WO2000033829A1 - Use of poly (hexamethylene) biguanide for producing an agent for promoting the healing of uninfected wounds - Google Patents

Use of poly (hexamethylene) biguanide for producing an agent for promoting the healing of uninfected wounds Download PDF

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WO2000033829A1
WO2000033829A1 PCT/EP1999/009426 EP9909426W WO0033829A1 WO 2000033829 A1 WO2000033829 A1 WO 2000033829A1 EP 9909426 W EP9909426 W EP 9909426W WO 0033829 A1 WO0033829 A1 WO 0033829A1
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WO
WIPO (PCT)
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phmb
solution
hexamethylene
biguanide
poly
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/009426
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German (de)
French (fr)
Inventor
Frank Jethon
Ulrich Kirschner
Katja SCHÖN-HÖLZ
Original Assignee
Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the use of poly (hexamethylene) biguanide as an agent for promoting healing or for treating wound healing disorders in wounds which are free of infection, and to the use of poly (hexamethylene) biguanide for producing an agent for promoting wound healing that are infection free.
  • wound healing disorders such as, for. B. with severe soft tissue defects, difficult to heal wounds and chronic wounds.
  • Wound healing disorders are also caused by the size of a wound and local infections. Infection of a wound requires antiseptic treatment.
  • antisepsis was first coined in 1772 by Pringle (J. Pringle, Observations on the Diseases of the Army, translated by AE Brande, Richterische Buch Kunststoff, Altenburg, 1772) in connection with means that can prevent rotting.
  • Pringle J. Pringle, Observations on the Diseases of the Army, translated by AE Brande, Richterische Buchmaschine, Altenburg, 1772
  • the development of locally applied antiseptics then went from carbolic dressing, the use of chlorozinc solution, to chlorine-containing solutions, sublimate (Robert Koch) and iodoform (Billroth) to azo dyes and sulfonamides.
  • every new development is based on the fundamental striving for optimal microbicidal activity with the best possible tolerance for the organism.
  • PHMB poly (hexamethylene) biguanide
  • an anti-infective agent based on PHMB with an average molecular weight of M w of 2,900 to 15,000 is described, which is in the form of a wound antiseptic and / or a wound treatment agent.
  • This PHMB can be used with PEG in the ratio of PHMB to PEG from 6: 1 to 24: 1.
  • the agents are used as local antiseptics in many areas of medicine, the use for soft tissue infections being mentioned as an example.
  • PHMB salts for example the hydrochloride salt
  • the concentration of the PHMB is different for the individual purposes and, when used therapeutically as an antimicrobial, is preferably at least 0.02% and in particular at least 0.1%.
  • EP 0 450 117 describes a Ringer's solution and its use as a local wound treatment medicament having a bactericidal action, the lactate-free Ringer's solution additionally containing 0.1% to 0.2% of a concentrate in solution which consists of a 20% aqueous poly (hexamethylene) biguanide - There is a hydrochloride solution in which 1 g of polyethylene glycol with a molecular weight of about 4,000 is dissolved per 100 ml.
  • the product sold under the trademark Vantocil ® IB by ICI is also described as suitable as PHMB.
  • Lavasept ® an antiseptic for topical use is known, wherein the Lavasept concentrate is an aqueous solution of 20 wt .-% PHMB and 1 weight polyethylene glycol 4,000 and the PHMB is the commercial product Vantocil IB ® ICI.
  • iodophores in surgery have become particularly popular for antiseptic wound treatment. Because of known side effects (Hernandez-Richter H. J., Struck, H.: Wound Healing, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1970) the use of iodophores is limited.
  • the object of the present invention is to provide an agent with which wound healing in wounds which are free of infection can be effectively promoted or with which wound healing disorders in wounds which are free of infection can be effectively treated.
  • PHMB poly (hexamethylene) biguanide
  • PHMB has granulation-promoting properties and thus itself promotes wound healing.
  • the use of PHMB according to the invention achieves earlier and improved granulation and epithelialization of the wound, that is to say improved blood flow to the wound surface and the formation of new healthy tissue in connection with the wound healing process, and thus the healing process is improved and accelerated.
  • infection-free is understood to mean wounds that are not infected, that is to say have no signs of infection (eg redness, smell, secretion formation, pus) and therefore do not need to be treated or no longer need to be treated antiseptically.
  • the PHMB used according to the invention suitably has a medium one
  • M w Molecular weight distribution up to 15,000 and preferably from 1,000 to 8,000.
  • Preferred is a poly (hexamethylene) biguanide with an average molecular weight distribution of 1,500 to 5,000, particularly preferably a PHMB with an average molecular weight distribution of 2,000 to 4,000 and in particular from 2,800 to 4,000, for example with an average molecular weight M w of 2,600, 2,800. 3,500, 4,000 or 4,500.
  • the molecular weight is determined by a viscometric method.
  • the poly (hexamethylene) biguanide used according to the invention is produced in a manner known per se, for example as described in DE-PS 16 20 938 or GB-PS 1,202,495, the disclosure of which is hereby incorporated in its entirety.
  • an undesired molecular weight fraction can be separated off from the poly (hexamethylene) biguanide obtained, for example by dialysis, molecular filtration, HPLC, gel permeation chromatography (GPC), fractional precipitation and the like (see, for example, EP - PS 0 700 249).
  • suitable commercially available PHMB such as Vantocil IB ® or Arlagard ® E or other commercial products.
  • the PHMB used according to the invention is in free form or in the form of a water-soluble salt, for example as hydrochloride, as a powder (for example freeze-dried) in a 100% concentration or in aqueous solution. It is in concentrations up to 40% by weight, for example 2 to 40% by weight, preferably 3 to 30% by weight, in particular 4 to 20% by weight, for example 4% by weight, 4.5% by weight .-%, 5 wt .-%, 6 wt .-- available in aqueous solution (ie as a concentrate).
  • a water-soluble salt for example as hydrochloride
  • PHMB here means both the poly (hexamethylene) biguanide and the poly (hexamethylene) biguanide in the form of a water-soluble salt.
  • the concentration at which the PHMB used according to the invention or the aqueous solution of the PHMB for the treatment of wound healing disorders or for the promotion of Wound healing depends on the intended use.
  • Suitable concentrations are generally in the range from 0.0001 to 0.1% by weight, preferably in the range from 0.0005 to 0.06% by weight, in particular in the range from 0.001 to 0.04% by weight, for example 0.04% by weight (based on PHMB).
  • the PHMB can be used, for example, in water, in Ringer's solution, preferably lactate-free Ringer's solution, or in saline in the concentrations mentioned.
  • the PHMB used in accordance with the invention can be used together with surfactants which reduce the surface tension, such as, for example, polyethylene glycol.
  • surfactants which reduce the surface tension
  • polyethylene glycol Preferably polyethylene glycol with a molecular weight of 1,500 to 6,000 and in particular such a polyethylene glycol with a molecular weight of 4,000, as it is sold under the trademark Lutrol ® E 4000 by BASF AG, is used.
  • the ratio of PHMB to the surfactant is suitably in the range from 6: 1 to 24: 1, preferably in the range from 12: 1 to 22: 1 and is in particular 20: 1.
  • the commercial product Lavasept ® after appropriate dilution are employed to the use concentration.
  • PHMB is used in various ways, for example locally or systemically, orally, rectally, on the eye or vaginally. It is used in animals and humans, preferably in humans.
  • the PHMB can, according to the invention, be in various forms of use or pharmaceutical preparation, for example in the form of aqueous solutions (optionally containing lactate-free Ringer's solution or saline, preferably lactate-free Ringer's solution), emulsions, suspensions, gels, ointments or Creams, tablets, capsules, dragees, suppositories and the like.
  • aqueous solutions optionally containing lactate-free Ringer's solution or saline, preferably lactate-free Ringer's solution
  • emulsions suspensions, gels, ointments or Creams
  • tablets, capsules, dragees, suppositories and the like also contain the usual auxiliaries and additives necessary for the preparation of the respective preparation form.
  • the saline solution can be as 0.4 to 1.2 wt .-% solution can be used. However, physiological, ie 0.9% saline solution is preferably used.
  • they can be used in the form of wound irrigation solutions, in the form of tamponades soaked with the solution used according to the invention (for example in dental surgery), compresses or longuettes (for example for covering wounds left open postoperatively) and the like.
  • irrigation-suction drainage can also be used internally for irrigation.
  • PHMB can be used to promote wound healing in wound healing disorders in many areas of medicine, such as wounds of soft tissues or wounds on bones (skeleton).
  • PHMB is preferably used for soft tissue sores.
  • PHMB can sore soft tissue, such as surgical wounds after appendectomy or abdominal surgery or skin and subcutis and deeper soft tissue abscesses, after accidents in which, for example, the soft parts of the upper and lower extremities, including the hand and foot, as well as the thorax and abdomen and / or back are affected.
  • the PHMB can be used particularly in the case of wound healing disorders such as those which occur in the case of severe soft tissue defects, in wounds which are difficult to heal and in chronic wounds.
  • the use is suitable in aseptic bone surgery, for the treatment of wounds that correspond to wound types 2-4 according to Hierholzer (Der Chirurg, 1991, Vol. 62, pages 861-865), from leg ulcers, pressure ulcers, diabetic feet, from severely and severely burn injured, in seriously injured patients and in wounds in the area of the nose and throat, such as the oral cavity, and in wounds in the area of the eyes.
  • PHMB can be used both for already infected wounds and for fresh wounds (for example type 2 wounds).
  • Figure 1 shows the course of healing in freshly contaminated, non-infected (i.e., infection-free) soft tissue wounds with treatment with either 0.04% PHMB solution or Ringer's solution (see Example 4). 1 shows a clear difference in the time course of wound healing between the two treatments. A significantly accelerated healing process can be seen using the PHMB-containing solution.
  • Vantocil ® IB or Arlagard ® E is an aqueous solution that contains 20% poly (hexamethylene) biguanide hydrochloride as active ingredient.
  • Example 1 was repeated to prepare a further solution for the use according to the invention, with the exception that the corresponding PHMB was used instead of the PHMB hydrochloride.
  • PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 2,800 and lactate-free Ringer's solution a solution containing PHMB to be used according to the invention with a final concentration of 0.04% by weight of PHMB was prepared by mixing these components.
  • the wounds were treated openly moist (wet wound treatment). Open, infected soft tissue wounds were rinsed by means of a cannula from drain points or via inserted rinsing drains. Wounds were covered antiseptically with longuettes or compresses (10 cm x 10 cm) that were soaked with the PHMB-containing solution or with the placebo (Ringer's solution). The masking material was moistened twice a day.
  • the maximum duration of treatment was 15 days.
  • the effectiveness was assessed on the basis of a wound score which was composed of a wound base index and a wound edge index, the wound base index and wound edge index being graded as follows:
  • the wound granulation, the wound base index, the efficacy and tolerance assessment as well as the germ colonization of the wounds were examined on the basis of microbiological accompanying examinations, microbiological examinations for the type and number of germs and number (semi-quantitative) were carried out on treatment days 0, 2. Wounds that had the microbiologically "no germs detectable” result, but were classified as "infected", “greasy” or “necrotic” when assessing the wound bed, were classified as infected. Otherwise the assessment was based on the germs actually found. The safety assessment was based on the logging of adverse events and control of laboratory parameters as well as the subjective tolerance assessment by investigators.
  • FIG. 1 shows the course of the wound healing examined in the study in the case of contaminated, non-infected, fresh soft tissue wounds both under treatment with the solution containing PHBM and under treatment with Ringer's solution, with the wound score consisting of the evaluation on the y-axis the healing process of the wound base and the wound edge on the days indicated on the x-axis according to the formula
  • the wound healing-promoting effect of the PHMB-containing solution is therefore not based solely on the microbicidal activity and the compatibility, which is equally good compared to Ringer's solution, but was caused by PHMB itself.
  • Example 3 was repeated with the exception that instead of the PHMB used there with an average molecular weight distribution (M w ) of 2,800, PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 4,000 was used.
  • the solution thus produced with a final concentration of PHMB (M w 4,000) of 0.04% by weight, was used successfully, like the solution of Example 3, to promote wound healing or to treat wound healing disorders in soft tissue wounds.
  • the PHMB used was separated in a known manner by fractional filtration from the commercially available PHMB product Vantocil IB ® or Arlagard ® E ICI (see. EP 0700249 Bl).
  • Example 1 was repeated with the exception that a PHMB with an average molecular weight (M w ) of 2,800 was used instead of the PHMB with an average molecular weight (M w ) of 2,600 used there.
  • the solution thus prepared can, after suitable dilution with water, lactate-free
  • Ringer's solution or saline as well as the solution from Example 3 can be successfully used to treat wound healing disorders in soft tissue wounds.
  • Example 1 was repeated with the exception that instead of the PHMB used there with an average molecular weight distribution (M w ) of 2,600, a PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 4,000 was used.
  • the solution thus prepared was successfully used to promote wound healing in soft tissue wounds.
  • the PHMB used was prepared in the manner described in Example 5.
  • a solution of the following composition was prepared from PHMB with an average molecular weight (M w ) of 3,500, polyethylene glycol 4,000 and water by mixing the constituents:
  • the solution thus prepared can be successfully used to promote wound healing in soft tissue wounds or bone wounds.
  • Another solution containing PHMB to be used according to the invention was prepared from PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 3,500 and lactate-free Ringer's solution by mixing the same to a final concentration of PHMB of 0.04% by weight. This solution has been used successfully to promote wound healing in soft tissue wounds.
  • M w average molecular weight distribution
  • the PHMB used was obtained in the manner described in Example 5.
  • a solution of the following composition was prepared from PHMB with an average molecular weight (M w ) 4,500, polyethylene glycol 4,000 and water by mixing the constituents:
  • the solution thus prepared was used after appropriate dilution with water, lactate-free Ringer's solution or saline to application concentration to promote wound healing in soft tissue wounds.
  • the PHMB used was obtained in the manner described in Example 5.
  • Wound healing can be used for soft tissue wounds.
  • the PHMB used was obtained in the manner described in Example 5.
  • a solution of the following composition was prepared from PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 4,000 and water by mixing the same:
  • the solution thus prepared was used after appropriate dilution with water, lactate-free Ringer's solution or saline to application concentration to promote wound healing in soft tissue wounds.
  • the PHMB used was prepared in the manner described in Example 5.
  • a solution of the following composition was prepared from PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 3,500 and water by mixing the same:
  • the PHMB used was prepared as described in Example 5.
  • a solution of the following composition was prepared from PHMB with an average molecular weight (M w ) of 2,800, polyethylene glycol 4,000 and water by mixing the constituents:
  • a gel of the following composition to be used according to the invention was prepared using 2.0 g of the solution thus prepared and the following constituents:
  • DAB Hydroxyethyl cellulose
  • the gel thus produced has been successfully used to treat wound healing disorders in soft tissue wounds.
  • Example 14 was repeated to produce a further gel to be used according to the invention, with the exception that instead of the PHMB with an average molecular weight of 2,800 used there, a PHMB with an average molecular weight (M w ) of 3,500 was used.
  • the PHMB used was produced in the manner described in Example 5.
  • the gel thus produced was successfully used to promote wound healing in soft tissue wounds.
  • DAB Hydroxyethyl cellulose
  • the PHMB used was obtained in the manner described in Example 5.
  • the gel thus produced was successfully used to promote wound healing in soft tissue wounds.

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Abstract

The invention relates to the use of poly (hexamethylene) biguanide as an agent for promoting the healing of or for treating wound healing impairments of uninfected wounds, or to the use of poly (hexamethylene) biguanide for producing such an agent. Poly (hexamethylene) biguanide with an average molecular weight distribution (Mw) of up to 15,000 is suitable. Poly (hexamethylene) biguanide with an average molecular weight distribution of 1,000 to 8,000, especially an average molecular weight distribution of 1,500 to 5,000 and most especially, of 2,000 to 4,000 is preferred. The poly (hexamethylene) biguanide can optionally be used with a surface tension-lowering tenside and/or optionally, in water, lactate-free Ringer's solution or sodium chloride solution, and is preferably used for soft-tissue wounds.

Description

VERWENDUNG VON POLY (HEXAMETHYLEN) BIGUANID ZUR HERSTELLUNG EINES MITTELS ZUR FÖRDERUNG DER HEILUNG VON INFEKTIONSFREIEN WUNDEN USE OF POLY (HEXAMETHYLENE) BIGUANIDE FOR PRODUCING A PRODUCT TO PROMOTE THE HEALING OF INFECT-FREE Wounds
Technisches GebietTechnical field
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Poly(hexamethylen)biguanid als Mittel zur Förderung der Heilung bzw. zur Behandlung von Wundheilungsstörungen bei Wunden, die infektionsfrei sind, bzw. die Verwendung von Poly(hexamethylen)biguanid zur Herstellung eines Mittels zur Förderung der Heilung von Wunden, die infektionsfrei sind.The invention relates to the use of poly (hexamethylene) biguanide as an agent for promoting healing or for treating wound healing disorders in wounds which are free of infection, and to the use of poly (hexamethylene) biguanide for producing an agent for promoting wound healing that are infection free.
Ein besonderes Problem stellt in der Chirurgie die Behandlung von Wundheilungsstörungen, wie sie z. B. bei schweren Weichteildefekten, schwer heilenden Wunden und bei chronischen Wunden auftreten, dar. Wundheilungsstörungen werden auch durch die Größe einer Wunde und durch lokale Infektionen verursacht. Die Infektion einer Wunde macht deren antiseptische Behandlung notwendig.A particular problem in surgery is the treatment of wound healing disorders, such as, for. B. with severe soft tissue defects, difficult to heal wounds and chronic wounds. Wound healing disorders are also caused by the size of a wound and local infections. Infection of a wound requires antiseptic treatment.
Der Begriff der Antisepsis wurde erstmals 1772 von Pringle (J. Pringle, Beobachtungen über die Krankheiten der Armee, übersetzt von A. E. Brande, Richterische Buchhandlung, Altenburg, 1772) im Zusammenhang mit Mitteln, die Fäulnis verhindern können, geprägt. Die Entwicklung von lokal angewendeten Antiseptika ging dann in der Folge vom Karbolverband, dem Einsatz von Chlorzink-Lösung, über chlorhaltige Lösungen, Sublimat (Robert Koch) und Jodoform (Billroth) bis hin zu Azofarbstoffen und Sulfonamiden. In der Geschichte der Antiseptika basiert jede neue Entwicklung auf dem grundsätzlichen Streben nach optimaler mikrobizider Wirkung bei bestmöglicher Verträglichkeit für den Organismus. Die Nebenwirkungen der frühen Antiseptika waren zum Teil schwerwiegend und reichten von Verätzungen bis zu allgemeinen Vergiftungen. Mit der Entdeckung des Penicillins und der lokalen Anwendung von Antibiotika wurden anfänglich die chemischen Antiseptika zurückgedrängt. Mit dem Auftreten immer mehr antibiotikaresistenter Erreger wandelte sich das Bild wieder, so daß heute wieder verschiedene lokale Antiseptika für die Wundbehandlung zur Anwendung kommen und weiterhin ein Bedarf nach in der Verträglichkeit und Wirksamkeit optimierten Wirkstoffen besteht. Von Poly(hexamethylen)biguanid (PHMB) ist aus dem Stand der Technik bekannt, daß es eine bakterizide und fungizide Wirkung aufweist (vgl. zum Beispiel GB-PS 1,202,495). PHMB wird daher in vielen Bereichen als Desinfektionsmittel, zum Beispiel in Form von Lösungen oder Sprays, eingesetzt. Anwendung finden sie zum Beispiel in der Lebensmittelindustrie zur Reinigung und Desinfektion von Räumen und Geräten, zur Stabilisierung von Getränken und zur Reinigung und Stabilisierung von Wasser, zum Beispiel auch in Schwimmbädern zur Bekämpfung von Algen- und Bakterienwuchs.The term antisepsis was first coined in 1772 by Pringle (J. Pringle, Observations on the Diseases of the Army, translated by AE Brande, Richterische Buchhandlung, Altenburg, 1772) in connection with means that can prevent rotting. The development of locally applied antiseptics then went from carbolic dressing, the use of chlorozinc solution, to chlorine-containing solutions, sublimate (Robert Koch) and iodoform (Billroth) to azo dyes and sulfonamides. In the history of antiseptics, every new development is based on the fundamental striving for optimal microbicidal activity with the best possible tolerance for the organism. The side effects of the early antiseptics were sometimes severe and ranged from burns to general poisoning. With the discovery of penicillin and the local use of antibiotics, chemical antiseptics were initially suppressed. With the appearance of more and more antibiotic-resistant pathogens, the picture changed again, so that today various local antiseptics are used again for wound treatment and there is still a need for active ingredients that are optimized in terms of tolerability and effectiveness. Poly (hexamethylene) biguanide (PHMB) is known from the prior art to have a bactericidal and fungicidal action (cf. for example GB-PS 1,202,495). PHMB is therefore used in many areas as a disinfectant, for example in the form of solutions or sprays. They are used, for example, in the food industry to clean and disinfect rooms and equipment, to stabilize drinks and to clean and stabilize water, for example in swimming pools to combat algae and bacteria growth.
Ferner ist aus der DE-OS 35 37 627 bekannt, daß durch Kombination von PHMB mit einem Molekulargewicht von 1.700 bis 2.500 mit einer geringen Menge Polyethylenglykol Desinfektionsmittel erhalten werden, die auch als lokale Antiseptika in der Wundbehandlung eingesetzt werden. Als PHMB geeignet ist gemäß dieser DE-OS zum Beispiel das PHMB, das als Hydrochlorid unter dem Warenzeichen Vantocil® IB von der ICI vertrieben wird.It is also known from DE-OS 35 37 627 that by combining PHMB with a molecular weight of 1,700 to 2,500 with a small amount of polyethylene glycol disinfectants are obtained which are also used as local antiseptics in wound treatment. Suitable as PHMB according to this DE-OS is, for example, the PHMB, which is sold as a hydrochloride under the trademark Vantocil ® IB by ICI.
Gemäß der WO 94/27440 wird ein Antiinfektivum auf Basis von PHMB mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw von 2.900 bis 15.000 beschrieben, das in Form eines Wundantiseptikums und/oder eines Wundbehandlungsmittels vorliegt. Dieses PHMB kann zusammen mit PEG im Verhältnis von PHMB zu PEG von 6: 1 bis 24: 1 verwendet werden. Die Mittel werden als lokale Antiseptika in vielen Gebieten der Medizin eingesetzt, wobei als Beispiel auch die Verwendung bei Weichteilinfektionen genannt wird.According to WO 94/27440, an anti-infective agent based on PHMB with an average molecular weight of M w of 2,900 to 15,000 is described, which is in the form of a wound antiseptic and / or a wound treatment agent. This PHMB can be used with PEG in the ratio of PHMB to PEG from 6: 1 to 24: 1. The agents are used as local antiseptics in many areas of medicine, the use for soft tissue infections being mentioned as an example.
In der WO 97/00076 wird die Verwendung von PHMB-Salzen (z. B. das Hydrochloridsalz) bei der Herstellung von Medikamenten für die topische Behandlung von mikrobiellen Infektionen (auch am Auge) und als Antiseptika beschrieben. Die Verwendung kann bei Wunden und an Schleimhäuten erfolgen. Die Konzentration des PHMB ist unterschiedlich für die einzelnen Verwendungszwecke und beträgt bei therapeutischer Verwendung als antimikrobielles Mittel vorzugsweise mindestens 0,02 % und insbesondere mindestens 0,1 % . In der EP 0 450 117 wird eine Ringerlösung und deren Anwendung als bakterizid wirkendes lokales Wundbehandlungsmedikament beschrieben, wobei die lactatfreie Ringerlösung zusätzlich 0,1 % bis 0,2 % eines Konzentrates gelöst enthält, das aus einer 20 %igen wässrigen Poly(hexamethylen)biguanid- hydrochlorid-Lösung besteht, in der pro 100 ml 1 g Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 4.000 gelöst ist. Als PHMB wird ebenfalls das unter dem Warenzeichen Vantocil® IB der Firma ICI vertriebene Produkt als geeignet beschrieben. Unter dem Warenzeichen Lavasept® ist ein Antiseptikum zur lokalen Anwendung bekannt, wobei das Lavasept-Konzentrat eine wässrige Lösung von 20 Gew.-% PHMB und 1 Gew.- Polyethylenglykol 4.000 darstellt und das PHMB das Handelsprodukt Vantocil® IB der Firma ICI ist.WO 97/00076 describes the use of PHMB salts (for example the hydrochloride salt) in the manufacture of medicaments for the topical treatment of microbial infections (including on the eye) and as antiseptics. It can be used on wounds and on mucous membranes. The concentration of the PHMB is different for the individual purposes and, when used therapeutically as an antimicrobial, is preferably at least 0.02% and in particular at least 0.1%. EP 0 450 117 describes a Ringer's solution and its use as a local wound treatment medicament having a bactericidal action, the lactate-free Ringer's solution additionally containing 0.1% to 0.2% of a concentrate in solution which consists of a 20% aqueous poly (hexamethylene) biguanide - There is a hydrochloride solution in which 1 g of polyethylene glycol with a molecular weight of about 4,000 is dissolved per 100 ml. The product sold under the trademark Vantocil ® IB by ICI is also described as suitable as PHMB. Under the trademark Lavasept ® an antiseptic for topical use is known, wherein the Lavasept concentrate is an aqueous solution of 20 wt .-% PHMB and 1 weight polyethylene glycol 4,000 and the PHMB is the commercial product Vantocil IB ® ICI.
In vitro Untersuchungen von Kallenberger et al. (Kallenberger A., Roth W., Ledermann A.: Experimentelle und bakteriologische Untersuchungen zur Wahl des Spülmittels für antibakterielle Spüldrainage, in G. Hierholzer und J. Rehn (Hrsg.): Die posttraumatische Osteomyelitis, 5. 79, Schattauer, Stuttgart, New York, 1970) hinsichtlich der Verträglichkeit von Spüllösungen zeigten, daß schon verschiedene physiologische Elektrolytlösungen unterschiedliche Effekte bewirken. So wird Ringerlösung gut toleriert, während Kochsalzlösung bereits zu erheblichen Zellschäden führen kann. Unter verschiedenen chemischen Substanzen mit guter bakteriostatischer bzw. bakterizider Wirkung (chlorhaltige Lösungen, organische Silberverbindungen, alkoholische Gemische mit quaternären Ammoniumverbindungen) haben sich für die antiseptische Wundbehandlung insbesondere die Jodophoren in der Chirurgie durchgesetzt. Wegen bekannter Nebenwirkungen (Hernandez-Richter H. J., Struck, H. : Die Wundheilung, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart, 1970) ist die Verwendbarkeit der Jodophoren jedoch begrenzt.In vitro investigations by Kallenberger et al. (Kallenberger A., Roth W., Ledermann A .: Experimental and bacteriological investigations on the choice of the detergent for antibacterial irrigation drainage, in G. Hierholzer and J. Rehn (ed.): The post-traumatic osteomyelitis, 5. 79, Schattauer, Stuttgart, New York, 1970) with regard to the compatibility of rinsing solutions showed that different physiological electrolyte solutions have different effects. So Ringer's solution is well tolerated, while saline solution can already lead to considerable cell damage. Among various chemical substances with good bacteriostatic or bactericidal effects (chlorine-containing solutions, organic silver compounds, alcoholic mixtures with quaternary ammonium compounds), iodophores in surgery have become particularly popular for antiseptic wound treatment. Because of known side effects (Hernandez-Richter H. J., Struck, H.: Wound Healing, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1970) the use of iodophores is limited.
Bekanntermaßen weisen derzeit verwendete Antiseptika gewebeschädigende Wirkung (z. B. nekrotisierende, die Gewebsneubildung hemmende Wirkung) und damit wundheilungshemmende Wirkung auf, so daß sie nur eingeschränkt verwendbar sind. Darstellung der ErfindungIt is known that antiseptics currently used have a tissue-damaging effect (for example necrotizing effect, which inhibits the formation of new tissue) and thus an anti-wound healing effect, so that they can only be used to a limited extent. Presentation of the invention
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Mittel bereitzustellen, mit dem die Wundheilung bei Wunden, die infektionsfrei sind, wirksam gefördert werden kann bzw. mit dem Wundheilungsstörungen bei Wunden, die infektionsfrei sind, wirksam behandelt werden können.The object of the present invention is to provide an agent with which wound healing in wounds which are free of infection can be effectively promoted or with which wound healing disorders in wounds which are free of infection can be effectively treated.
Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß diese Aufgabe durch die Verwendung von Poly(hexamethylen)biguanid (PHMB, auch als Polyhexanid bezeichnet), gelöst werden kann.According to the invention, it has surprisingly been found that this object can be achieved by using poly (hexamethylene) biguanide (PHMB, also referred to as polyhexanide).
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung soll keine antiseptische Behandlung der Wundoberfläche bzw. der Wundränder durchgeführt werden, sondern soll vielmehr die Wunde selbst im infektionsfreien Zustand behandelt bzw. weiterbehandelt werden.In the use according to the invention, no antiseptic treatment of the wound surface or the wound edges is to be carried out, but rather the wound itself is to be treated or further treated in the infection-free state.
Bei der bekannten antiseptischen Wundbehandlung mit PHMB werden bei Wunden lediglich Infektionen unterdrückt, mit der Folge, daß die Wunden von Infektionen frei bleiben und damit der Wundheilungsprozeß nicht nachteilig beeinflußt wird.In the known antiseptic wound treatment with PHMB, only infections are suppressed in wounds, with the result that the wounds remain free from infections and thus the wound healing process is not adversely affected.
Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß PHMB granulationsfördernde Eigenschaften aufweist und damit selbst wundheilungsfördernd wirkt. Durch die erfindungsgemäße Verwendung von PHMB wird eine frühere und verbesserte Granulation und Epithelialisierung der Wunde, also eine verbesserte Durchblutung der Wundoberfläche und Neubildung von gesundem Gewebe in Verbindung mit dem Wundabheilungsprozeß erzielt und damit der Heilungsprozeß verbessert und beschleunigt.According to the invention, it was surprisingly found that PHMB has granulation-promoting properties and thus itself promotes wound healing. The use of PHMB according to the invention achieves earlier and improved granulation and epithelialization of the wound, that is to say improved blood flow to the wound surface and the formation of new healthy tissue in connection with the wound healing process, and thus the healing process is improved and accelerated.
Unter „infektionsfrei" werden erfindungsgemäß Wunden verstanden, die nicht infiziert sind, also keine Infektzeichen (z. B. Rötung, Geruch, Sekretbildung, Eiter) aufweisen und damit nicht bzw. nicht mehr antiseptisch behandelt werden müssen. Das erfindungsgemäß verwendete PHMB weist geeigneter weise eine mittlereAccording to the invention, “infection-free” is understood to mean wounds that are not infected, that is to say have no signs of infection (eg redness, smell, secretion formation, pus) and therefore do not need to be treated or no longer need to be treated antiseptically. The PHMB used according to the invention suitably has a medium one
Molekulargewichts Verteilung (Mw) bis 15.000 und vorzugsweise von 1.000 bis 8.000 auf. Bevorzugt ist ein Poly(hexamethylen)biguanid mit einer mittleren Molekulargewichtsverteilung von 1.500 bis 5.000, besonders bevorzugt ein PHMB mit einer mittleren Molekulargewichts Verteilung von 2.000 bis 4.000 und insbesondere von 2.800 bis 4.000, zum Beispiel mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von 2.600, 2.800, 3.500, 4.000 oder 4.500.Molecular weight distribution (M w ) up to 15,000 and preferably from 1,000 to 8,000. Preferred is a poly (hexamethylene) biguanide with an average molecular weight distribution of 1,500 to 5,000, particularly preferably a PHMB with an average molecular weight distribution of 2,000 to 4,000 and in particular from 2,800 to 4,000, for example with an average molecular weight M w of 2,600, 2,800. 3,500, 4,000 or 4,500.
Die Molekulargewichtsbestimmung erfolgt auf viskosimetrischem Wege.The molecular weight is determined by a viscometric method.
Die Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Poly(hexamethylen)biguanids erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel wie es in der DE-PS 16 20 938 oder der GB- PS 1,202,495, auf deren Offenbarung hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird, beschrieben ist. Aus dem erhaltenen Poly(hexamethylen)biguanid kann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise ein unerwünschter Molekulargewichtsanteil, zum Beispiel durch Dialyse, Molekularfiltration, HPLC, Gel-Permeations-Chromatographie (GPC), fraktionierte Fällung und dergleichen, abgetrennt werden (vgl. zum Beispiel EP- PS 0 700 249). Erfindungsgemäß geeignet ist ebenfalls handelsübliches PHMB, wie zum Beispiel Vantocil® IB oder Arlagard® E oder andere Handelsprodukte.The poly (hexamethylene) biguanide used according to the invention is produced in a manner known per se, for example as described in DE-PS 16 20 938 or GB-PS 1,202,495, the disclosure of which is hereby incorporated in its entirety. If desired, an undesired molecular weight fraction can be separated off from the poly (hexamethylene) biguanide obtained, for example by dialysis, molecular filtration, HPLC, gel permeation chromatography (GPC), fractional precipitation and the like (see, for example, EP - PS 0 700 249). According to the invention also suitable commercially available PHMB, such as Vantocil IB ® or Arlagard ® E or other commercial products.
Das erfindungsgemäß eingesetzte PHMB liegt in freier Form oder in Form eines wasserlöslichen Salzes, zum Beispiel als Hydrochlorid, als Pulver (zum Beispiel gefriergetrocknet) in 100 %iger Konzentration oder in wässriger Lösung vor. Es ist in Konzentrationen bis 40 Gew.- , zum Beispiel 2 bis 40 Gew.-% , vorzugsweise 3 bis 30 Gew.-%, insbesondere 4 bis 20 Gew.-%, zum Beispiel 4 Gew.-%, 4,5 Gew.-%, 5 Gew.-% , 6 Gew.- in wässriger Lösung (d.h. als Konzentrat) verfügbar.The PHMB used according to the invention is in free form or in the form of a water-soluble salt, for example as hydrochloride, as a powder (for example freeze-dried) in a 100% concentration or in aqueous solution. It is in concentrations up to 40% by weight, for example 2 to 40% by weight, preferably 3 to 30% by weight, in particular 4 to 20% by weight, for example 4% by weight, 4.5% by weight .-%, 5 wt .-%, 6 wt .-- available in aqueous solution (ie as a concentrate).
Unter "PHMB" wird hierin sowohl das Poly(hexamethylen)biguanid als auch das Poly(hexamethylen)biguanid in Form eines wasserlöslichen Salzes verstanden."PHMB" here means both the poly (hexamethylene) biguanide and the poly (hexamethylene) biguanide in the form of a water-soluble salt.
Die Konzentration, in der das erfindungsgemäß verwendete PHMB bzw. die wässrige Lösung des PHMB zur Behandlung von Wundheilungsstörungen bzw. zur Förderung der Wundheilung verwendet wird, hängt von dem beabsichtigten Verwendungszweck ab.The concentration at which the PHMB used according to the invention or the aqueous solution of the PHMB for the treatment of wound healing disorders or for the promotion of Wound healing depends on the intended use.
Geeignete Konzentrationen liegen im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,0005 bis 0,06 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,001 bis 0,04 Gew.-% , beispielsweise 0,04 Gew.-% (bezogen auf PHMB). Erfindungsgemäß kann das PHMB zum Beispiel in Wasser, in Ringerlösung, vorzugsweise lactatfreier Ringerlösung oder in Kochsalzlösung in den genannten Konzentrationen angewandt werden.Suitable concentrations are generally in the range from 0.0001 to 0.1% by weight, preferably in the range from 0.0005 to 0.06% by weight, in particular in the range from 0.001 to 0.04% by weight, for example 0.04% by weight (based on PHMB). According to the invention, the PHMB can be used, for example, in water, in Ringer's solution, preferably lactate-free Ringer's solution, or in saline in the concentrations mentioned.
Das erfindungsgemäß verwendete PHMB kann zusammen mit die Oberflächenspannung herabsetzenden Tensiden, wie zum Beispiel Polyethylenglykol, verwendet werden. Vorzugsweise wird Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1.500 bis 6.000 und insbesondere ein solches Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4.000, wie es unter dem Warenzeichen Lutrol® E 4000 von der Firma BASF AG vertrieben wird, angewandt. Das Verhältnis von PHMB zu dem Tensid liegt geeigneterweise im Bereich von 6: 1 bis 24: 1, vorzugsweise im Bereich von 12: 1 bis 22: 1 und beträgt insbesondere 20: 1.The PHMB used in accordance with the invention can be used together with surfactants which reduce the surface tension, such as, for example, polyethylene glycol. Preferably polyethylene glycol with a molecular weight of 1,500 to 6,000 and in particular such a polyethylene glycol with a molecular weight of 4,000, as it is sold under the trademark Lutrol ® E 4000 by BASF AG, is used. The ratio of PHMB to the surfactant is suitably in the range from 6: 1 to 24: 1, preferably in the range from 12: 1 to 22: 1 and is in particular 20: 1.
Beispielsweise kann erfindungsgemäß das Handelsprodukt Lavasept® nach entsprechender Verdünnung auf Anwendungskonzentration eingesetzt werden.For example, according to the invention the commercial product Lavasept ® after appropriate dilution are employed to the use concentration.
Erfindungsgemäß wird PHMB auf verschiedene Weise angewandt, wie zum Beispiel lokal oder systemisch, oral, rektal, am Auge oder vaginal. Es findet bei Tier und Mensch, vorzugsweise beim Mensch, Anwendung.According to the invention, PHMB is used in various ways, for example locally or systemically, orally, rectally, on the eye or vaginally. It is used in animals and humans, preferably in humans.
Abhängig von der vorgesehenen Verwendung kann erfindungsgemäß das PHMB in verschiedenen Anwendungsfprmen bzw. pharmazeutischen Zubereitungsformen vorliegen, wie zum Beispiel in Form von wässrigen Lösungen (gegebenenfalls mit einem Gehalt an lactatfreier Ringerlösung oder Kochsalzlösung, vorzugsweise lactatfreier Ringerlösung), Emulsionen, Suspensionen, Gelen, Salben oder Cremes, Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien und dergleichen. In diesen Zubereitungsformen sind zusätzlich die zur Herstellung der zur jeweiligen Zubereitungsform notwendigen üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten. Die Kochsalzlösung kann als 0,4 bis 1,2 gew.-%ige Lösung eingesetzt werden. Vorzugsweise wird jedoch physiologische, d.h. 0,9 %ige Kochsalzlösung, angewandt.Depending on the intended use, the PHMB can, according to the invention, be in various forms of use or pharmaceutical preparation, for example in the form of aqueous solutions (optionally containing lactate-free Ringer's solution or saline, preferably lactate-free Ringer's solution), emulsions, suspensions, gels, ointments or Creams, tablets, capsules, dragees, suppositories and the like. These preparation forms also contain the usual auxiliaries and additives necessary for the preparation of the respective preparation form. The saline solution can be as 0.4 to 1.2 wt .-% solution can be used. However, physiological, ie 0.9% saline solution is preferably used.
Die Anwendung kann erfindungsgemäß in Form von Wundspüllösungen, in Form von mit der erfindungsgemäß angewandten Lösung getränkten Tamponaden (zum Beispiel in der zahnärztlichen Chirurgie), Kompressen oder Longuetten (zum Beispiel zur Abdeckung von postoperativ offengelassenen Wunden) und dergleichen erfolgen.According to the invention, they can be used in the form of wound irrigation solutions, in the form of tamponades soaked with the solution used according to the invention (for example in dental surgery), compresses or longuettes (for example for covering wounds left open postoperatively) and the like.
Beim therapeutischen Gebrauch wird eine intermittierende Anwendung bevorzugt, wobei die Wunden ein- bis dreimal täglich, entsprechend den therapeutischen Anforderungen, mit dem erfindungsgemäß angewandten PHMB getränkt oder gespült werden. Zudem kann erfindungsgemäß auch Spül-Saug-Drainage zur Spülung intern angewandt werden.In the case of therapeutic use, intermittent use is preferred, the wounds being soaked or flushed with the PHMB used according to the invention one to three times a day, in accordance with the therapeutic requirements. In addition, according to the invention, irrigation-suction drainage can also be used internally for irrigation.
Aufgrund der vorstehend genannten überraschenden, die Wundheilung fördernden Eigenschaft kann PHMB zur Förderung der Wundheilung bei Wundheilungsstörungen in vielen Gebieten der Medizin, wie bei Wunden der Weichteile oder Wunden an Knochen (Skelett), eingesetzt werden. Vorzugsweise findet PHMB bei Weichteil wunden Anwendung. So kann PHMB bei Weichteil wunden, wie zum Beispiel bei Operationswunden nach Appendektomie oder Abdominaleingriffen oder Haut- und Subcutis- und tieferen Weichteilabszessen, nach Unfällen, bei denen zum Beispiel die Weichteile der oberen und unteren Extremitäten, einschließlich Hand und Fuß, sowie Thorax, Bauch und/oder Rücken betroffen sind, angewandt werden. Anwendung finden kann erfindungsgemäß das PHMB besonders bei Wundheilungsstörungen, wie sie bei schweren Weichteildefekten, bei schwer heilenden Wunden und bei chronischen Wunden auftreten. So ist die Verwendung geeignet in der aseptischen Knochenchirurgie, zur Behandlung von Wunden, die den Wundtypen 2-4 nach Hierholzer (Der Chirurg, 1991, Bd. 62, Seiten 861-865) entsprechen, von Ulcus cruris , Decubitus, diabetischem Fuß, von schwer- und schwerst Brandverletzten, bei schwer verunfallten Patienten und bei Wunden im Bereich des Nasen- und Rachenraumes, wie der Mundhöhle, sowie bei Wunden im Bereich der Augen. Erfindungsgemäß kann PHMB sowohl bei bereits infizierten Wunden als auch bei frischen Wunden (zum Beispiel Typ 2 Wunden) angewandt werden.Due to the above-mentioned surprising property that promotes wound healing, PHMB can be used to promote wound healing in wound healing disorders in many areas of medicine, such as wounds of soft tissues or wounds on bones (skeleton). PHMB is preferably used for soft tissue sores. For example, PHMB can sore soft tissue, such as surgical wounds after appendectomy or abdominal surgery or skin and subcutis and deeper soft tissue abscesses, after accidents in which, for example, the soft parts of the upper and lower extremities, including the hand and foot, as well as the thorax and abdomen and / or back are affected. According to the invention, the PHMB can be used particularly in the case of wound healing disorders such as those which occur in the case of severe soft tissue defects, in wounds which are difficult to heal and in chronic wounds. Thus, the use is suitable in aseptic bone surgery, for the treatment of wounds that correspond to wound types 2-4 according to Hierholzer (Der Chirurg, 1991, Vol. 62, pages 861-865), from leg ulcers, pressure ulcers, diabetic feet, from severely and severely burn injured, in seriously injured patients and in wounds in the area of the nose and throat, such as the oral cavity, and in wounds in the area of the eyes. According to the invention, PHMB can be used both for already infected wounds and for fresh wounds (for example type 2 wounds).
Erläuterung der Figur 1Explanation of FIG. 1
In Figur 1 ist der Verlauf der Heilung bei frischen kontaminierten, nicht infizierten (d. h. infektionsfreien) Weichteil wunden unter Behandlung mit entweder 0,04 %iger PHMB-Lösung oder Ringerlösung (vergleiche Beispiel 4) dargestellt. Aus der Figur 1 ist ein deutlicher Unterschied im zeitlichen Verlauf der Wundheilung zwischen den beiden Behandlungen ersichtlich. Unter Verwendung der PHMB-haltigen Lösung ist ein deutlich beschleunigter Heilungsverlauf erkennbar.Figure 1 shows the course of healing in freshly contaminated, non-infected (i.e., infection-free) soft tissue wounds with treatment with either 0.04% PHMB solution or Ringer's solution (see Example 4). 1 shows a clear difference in the time course of wound healing between the two treatments. A significantly accelerated healing process can be seen using the PHMB-containing solution.
Wege zur Ausführung der ErfindungWays of Carrying Out the Invention
Die nachfolgenden Beispiele. dienen der Erläuterung der Erfindung.The following examples. serve to explain the invention.
Beispiel 1example 1
Aus Poly(hexamethylen)biguanid-Hydrochlorid mit einem mittleren Molekulargewicht Mw von 2.600, Polyethylenglykol 4.000 (Lutrol® E 4000, BASF AG) und Wasser wurde durch Vermischen derselben eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:Of poly (hexamethylene) biguanide hydrochloride having an average molecular weight M w of 2,600, polyethylene glycol 4,000 (Lutrol ® E 4000, BASF AG) and water thereof, a solution of the following composition was prepared by mixing:
Poly (hexamethy len)biguanid-Hydrochlorid, Mw 2.600 6 Gew.-%Poly (hexamethylene) biguanide hydrochloride, M w 2,600 6% by weight
Polyethylenglykol, Mw 4.000 0,3 Gew.-%Polyethylene glycol, M w 4,000 0.3% by weight
Wasser 93,7 Gew.-%Water 93.7% by weight
Die hergestellte Lösung wurde nach entsprechender Verdünnung mit Wasser oder lactatfreier Ringerlösung erfolgreich zur Förderung der Wundheilung bzw. zur Behandlung von Wundheilungsstörungen bei Weichteil wunden angewandt. Als Poly(hexamethylen)biguanid-Hydrochlorid wurde das handelsübliche PHMB- Produkt Vantocil® IB oder Arlagard® E der Firma ICI angewandt. Vantocil® IB bzw. Arlagard® E ist eine wässrige Lösung, die als Wirkstoff 20 % Poly(hexamethylen)biguanid-Hydrochlorid enthält.After appropriate dilution with water or lactate-free Ringer's solution, the solution prepared was successfully used to promote wound healing or to treat wound healing disorders in soft tissue wounds. As poly (hexamethylene) biguanide hydrochloride, the commercially available product PHMB Vantocil IB ® or Arlagard ® E ICI was used. Vantocil ® IB or Arlagard ® E is an aqueous solution that contains 20% poly (hexamethylene) biguanide hydrochloride as active ingredient.
Beispiel 2Example 2
Zur Herstellung einer weiteren Lösung für die erfindungsgemäße Verwendung wurde Beispiel 1 wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle des PHMB-Hydrochlorids das entsprechende PHMB eingesetzt wurde.Example 1 was repeated to prepare a further solution for the use according to the invention, with the exception that the corresponding PHMB was used instead of the PHMB hydrochloride.
Beispiel 3Example 3
Aus PHMB mit einer mittleren Molekulargewichtsverteilung (Mw) von 2.800 und lactatfreier Ringerlösung wurde durch Vermischen dieser Bestandteile eine erfindungsgemäß zu verwendende PHMB enthaltende Lösung mit einer Endkonzentration von 0,04 Gew.-% PHMB hergestellt.From PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 2,800 and lactate-free Ringer's solution, a solution containing PHMB to be used according to the invention with a final concentration of 0.04% by weight of PHMB was prepared by mixing these components.
Diese Lösung wurde erfolgreich zur Förderung der Wundheilung bei Weichteilwunden und Knochenwunden eingesetzt.This solution has been successfully used to promote wound healing in soft tissue and bone wounds.
Beispiel 4Example 4
Prüfung der Wirksamkeit von PHMB zur Förderung der Wundheilung:Testing the effectiveness of PHMB to promote wound healing:
In der nachfolgend beschriebenen Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit einer PHMB-haltigen Wundspüllösung wurde die wundheilungsfördernde Wirkung des verwendeten PHMB an Weichteilwunden untersucht. Als Wundspüllösung wurde eine 0,04 Gew.-% PHMB-haltige Lösung, wie sie gemäß Beispiel 3 erhalten wurde, verwendet. Als Vergleichslösung wurde Ringerlösung eingesetzt. Die Studie war als randomisierte, doppelblinde, zweiarmige, multizentrische, placebokontroUierte klinische Studie der Phase III angelegt. 49 Patienten wurden mit der PHMB enthaltenden Spüllösung und 36 Patienten mit der Ringerlösung behandelt. Bei den Patienten handelte es sich um erwachsene Patienten, die Wundheilungsstörungen aufwiesen, wobei in die Studie nur Patienten aufgenommen wurden, deren Wunden den Wundtypen 2, 3 und 4 nach Hierholzer entsprachen (Der Chirurg, 1991, Bd. 62, Seiten 861-865). Die Wundtypen nach Hierholzer sind folgendermaßen klassifiziert:In the study described below to investigate the effectiveness of a wound irrigation solution containing PHMB, the wound healing-promoting effect of the PHMB used on soft tissue wounds was investigated. A 0.04% by weight PHMB-containing solution, as obtained in Example 3, was used as the wound irrigation solution. Ringer's solution was used as the reference solution. The study was designed as a randomized, double-blind, two-armed, multicenter, placebo-controlled clinical study in phase III. 49 patients were treated with the PHMB Rinsing solution and 36 patients treated with the Ringer's solution. The patients were adult patients who had wound healing disorders, the study only including patients whose wounds corresponded to Hierholzer wound types 2, 3 and 4 (Der Chirurg, 1991, Vol. 62, pages 861-865) . Hierholzer wound types are classified as follows:
WundtypWound type
1 "klinisch saubere" Operationswunde (keine wesentliche Gewebezerstörung oder akzidentielle Kontamination)1 "clinically clean" surgical wound (no significant tissue destruction or accidental contamination)
2 "klinisch saubere" kontaminierte Wunde (frische, traumatische Wunde, Fraktur ohne signifikante Keimaussaat)2 "clinically clean" contaminated wound (fresh, traumatic wound, fracture without significant germ seeding)
3 kontaminierte Wunde (offene Fraktur II und III, Hohlraumeröffnung mit signifikanter Keimaussaat)3 contaminated wound (open fracture II and III, cavity opening with significant germination)
4 massiv kontaminierte oder infizierte Wunde (offene Fraktur II und III mehr als 2 Stunden nach Verletzung, faecale Kontamination).4 massively contaminated or infected wound (open fracture II and III more than 2 hours after injury, faecal contamination).
Die Behandlung der Weichteilwunden wurde folgendermaßen durchgeführt:The treatment of soft tissue wounds was carried out as follows:
Die Wunden wurden offen feucht behandelt (feuchte Wundbehandlung). Die Spülung von offenen, infizierten Weichteilwunden erfolgte mittels einer Kanüle von Drainstellen aus oder über eingelegte Spüldrains. Die antiseptische Abdeckung von Wunden wurde mit Longuetten oder Kompressen (10 cm x 10 cm), die mit der PHMB-haltigen Lösung bzw. mit dem Placebo (Ringerlösung) getränkt wurden, vorgenommen. Das Abdeckmaterial wurde zweimal täglich befeuchtet.The wounds were treated openly moist (wet wound treatment). Open, infected soft tissue wounds were rinsed by means of a cannula from drain points or via inserted rinsing drains. Wounds were covered antiseptically with longuettes or compresses (10 cm x 10 cm) that were soaked with the PHMB-containing solution or with the placebo (Ringer's solution). The masking material was moistened twice a day.
Die Dauer der Behandlung betrug maximal 15 Tage. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte anhand eines Wundscores, der sich aus einem Wundgrundindex und einem Wundrandindex zusammensetzte, wobei Wundgrundindex und Wundrandindex folgendermaßen benotet wurden:The maximum duration of treatment was 15 days. The effectiveness was assessed on the basis of a wound score which was composed of a wound base index and a wound edge index, the wound base index and wound edge index being graded as follows:
WundgrundindexWound base index
10 nekrotisch10 necrotic
8 schmierig8 greasy
6 infiziert6 infected
4 granulierend4 granulating
2 fast abgeheilt2 almost healed
0 abgeheilt0 healed
WundrandindexWound margin index
10 kailös10 kailous
8 entzündlich8 flammable
6 induriert6 indurated
4 mäßig hart induriert4 moderately hard indurated
2 fast abgeheilt2 almost healed
0 abgeheilt0 healed
Ferner wurden noch die Wundgranulation, der Wundgrundindex, die Wirksamkeits- und Verträglichkeitsbeurteilung sowie die Keimbesiedelung der Wunden anhand mikrobiologischer Begleituntersuchungen betrachtet, wobei an den Behandlungstagen 0, 2, 8 und 15 mikrobiologische Untersuchungen auf Keimart und Anzahl (semiquantitativ) durchgeführt wurden. Dabei wurden Wunden, die mikrobiologisch das Ergebnis "keine Keime nachweisbar" aufwiesen, bei der Beurteilung des Wundgrundes jedoch als "infiziert" , "schmierig" oder "nekrotisch" eingestuft wurden, als infiziert eingestuft. Sonst erfolgte die Beurteilung anhand der tatsächlich vorgefundenen Keime. Die Sicherheitsbeurteilung erfolgte anhand der Protokollierung unerwünschter Ereignisse und Kontrolle von Laborparametern sowie der subjektiven Verträglichkeitsbeurteilung durch Prüfärzte.Furthermore, the wound granulation, the wound base index, the efficacy and tolerance assessment as well as the germ colonization of the wounds were examined on the basis of microbiological accompanying examinations, microbiological examinations for the type and number of germs and number (semi-quantitative) were carried out on treatment days 0, 2. Wounds that had the microbiologically "no germs detectable" result, but were classified as "infected", "greasy" or "necrotic" when assessing the wound bed, were classified as infected. Otherwise the assessment was based on the germs actually found. The safety assessment was based on the logging of adverse events and control of laboratory parameters as well as the subjective tolerance assessment by investigators.
Die Randomisierung der Patienten erfolgte per Computer mit einem eigens erstellten Randomisierungsprogramm. Als statistische Methoden kamen die Repeated Measure- Kovarianzanalyse, die Lifetable-Analyse sowie Methoden der deskriptiven Statistik zur Anwendung. (Beschreibung der verwendeten statistischen Methoden findet sich bei L. Sachs, Angewandte Statistik, 7. Aufl., Springer, Berlin Heidelberg New York, 1992, G. A. F. Seber, Multivariante Observations, John Wiley & Sons, New York, 1984, J. D. Kalbfleisch, R. L. Prentice, The Statistical Analysis of Failure Time Data, John Wiley & Sons, New York, 1980, SAS Institute Inc. , SAS/STAT® User's Guide, Version 6, 4. Ed., Volume 2, Cary, NC, SAS Institute Inc., 1989.)The patients were randomized by computer using a specially created randomization program. Repeated measure covariance analysis, lifetable analysis and methods of descriptive statistics were used as statistical methods. (A description of the statistical methods used can be found in L. Sachs, Applied Statistics, 7th edition, Springer, Berlin Heidelberg New York, 1992, GAF Seber, Multivariant Observations, John Wiley & Sons, New York, 1984, JD Kalbfleisch, RL Prentice, The Statistical Analysis of Failure Time Data, John Wiley & Sons, New York, 1980, SAS Institute Inc., SAS / STAT ® User's Guide, Version 6, 4th Ed., Volume 2, Cary, NC, SAS Institute Inc ., 1989.)
Bei dieser Studie wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:The results of this study were as follows:
Bei der Studie zeigte sich eine überlegene Wirksamkeit der PHMB-haltigen Spüllösung gegenüber Ringerlösung. Die Repeated Measure-Kovarianzanalyse mit der Ausgangswundfläche als Covariable ergab einen signifikanten Unterschied (p = 0,0003 per protocol, p = 0,0001 intent-to-treat) im Heilungs verlauf zwischen den beiden verwendeten Lösungen (vgl. auch Figur 1).The study showed that the PHMB-containing rinsing solution was superior to Ringer's solution. The repeated measure covariance analysis with the initial wound area as a covariable revealed a significant difference (p = 0.0003 per protocol, p = 0.0001 intent-to-treat) in the healing process between the two solutions used (cf. also FIG. 1).
Weiterhin wurde die Wirksamkeit von den Prüfärzten für die PHMB-haltige Lösung in 95,9 % der Fälle mit gut oder sehr gut beurteilt, für Ringerlösung nur in 62,8 % der Fälle.Furthermore, the effectiveness was assessed by the investigators as good or very good for the PHMB-containing solution in 95.9% of the cases, for Ringer's solution only in 62.8% of the cases.
Unter Behandlung mit der PHMB-haltigen Lösung wurde darüber hinaus bei infizierten Wunden signifikant schneller (Log-Rank-Test, p = 0,0001) Keimfreiheit erreicht als unter Anwendung von Ringerlösung. Für die Verträglichkeit wurden neben der Erfassung unerwünschter Ereignisse die gemessenen Laborparameter (Leukozyten- und Erythrozytenzahl, Hb-Wert und Hämatokrit) und die subjektive Verträglichkeitsbeurteilung durch den Prüfarzt betrachtet. In keiner Medikationsgruppe traten unerwünschte Ereignisse auf. Die Laborparameter zeigten einen normalen Verlauf. In allen Fällen wurde die Behandlung mit der PHMB-haltigen Lösung als sehr gut oder gut verträglich beurteilt. Die Ringerlösung wurde in einem Fall als mäßig verträglich bewertet. Keiner der beiden Lösungen wurde schlechte Verträglichkeit bescheinigt.In addition, treatment with the PHMB-containing solution resulted in significantly faster (log-rank test, p = 0.0001) sterility in infected wounds than with the use of Ringer's solution. In addition to the detection of adverse events, the measured laboratory parameters (leukocyte and erythrocyte count, Hb value and hematocrit) and the subjective tolerance assessment by the investigator were considered for the tolerance. No adverse events occurred in any medication group. The laboratory parameters showed a normal course. In all cases, the treatment with the PHMB-containing solution was rated as very good or well tolerated. In one case, the Ringer's solution was rated as moderately compatible. Neither of the two solutions was certified to have poor compatibility.
In Figur 1 ist der Verlauf der bei der Studie untersuchten Wundheilung bei kontaminierten, nicht infizierten, frischen Weichteilwunden sowohl unter Behandlung mit der PHBM-haltigen Lösung als auch unter Behandlung mit Ringerlösung wiedergegeben, wobei auf der y- Achse der Wundscore, bestehend aus der Bewertung des Heilungsverlaufes des Wundgrundes und des Wundrandes an den auf der x-Achse angegebenen Tagen nach der FormelFIG. 1 shows the course of the wound healing examined in the study in the case of contaminated, non-infected, fresh soft tissue wounds both under treatment with the solution containing PHBM and under treatment with Ringer's solution, with the wound score consisting of the evaluation on the y-axis the healing process of the wound base and the wound edge on the days indicated on the x-axis according to the formula
rel. Score = Score aktue"rel. Score = Score current "
AusgangsscoreOutput score
beurteilt wurden. Niedrigere Werte bedeuten dabei eine Verbesserung des Wundzustandes. Es ergab sich ein deutlicher Unterschied im zeitlichen Verlauf der Wundheilung, der sich auch unter Anwendung statistischer Methoden, wie sie vorstehend beschrieben wurden (vgl. Repeated Measure-Kovarianzanalyse und Lifetable- Analyse), als signifikant bestätigte. Unter Anwendung der 0,04 Gew.-% PHMB-haltigen Lösung war ein deutlich beschleunigter Heilungsverlauf, erkennbar an einer früheren Granulation und Epithelialisierung der Wunden, zu beobachten, als unter Behandlung mit der Ringerlösung. In der Figur 1 wird dies durch den früheren und steileren Abfall der Kurve unter der Behandlung mit PHMB verdeutlicht. Da es sich um frische, nichteitrige Wunden handelte, beruhte dieser Unterschied eindeutig nicht auf der Beseitigung vorhandener Infektionen durch das bakterizid wirkende PHMB. Damit wird bestätigt, daß unter Anwendung der 0,04 Gew.-% PHMB-haltigen Lösung die Wundheilung gefördert wird. Die überraschende wundheilungsfördernde Wirkung der PHMB-haltigen Lösung wird damit sowohl bei bereits infizierten Wunden als auch bei frischen Typ 2 Wunden, bei denen sich noch keine Infektion manifestiert hatte (vgl. Figur 1), aufgezeigt.were assessed. Lower values mean an improvement in the wound condition. There was a clear difference in the course of wound healing over time, which was also confirmed as significant using statistical methods as described above (cf. repeated measure covariance analysis and lifetable analysis). When the solution containing 0.04% by weight of PHMB was used, the healing process was significantly accelerated, as can be seen from earlier granulation and epithelialization of the wounds, than when treatment with the Ringer's solution. This is illustrated in FIG. 1 by the earlier and steeper slope of the curve under the treatment with PHMB. Since these were fresh, non-purulent wounds, this difference was clearly not based on the removal of existing infections by the bactericidal PHMB. This confirms that wound healing is promoted using the 0.04% by weight PHMB-containing solution. The surprising wound-healing effect of the PHMB-containing solution is thus demonstrated both in the case of already infected wounds and in fresh type 2 wounds in which no infection had yet manifested (cf. FIG. 1).
Die wundheilungsfördernde Wirkung der PHMB-haltigen Lösung beruht damit nicht allein auf der mikrobiziden Wirksamkeit und der im Vergleich mit Ringerlösung gleich guten Verträglichkeit, sondern wurde durch PHMB selbst verursacht.The wound healing-promoting effect of the PHMB-containing solution is therefore not based solely on the microbicidal activity and the compatibility, which is equally good compared to Ringer's solution, but was caused by PHMB itself.
Beispiel 5Example 5
Beispiel 3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle des dort verwendeten PHMB mit einer mittleren Molekulargewichtsverteilung (Mw) von 2.800 PHMB mit einer mittleren Molekulargewichtsverteilung (Mw) von 4.000 verwendet wurde.Example 3 was repeated with the exception that instead of the PHMB used there with an average molecular weight distribution (M w ) of 2,800, PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 4,000 was used.
Die so hergestellte Lösung mit einer Endkonzentration von PHMB (Mw 4.000) von 0,04 Gew.-% wurde ebenso wie die Lösung von Beispiel 3 erfolgreich zur Förderung der Wundheilung bzw. zur Behandlung von Wundheilungsstörungen bei Weichteil wunden eingesetzt.The solution thus produced, with a final concentration of PHMB (M w 4,000) of 0.04% by weight, was used successfully, like the solution of Example 3, to promote wound healing or to treat wound healing disorders in soft tissue wounds.
Das angewandte PHMB wurde in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Filtration aus dem handelsüblichen PHMB-Produkt Vantocil® IB oder Arlagard® E der Firma ICI abgetrennt (vgl. EP 0 700 249 Bl).The PHMB used was separated in a known manner by fractional filtration from the commercially available PHMB product Vantocil IB ® or Arlagard ® E ICI (see. EP 0700249 Bl).
Beispiel 6Example 6
Das Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle des dort verwendeten PHMB mit einem mittleren Molekulargewicht (Mw) von 2.600 ein PHMB mit einem mittleren Molekulargewicht (Mw) von 2.800 verwendet wurde. Die so hergestellte Lösung kann nach geeigneter Verdünnung mit Wasser, lactatfreierExample 1 was repeated with the exception that a PHMB with an average molecular weight (M w ) of 2,800 was used instead of the PHMB with an average molecular weight (M w ) of 2,600 used there. The solution thus prepared can, after suitable dilution with water, lactate-free
Ringerlösung oder Kochsalzlösung ebenso wie die Lösung von Beispiel 3 erfolgreich zur Behandlung von Wundheilungsstörungen bei Weichteilwunden eingesetzt werden.Ringer's solution or saline as well as the solution from Example 3 can be successfully used to treat wound healing disorders in soft tissue wounds.
Beispiel 7Example 7
Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle des dort verwendeten PHMB mit einer mittleren Molekulargewichtsverteilung (Mw) von 2.600 ein PHMB mit einer mittleren Molekulargewichtsverteilung (Mw) von 4.000 verwendet wurde.Example 1 was repeated with the exception that instead of the PHMB used there with an average molecular weight distribution (M w ) of 2,600, a PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 4,000 was used.
Die so hergestellte Lösung wurde nach entsprechender Verdünnung mit Wasser oder lactatfreier Ringerlösung auf Anwendungskonzentration erfolgreich zur Förderung der Wundheilung bei Weichteilwunden eingesetzt.After appropriate dilution with water or lactate-free Ringer's solution to the application concentration, the solution thus prepared was successfully used to promote wound healing in soft tissue wounds.
Das verwendete PHMB wurde in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise hergestellt.The PHMB used was prepared in the manner described in Example 5.
Beispiel 8Example 8
Aus PHMB mit einem mittleren Molekulargewicht (Mw) von 3.500, Polyethylenglykol 4.000 und Wasser wurde durch Vermischen der Bestandteile eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:A solution of the following composition was prepared from PHMB with an average molecular weight (M w ) of 3,500, polyethylene glycol 4,000 and water by mixing the constituents:
PHMB-Hydrochlorid, Mw 3.500 20 Gew.-PHMB hydrochloride, M w 3,500 20 wt.
Polyethylenglykol, Mw 4.000 1 ,0 Gew.- %Polyethylene glycol, M w 4,000 1.0% by weight
Wasser 79 Gew.-%Water 79% by weight
Die so hergestellte Lösung kann nach entsprechender Verdünnung mit Wasser oder lactatfreier Ringerlösung auf Anwendungskonzentration erfolgreich zur Förderung der Wundheilung bei Weichteilwunden oder Knochenwunden eingesetzt werden.After appropriate dilution with water or lactate-free Ringer's solution to the application concentration, the solution thus prepared can be successfully used to promote wound healing in soft tissue wounds or bone wounds.
Das verwendete PHMB-Hydrochlorid wurde in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise erhalten. Beispiel 9The PHMB hydrochloride used was obtained in the manner described in Example 5. Example 9
Eine weitere erfindungsgemäß zu verwendende PHMB enthaltende Lösung wurde aus PHMB mit einer mittleren Molekulargewichtsverteilung (Mw) von 3.500 und lactatfreier Ringerlösung durch Vermischen derselben zu einer Endkonzentration an PHMB von 0,04 Gew.-% hergestellt. Diese Lösung wurde erfolgreich zur Förderung der Wundheilung bei Weichteil wunden eingesetzt.Another solution containing PHMB to be used according to the invention was prepared from PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 3,500 and lactate-free Ringer's solution by mixing the same to a final concentration of PHMB of 0.04% by weight. This solution has been used successfully to promote wound healing in soft tissue wounds.
Das angewandte PHMB wurde in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise erhalten.The PHMB used was obtained in the manner described in Example 5.
Beispiel 10Example 10
Aus PHMB mit einem mittleren Molekulargewicht (Mw) 4.500, Polyethylenglykol 4.000 und Wasser wurde durch Vermischen der Bestandteile eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:A solution of the following composition was prepared from PHMB with an average molecular weight (M w ) 4,500, polyethylene glycol 4,000 and water by mixing the constituents:
PHMB-Hydrochlorid, Mw 4.500 20 Gew.-%PHMB hydrochloride, M w 4,500 20% by weight
Polyethylenglykol, Mw 4.000 1,0 Gew.-%Polyethylene glycol, M w 4,000 1.0% by weight
Wasser 79 Gew.-%Water 79% by weight
Die so hergestellte Lösung wurde nach entsprechender Verdünnung mit Wasser, lactatfreier Ringerlösung oder Kochsalzlösung auf Anwendungskonzentration erfolgreich zur Förderung der Wundheilung bei Weichteil wunden eingesetzt.The solution thus prepared was used after appropriate dilution with water, lactate-free Ringer's solution or saline to application concentration to promote wound healing in soft tissue wounds.
Das angewandte PHMB wurde in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise erhalten.The PHMB used was obtained in the manner described in Example 5.
Beispiel 11Example 11
Aus PHMB mit einer mittleren Molekulargewichtsverteilung (Mw) von 4.500 und lactatfreier Ringerlösung wurde durch Vermischen dieser Bestandteile eine erfindungsgemäß zu verwendende Lösung mit einer Endkonzentration an PHMB von 0,04 Gew.-% hergestellt. Die so hergestellte Lösung kann erfolgreich zur Förderung derFrom PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 4,500 and lactate-free Ringer's solution, by mixing these components, a solution to be used according to the invention with a final concentration of PHMB of 0.04 wt .-% produced. The solution thus produced can successfully promote the
Wundheilung bei Weichteil wunden eingesetzt werden.Wound healing can be used for soft tissue wounds.
Das angewandte PHMB wurde in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise erhalten.The PHMB used was obtained in the manner described in Example 5.
Beispiel 12Example 12
Aus PHMB mit einer mittleren Molekulargewichtsverteilung (Mw) von 4.000 und Wasser wurde durch Vermischen derselben eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:A solution of the following composition was prepared from PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 4,000 and water by mixing the same:
PHMB, Mw 4.000 4 Gew.-PHMB, M w 4,000 4 wt.
Wasser 96 Gew.-Water 96 wt.
Die so hergestellte Lösung wurde nach entsprechender Verdünnung mit Wasser, lactatfreier Ringerlösung oder Kochsalzlösung auf Anwendungskonzentration erfolgreich zur Förderung der Wundheilung bei Weichteil wunden eingesetzt.The solution thus prepared was used after appropriate dilution with water, lactate-free Ringer's solution or saline to application concentration to promote wound healing in soft tissue wounds.
Das angewandte PHMB wurde in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise hergestellt.The PHMB used was prepared in the manner described in Example 5.
Beispiel 13Example 13
Aus PHMB mit einer mittleren Molekulargewichtsverteilung (Mw) von 3.500 und Wasser wurde durch Vermischen derselben eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:A solution of the following composition was prepared from PHMB with an average molecular weight distribution (M w ) of 3,500 and water by mixing the same:
PHMB, Mw 3.500 4,5 Gew.-%PHMB, M w 3,500 4.5% by weight
Wasser 95,5 Gew.-%Water 95.5% by weight
Zur Herstellung einer erfindungsgemäß zu verwendenden Lösung wurden 0,2 % der vorstehend hergestellten Lösung mit 0,9 iger Kochsalzlösung auf eine Endkonzentration an PHMB von 0,02 Gew.-% verdünnt. Die so hergestellte Lösung wurde erfolgreich zur Förderung der Wundheilung bei Weichteilwunden eingesetzt.To prepare a solution to be used according to the invention, 0.2% of the solution prepared above was mixed with 0.9% saline solution on a Final concentration of PHMB diluted 0.02% by weight. The solution thus produced was successfully used to promote wound healing in soft tissue wounds.
Das eingesetzte PHMB wurde wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt.The PHMB used was prepared as described in Example 5.
Beispiel 14Example 14
Aus PHMB mit einem mittleren Molekulargewicht (Mw) von 2.800, Polyethylenglykol 4.000 und Wasser wurde durch Vermischen der Bestandteile eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:A solution of the following composition was prepared from PHMB with an average molecular weight (M w ) of 2,800, polyethylene glycol 4,000 and water by mixing the constituents:
PHMB, Mw 2.800 20 Gew.-%PHMB, M w 2,800 20% by weight
Polyethylenglykol, Mw 4.000 1 ,0 Gew.-%Polyethylene glycol, M w 4,000 1.0% by weight
Wasser 79 Gew.-Water 79 wt.
Unter Verwendung von 2,0 g der so hergestellten Lösung und der folgenden Bestandteile wurde ein erfindungsgemäß zu verwendendes Gel der folgenden Zusammensetzung hergestellt:A gel of the following composition to be used according to the invention was prepared using 2.0 g of the solution thus prepared and the following constituents:
PHMB-enthaltende Lösung (Mw 2.800) 2,0 gPHMB-containing solution (M w 2,800) 2.0 g
Ringerlösung (lactatfrei) 965,5 gRinger's solution (lactate-free) 965.5 g
Hydroxyethylcellulose (DAB) 32,5 gHydroxyethyl cellulose (DAB) 32.5 g
Das so hergestellte Gel wurde erfolgreich zur Behandlung von Wundheilungsstörungen bei Weichteil wunden angewandt.The gel thus produced has been successfully used to treat wound healing disorders in soft tissue wounds.
Beispiel 15Example 15
Zur Herstellung eines weiteren erfindungsgemäß zu verwendenden Gels wurde Beispiel 14 wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle des dort verwendeten PHMB mit einem mittleren Molekulargewicht von 2.800 ein PHMB mit einem mittleren Molekulargewicht (Mw) von 3.500 verwendet wurde. Das eingesetzte PHMB wurde in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise hergestellt.Example 14 was repeated to produce a further gel to be used according to the invention, with the exception that instead of the PHMB with an average molecular weight of 2,800 used there, a PHMB with an average molecular weight (M w ) of 3,500 was used. The PHMB used was produced in the manner described in Example 5.
Das so hergestellte Gel wurde erfolgreich zur Förderung der Wundheilung bei Weichteil wunden eingesetzt.The gel thus produced was successfully used to promote wound healing in soft tissue wounds.
Beispiel 16Example 16
Zur Herstellung eines weiteren erfindungsgemäß zu verwendenden Gels wurde aus PHMB mit einem mittleren Molekulargewicht (Mw) von 4.000 und Wasser durch Vermischen derselben eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:To prepare a further gel to be used according to the invention, a solution of the following composition was prepared from PHMB with an average molecular weight (M w ) of 4,000 and water by mixing the same:
PHMB, Mw 4.000 20 Gew.-%PHMB, M w 4,000 20% by weight
Wasser 80 Gew.-%Water 80% by weight
2,0 g der so hergestellten PHMB enthaltenden Lösung wurden anschließend zur Herstellung eines Gels der folgenden Zusammensetzung verwendet:2.0 g of the solution containing PHMB thus prepared was then used to prepare a gel of the following composition:
PHMB-enthaltende Lösung (Mw 4.000) 2,0 gPHMB-containing solution (M w 4,000) 2.0 g
Ringerlösung (lactatfrei) 965,5 gRinger's solution (lactate-free) 965.5 g
Hydroxyethylcellulose (DAB) 32,5 gHydroxyethyl cellulose (DAB) 32.5 g
Das eingesetzte PHMB wurde in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise erhalten.The PHMB used was obtained in the manner described in Example 5.
Das so hergestellte Gel wurde erfolgreich zur Förderung der Wundheilung bei Weichteilwunden eingsetzt. The gel thus produced was successfully used to promote wound healing in soft tissue wounds.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung von Poly(hexamethylen)biguanid zur Herstellung eines Mittels zur Förderung der Heilung von Wunden, die infektionsfrei sind.1. Use of poly (hexamethylene) biguanide to produce an agent to promote healing of wounds that are free of infection.
2. Verwendung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Poly(hexamethylen)biguanid eine mittlere Molekulargewichtsverteilung bis 15.000 besitzt.2. Use according to claim 1, characterized in that the poly (hexamethylene) biguanide has an average molecular weight distribution of up to 15,000.
3. Verwendung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Poly(hexamethylen)biguanid eine mittlere Molekulargewichtsverteilung von 1.000 bis 8.000 besitzt.3. Use according to claim 2, characterized in that the poly (hexamethylene) biguanide has an average molecular weight distribution of 1,000 to 8,000.
4. Verwendung nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Poly(hexamethylen)biguanid eine mittlere Molekulargewichtsverteilung von 2.000 bis 4.000 besitzt.4. Use according to claim 3, characterized in that the poly (hexamethylene) biguanide has an average molecular weight distribution of 2,000 to 4,000.
5. Verwendung nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Poly(hexamethylen)biguanid zusammen mit einem die Oberflächenspannung erniedrigenden Tensid verwendet wird.5. Use according to one of the claims 1 to 4, characterized in that the poly (hexamethylene) biguanide is used together with a surfactant which lowers the surface tension.
6. Verwendung nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Tensid Polyethylenglykol ist.6. Use according to claim 5, characterized in that the surfactant is polyethylene glycol.
7. Verwendung nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Poly(hexamethylen)biguanid zu Polyethylenglykol im Bereich von 6: 1 bis 24: 1 liegt.7. Use according to claim 6, characterized in that the ratio of poly (hexamethylene) biguanide to polyethylene glycol is in the range from 6: 1 to 24: 1.
8. Verwendung nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis im Bereich von 12: 1 bis 22: 1 liegt. 8. Use according to claim 7, characterized in that the ratio is in the range from 12: 1 to 22: 1.
. Verwendung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Poly(hexamethylen)biguanid in lactatfreier Ringerlösung oder Kochsalzlösung angewandt wird.. Use according to one or more of claims 1 to 8, characterized in that the poly (hexamethylene) biguanide is used in lactate-free Ringer's solution or saline.
10. Verwendung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß. das Poly(hexamethylen)biguanid in einer Konzentration von 0,0001 bis 0,1 Gew.-% angewandt wird.10. Use according to one or more of claims 1 to 9, characterized in that. the poly (hexamethylene) biguanide is used in a concentration of 0.0001 to 0.1% by weight.
11. Verwendung nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration 0,0005 bis 0,06 Gew.-% beträgt.11. Use according to claim 10, characterized in that the concentration is 0.0005 to 0.06 wt .-%.
12. Verwendung nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration 0,001 bis 0,04 Gew.-% beträgt.12. Use according to claim 11, characterized in that the concentration is 0.001 to 0.04 wt .-%.
13. Verwendung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 12 zur Behandlung von Weichteil wunden. 13. Use according to one or more of claims 1 to 12 for the treatment of soft tissue wounds.
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