above, and R5 represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group, a lower alkylaryl. Or an aryl lower alkenyl group or a haloenyl group.
  • the compound of the formula (5) can be synthesized from the compound of the formula (4) and ammonia or a salt thereof or aqueous ammonia (reaction formula (e)).
  • the compound of the formula (5) can also be synthesized from the compound of the formula (1) and ammonia or a salt thereof or aqueous ammonia.
  • anti ⁇ (b) in formula (2) and c base compounds of reacted with ammonia ⁇ or a salt thereof, or aqueous ammonia in the generated intermediate with a carboxylic acid activating agent be equation (5) is obtained
  • the compound of the formula (6) can be synthesized from the compound of the formula (5) and a sulfonyl chloride in the presence or absence of the compound.
  • aryl boric acid As shown in the reaction formulas (g) to (i), aryl boric acid, phenyl boric acid, furyl boric acid, alkene, aryl alkene or alkyne is added to the compound of formula (7) in the presence of palladium catalyst.
  • the compound of formula (8) can be synthesized by acting.
  • the compound of (8) is prepared by the method of reaction formulas (h) and (i) similar to the reaction formulas (a) and (b).
  • R1, R3, and R4 have the same meanings as described above.
  • R7 is an alkenyl group, an aryl lower alkenyl group, or an alkynyl group, and R8 is an alkyl group. Or an arylalkyl group.
  • the compound of the formula (11) can be reduced by a hydrogenation catalyst represented by platinum oxide to synthesize the compound of the formula (12).
  • the compound of the formula (12) can be led to the compound of the formula (14) by the method of the reaction formula (k) (1) similar to the reaction formulas (a) and (b).
  • a hydrogenation catalyst represented by platinum oxide By reduction with a hydrogenation catalyst represented by platinum oxide, a compound of the formula (14) can be synthesized from a compound of the formula (15) (reaction formula (m)). Accordingly, it is also possible to purify and use a purification method used in ordinary synthesis, that is, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography, high performance liquid chromatography, or the like.
  • the compound of the present invention which is the final product of the reaction, can be purified, if necessary, by a purification method used in ordinary synthesis, such as recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, high-performance liquid chromatography, or the like.
  • the compound is identified by NMR spectrum analysis, mass spectrum analysis, IR spectrum analysis, elemental analysis, melting point measurement, and the like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • they are a chlorine atom and a bromine atom.
  • lower means 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • Preferred lower alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl. Group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, sec-pentyl group, t-pentyl group, 2-methylbutyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl Group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1, 1 Linear or branched alkyl groups such as —dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, and 1-ethyl-1-methylpropyl group; Examples of the number 1 to 3 are given.
  • the lower alkenyl group include a linear or branched lower alkenyl group such as an ethenyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group.
  • a linear or branched lower alkenyl group such as an ethenyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group.
  • An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms means a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-butyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a n-butyl group Pentyl group, i-pentyl group, sec-pentyl group, t-pentyl group, 2-methylbutyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl Group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 3-ethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group , N-heptyl
  • alkyloxy group having 1 to 8 carbon atoms examples include methoxy, ethoxy, n-proviroxy, i-propyloxy, n-butyloxy, and i-butyl.
  • the lower alkyloxy lower alkyl group means a group in which the lower alkyl group is bonded to the above alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyloxymethyl group, an 11-methyloxyshetyl group, a 2-methyl Oxyshetyl group, 2-methyloxypropyl group, 3-methyloxypropyl group, 4-methyloxybutyl group, 5-methyloxypentyl group, 1-methyloxyhexyl group, 2-methyloxyhexyl group , 3-methyloxyhexyl, 4-methyloxyhexyl, 5-methyloxyhexyl, 6-methyloxyhexyl, ethyloxymethyl, n-propyloxymethyl, i-propyloxymethyl N-butyloxymethyl group, sec-butyloxymethyl group, t-butyloxymethyl group, 2-butyloxybutyl group, 4-i Petit Ruo carboxybutyl group, hexyl group 6- n-Buchiruokishi
  • lower alkyloxy lower alkyloxy group means a group in which an oxygen atom is bonded to the lower alkyloxy lower alkyl group, for example, a (methyloxymethyl) oxy group, a (1-methyloxyshetyl) oxy group, (2-Methyloxecil) (2-methyloxypropyl) oxy, (3-methyloxypropyl) oxy, (4-methyloxyptyl) oxy, (5-methyloxypentyl) oxy, ( 1-methyloxyhexyl) oxy group, (2-methyloxyhexyl) oxy group, (3-methyloxyhexyl) oxy group, (4-methyloxyhexyl) oxy group, (5-methyloxyhexyl) oxy group, ( 6-methyloxyhexyl) oxy group, (ethyloxymethyl) oxy group, (n-proviroxymethyl) oxy group, (i-proviroxymethyl) oxy group, (n-butyloxy) (Xymethyl)
  • a lower cycloalkyl lower alkyloxy group refers to a cycloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms of the above-mentioned alkyloxy group and a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloalkyl group.
  • a heptyl group or the like is bonded, for example, a (cyclopropylmethyl) oxy group, a (2-cyclopropylethyl) oxy group, a (cyclobutylmethyl) oxy group, a (3-cyclobutylpropyl) ) Oxy group, (cyclopentylmethyl) oxy group, (2-cyclopentylethyl) oxy group, (4-cyclopentylbutyl) oxy group, (cyclohexylmethyl): oxy group, (1-cyclohexylethyl) oxy group, ( 2-cyclohexylethyl) oxy group, (3-cyclohexylpropyl) oxy group, 2-cyclohexylpropyl) oxy group, (1-cyclohexylpropyl) oxy group, (4-cyclohexylbutyl) -oxy group, (3-cyclohexylbutyl) oxy group, (2-cyclohe
  • Examples thereof include a (1-cyclohexylbutyl) oxy group and a cycloheptylmethyloxy group.
  • the aryl group includes one having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group,
  • a simple naphthyl group includes 1-naphthyl group and 2-naphthyl group.
  • Aryl lower alkyl groups include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, and naphthylpropyl Group, naphthylbutyl group, naphthylpentyl group, naphthylhexyl group and the like, which means the lower alkyl group to which the aryl group is bonded.
  • the aryloxy lower alkyl group means a group in which the aryl group is bonded to the lower alkyl group via an oxygen atom, and includes, for example, a (phenyloxy) methyl group, a (1-naphthyloxy) methyl group, a (2) —Naphthyloxy) methyl group, 1— (phenyloxy) ethyl group, 2- (phenyloxy) ethyl group, 1— (1-naphthyloxy) ethyl group, 1- (2-naphthyloxy) ethyl group, 2— (1-naphthyloxy) Ethyl group, 2- (2-naphthyloxy) ethyl group, 1- (phenyloxy) propyl group, 2- (phenyloxy) propyl group, 3- (phenyloxy) propyl group, 1- (1-naphthyloxy) propyl group, 11 (2-na
  • the aryl lower alkyloxy group means a group in which the aryl group is bonded to the alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a benzyloxy group, a 1-naphthylmethyloxy group, a 2 —Naphthylmethyloxy group, (1-phenylethyl) oxy group, (2-phenylethyl) oxy group, (1-naphthylethane-1-yl) oxy group, (2-naphthylethane-11-yl) oxy group, ( 1-naphthylethane-2-yl) oxy group, (2-naphthylethane-12-yl) oxy group, (1-phenylpropyl) oxy group, (2-phenylpropyl) oxy group, (3-phenylpropyl) oxy group Group, (1-naphthylpropane-1-yl) oxy group, (2-nap
  • the lower alkylaryl group means a group in which the lower alkyl group is bonded to the aryl group. Examples thereof include a 2-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group, and a 2,3-dimethylphenyl group.
  • the aryl-lower alkenyl group means the above-mentioned aryl group bonded to the lower alkenyl group, and includes, for example, 1-phenylethenyl group, 2-phenylenyl group, 1-phenyl-1-enyl group.
  • alkynyl group having 3 to 8 carbon atoms examples include 1-propyn-1-yl group, 2-propyn-1-yl group, 1-butyn-1-yl group, 2-butyn-1-yl group, 3-butyn-1-yl group, 3-butyn-1-yl group, 1-pentyne-1-yl group, 2-pentyn-1-yl group, 4-pentyn-1-yl group, 3-pentyn-1 2 —Yl group, 1-hexyl-1-yl group, 3-hexyl-1-yl group, 5-hexyl-1-yl group, 1-hexyl-3-yl group, 2-hexyl group Xin-4-yl group, 1-heptin-1-yl group, 1-year-old cutin-1-1-yl group, 3-methyl-1-pentin-1-1-yl group, 4-methyl-1-methyl-1 Examples thereof include a pentyn-1-yl group.
  • the no-lower alkyl group is the above-mentioned lower alkyl group substituted by the above-mentioned or thiol atom, and is a fluoromethyl group, a di-sulfomethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group.
  • Lower alkylthio groups are straight-chain and branched alkylthio groups having up to 6 carbon atoms.
  • a lower alkylamino group is one in which an amino group is bonded to the above lower alkyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an i-propylamino group, an n-butylamino group, an i-butylamino group.
  • the lower alkanoyl group is an amino group to which a lower alkanoyl group is bonded.
  • Examples of the lower alkanoyl group include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, an n-propylcarbonyl group, an i-propylcarbonyl group, and an n-propylcarbonyl group.
  • the aryl lower alkylamino group includes, for example, benzylamino group, 1-naphthylmethylamino group, 2-naphthylmethylamino group, (1-phenylethyl) amino group, (2-phenylethyl) amino group, and (1-naphthylethane-1 1-) Amino), (2-naphthylethane-1-yl) amino group, (1-naphthylethane-2-yl) amino group, (2-naphthylethane-2-yl) amino group, (1-yl) (Phenylphenyl) amino group, (2-phenylpropyl) amino group, (3-phenylpropyl) amino group, (1-naphthylpropane-1-yl) amino group, (2-naphthylpropane-1-yl) Amino group, (1-naphthylpropane-1-yl) amino group
  • the halothenyl group is a phenyl group substituted with a halogen atom, and examples thereof include a fluorenyl group, a chlorophenyl group, and a promoenyl group. Preferably, it is a black phenyl group.
  • Suitable salts of the benzimidazole derivatives of the present invention are conventional non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, such as alkali metal salts with sodium, potassium and the like, salts with calcium, magnesium and the like. Salts with inorganic bases such as alkaline earth metal salts and ammonium salts, and organic compounds with triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N, -dipendylethyleneamine, etc.
  • Amine salts, and inorganic acid salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., and formic acid Organic carboxylate with acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, etc., and sulfonic acid addition salt with methyl sulfonic acid, benzene sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, etc., and bases such as arginine, aspartic acid, glutamic acid Salts with bases such as acidic or acidic amino acids or acid addition salts are included.
  • the compounds of the present invention may have one or more asymmetric centers and, therefore, they may exist as enantiomers or diastereomers.
  • some compounds containing an alkenyl group may exist as cis or trans isomers.
  • the invention includes both the mixtures and the individual isomers.
  • the compounds of the present invention may exist in tautomeric forms, and the present invention includes both mixtures thereof and each individual tautomer.
  • the compounds of the present invention and salts thereof may take the form of solvates, which are also included in the scope of the present invention.
  • the solvates preferably include hydrates and ethanol solvates.
  • Specific compounds of the present invention include: 1- (2,4-dichlorobenzyl) 1-2-methyl-6-((3-methylbenzene) sulfonylcarbamoyl) benzimidazole, 1-((1 —Bromonaphthylene-2-yl) methyl) -1-methyl-6-((4-methylbenzene) sulfonylcarbamoyl) benzimidazole, 6— (1-butanesulfonylcarbamoyl) 1-1- (4-bromo- 1-Methylbenzimidazole, 2- (4-bromo-2-cyclopentyl) 1-2-methyl 6-((3-methylbenzene) sulfonylcarbamoyl) benzimidazole , 6- (1-butanesulfonylcarbamoyl) — 1— (2-chloro-4-phenylphenyl) 1-2-methylbenzimidazole, 1— (2-
  • the benzimidazole derivative of the present invention and the pharmaceutically acceptable salt thereof described above are based on hypoglycemic activity, for example, impaired glucose tolerance, diabetes (type II diabetes), diabetic complications (diabetic nephropathy). , Diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, etc., insulin resistance syndrome (insulin receptor dysfunction, Rabson-Mendenhall syndrome, levulin conism, Kobberling- Dunnigan syndrome, Seip syndrome, Lawrence syndrome, Cushing syndrome, acromegaly) Etc.), polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia, atherosclerosis, cardiovascular disease (angina pectoris, heart failure, etc.), hyperglycemia (eg abnormal glucose metabolism such as eating disorders) ), Prostatitis, osteoporosis, uric acidemia, hypertension, inflammatory bowel disease, skin disease associated with abnormal differentiation of epidermal cells, and cGMP-PDE (particularly PDE-V) inhibition Angina, hypertension, pulmonary hypertension, congestive
  • tubular interstitial disease eg, kidney disease induced by FK506, cyclosporine, etc.
  • renal failure atherosclerotic arteriosclerosis, vascular stenosis (eg after percutaneous angioplasty) ), Peripheral vascular disease, stroke, chronic reversible obstructive disease (eg, bronchitis, asthma (chronic asthma, allergic asthma)), autoimmune disease, allergic to rhinitis, urticaria, glaucoma, intestinal motility disorder Characterized by-diseases (eg irritable bowel syndrome), impotence (eg organic impotence, mental impotence etc.), diabetic complications (eg diabetic necrosis, diabetes) Arthropathy, diabetic glomerulosclerosis, diabetic skin disorder, diabetic neuropathy, diabetic cataract, diabetic retinopathy, etc., nephritis, cachexia (eg, cancer, tuberculosis, endocrine disease and AIDS)
  • cachexia
  • the benzimidazole derivative of the present invention When used for therapeutic purposes, it is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier such as an organic or inorganic solid or liquid excipient suitable for oral administration, parenteral administration and topical administration. It is used as a conventional pharmaceutical preparation containing the derivative as an active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an organic or inorganic solid or liquid excipient suitable for oral administration, parenteral administration and topical administration. It is used as a conventional pharmaceutical preparation containing the derivative as an active ingredient.
  • the pharmaceutical preparation may be in a solid form such as tablets, granules, powders and capsules, or in a liquid form such as solutions, suspensions, syrups, emulsions, lemonades and the like.
  • auxiliaries, stabilizers, wetting agents and others in the above formulation as needed lactose, citrate, tartaric acid, stearic acid, magnesium stearate, terra alba, sucrose, corn corn, talc, gelatin, agar, pectin It may contain commonly used additives such as arachis oil, olive oil, cocoa oil, ethylene glycol and the like.
  • the amount of the derivative used varies depending on the age, condition and type of disease and condition of the patient, and the type of the derivative used.In general, for oral administration, 1 to 100 mg / kg, intramuscular or intravenous injection Case 0.1-1 mg / kg is administered 1 to 4 times a day.
  • FIG. 1 is a diagram showing the chemical formulas of the compounds (1) to (5).
  • FIG. 2 is a diagram showing the chemical formulas of the compounds (6) to (10).
  • FIG. 3 is a view showing the chemical formulas of the compounds (11-) and (15).
  • FIG. 4 is a view showing the chemical formulas of the compounds (16) to (20).
  • FIG. 5 is a diagram showing the chemical formulas of the compounds (21) to (25).
  • FIG. 6 is a view showing the chemical formulas of the compounds (26) to (30).
  • FIG. 7 is a view showing the chemical formulas of compounds (31) to (35).
  • FIG. 8 is a view showing a chemical formula of the compounds (36) and (40).
  • FIG. 9 is a view showing a chemical formula of the compounds (41) and (45).
  • FIG. 10 is a diagram showing a chemical formula of compounds 46) to (50).
  • FIG. 11 is a diagram showing the chemical formulas of the compounds 51) to (55).
  • FIG. 15 is a view showing a chemical formula of compounds 71) to (75) (
  • FIG. 16 is a diagram showing the chemical formulas of the compounds 76) to (80) (
  • FIG. 18 shows the chemical formulas of compounds 86) to (90).
  • FIG. 19 shows the chemical formulas of compounds 91) to (94).
  • FIG. 20 is a diagram showing the chemical formulas of compounds 95) to (97).
  • Acetyl chloride (62 ml) was added dropwise to a mixture of 4-ethylamino-3-ethyl benzoate (142 g), dimethylaniline (110 ml) and toluene (940 ml) in an ice bath. After stirring at ⁇ 50 ° C. for 3 hours, the mixture was cooled, and the reaction was stopped by adding water (142 ml). The toluene layer was separated, and the organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with water. The organic layer was concentrated to about 1/3 volume, and crystallized by adding hexane (284 ml). The crystals were separated by filtration and washed with hexane to give the title compound (157.7 g). [Physical properties of compounds]
  • N, N-Dimethylformamide (5 ml) was added to 60% sodium hydride (0.20 g, oil), and 1- (2-chloro-1-hydroxybenzyl) -1-6- (ethoxycarbonyl) -one was added at room temperature. Crystals of 2-methylbenzimidazole (0.80 g) were slowly added. After stirring at room temperature for 1 hour, n-butyl bromide (0.28 g, 4.14 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was diluted with water and ethyl acetate and extracted. The organic layer was washed twice with water, and concentrated to give the title compound (0.62 g) as an oil.
  • the title compound (1.12 g) was obtained from 1- (4-pentyloxy-2-chlorobenzene) -6- (ethoxycarbonyl) -2-methylbenzimidazole (1.28 g). g) was obtained.
  • the title compound (480 mg) was obtained from 1- (2-chloro-4--4-ethylbenzyl) -6- (ethoxycarbonyl) and 1-2-methylbenzimidazole (612 mg). Was obtained as colorless crystals.
  • the title compound was obtained from 1- (2-chloro- mouth 4- (n-pentyl) benzyl) -1-6- (ethoxycarponyl) -12-methylbenzimidazole (523 mg).
  • the compound (448 mg) was obtained as a colorless solid.
  • the title compound was obtained from 1- (2-chloro-4- (n-hexyl) benzyl) -16- (ethoxycarbonyl) -12-methylbenzimidazole (1.79 g).
  • the compound (1.48 g) was obtained as a colorless solid.
  • the title compound (653 mg) was obtained from 1- (2-chloro-4- (n-heptyl) benzyl) -16- (ethoxycarbonyl) -12-methylbenzimidazole (653 mg). 573fflg) was obtained as colorless crystals.
  • the title compound was obtained from 1- (2-chloro-41- (methylthio) benzyl) -16- (ethoxydurponyl) -12-methylbenzimidazole (1.1 g). The compound was obtained as colorless crystals (706 mg).
  • 6-carboxy-1-1 (2-chloro-4-1 (n-) was obtained from (roxy) benzyl) 1-2-methylbenzimidazole (0.20 g) and (4-methylbenzene) sulfonamide (0.12 g).
  • Example 2 According to the method of Example 1, the title compound was obtained from 6-carboxy-11- (4-n-butyloxy-2-chlorobenzyl) -1-methylbenzimidazole (0.20 g) and (4-methylbenzen) sulfonamide (0.12 g). Compound (0.18 g) was obtained.
  • Example 17 Synthesis of 1- (2-chloro-1-4- (n-proviroxy) benzyl) 1-2-methyl-6- (1-pentanesulfonylcarbamoyl) benzimidazole (17)> According to the method of Example 1, 6- Carboxy-11- (2-chloro-4- (n-propyloxy) benzyl) -12-methylbenzimidazole (0.20 g) and 1-pentane sulfonamide (O.llg) to give the title compound (0.15 g ).
  • Example 2 According to the method of Example 1, the title compound (235 mg) was obtained from 6-carboxy-1- (2-chloro-4-ethylphenyl) -1-methylbenzimidazole (230 mg) and (4-methylbenzene) sulfonamide (180 mg). Was obtained as colorless crystals.
  • Example 5 1 ⁇ Synthesis of 1- (4-n-butyl-2-cyclomethylbenzyl) 1-2-methyl-16-((4-methylbenzene) sulfonylcarbamoyl) benzimidazole (51)> According to the method of Example 1, 1- (4-n-butyl-2-chlorobenzene) 1-6-force Rupoxy 2-methylbenzimidazole (0.400 g) and (4-methylbenzene) sulfonamide (0.247 g) to give the title compound (0.525 g) g) was obtained.
  • Example 2 the title compound was obtained from 6-carboxy-1- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl) -12-methylbenzimidazole (220 mg) and benzenesulfonamide (141 g). The compound (217 mg) was obtained as colorless crystals.
  • Example 1 According to the method of Example 1, the title was obtained from 6-carboxy-11- (2-chloro-14-trifluoromethylbenzyl) -12-methylbenzimidazole (220 mg) and (3-methylbenzene) sulfonamide (358 mg).
  • Example 70 In the same manner as in Example 70, the title compound was obtained from 1- (4-1-bromo-12-chlorobenzyl) -1-methyl-6- (1-pentanesulfonylcarbamoyl) benzimidazole (373 mg) and morpholine (352 mg). The compound (210 mg) was obtained as pale brown crystals.
  • Example 2 the title compound was prepared from 6-carboxy-11- (2-chloro-14- (trifluoromethyl) benzyl) -12-methylpenzimidazole (204 mg) and N-1-propylsulfamide (118 mg). Compound (174ig) was obtained as a white powder.

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Description

明細書 ベンズイミダゾール誘導体 技術分野
本発明は、新規なベンズイミダゾ一ル誘導体に関し、 さらに詳しくは血糖降下活 性または P D E 5阻害作用を有する新規なペンズイミダゾール誘導体または医薬 として許容されるその塩に関する。また本発明は上記べンズィミダゾ一ル誘導体ま たは医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬製剤に関する。 発明の開示
本発明は、新規なベンズイミダゾ一ル誘導体または医薬として許容されるその塩、 並びに上記べンズイミダゾール誘導体または医薬として許容されるその塩を有効 成分として含有し、 耐糖能障害、 糖尿病 （II型糖尿病）、 糖尿病合併症（例えば糖 尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、 糖尿病 性腎症、 糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病性網膜症 等）、 インスリン抵抗性症候群 （インスリン受容体異常症、 Rabson- Mendenhall症 候群、 レブリコ二ズム、 Kobberling-Dunnigan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症候 群、 Cushing症候群、 先端巨大症等） 、 多嚢胞性卵巣症候群、 高脂質血症、 ァテロ ーム性動脈硬化症、 心臓血管疾患（狭心症、 心不全等）、高血糖症（例えば摂食障 害等の異常糖代謝で特徴づけられるもの）、 滕炎、 骨粗鬆症、 高尿酸血症、 高血圧 症、 炎症性腸疾患、 表皮細胞の分化異常に伴う皮膚疾患、 狭心症、 肺高血圧、 うつ - 血性心不全、糸球体疾患（例えば糖尿病性糸球体硬化症等）、尿細管間質性疾患（例 えば FK506、 シクロスポリン等により誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテローム性 動脈硬化、 血管狭窄（例えば経皮性動脈形成術後のもの）、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患 （例えば気管支炎、 喘息（慢性喘息、 アレルギー性喘息） ）、 自己免疫疾患、 アレルギ一性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする 疾患（例えば過敏症腸症候群）、 インポテンス （例えば器質的インポテンス、 精神 的ィンポテンス等） 、 腎炎、 悪液質 （例えば、 癌 ·結核 ·内分泌性疾患およびエイ ズ等の慢性疾患における、 脂肪分解 ·筋変性 ·貧血 ·浮腫 ·食欲不振等による進行 性の体重減少）、 滕炎、 または P T C A後の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いら れる医薬製剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、 次式（I )で表される新規なペンズイミダゾ一ル誘導体または医 薬として許容されるその塩を提供し、 さらに、該化合物または医薬として許容され るその塩を有効成分として含有し、 耐糖能障害、 糖尿病 （II型糖尿病）、 糖尿病合 併症（例えば糖尿病性壊そ、糖尿病性関節症、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体 硬化症、 糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障、 糖尿病性網膜症等）、 インスリン抵抗性症候群 （インスリン受容体異常症、
Rabson-Mendenhall症候群、 レブリコ二ズム、 Kobberling- Dunnigan症候群、 Seip 症候群、 Lawrence症候群、 Cushing症候群、 先端巨大症等）、 多嚢胞性卵巣症候群、 高脂質血症、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 心臓血管疾患（狭心症、 心不全等）、 高血 糖症（例えば摂食障害等の異常糖代謝で特徴づけられるもの）、 脬炎、 骨粗鬆症、 髙尿酸血症、 高血圧症、 炎症性腸疾患、 表皮細胞の分化異常に伴う皮膚疾患、 狭心 症、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患（例えば糖尿病性糸球体硬化症等）、 尿細管間質性疾患 （例えば FK506、 シクロスポリン等により誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄（例えば経皮性動脈形成術後のもの）、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患（例えば気管支炎、 喘息（慢性喘息、 アレルギー性喘息） ）、 自-己免疫疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 運動性障害を特徴とする疾患（例えば過敏症腸症候群）、 インポテンス （例えば器 質的インポテンス、 精神的インポテンス等）、 腎炎、 悪液質（例えば、 癌 ·結核 - 内分泌性疾患およびエイズ等の慢性疾患における、脂肪分解 ·筋変性 ·貧血 ·浮腫 · 食欲不振等による進行性の体重減少)、臈炎、または P T C A後の再狭窄等の予防 · 治療剤として用いられる医薬製剤を提供した。
Figure imgf000005_0001
(式中、 R iは低級アルキル基または低級アルキルォキシ低級アルキル基であり、 R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1から 8のアルキル基、 ァリール基、 ァリ —ル低級アルキル基、 ァリールォキシ低級アルキル基、炭素数 1から 8のアルキル ォキシ基、低級アルキルォキシ低級アルキルォキシ基、低級シクロアルキル低級ァ ルキルォキシ基、 ァリール低級アルキルォキシ基、炭素数 3から 8のアルキニル基、 ハロ低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルカノィルァミノ基、 N—置換 低級アルキルアミノ基、 チェニル基、 フリル基、 またはモルホリノ基であり、 R 3 は低級アルキル基、低級アルケニル基、 ァリール基、低級アルキル基ァリール基、 ァリール低級アルケニル基、ハロチェニル基、低級アルキルアミノ基またはァリー ル低級アルキルァミノ基であり、
Aはベンゼン璟、 ナフ夕レン環またはビリジン環を表し、
Xはハロゲン原子を表す。 ）
上記式（I ) において、 Aは好ましくはベンゼン環である。 A上の置換位置は特 に限定されない。また、上記の置換基における低級アルキルまたは低級アルケニル 部分の炭素数が 1から 6、低級シクロアルキル部分の炭素数が 3から 7、およびァ- リール部分がフエニル基であることが好ましい。 さらに好ましくは、 R iはメチル 基またはメチルォキシメチル基であり、 R 2は水素原子、 炭素数 2から 7のアルキ ル基、 フエニル基、 フエニルェチル基、 フエニルォキシメチル基、炭素数 1から 8 のアルキルォキシ基、 （2—メチルォキシェチル）ォキシ基、 シクロペンチルメチ ルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 炭素数 5から 7のアルキニル基、 トリフルォロメ チル基、 メチルチオ基、 プチリルアミノ基、 N—メチルペンチルァミノ基、 チェ二 ル基、 フリル基、 またはモルホリノ基であり、 R 3はブチル基、 ペンチル基、 ペン テニル基、 フエニル基、 メチルフエニル基、 フエニルェテニル基、 クロ口チェニル 基、炭素数 2から 6のアルキル基置換されているァミノ基、 またはベンジルァミノ *あ 。
本発明によって提供されるべンズイミダゾール誘導体は、 以下の反応式（a )〜 (m) に従って製造できる。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
(2) (3)
Figure imgf000006_0003
(2) (4)
Figure imgf000007_0001
(4) (3)
(反応式（a )~ ( d ) において、 R l、 R 2、 R 3、 A、 Xはそれぞれ前記と同様 の意味を表し、 R 4はカルボキシ保護基であり、 Yはハロゲン原子である。 ） 式 （ 1 ) の化合物おいて R 4は、 アルキル基、 ァリール基、 ァリールメチル基、 トリアルキルシリル基に代表される Theodora W. Greene著、 「Protective Groups In Organic Synthesisj 、 pl87〜； 192、 John Wiley & Sons, Inc.に記載のカルボキシ 保護基であり、そこに記載されている脱保護条件により、式（ 1 )の化合物は式（ 2 ) の化合物に変換できる。最も代表的なカルボキシ保護基はアルキル基であり、水素 化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等の塩基によって加水分解するこ とにより式 ( 2 ) の化合物に変換できる （反応式 （a ) ) 。 式 ( 2 ) の化合物に、 N , N ' —カルボニルジイミダゾ一ル、 1一 （3—ジメチルァミノプロビル） 一 3 一ェチルカルボジィミ ドまたはその塩、 ジシクロへキシルカルポジィミ ド、 ジイソ プロピルカルボジィミ ド、塩化イソブチルォキシカルボニル、塩化イソプチロイル、 塩化ビバロイル、 イソブチルクロ口ホルメート、 ジフエニルホスホリルアジド、 シ ァノリン酸ジェチル等に代表されるカルボン酸活性化剤を作用させた後、ジァザビ シクロウンデセン、 トリェチルァミン、 4ージメチルアミノビリジン、 N， N—ジ メチルァニリン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン、 N—ェチルビべリジン、 水酸 化力リゥム、 水酸化ナトリヶム、 リン酸カリゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸力リゥ ム、 炭酸ナトリウム、 水素化ナトリウム、 t—ブトキシカリウム、 ナトリウムエト キシド等に代表される塩基の存在下で対応するスルホンアミ ド類またはスルファ ミ ド類を作用させることにより式 （3 ) の化合物が得られる （反応式 （b ) ) 。 式
( 2 )とカルボン酸活性化剤との反応により得られる化合物は単離しても単離しな くてもよい。 さらに、 式（2 ) とカルボン酸活性化剤との反応により得られる化合 物に対し、スルホンアミ ド類の塩またはスルフアミド類の塩を作用させても式（3 ) の化合物が合成できる。 ここでいう塩とは、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム 塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩などの無機塩あるいはジァザビシ クロウンデセン、 トリェチルァミン、 4ージメチルアミノビリジン、 N , N—ジメ チルァ二リン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン、 N—ェチルビペリジンなどの有 機塩基との塩である。
式 （ 2 ) の化合物は、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 塩化ォキサリル、 三臭化リン等により式 （4 ) で表される酸ハラ ィ ドまたはその塩に変換できる （反応式 （c ) ) 。塩基の存在下または非存在下で、 式（4 )の化合物とスルホンアミ ド類もしくはその塩またはスルフアミド類もしく はその塩から式 （3 ) の化合物が合成できる。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
(5) (6)
(反応式（e )及び （f ) において、 R l、 R 2、 A、 Y、 Xはそれぞれ前記と同様 の意味を表し、 R 5は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ァリール基、 低級アル キルァリール基、 ァリール低級アルケニル基またはハロチェニル基である。 ） 式 （4)の化合物とアンモニアもしくはその塩またはアンモニア水から式 （5) の化合物が合成できる （反応式 （e) )。 また、 式 （1)の化合物とアンモニアも しくはその塩またはアンモニア水からも式（5)の化合物は合成できる。 また、 反 応式（b)において式（2) とカルボン酸活性化剤とで生成した中間体にアンモニ ァもしくはその塩またはアンモニア水を作用させても式（5)の化合物が得られる c 塩基の存在下または非存在下、式（5)の化合物とスルホニルクロリド類から式（6) の化合物を合成できる。
式 （1)から （6)の化合物において、 Rl、 R2、 R3、 R 5に反応性の置換 基が結合している場合、 反応式（a)から （f )の工程の間または最終工程で置換 基の入れ替えを行うことができる。 たとえば、 反応式（g)から （m)の方法が挙 げられる。
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
(8) (9)
Figure imgf000009_0003
(9) (10) (反応式 〜 （i) において、 Rl, R3， R 4および Yはそれぞれ前記と同 様の意味を表す。 R 6はアルケニル基、 ァリール低級アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基、 チェニル基、 またはフリル基である。 ）
反応式 （g)から （i)に示すように、 式（7)の化合物に対してパラジウム触 媒の存在下でァリ一ル硼酸、 チェニル硼酸、 フリル硼酸、 アルケン、 ァリールアル ケン、 またはアルキンを作用させることにより式（8)の化合物が合成できる。式
(8)の化合物は反応式 （a) (b) と同様の反応式（h) (i)の方法により式
(10)の化合物に導くことができる。
Figure imgf000010_0001
(12) (13)
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
(15) (14) (反応式（j)〜 （m) において、 Rl、 R3、 R4、 はそれぞれ前記と同様の意味 を表す。 R 7はアルケニル基、 ァリール低級アルケニル基、 またはアルキニル基で あり、 R 8はアルキル基またはァリールアルキル基である。 ）
また、 反応式 （j) に示すように、 式（11)の化合物を酸化白金に代表される 水素化触媒により還元して、 式（12)の化合物を合成することができる。式（1 2)の化合物は反応式（a) (b)と同様の反応式（k) (1)の方法により式（1 4)の化合物に導くことができる。酸化白金に代表される水素化触媒による還元に より、 式（ 15)の化合物からも式（ 14)の化合物が合成できる （反応式（m) ) 上記各反応の中間体はいずれも、必要に応じ通常の合成時に用いられる精製法、 即ち再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、高速液体クロ マトグラフィ一等の手段により精製して用いることも可能である。反応の最終生成 物である本発明の化合物は、必要に応じ通常の合成時に用いられる精製法、即ち再 結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグ ラフィ一等の手段により精製できる。 また、化合物の同定は、 NMRスぺクトル分 析、 マススぺクトル分析、 IRスぺクトル分析、 元素分析、 融点測定等により行わ れる。
本明細書の上記および以下の記載において、本発明がその範囲内に包含する種々 の定義の好ましい例および詳細を以下に説明する。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 およびヨウ素原子が 挙げられる。 好適には、 塩素原子および臭素原子である。
低級なる語は特に断りのない限り、炭素原子数 1〜6を意味し、低級アルキル基 の好適なものとしてはメチ-ル基、 ェチル基、 n—プロビル基、 i—プロピル基、 n —プチル基、 i—ブチル基、 sec—ブチル基、 t一ブチル基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル基、 sec—ペンチル基、 t—ペンチル基、 2—メチルブチル基、 n 一へキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチ ル基、 4ーメチルペンチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1 —ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1 ーェチル— 1一メチルプロピル基等の直鎖状または分岐状のアルキル基を挙げる ことができ、 好適には炭素数 1〜3のものが挙げられる。
低級アルケニル基の好適な例としては、直鎖または分岐した低級アルケニル基、 例えばェテニル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 1—ブテニル基、 2— プテニル基、 3—ブテニル基、 1 , 3—ブ夕ジェニル基、 1一ペンテニル基、 2— ペンテニル基、 3—ペンテニル基、 4一ペンテニル基、 1一へキセニル基、 2—へ キセニル基、 3—へキセニル基、 4—へキセニル基、 5—へキセニル基、 および 1， 4一メチルペンテニル基等があげられる。
炭素数 1から 8のアルキル基とはメチル基、 ェチル基、 n—プロビル基、 iープ 口ビル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t一ブチル基、 n— ペンチル基、 i一ペンチル基、 s e c—ペンチル基、 t—ペンチル基、 2—メチル ブチル基、 n—へキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3— メチルペンチル基、 4—メチルペンチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルプチ ル基、 3—ェチルブチル基、 1， 1—ジメチルプチル基、 2、 2—ジメチルブチル 基、 3、 3—ジメチルプチル基、 1—ェチルー 1一メチルプロピル基、 n—へプチ ル基、 1—メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、 3—メチルへキシル基、 4 一メチルへキシル基、 5—メチルへキシル基、 1ーェチルペンチル基、 2—ェチル ペンチル基、 3—ェチルペンチル基、 4ーェチルペンチル基、 1 , 1—ジメチルぺ ンチル基、 2， 2—ジメチルペンチル基、 3， 3—ジメチルペンチル基、 , 4 - ジメチルペンチル基、 1一プロピルブチル基、 n—才クチル基、 1一メチルへプチ ル基、 6—メチルヘプチル基、 1 , 1—ジメチルへキシル基、 2 , 2—ジメチル〜 キシル基、 5， 5—ジメチルへキシル基、 2 , 3—ジメチルへキシル基、 3， 5— ジメチルへキシル基等の直鎖状または分岐状のアルキル基である。
炭素数 1から 8のアルキルォキシ基としては、例えばメ トキシ基、エトキシ基、 n—プロビルォキシ基、 i一プロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 i一ブチル ォキシ基、 s e c—ブチルォキシ基、 t—ブチルォキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i一ペンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 2 , 2—ジメチルプロピルォ キシ基、 2—メチルブトキシ基、 n—へキシルォキシ基、 i一へキシルォキシ基、 t—へキシルォキシ基、 s e c—へキシルォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 1—ェチルブチルォキシ基、 2—ェチルプチルォキ シ基、 1 , 1—ジメチルブチルォキシ基、 2 , 2—ジメチルブチルォキシ基、 3 , 3—ジメチルプチルォキシ基、 1—ェチル— 1一メチルプロビルォキシ基、 n—へ プチルォキシ基、 1—メチルへキシルォキシ基、 1—ェチルペンチルォキシ基、 1 , 1 _ジメチルペンチルォキシ基、 2 , 2—ジメチルペンチルォキシ基、 1—プロピ ルブチルォキシ基、 n—ォクチルォキシ基、 3—メチルヘプチルォキシ基、 2—ェ チルへキシルォキシ基、 2 , 2—ジメチルへキシルォキシ基、 3， 3—ジメチルへ キシルォキシ基、 1一プロピルペンチルォキシ基等が挙げられる。
低級アルキルォキシ低級アルキル基とは、前記アルキルォキシ基の炭素数 1から 6のものに前記低級アルキル基が結合したものを意味し、例えば、メチルォキシメ チル基、 1一メチルォキシェチル基、 2—メチルォキシェチル基、 2—メチルォキ シプロピル基、 3—メチルォキシプロピル基、 4一メチルォキシブチル基、 5—メ チルォキシペンチル基、 1—メチルォキシへキシル基、 2—メチルォキシへキシル 基、 3—メチルォキシへキシル基、 4一メチルォキシへキシル基、 5—メチルォキ シへキシル基、 6—メチルォキシへキシル基、 ェチルォキシメチル基、 n—プロピ ルォキシメチル基、 i—プロピルォキシメチル基、 n—ブチルォキシメチル基、 s e c—ブチルォキシメチル基、 t一ブチルォキシメチル基、 2—プチルォキシブチ ル基、 4ー i一プチルォキシブチル基、 6— n—ブチルォキシへキシル基、 3—メ- チルォキシ— 2， 2—ジメチルプロピル基等が挙げられる。
低級アルキルォキシ低級アルキルォキシ基とは、前記低級アルキルォキシ低級ァ ルキル基に酸素原子が結合したものを意味し、 例えば、 （メチルォキシメチル）ォ キシ基、 （ 1ーメチルォキシェチル） ォキシ基、 （2—メチルォキシェチル） ォキ シ基、 （2—メチルォキシプロピル） ォキシ基、 （3 _メチルォキシプロピル） ォ キシ基、 （4—メチルォキシプチル） ォキシ基、 （5—メチルォキシペンチル） ォ キシ基、 （ 1—メチルォキシへキシル） ォキシ基、 （2—メチルォキシへキシル） ォキシ基、 （3—メチルォキシへキシル）ォキシ基、 （4—メチルォキシへキシル） ォキシ基、 （5—メチルォキシへキシル）ォキシ基、 （6—メチルォキシへキシル） ォキシ基、 （ェチルォキシメチル） ォキシ基、 （n—プロビルォキシメチル）ォキ シ基、 （ i一プロビルォキシメチル） ォキシ基、 （n—プチルォキシメチル）ォキ シ基、 （s e c—プチルォキシメチル） ォキシ基、 （t—プチルォキシメチル）ォ キシ基、 （2—プチルォキシブチル） ォキシ基、 （4— i—プチルォキシブチル） ォキシ基、 （6—n—プチルォキシへキシル）ォキシ基、 （3—メチルォキシ—2 , 2—ジメチルプロビル） ォキシ基等が挙げられる。
低級シクロアルキル低級アルキルォキシ基とは、前記アルキルォキシ基の炭素数 1から 6のものに炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、 シ クロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 およびシクロへプチル基等 が結合したものを意味し、 例えば、 （シクロプロビルメチル） ォキシ基、 （2—シ クロプロビルェチル） ォキシ基、 （シクロブチルメチル） ォキシ基、 （3—シクロ プチルプロピル） ォキシ基、 （シクロペンチルメチル） ォキシ基、 （2—シクロべ ンチルェチル） ォキシ基、 （4—シクロペンチルプチル） ォキシ基、 （シクロへキ シルメチル） ： キシ基、 （ 1ーシクロへキシルェチル）ォキシ基、 （2—シクロへ キシルェチル） ォキシ基、 （3—シクロへキシルプロピル） ォキシ基、 （2—シク 口へキシルプロピル） ォキシ基、 （ 1—シクロへキシルプロピル） ォキシ基、 （4 —シクロへキシルブチル）-ォキシ基、 （3—シクロへキシルプチル）ォキシ基、 （2 ーシクロへキシルブチル） ォキシ基、 （6—シクロへキシルへキシル）ォキシ基、
( 1—シクロへキシルプチル）ォキシ基、およびシクロへプチルメチルォキシ基等 が例示される。
ァリール基は、炭素数 6〜1 0のもの、例えばフエニル基、 ナフチル基等を含み、 単にナフチル基といった場合は、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基を含む。
ァリール低級アルキル基は、 ベンジル基、 1—フヱニルェチル基、 2—フエニル ェチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 フエ二ルペンチル基、 フエ二 ルへキシル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ナフチルプロビル基、 ナフ チルブチル基、 ナフチルペンチル基、 ナフチルへキシル基等、 前記ァリール基が結 合した前記低級アルキル基を意味する。
ァリールォキシ低級アルキル基とは、前記ァリ一ル基が酸素原子を介して前記低 級アルキル基に結合したものを意味し、例えば、 （フエニルォキシ）メチル基、 （1 一ナフチルォキシ） メチル基、 （2—ナフチルォキシ） メチル基、 1— (フエニル ォキシ）ェチル基、 2— (フエニルォキシ）ェチル基、 1— ( 1—ナフチルォキシ） ェチル基、 1 - ( 2—ナフチルォキシ） ェチル基、 2— ( 1—ナフチルォキシ） ェ チル基、 2 - ( 2—ナフチルォキシ） ェチル基、 1— (フエニルォキシ） プロビル 基、 2— （フエニルォキシ） プロピル基、 3— （フエニルォキシ） プロピル基、 1 ― ( 1一ナフチルォキシ） プロピル基、 1一 （2—ナフチルォキシ） プロピル基、
2— ( 1—ナフチルォキシ） プロビル基、 2— （2—ナフチルォキシ） プロピル基、
3— （ 1一ナフチルォキシ） プロピル基、 3— （2—ナフチルォキシ） プロビル基、 4一 （フヱニルォキシ） ブチル基、 5— (フエニルォキシ） ペンチル基、 6— (フ ェニルォキシ） へキシル基等が例示される。
ァリ一ル低級アルキルォキシ基とは、前記ァリ一ル基が前記アルキルォキシ基の 炭素数 1から 6のものに結合したものを意味し、 例えば、 ベンジルォキシ基、 1 - ナフチルメチルォキシ基、 2—ナフチルメチルォキシ基、 （ 1—フエニルェチル） ォキシ基、 （2—フエニルエチル） ォキシ基、 （ 1一ナフチルェタン— 1—ィル) ォキシ基、 （2—ナフチルェタン一 1—ィル） ォキシ基、 （ 1一ナフチルェタン一 2—ィル） ォキシ基、 （ 2—ナフチルェタン一 2—ィル） ォキシ基、 （ 1—フエ二 ルプロビル） ォキシ基、 （2—フエニルプロビル） ォキシ基、 （3—フエニルプロ ビル） ォキシ基、 （ 1 _ナフチルプロパン— 1—ィル） ォキシ基、 （2—ナフチル プロパン一 1—ィル） ォキシ基、 （ 1一ナフチルプロパン一 2—ィル） ォキシ基、 ( 2—ナフチルプロパン—2—ィル）ォキシ基、 （ 1一ナフチルプロパン— 3—ィ ル） ォキシ基、 （ 2—ナフチルプロパン一 3—ィル） ォキシ基、 （4—フエニルブ チル） ォキシ基、 （2—ナフチルブタン _ 4一ィル） ォキシ基、 （5—フエニルぺ ンチル） ォキシ基、 （2—ナフチルペンタン一 5—ィル） ォキシ基、 （6—フエ二 ルへキシル） ォキシ基、 （ 1一ナフチルへキサン一 6—ィル） ォキシ基等が例示さ れ^ ) o
低級アルキルァリ一ル基とは、前記低級アルキル基が前記ァリール基に結合した ものを意味し、 例えば、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4—メチ ルフエ二ル基、 2， 3—ジメチルフエニル基、 2， 4ージメチルフエニル基、 2 , 5—ジメチルフエニル基、 2 , 6—ジメチルフエニル基、 3 , 4ージメチルフエ二 ル基、 3， 5—ジメチルフエニル基、 2 , 3 , 5 , 6—テトラメチルフエニル基、 ペン夕メチルフエニル基、 2—ェチルフエニル基、 3—ェチルフエニル基、 4ーェ チルフエニル基、 2—n-プロビルフエニル基、 2— i一プロピルフエニル基、 3— n-プロビルフエニル基、 3— i—プロピルフエニル基、 4一 n-プロピルフエニル基、 4— i一プロビルフエニル基、 2 , 4 , 6—トリー； ί—プロピルフエニル基、 2— η—ブチルフエニル基、 2— i—ブチルフエニル基、 2— t—プチルフエ二ル基、 3— η—ブチルフエニル基、 3— i一ブチルフエニル基、 3— t一ブチルフエニル 基、 4— n—ブチルフエニル基、 4一 i _ブチルフエニル基、 4— t一ブチルフエ ニル基、 4— n—ペンチルフエ二ル基、 4— i一ペンチルフエ二ル基、 4— t—ぺ ンチルフエニル基、 4— n—へキシルフェニル基、 2—メチルナフ夕レン一 1—ィ ル基、 3—メチルナフタレ-ン一 1ーィル基、 4—メチルナフ夕レン一 1—ィル基、 5—メチルナフ夕レン一 1—ィル基、 6—メチルナフ夕レン一 1—ィル基、 7—メ チルナフ夕レン一 1ーィル基、 8—メチルナフ夕レン一 1—ィル基、 1—メチルナ フタレン一 2—ィル基、 3—メチルナフ夕レン一 2—ィル基、 4一メチルナフタレ ンー 2—ィル基、 5—メチルナフ夕レン一 2—ィル基、 6—メチルナフ夕レン一 2 ーィル基、 7—メチルナフ夕レン一 2—ィル基、 8—メチルナフ夕レン一 2—ィル 基、 5， 8—ジメチルナフタレン一 1ーィル基、 5 , 8—ジメチルナフ夕レン一 2 ーィル等が例示される。
ァリ一ル低級アルケニル基は、前記ァリ一ル基が前記低級アルケニル基に結合し たものを意味し、 例えば、 1一フエニルェテニル基、 2—フエニルェテニル基、 1 一フエ二ルー 1一プロぺニル基、 2—フエ二ルー 1—プロぺニル基、 3—フエニル — 1—プロぺニル基、 1—フエ二ルー 2—プロぺニル基、 2—フエ二ルー 2—プロ ぺニル基、 3—フエニル— 2—プロぺニル基、 1—フエニル— 1—ブテニル基、 2 —フエ二ルー 1—ブテニル基、 4—フエニル— 2—ブテニル基、 3—フエ二ルー 2 一プロぺニル基、 2—フエニル一 1一ペンテニル基、 2—フエ二ルー 3—ペンテ二 ル基、 2—フエニル— 1—ペンテニル基、 2—フエ二ルー 1—へキセニル基等が例 示される。
炭素数 3から 8のアルキニル基としては、 1—プロピン— 1ーィル基、 2—プロ ビン一 1—ィル基、 1—ブチン一 1—ィル基、 2—ブチン一 1—ィル基、 3—ブチ ンー 1ーィル基、 3—ブチン一 2—ィル基、 1一ペンチン一 1—ィル基、 2—ペン チン一 1ーィル基、 4—ペンチン一 1ーィル基、 3—ペンチン一 2—ィル基、 1一 へキシン一 1—ィル基、 3—へキシン一 1ーィル基、 5—へキシン一 1—ィル基、 1—へキシン一 3—ィル基、 2—へキシン一 4ーィル基、 1一ヘプチン一 1—ィル 基、 1一才クチン一 1—ィル基、 3—メチルー 1一ペンチン一 1—ィル基、 4—メ チルー 1—メチル— 1—ペンチン一 1—ィル基等が例示される。
ノヽ口低級アルキル基とは、前記ノ、口ゲン原子が置換した前記低級アルキル基であ り、 フルォロメチル基、 ジ-スルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 クロロメチ- ル基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメチル基、 ブロモメチル基、 ジブロモメチル 基、 トリブロモメチル基、 ィォドメチル基、 1—フルォロェチル基、 1一クロロメ チル基、 1一ブロモメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロロメチル基、 2— ブロモメチル基、 1 ， 1—ジフルォロェチル基、 1 ， 1ージクロ口ェチル基、 1 ， 1一ジブロモェチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2， 2—ジクロロェチル基、 2, 2—ジブロモェチル基、 1, 2—ジフルォロェチル基、 1, 2—ジクロロェチ ル基、 1, 2—ジブロモェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、 ヘプタフ ルォロェチル基、 1—フルォロプロビル基、 1—クロ口プロビル基、 1—プロモプ 口ビル基、 2—フルォロプロビル基、 2—クロ口プロピル基、 2—ブロモプロピル 基、 3—フルォロプロビル基、 3—クロ口プロピル基、 3—ブロモプロビル基、 1， 1ージフルォロプロビル基、 1， 1ージクロ口プロピル基、 1， 1一ジブロモプロ ピル基、 1， 2—ジフルォロプロビル基、 1， 2—ジクロ口プロビル基、 1， 2— ジブロモプロビル基、 2， 3—ジフルォロプロビル基、 2， 3—ジクロ口プロビル 基、 2, 3—ジブロモプロビル基、 3， 3, 3, —トリフルォロプロビル基、 2， 2, 3, 3, 3—ペン夕フルォロプロピル基、 2—フルォロブチル基、 2—クロ口 プチル基、 2—ブロモブチル基、 4一フルォロブチル基、 4—クロロブチル基、 4 —プロモブチル基、 4—ィォドブチル基、 3， 4—ジクロロブチル基、 2, 4—ジ ブロモペンチル基、 4， 4， 4一ペン夕フルォロブチル基、 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4, 一ヘプ夕フルォロブチル基、 パ一フルォロブチル基、 2—フルォロペンチ ル基、 2—クロ口ペンチル基、 2—プロモペンチル基、 5—フルォロペンチル基、 5—クロ口ペンチル基、 3—ィォドペンチル基、 5—プロモペンチル基、 2—フル ォ口へキシル基、 2—クロ口へキシル基、 2—ブロモへキシル基、 6—フルォ口へ キシル基、 6—クロ口へキシル基、 6—ブロモへキシル基、 1， 3, 5—トリフル ォ口へキシル基、 パ一フルォ口へキシル基等が例示される。
低級アルキルチオ基とは炭素数 6までの直鎖状および分岐状アルキルチオ基で ある。例えばメチルチオ ¾s、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i—プロピルチ- オ基、 n—プチルチオ基、 i一プチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t—ブチル チォ基、 n—ペンチルチオ基、 i一ペンチルチオ基、 s e c—ペンチルチオ基、 t ージメチルプロビルチオ基、 2—メチルプチルチオ基、 n—へキシルチオ基、 i- へキシルチオ基、 t—へキシルチオ基、 s e c—へキシルチオ基、 2—メチルペン チルチオ基、 3—メチルペンチルチオ基、 1—ェチルブチルチオ基、 2—ェチルブ チルチオ基、 1 , 1一ジメチルブチルチオ基、 2， 2—ジメチルプチルチオ基、 3 , 3—ジメチルブチルチオ基、および 1ーェチル— 1—メチルプロピルチオ基等が挙 げられる。
低級アルキルアミノ基とは上記低級アルキル基にアミノ基が結合してものであ り、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロビルアミノ基、 i一プロピ ルァミノ基、 n—プチルァミノ基、 iーブチルァミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 t一プチルァミノ基、 n—ペンチルァミノ基、 i一ペンチルァミノ基、 s e c—ぺ ンチルァミノ基、 t—ペンチルァミノ基、 2—メチルブチルァミノ基、 n—へキシ ルァミノ基、 1ーメチルペンチルァミノ基、 2—メチルペンチルァミノ基、 3—メ チルペンチルァミノ基、 4—メチルペンチルァミノ基、 1ーェチルブチルァミノ基、 2—ェチルブチルァミノ基、 3—ェチルブチルァミノ基、 1 , 1ージメチルブチル アミノ基、 2， 2—ジメチルブチルァミノ基、 3， 3—ジメチルブチルァミノ基、 および 1ーェチル— 1—メチルプロピルアミノ基が挙げられる。
低級アル力ノィルァミノ基とは低級アル力ノィル基が結合したアミノ基であり、 低級アルカノィル基としては、例えばメチルカルボニル基、ェチルカルボニル基、 n—プロピルカルボニル基、 i一プロピルカルボニル基、 n—ブチルカルボニル基、 i一ブチルカルボニル基、 s e c一ブチルカルボニル基、 t—プチルカルボニル基、 n—ペンチルカルポニル基、 i—ペンチルカルボニル基、 s e c—ベンチルカルボ ニル基、 t一ペンチルカルポニル基、 2—メチルブチルカルボニル基、 n—へキシ ルカルボニル基、 i一へキシルカルボニル基、 t—へキシルカルポニル基、 s e c 一へキシルカルボニル基、 -2—メチルペンチルカルボニル基、 3ーメチルペンチリレ カルボニル基、 1—ェチルブチルカルボニル基、 2—ェチルブチルカルボニル基、 1 , 1ージメチルブチルカルボニル基、 2 , 2—ジメチルブチルカルポニル基、 3 , 3—ジメチルブチルカルボニル基、 1—ェチルー 1—メチルプロビルカルボニル基 等が挙げられる。 N—置換低級アルキルアミノ基とは、上記低級アルキルアミノ基の窒素原子が、 例えば、上記低級アルキル基または上記低級アルカノィル基等で置換されているも のを意味する。
ァリール低級アルキルアミノ基とは、 例えば、 ベンジルァミノ基、 1一ナフチル メチルァミノ基、 2—ナフチルメチルァミノ基、 （ 1一フエニルェチル） アミノ基、 ( 2—フエニルェチル） アミノ基、 （ 1—ナフチルェタン一 1—ィル） アミノ基、 ( 2—ナフチルェタン一 1—ィル） アミノ基、 （ 1—ナフチルェタン一 2—ィル） アミノ基、 （2—ナフチルェ夕ン— 2—ィル）アミノ基、 （ 1一フエニルプロビル） アミノ基、 （2—フエニルプロピル） アミノ基、 （3—フエニルプロピル） ァミノ 基、 （ 1—ナフチルプロパン一 1一ィル） アミノ基、 （2—ナフチルプロパン一 1 —ィル） アミノ基、 （ 1—ナフチルプロパン一 2—ィル） アミノ基、 （2—ナフチ ルプロパン一 2—ィル） アミノ基、 （ 1一ナフチルプロパン一 3—ィル） アミノ基、 ( 2—ナフチルプロパン一 3—ィル） アミノ基、 （4一フエニルブチル） アミノ基、 ( 2—ナフチルブタン一4—ィル） アミノ基、 （5—フエ二ルペンチル） アミノ基、 ( 2—ナフチルペンタン一 5—ィル） アミノ基、 （6—フエ二ルへキシル） ァミノ 基、 （ 1一ナフチルへキサン一 6—ィル） アミノ基等、 前記ァリール低級アルキル 基が結合したアミノ基を意味する。
ハロチェニル基とは、ハロゲン原子で置換されているチェニル基であり、 フルォ 口チェニル基、 クロ口チェニル基、 プロモチェニル基等が例示される。好ましくは、 クロ口チェニル基である。
本発明のベンズィミダゾ一ル誘導体の好適な塩は、無毒性で医薬として許容しう る慣用の塩であり、 例えば-ナ小リウム、 カリウム等とのアルカリ金属塩、 カルシウ- ム、 マグネシウム等とのアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩等の無機塩基との塩、 およびトリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 トリエタノー ルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N，N，-ジペンジルエチレンァミン等との有 機ァミン塩、 および塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸等との無機酸塩、 およびギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 マレイン酸、 酒石酸等との有機カルボン酸塩、 およびメ 夕ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等とのスルホン酸 付加塩、 およびアルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の塩基性または酸性 アミノ酸といった塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。
本発明の化合物は 1か所以上の不斉中心を有することもあり、 それゆえ、 それら は鏡像体またはジァステレオマ一として存在しうる。さらに、 アルケニル基を含有 する若干の化合物は、 シスまたはトランス異性体として存在しうる。いずれの場合 にも、 本発明はそれらの混合物および各個の異性体をともに包含するものである。 本発明の化合物は互変異性体の形で存在する場合もあり、本発明はそれらの混合 物および各個の互変異性体をともに包含するものである。
本発明の化合物およびその塩は、 溶媒和物の形をとることもありうるが、 これも 本発明の範囲に含まれる。溶媒和物としては、 好ましくは、 水和物およびエタノー ル和物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物とレては、 1一 （2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メ チルー 6— ( ( 3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一 ル、 1— ( ( 1—ブロモナフ夕レン一 2—ィル）メチル）一 2—メチル一 6— ( ( 4 一メチルベンゼン） スルホ二ルカルパモイル）ベンズイミダゾール、 6— ( 1—ブ タンスルホ二ルカルバモイル） 一 1― ( 4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2— メチルベンズィミダゾ一ル、 1一 （4—ブロモ一 2—クロ口ペンジル） 一 2—メチ ルー 6— ( ( 3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール、 6 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 1— ( 2—クロロー 4一フエニルべ ンジル） 一 2—メチルベン-ズイミダゾ一ル、 1— ( 2—クロロー 4— ( 2—フエ ルェチル） ベンジル） 一 2—メチル一 6— ( ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカ ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口一 4一 （フエ二ルォキシメチ ル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( ( E ) - ( 1一ペントー 1一ェン） スルホ二 ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロロー 4一 （フエニルォキシ メチル） ベンジル） ー2—メチルー 6— ( (E) ― (2—フエニルェテン） スルホ 二ルカルバモイル）ペンズィミダゾ一ル、 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイ ル） 一 1一 （2—クロロー 4— (フエニルォキシメチル） ベンジル） 一2—メチル ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— (フエニルォキシメチル）ベンジル） —2—メチルー 6— ( (3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズィ ミダゾ一ル、 1一 （2—クロロー 4一 （n—ォクチルォキシ） ベンジル） 一2—メ チルー 6—（ 1—ペン夕ンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 1— ( 2 —クロロー 4一 （n—ォクチルォキシ） ベンジル） 一2—メチルー 6— ( (4—メ チルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロ口 —4— (n—へキシルォキシ）ベンジル） 一2—メチルー 6— （1—ペン夕ンスル ホニルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— (n—ペンチ ルォキシ）ベンジル）一 2—メチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロロー 4— (n—ペンチルォキシ） ベンジル） —2—メチル一6— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズィ ミダゾ一ル、 1— (4— n—ブチルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一2—メチルー 6— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1 一 (2—クロ口一 4一 （n—プロピルォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 1一 （2—クロロー 4 一 （n—プロピルォキシ）ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (4—メチルペンゼン） スルホ二ルカルパモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口— 4一 （メチル ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 6— （ 1一ベンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— -(2—クロロー 4— (メチルォキシ） ベンジル） 一2—- メチル— 6― ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ —ル、 1一 （2—クロロー 4一 ( (2—メチルォキシェチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( 1—ペン夕ンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 1 - (2—クロロー 4— ( (2—メチルォキシェチル） ォキシ） ベンジル） —2— メチル一6— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ —ル、 1一 （2—クロロー 4— (シクロペンチルメチルォキシ） ベンジル） 一2— メチルー 6— （ 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1一
(2—クロ口一 4— (シクロペンチルメチルォキシ）ベンジル） 一2—メチルー 6 一 ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1—
(2—クロ口一 4— (シクロペンチルメチルォキシ）ベンジル） 一 2—メチル一6 - ( (E) - 1—ペントー 1—エンスルホニルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 6 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (4—ベンジルォキシ一 2—クロ 口ペンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル、 1— (4—ベンジルォキシ一 2— クロ口ベンジル） 一 2—メチル一6— ( (3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバ モイル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 （4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (E) - (2—フヱニルェテン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1一 (4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メ チルー 6— ( ( 5—クロ口一 2—チォフェン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズィ ミダゾ一ル、 1一 （4一ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一6— (1—ブ夕 ンスルホニルカルバモイル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル、 1— (4—ベンジ ルォキシー 2—クロ口ベンジル） 一2—メチルー 6— ( (E) 一 1一ペントー 1— エンスルホニルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 6— ( 1—ブタンスルホニル 力ルバモイル） 一 1一 （2—クロ口一 4— (2—チェニル） ベンジル） 一 2—メチ ルベンズィミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口一 4— (2—チェニル） ベンジル） 一 2 ーメチルー 6— （ （E) — 1一ペントー 1一エンスルホニルカルバモイル）ベンズ イミダゾ一ル、 6— (ベン-ゼンスルホニルカルバモイル） 一 1— (2—クロロー 4 - 一 （2—フリル） ベンジル） 一2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口 -4- (2—フリル） ベンジル） 一 2—メチル一6— ( (3—メチルベンゼン） ス ルホニルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口— 4— (2—フリ ル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (E) 一 （2—フヱニルェテン） スルホニル カルパモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4一 （2—フリル） ベン ジル） 一 6— ( (5—クロロー 2—チォフェン） スルホ二ルカルバモイル） 一 2— メチルベンズィミダゾ一ル、 6一 ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル）一 1一（ 2 —クロロー 4— (2—フリル）ベンジル） 一 2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1—
(2—クロ口一 4 - (2—フリル） ベンジル） 一2—メチルー 6— ( (E) — 1一 ベント一 1—エンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロ ロー 4一フエニルベンジル） 一 2— （メチルォキシメチル） 一 6— ( 1—ペンタン スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 1一 （2—クロロー 4—フエニル ベンジル） — 6— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 2— （メ チルォキシメチル） ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4一 （ 1—ペンチン 一 1—ィル）ベンジル） ― 2—メチル一 6— （ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイ ル） ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4一 （1—ペンチン一 1—ィル） ベ ンジル） 一 2—メチルー 6— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口一 4一 （1一へキシン一 1—ィル）ベンジ ル） —2—メチルー 6— （ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ ール、 1一 （2—クロ口一 4— (1一へキシン一 1一ィル） ベンジル） 一 2—メチ ルー 6— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロロー 4— (1—ヘプチン一 1一ィル）ベンジル） 一 2—メチル一 6 一 （ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロ 口一 4— (1一ヘプチン一 1一ィル） ベンジル） 一2—メチルー 6— ( (4—メチ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ペンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口一 4—ェチルベンジル）— 2—、メチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル)" ベンズィミダゾ一ル、 1— ( 2—クロ口一 4—ェチルベンジル） 一2—メチルー 6 一 ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1一
(4一 n—ブチルー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6—（ 1—ペン夕ンスル ホニルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1— (4一 n—ブチル— 2—クロ口べ ンジル） 一2—メチルー 6— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— ( 1一ペンチル） ペンジル） 一 2— メチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1—
(2—クロ口一 4— (1—ペンチル） ベンジル） 一2—メチル一6— ( (4ーメチ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 6— （1一ブタンス ルホニルカルバモイル） — 1— (2—クロロー 4— ( 1—へキシル） ペンジル） 一 2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1ー （2—クロ口一 4一 （1—へキシル）ベンジ ル） 一 2—メチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ —ル、 1— (2—クロ口一 4一（1一へキシリレ）ベンジル）一 2—メチルー 6—（（E) 一 1一ペント— 1一エンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾール、 1— ( 2 —クロロー 4一 （1—へキシル） ベンジル） 一 2—メチル一6— ( (E) - (2— フエニルェテン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロ 口一 4— (1—へキシル） ベンジル） 一 2—メチル一6— ( (5—クロロー 2—チ ォフェン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4 一 ( 1一へプチル）ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( 1—ペン夕ンスルホニルカル バモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4一 （ 1一へプチル） ベンジ ル） 一2—メチルー 6— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベン ズイミダゾ一ル、 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2—クロ口 -4- (トリフルォロメチル） ベンジル） — 2—メチルペンズイミダゾ一ル、 6—
(ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2—クロロー 4一 （トリフルォロメ チル） ベンジル） —2—メチルベンズィミダゾール、 1— (2—クロ口— 4— (ト リフルォロメチル） ベンジ-ル） 一2—メチル一6— ( (3—メチルベンゼン） スル- ホニルカルバモイル） ペンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4一 （トリフルォ ロメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (E) ― (2—フエニルェテン） スル ホニルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口— 4— (トリフルォ ロメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (5—クロロー 2—チォフェン） スル ホニルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロ口— 4— (N—メチル -N- (1一ペンチル） ァミノ） ベンジル） 一2—メチルー 6— ( 1—ペン夕ンス ルホニルカルバモイル） ベンズィミダゾール、 1一 （2—クロ口— 4— (N—メチ ルー N— (1—ペンチル） ァミノ） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (4一メチル ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 （4— (N— 1— ブチリルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一2—メチル一6— （1—ペン夕ンスル ホニルカルバモイル）ペンズィミダゾ一ル、 1— (4— (N— 1—プチリルァミノ） —2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (4—メチルベンゼン） スルホニル 力ルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4一モルホリノベンジル） —2—メチル一6— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルパモイル）ベンズィ ミダゾ一ル、 1一（2—クロ口一 4一モルホリノベンジル）一 2—メチルー 6— ( 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロ口— 4 一 （メチルチオ）ペンジル） 一2—メチル一6— ( 1—ベンタンスルホ二ルカルバ モイル） ベンズイミダゾール、 1— (2—クロロー 4— (メチルチオ） ベンジル） —2—メチルー 6— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズィ ミダゾール、 1— (2—クロ口一 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一2—メ チルー 6— ( (N— 1—プロビルアミノスルホニル） カルパモイル） ベンズイミダ ゾール、 1— (2—クロロー 4一フエニルベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (N—
1—プロピルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6— （ （N 一 1一プチルァミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1— (2—クロ口— 4—フエ二 ルベンジル） 一2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1― (2—クロ口一 4—フエニル ベンジル） — 6_ ( (N— - 1、一へキシルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 2— - メチルベンズイミダゾール、 6— ( (ベンジルアミノスルホニル） 力ルバモイル） - 1 - ( 2—クロロー 4—フエニルベンジル）一 2—メチルベンズィミダゾ一ル、
1一（4ーブロモー 2—クロ口ベンジル）一6— ( (N—ェチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 2—メチルベンズィミダゾール、 1― (4—ブロモ— 2—クロ口 ベンジル） 一 2—メチル— 6— ( (N- 1—プロビルアミノスルホニル） カルパモ ィル）ベンズィミダゾール、 1― (4—プロモ一 2—クロ口ベンジル）— 6— ( (N 一 1—ブチルアミノスルホニル）カルパモイル）一 2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1 - (4一プロモ一 2—クロ口ペンジル） 一 2—メチル一6— ( (N— 1—ペンチ ルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6— ( (ベンジルアミ ノスルホニル） 力ルバモイル） — 1— (4一プロモ— 2—クロ口ベンジル） —2— メチルベンズイミダゾ一ル、 6— ( (N— 1一ブチルアミノスルホニル） カルバモ ィル） 一 1— (2—クロ口一 4— (メチルォキシ） ベンジル） 一2—メチルベンズ ィミダゾール、 1一 （2—クロ口— 4— (ェチルォキシ） ベンジル） 一 6— ( (N 一ェチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾール、 1 - (2—クロロー 4一 （ェチルォキシ） ベンジル） 一2—メチル一6— ( (N- 1 —プロビルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6— ( (N— 1一ブチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1一 （2—クロロー 4— (ェチル ォキシ）ベンジル）一 2—メチルペンズィミダゾ一ル、 1一（2—クロ口一4— (ぺ ンチルォキシ）ベンジル）一 6—（（N—ェチルアミノスルホニル）カルパモイル） —2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4— (ペンチルォキシ）ベ ンジル） 一 2—メチルー 6— ( (N— 1—プロピルアミノスルホニル） 力ルバモイ ル） ペンズイミダゾ一ル、 6— ( (N— 1—ブチルアミノスルホニル） カルパモイ ル） 一 1— (2—クロ口一 4一 （ペンチルォキシ） ベンジル） 一 2—メチルベンズ ィミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口一 4一 （2—フリル） ベンジル） 一 6— ( (N- ェチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） — 2—メチルペンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4一 （2—-ヌリル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (N— 1一ブ- 口ピルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6— ( (N- 1 - プチルァミノスルホニル）力ルバモイル）一 1一（2—クロロー 4— (2—フリル） ベンジル）― 2—メチルベンズィミダゾ一ル、 6— ( (ベンジルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1— (2—クロ口一 4一 （2—フリル） ベンジル） 一 2—メチル ベンズィミダゾール、 1— ( 2—クロ口一 4—ェチルペンジル） —2—メチルー 6 ― ( ( N— 1—プロビルアミノスルホニル） カルパモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6 - ( ( N— 1—ブチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1 _ ( 2—クロ口— 4—ェチルベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル、 6— ( ( N— 1—ブチル アミノスルホニル） カルパモイル） 一 1一 （2—クロロー 4— n—へキシルベンジ ル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル等が挙げられる。
以上に述べた本発明のベンズィミダゾール誘導体およびその医薬として許容さ れる塩は、 血糖降下活性に基づき、 例えば、 耐糖能障害、 糖尿病 （II型糖尿病）、 糖尿病性合併症 （糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症等）、 ィンス リン抵抗性症候群 （インスリン受容体異常症、 Rabson- Mendenhall症候群、 レブリ コニズム、 Kobberling- Dunnigan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 Cushing 症候群、 先端巨大症等）、 多嚢胞性卵巣症候群、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬 化症、 心臓血管疾患（狭心症、 心不全等）、 高血糖症（例えば摂食障害等の異常糖 代謝で特徴づけられるもの）、 膦炎、 骨粗鬆症、 髙尿酸血症、 高血圧症、 炎症性腸 疾患、 表皮細胞の分化異常に伴う皮膚疾患、 さらには c GM P— P D E (特に P D E— V) 阻害作用、 平滑筋弛緩作用、 気管支拡張作用、 血管拡張作用、 平滑筋細胞 抑制作用、 アレルギー抑制作用等に基づき、 狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性 心不全、 糸球体疾患（例えば糖尿病性糸球体硬化症等）、 尿細管間質性疾患（例え ば FK506、 シクロスポリン等により誘発された腎臓病）、 腎不全、 ァテロ一ム性動 脈硬化、 血管狭窄（例えば経皮性動脈形成術後のもの）、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患（例えば気管支炎、 喘息（慢性喘息、 アレルギー性喘息） ）、 自己免疫疾患、 アレルギ ~^生鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする - 疾患（例えば過敏症腸症候群）、 インポテンス （例えば器質的インポテンス、 精神 的インポテンス等）、 糖尿病合併症（例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、 糖尿 病性糸球体硬化症、 糖尿病性皮膚障害、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白内障、 糖尿 病性網膜症等） 、 腎炎、 悪液質 （例えば、 癌 ·結核 ·内分泌性疾患およびエイズ等 の慢性疾患における、 脂肪分解 ·筋変性 ·貧血 ·浮腫 ·食欲不振等による進行性の 体重減少）、滕炎、 PTCA後の再狭窄等の種々の疾患の治療および予防にも有用 である。 さらに、 レチノィドと組み合わせることにより、癌、 再狭窄、 ァテロ一ム 性動脈硬化症を含む細胞増殖異常に伴う疾患の治療に有用である。
本発明のベンズイミダゾ一ル誘導体を治療目的に用いるにあたっては、経口投与、 非経口投与および外用投与に適した有機、無機固体状または液体賦形剤のような、 医薬として許容される担体と混合し、前記誘導体を有効成分として含有する常用の 医薬製剤の形として使用される。 医薬製剤は錠剤、 顆粒、粉剤、 カプセルのような 固体状であってもよく、 また溶液、 懸濁液、 シロップ、 ェマルジヨン、 レモネード 等のような液状であってもよい。
必要に応じて上記製剤中に助剤、 安定剤、 湿潤剤およびその他、乳糖、 クェン酸、 酒石酸、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 白土、 しょ糖、 コーンス夕一 チ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 落花生油、 ォリーブ油、 カカオ油、 ェチ レングリコール等のような通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
前記誘導体の使用量は患者の年齢、条件および疾患の種類や状態、使用する前記 誘導体の種類により変化するが、 一般的には経口投与の場合、 1〜 100mg/kg、 筋注や静注の場合 0. 1〜1 Omg/kgを一日に 1〜4回投与する。 図面の簡単な説明
図 1は、 化合物 （1)〜 （5) の化学式を示す図である。
図 2は、 化合物 （6) 〜 （10) の化学式を示す図である。
図 3は、 化合物 (11-)、〜 （15) の化学式を示す図である。
図 4は、 化合物 （16)〜 （20) の化学式を示す図である。
図 5は、 化合物 （21)〜 （25) の化学式を示す図である。
図 6は、 化合物 （26) 〜 （30) の化学式を示す図である。
図 7は、 化合物 （31)〜 （35) の化学式を示す図である。 図 8は、 化合物 （36) (40) の化学式を示す図である。
図 9は、 化合物 （41) (45) の化学式を示す図である。
図 10は、 化合物 46) - (50) の化学式を示す図である c
図 11は、 化合物 51) - (55)の化学式を示す図である c
図 12は、 化合物 56) - (60) の化学式を示す図である c
図 13は、 化合物 61) - (65) の化学式を示す図である c
図 14は、 化合物 66) - (70) の化学式を示す図である c
図 15は、 化合物 71) - (75) の化学式を示す図である (
図 16は、 化合物 76) 〜 （80) の化学式を示す図である (
図 17は、 化合物 81) - (85) の化学式を示す図である (
図 18は、 化合物 86) 〜 （90) の化学式を示す図である <
図 19は、 化合物 91) 〜 （94) の化学式を示す図である <
図 20は、 化合物 95) 〜 （97) の化学式を示す図である < 発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限 定されるものではない。
製造例 1
(第一工程）
<4- (ァセチルァミノ） —3—二トロ安息香酸ェチルの製造 >
4一アミノー 3—二ト口安息香酸ェチル（142g)およびジメチルァニリン（110ml) およびトルエン （940ml)の混合物に、 氷浴下で塩化ァセチル（62ml)を滴下した。 - 50°Cで 3時間攪拌した後、 冷却し、 水 （142ml) を加えて反応を停止した。 トル ェン層を分離し、 有機層を希塩酸で洗浄、 つづいて水洗した。 有機層を約 1/3容 まで濃縮し、 へキサンを （284ml)加えて結晶化させた。 結晶を濾別、 へキサン洗 浄して標題の化合物 (157.7g) を得た。 [化合物の物性]
Ή-腿 (CDC13 δ pm)： 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 2.33(3H, s), 4.42(2H, q, J=7.1Hz), 8.28(1H, dd, J=2.1および 8.9Hz), 8.89(1H, d, J=2.1Hz), 8.91(1H， d, J=8.9Hz)， 10.55(1H, bts)0
(第二工程）
<4一 （ァセチルァミノ） 一 3—ァミノ安息香酸ェチルの製造 >
4— (ァセチルァミノ） 一 3—二トロ安息香酸ェチルの水湿結晶 （45.3g、 純分 66.2¾) 、 エタノール （191.6g) 、 水 （31.9g) およびパラジウム—炭素 （担持率 5°ん 含水率 50%、 3.0g) の混合物を水素雰囲気下、 40°Cで 19時間攪拌した。 触媒を 濾別し、 触媒を水とエタノールの混合溶媒 （1/9, 30. Og) で洗浄した。 濾液を濃縮 し、 50°Cで t—プチルメチルェ一テル （33. Og) を滴下し、 さらに 10°Cまで冷 却して結晶を析出させた。 結晶を集め、 t一プチルメチルェ一テル （30. Og) で洗 浄し、 減圧下 60°Cで乾燥することにより、 標題の化合物 （18.2g) を得た。
[化合物の物性]
'Η-赚 (DMS0 - d6， δ ppm) ： 1.27(3H, t), 2.05(3H, s), 4.23(2H, q), 5.19(2H, s), 7.13(1H, d， J=8.2Hz)， 7.35(1H, s)， 7.47(1H} d, J=8.2Hz)， 9.19(1H， s)。
(第三工程）
<4 - (ァセチルァミノ） 一3— ( (2， 4ージクロ口ベンジル） ァミノ） 安息香 酸ェチルの製造 >
4- (ァセチルァミノ） 一3—ァミノ安息香酸ェチル （250g) 、 塩化 2, 4—ジ クロ口べンジル （264g) 、 炭酸カリウム （187g) 、 ヨウ化ナトリウム （50.6g) 、 水 （500g) および酢酸ェチ -ル (HOOg) の混合物を 70〜73°Cで 16時間攪拌し - た。 酢酸ェチル層を熱時分液し、 t一ブチルメチルエーテル （1500g) を加えた。
10°Cまで冷却し、析出した結晶を濾別、つづいて酢酸ェチルと t—ブチルメチル ェ一テルからなる混合溶媒 （1/2, 600g) で洗浄した。 結晶を乾燥することにより 標題の化合物 (296.6g) を得た。 [化合物の物性]
¾- NMR(CDC13 δ ppm)： 1·37(3Η， t， J=7.1Hz)， 2.23(3H, s)， 4.30(2H, q, J=7.1Hz), 4.38(1H, d, J=5.3Hz)， 4.41(2H， d， J=5.7Hz), 7.18(1H, d, J=8.3Hz), 7.31(1H, d， J=8.3Hz), 7.39(1H, d， J=7.3Hz), 7.42(1H， d, J=2.0Hz)， 7.46(1H, d, J=8.2Hz), 7.5K1H, d， J=8.2Hz)0
(第四、 第五工程）
< 6—カルボキシ一 1一 （2 , 4—ジクロロベンジル）― 2—メチルペンズィミダ ゾ一ルの製造 >
4- (ァセチルァミノ）一3— ( (2 , 4—ジクロロベンジル） ァミノ） 安息香 酸ェチル （250g) 、 濃塩酸 （68.4g) およびエタノール （1197g) の混合物を 2時間 還流することにより、 1— (2， 4—ジクロロベンジル）一6— (エトキシカルボ ニル）一 2—メチルベンズィミダゾ一ルを合成した。この反応液に水酸化ナトリウ ム （105g) と水 （lOOOg) からなる溶液を加え、 2時間還流した。反応液を冷却し、 濃塩酸（193.3g) をゆつく り加えて中和した。析出した結晶を濾別し、 エタノール と水の混合液（2/1， 900ml)で洗浄し、 乾燥することにより、 標題の化合物（214g) を得た。
[化合物の物性]
1 H-腿 (誦 -d6， δ ppm) ： 2.52(3H3 s)， 5.62(2H, s), 6.53(1H， d, J=8.5Hz), 7.33(1H， dd, J=8.5および 2.1Hz)57.64(1H, d, J=8.4Hz)， 7.74(1H5 d, J=2.2Hz), 7.8K1H, dd, J=8.4 および 1.4Hz), 7.98(1H, s), 12.74(1H, brs)。
製造例 2
(第一工程）
く 4一（ァセチルァミノ）一 3— （ （ （ 1—プロモナル夕レン一 2—ィル）メチル） ァミノ） 安息香酸ェチル >
製造例 1の第三工程の方法に従い、 4一（ァセチルァミノ）一 3—ァミノ安息香 酸ェチル （0.50g) 、 1一ブロモ—2— (プロモメチル） ナフ夕レン （0.81g) 、 炭 酸ナトリウム （0.38g) およびヨウ化ナトリウム （0.10g) から標題の化合物を得た。 このものは直ちに次の反応に用いた。
(第二、 第三工程）
< 1 - ( ( 1—プロモナフタレン一 2—ィル） メチル） 一6—カルボキシ一 2—メ チルベンズィミダゾ一ル >
製造例 1の第四、 第五工程の方法に従い、 上記の工程で得られた 4— (ァセチル ァミノ） 一 3— ( ( ( 1—ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチル） ァミノ） 安息香 酸ェチルから標題の化合物 (0.514g) を得た。
[化合物の物性]
Ή -国 DMS0-d6， δ ppm) ： 2.56(3H, s)， 5.84(2H, s), 6.61(1H, d, J=8.6Hz), 7.63(1H， t， J=7.8Hz)， 7.66(1H， d, J=8.5Hz)， 7.75(1H, t， J=7.8Hz), 7.81(1H, d, J=8.6Hz)， 7.86(1H, d, J=8.6Hz), 7.95(1H, d， J=8.2Hz)， 7.99(1H, s)， 8.30(1H, d， J=8.6Hz), 12.69(1H， s)。
製造例 3
(第一工程）
<4- (ァセチルァミノ） 一3— ( (4一プロモ一 2—クロ口ベンジル） ァミノ） 安息香酸ェチルの製造 >
製造例 1の第三工程の方法に従い、 4一 （ァセチルァミノ） —3—ァミノ安息香 酸ェチル （2.22g) 、 臭ィ匕 4一ブロモ—2—クロ口べンジル （2.60g) および炭酸力 リウム （1.66g) から標題の化合物 （3.00g) を得た。
[化合物の物性]
Ή -賺 (DMS0-d6, δ pp ) :-、1.23(3H， d, J=7.1Hz), 2.10(3H, s), 4.18(2H, q， J=7.1Hz), 4.39(2H, d， J=5.8Hz), 6.05(1H, t, J=5.8Hz)， 6.89(1H, d, J=1.7Hz)， 7.19(1H， dd， J=1.7および 8.2Hz), 7.35(1H， d, J=8.3Hz)， 7.40(1H, d, J=8.2Hz), 7.50(1H, dd， J=1.8 および 8.3Hz)， 7.75(1H, d， J=1.7Hz)， 9.38(1H， s)。
(第二、 第三工程） < 1— (4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル）一 6—カルボキシ一 2—メチルベンズ ィミダゾールの製造 >
製造例 1の第四、 第五工程の方法に従い、 4一 （ァセチルァミノ） — 3— （ （4 —プロモー 2—クロ口ベンジル） ァミノ） 安息香酸ェチル （3.00g) から 1— (4 —ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 6— （エトキシカルポニル） —2—メチルペン ズイミダゾ一ルを経由して標題の化合物 (2.03g) を得た。
[化合物の物性]
1 H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) ： 2.50(3H， s)， 5.58(2H3 s)， 6.45(1H5 d， J=8.4Hz), 7.45(1H, dd, J=2.0 および 8.4Hz)， 7.63(1H, d， J=8.4Hz), 7.80(1H， dd, J=1.4 および 8.4Hz)， 7.84(1H， d, J=2.0Hz), 7.97(1H, d， J=1.4Hz)， 12.7(1H, brs)。 製造例 4
(第一工程）
く 4一 （ァセチルァミノ）一 3— ( (2—クロ口一 4—フヱニルベンジル）ァミノ） 安息香酸ェチルの製造 >
製造例 1の第三工程の方法に従い、 4— (ァセチルァミノ） —3—ァミノ安息香 酸ェチル （2.22g)、 臭化 2—クロロー 4—フエ二ルペンジル （3.37g) および炭酸 カリウム （1.66g) から標題の化合物 （3.10g) を得た。
[化合物の物性]
'Η-腿 (CDC13, δ ppm) ： 1.36(3H, t, J=7.1Hz)， 1.92(1H， brs)， 2.23(3H, s), 4.2-4.6(5H, m)， 7.37(1H, t， J=7.3Hz), 7.41-7.58(9H, m)， 7.64(1H, s)。
(第二、 第三工程）
< 6—カルボキシー 1― (-2—クロロー 4一フエ二ルペンジル）一2—メチルベン ズィミダゾ一ルの製造 >
製造例 1の第三、 第四工程の方法に従い、 4一 （ァセチルァミノ） ー3— （ （2 一クロロー 4一フエニルベンジル）ァミノ）安息香酸ェチル（3.00g)から 1一 （2 —クロロー 4—フエニルベンジル） 一6— （エトキシカルボニル） 一2—メチルぺ ンズイミダゾ一ルを経由して標題の化合物 (2.50g) を得た。
[化合物の物性]
腿 (DMS0-d6, δ ppm) ： 2.68(3H， s)， 7.76(2HS s)， 6.79(1H, d， J=8.1Hz), 7.38(1H, t, J=7.2Hz)， 7.45(2H, t), 7.56(1H, dd, J=1.7および 8.1Hz), 7.67(2H, d, J=7,4Hz)， 7.76(1H, d, J=8.5Hz), 7.86(1H， d， J=1.7Hz), 7.93(1H, d， J=8.5Hz)， 13.0(1H, brs)0
製造例 5
(第一工程）
<4- (ァセチルァミノ） 一3— ( (2—クロロー 4— (フエニルォキシメチル） ベンジル） ァミノ） 安息香酸ェチルの製造 >
製造例 1の第三工程の方法に従い、 4— (ァセチルァミノ） —3—ァミノ安息香 酸ェチル（0.80g)、塩化 2—クロロー 4— (フエニルォキシメチル）ベンジル（0.96g)、 炭酸ナトリゥム（0.47g)およびヨウ化ナトリゥム（0.30g)から標題の化合物（1.63g) を得た。 このものは直ちに次の工程に用いた。
(第二、 第三工程）
<6—カルボキシー 1— (2—クロロー 4— (フエニルォキシメチル） ベンジル） - 2—メチルペンズィミダゾ一ルの製造 >
製造例 1の第四、 第五工程の方法に従い、 4— (ァセチルァミノ）一 3— ( (2 一クロロー 4—(フエニルォキシメチル）ベンジル）アミノ）安息香酸ェチル（1.63g) からを 1一 （2—クロロー 4一（フエニルォキシメチル） ベンジル）一 6—（エト キシカルボニル） —2—メチルベンズイミダゾ一ルを経由して、 標題の化合物
(0.78g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-腿 (DMS0-d6, δ ppm) ： 2.52(3H， s)， 5.07(2H, s)， 5.61(2H， s)， 6.56(1H, d， J=7.8Hz), 6.92(1H, t, J=7.1Hz)， 6.97(2H, d, J=7.5Hz)3 7.27(3H, m), 7.62(2H， s), 7.79(1H, d， J=8.0Hz)， 7.95(1H, s)。 製造例 6
(第一、 第二工程）
< 1 - (2—クロロー 4—ヒドロキシベンジル） 一6— (エトキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ルの製造 >
4- (ァセチルァミノ） —3—ァミノ安息香酸ェチル （6.34g) 、 臭化 4ーァセト キシ一 2—クロ口べンジル （14.0g) 、 炭酸カリウム （5.12g) 、 ヨウ化ナトリウム (1.28g) 、 酢酸ェチル （35ml) および水 (13ml) の混合物を、 70°Cで 15時間 攪拌した。 反応終了後分液し、 有機層を水で洗浄した後、 減圧濃縮した。油状の残 渣にエタノール （30ml) と 35%塩酸（3.2g) を加え、 70°Cで 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと水を加え抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣にェタノ —ルを加え結晶化させた。濾過して得られた結晶を乾燥して 1一（2—クロ口— 4 ーヒドロキシベンジル） 一 6— (エトキシカルボニル） 一 2—メチルペンズィミダ ゾ一ル （1.53g) を得た。 濾液を濃縮し、 得られた残渣にエタノールを加え結晶化 させた。濾過して得られた結晶を乾燥して 1一（2—クロロー 4—ヒドロキシベン ジル） 一 6— （エトキシカルボニル） 一2—メチルペンズイミダゾ一ル （4.72g) を得た。
[化合物の物性]
- NMR(CDC13， δ ppm)： 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 2·50(3Η, s)， 4.37(2H, q， J=7.1Hz), 5.37(2H， s)， 6.14(1H, d， J=8.4Hz), 6.47(1H, dd, J=8.5および 2.2Hz), 7.01(1H, d, J=2.2Hz)， 7.67(1H5 d, J=8.4Hz) , 7.96(1H, d， J=8.8Hz)， 7.99(1H， s)。
(第三工程）
< 1— (4— n—プチルォキシ— 2—クロ口ベンジル） —6— （エトキシカルボ二 ル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ルの製造 >
60%水素化ナトリウム （0.20g，油状）に N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) を加え、 室温にて 1— (2—クロ口一 4ーヒドロキシベンジル） 一6— (エトキシ カルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.80g) の結晶を徐々に加えた。 室温で 1時間攪拌した後、 臭化 n—ブチル（0.28g,4.14醒 ol) を加え、 さらに室温 で 1 5時間攪拌した。反応液を水と酢酸ェチルで希釈し、 抽出した。有機層を水で 2回洗浄した後、 濃縮して標題の化合物 （0.62g) をオイルとして得た。
[化合物の物性]
W -醒 (CDC13, δ ppm) ： 0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.39(3H, t， J=7.3Hz)， 1.42- 1.50(2H， m), 1.70- 1.78(2H, m)， 2.57(3H, s)， 3.90(2H, t， J=6.4Hz)， 4.37(2H, q, J=6.9Hz), 5.38(2H, s)， 6.37(1H, d， J=8.6Hz), 6.62(1H, dd, J=8.6 および 2.5Hz), 7.00(1H， d, J=2.5Hz), 7.73(1H, d, J=8.5Hz), 7.96(1H, s)， 7.98(1H, d， J=8.6Hz)0
(第四工程）
< 1 - (4— n—ブチルォキシ一2—クロ口ベンジル）一 6—カルボキシー 2—メ チルベンズィミダゾールの製造 >
1一 （4— n—ブチルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 6—（エトキシカルボ二 ル） —2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.62g) に水酸化ナトリウム （0.17g)、 ェ タノ一ル （8ml) および水（4ml) を加え、 80°Cで 4時間攪拌した。 35 %塩酸を 加えて、 反応液の pHを約 5に調整した。析出した結晶を濾過、乾燥することによ り、 標題の化合物 （0.42g) を結晶として得た。
[化合物の物性]
Ή-腿 (DMS0-d6, ό1 ppm)： 0.89(3H, t， J=7.5Hz), 1.35 - 1.42(2H， m)， 1.60-1.68(2H, m), 2.52(3H, s)， 3.94(2H, t, J=6.4Hz)， 5.51(2H, s)， 6.56(1H, d, J=8.7Hz), 6.81(1H, dd, J=8.7および 2.5Hz), 7.10(1H, d, J=2.5Hz)， 7.61(1H, d， J=8.4Hz), 7.88(1H, dd, J=8. および、 1.3Hz)， 7.94(1H, s)， 12.68(1H， brs)。
製造例 7
(第一工程）
< 1 - (2—クロ口一 4— (n—ォクチルォキシ）ベンジル） 一 6— （エトキシカ ルボニル） ― 2—メチルペンズィミダゾ一ルの製造 > 製造例 6の第三工程の方法に従い、 60%水素化ナトリウム （0.124g，油状） 、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （4ml) 、 1— (2—クロロー 4—ヒドロキシベン ジル） —6— （エトキシカルボニル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル （0.80g) およびヨウ化 n—ォクチル （0.994g) から標題の化合物 (1.03g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMRiCDCla, δ ppm) ： 0.85-0.95(3H, m)， 1.25-1.46(10, m)， 1.42(3H, t, J=6.1Hz), 1.73-1.8K2H, m), 2.56(3H, s)， 3.89(2H， t， J=6.6Hz), 4.37(2H， q, J=7.0Hz), 5.38(2H5 s), 6.37(1H， d， J=8.7Hz)， 6.62(1H, dd, J=8.7および 2.5Hz), 6.99(1H, d， J=2.5Hz)3 7.73(1H, d， J=8.4Hz), 7.95-8.04(2H, m)。
(第二工程）
< 6—力ルポキシー 1― (2—クロロー 4一 （n—ォクチルォキシ）ベンジル） 一 2—メチルペンズィミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1— (2—クロ口— 4— (n—ォクチルォキ シ） ベンジル） —6— (エトキシカルボニル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル
(1.03g) から標題の化合物 (0.607g) を得た。
[化合物の物性]
-醒 (DMS0 - d6， δ ppm) ： 0.83(3H， t, J=7.0Hz)， 1.19-1.39(10H, ), 1.65(2H, m)， 3.93(2H, t, J=6.5Hz), 5.51(2H, s)， 6.55(1H, d, J=8.8Hz), 6.81(1H， dd, J=8.7および 2.5Hz), 7.10(1H, d, J=2.5Hz), 7.61(1H, d， J=8.5Hz), 7.78(1H, dd, J=8.4 および 1.5Hz), 7.94(1H, d， J=l.lHz), 12.68(1H, brs)。
製造例 8
(第一工程）
< 1 - (2—クロ口一 4— (n—へキシルォキシ） ペンジル） 一6— (エトキシカ ルポニル） —2—メチルベンズイミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第三工程の方法に従い、 60%水素化ナトリウム （0.093g，油状）、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) 、 1 - (2—クロ口一 4—ヒドロキシベン ジル） 一 6— (エトキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （0.600g) およびヨウ化 n—へキシル （0.657g) から標題の化合物 (0.94g) を得た。 得られ た化合物は、 そのまま次工程に用いた。
(第二工程）
< 6—カルボキシ一 1― (2—クロ口一 4一 （n—へキシルォキシ）ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾールの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1— (2—クロ口— 4— (n—へキシルォキ シ） ベンジル） — 6— （エトキシカルボニル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル (0.94g) から標題の化合物 (0.35g) を得た。
[化合物の物性]
-醒 (DMS0- d6， δ ppm)： 0.84(3H, t， J=7.0Hz)， 1.23-1.30(4H, m), 1.32-1.38(2H， m), 1.62- 1.68(2H， m), 2.52(3H, s), 3.92(2H， t, J=6.5Hz), 5.51(2H, s), 6.55(1H， d， J=8.2Hz), 6.8K1H, dd, J=8.6および 2.6Hz), 7.10(1H, d, J=2.6Hz)， 7.60(1H, d， J=8.4Hz)， 7.87(1H, d， J=8.4 および 1.5Hz), 7.93(1H, d, J=1.3Hz)。
製造例 9
(第一工程）
< 1 - (2—クロ口一 4— (n—ペンチルォキシ） ベンジル） 一6— (エトキシカ ルポニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第三工程の方法に従い、 60%水素化ナトリゥム （0.174g,油状） 、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) 、 1— (2—クロ口一 4ーヒドロキシペン ジル） 一 6— （エトキシカルボニル） —2—メチルベンズイミダゾ一ル （l.OOg) およびヨウ化 n—ペンチル - 1.149g)から標題の化合物を得た。 このものは直ちに- 次の反応に用いた。
(第二工程）
< 6—力ルポキシ一 1― (2—クロ口一 4一 （n—ペンチルォキシ）ベンジル） 一 2—メチルペンズィミダゾ一ルの製造 > 製造例 6の第四工程の方法に従い、 上記の方法により得られた 1— (2—クロ口 -4- (n—ペンチルォキシ） ベンジル） 一6— (エトキシカルボニル） 一 2—メ チルベンズイミダゾ一ルから標題の化合物 （0.915g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm)： 0.85(3H, t, J=7.0Hz), 1.26-1.37(4H, m), 1.62- 1.69(2H, m), 2.49(3H, s), 3.93(2H, t， J=6.6Hz), 5.51(2H, s)， 6.55(1H, d， J二 8,6Hz), 6.8K1H, dd, J=8.6および 2.5Hz), 7.10(1H5 d, J=2.5Hz)， 7.60(1H, d， J=8.4Hz)， 7.77(1H, d, J=8.3Hz), 7.93(1H, s)。
製造例 10
(第一工程）
< 1 - (2—クロ口一 4— (n—プロピルォキシ）ベンジル） 一6— (エトキシカ ルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾールの製造 >
製造例 6の第三工程の方法に従い、 60%水素化ナトリウム （0.174g,油状） 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) 、 1 - (2—クロ口一 4—ヒドロキシベン ジル） 一 6— （エトキシカルボニル） —2—メチルペンズイミダゾ一ル （l.OOg) およびヨウ化 n—プロピル（0.986g)から標題の化合物を得た。 このものは直ちに 次の反応に用いた。
(第二工程）
< 6—力ルポキシー 1一 （2—クロロー 4— (n—プロビルォキシ）ベンジル） 一 2—メチルベンズィミダゾールの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 上記の方法により得られた 1— ( 2—クロ口 -4 - (n—プロピルォキシ）ベンジル） 一6— (エトキシカルボニル） 一 2—メ- チルペンズイミダゾ一ルから標題の化合物 （0.835g) を得た。
[化合物の物性]
賺 (DMS0-d6， δ ppm)： 0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.64-1.71 (2H, m), 2.49(3H, s), 3.90(2H, t, J=6.6Hz), 5.51(2H， s), 6.55(1H, d， J=8.7Hz), 6.81(1H, dd, J=8.5 および 2.5Hz), 7·10(1Η， d， J=2.4Hz), 7.60(1H， d, J=8.4Hz), 7.78(1H, d， J=8,4Hz), 7.94(1H, s)。
製造例 1 1
(第一工程）
<4- (ァセチルァミノ） 一3— ( (2—クロ口一 4— (ェチルォキシ）ベンジル） ァミノ） 安息香酸ェチルの製造 >
製造例 1の第一工程の方法に従い、 4一 （ァセチルァミノ） —3—ァミノ安息香 酸ェチル （1.12g) 、 塩化 2—クロロー 4— (ェチルォキシ） ベンジル （0.96g) 、 炭酸ナトリウム （0.80g) および ヨウ化ナトリウム （0.38g) から標題の化合物
(1.34g) を得た。 このものは直ちに次の工程に用いた。
(第二、 第三工程）
< 6一力ルポキシー 1一 （2—クロ口一 4— (ェチルォキシ）ベンジル） 一 2—メ チルベンズィミダゾ一ルの製造 >
製造例 1の第二、 第三工程の方法に従い、 4— (ァセチルァミノ） — 3— ( (2 —クロ口— 4一 （ェチルォキシ） ペンジル） ァミノ） 安息香酸ェチル （1.34g) か ら 1一 （2—クロロー 4一 （ェチルォキシ） ベンジル） 一 6— (エトキシカルボ二 ル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ルを経由して標題の化合物 （0.91g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMRiDMSO-de, δ ppm) ： 1.27(3H, t, J=6.9Hz)， 2.49(3H, s)， 3.99(2H, q， J=6.9Hz)， 5.52(2H, s)， 6.56(1H， d, J=6.4Hz)， 6.81(1H, d, J=6.8Hz), 7.09(1H, d, J=2.0Hz)， 7.66(1H, brs), 7.78(1H, brs), 7.99(1H, brs), 12.69(1H， brs)。 製造例 12
(第一工程）
く 1 - (2—クロロー 4— (メチルォキシ） ベンジル） 一6— （エトキシカルボ二 ル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第三工程の方法に従い、 60%水素化ナトリウム （0.288g，油状） 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) 、 1— (2—クロロー 4—ヒドロキシベン ジル） —6— (エトキシカルボニル） —2—メチルベンズイミダゾ一ル （2.07g) およびヨウ化メチル （1.19g) から標題の化合物 （0.67g) を得た。
[化合物の物性]
腿 (DMS0-d6， δ ppm) ： 1·29(3Η, t, J=7.1Hz), 2.52(3H， s), 3.73(3H, s)， 4.27(2H, q, J二 7.1Hz), 5.53(2H, s), 6.63(1H， d， J=8.6Hz)， 6.84(1H, dd, J=8.6 および 2.4Hz), 7.12(1H， d， J=2.4Hz)， 7.63(1H， d, J=8.4Hz)， 7.79(1H, d, J=8.4Hz), 7.96(1H, s)。
(第二工程）
< 6—カルボキシー 1一 （2—クロロー 4一 （メチルォキシ）ベンジル） 一 2—メ チルペンズィミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1一 （2—クロロー 4— (メチルォキシ）ベ ンジル） 一 6— (エトキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル
(0.67g) から標題の化合物 (0.54g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-醒 (DMS0 - d6， δ ppm) ： 2.52(3H, s)， 3.73(3H， s), 5.52(2H. s), 6.59(1H, d, J=8.6Hz)3 6.83(1H, dd, 3=2.. S および 8.6Hz), 7.12(1H, d， J=2.5Hz)， 7.61(1H， d, J=8.4Hz), 7.78(1H, d, J=8.4Hz)， 7.94(1H, s), 12.75(1H, brs)。
製造例 13
(第一工程）
< 1 - (2—クロ口一 4— ( (2—メチルォキシェチル） ォキシ） ベンジル） 一 6 - (エトキシカルボニル） -τ2—メチルベンズイミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第三工程の方法に従い、 60 %水素化ナトリウム （0.093g,油状） 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) 、 1一 （2—クロ口一 4—ヒドロキシベン ジル） 一 6— （エトキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.600g) および臭化 2—メチルォキシェチル （0.431g) から標題の化合物を得た。 [化合物の物性]
Ή - NMR(CDC13， 6 ppm)： 1.39(3H, t, J=7.1Hz)32.56(3H, s)， 3.43(3H， s)， 3.72(2H, t， J=4.6Hz), 4.07(2H, t, J=4.6Hz), 4.38(2H, q， J=7.2Hz), 5.39(2H, s), 6.37(1H, d， J=8.6Hz), 6.67(1H, dd, J=8.7および， 2.2Hz), 7.04(1H, d, J=2.4Hz)， 7.73(1H, d， J=8.4Hz)， 7.93-8.02(2H, m)。
(第二工程）
<6—カルボキシ一 1— (2—クロ口一 4一 ( (2—メチルォキシェチル）ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、上記の方法により得られた 1一（2—クロ口 — 4一 （ （ （2—メチルォキシェチル） ォキシ） ベンジル） 一 6— (エトキシカル ボニル） —2—メチルベンズイミダゾ一ルから標題の化合物 （0.332g) を得た。
[化合物の物性]
MMRiDMSO-de, δ ppm) ： 2.49(3H, s), 3.26(3H, s), 3.60(2H， t， J=4.5Hz)5 4.07(2H, t， J=4.5Hz)， 5.52(2H, s)， 6.56(1H， d， J=8.8Hz)， 6.44(1H， dd, J=8.6 および， 2.6Hz), 7.13(1H3 d, J=2.6Hz), 7.61(1H, d， J=8.4Hz), 7.78(1H, dd, J:8.4 および 1.5Hz), 7.96(1H, d， J=1.3Hz)， 12.67(1H, brs)。
製造例 14
(第一工程）
< 1— (2—クロロー 4一 （シクロペンチルメチルォキシ） ベンジル） 一6— (ェ トキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第三工程の方法に従い、 60%水素化ナトリウム （0.155g，油状） 、 N, N—ジメチルホルムァ -ミ ド （5ml) 、 1— (2—クロ口一 4ーヒドロキシベン ジル） 一6— （エトキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （l.OOg) および （ （メタンスルホニルォキシ） メチル） シクロペンタン （0.78g) から標題 の化合物 (0.640g) を得た。
[化合物の物性] !H-腿 (CDC13， δ ppm) ： 1.29- 1.37(2H, m), 1.39(3H, t, J=7.3Hz), 1.52-1.67(2H, m), 1,78- 1.84(2H， m)， 2.27-2.37(2H, m), 2.57(3H, s)， 3.77(2H, d, J=6.9Hz)， 4.37(2H, q, J=7.2Hz), 5.38(2H， s), 6.36(1H, d, J=8.8Hz), 6.62(1H， dd, J=8.5 および 2.4Hz), 7.00(1H， d, J=2.5Hz)3 7.73(1H, d， J=8.3Hz), 7.96(1H， d， J=l.lHz), 7.98(1H， d, J=8.4 および 1.4Hz)。
(第二工程）
< 6—カルボキシー 1― (2—クロロー 4一 （シクロペンチルメチルォキシ）ベン ジル） ― 2—メチルベンズィミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1— (2—クロ口— 4一 （シクロペンチルメ チルォキシ） ベンジル） —6— (エトキシカルボニル） 一 2—メチルペンズイミダ ゾ一ル （0.640g) から標題の化合物 (0.538g) を得た。
[化合物の物性]
醒 (DMS0 - δ ppm) ： 1.24- 1.32(2H, m), 1.47-1.61 (4H, m)， 1.69-1.77(2Η, m), 2.21- 2.28(1H, m)， 2.52(3H, s), 3.81(2H, d， J=7.0Hz), 5.51(2H, s)， 6.56(1H, d， J=8.7Hz), 6.82(1H, dd, J=8.6および 2.4Hz), 7.10(1H, d, J=2.5Hz)， 7.61(1H, d， J=8.4Hz), 7.78(1H, d, J=8.4Hz)， 7.94(1H, s)， 12.70(1H, brs)。
製造例 15
(第一工程）
< 1一（4一ペンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル）一6—（エトキシカルボニル） ― 2一メチルベンズィミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第三工程の方法に従い、 60 %水素化ナトリウム （0.384g，油状） 、 N, N—ジメチルホルムァ -ミ ド （20ml)、 1一 （ 2—クロロー 4—ヒドロキシベン - ジル） 一6— (エトキシカルボニル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （2.76g) および臭化ペンジル （1.78g) から標題の化合物 （1.28g) を得た。
[化合物の物性]
!H-腿 (霞 0 - d6, δ ppm) ： 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.52(3H, s), 4.27(2H， q， J=7.1Hz), 5.08(2H, s), 5.52(2H3 s)， 6.61(1H, d， J=8.7Hz), 6.91(1H, d, J=8.7Hz), 7.2K1H, d， J=2.2Hz), 7.31(1H， m), 7.37(2H, m), 7.40(2H, m), 7.64(1H, d, J=8.4Hz), 7.79(1H, dd, J=1.3 および 8.4Hz), 7.97(1H3 s)。
(第二工程）
< 1 - (4一ペンジルォキシー 2—クロ口ベンジル）一 6—カルボキシ一 2—メチ ルベンズィミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1一（4一ペンジルォキシ— 2—クロ口ベン ジル） —6— (エトキシカルボニル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （1.28g) から標題の化合物 (1.12g) を得た。
[化合物の物性]
•H-NMRiDMSO-de, δ ppm) ： 2.52(3H, s), 5.08(2H, s)， 5.52(2H, s)， 6.58(1H， d, J=8.7Hz), 6.9K1H, dd, J=2.5 および 8.7Hz), 7.22(1H, d， J=2.5Hz), 7.31(1H, m), 7.34- 7.42(4H， m), 7.61(1H, d， J=8.4Hz), 7.78(1H, dd, J=1.4および 8.4Hz), 7.95(1H, s)， 12.69(1H， brs)。
製造例 16
(第一、 第二工程）
< 1 - (2—クロロー 4一ョードベンジル） 一 6— (エトキシカルボニル） —2— メチルベンズィミダゾ一ルの製造 >
製造例 1の第一、 第二の方法に従い、 4一 （ァセチルァミノ） 一 3—ァミノ安息 香酸ェチル （2.44g)、 臭ィ匕 2—クロ口— 4一ョ一ドベンジル （4.53g) 、 および炭 酸カリウム （3.73g) から 4— (ァセチルァミノ） 一3— ( (2—クロ口一 4ーョ —ドベンジル） ァミノ）安息香酸ェチルを経由して標題の化合物 (2.75g) を得た。 - [化合物の物性]
MMRiCDCla, δ ppm)： 1.39(3H, t， J=7.2Hz)， 2.56(3H, s), 4.38(2H， q, J=7.2Hz)， 5.38(2H, s)， 6.1K1H, d, J=8.2Hz), 7.42(1H, dd, J=8.2および 1.5Hz), 7.75(1H, d, J=8.5Hz), 7.75(1H3 d， J=8.5Hz), 7.82(1H, d, J=1.6Hz), 7.96(1H, dd, J=8.4 および 1.4Hz) o
(第三工程）
< 1 - ( 2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル）ベンジル） 一 6— (エトキシ カルボニル） 一 2—メチルベンズィミダゾ一ルの製造 >
1一 （2—クロロー 4—ョ一ドベンジル） 一6— （エトキシカルボニル） 一2— メチルペンズイミダゾ一ル（l. OOg)、 チォフェン— 2—ほう酸（0.34g)、 テトラ キストリフエニルフォスフィンパラジウム （ I V) (0.06g)、 2 M炭酸ナトリウ ム水溶液 （2.2ml)、 トルエン （3ml) およびエタノール （1ml) を混合し 2 . 5時間 加熱還流した。 室温まで放冷し、 トルエン （50ml)、 水（50ml) で希釈した。反応 液をセライト濾過して得られた濾液を分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し減圧下濃縮して得られたオイルをエタノール/水 (15ml/15ml) から再結晶し て、 標題の化合物 （0.60g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-讓 (DMS0-d6, δ ppm) ： 1.28(3H, t, J=7.0Hz) , 2.54(3H, s)， 4.26(2H， q， J=7.0Hz) , 5.63(2H， s), 6.61( 1H， d, J=8.0Hz)， 7.13( 1H, d， J=4.0Hz), 7.49( 1H， d, J=8.0Hz)， 7.57( 1H, d, J=4.2Hz), 7.66( 1H, d, J=8.4Hz), 7.81( 1H, d， J=8.4Hz)， 7.84( 1H, s), 8.0K1H, s)。
(第四工程）
く 6—カルボキシー 1— ( 2—クロロー 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル） —2—メチルベンズィミダゾ一ルの製造 >
1一 （2—クロロー 4一 （チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一 6— （エトキシ カルボニル） 一 2—メチリレベンズイミダゾ一ル （0.60g) 、 1 0 %水酸化ナトリウ- ム水溶液 (2ml)、 エタノール （5ml) を混合して 1 5分間加熱還流した。室温まで 放冷後、 セライト濾過により不溶物を除き、 1規定塩酸 （約 4ml) を加えて反応液 の p Hを 6に調整した。析出した結晶を濾取し、 5 0 %含水エタノールで洗浄した 後、 減圧下で乾燥して、 標題の化合物 （0.208g) を得た。 [化合物の物性]
^-NMRiDMSO-d,,, δ ppm) ： 2.53(3H3 s), 5.61(2H, s), 6.56(1H, d， J=8.1Hz), 7.13(1H, m), 7.50(1H, dd, J=1.8および 8.1Hz), 7.58(2H, m), 7.61(1H, d， J=8.4Hz), 7.80(1H, dd, J=1.4および 8.4Hz), 7.84(1H, d， J=1.8Hz), 7.97(1H, s)。
製造例 17
(第一工程）
< 1 - (2—クロ口一 4— (2—フリル）ベンジル） 一6— （エトキシカルボニル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ルの製造 >
1一 （2—クロ口一 4—ョ一ドベンジル） 一6— (エトキシカルボニル） 一 2— メチルベンズイミダゾ一ル （l.OOg)、 フラン _ 2—ほう酸 （0.30g)、 テトラキス トリフヱニルフォスフィンパラジウム （IV) (0.06g) 、 2M炭酸ナトリウム水 溶液 （2.2ml)、 トルエン （3ml)、 およびエタノール （1ml) を混合し、 2.5時間 加熱還流した。 室温まで放冷し、 トルエン （50ml)、 水 （50ml) で希釈して、 抽出 した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下濃縮して得られたオイルをェ 夕ノール/水 (20ml/20ml) から再結晶精製して、 標題の化合物 (0.73g) を得た。
[化合物の物性]
MMRiDMSO-de, δ ppm) ： 1.27(3H, t， J=7.1Hz), 2.53(3H, s), 4.26(2H， q， J=7.1Hz), 5.63(2H， s), 6.59(1H, dd, J=3.3および 1.8Hz), 6.65(1H， d, J=8.1Hz), 7.05(1H, d, J=3.2Hz), 7.50(1H, d， J=8.1Hz), 7.65(1H, d， J=8.4Hz)， 7.75(1H, s), 7.80(1H, d， J=8.4Hz)， 7.86(1H, s)， 8.00(1H, s)。
(第二工程）
< 6—カルボキシー 1— (2—クロロー 4一 （2—フリル）ベンジル） 一 2—メチ ルベンズィミダゾ一ルの製造 >
1一 （2—クロロー 4— (チォフェン一 2—ィル） ベンジル） 一6— (エトキシ カルボニル） —2—メチルベンズィミダゾール （0.73g，1.85mmol)、 10 %水酸化 ナトリウム水溶液 （2ml) およびエタノール （15ml) を混合して 1. 5時間加熱還 流した。 室温まで放冷後、 1規定塩酸 （約 6ml) を加えて反応液の pHを 6に調整 し、 さらに水 （10ml) を加えた。析出した結晶を濾取し、 50%含水エタノールで 洗浄した後に減圧下乾燥して、 標題の化合物 (0.305g) を得た。
[化合物の物性]
MMRiDMSO-dg, δ pm) ： 2.53(3H, s), 5.62(2H, s)， 6.59(1H, m), 6.62(1H， d, 8.1Hz), 7.05(1H, d, J=3.3Hz)， 7.54(1H, d, J=8.0Hz)， 7.64(1H, d， J=8.4Hz)5 7.75(1H, s), 7.80(1H, d, J=8.4Hz), 7.86(1H, s)， 7.99(1H, s)， 12.70(1H, brs)。 製造例 18
(第一工程）
< 1 - (2—クロ口一 4一 （1一ペンチン一 1一ィル） ベンジル） 一 6— （ェトキ シカルボニル） —2—メチルペンズィミダゾ—ルの製造 >
1— (2—クロ口— 4一ョ―ドベンジル） 一 6— （エトキシカルボニル） 一 2— メチルベンズィミダゾール（l，75g)、 1一ペンチン（1.31g)、酢酸パラジウム（II)
(173mg) 、 トリフエニルホスフィン （404mg) 、 ヨウ化銅 （220mg) およびトリブ チルァミン （2.14g)の Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド （17.5ml)溶液を窒素気流下 60°Cに加熱した。 2時間後， 反応液を氷冷し水を加えた。酢酸ェチルで 2回抽出 し、 合わせた有機層を水で 3回洗浄後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濾 過後、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶 離液：へキサン/酢酸ェチル =5/1) に付し、 標題の化合物 （1.10g) を淡黄色固体と して得た。
[化合物の物性]
!H-NMR (CDC13, δ ppm)： 1·02(3Η, t, J=7Hz), 1·39(3Η, t, J=7Hz), 1.54- 1.68(2H， m), 2.36(2H， t， J=7Hz), 2.56(3H, s)， 4.37(2H, q, J=7Hz), 5.42(2H, s), 6.31(1H, d， J=8Hz)， 7.09(1H， dd， J=8, lHz)， 7.49(1H， d, J=lHz), 7.75(1H, d, J=8Hz)， 7.92(1H, brs), 7.99(1H， dd， J=8， lHz)。 MASS(ESI) ： m/z 395 (M+l)。
(第二工程）
< 6—カルボキシー 1— (2—クロ口一 4一（1一ペンチン一 1一ィル）ベンジル） - 2—メチルベンズィミダゾ一ル>
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1一 （2—クロロー 4一 （ 1一ペンチン一
1—ィル） ベンジル） —6— （エトキシカルボニル） — 2—メチルペンズイミダゾ —ル （510mg) から標題の化合物 （448mg) を無色固体として得た。
[化合物の物性]
賺 (DMS0-d6, δ ppm) ： 0.97(3H, t， J=7Hz), 1.46-1.61(2H, m), 2.39(2H， t， J=7Hz)， 2.5K3H, s)， 5.62(2H, s), 6.47(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, dd, J=8， lHz)， 7.57(1H, d, J=lHz), 7.64(1H， d, J=8Hz)， 7.81(1H, dd, J=8， 1Hz), 7.97(1H, brs)。 MASS(ESI) ： m/z 367 (M+l)。
製造例 19
(第一工程）
< 1 - (2—クロロー 4— (1一へキシン一 1 Tル） ペンジル） 一6— (ェトキ シカルポニル） —2—メチルベンズィミダゾールの製造 >
製造例 19の第一工程の方法に従い、 1一 （2—クロ口— 4—ョ―ドベンジル） -6- (エトキシカルボニル） — 2—メチルベンズイミダゾール （5.0g) と 1一へ キシン （3.75g) から標題の化合物 (3.71g) を淡黄色固体として得た。
[化合物の物性]
!H-NMR (CDC13,5 ppm): 0.93(3H, t， J=7Hz), 1.35-1.64(7H, m), 2.38(2H, t， J=7Hz), 2.38(2H， t， J=7Hz|5 2.55(3H, s)， 4.38(2H， q, J=7Hz), 5.42(2H, s), 6.31(1H, d， J=8Hz)， 7.09(1H, brd, J=8Hz)， 7.49(1H, d， J=lHz), 7.75(1H, d， J=8Hz), 7.92(1H， brs), 7.99(1H, dd, J=8, lHz)。
MASS(ESI) ： m/z 409 (M+l)。
(第二工程） < 6一カルボキシ一 1一（2—クロロー 4— ( 1一へキシン一 1一ィル）ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ—ルの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1一 （2—クロ口— 4一 （ 1一へキシン一 1 Γル） ペンジル） —6— (エトキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一 ル （1.75g) から標題の化合物 （1.53g) を無色結晶として得た。
[化合物の物性]
1H-NMR (DMS0-d6, δ ppm) ： 0.89(3H, t, J=7Hz)， 1.32-1.57(4H, m), 2.41(2H， t， J=7Hz)， 2.50(3H, s), 5.62(2H, s)， 6.47( 1H, d， J=8Hz)， 7.24( 1H， dd, J=8， 1Hz), 7.56( 1H, d， J=lHz), 7.64(1H, d, J=8Hz), 7.81( 1H， dd, J=8, 1Hz), 7.97(1H, brs)。
MASS(ESI ) ： m/z 381 (M+l)。
製造例 2 0
(第一工程）
< 1 - ( 2—クロロー 4一 （ 1一ヘプチン一 1一ィル） ベンジル） 一 6— （ェトキ シカルボニル） 一 2—メチルベンズィミダゾールの製造 >
製造例 1 9の第一工程の方法に従い、 1一 （2—クロロー 4一ョ―ドペンジル） —6— （エトキシカルボニル） —2—メチルベンズイミダゾ—ル （1.75g) と 1— ヘプチン （1.85g) から標題の化合物 （1.46g) を淡黄色固体として得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDC13, δ ppm) ： 0.91(3H, t， J=7Hz)， 1.28-1.47(7H, m)， 1.54-1.65(2H， m)， 2.37(2H, t， J=7Hz)， 2.58(3H, s)， 4.37(2H, q， J=7Hz) , 5.43(2H, s) , 6.32( 1H, d, J=8Hz)， 7.10(1H, brd, J=8Hz), 7.50( 1H, d， J=lHz), 7.78( 1H, d, J=8Hz)， 7.93( 1H, brs)， 8.00( 1H， M, J=8, lHz)。
MASS(ESI ) ： m/z 423 (M+l)。
(第二工程）
< 6—力ルポキシ一 1— ( 2—クロ口一 4— ( 1一ヘプチン一 1—ィル）ベンジル） —2—メチルベンズイミダゾ—ルの製造 > 製造例 6の第四工程の方法に従い、 1一 （2—クロ口— 4一 （ 1—ヘプチン一 1 —ィル） ベンジル） 一 6— (エトキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一 ル （650mg) から標題の化合物 （545mg) を無色固体として得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (DMS0-d65 δ ppm) ： 0.87(3H, t, J=7Hz)3 1.23- 1·59(6Η， m)， 2.40(2H， t， J=7Hz), 2.50(3H, s), 5.63(2H, s)， 6.47(1H, d, J=8Hz), 7.24(1H， brd, J=8Hz)， 7.56(1H， brs), 7.64(1H, d， J=8Hz), 7.81(1H, brd, J=8Hz)， 7.98(1H， brs)。
MASS(ESI) ： m/z 395 (M+l)。
製造例 2 1
(第一工程）
< 1 - (2—クロロー 4一ビニルベンジル） 一6— (エトキシカルボニル） 一2— メチルベンズィミダゾールの製造 >
塩化リチウム （357mg) の無水 1, 4一ジォキサン （7.9ml) 懸濁液に窒素気流下、 1一 （4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 6— (エトキシカルボニル） 一 2—メ チルベンズィミダゾ一ル （1.43g) 、 トリブチル （ビニル） スズ （l.llg) およびテ トラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (81.1mg) を加え加熱還流 した。反応液を放冷後濾過し、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和重 曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を濃縮し 残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロ口ホルム/メタ ノール =20/1で溶出した。目的物を含む分画を濃縮して得られた結晶をジイソプロ ピルエーテルで洗浄し、 乾燥することにより標題の化合物 (720mg) を無色結晶と して得た。
[化合物の物性]
Ή-腿 (CDC13, δ ppm) ： 1.39 (3H, t, J=7Hz)， 2.57 (3H， s), 4.37 (2H， q， J=7Hz)， 5.32 (1H， d, J=10Hz), 5.44 (2H， s)， 5.75 (1H, d， J=15Hz), 6.37 (1H， d, J=8Hz), 6.61 (1H, dd, J=10， 15Hz)， 7.11 (1H, d, J=8Hz)， 7.50 (1H， s)， 7.75 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H， s), 8.00 (IH, dd, J=l， 8Hz)。
MASS(ESI) ： m/z 355 (M+l)。
(第二工程）
< 1 - (2—クロ口— 4—ェチルベンジル） —6— （エトキシカルボニル） 一 2— メチルベンズイミダゾールの製造 >
水素雰囲気下、 1— (2—クロ口— 4—ビニルペンジル） 一 6— （エトキシカル ボニル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル-（710mg)、 酸化白金（IV)およびジ ォキサン （24ml)の混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液をセライト濾過して固 形物を除き、 濾液を濃縮した。残渣にイソプロビルエーテルを加えて、不溶物をセ ライト濾過して除いた。 濾液を濃縮することにより標題の化合物 (612mg) を薄黄 色結晶として得た。
[化合物の物性]
'H-NMR (CDC13, δ ppm) ： 1.20 (3H, t, J=7Hz)， 1.39 (3H, t， J=7Hz), 2.57 (3H, s)， 2.60 (2H， q, J=7Hz)， 4.37 (2H, q， J=7Hz), 5.42 (2H, s), 6.32 (IH, d， J=8Hz), 6.92 (1H， dd, J=l， 8Hz), 7.30 (1H， brs), 7.74 (IH, d， J=8Hz)， 7.95 (IH, s), 7.99 (1H， dd, J=l, 8Hz)。
薦 (ESI) ： m/z 357 (M+l)。
(第三工程）
< 6—カルボキシ一 1— (2—クロロー 4一ェチルベンジル）― 2—メチルベンズ ィミダゾールの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1一 （2—クロ口— 4—ェチルベンジル） ― 6— (エトキシカルボニル)、一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （612mg) から標題- の化合物 (480mg) を無色結晶として得た。
[化合物の物性]
賺 (CDC13， δ ppm) ： 1.20 (3H, t， J=7Hz), 2.58-2.65 (5H， m)， 5.44 (2H, s)， 6.34 (1H， d, J=8Hz), 6.93 (1H， d， J=8Hz), 7.31 (1H， s)， 7.81 (IH, d, J=8Hz), 8.02 (1H, s), 8.05 (1H, d， J=8Hz)。
MASS(ESI) ： m/z 327 (M-l)。
製造例 22
(第一工程）
<4— n—プチルー 1一 （ （t—プチルジメチルシリルォキシ） メチル） —2—ク ロロベンゼンの製造 >
4一プロモー 1一 （ （t—プチルジメチルシリルォキシ） メチル） —2—クロ口 ベンゼン （14.6g) のテトラヒドロフラン （30ml) 溶液に一 60°Cで 1. 6規定 n 一ブチルリチウム溶液 （30ml) を加え 1時間、 さらに室温にて 20分間攪拌した。 一 60°Cに冷却した後、 N—ホルミルピぺリジン （5.43g) を加え、 0°Cで 30分 間攪拌した。水とジェチルェ一テルを加え分液した後、 有機層を水で洗浄した。有 機層を濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： へキサン/ 酢酸ェチル =4/1) で精製することにより、 表題の化合物 （7.1g) を得た。 このもの は直ちに次の反応に用いた。
(第二工程）
<4一 n—ブチル一 2—クロロー 1— (ヒドロキシメチル） ベンゼンの製造 >
4— n—プチル— 1— ( (t一プチルジメチルシリルォキシ） メチル） —2—ク ロロベンゼン （7.1g) とフッ化テトラプチルアンモニゥム （7.8g)のテトラヒドロ フラン （30ml)溶液を室温で 8時間攪拌した。水とジェチルェ一テルを加え分液し た。 有機層を水で洗浄し、 濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶 離液： へキサン/酢酸ェチル =4/1) で精製することにより、 表題の化合物 (3.6g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDCl3Jd ppm) :0.92(3H, t， J=7.3Hz), 1.31-1.39(2H, m), 1.55-1.61(2H, m), 1.94(1H, t, J=6.4Hz), 2.58(2H, t, J=7.7Hz)， 4.74(2H, d, J=6.4Hz)， 7.08(1H， dd， J=7.8 および 1.5Hz), 7.19(1H, d， J=1.5Hz), 7.35(1H, d， J=7.8Hz)。 (第三工程）
く 4一 n—ブチル一 2—クロロー 1一 （クロロメチル） ベンゼンの製造 >
4一 n—プチル一 2—クロ口— 1― (ヒドロキシメチル）ベンゼン （3.6g) に塩 化チォニル （3.2g) を加え、 室温で 1時間、 50°Cで 20分間攪拌した。水とクロ 口ホルムを加え分液した。有機層を水で洗浄し、 濃縮して表題の化合物（4.3g) を 得た。
[化合物の物性]
'H-NMR (CDCl3，d ppm) ： 0.93(3H， t， J=7.4Hz), 1.3卜 1.39(2H， m), 1.54-1.61(2H, m), 2.59(2H, t, J二 7.7Hz), 4.68(2H, s), 7.08(1H, dd， J=7.8 および 1.6Hz), 7.22(1H, d， J=1.4Hz), 7.35(1H, d, J=7.8Hz)。
(第四工程）
<4一 （ァセチルァミノ） 一3— ( (4一 n—ブチルー 2—クロ口ベンジル） アミ ノ） 安息香酸ェチルの製造 >
製造例 1の第三工程の方法に従い、 4一 （ァセチルァミノ） —3—ァミノ安息香 酸ェチル （3.12g)、 4— n—ブチル—2—クロロー 1— (クロロメチル） ベンゼ ン （4.25g) 、 炭酸カリウム （2.70g) およびヨウ化ナトリウム （0.63g) から標題 の化合物を得た。 このものは直ちに次の反応に用いた。
(第五工程）
< 1一 （4一 n—ブチル— 2—クロ口ベンジル）― 6—カルボキシー 2—メチルベ ンズィミダゾ一ルの製造 >
製造例 1の第四、 第五工程の方法に従い、 上記の工程で得られた 4一 （ァセチル ァミノ） 一3— ( (4— n プチルー 2—クロ口ベンジル） ァミノ）安息香酸ェチ - ル (3.70g) から標題の化合物 (3.00g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (DMS0-d63 δ ppm) :0.84(3H， t, J=7.4Hz)， 1.21-1.29(2H, m)， 1.46-1.53(2H, m), 2.51(3H, s), 2.53(2H, t， J=7.7Hz)3 5.56(2H, s)， 6.46(1H, d， J=7.9Hz)， 7.05(1H, d, J=7.9Hz), 7.37(1H， d, J=1.6Hz), 7.62(1H, d, J=8.4Hz)3 7.78(1H, dd, J=8.4 および 1.5Hz), 7.94(1H3 d， J=1.2Hz)0
製造例 23
(第一工程）
< 1 - (2—クロ口一 4— (n—ペンチル） ベンジル） 一 6— (エトキシカルボ二 ル） —2—メチルベンズイミダゾ—ルの製造 >
製造例 2 1の第二工程の方法に従い、 1一 （2—クロ口— 4一 （ 1一ペンチン—
1—ィル） ベンジル） 一 6— （エトキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ ール （560mg) から標題の化合物 (527mg) を無色固体として得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDC133 δ ppm) ： 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.22-1.44(7H, m)， 1.50-1.67(2H, m)， 2.50-2.59(5H, m)， 4.37(2H, q， J=7Hz)， 5.42(2H, s), 6.31(1H, d， J=8Hz)， 6.89(1H， dd, J=8， 1Hz), 7.28(1H， d， J=lHz)， 7.75(1H, d， J=8Hz)， 7.96(1H, brs)， 7.99(1H, dd, J=8, lHz)。
MASS(ESI) ： m/z 399 (M+l)。
(第二工程）
く 6—カルボキシー 1— (2—クロ口一 4一 （n—ペンチル）ベンジル） 一2—メ チルベンズィミダゾールの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1― (2—クロ口— 4— (n—ペンチル） ベ ンジル） 一 6— （エトキシカルポニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ—ル （523mg) から標題の化合物 （448mg) を無色固体として得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (DMS0-d6J δ ppm) ： 0.84(3H， t, J=7Hz)， 1.16- 1.47(4H， m), 1.46-1.60(2H, m)， 2.44-2.60(5H, m)， 5.58(2H， s)， 6.47(1H, d, J=8Hz), 7.06(1H, brd, J=8Hz)， 7.39(1H, s)， 7.63(1H, d， J=8Hz)， 7.80(1H, dd, J=8, 1Hz), 7.95(1H, s)。 MASS(ESI) ： m/z 371 (M+l)。 製造例 24
(第一工程）
< 1 - (2—クロ口一 4一 （n—へキシル） ペンジル） 一 6— （ェトキシカルボ二 ル） —2—メチルベンズイミダゾールの製造 >
製造例 2 1の第二工程の方法に従い、 1— (2—クロ口— 4一 （ 1一へキシン—
1—ィル） ベンジル） 一 6— （エトキシカルボニル） —2—メチルベンズイミダゾ —ル （1.86g) から標題の化合物 （1.81g) を淡褐色固体として得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDCl3,d ppm) ： 0.87(3H, brt, J=7Hz), 1.21-1.35(6H, m)， 1.39(3H， t， J=7Hz)， 1.50-1.63(2H, m), 2.50-2.60(5H, m), 4.37(2H, q， J=7Hz),5.42(2H, s)， 6.3K1H, d, J=8Hz)， 6.88(1H, brd, J=8Hz)， 7.28(1H， brs)， 7.74(1H, d, 0J=8Hz), 7.96(1H, brs), 7.99(1H, dd， J=8, lHz)。
MASS(ESI) ： m/z 413 (M+l)0
(第二工程）
< 6—カルボキシ一 1— (2—クロロー 4— (n—へキシル）ペンジル） 一2—メ チルベンズイミダゾ—ルの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1一 （2—クロ口— 4— (n—へキシル）ベ ンジル） 一6— （エトキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾール（1.79g) から標題の化合物 （1.48g) を無色固体として得た。
[化合物の物性]
賺（DMS0-d6,(5 ppm)： 0.87(3H, brt, J=7Hz), 1.15- 1.32(6H, m), 1.43- 1.59(2H, m)， 2.45-2.59(5H, m)， 5.582H, s), 6.46(1H, d， J=8Hz)， 7.06(1H， brd, J=8Hz)，- 7.39(1H, brs), 7.63(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, dd, J=8， lHz)， 7.96(1H, brs)D MASS(ESI) ： m/z 385 (M+l)。
製造例 25
(第一工程） < 1 - (2—クロ口一 4— (n—ヘプチル） ペンジル） 一6— (エトキシカルボ二 ル） — 2—メチルベンズイミダゾ—ルの製造 >
製造例 21の第二工程の方法に従い、 1_ (2—クロ口— 4一 （1—ヘプチン一 1—ィノレ） ペンジル） 一6— (エトキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ —ル （744mg) から標題の化合物 （700mg) を淡黄色固体として得た。
[化合物の物性]
'H-NMR (CDCl33d ppm) ： 0.85(3H， brt， J=7Hz), 1.17-1.35(8H, m)， 1.39(3H, t, J=7Hz)， 1.49-1.63(2H, m)， 2.50-2.61(5H, m)， 4.37(2H, q， J=7Hz), 5.42(2H, s)， 6.3K1H, d， J=8Hz), 6.88(1H, brd, J=8Hz)， 7.28(1H, brs), 7.74(1H3 d， J=8Hz)3 7.96(1H, brs), 7.99(1H, dd， J=8, lHz)。
MASS(ESI) ： m/z 427 (M+l)。
(第二工程）
< 6—カルボキシー 1一 （2—クロロー 4— (n—へプチル）ベンジル） 一2—メ チルベンズィミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1一 （2—クロロー 4— (n—ヘプチル） ベ ンジル） 一 6— (エトキシカルボニル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ル（653mg) から標題の化合物 (573fflg) を無色結晶として得た。
[化合物の物性]
'H-NMR (CDC13J(5 ppm)： 0.87 (3H， t, J=7Hz), 1.18-1.37 (8H， m)， 1.48-1.63 (2H， m)， 2.55 (2H， t, J=7Hz)， 2.61 (3H, s), 5.43 (2H， s), 6.33 (1H， d， J=8Hz), 6.90 (1H， d, J=8Hz), 7.29 (IH, s), 7.82 (IH, d， J=8Hz)， 8.01-8.10 (2H, m)。 MASS(ESI) ： m/z 397 (M-1
製造例 26 (第一工程）
<2—クロ口— 4一 （トリフルォロメチル） トルエンの製造 >
2—クロロー 4一ョ一ドトルエン （22.0g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (110ml)に溶解し、ヨウ化銅（I) (49.8g)、クロロジフルォロ酢酸ェチル（37.8g) およびフッ化カリウム （15.2g) を添加して、 1 1 6 °Cで 7 0時間撹拌した。 反応 液をセライトを用いて濾過した後、 濾液に氷冷下で水（11ml)、 ジェチルェ一テル
(110ml) を添加し、 攪拌した。 この溶液をセライトを用いて濾過した。 生成物は 濾液からジェチルェ一テル（110ml)を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水（110ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮し、標題の化合物 （23.0g) を褐色油状物として得た。
[化合物の物性]
Ή-醒 (CDC13, (5 ppm) ： 2.43(3H, s), 7.34( 1H, d， J=8Hz)， 7.42( 1H, d, J=8Hz) , 7.60( 1H, s)。
(第二工程）
< 1 - (ブロモメチル） 一 2—クロ口一 4一 （トリフルォロメチル）ベンゼンの製 造 >
2一クロロー 4一（トリフルォロメチル） トルエン（10.0g)を四塩化炭素（50ml) に溶解し、 N—プロモスクシンィミド （18.3g) と 2， 2， -ァゾビス （4—メトキ シ一 2， 4—ジメチルバレロニトリル） （2.38g) を添加した。 7 5 °Cで 5時間撹 袢した後、 へキサン （50ml) を添加し、 氷冷下で 1時間撹拌した。反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮した後、残渣を酢酸ェチル（50ml) に溶解し、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液（50ml)、 飽和食塩水 (50ml) で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —に付し、 へキサンで溶出した。 目的物の画分を集めて減圧濃縮し、 標題の化合 物 （6.20g) を淡黄色油状物として得た。
[化合物の物性]
Figure imgf000058_0001
ppm) ： 4.59(2H, s)， 7.52( 1H, d， J=8Hz)， 7.57( 1H, d, J=8Hz)， 7.67( 1H, s)。
(第三工程）
< 4一 （ァセチルァミノ） 一 3— ( ( 2—クロロー 4— (トリフルォロメチル）ベ ンジル） ァミノ） 安息香酸ェチルの製造 >
4一 （ァセチルァミノ） 一 3—ァミノ安息香酸ェチル （500mg) を N , N—ジメチ ルホルムアミ ド（5ml)に溶解し、炭酸力リゥム（497mg)とヨウ化ナトリゥム（lOlmg) を順次氷冷下で添加した後、 1一 （プロモメチル） —2—クロロー 4— (トリフル ォロメチル）ベンゼン（1.05g)を氷冷下で 1 0分かけて滴下した。反応液を 8 0 °C で 6時間撹拌した後、 氷冷下で水（30ml) を添加して析出した結晶を濾取した。結 晶をジイソプロビルエーテル（10ml) に懸濁して加熱した。放冷して析出した結晶 を濾取し、 加熱下で減圧乾燥することにより、 標題の化合物 (706mg) を無色結晶 として得た。
[化合物の物性]
MMRiCDCla, δ pm) ： 1.34(3H, t， J=7Hz)， 2.45(3H, s)， 4.31(2H， q， J=7Hz)， 4.52-4.60( 3H, m)， 7.33( 1H, s)， 7.37-7.40(2H, m)， 7.45-7.55( 3H5 m) , 7.67( 1H, s)0
(第四、 第五工程）
く 6—カルボキシー 1— ( 2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ルの製造 >
製造例 2 9の第五工程につづいて製造例 1の第五工程を行い、 4— (ァセチルァ ミノ） 一 3— ( ( 2—クロロー 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） ァミノ） 安 息香酸ェチル （910mg) から標題の化合物 （777mg) を無色結晶として得た。
[化合物の物性]
Ή- NMR(DMS0-d6, δ ppm)： 2.51(3H， s)， 5.71(2H, s)， 6.63( 1H， d， J=8Hz), 7.63(2H, t， J=8Hz) , 7.82( 1H， d, J=8Hz) , 8.01(2H, s)。
製造例 2 7
(第一、 第二工程）
< 1 - ( 2—クロロー 4一二トロベンジル） 一 6— (エトキシカルボニル） 一 2— メチルベンズィミダゾ一ルの製造 > 製造例 1の第三、 第四工程の方法に従い、 4一 （ァセチルァミノ） 一 3—ァミノ 安息香酸ェチル （l . llg) 、 塩化 2—クロロー 4—ニトロべンジル （1.29g) 、 炭酸 カリウム （1.38g) およびヨウ化ナトリウムから標題の化合物 （0.50g) を得た。 こ のものは直ちに次の反応に用いた。
(第三工程）
< 1 - ( 4—アミノー 2—クロ口ベンジル） 一 6— (エトキシカルボニル） 一 2— メチルベンズィミダゾ一ルの製造 >
1一 （2—クロ口— 4一二トロベンジル） 一 6— (エトキシカルボニル） 一 2— メチルベンズイミダゾ一ル（1.40g)をェ夕ノ一ル（14.0ml)に懸濁し、酢酸（4.05g) および還元鉄 （1.26g) を添加して、 3時間加熱還流した。 放冷後、 反応液にクロ 口ホルム （20ml) を添加し、 セライ トを用いて濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 酢酸 ェチルで希釈した後、水層がアル力リ性になるまで飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を添加した。セライ ト濾過により不溶物を除き、 濾液を分液した。有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧濃縮した。残渣にメタノール （10ml) を添加して加熱、 放冷して析出 した結晶を濾取し、 標題の化合物 (630mg) を無色結晶として得た。
[化合物の物性]
MMRiCDC^, δ ppm)： 1.40(3H， t， J=7Hz )， 2.57(3H, s)， 3.56(2H, s)， 4.38(2H, q, J=7Hz), 5.34(2H, s)， 6.27( 1H， d， J=8Hz), 6.38( 1H， dd, J=8, 2Hz) , 6.76( 1H, d， J=2Hz)， 7.72( 1H, d, J=8Hz) , 7.95- 7.98(2H, m)。
(第四工程）
< 1 - ( 2—クロロー 4— - ( N— 1—ペンチルァミノ） ペンジル） 一 6— (ェト シカルボニル） ― 2—メチルベンズィミダゾ一ルの製造 >
1— ( 4ーァミノ一 2—クロ口ベンジル） 一 6— （エトキシカルボニル） 一 2— メチルベンズイミダゾ一ル （600mg) をメタノール （6ml) に懸濁し、 バレルアルデ ヒド （180mg) 、 水素化シァノホウ素ナトリウム （132mg) および酢酸 （126mg) を 添加して、 室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルムとメ 夕ノールの混合液 （4/1) に溶解した。 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムと酢酸ェチルの混合 液 （5/1) で溶出し、 目的物の画分を減圧濃縮して、 標題の化合物 （692mg) を無色 結晶として得た。
[化合物の物性]
-醒 (CDC13, δ ppm) ： 0.91(3H, t， J=7Hz), 1.25 - 1.44(7H， m)， 1.55-1.65(2H, m), 2.58(3H, s), 3.04(2H， q, J=7Hz), 3.73(1H, br), 4.37(2H, q, J=7Hz)35.35(2H, s), 6.30(2H， s), 6.64(1H, s)， 7.72(1H, d， J=8Hz)， 7.96-7.99(2H, m)。
(第五工程）
< 1 - (2—クロロー 4— (N—メチルー N— ( 1一ペンチル）ァミノ）ベンジル） -6- (エトキシカルボニル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ルの製造 >
前工程と同様の方法により、 1一（2—クロ口一 4— (N— 1一ペンチルァミノ） ベンジル）一 6— (エトキシカルボニル）一 2—メチルベンズィミダゾ一ル（674mg) と 37%ホルムアルデヒド水溶液（661mg) から標題の化合物（420mg) を無色油状 物として得た。
[化合物の物性]
醒 (CDC13, δ ppm) ： 0.89(3H, t， J=7Hz)， 1.23-1.35(4H, m), 1.40(3H, t, J=7Hz), 1.45-1.58(2H， m), 2.58(3H, s)， 2.89(3H， s)， 3.24(2H， t, J=7Hz)， 4.38(2H, q， J=7Hz)， 5.36(2H, s), 6.36(2H, s)， 6.69(1H, d， J=2Hz)， 7.72(1H, d， J=8Hz), 7.96-8.0Κ2Η,· m)o
(第六工程）
く 6—力ルポキシー 1一 （2—クロ口一 4— (N—メチル一 N— （ 1一ペンチル） ァミノ） ベンジル） —2—メチルベンズイミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1— (2—クロロー 4— (N—メチル— N— ( 1一ペンチル） ァミノ） ペンジル） — 6— （エトキシカルボニル） ― 2一メチル ベンズイミダゾール （400 g) から標題の化合物 （309mg) を無色結晶として得た。
[化合物の物性]
-腿 (CDC13, δ ppm)： 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.19-1.38 (4H, m), 1.45-1.60 (2H, m)， 2.62 (3H, s)， 2.88 (3H, s)， 3.24 (2H, t, J=7Hz), 5.38 (2H， s)， 6.37 (2H, s)， 6.69 (1H, s)， 7.79 (1H， d， J=8Hz), 8.00-8.10 (2H, m)。
MASS(ESI) ： m/z 398 (M-l)o
製造例 28
(第一工程）
< 1 - (4 - (N— 1—プチリルァミノ） ー2—クロ口ベンジル） 一6— (ェトキ シカルボニル） 一 2—メチルペンズィミダゾールの製造 >
1一 （4—ァミノ一 2—クロ口ベンジル） 一6— （エトキシカルポニル） 一2— メチルベンズィミダゾ一ル （600mg) およびトリエチルァミン （265mg) をジクロ口 メタン （6ml) に溶解し、 氷冷下で n—プチリルクロリ ド （231mg) を添加して、 室 温で 2時間撹拌した。反応液にへキサン （30ml) を添加し、 析出した結晶を濾取し、 標題の化合物 （594mg) を無色結晶として得た。
[化合物の物性]
•H-NMRiCDC^, δ ppm) ： 0.99(3H， t, J=7Hz), 1.40(3H, t， J=7Hz), 1.68-1.80(2H, m), 2.35(2H, t， J=7Hz), 2.56(3H, s), 4.37(2H, q, J=7Hz)， 5.41(2H， s)， 6.34(1H, d, J=8Hz), 7.10(1H, dd， J=8， 2Hz), 7.74(2H, d， J=8Hz), 7.94(1H， s), 7.96 - 8.0K2H, m)。
(第二工程）
< 6一カルボキシ一 1— (4一（N— 1—ブチリルァミノ）一 2—クロ口ベンジル） —2—メチルベンズイミダゾールの製造〉
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1— (4— (N— 1—プチリルァミノ） 一 2 一クロ口ベンジル） 一6— (エトキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一 ル （730mg) から標題の化合物 （402mg) を無色結晶として得た。
[化合物の物性]
'H-NMRiDMSO-d^ δ ppm) ： 0.89(3H, t, J=7Hz)， 1.52- 1.65(2H, m) , 2.27(2H, t, J=7Hz)， 2.55(3H, s)， 5.57(2H， s)， 6.63( 1H, d, J=8Hz)， 7.30( 1H, dd, J=8， 2Hz) , 7.65( 1H， d, J=8Hz ) , 7.82( 1H， d, J=8Hz ) , 7.98(2H, s)， 10. 11( 1H, s)。
製造例 2 9
(第一工程）
< 2—クロ口— 4一 （メチルチオ） 安息香酸メチルの製造 >
4—ブロモ—2—クロ口安息香酸メチル （1.25g) の N , N—ジメチルホルムァ ミド （10ml) 溶液に氷冷下ナトリウムチオメトキシド （459mg) を加え、 2時間攪 拌した。反応液に 1規定塩酸を加え、生成物をエーテルで 3回抽出した。有機層を まとめて水、飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン/酢酸ェチ ル =10/1) により標題の化合物 （835mg) を無色油状物として得た。
[化合物の物性]
舰 (CDC13， δ ppm)： 2.49(3H, s) , 3.90(3H, s)， 7. 11( 1H, d， J=8Hz)， 7.23( 1H, s)， 7.78( 1H, d， J=8Hz)。
(第二工程）
< 2—クロロー 4一 （メチルチオ） ベンジルアルコ―ルの製造 >
2—クロ口— 4一 （メチルチオ）ベンジルアルコール氷冷下、水素化リチウムァ ルミニゥム （139mg)のテトラヒドロフラン （8ml)懸濁液に 2—クロロー 4一 （メ チルチオ） 安息香酸メチル <806mg) を滴下した後、 1時間攪拌した。 反応液をエ- 一テルで希釈したのち 1規定塩酸（10ml) を滴下し、生成物をエーテルで 3回抽出 した。有機層をまとめて飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し標題の化合物 （725mg) を無色油状物として得た。
[化合物の物性] Ή-腿 (CDC13, δ ppm) ： 1.92(1H, brt, J=7Hz), 2.48(3H, s), 4.73(2H5 d, J=7Hz)， 7.15(1H3 d, J=8Hz)} 7.23(1H， s), 7.37(1H， d， J=8Hz)。
(第三工程）
<2—クロ口一 1— ( (メタンスルホニルォキシ） メチル） 一4— (メチルチオ） ベンゼンの製造 >
2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジルアルコール （687mg) のジクロロメ夕 ン （7ml) 溶液にトリェチルァミン （0.66ml) を加え、 氷冷下塩化メタンスルホ二 ル （0.31ml) を滴下してた後、 1. 5時間攪拌した。反応混合物をクロ口ホルムで 希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順に洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し標題の化合物 （1.02g) を無色油状物として得
/ ο
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDC13, δ ppm) ： 2.48(3H， s)， 3.00(3H， s)， 5.30(2H, s), 7.15(1H, dd， J=8 および 2Hz)， 7.26(1H, d, J=2Hz), 7.38(1H, d， J=8Hz)。
(第四工程）
<4- (ァセチルァミノ） 一 3— ( (2—クロ口一 4— (メチルチオ） ベンジル） ァミノ） 安息香酸ェチルの製造 >
4- (ァセチルァミノ） 一 3—ァミノ安息香酸ェチル （776mg) の無水 N, N- ジメチルホルムアミ ド （6ml) 溶液に、 氷冷下で炭酸カリウム （579mg)、 2—クロ ロー 1一（（メタンスルホニルォキシ）メチル）一 4— (メチルチオ）ベンゼン（895mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （3 ml) 溶液およびヨウ化ナトリウム （157mg) を加えた。室温で 5分撹拌後、 80°Cに加熱して 8時間撹袢した。反応液を氷冷し 水 （30 ml) を加え、 析出した結晶を濾取した。 この結晶をへキサンに懸濁させ加 熱後、 室温で 1時間撹拌した。 析出した結晶をフラッシュシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 30g) に付し、 クロ口ホルムで溶出して、 標題の化合物 (1.05g) を黄色アモルファスとして得た。 [化合物の物性]
Ή-NMR (CDC13, δ ppm) ： 1.37 (3H， t, J=7Hz), 2.21 (3H, s), 2.48 (3H， s)， 4.33 (2H， q, J=7Hz), 4.39 (2H, s), 7.09 (IH, dd， J=l, 8Hz), 7.27-7.30 (2H， m)， 7.42 (1H， s), 7.50 (2H, s)。
MASS(ESI) ： m/z 393 (M+l)。
(第五工程）
< 1一 （2—クロ口一 4一 （メチルチオ）ベンジル）一 6— （エトキシカルボニル） —2—メチルペンズイミダゾールの製造 >
4一 （ァセチルァミノ） 一3— ( (2—クロロー 4一 （メチルチオ） ベンジル） ァミノ） 安息香酸ェチル（l.OOg) の エタノール （8.1ml) 懸濁液に、 濃塩酸（1.5 当量） を加え加熱還流した。反応液を水酸化ナトリゥム溶液により中和し、 得られ た結晶を濾取し、 標題の化合物 （1.12g) を無色結晶として得た。
[化合物の物性]
^-NMR (CDC13, δ ppm) ： 1.40 (3H, t， J=7Hz), 2.45 (3H, s)， 2.57 (3H, s)， 4.38 (2H, q, J=7Hz), 5.41 (2H, s)， 6.32 (IH, d, J=8Hz), 6.94 (IH, dd, J=l， 8Hz), 7.31 (1H， d, J=lHz), 7.74 (1H， d， J=8Hz), 7.94 (1H， s)， 7.99 (IH, d， J=8Hz)c MASS(ESI) ： m/z 375 (M+l)。
(第六工程）
< 6—力ルポキシー 1— (2—クロ口一 4一 （メチルチオ）ベンジル） 一 2—メチ ルベンズィミダゾール
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1一 （2—クロ口— 4一 （メチルチオ）ベン ジル） 一 6— （エトキシ办ルポニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （1.1 g) から標題の化合物を無色結晶 （706mg) として得た。
[化合物の物性]
^- MR (DMS0-d65 δ ppm) ： 2.47 (3H， s)， 2.53 (3H， s), 5.57 (2H， s)， 6.49 (IH, d， J=8Hz), 7.13 (IH, dd, J=l, 8Hz), 7.41 (IH, d, lHz)， 7.63 (1H， d, J=8Hz), 7.80 (1H， dd5 J=l, 8Hz)， 7.96 (1H, s)。
MASS(ESI) ： m/z 345 (M-l)。
製造例 30
(第一工程）
く 3— （ （メチルォキシァセチル） ァミノ） —4—ニトロ安息香酸ェチルの製造 > 3—ァミノ— 4一二トロ安息香酸ェチル （15.0g) と塩化メチルォキシァセチル
(15. Og) の N, N—ジメチルァニリン （150ml)溶液を 50 °Cで 3時間攪拌した。 水と酢酸ェチルを加え分液した後、有機層を水で洗浄した。濃縮した後ジェチルェ —テル、 へキサンを加え、 表題の化合物 （18.7g) を得た。
[化合物の物性]
^- MR (CDC13, δ ppm) ： 1.42 (3H, t, J=7.3Hz)， 3.58(3H, s)， 4·43(2Η， q， J=7.2Hz)， 7.85(1H, dd, J=8.7および 1.6Hz), 8.27(1H, d， 8.7Hz), 9.44(1H, d， J=1.7Hz), 11.15(1H， brs)。
(第二、 第三工程）
< 1 - (2—クロ口一 4—フエニルベンジル）一6— (エトキシカルボニル）一 2 - (メチルォキシメチル） ベンズイミダゾ一ルの製造 >
3— ( (メチルォキシァセチル） ァミノ）一 4—ニトロ安息香酸ェチル （4.00g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド（30ml)溶液に 60%水素化ナトリウム（0.850g， 油状） を加え、 室温で 30分間攪拌した。 この溶液に、 室温で塩化 2—クロロー 4 一フエニルベンジル （5.989g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （20ml) 溶液を加 え、 終夜攪拌した。反応液に 10%塩酸と酢酸ェチルを加えで攪拌した。有機層を 分離し、 水洗、 乾燥、 濃縮 ·1、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離- 液 ： へキサン/酢酸ェチル = 3/1) で精製して、 3— (Ν— 2—クロ口— 4一フエ ニルベンジル）一（メチルォキシァセチル） ァミノ） —4—ニトロ安息香酸ェチル の粗精製物（4.05g)を得た。さらに、 このものをエタノール（45ml) と酢酸（24ml) に溶かし、 還元鉄 （4.68g) を加え、 100°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液を冷 00
却し、 セライト濾過した。濾液を濃縮し、酢酸ェチルと希塩酸を加えて攪拌した。 有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 つづいて水洗した。有機 層を濃縮して標題の化合物（3.50g) を得た。このものは直ちに次の反応に用いた。 (第四工程）
< 6—力ルポキシ一 1― (2—クロ口一 4一フエ二ルペンジル） 一2—（メチルォ キシメチル） ベンズイミダゾ一ルの製造 >
製造例 6の第四工程の方法に従い、 1一 （2—クロロー 4—フエ二ルペンジル） —6— （エトキシカルボニル） —2— （メチルォキシメチル）ベンズイミダゾ一ル
(3.50g) から標題の化合物 (2.84g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (議- d6, δ ppm) ： 3.27(3H, s), 4.72(2H, s)， 5.73(2H, s)， 6.60(1H, d, J=8.2Hz), 7.35-7.39(lH, m), 7.41-7.76(2H, m), 7.52(1H, dd, J=8.1 および 1.8Hz), 7.65-7.67(2H, m)， 7.76(1H, d， J=8.4Hz), 7.83-7.87(2H, m)， 8.02(1H， d， J=1.3Hz), 12.87(1H, brs)0
製造例 3 1
く N— （4一メチルベンゼン） スルフアミドの製造 >
氷浴中、 クロロスルホニルイソシアナート （18. Og)のベンゼン （100ml)溶液に 蟻酸 （5.87g) を滴下し、 室温で 66時間、 40°Cで 9時間攪拌した。 反応液を冷 却し、 氷浴下で 4—メチルァニリン （23.3g) つづいて 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 （128ml) を加え、 2時間攪拌した。 析出した結晶を濾別し、 得られた結晶を 水 （300ml) から再結晶した。 析出した結晶を濾別、 水洗、 乾燥することにより、 標題の化合物 (12.4g) を得た。
[化合物の物性]
腿 (CDC13, δ ppm) ： 2.33(3H3 s)， 4.66(2H, brs), 6.38(1H， brs), 7.14(2H, d, J=7Hz), 7.17(2H, d， J=7Hz)。
製造例 32 < N - 1一プチルスルフアミ ドの製造 >
スルフアミド （1.92g) 、 n _プチルァミン （1.74g) および水 （20ml)の混合物 を 5時間還流した。反応液を室温まで冷却し、 3規定塩酸で酸性にした。この溶液 を 0〜 5 °Cで放置した。析出した結晶を濾別、水洗、乾燥して、標題の化合物（ 1.50g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDC13, δ ppm) :0.94(3H， t, J=7.4Hz), 1.35-1.42(2H, m)， 1.53-1.60(2H, m) , 3.12(2H, t， J=7.1Hz)， 4.53( 1H, brs), 4.74(2H, brs)。
製造例 3 2 - 2〜製造例 3 2— 6
製造例 3 1と同様にして以下のスルフアミドを製造した。生成物が結晶として得 られない化合物はクロ口ホルム抽出後、 濃縮して目的のスルフアミドを得た。 < N—ェチルスルフアミ ドの製造 >
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDC13, δ ppm)： 1.23(3H， t， J=7Hz), 3.18(2H， q， J=7Hz), 4.54( 1H5 brs) , 4.77(2H， brs)0
< N - 1—プロピルスルフアミ ドの製造 >
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDC13- CD30D， δ ppm) ： 0.96(3H, t, J=7Hz), 1.60(2H， m)， 3.03(2H, t， J=7Hz)0
く N— 1—ペンチルスルフアミ ドの製造 >
[化合物の物性]
Ή-賺（CDC13, 6 ppm)： 0-.91(3H, t， J=7Hz)， 1.34(4H, m)， 1.58(2H, m), 3.13(2H, t, J=7Hz) , 4.36( 1H, brs) , 4.57(2H, brs)。
< N - 1—へキシルスルフアミ ドの製造 >
[化合物の物性]
MMR (CDC135 δ ppm) :0.89(3H， t， J=6.9Hz)， 1.28-1.40(6H, m), 1.59-1.61(2H5 m), 3.12(2H， t， J=7.2Hz), 4.45(3H, brs)。
<N—ベンジルスルフアミ ドの製造 >
[化合物の物性]
'H-NMR (DMS0-d6J δ ppm) :4.06(2H, d, J=6.5Hz), 6.60(2H, s), 7.02(1H, t， J=6.6Hz)， 7.23(1H, t, J=6.5Hz)， 7.29-7.35(4H, m)。
実施例 1
< 1 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一2—メチル一 6— ( (3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （ 1) の合成 >
6—カルボキシー 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一2—メチルベンズィミダ ゾ一ル （0.20g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) 溶液に N， N， —カルボ ニルジイミダゾ一ル （0.13g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 3—メチルベンゼ ンスルホンアミ ド （0.13g) と 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4, 0] ゥンデック —7—ェン （0.12g) を加え、 100°Cで終夜攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去した 後、 残渣をメタノールと水 （2/1) の混合液で希釈し、 10%塩酸で溶液の pHを 5に調整した。析出した結晶を濾別、 乾燥することにより、 標題の化合物 (0.23g) を白色結晶として得た。
[化合物 ( 1 ) の物性]
iH-NM!UDMSO-ds, 6 ppm) ： 2.38(3H, s), 2.47(3H, s), 5.57(2H, s), 6.40(1H, d， J=8.3Hz)， 7.30(1H, dd, J=2.2 および 8.4Hz), 7.48-7.51(2H, m)， 7.63(1H, d, J=8.5Hz)， 7.71-7.78(4H, m), 8.05(1H, s), 12.34(1H, brs)。
mp ： 235.5-239.5°Co
実施例 2
< 1 - ( ( 1一ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチル） 一 2—メチルー 6— ( (4 一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル （2)の合成 > 実施例 1の方法に従い、 1一 （ （ 1—プロモナフタレン一 2—ィル） メチル） 一 6—カルボキシー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.20g) と 4一メチルベンゼン スルホンアミ ド （O.llg) から標題の化合物 （0.20g) を白色結晶として得た。
[化合物 ( 2 ) の物性]
腿 (画- d6, δ ppm) ： 2.35(3H3 s), 5.79(2H, s), 6.46(1H, d， J=8.5Hz), 7.37(2H, d, J=8.3Hz), 7.61-7.67(2H, m), 7.70-7.76(2H, m)， 7.8卜 7.86(3H, m), 7.94(1H, d, J=8.0Hz)， 8.09(1H, s)， 8.30(1H, d, J=8,7Hz), 12.29(1H, brs)。 IR(Nujol) ： 画 1。
mp ： 268.5-272.5°Co
実施例 3
< 6 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （4—ブロモー 2—クロ口べ ンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （3) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 1— (4—ブロモ—2—クロ口ベンジル） —6—カルボ キシ一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.20g) と 1—ブタンスルホンアミ ド
(0.09g) から標題の化合物 (0.19g) を得た。
[化合物 （ 3 ) の物性]
!H-賺 (睡 - d6， δ ppm)： 0·85(3Η， t, J=7.4Hz), 1.35-1.43(2H, m), 1.62- 1.69(2H, m)， 2.48(3H， s), 3.50(2H, t， J=7.8Hz), 5.56(2H, s)， 6.36(1H, d， J=8.4Hz), 7.44(1H, dd， J=8.3および 1.5Hz), 7.67(1H, d， J=8.4Hz)， 7.80(1H, d， J=8.4Hz), 7.86(1H, d, J=1.5Hz), 8.09(1H， s), 11.86(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1672cm-1 o
mp ： 218, 7-220.3°C；。
実施例 4
< 1一 （4—ブロモー 2—-タロロベンジル） 一 2—メチル一 6— ( (3—メチル^ · ンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （4) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 1一 （4—プロモー 2—クロ口ベンジル） —6—カルボ キシ一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.20g) と （3—メチルベンゼン） スルホ ンアミ ド （0.12g) から標題の化合物 （0.17g) を得た。 [化合物 （4) の物性]
Figure imgf000071_0001
δ ppm) ： 2.38(3H, s), 2.46(3H, s), 5.55(2H3 s)， 6.32(1H, d， J=8.4Hz), 7.42(1H, dd, J=8.1 および 1.8Hz), 7.49-7.5K2H, m), 7.63(1H, d， J=8.5Hz), 7.71-7.73(1H5 m)， 7.75-7.78(2H, m), 7.84(1H, d， J=2.0Hz)， 8.05(1H, d, J=1.4Hz), 12.34(1H3 brs)。
mp ： 250.0-253.0°Co
実施例 5
< 6 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2—クロロー 4—フエニル ベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （5) の合成〉
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1一（2—クロ口— 4—フエニルベン ジル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル （0.250g) と 1—ブタンスルホンアミ ド
(0.118g) から標題の化合物 (0.250g) を得た。
[化合物 ( 5 ) の物性]
MMRiDMSO-de, δ ppm)： 0.83(3H, t, J=7.3Hz)， 1.34-1.41 (2H, m), 1.61- 1.69(2H， m), 2.53(3H, s)， 3.49(2H, t, J=7.7Hz), 5.64(2H3 s)， 6,49(1H， d， J=8.2Hz), 7.38(1H, t, J=7.3Hz), 7.45(2H, t， J=7.3Hz), 7.53(1H, dd, J=8.2および 1.8Hz), 7.65(2H, d, J=7.3Hz), 7.69(1H, d， J=8.6Hz), 7.81(1H， dd, J=8.4および 1.5Hz), 7.85(1H, d, J=1.9Hz), 8.15(1H, d, J=1.5Hz), 11.88(1H， brs)。
IR(Nu ol) ： 1683cm1。
mp ： 249.3-250. l°Co
実施例 6
< 1 - ( 2—クロ口一 4—- 2—フエニルェチル）ベンジル）一 2—メチル一 6― ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （6) の 合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一（2—クロ口— 4— ( (E) - (2 一フエ二ルェテニル）ベンジル）一2—メチルベンズィミダゾ一ル（0.300g)と（4 —メチルベンゼン）スルホンアミ ド （0.166g)から 1— (2—クロ口一 4— ( (E) — (2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一2—メチル一6— ( (4—メチルペンゼ ン）スルホ二ルカルバモイル）ペンズィミダゾ一ルを得た。このものを酢酸（10ml) に溶かし、 窒素雰囲気下で酸化白金（IV) (lOmg) を加えた。水素雰囲気下で 2 時間攪拌した。固体を濾別し、 濾液を濃縮した。残渣を水とアセトンの混合溶液か ら再結晶して、 標題の化合物 (0.065g) を得た。
[化合物 ( 6 ) の物性]
'H-NMRiDMSO-dfi, δ ppm) ： 2.37(3H， s)， 2.48(3H, s)， 2.83(4H， s)， 5.54(2H, s)， 6.37(1H, d, J=8.1Hz), 7.07(1H, d, J=7.9Hz), 7.13-7.25(5H, m)， 7.37-7.43(3H3 m), 7.64(1H, d， J=8.5Hz), 7.72(1H5 d, J=9.6Hz), 7.86(2H, d, J=8.3Hz)， 8.05(1H, s), 12.32(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1689cm-O
mp ： 205.7-208.9°Co
実施例 7
< 1— (2—クロロー 4一 （フエニルォキシメチル） ベンジル） 一 2—メチル一6 — ( (E) — ( 1—ペントー 1一ェン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ —ル （7) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口— 4— (フエニルォ キシメチル） ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.15g) と （E) — 1 一ペントー 1一エンスルホンアミド （0.07g)から標題の化合物（O.llg)を得た。
[化合物 ( 7 ) の物性]
^-NMRCDMSO-d,,, δ ppm) :· 5(3Η, dt, J=7.3および 2.8Hz)， 1.38- 1.48(2H, m), - 2.18-2.26(2H, m), 2.49(3H, s)， 5.08(2H, s)， 5.59(2H， s)， 6.45(1H, d, J=7.9Hz), 6.76(1H, dd, J=16. および 1.4Hz), 6.82-6.90(lH, m), 6.91-6.95(1H, m), 6.97(2H, d， J=8.5Hz), 7.25-7.31(3H, m)， 7.65-7.67(2H, m)， 7.77(1H, d， J=8.5Hz), 8.08(1H, s)， 11.96(1H, brs)。 IR(Nujol) ： 1。
mp ： 177.0-184.0°Co
実施例 8
< 1 - (2—クロロー 4— (フエニルォキシメチル）ベンジル） 一2—メチルー 6 - ( (E) - (2—フヱニルェテン） スルホ二ルカルバモイル） ペンズイミダゾー レ （8) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (2—クロ口— 4一 （フエニルォ キシメチル）ベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル（0.15g) と （E) — (2 —フエニルェテン） スルホンアミ ド （0.09g) から標題の化合物 （0.16g) を得た。
[化合物 （ 8 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6J δ ppm) ： 2.49(3H, s)， 5.07(2H, s), 5.59(2H, s)， 6.44(1H5 d， J=7.5Hz), 6.91- 6.98(3H, m), 7.24-7.30(3H3 m), 7.42-7.51(4H, m), 7.61-7.65(2H, m), 7.66(1H， d， J=8.5Hz), 7.75(2H, d, J=7.3Hz), 7.79(1H, d, J=8.5Hz), 8.11(1H， s)， 12.15(1H, brs)。
IR(Nu ol) ： 1672cm"1 o
mp ： 220.2-223.5°Co
実施例 9
<6- ( 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2—クロ口一 4一 （フエ二 ルォキシメチル） ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル （9) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロ口— 4一 （フエニルォ キシメチル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （0.15g) と 1一ブタン スルホンアミ ド （0.07g) かち標題の化合物 (0.15g) を得た。
[化合物 ( 9 ) の物性]
'H-NiDKDMSO-^, δ ppm) ： 0.84(3H, dt， J=7.3および 2·5Ηζ)， 1.34- 1.42(2H， m), 1.61-1.69(2H, m), 2.49(3H， s), 3.49(2H, t, J=8.6Hz), 5.07(2H, s), 5.60(2H3 s), 6.46(1H, d, J=7.9Hz)， 6.92(1H， t， J=7.1Hz), 6.97(2H, d， J=8.6Hz)， 7.25-7.3K3H, m), 7.64(1H, s)， 7.67(1H, d, J=8.5Hz), 7.80(1H， d, J=8.4Hz)， 8.10(1H， s)， 11.86(1H， brs)。
IR(Nujol) ： \ 0
mp ： 198.0-205.0°Co
実施例 10
< 1一 （2—クロロー 4一 （フエニルォキシメチル） ベンジル） 一2—メチル一6 一 ( (3—メチルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾール（ 10) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—力ルポキシ一 1— (2—クロロー 4— (フエニルォ キシメチル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.15g) と （3—メチ ルベンゼン） スルホンアミド （0.08g) から標題の化合物 （0.14g) を得た。
[化合物 （ 10) の物性]
-醒 (DMS0-d6, ό· ppm) ： 2.39(3H, m)， 2.48(3H, s), 5.07(2H, s)， 5.59(2H, s)， 6.43(1H, d, J=7.8Hz), 6.93(1H, t， J=7.1Hz), 6.97(2H, d, J=8,4Hz), 7.25- 7.30(3H, m), 7.49(2H, d, J=4.2Hz), 7.62-7.66(2H, m), 7.72(1H, d, J=7.5Hz), 7.77(2H, s), 8.06(1H, s)， 12.35(1H， brs)。
mp ： 160.1-170. IT；。
実施例 1 1
< 1 - (2—クロロー 4一 （n—ォクチルォキシ）ベンジル） 一2—メチル一6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （ 1 1) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1一 （2—クロ口一 4— (n—ォクチ ルォキシ） ベンジル） 一 2- メチルベンズイミダゾ一ル （0.25g) と 1一ペンタン- スルホンアミド （O.llg) から標題の化合物 (0.25g) を得た。
[化合物 （1 1) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) ： 0.75-0.90(6H, m)， 1.15-1.47(14H, m)， 1.62-1.73 (4H, m), 3.49(2H， t, J=7.5Hz), 3.93(2H， t， J=6.4Hz)， 5.50(2H, s)， 6.45(1H, d, J=8.7Hz), 6.80(1H, dd， J=8.7および 2.5Hz)， 7.11(1H, d， J=2.3Hz), 7.65(1H， d， J=8.5Hz), 7.78(1H, d， J=8.4Hz)， 8.09(1H， s), 11.86(1H, brs)。
IR(Nujol) ： micm'o
mp ： 170.1-173.4°Co
実施例 12
< 1 - (2—クロ口一 4— (n—ォクチルォキシ）ベンジル） 一2—メチル—6— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （ 12) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1— (2—クロ口一 4— (n—ォクチ ルォキシ） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.20g) と （4—メチル ベンゼン） スルホンアミ ド （0.10g) から標題の化合物 (0.21g) を得た。
[化合物 （12) の物性]
腿 (腿 S0-d6， δ ppm) ： 0.86(3H, t, J=7.1Hz), 1.21-1.45(10H, m)， 1.63- 1.7K2H, m), 2.39(3H, s)， 3.95(2H, t, J=6.3Hz)， 5.51(2H, s)， 6.44(1H, d， J=8.6Hz), 6.81(1H， dd， J=8. および 2.5Hz), 7.13(1H， d, J=2.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.0Hz), 7.63(1H, d, J=8.5Hz)， 7.73(1H, d, J=8.4Hz), 7.88(2H, d， J=8.1Hz)， 8.06(1H, s)， 12.37(1H， brs)。
MASS(FD) ： m/z 582 (M+l)0
mp ： 205.3-214.0°Co
実施例 13
< 1 - (2—クロ口一 4一 （n—へキシルォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( 1一ペン夕ンスルホニル—力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （ 13) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロロー 4— (n—へキシ ルォキシ） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.200g) と 1一ペンタン スルホンアミ ド （0.089g) から標題の化合物 (0.075g) を得た。
[化合物 ( 13) の物性] 腿 (DMSO- d6, δ ppm) ： 0.81(3H, t， J=7.3Hz), 0.85(3H, t， J二 7.0Hz), 1.22-1.30(6H, m)， 1.30- 1.39(4H, m), 1.62- 1.71(4H, m)， 2.49(3H, s)， 3.49(2H, t, J=7.7Hz), 3.93(2H, t, J=6.5Hz), 5.50(2H， s), 6.45(1H， d， J=8.7Hz), 6.81(1H, dd, J=8.6および 2.5Hz), 7.12(1H, d, J=2.5Hz), 7.65(1H, d， J=8.5Hz), 7.78(1H, dd, J=8.5 および 1.6Hz), 8.09(1H, d, J=1.3Hz), 11·91(1Η, brs)。
IR(Nujol) ：
Figure imgf000076_0001
mp ： 171.6-173.5°Co
実施例 14
< 1 - (2—クロロー 4一 （n—ペンチルォキシ）ベンジル） 一 2—メチル一6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルパモイル） ベンズイミダゾ一ル （14) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (2—クロロー 4— (n—ベンチ ルォキシ） ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.20g) と 1—ペンタン スルホンアミ ド （0.10g) から標題の化合物 （0.17g) を得た。
[化合物 （14) の物性]
-腿 (應 SO- d6, δ ppm) ： 0.81(3H, t, J=7.2Hz)， 0.86(3H, t, J=7.0Hz), 1,20- 1.40(8H， m)， 1.62- 1.74(4H， m), 3.48(2H， t, J=8.3Hz), 3.93(2H, t， J=6.3Hz), 5.50(2H, s), 6.45(1H, d, J二 8.9Hz), 6.81(1H, dd, J=8.4および 2.5Hz), 7.12(1H, d， J=2.6Hz)， 7.65(1H, d， J=8.5Hz), 7.78(1H, d， J=8.9Hz), 8.09(lH,d, J=1.5Hz), 11.86(1H， brs)。
IR(Nujol) ： 1672CHT1。
mp ： 178- 181°C。
実施例 15
< 1 - (2—クロロー 4一 （n—ペンチルォキシ）ベンジル） 一2—メチル一6— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （ 15) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロロー 4一 （n—ペンチ ルォキシ） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.20g) と （4一メチル ベンゼン） スルホンアミ ド （0.12g) から標題の化合物 (0.17g) を得た。
[化合物 （ 15) の物性]
腿 (DMS0-d6， δ ppm)： 0.88(3H3 t， J=7.0Hz), 1.28- 1·42(4Η, m), 1.62-1.68(2H, m)， 2.39(3H， s)， 2.51(3H, s)， 3.95(2H, t， J=6.5Hz), 5.51(2H, s)， 6.44(1H, d， J=8.6Hz)， 6.8K1H, dd, J=8.4および 2.3Hz), 7.13(1H, d， J=2.6Hz)， 7.42(2H, d, J=8.1Hz), 7.63(1H, d, J=8.5Hz)， 7.72(1H, d， J=8.4Hz)， 7.88(2H, d, J=8.3Hz)， 8.06(1H, s), 12.34(1H, brs)。
IR(Nujol) ： mScml 0
mp ： 214-217°C。
実施例 16
< 1 - (4— n—ブチルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一2—メチル一6— ( (4 —メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル （ 16) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一（4一 n—ブチルォキシ— 2—ク ロロベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾール （0.20g) と （4—メチルベンゼ ン） スルホンアミド （0.12g) から標題の化合物 （0.18g) を得た。
[化合物 （16) の物性]
'H-NMRiDMSO-de, δ ppm)： 0.89(3H, t， J=7.4Hz), 1.34-1.42(2H, m)， 1.62- 1.67(2H， m)， 2.37(3H, s)， 2.47(3H, s)， 3.93(2H， t, J=6.5Hz)， 5.48(2H, s)， 6.41(1H, d, J=8.7Hz), 6.79(1H, dd, J=8.6 および 2.5Hz), 7.1K1H, d， J=2.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz)， 7.6K1H, d, J=8.4Hz), 7.70(1H, dd, J=8.4および 1.7Hz), 7.85(2H，- d, J=8.3Hz)， 8.03(1H， s)， 12.36(1H, brs)。
MASS(FD) ： m/z 525 (M)。
mp ： 214.8- 219.1°C。
実施例 17 < 1 - (2—クロ口一 4— (n—プロビルォキシ） ベンジル） 一2—メチル一6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール （ 17) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロ口— 4ー（n—プロピ ルォキシ） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.20g) と 1—ペンタン スルホンアミ ド （O.llg) から標題の化合物 （0.15g) を得た。
[化合物 （17) の物性]
MMRiDMSO-d^ δ ppm) ： 0.81(3H, t, J=7.2Hz)， 0.93(3H， t， J=7.4Hz)3 1.21-1.29(2H, m), 1.33- 1.38(2H， m), 1.65- 1.72(4H， m), 2.49(3H, s)， 3.49(2H, t, J=7.4Hz), 3.90(2H, t， J=6.5Hz), 5.50(2H， s), 6.45(1H, d， J=9.0Hz)， 6·81(1Η, dd, J=8.8および 2.5z), 7.12(1H, d， J=2.5Hz), 7.65(1H, d, J=8.6Hz), 7.78(1H, dd, J=8. および 1.7Hz), 8.09(1H, s), 11.89(1H, brs)。
IR(Nujol) ： ΙβΥΕοιη-'ο
mp ： 178.0-183.5°Co
実施例 18
< 1 - (2—クロ口一 4— (n—プロビルォキシ） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルパモイル） ベンズイミダゾ一ル （ 18) の合成〉
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロロー 4— (n—プロビ ルォキシ） ベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.20g) と （4—メチル ベンゼン） スルホンアミ ド （0.12g) から標題の化合物 （0.20g) を得た。
[化合物 ( 18) の物性]
!H-賺 (DMS0-d6, δ ppm) :- 3(3H, dt, J=7.3および 1.9Hz), 1.65 - 1.73(2H， m)，- 2.38(3H, s), 2.47(3H, s)， 3.90(2H, dt, J=6.5 および 1.9Hz)， 5.49(2H, s), 6.42(1H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, dd, J=8.9および 2.5Hz), 7.11(1H, d， J=2.4Hz)， 7.40(2H， d, J=7.5Hz), 7.6K1H, d, J=8.5Hz), 7.70(1H， d, J=8.5Hz), 7.86(2H， dd, J=8.4 および 2.0Hz), 8.04(1H, s), 12.29(1H, brs)。 mp ： 213.5-235.5°Co
実施例 19
< 1 - (2—クロロー 4一 （メチルォキシ） ベンジル） 一2—メチルー 6— （1一 ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル （ 19) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロロー 4— (メチルォキ シ） ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾール （0.180g) と 1—ペンタンスルホ ンアミ ド （0.126g) から標題の化合物 （0.15g) を得た。
[化合物 （19) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6J δ ppm) ： 0.81(3H, t, J=7.3Hz)3 1.25(2H, m), 1.35(2H, m)， 1.68(2H, m), 4.29(3H, s), 3.49(2H, t， J=7.8Hz)， 3.73(3H, s), 5.51(2H, s)， 6.48(1H, d, J=8.7Hz)， 6.82(1H, dd, J=8.7および 2.6Hz)， 7.14(1H, d, J=2.5Hz), 7.66(1H, d, J=8.5Hz)， 7.78(1H, dd, J=8.4 anf 1.5Hz), 8.09(1H, s)， 11.87(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1689cm1。
mp ： 211- 213°C。
実施例 20
< 1 - (2—クロ口一 4一 （メチルォキシ） ベンジル） 一2—メチルー 6— ( (4 一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル（20)の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口— 4— (メチルォキ シ） ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.180g) と （4—メチルペンゼ ン） スルホンアミ ド （0.142g) から標題の化合物 （0.14g) を得た。
[化合物 （20) の物性]
!H-NMiUDMSO- d6， δ ppm) ： 2·37(3Η， s)， 2.47(3Η, s)， 3.73(3Η, s), 5.49(2Η, s)， 6.45(1Η， d， J=8.7Hz), 6.81(1H, dd, J=8.7および 2.5Hz), 7.13(1H, d， J=2.5Hz), 7.41(2H, d， J=8.2Hz), 7.62(1H5 d， J=8.5Hz), 7.70(1H3 d, J=8.5Hz), 7.86(2H, d, J=8.2Hz), 8.03(1H, s)， 12.30(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 麵 1。
mp ： 213- 216°C。
実施例 2 1
< 1一 （2—クロ口一 4一 ( (2—メチルォキシェチル） ォキシ） ベンジル） ー2 ーメチルー 6— （ 1—ベンタンスルホ二ルカルバモイル）ペンズィミダゾ一ル（2 1 ) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (2—クロ口— 4— ( (2—メチ ルォキシェチル） ォキシ） ベンジル） —2—メチルベンズイミダゾール （0.16g) と 1一ペン夕ンスルホンアミ ド （0.08g) から標題の化合物 (0.05g) を得た。
[化合物 (21) の物性]
Ή-賺 (DMS0-d6， δ ppm)： 0·81(3Η, t， J=7.1Hz)， 1,22-1.28(2H, m), 1.32-1.38(2H, m)， 1.64 - 1.72(2H， m), 2.49(3H, s), 3.26(3H, s)， 3.46-3.51(2H, m), 3.60(2H, t， J=4.4Hz), 4.07(2H, t， J=4.5Hz)35.51(2H, s)， 6.45(1H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H, dd， J=8.1および 2.5Hz)， 7.15(1H， d, J=2.5Hz), 7.65(1H, d, J=8.5Hz), 7.78(1H， d， J=8.4Hz), 8.10(1H， d， J=1.3Hz)， 11.89(1H, bts)。
IR(Nujol) ： 1672cm-O
mp ： 165- 168°C。
実施例 22
< 1 - (2—クロロー 4一 ( (2—メチルォキシェチル） ォキシ） ベンジル） 一 2 —メチルー 6― ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルパモイル） ペンズィミダ ゾール （22) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (2—クロ口一 4一 （ （2—メチ ルォキシェチル） ォキシ） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.16g) と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （O.llg) から標題の化合物 (0.12g) を 得た。 [化合物 （22) の物性]
-NMI DMSO - d6, δ ppm)： 2.37(3H, s), 2.47(3H, s)， 3.27(3H3 s), 3.59-3.62(2H, m)， 4.06- 4.08(2H, m)， 5.49(2H， s), 6.42(1H， d， J=8.6Hz)， 6.81(1H, dd， J=8.6 および 2.5Hz), 7.14(1H3 d， J=2.5Hz), 7.40(2H, d， J=8.2Hz), 7.61(1H, d， J=8.5Hz), 7.70(1H, d， J=8.7Hz), 7.85(2H， d， J=8.2Hz), 8.03(1H, s), 12.36(1H, brs)。
IR(Nujol) ： Ιδδθοπι-'ο
mp ： 198.5-203.0。C。
実施例 23
< 1 - (2—クロロー 4一 （シクロペンチルメチルォキシ）ペンジル） 一 2—メチ ルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル（23) の 合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口— 4— (シクロペン チルメチルォキシ） ベンジル) 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル （0.150g) と 1一 ペン夕ンスルホンアミド （0.065g) から標題の化合物 （0.178g) を得た。
[化合物 （23) の物性]
'Η-醒 (DMS0-d6， δ ppm)： 0.81(3H5 t， J=7.1Hz)， 1.21-1.42(6H, m), 1.48- 1.78(8H， m), 2.21-2.28(1H， m), 3.49(2H, t, J=7.6Hz), 3.81(2H, d, J=7.0Hz), 5.50(2H, s), 6.45(1H, d， J=8.7Hz)， 6.81(1H, d， J=8.5Hz), 7.12(1H, d， J=2.1Hz)， 7.65(1H, d, J=8.3Hz), 7.78(1H, d, J=7.6Hz), 8.09(1H， s)， 11.86(1H, brs)0
IR(Nujol) ： ΙββΊαη'ο
mp ： 184.0-185.5°Co
実施例 24
< 1 - (2—クロ口一 4— (シクロペンチルメチルォキシ）ベンジル） 一2—メチ ルー 6— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル (24) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—力ルポキシ— 1— (2—クロロー 4— (シクロペン チルメチルォキシ） ベンジル） —2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.150g) と （4 一メチルベンゼン） スルホンアミ ド （0.073g) から標題の化合物 （0.161g) を得た。
[化合物 （24) の物性]
Figure imgf000082_0001
δ ppm) ： 1.23-1.31(2H, m)， 1.47-1.60(4H, m)， 1.68- 1.76(2H， m), 2.21-2.27(1H, m), 2.38(3H， s), 2.47(3H， m), 3.81(2H, d， J=7.0Hz)， 5.49(2H, s), 6.42(1H, d, J=8.6Hz)， 6.79(1H, dd, J=8.7 および 2.4Hz), 7.12(1H, d， J=2.5Hz), 7.40(2H， d， J=8.2Hz), 7.61(1H, d, J=8.5Hz), 7.70(1H, d, J=8.5Hz), 7.86(2H, d, J=8.3Hz)3 8.03(1H， s), 12.30(1H， brs)。
IR(Nujol) ： 1694cm"1 o
mp ： 221.5-222.5°Co
実施例 25
く 1— (2—クロロー 4— (シクロペンチルメチルォキシ）ベンジル）一 2—メチ ルー 6— （ （E) — 1—ペントー 1一エンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダ ゾ一ル （25) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口一 4— (シクロペン チルメチルォキシ）ベンジル）—2—メチルベンズィミダゾール（0.150g) と （E) 一 1一ベント— 1—エンスルホンアミ ド （0.064g) から標題の化合物（0.107g) を 得た。
[化合物 (25) の物性]
Ή-Ν魔 (DMSO-de, δ ppm)： 0.86(3H, t， J=7.3Hz), 1.23-1.32(2H, m)， 1.40- 1.61(6H， m), 1.68-1.76(2H5 m), 2.2«-2.28(3H, m)， 2.50(3H, s)， 3.81(2H, d， J=7.0Hz),' 5.49(2H, s)， 6.43(1H, d， J=8.7Hz), 6.73-6.89(3H, m), 7.12(1H, d， J=2.5Hz), 7.64(1H, d， J=12.5Hz)， 7.76(1H, dd, J=8.5 および 1.6Hz), 8.06(1H, s)，
11.96(1H， brs)0
IR(Nu ol) ： Zcml 0 mp ： 193.5-194.5°Co
実施例 26
< 6 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (4—ベンジルォキシ一 2—ク ロロベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （26) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 1— (4一ベンジルォキシー 2—クロ口ベンジル） 一 6 —カルボキシー 2—メチルベンズィミダゾ一ル（0.183g) とベンゼンスルホンアミ ド (0.099g) から標題の化合物 (0.132g) を得た。
[化合物 （26) の物性]
Ή-腿 (DMS0 - d6, δ ρριη) ： 2.47(3H, s), 5.08(2H， s)， 5.50(2H3 s), 6.44(1H， d, J=8.6Hz), 6.89(1H， d, J=8.7Hz)， 7.23(1H, s)， 7.32(1H, m), 7.39(4H, m)， 7.61(3H, m), 7.70(2H, m)， 7.98(2H, d, J=7.9Hz), 8.05(1H， s), 12.40(1H, brs)。
IR(Nu ol) ： m cm'o
mp ： 217-219°Co
実施例 27
< 1 - (4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一2—メチル一6— ( (3- メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル （27)の合成 > 実施例 1の方法に従い、 1— (4—ベンジルォキシ— 2—クロ口ベンジル） —6 一力ルポキシ一 2—メチルベンズィミダゾ一ル（0.183g)と（3—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （0.108g) から標題の化合物 （0.188g) を得た。
[化合物 （27) の物性]
Ή-Ν峰 MS0-d6， δ ppm) ： 2.39(3H, s), 2.53(3H, s)， 5.08(2H, s)， 5.50(2H, s), 6.44(1H, d, J=8.7Hz), 6.89 lH5 d， J=8.7Hz), 7.23(1H, s)， 7.32(1H, t， J=6.6Hz),- 7.39(4H, m), 7.50(2H, m)， 7.63(1H， d, J=8.5Hz), 7.72(1H, d, J=8.5Hz), 7.78(2H, m), 8.05(1H， s)， 12.40(1H， brs)。
IR(Nujol) ： imcml 0
mp ： 202.0-203.7°Co 実施例 28
< 1 - (4—ベンジルォキシー 2—クロ口ペンジル） 一 2—メチル一6— ( (E) - (2—フエニルェテン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （28) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 1一 （4一ベンジルォキシ— 2—クロ口ベンジル） 一 6 一力ルポキシ— 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.183g) と （E) — （2—フエ二 ルェテン） スルホンアミ ド （0.115g) から標題の化合物 (0.207g) を得た。
[化合物 (28) の物性]
Ή - NMR(DMS0- d6， δ ppm) ： 2.49(3H, s)， 5.08(2H, s)， 5.50(2H, s), 6.44(1H, d, J=8.7Hz), 6.89(1H, dd， J=8.6および 2.4Hz), 7.23(1H, d, J=2.4Hz)， 7.31(1H, t， J=6.8Hz), 7.34-7.5K8H, m)， 7.64(2H, m), 7.77(3H, m)， 8.11(1H， s)， 12.20(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1672cm"1 o
mp ： 229.7-231.6°C。
実施例 29
< 1 - (4一ベンジルォキシー 2—クロ口ペンジル） 一2—メチルー 6— ( (5— クロロー 2—チォフェン） スルホ二ルカルパモイル） ベンズイミダゾ一ル （29) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 1一 （4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 6 一カルボキシー 2—メチルベンズィミダゾ一ル（0.183g) と （5—クロ口一 2—チ オフェン） スルホンアミ ド （0.152g) から標題の化合物 （0.175g) を得た。
[化合物 （29) の物性]
Ή-腿 (DMS0-d6， δ ppm) ： 2.60(3H， s)， 5.10(2H， s)， 5.59(2H， s)， 6.65(1H, m)， 6.9K1H, d, J=8.9Hz), 7.17(1H， d, J=2.2Hz)， 7.24(1H, s)， 7.30-7.42(5H3 m)， 7.56(1H, s)， 7.68(1H, d, J=8.5Hz)， 7.90(1H, d, J=8.3Hz), 8.09(1H, s)。 IR(Nujol) ： 1606cm-] o mp ： 272- 274°C。
実施例 30
< 1— (4一ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一6— （1—ブタンスルホ二 ルカルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （30) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 1— (4一ベンジルォキシー 2—クロ口ベンジル） 一 6 一カルボキシ一 2—メチルベンズィミダゾ一ル（0.183g)と 1一ブタンスルホンァ ミ ド (0.106g) から標題の化合物 (0.175g) を得た。
[化合物 （30) の物性]
Ή-醒 (画- d6， δ ppm) ： 0.85(3H, t， J=7.3Hz)， 1.39(2H， m), 1.66(2H, m), 2.49(3H， s), 3.50(2H, t, J=7.6Hz), 5.09(2H， s)， 5.51(2H, s)， 6.46(1H， d， J=8.7Hz), 6.90(1H, dd, J=8.7および 2.4Hz)， 7.25(1H, d, J=2.5Hz), 7.31(1H, t， J=7.0Hz)， 7.35-7.52(4H, m)， 7.66(1H, d, J=8.5Hz), 7.79(1H， d， J=8.5Hz)， 8.10(1H， s), 11.88(1H， brs)。
IR(Nujol) ： 1672cm"1 o
mp ： 186-188°Co
実施例 31
< 1 - (4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一2—メチル一6— ( (E) ― 1一ペント— 1—エンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル（31)の 合成〉
実施例 1の方法に従い、 1一 （4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 6 一カルボキシー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.183g) と （E) — 1—ペントー 1一エンスルホンアミド （- 0、115g) から標題の化合物 (0.152g) を得た。
[化合物 （31) の物性]
MMRiDMSO-dg, δ ppm) ： 0.86(3H, t， J=7.4Hz), 1.44(2H， m), 2.23(2H， m)， 2.49(3H, s)， 5.09(2H, s)， 5.50(2H, s)， 6.45(1H, d， J=8.7Hz), 6.77(1H, d, J=15.1Hz), 6.84-6.91(2H, m), 7.24(1H, d， J=2.5Hz), 7.32(1H， t, J=7.0Hz), 7.35-7.42(4H, m), 7.65(1H, d, J=8.5Hz), 7.77(1H, dd， J=8.5 および 1.5Hz), 8.08(1H, s)， 12.05(1H, brs)。
IR(Nu ol) ： 1672cm"1 o
mp ： 206 - 209oC。
実施例 32
< 6 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 1— (2—クロ口一 4— (2—チ ェニル） ベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （32) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロロー 4一 （2—チェ二 ル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.218g) と 1一ブタンスルホン アミド (O.llOg) から標題の化合物 (0.145g) を得た。
[化合物 （32) の物性]
- NMR(DMS0-d6， δ ppm) ： 0.88(3H, t, J=7.3Hz)， 1.43(2H， m), 1.70(2H3 m), 2.57(3H, s)， 3.54(2H, t， J=7.7Hz), 5.66(2H， s), 6.54(1H, d， J=8.2Hz)57.18(1H, t, J=4.3Hz), 7.55(1H, d, J=8.2Hz)， 7.63(2H, m), 7.74(1H, d, J=8.5Hz)， 7.86(1H, dd， J=8.5および 1.4Hz)， 7.91(1H, d， J=1.7Hz)， 8.18(1H, s)， 11.95(1H， brs)c IR(Nujol) ： 1683cm—1。
mp ： 258-2610C。
実施例 33
< 1— (2—クロ口一 4一 （2—チェニル）ベンジル） 一2—メチル一6— ( (E) 一 1一ベント一 1一エンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル（33)の 合成〉
実施例 1の方法に従い、 -6·—カルボキシー 1— (2—クロ口— 4一 （2—チェ二- ル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.218g) と （E) — 1—ベント 一 1一エンスルホンアミド （0.119g) から標題の化合物 （0.155g) を得た。
[化合物 (33) の物性]
-醒 (DMS0-d6， δ ppm) ： 0.84(3H， t, J=7.4Hz)， 1.42(2H，m)， 2.20(2H, m), 2.5K3H, s), 5.60(2H, s)， 6.47(1H, d， J=8.1Hz)36.75(1H, d， J=15.0Hz)， 6.85(1H, dt, J-15.0および 6.8Hz)， 7.13(1H, t， J=4.4Hz), 7.49(1H, d, J=8.0Hz)， 7.58(2H, m), 7.67(1H, d, J=8.5Hz)， 7.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.86(1H， d， J=1.4Hz), 8.11(1H, s)， 11.97(1H, brs)0
IR(Nujol) ： ^1。
mp ： 238-240°Co
実施例 34
< 6 - (ベンゼンスルホ二ルカルパモイル） 一 1— (2—クロ口一 4— (2—フリ ル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （34) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一（2—クロ口— 4— (2—フリル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル（0.150g) とベンゼンスルホンアミ ド
(0.090g) から標題の化合物 (0.128g) を得た。
[化合物 （34) の物性]
'H-NMRiDMSO-de, δ ppm) :2.49(3H, s), 5.59(2H, s)， 6.50(1H, d， J=8.1Hz), 6.60(1H， s)， 7.04(1H, s), 7.53(1H, d, J=8.0Hz)， 7.60(2H, m)， 7.66(2H, m), 7.73(1H, d， J=8.4Hz)， 7.76(1H, s)， 7.87(1H, s)， 7.97(2H， d, J=7.6Hz), 8.08(1H, s)0
IR(Nujol) ： lmc 'o
mp ： 245-248°Co
実施例 35
< 1 - (2—クロ口 _4一 （2—フリル） ベンジル） 一 2—メチル一6— ( (3— メチルベンゼン） スルホ二-ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル （35)の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2—クロ口一 4— (2—フリル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.150g) と （3—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （0.098g) から標題の化合物 （0.174g) を得た。
[化合物 （35) の物性] 'Η-醒 (DMS0-d6， δ ppm) ： 2.37(3H, s)， 2.50(3H, s)， 5.61(2H, s)， 6.52(1H, d， J=8.2Hz)， 6.60(1H， m), 7.05(1H, d， J=3.1Hz)， 7.49(2H， m)， 7.53(1H, d， J=8.2Hz), 7.67(1H, t, J=8.3Hz), 7.76(4H， m)， 7.87(1H， s)， 8.1K1H, s)， 12.45(1H， brs)。 IR(Nujol) ： icvi'o
mp ： 228.6-231.0°Co
実施例 36
< 1 - (2—クロ口一 4— (2—フリル） ベンジル） 一2—メチル一6— ( (E) 一 （2—フエニルェテン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （36) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2—クロ口— 4— (2—フリル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （0.150g) と （E) — (2—フエニル ェテン） スルホンアミ ド （0.104g) から標題の化合物 (0.170g) を得た。
[化合物 （36) の物性]
Ή-ΝΜ(ϋΜ80-(16, δ ppm) ： 2.52(3H, s)， 5.61(2H, s), 6.54(1H, d， J=8.iHz), 6.59(1H, m)， 7.05(1H, d, J=3.4Hz)， 7.44(3H, m)， 7.49(1H, d, J=15.4Hz)， 7.53(1H， dd, J=8.2および 1.4Hz), 7.63(1H, d, J=15.5Hz), 7.69(1H, d, J=8.5Hz), 7.75(3H, m), 7.82(1H, dd, J=8.5 および 1.4Hz)， 7.87(1H, d， J=1.5Hz), 8.17(1H, s)， 12.15(1H, brs)0
IR(Nujol) ： m9cmlo
mp ： 236.2- 238.2°C。
実施例 37
< 1 - (2—クロロー 4— -(2-フリル） ベンジル） 一6— ( (5—クロ口一 2— チォフェン） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （37) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1— (2—クロ口— 4一（2—フリル） ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾール （0.150g) と （5—クロロー 2—チォ フェン） スルホンアミ ド （0.113g) から標題の化合物 （0.132g) を得た。
[化合物 (37) の物性]
舰 (DMS0-d6, δ ppm) ： 2.60(3H, s)， 5.67(2H, s)， 6.59(1H, s), 6.68(1H， d， J=8.1Hz), 7.05(1H3 d， J=1.5Hz)3 7.16(1H, d, J=3.1Hz), 7.55(2H, m)， 7.70(1H, d， J=8.4Hz)， 7.76(1H, s)， 7.88(2H， m)， 8.12(1H， s)。
IR(Nujol) ： i c lo
mp ： 279- 282°C。
実施例 38
< 6 - ( 1—ブ夕ンスルホニルカルバモイル） 一 1— (2—クロ口一 4一 （2—フ リル） ベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （38) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一（2—クロ口— 4— (2—フリル） ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ル（0.150g) と 1一ブタンスルホンアミ ド (0.078g) から標題の化合物 (0.138g) を得た。
[化合物 (38) の物性]
•H-NMRiDMSO-dg, δ ppm) ： 0.83(3H, t, J=7.5Hz)3 1.37(2H, m), 1.64(2H, m), 2.5K3H, s)， 3.49(2H, t, J=7.7Hz)， 5.60(2H, s), 6.53(1H， d， J=8.2Hz), 6.59(1H， m), 7.05(1H, d， J=3.3Hz)， 7.54(1H, d， J=8.1Hz), 7.68(1H, d, J=8.5Hz), 7.75(1H, s)， 7.80(1H, dd， J=1.4および 8.5Hz), 7.87(1H, d， J=1.4Hz)， 8.13(1H, s)， 11.9K1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1683cm"1 o
mp ： 238.6-241.2°Co
実施例 39
< 1 - (2—クロロー 4— (2—フリル） ベンジル） 一2—メチル一6— ( (E) 一 1—ペントー 1—エンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル（39)の 合成〉
実施例 1の方法に従い、 6—力ルポキシ一 1— (2—クロ口— 4— (2—フリル） ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.150g) と （E) —ベント一 1—ェ ンスルホンアミ ド （0.085g) から標題の化合物 （0.135g) を得た。
[化合物 (39) の物性]
!H-NMR (誦- d6, ό· ppm) ： 0.84(3H， t, J=7.4Hz), 1.42(2H, m)， 2.21(2H， m), 2.50(3H, s)， 5.60(2H, s), 6.51(1H， d, J=8.2Hz), 6.60(1H, m), 6.75(1H, d， J=15.1Hz)， 6.86(1H, m), 7.05(1H, d, J=3.3Hz)， 7.54(1H, d， J=8.1Hz), 7.67(1H, d, J=8.5Hz)， 7.76(2H, m)， 7.88(1H, s), 8.11(1HS s), 12.02(1H， brs)。
IR(Nujol) ： cm'o
mp ： 222- 228°C。
実施例 40
< 1— (2—クロ口 _4—フエニルベンジル） 一2— (メチルォキシメチル） 一6 ― ( 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル（40)の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—力ルポキシ— 1一（2—クロロー 4—フエニルベン ジル） 一 2— (メチルォキシメチル） ベンズイミダゾ一ル （0.20g) と 1一ペン夕 ンスルホンアミ ド （0.10g) から標題の化合物 (0.22g) を得た。
[化合物 （40) の物性]
Ή - NMR(DMS0-d6， δ ppm) ： 0.78(3H, dt, J=7.3および 1.2Hz), 1.19- 1.27(2H, m)， 1.30-1.36(2H, m)， 1.62- 1.70(2H, m), 3.31(3H， s)， 3.49(2H， t， J=7.7Hz), 4.70(2H, s), 5.70(2H, s), 6.51(1H, d, J=8.2Hz), 7.35-7.39(lH, m)， 7.42- 7.46(2H, m)， 7.51(1H, dd, J=8.1および 1.5Hz), 7.64- 7.66(2H， m), 7.80(1H, d， J=8.7Hz)， 7.84-7.87(2H, m), 8.17(1H, s), 11.96(1H， brs)。
IR(Nujol) ： m ci&O
mp ： 178.0-179.9°Co
実施例 41
< 1一 （2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 6— （ （4—メチルベンゼン） ス ルホニルカルバモイル）一2— (メチルォキシメチル）ベンズィミダゾ一ル（41) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2—クロ口— 4—フエ二ルペン ジル） 一2— (メチルォキシメチル） ベンズイミダゾ一ル （0.20g) と （4—メチ ルベンゼン） スルホンアミ ド （O.llg) から標題の化合物 （0.17g) を得た。
[化合物 （41) の物性]
腿 (DMS0-d6， δ ppm) ： 2.35(3H, s)， 3.23(3H, s), 4.67(2H3 s)， 5.69(2H, s), 6.48(1H， d, J=8.1Hz), 7.36-7.40(3H, m), 7.42-7.47(2H, m)， 7.50(1H, dd, J=8.1 および 1.8Hz), 7.64-7.67(2H, m)， 7.77(2H, s)， 7.83-7.86(3H, m), 8.11(1H， s)。
I (Nujol) ： 1694cm-1 o
mp ： 197.9-201. l°Co
実施例 42
< 1 - (2—クロロー 4— (1—ペンチン一 1一ィル）ベンジル）― 2—メチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル（42)の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1— (2—クロロー 4— ( 1—ペンチ ンー 1一ィル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （222mg) と 1一ペン 夕ンスルホンアミ ド （137 g) から標題の化合物 （167mg) を無色結晶として得た。
[化合物 （42) の物性]
MMR (CDC13, δ ppm) ： 0.88 (3H， t, J=7Hz)3 1.02 (3H， t, J=7Hz), 1.24-1.69 (6H, m), 1.80-1.93 (2H， m), 2.36 (2H， t， J=7Hz), 2.58 (3H, s)， 3.51-3.62 (2H, m)， 5.43 (2H， s)， 6.28 (IH, d， J=8Hz), 7.10 (1H， dd, J=l， 8Hz), 7.50 (IH, d， J=lHz), 7.67 (IH, dd, J二 ly 8Hz), 7.75-7.83 (2H, m)。
MASS(ESI) ： m/z 498 (M- 1)。
実施例 43
< 1 - (2—クロロー 4— ( 1—ベンチン一 1一ィル）ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （4 3) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口— 4一 （ 1一ペンチ ンー 1—ィル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （210mg) と （4—メ チルベンゼン） スルホンアミ ド （147mg) から標題の化合物 (231mg) を無色結晶と して得た。
[化合物 （43) の物性]
'H-NMR (CDC13, δ ppm) ： 1.02 (3H, t， J=7Hz)3 1.55-1.66 (2H， m), 2.36 (2H, t, J=7Hz), 2.42 (3H, s), 2.53 (3H， s)， 5.36 (2H， s)， 6.19 (IH, d， J=8Hz), 7.03 (IH, d, J=8Hz)， 7.32 (2H， d, J=8Hz), 7.44 (IH, s)， 7.64 (1H， d， J=8Hz)， 7.70 (1H， d, J=8Hz)， 7.77 (1H， s)， 8.00 (2H， d, J=8Hz)。
MASS(ESI) ： m/z 518 (M-l)。
実施例 44
< 1一 （2—クロ口一 4— ( 1一へキシン一 1一ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルパモイル）ベンズィミダゾール （44)の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1— (2—クロロー 4— ( 1—へキシ ン一 1一ィル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （250mg) と 1一ペン 夕ンスルホンアミ ド （149mg) から標題の化合物 (228mg) を無色結晶として得た。
[化合物 (44) の物性]
Ή-NMR (CDC13, δ ppm) ： 0.82- 0·99(6Η， m)， 1.25-1.91(10H, m), 2.39(2H, t, J=7Hz), 3.49-3.60(2H, m), 5.42(2H, s), 6.27(1H, d, J=8Hz), 7.08(1H, brd, J=8Hz), 7.49(1H, brs)， 7,7 (IH, d， J=8Hz), 7.75(1H, d， J=8Hz), 7.83(1H, brs)¾ 謹 (ESI) ： m/z 514 (M+l)。
mp 190-191 °C。
実施例 45
< 1 - (2—クロ口一 4— ( 1—へキシン一 1—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (4—メチルペンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ—ル （4 5) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—力ルポキシー 1— (2—クロ口— 4— ( 1—へキシ ンー 1—ィル） ベンジル） 一 2 _メチルベンズイミダゾール （250mg) と （4—メ チルベンゼン） スルホンアミ ド （169mg) から標題の化合物 （290mg) を無色結晶と して得た。
[化合物 （45) の物性]
】H-匿 (CDC13， ό· ppm) ： 0.94(3H， t， J=7Hz), 1.37- 1.65(4H， m), 2.38(2H, t, J=7Hz), 2.4K3H, s)， 2.53(3H, s), 5.36(2H, s), 6.19(1H， d, J=8Hz)， 7.02(1H, dd， J=8, 1Hz), 7.32(2H, d, J=8Hz)， 7.44(1H, brs), 7.65(1H3 dd， J=8, 1Hz), 7.7K1H, d， J=8Hz), 7.78(1H, brs), 8.00(2H, d， J=8Hz)。
MASS(ESI) ： m/z 534 (M+l)。
mp ： 213-214。C
実施例 46
< 1 - (2—クロ口一 4— ( 1—ヘプチン一 1—イリレ）ベンジル） 一2—メチルー 6 - ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾール （46)の合成 >
製造例 1の方法に従い、 6—力ルポキシー 1— (2—クロロー 4— ( 1—へプチ ンー 1一ィル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （245mg) と 1—ペン 夕ンスルホンアミ ド （141mg) から標題の化合物 (175mg) を無色結晶として得た。
[化合物 （46) の物性]
'H-NMR (CDC13, δ ppm) ： 0>88 (3H， t， J=7Hz), 0.91 (3H, t， J=7Hz), 1.24-1.66- (10H， m)， 1.78-1.94 (2H, m)， 2.38 (2H, t, J=7Hz), 2.58 (3H, s)， 3.50-3.61 (2H, m)， 5.43 (2H, s)， 6.28 (1H， d, J=8Hz)， 7.10 (1H， d， J=8Hz)， 7.50 (1H， d, J=lHz)， 7.67 (1H, dd, J=l， 8Hz), 7.75-7.83 (2H， m)。
MASS(ESI) ： m/z 526 (M- 1)。 実施例 47
< 1 - (2—クロ口一 4— (1一ヘプチン一 1—ィル）ベンジル） 一2—メチル一 6 - ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （4 7) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロロー 4一 （1—へプチ ン一 1—ィル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （225mg) と （4—メ チルベンゼン） スルホンアミ ド （146mg) から標題の化合物（228mg) を無色結晶と して得た。
[化合物 （47) の物性]
Ή-NMR (CDC13， δ ppm)： 0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.25-1.47 (4H， m)， 1.53-1.65 (2H， m), 2.38 (2H， t, J=7Hz), 2.42 (3H, s), 2.54 (3H, s), 5.36 (2H， s)， 6.20 (1H， d, J=8Hz), 7.05 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7.33 (2H， d， J=8Hz)， 7.45 (1H, d， J=lHz), 7.63 (1H， dd, J=l, 8Hz), 7.70-7.79 (2H, m)， 8.01 (2H, d, J=8Hz)。
ASS(ESI) ： m/z 546 (M-l)0
実施例 48
< 1 - (2—クロロー 4一ェチルベンジル） 一2—メチル一6— ( 1—ペンタンス ルホニルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （48) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1一（2—クロロー 4—ェチルベンジ ル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （235 g) と 1一ペン夕ンスルホンアミ ド
(162 g) から標題の化合物 (204mg) を無色結晶として得た。
[化合物 (48) の物性]
Ή-NMR (CDC13， δ ppm) ： 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1.21 (3H， t， J=7Hz), 1.25-1.48- (4H， m), 1.81-1.92 (2H, m)， 2.57-2.65 (5H， m)， 3.55-3.60 (2H, m), 5.42 (2H, s)， 6.29 (1H， d， J=8Hz), 6.93 (1H， dd, J=l， 8Hz), 7.32 (1H， s), 7.67 (1H， dd, J=l, 8Hz)， 7.77-7.80 (2H， m)。
MASS(ESI) ： m/z 460 (M- 1)。 実施例 49
< 1— (2—クロロー 4—ェチルペンジル） 一 2—メチル一6— ( (4一メチルベ ンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （49) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2—クロロー 4—ェチルベンジ ル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （230mg) と （4—メチルベンゼン） スルホ ンアミ ド （180mg) から標題の化合物 (235mg) を無色結晶として得た。
[化合物 (49) の物性]
'Η-諭 (CDC13， δ ppm) ： 1.20 (3H， t, J=7Hz), 2.42 (3H, s), 2.56-2.64 (5H， m)， 5.36 (2H, s)， 6.22 (1H, d, J=8Hz), 6.89 (1H， d, J=8Hz), 7.30-7.35 (3H， m), 7.59 (1H, dd， J=l, 8Hz), 7.72-7.75 (2H， m)， 8.03 (2H， d, J二 8Hz)。
MASS(ESI) ： in/z 480 (M- 1)。
実施例 50
< 1 - (4— n—ブチル一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 6— ( 1—ペン夕 ンスルホニルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （50) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 1一 （4一 n—プチルー 2—クロ口ベンジル） 一 6—力 ルポキシー 2—メチルペンズィミダゾ一ル（0.400g) と 1—ペン夕ンスルホンアミ ド (0.219g) から標題の化合物 (0.340g) を得た。
[化合物 （50) の物性]
•H-NMRiDMSO-de, δ ppm) ： 0.80(3H, t, J=7.3Hz), 0.85(3H, t， J=7.4Hz), 1.21-1.30(4H, m)， 1.31-1.38(2H, m)， 1.46-1.53(2H, m), 1.63-1.71(2H, m), 2.48(3H， s), 2.53(2H, t， J=7.5Hz), 3.49(2H, t, J=7.7Hz), 5.55(2H, s)， 6.36(1H, d， J=8.0Hz), 7.04(1H, d， J=8.0Hz), 7.39(1H, s)， 7.67(1H, d， J=8.5Hz)37.79(1H,' d， J=8.4Hz), 8.10(1H, s)， 11.85(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1667cm-1 o
mp ： 176.8-177.7°Co
実施例 5 1 < 1 - (4— n—ブチルー 2—クロ口ベンジル） 一2—メチル一 6— ( (4ーメチ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （5 1) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 1— (4一 n—プチルー 2—クロ口ベンジル） 一 6—力 ルポキシー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.400g) と （4—メチルベンゼン） ス ルホンアミ ド （0.247g) から標題の化合物 （0.525g) を得た。
[化合物 (5 1) の物性]
'H-NMRiDMSO-de, δ ppm)： 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.2卜 1.30(2H, m), 1.46-1.53(2H, m)， 2.37(3H, s), 2.49(3H, s), 2.53(2H， t, J=7.8Hz), 5.53(2H, s), 6.33(1H， d， J=7.9Hz), 7.03(1H, d, J=7.9Hz), 7.37-7.41(3H, m), 7.62(1H, d， J=8.5Hz), 7.70(1H, d， J=8.6Hz), 7.85(2H, d， J=8.3Hz), 8.04(1H, s), 12.33(1H, brs)。 mp ： 198.1-198.8°Co
実施例 52
< 1 - (2—クロ口一 4一 （ 1一ペンチル） ベンジル） 一 2—メチル一6— ( 1 - ペンタンスルホ二ルカルパモイル） ベンズイミダゾ一ル （52) の合成 >
製造例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2—クロ口— 4一 （1—ペンチ ル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （220mg) と 1—ペンタンスルホ ンアミ ド （135mg) から標題の化合物 （170mg) を無色結晶として得た。
[化合物 (52) の物性]
¾-腿 (CDC13， δ ppm) ： 0.84-0.95 (6H， m), 1.22-1.67 (10H， m), 1.80-1.94 (2H， m), 2.55 (2H, t, J=7Hz)， 2.60 (3H， s)， 3.50-3.63 (2H, m)， 5.42 (2H, s)， 6.30 (1H， d， J=8Hz), 6.90 (IH, d， J=8Hz), 7.30 (IH, s), 7.66 (1H， dd, J=l， 8Hz), 7.75-7.84 (2H, m)。
MASS(ESI) ： m/z 502 (M-l)。
実施例 53
< 1 - (2—クロ口一 4一 （ 1—ペンチル） ベンジル） 一2—メチル一6— ( (4 —メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル （53) の合成 >
6—力ルポキシ一 1— (2—クロロー 4— ( 1一ペンチル） ベンジル） 一2—メ チルベンズィミダゾ一ル（211mg) と （4-メチルベンゼン）スルホンアミ ド （146mg) から標題の化合物 (216mg) を無色結晶として得た。
[化合物 (53) の物性]
!H-N R (DMS0 - d6， δ ppi) ： 0.84 (3H， t， J=7Hz), 1.16-1.35 (4H， m)， 1.45-1.60 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.44-2.60 (5H， m), 5.55 (2H, s)， 6.33 (1H， d， J=8Hz), 7.05 (1H， d， J=8Hz)， 7.40 (2H， s), 7.43 (1H， s)， 7.64 (1H, d， J=8Hz), 7.71 (1H, d， J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz)， 8.05 (1H, s)。
MASS(ESI) ： m/z 522 (M-l)。
実施例 54
< 6 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2—クロロー 4— ( 1一へ キシル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （54) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロ口— 4— ( 1—へキシ ル） ベンジル） メチルベンズイミダゾ一ル （260mg) と 1—ブタンスルホンアミ ド
(167mg) から標題の化合物 （240mg) を無色結晶として得た。
[化合物 （54) の物性]
'H-NMR (CDC13， δ ppm) ： 0.87 (3H， t， J二 7Hz)， 0.95 (3H， t， J=7Hz), 1.28 (6H, brs), 1.40-1.61 (4H， m), 1.80-1.92 (2H， m)， 2.55 (2H, t, J=7Hz), 2.60 (3H, s)， 3.55-3.64 (2H， m)， 5.42 (2H, s)， 6.30 (1H， d, J=8Hz), 6.90 (1H, d， J=8Hz), 7.30 (1H， s), 7.66 (1H, d, J=8Hz), 7.77-7.83 (2H, m)。
MASS(ESI) ： m/z 504 (M+l)v
実施例 55
< 1 - (2—クロ口一 4_ ( 1一へキシル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( 1一 ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （55) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロロー 4— ( 1—へキシ ル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （250mg) と 1—ペンタンスルホ ンアミ ド （177mg) から標題の化合物 （187mg) を無色結晶として得た。
[化合物 (55) の物性]
'H-NMR (CDC13， δ ppm)： 0.83-0.95 (6H, m), 1.22-1.64 (12H, m)， 1.81-1.94 (2H, m), 2.56 (2H， t, J=7Hz), 2.60 (3H, s), 3.53-3.63 (2H， m)， 5.42 (2H， s), 6.29 (1H， d， J=8Hz), 6.90 (IH, d， J=8Hz), 7.30 (IH, s)， 7.66 (1H， d, J=8Hz), 7.77-7.84 (2H， m)。
MASS(ESI) ： m/z 518 (M+l)0
実施例 56
< 1 - (2—クロロー 4— ( 1—へキシル）ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (E) ― 1一ペント— 1—エンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル（ 56)の 合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (2—クロ口一 4— ( 1一へキシ ル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （250mg) と （E) — 1—ベント 一 1—エンスルホンアミ ド （160mg) から標題の化合物 （197mg) を無色結晶として 得た。
[化合物 (56) の物性]
'H-NMR (CDC13, δ ppm) ： 0.87 (3H， t， J=7Hz), 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.28 (6H， brs), 1.45-1.66 (4H， m)， 2.28 (2H, q， J=7Hz)， 2.55 (2H, t， J=7Hz), 2.59 (3H， s), 5.41 (2H, s), 6.26 (IH, d， J=8Hz), 6.63 (IH, d, J=15Hz), 6.90 (IH, d， J=8Hz)， 7.05-7.19 (1H， m)， 7.30 (1H， s), 7.64 (1H， d, J=8Hz), 7.75-7.82 (2H， m)0 MASS(ESI) ： m/z 516 (M+l)¾
実施例 57
く 1一 （2—クロ口一 4— ( 1—へキシル）ペンジル） 一2—メチル一6— ( (E) 一 （2—フエニルェテン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール （57) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2—クロ口— 4— ( 1—へキシ ル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （230mg) と （ （E) —2—フエ ニルェテン） スルホンアミ ド （164mg) から標題の化合物 （251mg) を無色結晶とし て得た。
[化合物 （57) の物性]
•H-NMR (DMS0- δ ppm) ： 0.83 (3H, t, J=7Hz), 1.23 (6H, brs), 1.41-1.60 (2H, m), 2.42-2.60 (5H, ), 5.55 (2H， s)， 6.34 (IH, d, J=8Hz)， 7.05 (IH, d, J=8Hz)， 7.38-7.84 (風 m)， 8.12 (IH, s)。
MASS(ESI) ： m/z 548 (M-l)。
実施例 58
< 1 - (2—クロロー 4_ ( 1—へキシル） ベンジル） 一2—メチル一6— ( (5 一クロロー 2—チォフェン）スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル（58) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2—クロ口— 4— ( 1—へキシ ル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （230 g) と （5—クロロー 2— チォフェン） スルホンアミ ド （177mg) から標題の化合物 （199mg) を無色結晶とし て得た。
[化合物 （58) の物性]
Ή-NMR (DMS0-d6J δ ppm) ： 0.83 (3H, t, J=7Hz), 1.24 (6H， brs), 1.45-1.61 (2H， n), 2.46-2.66 (5H, m)， 5.64 (2H， s)， 6.53 (IH, d, J二 8Hz)， 7.07 (IH, d， J=8Hz), 7.18 (IH, d， J=4Hz)3 7.41 (1H， d, J=lHz), 7.57 (IH, d, J=4Hz), 7.70 (IH, d, J=8Hz), 7.90 (IH, d， J=8fe)， 8.09 (1H， s)。
MASS(ESI) ： m/z 564 (M+l)。
実施例 59
< 1 - (2—クロロー 4— (1一へプチル） ベンジル） — 2—メチルー 6— ( 1 - ペンタンスルホ二ルカルパモイル） ベンズイミダゾ一ル （59) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロ口— 4— ( 1—へプチ ル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （220ig) と 1—ペンタンスルホ ンアミ ド （125mg) から標題の化合物 (195mg) を無色結晶として得た。
[化合物 （59) の物性]
Ή-NMR (CDC13， δ ppm) ： 0.82-0.94 (6H, m)， 1.20-1.50 (14H, m), 1.80-1.94 (2H， m)， 2.55 (2H, t， J=7Hz), 2.60 (3H, s)， 3.52-3.62 (2H, m), 5.42 (2H， s)， 6.29 (IH, d, J=8Hz)， 6.90 (IH, dd, J=l, 8Hz), 7.30 (1H， s)， 7.67 (1H， dd, J=l， 8Hz), 7.75-7.83 (2H, m)。
MASS(ESI) ： m/z 530 (M-l)。
実施例 60
< 1 - (2—クロロー 4— ( 1一へプチル） ベンジル） 一 2—メチル—6— ( (4 —メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル （60) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (2—クロ口— 4一 （ 1—へプチ ル） ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ル （200mg) と （4—メチルペンゼ ン） スルホンアミ ド （129mg) から標題の化合物 (194mg) を無色結晶として得た。
[化合物 (60) の物性]
^-NMR (CDC13) δ ppm)： 0.87 (3H, t， J=7Hz)， 1.17-1.37 (8H, m), 1.49-1.63 (2H, m), 2.42 (3H， s)， 2.46-2.60 (5H, m)， 5.35 (2H, s)， 6.20 (IH, d, J=8Hz), 6.85 (1H， dd, J=l, 8Hz), 7.25 (IH, d， J=lHz), 7.32 (2H, d, J=8Hz)， 7.62 (IH, dd, J=l, 8Hz), 7.70 (1H， d, J=8Hz), 7.77 (IH, s), 8.01 (2H, d, J=8Hz)。
MASS(ESI) ： m/z 550 (M-l),
実施例 6 1
< 6— （ 1ーブ夕ンスルホニルカルバモイル） 一 1— (2—クロロー 4一 （トリフ ルォロメチル） ベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （6 1) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2—クロロー 4一 （トリフルォ ロメチル） ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ル （230mg) と 1—ブタンス ルホンアミ ド （128mg) から標題の化合物 (218mg) を無色結晶として得た。
[化合物 （6 1) の物性]
Ή-NMR (CDC13， δ ppm)： 0.93 (3H, t， J=7Hz), 1.42-1.54 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 2.60 (3H, s)， 3.55-3.60 (2H, m)， 5.50 (2H, s), 6.46 (IH, d， J=8Hz), 7.38 (1H， d， J=8Hz), 7.71 (IH, dd, J=l, 8Hz), 7.78-7.84 (3H， m)。
MASS(ESI) ： m/z 486 (M-l)。
実施例 62
< 6 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2—クロ口一 4— (トリフル ォロメチル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （62) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (2—クロ口— 4— (トリフルォ ロメチル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （220mg) とベンゼンスル ホンアミ ド （141 g) から標題の化合物 (217mg) を無色結晶として得た。
[化合物 （62) の物性]
Ή-NMR (CDC13, δ ppm) ： 2.57 (3H, s)， 5.44 (2H， s)， 6.39 (IH, d， J=8Hz), 7.32 (IH, d, J=8Hz), 7.52-7.57 (2H， m), 7.62-7.68 (2H， m)， 7.73-7.78 (3H， ), 8.14 (2H， d， J=8Hz)0
MASS(ESI) ： m/z 506 (M-l)。
実施例 63
< 1 - (2—クロロー 4— (トリフルォロメチル）ベンジル） 一 2—メチル一6— ( (3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （63) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1一（2—クロ口一4—トリフルォロ メチルベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （220mg) と （3—メチルベン ゼン） スルホンアミ ド （358mg) から標題の化合物 (223mg) を無色結晶として得た ( [化合物 （63) の物性] 'H-NMRiCDCla-MeOH, δ pm) ： 2.43(3H, s)， 2.56(3H, s), 5.47(2H， s)， 6.43(1H， d， J=8Hz), 7.35(1H, d, J=8Hz)， 7.40-7.43(2H, m), 7.72-7.82 (4H, m), 7.88- 7.94(2H, m)。
MASS(ESI) ： m/z 520 (M-H)。
mp ： 275- 277°C。
実施例 64
< 1 - (2—クロ口一 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一2—メチル一6— ( (E) — （2—フエニルェテン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル (64) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1— (2—クロ口— 4一 （トリフルォ ロメチル） ベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （220ig) と （E) - (2 ーフヱニルェテン） スルホンアミ ド （383mg) から標題の化合物 （226mg) を無色結 晶として得た。
[化合物 (64) の物性]
Figure imgf000102_0001
δ ppm) ： 2.58(3H, s)， 5.49(2H, s), 6.45(1H, d, J=8Hz), 7.17(1H, d, J=15Hz), 7.36-7.44(4H, m), 7.52-7.55(2H, m), 7.71-7.85(5H, m)。
MASS(ESI) ： m/z 532 (M-H)。
即 ： 285-286°Co
実施例 65
< 1 - (2—クロロー 4— (トリフルォロメチル）ベンジル） 一2—メチル一6— ( ( 5—クロ口一 2—チォフェン）スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル (65) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1— (2—クロロー 4— (トリフルォ ロメチル） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （220mg) と （5—クロ口 —2—チオフヱン） スルホンアミ ド （413mg) から標題の化合物 （210mg) を無色結 晶として得た。 [化合物 (65) の物性]
Ή NMR(CDCl3-MeOH, δ ppm) ： 2.60(3H， s)， 5.55(2H3 s)， 6.52(1H, d， J=8Hz)， 6.98(1H, d， J=3Hz), 7.40(1H, d, J=8Hz), 7.72-7.80(3H, m)， 7.86(1H, d， J=8Hz), 7.92(1H， s)。
MASS(ESI) ： m/z 546 (M-l)。
mp ： >300°C；。
実施例 66
< 1 - (2—クロロー 4— (N—メチル一 N— (1—ペンチル）ァミノ）ベンジル） _ 2—メチルー 6—（ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル (66) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2—クロ口— 4— (N—メチル — N—（ 1—ペンチル）ァミノ）ベンジル）一 2—メチルペンズィミダゾ一ル（170mg) と 1一ペン夕ンスルホンアミ ド （96mg) から標題の化合物 (130mg) を無色結晶と して得た。
[化合物 (66) の物性]
腿 (CDC13, δ ppm) ： 0.89 (3H, t, J=7Hz)， 0.89 (3H， t, J=7Hz), 1.20-1.70 (10H, m), 1.80-1.94 (2H, m)， 2.61 (3H, s)， 2.89 (3H， s)， 3.24 (2H， t， J=7Hz)， 3.51-3.62 (2H, m)， 5.35 (2H, s), 6.30-6.42 (2H, m), 6.70 (1H， d, J=lHz), 7.67 (IH, dd, J=l, 8Hz)， 7.74 (IH, d, J=8Hz)， 7.84 (1H， d, J=lHz)。
MASS(ESI) ： m/z 531 (M-l)。
実施例 67
< 1一 （2—クロロー 4一- (、N—メチルー N— ( 1—ペンチル）ァミノ）ベンジル) - 一 2—メチル一6— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズィ ミダゾ一ル （67) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (2—クロ口— 4一 （N—メチル -N-( 1一ペンチル）ァミノ）ベンジル）ー 2—メチルベンズィミダゾ一ル（125mg) と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （80mg) から標題の化合物 （22mg) を無 色粉末として得た。
[化合物 (67) の物性]
'H-NMR (CDC13, δ ppm)： 0.89 (3H， t, J=7Hz), 1.19-1.40 (4H， m)， 1.45-1.60 (2H, m), 2.42 (3H， s), 2.56 (3H， s), 2.88 (3H， s), 3.23 (2H， t, J=7Hz), 5.27 (2H, s)， 6.25 (IH, d, J=8Hz), 6.32 (1H， dd, J=l, 8Hz), 6.66 (IH, d， J=lHz)， 7.32 (2H， d， J=8Hz)， 7.57-7.69 (2H， m), 7.81 (IH, s), 8.01 (2H, d， J=8Hz)0 MASS(ESI) ： m/z 553 (M+l)。
実施例 68
< 1 - (4一 （N— 1—ブチリルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— （ 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル （68) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 1一 （4— (N— 1—プチリルァミノ） —2—クロ口べ ンジル） 一6—力ルポキシー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （210mg) と 1一ペン 夕ンスルホンアミ ド （123mg) から標題の化合物 （158 g) を無色結晶として得た。
[化合物 (68) の物性]
!H-NMR (DMS0-d6J δ ppm) ： 0.81 (3H， t， J=7Hz), 0.89 (3H， t, J=7Hz)， 1.18- 1.44 (4H, m), 1.50-1.76 (4H， m), 2.26 (2H， t， J=7Hz), 2.50 (3H， overlapped with DMS0-d6), 3.50 (2H， t, J=7Hz), 5.54 (2H， s)， 6.50 (1H， d, J=8Hz)， 7.28 (IH, dd, J=l, 8Hz), 7.67 (IH, d， J=8Hz), 7.80 (1H， dd, J=l， 8Hz), 8.00 (IH, d, J=lHz), 8.11 (1H， s)。
ASS(ESI) ： m/z 517 (M-l-)
実施例 69
く 1一 （4— (N— 1ーブチリルァミノ） 一 2—クロ口ベンジル） 一2—メチルー 6 - ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （6 9) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 1— (4— (N— 1一プチリルァミノ） —2—クロ口べ ンジル） 一 6—カルボキシ一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （190mg) と （4ーメ チルベンゼン） スルホンアミ ド （126mg) から標題の化合物 （102mg) を無色結晶と して得た。
[化合物 （69) の物性]
'H-NMR (CDC13， δ ppm) ： 0.98 (3H, t， J=7Hz), 1.74 (2H， tq, J=7, 7Hz), 2.32 (2H, t, J=7Hz)， 2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s)， 5.32 (2H, s)， 6.21 (1H, d， J=8Hz)， 7.00 (1H， dd， J=l, 8Hz)， 7.30 (2H， d， J=8Hz), 7.55-7.66 (2H， m), 7.75 (1H, s)， 7.85 (1H, d， J=lHz)， 7.99 (2H， d, J=8Hz)。
ASS(ESI) ： m/z 537 (M - 1)。
実施例 70
< 1 - (2—クロ口一 4—モルホリノベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (4ーメチ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （70) の合成 >
1— (4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一2—メチルー 6— ( (4一メチルベ ンゼン）スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾール（250mg)をトルエン（3ml) に溶解し、窒素雰囲気下でナトリウム第三ブチラ一ト （63mg)、モルホリン（49mg)、
(R) — （ + ) -2, 2， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1, 1， 一ビナフチ ル（2.2mg)およびトリス （ジペンジリデンァセトン）二パラジウム （0) (l.lmg) を順に添加し、 100°Cで 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を添加した c 1規定塩酸を pH 7になるまで添加し、 クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1で抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム：メ夕 - ノール =30 ： 1で溶出し、 目的物の画分を減圧濃縮した。残渣を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （3.0ml) に溶解し、 80°C油浴上で水 （3.2ml) を徐々に添加した c 放冷して析出した結晶を濾取し、 加熱下減圧乾燥することにより、 標題の化合物
(103mg) を淡黄色結晶として得た。 [化合物 （70) の物性]
'H-NMRiCDCla-MeOH, δ ppm) ： 2.42(3H, s), 2.56(3H, s)， 3.12(4H, t， J=6Hz)， 3.83(4H, t, J=6Hz), 5.33(2H, s), 6.28(1H， d, J=8Hz), 6.58(1H, dd, J=8， 2Hz), 6.95(1H, d， J=2Hz), 7.29-7.34(3H， m), 7.70(1H, s)， 7.82(1H, s)， 7.00(2H, d, J=8Hz)0
MASS(ESI) ： m/z 537 (M-H)。
mp ： 239-241°Co
実施例 7 1
< 1 - ( 2—クロ口一 4—モルホリノベンジル） 一 2—メチルー 6— ( 1—ペン夕 ンスルホニルカルパモイル） ペンズイミダゾール （7 1) の合成 >
実施例 70と同様の方法により、 1― (4一ブロモ一2—クロ口ベンジル） 一 2 ーメチルー 6— （ 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル (373mg) とモルホリン （352mg) から標題の化合物 (210mg) を淡褐色結晶として 得た。
[化合物 （7 1) の物性]
!H-匿 (CDC13， δ pm) ： 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.26-1.47(4H, m)， 1.80-1.90(2H, m), 2.59(3H， s)， 3.13(4H, t, J=6Hz), 3.56(2H, t, J=7Hz), 3.82(4H， t, J=6Hz)3 3.36(2H, s), 6.35(1H, d， J=8Hz), 6.60(1H, dd, J=8, 2Hz), 6.94(1H, d, J=2Hz), 7.67- 7.73(2H， m)， 7.84(1H, s)。
MASS(ESI) ： m/z 517 (M-H)。
mp ： 205- 207°C。
実施例 72
< 1 - (2—クロロー 4— (メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル一 6— ( 1一べ ン夕ンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （72) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1一（2—クロロー 4— (メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （260mg) と 1—ペン夕ンスルホンァ ミ ド （170mg) から標題の化合物 (274mg) を無色結晶として得た。
[化合物 （72) の物性]
^-NMR (CDC13, δ ppm)： 0.88 (3H， t, J=7Hz), 1.28-1.48 (4H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.46 (3H， s)， 2.60 (3H， s)， 3.55-3.60 (2H， m)， 5.41 (2H, s), 6.29 (IH, d, J=8Hz), 6.95 (1H， dd, J=l, 8Hz)， 7.32 (IH, d, J=lHz), 7.67 (IH, dd, J=l， 8Hz)， 7.76-7.81 (2H， m)。
MASS(ESI) ： m/z 478 (M- 1)。
実施例 73
< 1 - (2—クロ口一 4— (メチルチオ） ベンジル） 一2—メチルー 6— （ （4— メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル （73) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一（2—クロロー 4一（メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （250mg) と （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （185mg) から標題の化合物 （267mg) を無色結晶として得た。
[化合物 (73) の物性]
Ή-腿 (DMS0-d6, δ ppm) ： 2.38 (3H， s), 2.46 (3H， s)， 2.48 (3H, s), 5.54 (2H， s)， 6.36 (IH, d, J=8Hz), 7.11 (1H， dd, J=l, 8Hz), 7.40-7.43 (3H， m), 7.63 (IH, d, J=8Hz)， 7.71 (IH, d， J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz), 8.04 (IH, s)。
腦 (ESI) ： m/z 498 (M-l)。
実施例 74
< 1 - (2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチル一6— ( (N— 1—プロピルアミノスルホニル） カルパモイル）ベンズィミダゾール （7 4) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1一 （2—クロ口一 4— (トリフルォ ロメチル）ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾール（204mg) と N— 1—プロピ ルスルフアミ ド（118mg) から標題の化合物（174ig) を白色粉末として得た。
[化合物 （74) の物性] Ή -賺 (DMSO - d6, δ ppm)： 0.79(3H, t， J=7Hz), 1.43(2H， m)， 2.50(3H， s), 2.84(2H, q, J=7Hz), 5.69(2H, s), 6.59(1H， d， J=8Hz), 7.63(1H， d, J=8Hz)， 7.69(1H, d， J=8Hz), 7.69(1H， brs), 7.80(1H, d， J=8Hz)， 8.02(1H, s), 8.08(1H, s), 11.57(1H, brs)。
Mass (ESI) ： m/e 487 (M-H)。
mp ： 202-203°Co
実施例 75
< 1 - (2—クロ口一 4一フエ二ルペンジル） 一2—メチル一6— ( (N— 1—プ 口ビルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （75) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—力ルポキシ— 1— (2—クロロー 4—フエニルベン ジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル（0.200g) と N— 1—プロピルスルフアミ ド (0.122g) から標題の化合物 (0.238g) を得た。
[化合物 (75) の物性]
NMR(DMS0- d6， δ ppm)： 0.77(3H, t, J=7.4Hz)， 1.38-1.46 (2H, m)， 2.52(3H, s)， 2.84(2H, d, J=6.7Hz), 5.63(2H, s)， 6.52(1H, d， J=8.2Hz), 7.37(1H, t, J=7.3Hz), 7.44(2H, t， J=7.3Hz)， 7.53(1H, dd, J=8.2 および 1.7Hz), 7.62- 7.68(4H， m)， 7.80(1H, dd, J=8.5および 1.5Hz), 7.85(1H, d， J=1.6Hz), 8.12(1H， s), 11.61(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1661cm—
mp ： 193.5-193.8°Co
実施例 76
<6— （ （N— 1—ブチル-アミノスルホニル） 力ルバモイル） ， 1— (2—クロロ- 一 4—フエニルベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （76) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2—クロロー 4—フェニルベン ジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル（0.200g) と N— 1一プチルスルフアミ ド
(0.121g) から標題の化合物 (0.222g) を得た。 [化合物 （76) の物性]
醒 (DMS0-d6， δ ppm)： 0.74(3H, t, J=7.3Hz), 1.18-1.24(2H, m)， 1.35-1.42(2H, m)， 2.52(3H, s), 2.87(2H} q, J=6.6Hz), 5.63(2H, s)， 6.52(1H， d, J=8.2Hz), 7.37(1H, t， J=7.1Hz), 7.45(2H, t， J-7.7Hz), 7.53(1H, d, J=8.1Hz), 7.61- 7.7K4H, m)， 7.79(1H, dd, J=8.6および 1.4Hz), 7.85(1H, d， J=1.7Hz)， 8.12(1H, s)， 11.6K1H, brs)o
IR(Nujol) ： 1667cm— '。
mp ： 187.7-189.0°Co
実施例 77
< 1一 （2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 6— ( (N— 1—へキシルァミノ スルホニル） 力ルバモイル） _ 2—メチルベンズイミダゾ一ル （77) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1一（2—クロ口一 4—フエニルベン ジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル（0.125g) と N— 1—へキシルスルフアミ ド (0.084g) から標題の化合物 (0.159g) を得た。
[化合物 （77) の物性]
'H-NMRiDMSO-de, δ ppm)： 0.74(3H, t, J=7.1Hz)， 1.09-1.22(6H, m), 1.37-1.43(2H， m)， 2.53(3H, s)， 2.87(2H, q, J=6.9Hz), 5.63(2H, s), 6.51(1H, d, J=8.1Hz), 7.38(1H， t, J=7.2Hz), 7.45(2H, t, J=7.4Hz), 7.53(1H, dd, J=8.1および 1.6Hz), 7.61-7.71(4H, m), 7.80(1H, dd, J=8.4および 1.5Hz), 7.85(1H, d, J=1.7Hz)， 8.12(1H， d, J=1.4Hz), 11.58(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1661cm一1。
mp ： 178.2-180.0°Co
実施例 78
<6- ( (ベンジルアミノスルホニル） カルパモイル） _ 1一 （2—クロロー 4一 フエニルベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル （78) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一（2—クロロー 4—フエニルベン ジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.130g) と N—べンジルスルフアミ ド (0.098g) から標題の化合物 (0.163g) を得た。
[化合物 （78) の物性]
•H-NMRiDMSO-de, δ ppm) ： 2.53(3H, s)， 4.14(2H, d, J=5.9Hz)， 5.62(2H, s)， 6.49(1H， d， J=8.1Hz), 7.06(1H, t, J=7.2Hz), 7.15(2H, t, J=7.4Hz)， 7.26(2H, d, J=7.3Hz), 7.38(1H, t, J=7.2Hz), 7.45(2H, t， J=7.3Hz), 7.55(1H, d, J=8.2Hz)， 7.65(3H3 m), 7.72(1H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H, d， J=1.6Hz)， 7.99(1H, s)， 8.31(1H， brt), 11.58(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1650cm— '。
mp ： 178.8-180.3°Co
実施例 79
< 1 - (4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 6— ( (N—ェチルアミノスルホニ ル） 力ルバモイル） —2—メチルベンズイミダゾ一ル （79) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 1一 （4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 6—カルボ キシー 2—メチルベンズィミダゾ一ル（0.20g)と N—ェチルスルフアミド（0.08g) から標題の化合物 （0.13g) を得た。
[化合物 (79) の物性]
'H-NMR DMSO-CIB, δ ppm)： 1.02(3H, t, J=7.2Hz)， 2.48(3H， s), 2.91-2.97(2H, m), 5.55(2H, s)， 6.39(1H， d, J=8.4Hz)， 7.45(1H， dd， J=8.4および 2.0Hz), 7.65(1H, d, J=8.4Hz), 7.66(1H, brs), 7.78(1H, dd,J=8. および 1.7Hz), 7.85(1H, d, J=2.0Hz), 8.06(1H， d， J=1.4Hz)， 11.57(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1661
mp ： 200.7-201.3°Co
実施例 8 0
< 1 - (4—プロモ— 2—クロ口ペンジル） 一 2—メチルー 6— ( (N— 1—プロ ビルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾール （80) の合成〉 実施例 1の方法に従い、 1— (4—ブロモ _ 2—クロ口ベンジル） —6—カルボ キシ一 2—メチルベンズイミダゾール （0.25g) と N— 1一プロピルスルフアミ ド (0.10g) から標題の化合物 (0.12g) を得た。
[化合物 （80) の物性]
Ή -腿 (DMS0-d6， δ ppm) :0.79(3H, t， J=7.4Hz), 1.41-1.48(2Η, m), 2.48(3H, s), 2.85(2H, q, J=6.9Hz)， 5.54(2H, s), 6.39(1H, d, J=8.4Hz)3 7.45(1H, dd， J=8.4 および 2.0Hz), 7.65(1H, d, J=8.5Hz)， 7.68(1H, brs), 7.78(1H， dd,J=8.4およ び 1.5Hz), 7.85(1H, d, J=1.9Hz)， 8.06(1H, d， J=1.4Hz)， 11.57(1H, brs)。 IR(Nujol) ： 1661
mp ： 198.1-198.7°Co
実施例 81
< 1 - (4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一6— ( (N— 1—ブチルアミノスル ホニル） カルパモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （81) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 1— (4—ブロモ— 2—クロ口ベンジル） 一 6—力ルポ キシー 2—メチルベンズイミダゾール （0.200g) と N— 1—プチルスルフアミ ド
(0.080g) から標題の化合物 (0.151g) を得た。
[化合物 （81) の物性]
MMRiDMSO-dg, δ ppm)： 0.77(3H, t， J=7.3Hz), 1.20-1.28(2H， m)， 1.37-1.44(2H, m)， 2.87- 2.92(2H, m), 5.54(2H, s), 6.38(1H， d, J=8.3Hz)， 7.44(1H, d, J=8.3Hz)， 7.66(1H, d, J=8.5Hz), 7.69(1H, brs), 7.78(1H, d, J=8.5Hz), 7.86(1H, s), 8.06(1H, s)， 11.55(1H, brs)。
IR(Nujol) ： Ιβδΐοηι-'ο
mp ： 199.6-200.4°Co
実施例 82
< 1 - (4—プロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 6— ( (N— 1一ペン チルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （82) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 1— (4—ブロモ一2—クロ口ベンジル） —6—カルボ キシ一 2—メチルベンズイミダゾール （0.20g) と N— 1—ペンチルスルフアミ ド (0.08g) から標題の化合物 (0.16g) を得た。
[化合物 （82) の物性]
-醒 (DMS0-d6, δ ppm)： 0.76(3H， t， J=6.8Hz), 1.17-1.22(4H， m), 1.38-1.44(2H, m)， 2.49(3H, s)， 2.87(2H, q, J=6.9Hz), 5.54(2H, s), 6.38(1H, d, J=8.4Hz)， 7.44(1H, d， J=8.3Hz)， 7.62- 7.71(2H, m), 7.78(1H, d, J=8.4Hz)， 7.85(1H3 d, J=1.5Hz)， 8.06(1H， s)， 11.55(1H， brs)。
IR(Nujol) ： 1661cm-]o
mp ： 194.9-196.0°Co
実施例 83
<6— （ （ペンジルアミノスルホニル） カルパモイル） 一 1一 （4ーブロモー 2— クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （83) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 1— (4—プロモ一2—クロ口ベンジル） 一 6—カルボ キシ一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.200g) と N—べンジルスルフアミ ド
(0.098g) から標題の化合物 (0.09g) を得た。
[化合物 （83) の物性]
赚 (DMS0-d6， δ ppm) ： 4.15(2H， d， J=6.0Hz), 5.54(2H， s), 6.36(1H, d， J=8.4Hz), 7.08(1H, t, J=7.2Hz), 7.17(2H， t, J=7.6Hz)， 7.28(2H, d, J=7.8Hz), 7.47(1H, d, J=8.2Hz), 7.63(1H, d， J=8.4Hz)， 7.71(1H, d, J=8.5Hz), 7.86(1H, s)， 7.94(1H, s), 8.33(1H， brt), 11.57(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1672cm-O
mp ： 191.1-191.8°Co
実施例 84
<6- ( (N- 1—ブチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1— (2—クロ口 一 4— (メチルォキシ） ベンジル） _ 2—メチルベンズイミダゾ一ル （84) の合 成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1— (2—クロロー 4— (メチルォキ シ） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.18g) と N— 1—プチルスル フアミド （0.126g) から標題の化合物 （0.16g) を得た。
[化合物 (84) の物性]
!H-腿 (画- d6, δ ppm) ： 0.77(3H, t， J=7.3Hz)， ί.23(2Η， m)， 1.40(2H, m), 1.40(2H， m)， 2.49(3H, s), 2.88(2H， m), 3.73(3H, s)， 5.50(2H, s)， 6.50(1H, d, J=8.7Hz), 6.82(1H， dd, J=8.7および 2.5Hz), 7.13(1H, d， J=2.5Hz)， 7.64(1H， d, J=8.5Hz)， 7.69(1H, t， J=5.7Hz), 7.77(1H, dd, J=1.6および 8.4Hz), 8.07(1H， s), 11.57(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1667cm
mp ： 185-188°C；。
実施例 85
< 1 - (2—クロ口— 4— (ェチルォキシ）ベンジル） 一 6— ( (N—ェチルアミ ノスルホニル） 力ルバモイル） —2—メチルベンズィミダゾ一ル（85)の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (2—クロ口— 4一 （ェチルォキ シ）ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル（0.150g) と N—ェチルスルファ ミド (0.070g) から標題の化合物 (0.086g) を得た。
[化合物 （85) の物性]
賺 (DMS0-d6, δ ppm) ： 1.03(3H, t, J=7.3Hz)， 1.28(3H, t, J=6.9Hz), 2.91-2.97(2H, m)， 3.99(2H， q, J=7.0Hz)， 5.49(2H， s), 6.48(1H， d, J=8.6Hz)， 6.81(1H, dd, J=8.9および- 2.5Hz)， 7.11(1H, d, J=2.5Hz)， 7.64(1H, d, J=8.6Hz)，- 7.66-7.70(lH, m)， 7.77(1H, dd, J=8.6および 1.5Hz), 8.08(1H, s)， 11.59(1H, brs)。
IR(Nujol) ： micm'o
mp ： 181. -183.2°Co 実施例 86
< 1 - (2—クロ口一 4— (ェチルォキシ） ベンジル） 一2—メチルー 6— ( (N - 1—プロビルアミノスルホニル） 力ルバモイル）ベンズィミダゾ一ル（86) の 合成〉
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1— (2—クロロー 4— (ェチルォキ シ） ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル （0.150g) と N— 1—プロピルス ルフアミ ド （0.065g) から標題の化合物 （0.084g) を得た。
[化合物 （86) の物性]
Έ -賺 (DMS0 - d6， δ ppm) ： 0.79(3H， t， J=7.4Hz)51.27(3H, t, J=7.0Hz), 1.43(2H, q, J=7.1Hz), 2.82-2.87(2H, m), 3.99(2H, q, J二 7.1Hz), 5.49(2H, s), 6.48(1H, d, J=8.8Hz), 6.8K1H, dd， J=8.8および 2.4Hz), 7.11(1H, d, J=2.5Hz)， 7.63(1H, d, J=8.5Hz)37.71(1H， brs), 7.77(1H, d， J=8.3Hz)， 8.06(1H， s)， 11.56(1H, brs)。 IR(Nujol) ： micm'o
MASS(FD) ： m/z 464 (M)。
mp ： 175.3-176.2°Co
実施例 87
<6- ( (N— 1—ブチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） — 1— (2—クロ口 —4— (ェチルォキシ） ベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （87) の合 成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロ口— 4— (ェチルォキ シ） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.200g) と N— 1—プチルスル フアミ ド （0.115g) から標題の化合物 （0.200g) を得た。
[化合物 （87) の物性]
醒 (画- dB， δ ppm)： 0.77(3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.30(5H, m)， 1.37-1.44(2H, m)， 2.48(3H, s)， 2.88(2H， q， J=6.8Hz)， 3.99(2H， q， J=7.0Hz), 5.49(2H, s)， 6.48(1H， d， J=8.7Hz), 6.80(1H, dd， J=8.7および 2.5Hz), 7.11(1H, d， J=2.5Hz), 7.66-7.70(2H, m), 7.77(1H, dd, J=8.4および 1.6Hz)， 8.07(1H, d， J=1.4Hz), 11.56(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1667cm"1 o
mp ： 180.0-181.3°Co
実施例 88
< 1一 （2—クロロー 4— (ペンチルォキシ） ベンジル） 一6— ( (N—ェチルァ ミノスルホニル） カルパモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （88)の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2—クロロー 4— (ペンチルォ キシ） ベンジル） 一2—メチルベンズィミダゾ一ル （0.200g) と N—ェチルスルフ アミド （0.090g) から標題の化合物 （0.188g) を得た。
[化合物 (88) の物性]
Έ -醒 (DMS0 - d6, δ· ppm) ： 0.86(3H， t, J=6.9Hz), 1.02(3H， t， J=7.1Hz), 1.27-1.37(4H, m)， 1.62- 1.70(2H, m), 2.90- 2.97(2H, m), 3.93(2H, t， J=6.6Hz)， 5.49(2H, s)， 6.48(1H, d, J=8.5Hz)， 6.81(1H, dd, J=8.6および 2.0Hz), 7.11(1H, d, J=2.5Hz), 7.62-7.69(2H, m), 7.77(1H, d, J=8.6Hz), 8.08(1H， s), 11.59(1H， brs)。
IR(Nujol) ： m7c&l 0
mp ： 179.2-181.4°C。
実施例 89
< 1— (2—クロロー 4— (ペンチルォキシ）ベンジル）一 2—メチルー 6— ( (N 一 1 _プロピルアミノスノレホニル） 力ルバモイル）ベンズイミダゾ一ル（89)の - 合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1— (2—クロロー 4— (ペンチルォ キシ） ペンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.200g) と N— 1—プロピル スルフアミド （O.lOOg) から標題の化合物 （0.142g) を得た。 [化合物 （89) の物性]
Ή-腿 (DMS0-d6， δ ppm) ： 0.79(3H， t, J=7.4Hz)， 0.86(3H, t， J=6.8Hz)， 1.25-1.38(4H， m)， 1.39- 1.47(2H， m)， 1.62-1.69(2H, m)， 2.82- 2.88(2H， m), 3.93(2H， t， J=6.5Hz)， 5.49(2H, s), 6.48(1H, d， J=8.7Hz)， 6.81(1H， dd, J=8.7 および 2.5Hz), 7.1K1H, d, J=2.4Hz)， 7.64(1H, d， J=8.5Hz), 7.68-7.72(lH, m)， 7.77(1H, d， J=8.5Hz), 8.07(1H， s), 11.57(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1667cm—1。
MASS(FD) ： m/z 506 (M)。
op ： 176.4-179. l°Co
実施例 90
<6— ( (N— 1—ブチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1一 （2—クロ口 —4— (ペンチルォキシ） ベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （90) の 合成〉
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロ口— 4— (ペンチルォ キシ） ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル（0.200g) と N— 1—プチルス ルフアミド （0.10g) から標題の化合物 (0.14g) を得た。
[化合物 (90) の物性]
^-NMRiDMSO-d,,, δ ppm) ： 0.77(3H， t， J=7.4Hz), 0.86(3H, t， J=7.2Hz)， 1.19-1.43(8H, m), 1.63- 1.69(2H， m), 2.48(3H， s)， 2.88(2H， q, J=6.8Hz)， 3.93(2H, t, J=6.5Hz), 5.49(2H, s)， 6.47(1H, d， J=8.6Hz), 6.80(1H， dd, J=8.8 および 2.5Hz), 7.1K1H, d， J=2.6Hz), 7.62-7.69(2H, m)， 7.77(1H, dd, J=8.4お よび 1.6Hz), 8.07(1H, s>，、11.56(lH, brs)。
IR(Nujol) ： 1672cm—1。
mp ： 173.5-175.2°Co
実施例 9 1
< 1 - (2—クロ口一 4— (2—フリノレ） ベンジル） 一 6— ( (N—ェチルァミノ スルホニル） 力ルバモイル） —2—メチルペンズイミダゾ一ル （9 1) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （ （2—クロロー 4— (2—フリ ル） ペンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.200g) と N—ェチルスルファ ミド （0.088g) から標題の化合物 （0.141g) を得た。
[化合物 （9 1) の物性]
Ή-腿 (DMS0- d6, δ ppm)： 1.01(3H5 t， J=7.2Hz), 2.89-2.95 (2H, m), 5.59(2H， s), 6.56(1H, d, J=8.1Hz), 6.59(1H, dd, J=3.4および 1.9Hz), 7.05(1H, d, J=3.4Hz), 7.55(1H, dd, J=8.1 および 2.0Hz), 7.64(1H, brs), 7.66(1H, d, J=8.4Hz)， 7.75(1H, d, J=1.8Hz), 7.79(1H3 dd, J=8.4および 1.5Hz), 7.87(1H, d， J=1.6Hz)， 8.09(1H, d， J=1.4Hz), 11.59(1H, brs)0
IR(Nujol) ： 1667cm—
MASS(FD) ： m/z 472 (M)。
mp ： 190.5-192.2°Co
実施例 92
< 1 - (2—クロ口一 4— (2—フリル） ベンジル） 一2—メチル一6— ( (N- 1一プロピルアミノスルホニル） 力ルバモイル）ベンズイミダゾール （92)の合 成 >
実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （ （2—クロ口— 4— (2—フリ ル） ベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾール （0.200g) と N— 1—プロピルス ルフアミド （0.098g) から標題の化合物 （0.105g) を得た。
[化合物 (92) の物性]
'H-NMRiDMSO-dg, δ ppm) :^77(3H, t， J二 7.4Hz), 1.37-1.46(2H, m), 2.51(3H， s)，- 2.84(2H， q, J=6.4Hz)， 5.59(2H, s), 6.56(1H, d, J=8.2Hz)， 6.59(1H, dd, J=3.5 および 1.7Hz), 7.05(1H, d， J=3.4Hz), 7.54(1H, d， J=8.1Hz)， 7.66(1H, d， J=8.5Hz), 7.68-7.7K1H, m)， 7.76(1H, d, J=1.5Hz), 7.78(1H, dd, J=8.3 およ び 1.5Hz)， 7.87(1H, d， J=1.5Hz)， 8.10(1H, s), 11.56(1H, brs)。 IR(Nujol) ：
Figure imgf000118_0001
MASS(FD) ： m/z 486 (M)。
mp ： 177.8-180.2°Co
実施例 9 3
<6- ( (N— 1一ブチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1一 （2—クロ口 —4— (2—フリル） ベンジル） 一2—メチルペンズィミダゾ一ル （93) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—力ルポキシ— 1— ( (2—クロロー 4— (2—フリ ル） ベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.337g) と N— 1—ブチルスル フアミド （0.228g) から標題の化合物 （0.23g) を得た。
[化合物 （93) の物性]
-賺 (DMS0-d6， δ ppm) ： 0.74(3H, t， J=7.3Hz), 1.2K2H, m)， 1.37(2H, m)， 2.5K3H, s)， 2.87(2H, m), 5.59(2H, s), 6.56(1H, d， J=8.1Hz), 6.59(1H， m), 7.04(1H, d， J=3.3Hz), 7.54(1H, d， J=8.2Hz)， 7.66(2H， m)， 7.75(1H, s), 7.78(1H, d， J=8.4Hz)， 7.87(1H, s), 8.09(1H， s)， 11.58(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 膨 1。
mp ： 205.0-205.3°Co
実施例 9 4
<6— （ （ベンジルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1— (2—クロ口一 4— (2—フリル） ベンジル） —2—メチルベンズイミダゾ一ル （94) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— ( (2—クロロー 4— (2—フリ ル） ベンジル） 一 2 —メチルベンズィミダゾ一ル （0.337g) と N—ベンジルスルフ- アミド (0.279g) から標題の化合物 (0.23g) を得た。
[化合物 ( 9 4 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6J δ ppm) ： 2.51(3H, s)， 4.14(2H, d, J=5.7Hz)， 5.58(2H, s)， 6.53(1H, d， J=8.2Hz)， 6.59(1H, m)， 7.06(2H3 m)， 7.15(2H, t， J=7.5Hz), 7.27(2H, d, J=7.4Hz), 7.57(1H, dd, J=8.1および 1.4Hz), 7.64(1H， d， J=8.5Hz)， 7.72(1H, dd, J=8.6および 1.4Hz), 7.76(1H3 d, J=l.lHz), 7.89(1H, d， J二 1.5Hz), 7.98(1H, s)， 8.31(1H, m)， 11.59(1H, brs)。
IR(Nujol) ： l crn'o
mp ： 187.3-187.5°Co
実施例 9 5
< 1— (2—クロ口— 4—ェチルベンジル） 一2—メチル—6— ( (N— 1一プロ ビルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （9 5 ) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一（2—クロロー 4—ェチルベンジ ル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ル（0.150g) と N— 1—プロピルスルフアミ ド
(0.082g) から標題の化合物 (0.045g) を得た。
[化合物 （9 5 ) の物性]
'H-NMRiDMSO-de, δ ppm) ： 0.79(3H, t， J=7.4Hz), 1.13(3H, t, J=7.3Hz), 1.39- 1.47(2H， m), 2.54-2.59(2H, m), 2.82- 2.87(2H, m), 5.54(2H, s)， 6.39(1H, d, J=8.1Hz), 7.06(1H, d, J=8.5Hz), 7.40(1H, s), 7.65(1H, d， J=8.5Hz)， 7.67-7.7K1H, m), 7.78(1H, d, J=8.8Hz)， 8.07(1H， s), 11.55(1H, brs)。
mp ： 174.3-175.7°Co
実施例 96
< 6— ( (N- 1一ブチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1一 （ 2—クロ口 一 4一ェチルベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （96) の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1― (2—クロロー 4—ェチルベンジ ル） 一 2—メチルベンズィ-ミダゾ一ル （0.150g) と N— 1—プチルスルフアミ ド
(0.090g) から標題の化合物 (0.076g) を得た。
[化合物 (96) の物性]
•H-NMRiDMSO-dg, δ ppm) ： 0.77(3H, t， J=7.3Hz), 1.13(3H, t， J=7.4Hz), 1.19-1.27(2H, m)， 1.36-1.43(2H, m), 2.54-2.59(2H, m)， 2,88(2H, q， J=7.4Hz), 5.53(2H, s)， 6.38(1H, d, J=8.3Hz), 7.06(1H, d, J=7.5Hz), 7.40(1H, s)，
7.63- 7.68(2H, m)， 7.77(1H, d， J=8.5Hz)， 8.06(1H， s)， 11.55(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1667cm—
mp ： 169.3-171.0°Co
実施例 97
<6- ( (N— 1—プチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） — 1— (2—クロ口 ー4— n—へキシルペンジル） —2—メチルベンズィミダゾール（97)の合成 > 実施例 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一（2—クロロー 4—へキシルベン ジル） 一2—メチルペンズイミダゾール（0.150g) と N— 1—プチルスルフアミ ド
(0.077g) から標題の化合物 (0.092g) を得た。
[化合物 （97) の物性]
•H-NMRiDMSO-de, δ ppm)： 0.76(3H， t， J=7.4Hz), 0.75-0.84(3H， m)， 1.20-1.27(8H, m)， 1.36- 1.43(2H, m)， 1.47-1.54(2H, m)， 2.50- 2.55(2H， m)， 2.86- 2.90(2H， m), 5.53(2H, s)， 6.38(1H3 d， J=8.0Hz), 7.04(1H, d， J=8.1Hz), 7.38(1H, s)，
7.64- 7.7K2H, m)， 7.78(1H, dd, J=8.4および 2.0Hz), 8.08(1H, s), 11.55(1H, brs)。
IR(Nujol) ： icr& 'o
mp ： 172. 173.4°C；。
試験例
<db/dbマウスを用いた血糖降下作用 >
試験化合物
1— (2—クロ口一 4一- (n—ペンチルォキシ）ベンジル） 2—メチルー 6—' ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （ 15)
6— ( (N— 1—プチルアミノスルホニル） カルパモイル） — 1— (2—クロ口 一 4一フエ二ルペンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （76)
使用動物 C57BL/KsJ-dbm db+/db+, C57BL/KsJ-dbm +m/+m (Jackson Laboratory) の 5週 齢の雌性マウスを購入し、 2〜 3週間の馴化期間の後実験に用いた。
薬物調製
乳鉢を用いて検体を粉末餌 （CE— 2、 日本クレア） に混合した。 混合比は 0.01% の割合とした。群毎に 2回/週給餌し、給餌量と残餌量を記録してその差から摂餌 量を算出した。
試験スケジュール
雌性 db/dbマウスを体重、 血糖値、 血漿中トリグリセライド濃度に基づいて群分 けした後、 1 4日間薬物の混餌投与を行なった （実験期間は 8週齢〜 1 0週齢）。 7日目と 1 4日目の午前中に、へパリン処理を施したガラスキヤビラリ一チューブ
(Chase Heparinized Capillary Tubes) を用いて眼窩静脈叢より採血し、 遠心分 離により血漿画分を得た。測定項目は 0日目と 1 4曰目に血糖値、血漿中トリグリ セライド濃度、 血漿インスリン濃度、 7曰目に血糖値、血漿中トリグリセライド濃 度とした。 又、 0、 7、 1 4日目に体重を測定した。 最終採血後、 C 02ガスによ り屠殺した。
測定法
血糖値の測定には 1 0〜 1 5〃 1の血漿を用い、 グルコース酸化酵素法（ダルコ ース CII一テストヮコ一、 和光純薬） により測定した。 血漿中トリグリセライド濃 度の測定には 1 0〜 1 5〃 1の血漿を用い、 GP0— p—クロロフエノ一ル法（トリグ リセライド G—テストヮコ一） 又は GPO— DA0S法 （トリグリセライド E—テストヮ コ一）により測定した。上記の測定は採血後速やかに行なった。血漿ィンスリン濃 度の測定には 2 0 1の血漿 (—2 0 °Cで保存可能） を用い、抗体法（フアデセフ- インスリン R I Aキヅト、 カビフアルマシア） により測定した。 db/dbマウスの対照群と、 +/+マウスの血糖値、血漿中トリグリセライド濃度の差 を 1 0 0 %として、被験薬剤投与群の血糖値、血漿中トリグリセライド濃度の降下 率 （％) を求めた。 結果は、 化合物 （ 1 5 ) を l mg/kgを投与した場合、 血糖降下 作用が 7 9 %、 T G濃度降下作用が 6 9 %であり、 化合物 （7 6 ) を l mg/kgを投 与した場合、 血糖降下作用が 7 1 %、 T G濃度降下作用が 9 8 %であった。 産業上の利用の可能性
新規なベンズイミダゾ一ル誘導体または医薬として許容されるその塩を提供し た。これらの化合物または医薬として許容されるその塩は、血糖降下活性または P D E 5阻害作用を有し、 耐糖能障害、 糖尿病 （II型糖尿病）、 糖尿病合併症（例え ば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、糖尿病性骨減少症、 糖尿病性糸球体硬化症、 糖 尿病性腎症、 糖尿病性皮膚障害、 糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障、糖尿病性網 膜症等）、 インスリン抵抗性症候群（ィンスリン受容体異常症、 Rabson-Mendenhall 症候群、 レブリコ二ズム、 Kobberling-Dimnigan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症 候群、 Cushing症候群、 先端巨大症等） 、 多嚢胞性卵巣症候群、 高脂質血症、 ァテ ローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭心症、 心不全等）、 高血糖症（例えば摂食 障害等の異常糖代謝で特徴づけられるもの）、 滕炎、 骨粗鬆症、 高尿酸血症、 高血 圧症、 炎症性腸疾患、 表皮細胞の分化異常に伴う皮膚疾患、 狭心症、 肺高血圧、 う つ血性心不全、 糸球体疾患（例えば糖尿病性糸球体硬化症等）、 尿細管間質性疾患 (例えば FK506、 シクロスポリン等により誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテロ一 ム性動脈硬化、 血管狭窄（例えば経皮性動脈形成術後のもの）、 末梢血管疾患、 脳 卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患（例えば気管支炎、 喘息（慢性喘息、 アレルギー性喘 息） ）、 自己免疫疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特 徴とする疾患（例えば過敏摘腸症候群）、 インポテンス （例えば器質的インポテン- ス、 精神的ィンポテンス等）、 腎炎、 悪液質 （例えば、 癌 ·結核 ·内分泌性疾患お よびエイズ等の慢性疾患における、 脂肪分解 ·筋変性 ·貧血 ·浮腫 ·食欲不振等に よる進行性の体重減少）、脬炎、 または P T C A後の再狭窄等の治療剤として有用 である。 さらに、 レチノィドと組み合わせることにより、 癌、 再狭窄、 ァテロ一ム 性動脈硬ィ匕症を含む細胞増殖異常に伴う疾患の治療に有用である。

Claims

請求の範囲 下式 （I )
Figure imgf000124_0001
(式中、 R iは低級アルキル基または低級アルキルォキシ低級アルキル基であり、
R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1から 8のアルキル基、 ァリール基、 ァリ —ル低級アルキル基、 ァリ一ルォキシ低級アルキル基、炭素数 1から 8のアルキル ォキシ基、低級アルキルォキシ低級アルキルォキシ基、低級シクロアルキル低級ァ ルキルォキシ基、 ァリール低級アルキルォキシ基、炭素数 3から 8のアルキニル基、 ハロ低級アルキル基、低級アルキルチオ基、 低級アルカノィルァミノ基、 N—置換 低級アルキルアミノ基、 チェニル基、 フリル基、 またはモルホリノ基であり、 R 3 は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ァリール基、 低級アルキルァリール基、 ァ リール低級アルケニル基、ハロチェニル基、低級アルキルアミノ基またはァリール 低級アルキルァミノ基であり、
Aはベンゼン環、 ナフ夕レン環またはピリジン環を表し、
Xはハロゲン原子を表す。 ）
で表されるベンズイミダゾ ル誘導体またはその塩。
2. Aがベンゼン環である、 請求項 1に記載のベンズイミダゾール誘導体または その塩。
3. 低級アルキル基、 低級アルキルォキシ低級アルキル基、 ァリール低級アルキ ル基、 ァリールォキシ低級アルキル基、低級アルキルォキシ低級アルキルォキシ基、 低級シクロアルキル低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルキルォキシ基、ハロ 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基、 N—置換低級アルキルアミノ基、低級アル カノィルァミノ基、 低級アルケニル基、 低級アルキルァリ一ル基、 ァリール低級ァ ルケニル基、低級アルキルァミノ基およびァリール低級アルキルァミノ基の低級ァ ルキルまたは低級アルケニル部分の炭素数が 1から 6であり、低級シクロアルキル 低級アルキルォキシ基の低級シク口アルキル部分の炭素数 3から 7であり、ならび にァリ一ル基、 ァリール低級アルキル基、 ァリールォキシ低級アルキル基、 ァリー ル低級アルキルォキシ基およびァリール低級アルキルァミノのァリ一ル部分がフ ェニル基である、 請求項 2に記載のベンズィミダゾ一ル誘導体またはその塩。
4. R iがメチル基またはメチルォキシメチル基であり、
R 2は水素原子、 炭素数 2から 7のアルキル基、 フヱニル基、 フヱニルェチル基、 フエニルォキシメチル基、 炭素数 1から 8のアルキルォキシ基、 （2—メチルォキ シェチル） ォキシ基、 シクロペンチルメチルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 炭素数 5から 7のアルキニル基、 トリフルォロメチル基、 メチルチオ基、 ブチリルァミノ 基、 N—メチルペンチルァミノ基、 チェニル基、 フリル基、 またはモルホリノ基で あり、 R 3はブチル基、 ペンチル基、 ペンテニル基、 フエニル基、 メチルフエニル 基、 フエニルェテニル基、 クロ口チェニル基、 炭素数 2から 6のアルキル基置換さ れているアミノ基、 またはベンジルァミノ基である、請求項 3に記載のペンズィミ ダゾ一ル誘導体またはその塩。
5. 1一 ( 2 , 4ージクロ口ペンジル） 一 2—メチルー 6— ( ( 3—メチルペン ゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1一 （ （ 1一ブロモナフ夕 レン一 2—ィル） メチル） -—、2—メチル一 6— ( ( 4—メチルベンゼン） スルホ二- ルカルパモイル）ベンズィミダゾ一ル、 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （4—プロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル、 1 一 （4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） ー2—メチル一 6— ( ( 3—メチルベンゼ ン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 6— （ 1—ブタンスルホニル WO 00/39099 Λ„ £ PCT/JP99/07222
124
力ルバモイル） 一 1― (2—クロ口一 4—フエニルベンジル） ― 2—メチルベンズ ィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— (2—フエニルェチル） ベンジル） ー2— メチル一6— ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ —ル、 1― (2—クロロー 4— (フエニルォキシメチル） ベンジル） 一 2—メチル 一 6— ( (Ε) — （ 1—ペントー 1一ェン） スルホ二ルカルバモイル） ペンズィミ ダゾ一ル、 1一 （2—クロ口一 4— (フエニルォキシメチル） ベンジル） 一 2—メ チルー 6— ( (Ε) — （2—フエニルェテン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズィ ミダゾ—ル、 6— （ 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2—クロ口— 4 - (フエニルォキシメチル）ペンジル）一2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1— (2 一クロ口一 4— (フエニルォキシメチル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (3 - メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロ 口一 4一 （η—ォクチルォキシ） ベンジル） 一2—メチルー 6— (1—ペン夕ンス ルホニルカルバモイル） ペンズイミダゾール、 1— (2—クロ口一 4— (η—ォク チルォキシ） ベンジル） 一 2—メチル—6— ( (4—メチルベンゼン） スルホニル 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— (η—へキシルォキ シ） ベンジル） 一 2—メチル一 6— （ 1—ペン夕ンスルホニルカルバモイル）ベン ズイミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4一 （η—ペンチルォキシ） ベンジル） 一 2 ーメチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1 — (2—クロロー 4— (η—ペンチルォキシ）ベンジル）一2—メチル一6— ( (4 一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾール、 1— (4— η 一プチルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一6— ( (4—メチルベンゼ ン） スルホ二ルカルバモイ ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— (η- —プロピルォキシ）ペンジル） 一2—メチル一6— ( 1—ペンタンスルホニルカル バモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— (η—プロピルォキシ） ベンジル）一 2—メチル一 6 - ( (4一メチルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾール、 1一 （2—クロロー 4— (メチルォキシ） ベンジル） —2— メチル— 6— （ 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— (メチルォキシ） ベンジル） —2—メチル一6— ( (4—メチ ノレベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4一 ( (2—メチルォキシェチル） ォキシ） ベンジル） 一2—メチル—6— ( 1— ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口— 4— ( (2—メチルォキシェチル） ォキシ） ベンジル） 一2—メチル一6— （ （4—メ チルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロ口 —4— (シクロペンチルメチルォキシ）ベンジル） 一 2—メチルー 6— （ 1一ペン タンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— (シ クロペンチルメチルォキシ） ベンジル） 一2—メチル一6— ( (4—メチルベンゼ ン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口— 4一 （シ クロペンチルメチルォキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 6— ( (E) — 1一ペント ― 1一エンスルホニルカルパモイル）ベンズィミダゾ一ル、 6— (ベンゼンスルホ 二ルカルバモイル） 一 1— (4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メ チルベンズイミダゾ一ル、 1— (4一ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一2 —メチル一 6— ( (3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダ ゾ一ル、 1— (4一べンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一2—メチル一6— ( (E) — （2—フヱニルェテン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— (4—ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル） 一2—メチル一6— （ （5—ク ロロ— 2—チォフェン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1— (4 —ベンジルォキシ一 2—クロ口ベンジル）一 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモ ィル） 一2—メチルベンズィ、ミダゾ一ル、 1— (4—ベンジルォキシ一 2—クロ口- ベンジル） 一 2—メチル一 6— ( (E) — 1—ペント一 1—エンスルホニルカルバ モイル） ベンズイミダゾ一ル、 6— （ 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 (2—クロ口一 4— (2—チェニル）ベンジル） 一2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— (2—チェニル） ベンジル） 一2—メチルー 6— ( (E) ― 1一ペント— 1—エンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 6— (ぺ ンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2—クロロー 4— (2—フリル）ベンジ ル） 一2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4一 （2—フリル） ベ ンジル） 一2—メチルー 6— ( (3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4一 （2—フリル） ベンジル） 一2—メ チル— 6— ( (Ε) - (2—フヱニルェテン） スルホ二ルカルバモイル） ペンズィ ミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4— (2—フリル） ベンジル） 一6— ( (5—ク ロロ一 2—チォフェン）スルホ二ルカルバモイル）一 2—メチルペンズィミダゾ一 ル、 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） ー 1一 （2—クロロー 4_ (2— フリリレ）ベンジル）一 2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1一（2—クロロー 4— (2 —フリル） ベンジル） 一 2—メチル一 6— ( (Ε) 一 1一ペントー 1—エンスルホ 二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4—フエ二ルペンジ ル）一 2—（メチルォキシメチル）一6—（ 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4—フエニルベンジル） 一 6— ( (4— メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） —2— (メチルォキシメチル）ベンズ イミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— (1—ペンチン一 1—ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— ( 1—ペンチン一 1—ィル）ベンジル） 一 2—メチル一6 ― ( (4一メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4一（1一へキシン一 1一ィル）ペンジル）― 2—メチル一 6— ( 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾール、 1— (2—クロ口一 4 一 ( 1—へキシン一 1—ィ -ル） ベンジル） 一 2—メチル一 6 - ( (4—メチルベン- ゼン）スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾール、 1— (2—クロ口— 4— (1 一ヘプチン一 1一ィル）ベンジル） 一 2—メチルー 6— （ 1—ペンタンスルホニル カルパモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口一 4— ( 1一ヘプチン一 1 —ィル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (4—メチルベンゼン） スルホニルカル バモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4—ェチルベンジル） — 2— メチル—6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1一 ( 2—クロロー 4—ェチルペンジル）一 2—メチル一 6 - ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ペンズイミダゾ一ル、 1— (4一 n—ブチル—2—クロ 口ベンジル） 一 2—メチル—6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズ ィミダゾ一ル、 1― (4— n—ブチル一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6 - ( (4—メチルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 1— (2 —クロ口一 4一 （ 1—ペンチル）ベンジル） 一 2—メチル一 6— (1—ペン夕ンス ルホニルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4— (1—ペン チル） ペンジル） 一2—メチル—6— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバ モイル） ベンズイミダゾ一ル、 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 1— (2—クロ口一 4一 （ 1一へキシル）ベンジル） ― 2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4— (1—へキシル） ベンジル） 一 2—メチル一6— （1—ぺ ン夕ンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 1一（2—クロ口一 4一（1 —へキシル） ベンジル） 一 2—メチルー 6— （ （E) — 1—ペント一 1—エンスル ホニルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4— (1—へキシ ル） ベンジル） 一 2—メチル—6— ( (E) ― (2—フエニルェテン） スルホニル 力ルバモイル） ペンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロ口— 4— (1一へキシル） ベ ンジル） 一2—メチル一6— ( (5—クロ口一 2—チォフェン） スルホ二ルカルバ モイル）ペンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロ口— 4— (1—ヘプチル）ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾール、 1一 （2—クロ口一 4一 （-1、—ヘプチル） ベンジル） 一2—メチルー 6— ( (4一- メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 6— (1—ブ夕 ンスルホニルカルバモイル） 一 1— (2—クロロー 4— (トリフルォロメチル）ベ ンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル、 6— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイ ル） 一 1— (2—クロロー 4_ (トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチルベ ンズィミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチル一6— ( (3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ペンズィミ ダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチ ル—6— ( (E) - (2—フエニルェテン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミ ダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） ベンジル） 一 2—メチ ルー 6— ( ( 5—クロロー 2—チォフェン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミ ダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4一 （N—メチル一 N— (1—ペンチル） ァミノ） ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ペンズィ ミダゾ一ル、 1— (2—クロ口一 4— (N—メチルー N— (1—ペンチル）ァミノ） ベンジル）— 2—メチル— 6— ( (4一メチルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル、 1— (4一 （N— 1—ブチリルァミノ） 一 2—クロ口べンジ ル） —2—メチル—6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ —ル、 1— (4— (N— 1—プチリルァミノ） 一 2—クロ口ペンジル） 一2—メチ ル一6— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ペンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロロー 4—モルホリノベンジル） 一2—メチルー 6— ( (4一メチル ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4 一モルホリノベンジル）一 2—メチルー 6— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイ ル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口一 4一 （メチルチオ） ベンジル） 一2 ーメチルー 6— （ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1 - (2—クロ口一 4— (メチルチオ） ベンジル） 一 2—メチル一6— ( (4—メチ ルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口— 4 - (トリフルォロメチル-)、ベンジル） 一 2—メチルー 6— ( (N— 1—プロピル - アミノスルホニル） 力ルバモイル）ベンズィミダゾール、 1一 （2—クロ口一 4— フエニルベンジル） 一2—メチルー 6— ( (N— 1—プロピルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6— ( (N— 1—ブチルアミノスルホニル） カルパモイル） — 1— (2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一2—メチルベンズ ィミダゾール、 1一 （ 2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 6— ( (N- 1一へ キシルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ー2—メチルベンズイミダゾ一ル、 6— ( (ベンジルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1一 （2—クロ口一4—フエ二 ルペンジル） —2—メチルペンズィミダゾ一ル、 1一 （4—プロモ— 2—クロ口べ ンジル） — 6— ( (N—ェチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） —2—メチルベ ンズィミダゾ一ル、 1— (4—ブロモー 2—クロ口ベンジル）—2—メチルー 6— ( (N— 1—プロピルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1 一 （4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 6— （ （N— 1—ブチルアミノスルホニ ル） 力ルバモイル） — 2—メチルペンズイミダゾ一ル、 1一 （4—ブロモ—2—ク ロロベンジル） 一2—メチルー 6— ( (N— 1 _ペンチルアミノスルホニル） カル バモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6— ( (ペンジルアミノスルホニル） 力ルバモイ ル） 一 1— (4—ブロモー 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルペンズィミダゾ一ル、 6 - ( (N— 1—ブチルアミノスルホニル） カルパモイル） 一 1— (2—クロロー 4一 （メチルォキシ） ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ル、 1— (2—ク ロロ一 4一 （ェチルォキシ） ベンジル） 一 6— （ （N—ェチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル、 1— (2—クロロー 4一 （ェチ ルォキシ）ベンジル）一 2—メチル—6— ( (N— 1—プロビルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6— ( (N— 1—ブチルアミノスルホニル） カルパモイル） 一 1— (2—クロ口一 4— (ェチルォキシ） ベンジル） 一2—メチ ルベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロロー 4— (ペンチルォキシ） ベンジル） 一 6— ( (N—ェチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一2—メチルベンズイミダ ゾ一ル、 1一 （2—クロ口- 4— (ペンチルォキシ）ベンジル） —2—メチルー 6 - 一 ( (N— 1一プロピルアミノスルホニル） カルパモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6 - ( (N- 1—ブチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1一 （2—クロ口一 4- (ペンチルォキシ） ベンジル） _ 2—メチルベンズイミダゾ一ル、 1ー （2— クロロー 4一 （2—フリル） ベンジル） 一6— ( (N—ェチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル、 1一 （2—クロ口— 4— (2— フリル） ベンジル） —2—メチルー 6— ( (N— 1一プロピルアミノスルホニル） 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6— ( (N— 1—ブチルアミノスルホニル） 力ルバモイル） 一 1— (2—クロ口一 4— (2—フリリレ） ベンジル） 一 2—メチル ベンズイミダゾ一ル、 6— ( (ベンジルアミノスルホニル） 力ルバモイル） _ 1一 (2—クロ口一 4— (2—フリル）ベンジル） 一2—メチルベンズィミダゾ一ル、 1 - (2—クロ口一 4一ェチルベンジル） 一 2—メチル一6— ( (N— 1—プロピ ルアミノスルホニル） カルパモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6— ( (N— 1—ブチ ルアミノスルホニル） 力ルバモイル） — 1— (2—クロ口— 4—ェチルベンジル） — 2—メチルベンズイミダゾ一ル、 6— ( (N— 1—ブチルアミノスルホニル） 力 ルバモイル） 一 1— ( 2—クロ口一 4— n—へキシルベンジル） 一 2—メチルベン ズイミダゾ一ルからなる群より選ばれる請求項 1記載のベンズイミダゾ一ル誘導 体またはその塩。
6. 請求項 1から 5のいずれかに記載のベンズィミダゾ一ル誘導体または医薬と して許容されるその塩を有効成分として含有する、 耐糖能障害、糖尿病、糖尿病性 合併症、 インスリン抵抗性症候群、 多嚢胞性卵巣症候群、 高脂質血症、 ァテローム 性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 滕炎、 骨粗鬆症、 高尿酸血症、 高血圧症、 炎症性腸疾患、 表皮細胞の分化異常に伴う皮膚疾患、狭心症、肺高血圧、 うつ血性 心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性疾患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭 窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患、 自己免疫疾患、 アレルギー性 鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする疾患、 インポテンス、 腎炎、 悪液質、膝炎、 または PT A後の再狭窄の予防または治療のための医薬組成物。 -
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