WO2000038689A1 - Compositions de medicament pour traiter l'hypertension oculaire ou le glaucome - Google Patents

Compositions de medicament pour traiter l'hypertension oculaire ou le glaucome Download PDF

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WO2000038689A1
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Ryuji Ueno
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Sucampo, A.G.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of ocular hypertension or glaucoma, and more particularly, to the above-mentioned composition capable of synergistically improving effects and reducing side effects.
  • prostaglandins (hereinafter, also simply referred to as PG) having 20 carbon atoms in the basic skeleton, PGF 2 ct and PGF 2 ⁇ -isopropyl ester have an intraocular pressure lowering effect.
  • PG prostaglandins
  • Prostaglandin Analogues as Ocular Hypotensive Agents "Cardiovascular & Renaichi Overview, 781-795 1993, Current Drugs Ltd; Carl B. Camras et al., Survey of Ophthalmology Vol. 41 [Suppl 2], S61-S68, 1997.
  • the literature forms a part of the present specification), and has been tried to be indicated as a therapeutic agent for glaucoma and ocular hypertension. It could not be put into practical use due to side effects such as hyperemia and eye irritation symptoms, etc.
  • physiological and pharmacological actions exhibited by PG are thought to be expressed via receptors specific to that PG.
  • 2 ⁇ and PGF 2 ⁇ isopropyl ester have an affinity for F ⁇ receptor, that is, they act as FP receptor agonists (Bahrain Resul ei al., Survey of Ophthalmology Vol. 41 [Suppl 2], S47-S52, 1997, which is incorporated herein by reference).
  • FP receptor agonists Bahrain Resul ei al., Survey of Ophthalmology Vol. 41 [Suppl 2], S47-S52, 1997, which is incorporated herein by reference.
  • a novel prostaglandin compound that acts as an FP receptor agonist has also been reported (M. Hellberg et al. IOVS vol. 39 No. 4, 1961 March 15, 1998; Part of the book).
  • Latanobrost is (+)-isopropyl Z-7 - ⁇ (1 R, 2 R, 3 R, 5 S) —3,5-dihydroxy-1-([3 R) —3-hydroxy-5-pheninolepentinole] pentyl ⁇ —5-heptenoate Yes, this compound has an intraocular pressure-lowering effect according to Johan Stjerschantz et al, Drugs of the Future vol. 17, No. 8, 691-704, 1992; Johan Stjerschantz et al Advances in Prostaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Research, vol. 23 513-518, 1995; Japanese Patent Application Publication No.
  • non-FP receptor agonist type PG compounds with different affinities at the receptor level for example, compounds having high affinity for DP receptors, compounds having substantially no affinity for conventional PG receptors, compounds, etc.
  • compounds having an intraocular pressure-lowering effect are known (Carl B. Camras et al., Supra).
  • isopropyl unoprostone common name
  • Isopropyl unoprostone is (+)-isopropyl Z—7 — [(1R, 2R, 3R, 5S) -13,5-dihydroxy-1-2 -— (3-oxodecyl) cyclopentyl] It is an enoate and is classified as a so-called docosanoid whose basic skeleton has 22 carbon atoms.
  • this compound has an oxo group (so-called 15-keto type) in place of the hydroxyl group at the 15-position, and the carbon bond at the 13- to 14-position is a single bond. It is known as a related substance of the so-called metabolic PG compound because it has 13-, 14-dihydro type).
  • the fact that this compound has an intraocular pressure lowering action is described in U.S. Patent Application Publication No. 0 308 13.5 (USP 5,001,153, Japanese Patent Application Laid-Open No. H02-108). Which forms part of the specification).
  • An object of the present invention is to provide a method for treating ocular hypertension or glaucoma, and more specifically, a method for improving the effect synergistically and reducing side effects.
  • the invention further relates to compositions for the treatment of ocular hypertension or glaucoma suitable for use in the method of treatment, and to the use of certain compounds for the manufacture of such compositions.
  • the inventor of the present invention has conceived the possibility that the effect can be improved by the combined use of a non-FP receptor agonist type PG compound and various compounds.
  • the present inventors have found that the combined use of a type PG compound and an FP receptor agonist type PG conjugate allows the effects to be synergistically improved and the side effects to be reduced, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a method for treating ocular hypertension or glaucoma, comprising co-administering (a) a non-FP receptor agonist type prostaglandin compound and (b) an FP receptor agonist type prostaglandin compound. It is provided.
  • the present invention relates to a method for treating ocular hypertension or glaucoma, comprising (a) a non-FP receptor agonist type prostaglandin compound, and (b) an FP receptor agonist type prostaglandin compound.
  • a composition is provided.
  • the present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition for the treatment of hyper BSH disease or glaucoma, comprising the steps of (a) non-FP receptor agonist type prostaglandin; And (b) use of an FP receptor agonist type prostaglandin compound.
  • the compound used as the component (a) in the present invention is a non-FP receptor agonist type PG compound, which has no substantial affinity for the FP receptor and does not act as an FP receptor agonist.
  • a non-FP receptor agonist type PG compound which has no substantial affinity for the FP receptor and does not act as an FP receptor agonist.
  • Examples of such a compound include a compound having a high affinity for the DP receptor or a compound having substantially no affinity for the conventional PG receptor, and particularly, a compound having substantially no affinity for the conventional PG receptor.
  • Compounds having no affinity are preferred.
  • Examples of compounds having a high affinity for the DP receptor include, for example, PGD 2 , BW245C.
  • Examples of compounds having substantially no affinity for conventional PG receptors include 15-keto PG compounds, which are so-called PG compounds, and preferably 13,14-dihydro-15-keto PG compounds. Specifically, isopropyl unoprostone is exemplified.
  • the compound used as the component (b) in the present invention is an FP receptor agonist type PG compound, and is not particularly limited as long as it is a PG-related compound having a high affinity for the FP receptor and acting as an FP receptor agonist.
  • the PG-related compounds having an affinity for the FP receptor disclosed in the above-mentioned prior art are preferably used, and particularly, PGF2a, PGF2 ⁇ -isopropyl ester, latanoprost, AL6221, AL5848, AGN— 191 129 and AGN-191910 are exemplified.
  • the invention applies to the treatment of various diseases and conditions in which a decrease in intraocular pressure is desired, such as glaucoma, ocular hypertension and other diseases due to increased intraocular pressure.
  • Treatment includes all controls, including prevention, treatment, symptom relief, symptom reduction, and cessation of progression.
  • the "necessary patient” refers to various diseases in which reduction of intraocular pressure is desired, for example, patients who have already suffered from glaucoma and high B3 ⁇ 4E disease, and patients who are likely to suffer from a powerful disease. included.
  • the present invention provides a synergistic effect when components (a) and (b) are used in combination, improves the desired effects of components (a) and (b), and thus reduces the dose of each component. This has the advantage that side effects can be reduced.
  • administration may be carried out using an ophthalmic composition containing the components (a) and (b).
  • the ratio of the components (a) :( b) in the composition of the present invention is not particularly limited, it is usually about 1: 0.005 to: 1: 2, preferably about 1: 0.01 to about I. It is.
  • each component in the present invention should be determined by a physician according to the condition of the patient, the severity of the disease, the purpose of the treatment, and the total dose of the composition, but is typically used for administration.
  • the amount of component (a) to a composition is usually 0. 0 0 5-2 wt 0 / o about, is good Mashiku is 0. 0 1-1 wt 0/0 approximately.
  • the amount of component (b) is usually 0. 0 0 0 1-2% by weight approximately, preferably 0. 0 0 0 5 to 1 by weight 0/0 approximately.
  • the method of administration may be simultaneous administration of (a) and (b) or individual administration.
  • compositions of the present invention may include the rain component in a single formulation or may be formulated separately and packaged for individual administration.
  • the composition of the present invention can contain, in addition to the components (a) and (b), various components commonly used in eye drops, such as a carrier and an auxiliary.
  • compositions of the present invention may be in the form of a liquid, such as a solution, emulsion or suspension, or a semi-solid, such as a gel, eye ointment.
  • Diluents for aqueous solutions and suspensions include distilled water and physiological saline.
  • the diluents for non-aqueous solutions and opacifiers include vegetable oil, liquid paraffin, mineral oil, propylene glycol, p-octyldodecanol, and the like.
  • an isotonic agent such as sodium chloride, boric acid, sodium citrate or the like for the purpose of making it isotonic with tears, and a borate buffer for the purpose of maintaining the pH constant at about 5.0 to 8.0, for example.
  • a buffer such as a solution or a phosphate buffer can be added.
  • the sulfite and propylene glycol contains stabilizers such as sodium sulfite and propylene glycol, chelating agents such as sodium edetate, thickeners such as glycerin, carboxymethylcellulose, and carboxybutyl polymer, and preservatives such as methylparaben and propylparaben. Is also good. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter and heat sterilization.
  • Eye ointment is based on Vaseline, Selenium 50, Plastibase, Macrogol, etc.
  • a surfactant can be added for the purpose of increasing the hydrophilicity.
  • it may contain a gelling agent such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, and carboxyvinyl polymer.
  • composition of the present invention can contain an antibiotic such as chloramphenicol or penicillin.
  • FIG. 1 (A) shows the time course of intraocular pressure when isopropyl unoprostone 0.06% ophthalmic solution was administered alone.
  • FIG. 1 (B) shows the time course of intraocular pressure when latanoprost 0.003% ophthalmic solution was administered alone at 10:00.
  • FIG. 1 (C) shows the time course of intraocular pressure when latanoprost 0.003% ophthalmic solution was administered alone at 22:00.
  • FIG. 1 (D) shows the time course of intraocular pressure when latanobrost 0.003% ophthalmic solution was instilled at 22:00 and 12 hours later when isopropylpropylunoprostone 0.06% ophthalmic solution was instilled.
  • the purpose of this study was to examine the intraocular pressure lowering effect of the combined administration of isopropyl unoprostone ophthalmic solution and latanoprost ophthalmic solution.
  • Isopropyl unoprostone having a Z2 concentration of 0.06% ophthalmic solution and latanoprost 0.003% ophthalmic solution were prepared.
  • latanoprost ophthalmic solution is administered at 22:00, and 12 hours after that, at 10: 00 the following day at 10: 00 isopropinoleunoprostone ophthalmic solution. The solution was administered.
  • compositions ocular hypertension is les are useful as a pharmaceutical composition for the treatment of glaucoma c

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Description

明細書 高眼圧症あるいは緑内障の処置用医薬組成物
技術分野
本発明は、 高眼圧症あるいは緑内障の処置用医薬組成物、 さらに詳しくは、 効 果が相乗的に向上し副作用の低下を可能とする上記組成物に関する。
背景技術
従来、 基本骨格の炭素原子数が 2 0の、 いわゆるエイコサノイドであるプロス タグランジン （以下、 単に P Gとも称する） のうち、 P G F 2 ctや P G F 2 αィ ソプロピルエステルが眼圧下降作用を有することは知られており（Bahram Resul and Johan Stjernschantz Structure-Activity Relationships of
Prostaglandin Analogues as Ocular Hypotensive Agents" Cardiovascular & Rena丄一 Overview, 781—795 1993， Current Drugs Ltd; Carl B. Camras et al. , Survey of Ophthalmology Vol. 41 [Suppl 2], S61-S68, 1997，これらの文献は本 明細書の一部を成す） 、 緑内障及び高眼圧症の治療薬としての適応が試みられて きた。 し力 し、 眼圧下降に先立つ一過性の眼圧上昇や、 強度の結膜充血、 眼刺激 症状等の副作用のため実用には耐えなかった。 一般的に P Gが示す生理 ·薬理作 用は、 その P Gに特異的なレセプターを介して発現されると考えられており、 P G F 2 αや P G F 2 αイソプロピルエステルは F Ρレセプタ一との親和性、 即ち F Pレセプターァゴニストとして作用しているといわれている（Bahrain Resul ei al. , Survey of Ophthalmology Vol. 41 [Suppl 2] , S47-S52, 1997, この文献は、 本明細書の一部を成す)。 また、 新規プロスタグランジン化合物であって、 F P レセプターァゴニストとして作用するものも報告されている （M. Hellberg et al. IOVS vol. 39 No. 4, 1961 March 15, 1998、 この文献は本明細書の一部を 成す） 。
近年、 P G F 2 aイソプロピルエステルの眼圧下降作用を追及した研究から、 F Pレセプターに高い親和性をもち、 F Pレセプターァゴニストタイプ P G化合 物である、 エイコサノィドとは基本骨格炭素数が異なる構造を有するラタノプロ スト （一般名） が開発された。 ラタノブロストは、 （+) —イソプロピル Z— 7 - { ( 1 R、 2 R、 3 R、 5 S ) — 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 2—[ ( 3 R)— 3—ヒ ドロキシー 5—フエ二ノレペンチノレ]シク口ペンチル} ― 5—ヘプテノエートであ り、 この化合物が眼圧下降作用を有することは、 Johan Stjerschantz et al, Drugs of the Future vol. 17, No. 8, 691-704, 1992 ; Johan Stjerschantz et al Advances in Prostaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Research, vol. 23 513-518, 1995 ;ョ一口ッパ特許出願公開第 0 3 6 4 4 1 7 (USP 5, 296, 504、 特表平 0 3— 5 0 1 0 2 5号に対応）、 これらの文献は、 本明細書の一部を成 す） により公知である。 しかしながら、 ラタノブロストは、 副作用としての結膜 充血が充分に分離されておらず、 虹彩色素沈着、 ぶどう膜炎、 黄斑浮腫といった 副作用も報告されている（Goran Selen et al. , Survey of Ophtalmology vol. 41, [Suppl 2], S125-S128, 1997 ; Perj Wi strand et al, Survey of
Ophtalmology vol. 41, [Suppl 2], S129-S138, 1997 ; Jonathan Λ. Rowe et al. American Journal of Ophtalmology vol. 124, No. 5 683—685， 1997 ; Ronald E. Warwar et al, Ophtalmology vol. 105, No. 2, 263-268, 1998 これらの文献は、 本明細書の一部を成す)。 また、 近年、 虹彩色素沈着には F Pレセプタ一が関与 するという報告もなされている （中島正ら、 第 6回日本緑內障学会抄録集第 136頁、 本文献は本明細書の一部を成す） 。
—方、 レセプターレベルでの親和性が異なる非 F Pレセプタ一ァゴニストタイ プ P G化合物 （例えば D Pレセプターに高い親和性を有する化合物、 従来の P G レセプターには実質的に親和性を有さなレ、化合物等） でも、 眼圧下降作用を有す る化合物が知られている （Carl B. Camras ら、 既出） 。 従来の P Gレセプター には実質的に親和性を有さない化合物としては、 例えば、 イソプロピルウノプロ ストン （一般名) が知られている（Yasumasa Goh et al. Japanese Journal of Ophthalmology vol. 38， 236-245， 1994、 この文献は、 本明細書の一部を成す）。 イソプロピルウノプロストンは、 （+ ) —イソプロピル Z— 7— [ ( 1 R、 2 R、 3 R、 5 S ) 一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 2— ( 3—ォキソデシル）シクロペンチル] ぺプトー 5—エノエートであり、 基本骨格の炭素原子数が 2 2の、 いわゆるドコ サノイドに分類される。 さらにこの化合物は、 1 5位の水酸基の代わりにォキソ 基 （いわゆる 1 5—ケトタイプ） を有し、 1 3— 1 4位の炭素結合が単結合 （い わゆる 1 3 , 1 4—ジヒドロタイプ） を有することから、 いわゆる代謝型 P G化 合物の関連物質として知られている。 この化合物が眼圧下降作用を有することは、 ョ一口ッパ特許出願公開第 0 3 0 8 1 3.5 (USP 5, 001， 153、 特開平 0 2— 1 0 8号に対応、 本文献は本明細書の一部を成す） により公知である。
しかしながら、 F Pレセプタ一ァゴニストタイプ P G化合物と非 F Pレセプタ ーァゴニストタイプ P G化合物との併用を示す事例はなく、 ましてやその併用に より効果の相乗的な向上、 さらにはこれにより副作用の低下が可能になることを 教える事例もない。
発明の開示
この発明は、 高眼圧症あるいは緑内障の処置方法、 さらに詳しくは、 効果が相 乗的に向上し副作用の低下を可能とした処置方法を提供することを目的とする。 この発明は、 さらに該処置方法へ使用するのに適した高眼圧症あるいは緑内障の 処置のための組成物、 および該組成物の製造のための、 特定の化合物の使用に関 する。
この発明者は、 非 F Pレセプターァゴニストタイプ P G化合物と種々の化合物 との併用によつて効果が改善される可能性にっレ、て鋭意研究の結果、 驚くべきこ とに非 F Pレセプターァゴニストタイプ P G化合物と F Pレセプターァゴニスト タイプ P Gィ匕合物とを併用することによって効果が相乗的に向上し副作用の低下 が可能となることを見出し、 この発明を完成させたものである。
すなわち、 この発明は、 （a) 非 F Pレセプターァゴニストタイププロスタグ ランジン化合物、 および （b) F Pレセプターァゴニストタイププロスタグラン ジン化合物を併用投与することを含む、 高眼圧症あるいは緑内障の処置方法を提 供するものである。
別の観点からは、 本発明は、 （a) 非 F Pレセプターァゴニストタイププロス タグランジン化合物、 および （b) F Pレセプターァゴニストタイププロスタグ ランジン化合物を含有してなる、 高眼圧症あるいは緑内障の処置用組成物を提供 する。
さらに別の観点からは、 本発明は高 BSH症あるいは緑内障の処置のための医薬 組成物の製造のための、 （a) 非 F Pレセプターァゴニストタイププロスタグラ ンジン化合物、 および （b) F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジ ン化合物の使用を提供する。
本発明で成分 （a) として用いる化合物は、 非 FPレセプターァゴニストタイ プ P G化合物であり、 F Pレセプターに実質的な親和性を有さず、 F Pレセプタ ーァゴニストとしては作用しない PG関連ィ匕合物である限り特に限定されない。 このような化合物としては、 例えば DPレセプターに高い親和性を有する化合物 あるいは従来の P Gレセプターには実質的に親和性を有さない化合物等が例示さ れ、 特に従来の PGレセプターには実質的に親和性を有さなレ、化合物が好ましい。 DPレセプターに高い親和性を有する化合物の例としては、 例えば PGD2， B W245 Cが例示される。 従来の PGレセプターには実質的に親和性を有さない 化合物の例としては、 いわゆる代 ¾ PG化合物である 15—ケトー PG化合物、 好ましくは 1 3, 14—ジヒドロー 15—ケトー PG化合物があげられ、 具体的 にはィソプロピルウノプロストンが例示される。
一方、 本発明で成分 （b) として用いる化合物は、 FPレセプターァゴニスト タイプ PG化合物であり、 FPレセプターに高い親和性を持ち、 FPレセプター ァゴニストとして作用する PG関連化合物である限り特に限定されず、 上述の先 行技術に開示されている FPレセプターに親和性を有する P G関連化合物がレ、ず れも好適に用いられ、 特に PGF2a、 PGF 2 αイソプロピルエステル、 ラタ ノプロスト、 AL 6221、 AL5848、 AGN— 191 129およぴ AGN - 191910が例示される。
本発明は、 眼圧の低下が望まれる種々の疾患および症状、 例えば緑内障、 高眼 圧症およびその他の眼圧上昇による疾患の処置に適用される。 ここにいう処置に は、 予防、 治療、 症状の軽減、 症状の減退、 進行停止等、 あらゆる管理が含まれ る。
本発明において「必要な患者」 とは、 眼圧の低下が望まれる種々の疾患、 例え ば緑内障および高 B¾E症にすでに罹患してレヽる患者、 力かる疾患に罹患する蓋然 性の高い患者が含まれる。
本発明は、 成分 (a) および （b) を併用することにより相乗効果が現れ、 成分 (a) および （b) の目的とする効果が向上し、 したがって各成分の用量を減少さ せることができ、 これにより副作用を低下させることを可能にするという利点を 有する。
本発明の方法において、 投与は成分（a )および （b ) を含有する眼科用組成物 により行えば良い。
本発明の組成物における成分 (a) ： (b)の割合は、 特に限定されないが、 通常 1 ： 0 . 0 0 5〜： 1 ： 2程度、 好ましくは 1 ： 0 . 0 1〜； I程度である。
本発明における各成分の用量は、 患者の状態、 病気の重さ、 処置の目的、 およ ぴ組成物の投与総量により、 医師により判断されるべきであるが、 典型的には投 与に使用する組成物への成分 (a)の配合量は、 通常 0 . 0 0 5〜 2重量0 /o程度、 好 ましくは 0 . 0 1〜 1重量0 /0程度である。 成分 (b)の配合量は、 通常 0 . 0 0 0 1 〜 2重量％程度、 好ましくは 0 . 0 0 0 5〜1重量0 /0程度である。 投与方法は（a) および (b)の同時投与でもよく個別投与でもよい。
この発明の組成物は、 雨成分を単一製剤に含んでいてもよく、 個別投与のため に別々に製剤化してパッケージ化したものであってもよい。 本発明組成物は成分 (a)および (b)以外に、 点眼剤に慣用される種々の成分、 例えば担体および補助剤 を含むことができる。
この発明の組成物は、 溶液、 乳液または懸濁液のような液体、 またはゲル、 眼 軟膏のような半固体の形をとることができる。
水性の溶液剤、 懸濁剤用希釈剤としては蒸留水、 生理食塩水が含まれる。 非水 性の溶液剤、 魅濁剤用希釈剤としては、 植物油、 流動パラフィン、 鉱物油、 プロ ピレングリコール、 p—ォクチルドデカノール等がある。 また涙液と等張にする ことを目的として塩化ナトリウム、 ほう酸、 クェン酸ナトリウム等の等張化剤、 p Hを例えば 5 . 0〜8 . 0程度に一定に保持することを目的としてほう酸緩衝液、 りん酸緩衝液等の緩衝剤を加えることができる。 さらに、 亜硫酸ナトリウム、 プ ロピレングリコール等の安定剤、 ェデト酸ナトリウム等のキレート剤、 グリセリ ン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシビュルポリマー等の増粘剤、 メチ ルパラベン、 ピロピルパラベン等の防腐剤を含んでいてもよい。 これらは例えば 細菌保留フィルターを濾過、 加熱滅菌等によって無菌化される。
眼軟膏は ワセリン、 ゼレン 5 0、 プラスチベース、 マクロゴール等を基剤と し、 親水性を高めることを目的として界面活性剤を加えることができる。 また、 カルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース、 カルボキシビ二ルポリマーな どのゼリ一剤等を含んで V、てもよレ、。
さらに、 この発明の組成物は、 クロラムフエ二コール、 ペニシリン等の抗生物 質を含むことができる。
図面の簡単な説明
図 1 (A) はイソプロピルウノプロストン 0.06 %点眼液の単剤投与したと きの眼圧の経時変化を示す。
図 1 (B) はラタノプロスト 0.003%点眼液を 10時に単剤投与したとき の眼圧の経時変化を示す。
図 1 (C) はラタノプロスト 0.003%点眼液を 22時に単剤投与したとき の眼圧の経時変化を示す。
図 1 (D) はラタノブロスト 0.003%点眼液を 22時に点眼し、 12時間 後にィソプロピルウノプロストン 0.06 %点眼液を点眼したときの眼圧の経時 変化を示す。
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により、 この発明をより具体的に説明する。
実施例
試験例
1. 披験物質
イソプロピルウノプロストン点眼液とラタノプロスト点眼液との併用投与によ る眼圧下降効果を検 t ることを目的とするため、 それぞれ臨床使用濃度の約 1
Z2の濃度であるィソプロピルウノプロストン 0.06%点眼液おょぴラタノプ ロスト 0.003%点眼液を調製した。
2. 使用動物
雄性力二クイザル （体重 4.5-6. 5 k g) を用い、 健康状態、 前眼部に異常 を認めなかつた動物を試験に供した。
3. 投与方法
トン点眼液あるいはラタノブロスト点眼液を、 マイク 口ピペット （ギルソン製） を用い， サルに 1眼あたり 3 Ο /Λ Lを 1 0 ： 00に単 剤点眼した。 ラタノプロスト点眼液は臨床において夜に 1日 1回点眼することと されており、 その眼圧下降作用は、 健常人において点眼 1 2時間後に最大に達す ると報告されているため、 ラタノプロスト点眼液を 22 ： 00に単剤点眼した場 合の眼圧に及ぼす影響についても検討した。 イソプロピルウノプロストン点眼液 とラタノプロスト点眼液との併用点眼の場合は、 ラタノプロスト点眼液を 2 2 ： 00に投与し、 その 1 2時間後の翌日 1 0 ： 00にィソプロピノレウノプロストン 点眼液を投与した。
4. 眼圧測定
サルにケタミン （三共製） 5. 0〜7.5mgZk g筋肉内注射により麻酔し、 0. 4%塩酸ォキシブプロ力イン （参天製薬製） による点眼麻酔下で、 空圧圧平 式眼圧計 （日本アルコン製） を用い眼圧を経時的に測定した。
5. 試験結果
各投与群の点眼前眼圧からの眼圧変化値 （厶 I OP) を図 1 (A) 〜 （D) に 示す。
イソプロピルウノプロストン 0. 06 %点眼液の単剤投与により、 無処置対照 群の眼圧と比べ、 有意な眼圧の変化は認められなかった （図 1 (A) ) 。
ラタノプロスト 0. 003 %点眼液の 1 0 : 00の単剤投与 （図 1 (B) ) お よび 2 2 ： 00の単剤投与 （図 1 (C) ) のいずれによっても、 無処置対照群の 眼圧と比べ、 有意な眼圧の変化は認められなかった。
しかし、 ラタノブロスト 0. 003%点眼液を 22 ： 00に点眼し、 ラタノプ ロスト点眼 1 2時間後の翌日 1 0 ： 00にィソプロピルウノプロストン 0. 0 6%点眼液を点眼すると （併用投与） 、 併用投与群では、 無処置投与群、 イソプ 口ピルウノプロストン単剤投与群おょぴラタノプロスト単剤投与群のいずれの眼 圧と比較しても有意な Β¾ΐ下降作用が認められた （図 1 (D) ) 。
これらの結果により、 イソプロピノレウノプロストン点眼液とラタノプロスト点 眼液とを併用投与することにより、 眼圧下降作用の相乗効果が得られることが明 らかとなつた。
上記結果から、 本発明の成分 (a)と（b)の併用により相乗効果が得られることが わかった。
産業上の利用の可能性
本発明組成物は高眼圧症あるレ、は緑内障の処置用医薬組成物として有用である c

Claims

請 求 の 範 囲
1. (a) 非 FPレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物、 およ び （b) F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物を含有して なる高眼圧症あるレヽは緑内障の処置用組成物。
2. (a) 非 FPレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物、 およ ぴ （b) FPレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物を単一製剤 として含む、 請求項 1記載の組成物。
3. (a) 非 FPレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物、 およ び （b) F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物を別個の製 剤として含む、 請求項 1記載の組成物。
4. 非 FPレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物が 15—ケト —プロスタングランジン化合物である、 請求項 1記載の組成物。
5. 非 F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物が 1
3, 14—ジヒドロー 15—ケトープロスタンダランジン化合物である、 請求項 1記載の組成物。
6. 非 F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物がィ ソプロピルウノプロストンである、 請求項 1記載の組成物。
7. FPレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物がラタ ノプロストである、 請求項 1記載の組成物。
8. 高眼圧症あるいは緑内障の処置のための医薬組成物の製造のため の、 （a) 非 F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物、 および (b) FPレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物の使用。
9. 組成物が、 単一製剤として、 （a) 非 FPレセプターァゴニストタイププロ スタグランジンィ匕合物、 および （b) FPレセプターァゴニストタイププロスタ グランジン化合物を含む医薬組成物である、 請求項 8記載の使用。
10. 組成物が、 別個の製剤として、 （a) 非 FPレセプターァゴニストタイプ プロスタグランジン化合物、 および （b) FPレセプタ一ァゴニストタイププロ スタグランジン化合物を含む医薬組成物である、 請求項 8記載の使用。
1 1. 非 F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物が 15— ケトープロスタングランジン化合物である、 請求項 8記載の使用。
12. 非 F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物が
13, 14—ジヒドロ一 15—ケト一プロスタングランジン化合物である、 請求 項 8記載の使用。
13. 非 F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物が イソプロピルウノプロストンである、 請求項 8記載の使用。
14. F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物がラ
トである、 請求項 8記載の使用。
補正書の請求の範囲
[2000年 4月 25日 （25. 04. 00) 国際事務局受理：出願当初の請求の 範囲 1—6及び 8— 13は捕正された；他の請求の範囲は変更なし。 （2頁)]
1. (補正後） （a) 従来の PGレセプターに実質的に親和性を有さないプロス タグランジン化合物、 および （b) F Pレセプターァゴニストタイププロスタグ ランジン化合物を含有してなる高眼圧症あるいは緑内障の処置用組成物。
2. (補正後） （a) 従来の PGレセプターに実質的に親和性を有さないプロス タグランジン化合物、 および （b) FPレセプターァゴニストタイププロスタグ ランジン化合物を単一製剤として含む、 請求項 1記載の組成物。
3. (補正後） （a) 従来の PGレセプターに実質的に親和性を有さないプロス タグランジン化合物、 および （b) FPレセプターァゴニストタイププロスタグ ランジン化合物を別個の製剤として含む、 請求項 1記載の組成物。
4. (補正後） 従来の PGレセプターに実質的に親和性を有さないプロスタグラ ンジン化合物が 15—ケト一プロスタンダランジン化合物である、 請求項 1記載 の組成物。
5. (補正後） 従来の PGレセプターに実質的に親和性を有さないプロスタグラ ンジン化合物が 13， 14ージヒ ドロー 15—ケトープロスタングランジン化合 物である、 請求項 1記載の組成物。
6. (補正後） 従来の PGレセプターに実質的に親和性を有さないプロスタグラ ンジン化合物がィソプロピルウノプロストンである、 請求項 1記載の組成物。 7. F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物がラタノプロス トである、 請求項 1記載の組成物。
8. (補正後） 高眼圧症あるいは緑内障の処置のための医 ¾組成物の製造のため の、 （a) 従来の PGレセプターに実質的に親和性を有さないプロスタグランジン 化合物、 および （b) FPレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合 物の使用。
9. (補正後） 糸且成物が、 単一製剤として、 （a) 従来の PGレセプターに実質的 に親和性を有さないプロスタグランジン化合物、 および （b) FPレセプタ一ァ ゴニストタイププロスタグランジン化合物を含む医薬糸且成物である、 請求項 8記 載の使用。
補正された用紙 （条約第 19条）
1 0. (補正後） 組成物が、 別個の製剤として、 （a) 従来の PGレセプターに実 質的に親和性を有さないプロスタグランジン化合物、 および （b) FPレセプタ ーァゴニストタイププロスタグランジン化合物を含む医薬組成物である、 請求項
8記載の使用。
1 1. (補正後） 従来の PGレセプターに実質的に親和性を有さないプロスタグ ランジン化合物が 15—ケト一プロスタンダランジン化合物である、 請求項 8記 載の使用。
12. (補正後） 従来の PGレセプターに実質的に親和性を有さないプロスタグ ランジン化合物が 13， 14—ジヒドロ一 15—ケト一プロスタンダランジン化 合物である、 請求項 8記載の使用。
1 3. (補正後） 従来の PGレセプターに実質的に親和性を有さないプロスタグ ランジン化合物がイソプロピルウノプロストンである、 請求項 8記載の使用。
14. F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物がラタノプロ ス トである、 請求項 8記載の使用。
補正された用紙 （条約第 19条) 条約第 19条 （1 ) に基づく説明書 請求の範囲第 1〜6および 8〜1 3項に記載の 「非 F Pレセプターァゴニスト タイププロスタグランジン化合物」 を 「従来の P Gレセプターに実質的に親和性 を有さないプロスタグランジン化合物」 に補正した。 この補正は、 「非 F Pレセ プターァゴニストタイププロスタグランジン化合物」 をより下位概念である 「従 来の P Gレセプターには実質的に親和性を有さないプロスタグランジン化合物」 に限定するものであり、 明細書第 4頁第 3〜8行に支持されるものである。 国際調査報告に引用された W〇 9 7 / 2 3 2 2 5に開示されているのは、 D P レセプターに高レ、親和性を有する D Pァゴニス トプロスタグランジン化合物と、 F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物の組み合わせであり 、 この文献には、 従来の P Gレセプターに実質的に親和性を有さないプロスタグ ランジン化合物についての言及は無い。
国際調査報告に引用された特開平 2— 1 0 8号には、 1 3 , 1 4ージヒ ドロプ ロスタグランジン化合物が開示されているが、 この文献ではこれを F Pレセプタ 一ァゴニス トタイププロスタグランジン化合物と組み合わせることを示唆する記 載は無い。
すなわち、 国際調査報告にて Xまたは Yのカテゴリ一として引用されたいずれの 文献にも、 従来の P Gレセプターには実質的に親和性を有さないプロスタグラン ジン化合物と F Pレセプターァゴニストタイププロスタグランジン化合物を組み 合わせることについて開示あるいはこの組み合わせの動機付けとなる記載は無く 、 補正後の本願発明は国際調査報告にて引用されたすベての引用文献に対して新 規性および進歩性を有しているものである。
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