WO2000023437A1

WO2000023437A1 - Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant

Info

Publication number: WO2000023437A1
Application number: PCT/JP1999/005705
Authority: WO
Inventors: Yuji Ishihara; Yukio Fujisawa; Naoki Furuyama; Yuji Ishichi; Mitsuru Sasaki
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-15
Publication date: 2000-04-27
Also published as: EP1122252A1; CA2347095A1; EP1122252A4; AU6123699A

Description

明細書含窒素縮合複素環誘導体、その製造法および剤技術分野

本発明は、医薬、より詳しくは熱産生促進作用等の優れた医薬作用を有する新規な含窒素縮合複素環誘導体、およびそれを含有してなる肥満および肥満に基づく疾患の予防 ·治療剤に関する。背景技術

肥満症の治療薬としては、例えばマジンドール等の中枢性食欲抑制剤が使用されている。しかし、中枢性食欲抑制剤は依存性等の中枢性副作用や、悪心、嘔吐等の消化器系副作用等を有しており、そのために高度に肥満した患者のみに適用が限定されている。

一方、 ? 3アドレナリン受容体ァゴニストが、末梢に作用点を有する抗肥満薬として提案されている (Nature vol.309, p.163-165 (1984) ； J. Med. Chem., vol. 35, p. 3081-3084 (1992) 等）。しかしながら、肥満者の相当数に、 β 3アドレナリン受容体遺伝子の変異が存在することが報告されている（NCT Engl. J. Med., vol. 333, p. 343-347 (1995) ； Lancet , vol. 346, p. 1433-1434 (1995) ； Biochem. Biophys. Res. Commun. , vol. 215, p.555-560 (1995) ) 。また、特開昭 55— 162783、特表平 8— 505145、特開平 8— 1 88564、ジャーナル ' ォブ 'メデイシナル . ケミストリ一（J.Med. Chem.), 40, 2085-2101 (1997)、特表平 7— 500341、ジャーナル ' オフ、、 · メディシナル · ケミストリー（J.Med. Chem.), 35, 4344-4361 (1992)、特表平 10— 502939には種々の含窒素縮合複素環誘導体が提案されている。しかしながら、肥満および肥満と合併しておこる疾患の予防 ·治療剤としての作用、脂肪分解促進剤としての作用、熱産生促進剤としての作用については、何ら示唆も開示もされていない。

具体的には、特開昭 55—162783には、式

[式中、尺₁及び!¾ ₂は同ー又は異それぞれ水素原子又は低級アルキル基を表すか、又は一緒に基を表し、 R ₃は水素又はァシル基を表し、 Aは式：

(式中、 R ₄は水素又は低級アルキル基を表し、このアルキル基は場合により水酸基、ハロゲン、フエニル基又はアルキルチオ基で置換されていてよく、 R ₅及び R ₆はそれぞれ低級アルキル基を表し、同一又は異なっていてよい。）の構造要素を表し、 Bは場合によりフエニル基、フエノキシ基又はこの両方の基を有するアルキルアミノ基を表し、そのフエニル基及びフエノキシ基はハロゲン、水酸基、低級アルキル基、低級ァシル基、低級アルキルチオ基、ァシルァミノ基、ァミノカルポニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキシ基、フエノキシ基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基又はハロゲノアルキル基で 1個以上置換されていてよく、或いは B はァリ一ルォキシメチルピペリジン基又はへテロァリ一ルォキシメチルピぺリジン基を表し、これらの基は場合によりハロゲン、水酸基又は場合により水酸基若しくはカルボキシアミド基を有する低級アルキル基、又は低級アルコキシ基、低級ァシル基、アミノ基、カルボキシアミド基、低級アルキルカルボニルアミド基又は低級アルキルスルホニルァミノ基で 1個以上置換されていてよい。 ] のァミノプロパノール誘導体またはその塩が、血管拡張作用および3受容体遮断作用を有するとして記載されている。具体的化合物の中に下式の化合物が記載されている。

H 特表平 8— 505145には、グリコプロテイン I I bZ I I I a拮抗作用および血小板凝集阻害作用を有するとして、下式の化合物が具体例の 1つとして記載されている。

特開平 8—188564には、式

[式中、 B₂、 B₃、 B₄は独立に炭素、酸素、硫黄および窒素から選択されるが、但し、 B₂、 B₃、 B₄の中の少なくとも 2個は炭素であるものとする。 R₃は酸性基である。 nは 2から 6までの数である。 R。は一致または相違し、独立に水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ァリール、ァリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ァラルコキシ、ァミノ、置換アミノ、力ルバミル、カルボキシ、ァシル、シァノ、ハロ、ニトロ、スルホ、 =0および =Sから選択されるが、但し、もし、 R。が =0または =S であれば、 B_1¾ B₂、 B₃および B₄の中の 1個のみが窒素でありうるものとする。 A A₂、 A₃および A₄は独立に炭素、酸素、硫黄および窒素から選択されるが、但し、 A A₂、 A₃および A₄の中の少なくとも 2個は炭素であるものとする。 mは 2から 6までの数である。 R₁₀は一致または相違し、独立に水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ァリール、ァリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ァラルコキシ、カルボキシ、ァシル、シァノ、ハロ、ニトロ、スルホ、 =0および =Sから選択されるが、但し、。の 1個のみが =0または =Sでありうるものとする。結合基一 (L) ― は、結合または炭素、酸素、硫黄および窒素から構成される群から選択される 1から 10原子の 2価の置換または非置換鎖である。 Qは塩基性基を含む有機基である。 ] で示される縮合した 6員環 2個、 Aおよび B、から形成される骨格を持つ双環化合物がグリコプロテイン I l b /I I I a拮抗作用および血小板凝集阻害作用を有するとして記載されている < 具体的化合物の 1つとして下式の化合物が記載されている。

ジャーナル . ォブ . メデイシナル . ケミストリ一（J. Med. Chem. ), 40, 2085-2101 (1997)には、式

[式中、 p= l 4を示す。 ] で表される化合物が、グリコプロテイン I l b

/I I I a拮抗作用および血小板凝集阻害作用を有するとして記載されている。特表平 7— 500341には、例えば、下式で表される化合物等がグリコプ口ティン I I bZl I I a拮抗作用および血小板凝集阻害作用を有するとして記載されている。

ジャーナル'ォブ 'メデイシナル ' ケミストリ一（ J.Med. Chen), 35, 4344-4361 (1992)には、下式で表される化合物がシグマ受容体結合作用および抗精神作用を有するとして記載されている。

特表平 10— 502939には、ァセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有するとして下式の化合物が、

そしてその合成中間体として、下式の化合物が記載されている。

さらに、特表平 6— 500794、ジャーナル'ォブ 'メデイシナル' ケミストリー U. Med. Chem. ) , 38, 2802-2808 (1995)には含窒素複素環縮合一べンズィソキサゾ一ル誘導体が提案され、ァセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての作用については記載されているが、肥満および肥満と合併しておこる疾患の予防 ·治療剤としての作用、脂肪分解促進剤としての作用、熱産生促進剤としての作用については、何ら示唆も開示もされていない。

具体的には、特表平 6— 500794号には、式

〔式中、 R¹および R ²は独立して水素、（じェーじアルコキシ、ベンジルォキシ、フエノキシ、ヒドロキシ、フエニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、シァノ、

C〇R⁵、 — C〇〇R⁵、 — CONHR⁵、 — NR⁵R⁶、 -NR⁵COR⁶、 — OCON R⁵R⁶、 - NHCO〇R⁵、（Ci— C₆) アルキル（これは適宜 1〜 3個の弗素原子により置換される）； SOpCH₂ -フエニルもしくは SOp (Ci— Cs) アルキル（ここで pは 0、 1もしくは 2である）；ピリジルメチルォキシもしくはチェニルメチルォキシ； 2—才キサゾリル、 2—チアゾリルおよびべンゼンスルホンアミドから選択され、ここで上記フエノキシ、ベンジルォキシ、フェニル、ベンジルおよびベンゼンスルホンアミド基のフエニル部分、前記ピリジルメチルォキシもしくはチェニルメチルォキシのピリジルおよびチェニル部分、並びに上記 2—才キサゾリルおよび 2-チアゾリルのォキサゾリルおよびチァゾリル部分は適宜ハロ、（Ci— Ce) アルキル、トリフルォロメチル、 — c₆) アルコキシ、シァノ、ニトロおよびヒドロキシから独立して選択される 1個もしくは 2個の置換基により置換することができ；または R¹および R²は隣接する炭素原子に結合する場合および Xが酸素、硫黄もしくは NR⁴ (ここで R⁴は水素もしくは（Ci— C アルキルである）である場合はこれらが結合する炭素原子と一緒になつて式

J

A

または

B

の基を形成することができ、ここで Jは酸素、硫黄もしくは NR ⁴であり、「a」は 1もしくは 2であり、 R³は水素もしくは（じ — C₆) アルキルであり、 Qは酸素、硫黄、 NH、 CHCH₃、 (CH₃) ₂C、 — CH = CH—もしくは（CH ₂) ,であり、ここで 1は 1〜3の整数であり； Xは酸素、硫黄、一 CH = CH ―、一 CH = N—、一 NH=CH―、一 N = N—もしくは NR⁴であり、ここで R⁴は水素もしくは（Ci— C₄) アルキルであり； Yは一（CH₂) _m—、一 CH =CH (CH₂) _n―、 -NR⁴ (CH₂) _m—もしくは一〇（CH₂) _m—であり、ここで R ⁴は上記の意味を有し、 nは 0〜3の整数であり、 mは 1〜3の整数であり； R⁵および R⁶はそれぞれ独立して水素、（Ci— C₆) アルキル、フエ二ルもしくはベンジルから選択され、ここで上記フエニルもしくはベンジルのフェニル部分は適宜フルォロ、クロル、プロモ、ィォド、（Ci— C₄) アルキル、トリフルォロメチル、（C — C₄) アルコキシ、シァノ、ニトロおよびヒドロキシから独立して選択される 1個もしくは 2個の置換基により置換することができ、または NR ⁵ R ⁶は一緒になつて 4〜 8員環を形成し、ここで環の 1個の原子は窒素であり、他の原子は炭素、酸素もしくは窒素であり、または NR⁵C OR⁶は一緒になつて 4〜 8員の環式ラクタム環を形成し； Mは—CH—もしくは窒素であり； Lはフエニル、フエニル— （C,— C₆) アルキル、シンナミルもしくはピリジルメチルであり、ここで上記フエニルおよびフエ二ルー（Ci一

C₆) アルキルのフエニル部分は適宜（Ci— C₆) アルキル、（Ci— c₆) アルコキシ、（C!— C アルコキシ力ルポニル、（c — c^ アルキルカルボ二ル、 - OCONR⁵R⁶、 - NHCOOR⁵もしくはハ口から独立して選択される 1

〜 3個の置換基により置換することができ；または Lは式：

の基であり、ここで bは 1〜4の整数であり、 R ¹³および R ¹⁴は独立して水素、 (Ci— C₄) アルキル、ハロおよびフエニルから選択され、 Eおよび Fは独立して— CH—および窒素から選択され、さらに Gは酸素、硫黄もしくは NR⁴であり、ここで R⁴は上記の意味を有し、ただし Eおよび Fが両者とも窒素であれば R ¹³および R ¹⁴の一方は存在せず； R ⁷および R ⁸は独立して水素、（Cj— C₆) アルキル、（Ci— C₆) アルコキシ力ルポニル、（Ci— C アルキル力ルポニルおよび（Ci— C₆) アルコキシから選択され、ただし上記（Ci— C₆) アルコキシは隣接する炭素原子には結合しない] で表される化合物またはその塩（その具体例として下式の化合物）がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として記載されている。

また、ジャーナル ·ォブ ·メディシナルケミストリ一（ J.Med. Che ), 38, 2802-2808 (1995)には、式

で表される化合物またはその塩等がァセチルコリンエステラーゼ阻害剤として記載されている。

抗肥満作用を有することが知られている公知の化合物に比べて、中枢性副作用が少なく、汎用性の高い、肥満および肥満に基づく疾患の予防 ·治療剤に有用な新規化合物の開発が望まれている。発明の開示

本発明者らは、中枢性副作用がない新しい熱産生促進剤、抗肥満剤の探索研究を進め、鋭意検討した結果、縮合複素環に特定の化学構造を有する「一 L一」を介して特定の側鎖が結合する新規な、式

( I )

[式中、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 — L—は一 O—、一 NR^{3 a}―、一 S―、一 SO—、 -SO,-, —S〇₂NR^3a―、一 S

0₂NHCONR^3a—、一 S〇₂NHC (=NH) NR^3a -、 —C (=S) 一、、 \ ノ ^Rお , /R³³

へ 3b 、尸、3b 、广、

または一 CONR^3a— (ここで、 R ^{3 a}および R ^{3 b}はそれぞれ独立して、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、じ₁_₆ァルキル基または。₁—₆ァルコキシ基を示す。 ) を示し、 nは 0乃至 6の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なっていてもよく、 R¹は置換基を有していてもよい炭化水素基または、式

0

II ₇

― C—

(式中、 R⁷は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 ) で表される基を示し、 R ²は水素原子、ァシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは結合手、〇、 S、 SO、 SO, または NR⁴ (ここで、 R⁴は、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0乃至 5の整数を示し、 1ぐ k+m<5である。 ] で表される含窒素縮合複素環誘導体（以下、化合物（I ) と略称することもある）またはその塩；および式

[式中、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、一 L^a—は — NR^3a -、 — S -、 —SO -、 — S0₂―、一 S0₂NR^3a -、 — S〇₂NH

CONR^3a -、 — S0₂NHC ( = NH) NR^3a―、一 C (=S) 一、

、 ³³ \ ノ ^R3a \ ³³

入 _R35、、 3b 、

または— CONR^3a— (ここで、 R^3aおよび R^3hはそれぞれ独立して、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、 C — ₆アルキル基または — ₆アルコキシ基を示す。）を示し、 nは 0ないし 6の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なつていてもよく、 R^{l a}は水素原子または、式

0

― C— 0— R⁸

(式中、 R⁸は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基を示し、 R²は水素原子、ァシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは結合手、 0、 S、 S〇、 S〇₂または NR⁴ (ここで、 R⁴は、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 1ぐ k+m<5である。 ] で表される含窒素縮合複素環誘導体（以下、化合物（Γ) と略称することもある）またはその塩を初めて合成し、これらの化合物がその特異な化学構造に基づいて、予想外にも優れた熱産生促進作用、脂肪分解促進作用、脂肪細胞内 cAMP濃度上昇作用、肥満および肥満に基づく疾患の予防 ·治療作用等の医薬品としての優れた性質を有していることを見い出した。

さらに、本発明者らは、ベンズイソァゾール環に含窒素複素環が縮合した三環性縮合環に特定の側鎖が結合することに化学構造上の特徴を有する新規な、式

(I A)

[式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k+m<5であり、 nは 1ないし 6 の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なっていてもよく、 R R²はそれぞれ独立して、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 Xは 0または Sを示す。 ] で表される縮合べンズイソァゾール誘導体（以下、化合物（I A) と略称することもある）またはその塩を初めて合成し、この化合物が、縮合環上の置換基の種類にかかわらず、その特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた熱産生促進作用、脂肪分解促進作用、脂肪細胞内 c A MP濃度上昇作用、肥満および肥満に基づく疾患の予防 ·治療作用等の医薬としての優れた性質を有していることを見い出した。

本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

[式中、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 — L一は —〇—、 — NR^3a -、 — S -、一 SO—、 -SO,-, — S0₂NR^3a―、 — S 〇₂NHCONR^3a -、 -S0₂NHC ( = NH) NR^3a -、 — C (=S) ―、 %3b 、、_R3b 、广、

または— C〇NR^3a— （ここで、 R ^{3 a}および R ^{3 b}はそれぞれ独立して、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基またはト₆アルコキシ基を示す。）を示し、 nは 0ないし 6の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なつていてもよく、 R¹は置換基を有していてもよい炭化水素基または、式

0

II ₇

― C— R'

(式中、 R⁷は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）で表される基を示し、 R²は水素原子、ァシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは結合手、〇、 s、 so、 s〇₂ または NR⁴ (ここで、 R⁴は、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k+m<5である。 ] で表される化合物またはその塩、 (2) nが 1ないし 6の整数である前記（1) 記載の化合物、

(3) 一 L—が、一 0—、一 S―、一 SO—、 — S〇₂—、 — CH₂—、 -CH

OH—、

または

0H である前記（1) 記載の化合物、

(4) Xが結合手で k=m=2である前記（1) 記載の化合物、

(5) Xが結合手で k=3、 πι=1である前記（1) 記載の化合物、

(6) Xが〇、 k=2、 m=lである前記（1) 記載の化合物、

(7) Rが水素原子である前記（1) 記載の化合物、

(8) nが 2ないし 4の整数である前記（1) 記載の化合物、

(9) R¹が置換基を有していてもよい ₆ァラルキル基である前記（1)記載の化合物、

(10) R²が置換基を有していてもよい C₇_₁₆ァラルキル基である前記（1) 記載の化合物、

(11) Rが水素原子、 nが 2ないし 4の整数、および R¹および R²が置換基を有していてもよいべンジル基である前記（1) 記載の化合物、

(12) (i) 2-[ (2—メチルフエニル）メチル ]—7— [2— [1— [[2— (トリフルォロメチル）フエニル]メチル]— 4ーピペリジニル]エトキシ]— 2 , 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン、（ii) 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]ー8— [2— [1— [ (4—クロ口フエニル）メチル ]—4ーピベリジニル]エトキシ]—2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン、（iii) 卜（4-ピリジル） -5- [卜ヒドロキシ- 3- [卜（フエニルメチル） - 4 - ピベリジニル]プロピル] - 2, 3 -ジヒドロインドール、（iv) 3- [1- (フエニルメチル） —4—ピペリジニル ]— 1一 [3— (フエニルメチル） —2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7— ^ Γル]一 1—プロパノンォキシム、（V) 2-[1-[3- (フエニルメチル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン— 7—ィル]—3— [1— (フエニルメチル）一 4—ピベリジニル]プロピリデン]マロノ二トリル、（vi) 3— (フエ二ルメチル）一 7— [[2— [1— (フエニルメチル）一4ーピペリジニル]ェチル]スルファニル]一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン、（vii) 7-[[2-[1-[ (2—クロ口フエニル）メチル] 一 4ーピベリジニル]ェチル]スルフィニル]一 3— (フエニルメチル）一 2, 3, 4, 5— テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン、（viii) 7— [[2— [1— [ (4—クロ口フエニル）メチル] -4-ピペリジニル]ェチル]スルフィニル] -3- (フエニルメチル）一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン、（ix) 7— [ [2— [1 -[ (3—クロ口フエニル）メチル]一 4—ピベリジニル]ェチル]スルホ二ル]— 3 一（フエ二ルメチル）一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン、（X) 8—[3— [1— [[3_ (4, 5—ジヒドロ一1 H— 2—イミダゾリル）フエニル]メチル] —4ーピベリジニル]プロボキシ]一 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン、（xi) 4— [[4— [2— [[2— [(2 —メチルフエニル）メチル]一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピンー 8—ィル]ォキシ]ェチル ]—1—ピペリジニル]メチル]一 1—ベンゼンカルボキシイミダミド、（xii) 8— [2— [1一 [[4— (4, 5—ジヒドロ— 1 H— 2—イミダゾリル）フエニル]メチル ]—4—ピベリジニル]エトキシ]—2— [ (2—メチルフェニル）メチル ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン、（xiii) 2— （フエニルメチル） — 8— [2— [1 - [ [4一（Ν,Ν-ジェチルアミノメチル）フエニル] メチル] —4ーピベリジニル] エトキシ] — 2, 3, 4， 5 —テトラヒドロ— 1 Η- 2-ベンズァゼピン、（xiv) 2— [ (2—メチルフエ二ル）メチル] — 8— [2 - [1— [ [3 - (4， 5—ジヒドロ一 1 H— 2 -ィミダゾリル）フエニル] メチル] —4—ピベリジニル] エトキシ] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン、（XV) 2 - [ (2—メチルフエニル）メチル] — 8— [2— [ 1一 [4 - (4, 5—ジヒドロー 1 H - 2-イミダゾリル）ベンゾィル] 一 4—ピベリジニル] エトキシ] —2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン、（xvi) 2 - (フエニルメチル）一7—

[ [1 - [ [4- (4, 5—ジヒドロー 1 H- 2-イミダゾリル）フエニル] メチル] —4ーピベリジニル] メトキシ] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H - 2-ベンズァゼピン、（xvii) 2 - (フエニルメチル） —8— [ [1 - [ [4—

(4， 5—ジヒドロー 1 H- 2 -イミダゾリル）フエニル] メチル] 一 4—ピペリジニル] メ卜キシ] _2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン、（xviii) 2— (フエニルメチル）一 8— [2— [1— [ [4一（4, 5 - ジヒドロ— 1 H- 2-イミダゾリル）フエニル] メチル] —4—ピベリジニル] ェトキシ] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン、もしくは（xix) 2 - (フエニルメチル）一8— [2 - [1一 [ (4—ジメチルァミノフエニル）メチル] —4ーピペリジニル] エトキシ] —2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピンまたはその塩である前記（1) 記載の化合物、

( 13 ) 前記（ 1 ) 記載の化合物のプロドラッグ、

(14) 式

[式中、各記号は前記（1) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と、式

R¹— Z ¹

[式中、 Z¹は脱離基を示し、 R¹は前記（1) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする前記（1) 記載の化合物の製造法、

(15) 式

( 1')

[式中、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、一 L^a—は — NR^3a—、一 S—、一 SO—、一 SOつ一、一 SOつ NR^3a—、一 S〇 NH CONR^3a -、一 S〇₂NHC (=NH) NR^3a -、一 C (=S) ―、

または一 CONR^{3 a}— （ここで、 R^3aおよび R^3bはそれぞれ独立して、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、 ₆アルキル基またはじト ₆アルコキシ基を示す。）を示し、 nは 0ないし 6の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なつていてもよく、 R^{1 a}は水素原子または、式

0

II ₀

— C-0-R⁸

(式中、 R ⁸は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基を示し、 R ²は水素原子、ァシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは結合手、 0、 S、 S〇、 S〇₂または NR⁴ (ここで、 R⁴は、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k+m<5である。 ] で表される化合物またはその塩、

(1 6) 式

[式中、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R²は水素原子、ァシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは結合、〇、 S、 SO、 S〇₂または NR⁴ (ここで、 R⁴は、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 1く k + m<5である。 ] で表される化合物またはその塩、

(1 7) 式

( I )

[式中、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、一 L—は — O—、一 NR^{3 a}—、一 S―、一SO—、一 SOつ一、一 SO NR^3a—、一 S 0,NHCONR^3a S0₂NHC ( = NH) NR^3a C (=S) ―、

または— CONR^3a— （ここで、 R ^{3 a}および R ^{3 h}はそれぞれ独立して、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、じ — ₆アルキル基またはアルコキシ基を示す。）を示し、 nは 0ないし 6の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なつていてもよく、 R¹は置換基を有していてもよい炭化水素基または、式

0

II ₇

― C— R

(式中、 R⁷は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）で表される基を示し、 R²は水素原子、ァシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは結合手、 o、 S、 S〇、 SO₂ または NR⁴ (ここで、 R⁴は、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k+m<5である。 ] で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、

(18) 熱産生促進剤である前記（17) 記載の組成物、

(19) 抗肥満剤である前記（18) 記載の組成物、

(20) 脂肪分解促進剤である前記（18) 記載の組成物、

(21) 肥満に基づく疾患の予防 ·治療剤である前記（18) 記載の組成物、 (22) 哺乳動物に対して前記（1) 記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする肥満または肥満に基づく疾患の治療方法、および

(23) 熱産生促進剤を製造するための前記（1) 記載の化合物の使用を提供する。

また、本発明は、

(24) 式

(I A) [式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k+m<5であり、 nは 1ないし 6 の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なっていてもよく、 R¹および R²はそれぞれ独立して、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 Xは〇または Sを示す。 ] で表される化合物またはその塩、

(25) k=m=2である前記（24) 記載の化合物、

(26) k=3で m= lである前記（24) 記載の化合物、

(27) Rが水素原子である前記（24) 記載の化合物、

(28) nが 2ないし 4の整数である前記（24) 記載の化合物

(29)Riが置換基を有していてもよい C₇_₁₆ァラルキル基である前記（24) 記載の化合物、

(30)R²が置換基を有していてもよい ₆ァラルキル基である前記（24) 記載の化合物、

(31) Xが〇である前記（24) 記載の化合物、

(32) Rが水素原子、 nが 2ないし 4の整数で、 R ¹および R ²が置換基を有していてもよいべンジル基である前記（24) 記載の化合物、

(33) 3— [3— [ 1— (フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] プロピル] —7— (フエ二ルメチル）一 6， 7, 8， 9ーテトラヒドロー 5H—イソォキサゾロ [4, 5— h] [3] ベンズァゼピン； 3— [3— [ 1— [ (2—クロ口フエニル）メチル] —4—ピベリジニル] プロピル] —6— (フエ二ルメチル）一 6， 7, 8， 9—テトラヒドロ— 5 H-イソォキサゾロ [5， 4— h] [2] ベンズァゼピン；もしくは 3— [3— [1— (フエニルメチル）一4—ピペリジニル] プロピル ] 一 6， 7， 8， 9—テトラヒドロー 5 H-イソォキサゾロ [5， 4 -h] [1] ベンズァゼピンまたはその塩である前記（24) 記載の化合物、 (34) 前記（24) 記載の化合物のプロドラッグ、

(35) ( i) 式

[式中、 Y¹は oz^a s z^a (ここで、 z ^aは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ァシル基を示す。）、ニトロ基またはハロゲン原子を示し、 Y²は水素原子または〇z^b (ここで、 z^bは水素原子またはァシル基を示す。）を示し、その他の記号は前記（24) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩を閉環させるか、

[式中、各記号は前記（24) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と、式

R¹— Z ¹

[式中、 Z ¹は脱離基を示し、 R¹は前記（24) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させるか、

C i i i ) 式

R²— Z¹

[式中、 Z¹は脱離基を示し、 R²は前記（24) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させるか、あるいは

R¹— Z ¹

[式中、 Z¹は脱離基を示し、 R¹は前記（24) 記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする前記（24) 記載の化合物の製造法、

(36) 式

[式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k+mく 5であり、 nは 1ないし 6 の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なっていてもよく、 R¹および R²はそれぞれ独立して、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 Xは〇または Sを示す。 ] で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、

(37) 熱産生促進剤である前記（36) 記載の組成物、

(38) 抗肥満剤である前記（37) 記載の組成物、

(39) 脂肪分解促進剤である前記（37) 記載の組成物、

(40) 肥満に基づく疾患の予防，治療剤である前記（37) 記載の組成物、 (41) 哺乳動物に対して前記（24) 記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする肥満または肥満に基づく疾患の治療方法、および

(42) 熱産生促進剤を製造するための前記（24) 記載の化合物の使用を提供する。 [A] 本項では、化合物（I) および化合物（1') について詳述する。

式（I) および（1') 中、 A環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、（i) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（i i) 八ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 (i i i) ニトロ基、（iv) シァノ基、（V) ヒドロキシ基、（vi) ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、（vi i) アミノ基、（vii i) モノ—低級アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノー。卜 ₆アルキルアミノ基等）、（ix) ジ—低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等のジ— アルキルアミノ基等）、（X) 例えば 1個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子等から選ばれるへテロ原子を 1乃至 3個有していてもよい 5乃至 7員環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）、（xi) 低級アルキル—カルボニルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ等のじい ₆アルキル一カルボニルァミノ基等）、（xii) ァミノカルボニルォキシ基、（xiii) モノ—低級アルキルァミノ一カルボニルォキシ基（例えば、メチルァミノカルボニルォキシ、ェチルァミノカルボニルォキシ等のモノ— d— ₆アルキルアミノー力ルポニルォキシ基等）、（xiv) ジ —低級アルキルアミノーカルボニルォキシ基（例えば、ジメチルァミノカルボニルォキシ、ジェチルァミノカルボニルォキシ等のジー C ₂_₆アルキルアミノ一カルボニルォキシ基等）、（XV) 低級アルキルスルホニルァミノ基（例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、プロピルスルホニルアミノ等の。エアルキルスルホニルァミノ基等）、（xvi) 低級アルコキシ—カルポニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ力ルポニル、イソブトキシカルポニル等のアルコキシ—力ルポニル基等）、 (xvii) 力ルポキシル基、（xviii) 低級アルキル一力ルポニル基（例えば、メチルカルポニル、ェチルカルポニル、ブチルカルボ二ルのアルキル—力ルポニル基等）、（_Xix) 力ルバモイル基、（XX) モノー低級アルキル一力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、プチルカルバモイル等のモノ— Ci— eアルキル一力ルバモイル基等）、

(xx 0 ジー低級アルキル一力ルバモイル基（例えば、ジェチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等のジ— — 6アルキル一力ルバモイル基等）、（xxii) 低級アルキルーチォカルボニル基（例えば、メチルチオカルボニル、ェチルチォカルボニル、プチルチオカルポニル等の C ^6アルキルーチォカルボ二ル基）、

(xxiii) チォカルバモイル基、（xxiv) モノー低級アルキル—チォカルバモイル基（例えば、メチルチオ力ルバモイル、ェチルチオ力ルバモイル、プロピルチォカルバモイル、プチルチオ力ルバモイル等のモノ一 C i _ ₆アルキル一チォカルバモイル基等）、（XXV) ジー低級アルキル一チォカルバモイル基（例えば、ジェチルチオ力ルバモイル、ジブチルチオ力ルバモイル等のジーアルキル一チォカルバモイル基等）、（xxvi) フエニル基 [該（xxvi) フエニル基は、更に、例えば、低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等のアルキル等）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、 n—ブ卜キシ、イソブ卜キシ、 sec-ブ卜キシ、 tert-ブ卜キシ等の C^eアルコキシ等）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ、ァミノ、モノ—低級アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノ— Ci-6アルキルアミノ等）、ジー低級ァルキルアミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等のジーアルキルァミノ等）、ニトロ、低級アルキル—カルボニル（例えば、メチルカルボ二ル、ェチルカルボニル、ブチルカルボニル等のじ卜₆アルキル一力ルポニル等）等から選ばれた 1乃至 4個の置換基を有していてもよい。 ] 等が用いられる。前記の「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基」としては、例えば、 1乃至 3個のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等のアルキル基等）等が用いられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—プロモェチル、 2, 2， 2—トリフルォロェチル、プロピル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、ブチル、 4， 4, 4一トリフルォロブチル、イソブチル、 sec - ブチル、 tert -プチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5, 5， 5 - トリフルォロペンチル、へキシル、 6， 6， 6—トリフルォ口へキシル等が用いられる。前記の「ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基」としては、例えば、 1乃至 3個のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 t en-ブトキシ等の C i _ ₆アルコキシ基等）等が用いられ、具体例としては、例えばメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォ口エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 4 , 4 , 4— トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が用いられる。

「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」として好ましくは、低級アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 sec -プチル、 ter t -プチル、ペンチル、へキシル等の C ^ 6アルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 t er t-ブトキシ等のアルコキシ基等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ一低級アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノ— アルキルアミノ基等）、ジー低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等のジー

₆アルキルアミノ基等）、ニトロ基等が用いられる。

A環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」としてはベンゼン環が好ましく用いられる。

R ¹および R ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、炭化水素化合物から水素原子を 1個除いた基を示し、その例としては、例えば以下のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァラルキル基、これらの組み合わせからなる基等が用いられる。

( 1 ) アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 t er t-ブチル、 s ec-ブチル、ペンチル、へキシル等の 0卜₆アルキル基等）、 (2) アルケニル基（例えば、ビニル、ァリル、イソプロべニル、ブテニル、ィソブテニル、 sec-ブテニル等の C₂— ₆アルケニル基等）、

(3) アルキニル基（例えば、プロパルギル、ェチニル、プチニル、 1一へキシニル等の C₂_₆アルキニル基等）、

(4) シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の単環式 C₃_₆シクロアルキル基等）、

(5) 架橋環式低級飽和炭化水素基（例えば、ビシクロ〔3. 2. 1〕ォクトー 2 —ィル、ビシクロ〔3. 3. 1〕ノン— 2—ィル、ァダマンタン一 1—ィル等の架橋環式 C₈— ₁₄飽和炭化水素基）、

(6) ァリール基（例えば、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、ビフエ二ル、 2—インデニル、 2—アンスリル等の C₆— ₁₄ァリール基等、好ましくはフェニル基等）、

(7) ァラルキル基（例えば、ベンジル、フエニルェチル、フエニルプロピル、フエニルブチル、フエ二ルペンチル、フエニルへキシル等のフエ二ルー C ^ アルキル基；例えば、一ナフチルメチル等のナフチル— C^ ₆アルキル基；例えばジフエニルメチル、ジフエニルェチル等のジフエ二ルーじアルキル基等）、

(8) ァリール一アルケニル基（例えばスチリル、シンナミル、 4一フエ二ルー 2—ブテニル、 4—フエニル— 3—ブテニル等のフエ二ルー C₂— ₁₂アルケニル基等の C₆_₁₄ァリ—ルー C₂— ₁₂アルケニル基等）、

(9) ァリール— C₂— ₁₂アルキニル基（例えば、フエ二ルェチニル、 3—フエ二ル— 2—プロピニル、 3—フエ二ルー 1—プロピニル等のフエニル— C₂— ₁₂ァルキニル基等の C ₆ _ i ₄ァリ—ルー C ₂— ₂アルキニル基等）、

(10) シクロアルキル一低級アルキル基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへプチルメチル、シクロプロピルェチル、シクロブチルェチル、シクロペンチルェチル、シクロへキシルェチル、シクロへプチルェチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロへキシルプロピル、シクロへプチルプロピル、シクロプロピルプチル、シクロブチルブチル、シクロペンチルブチル、シクロへキシルブチル、シクロへプチルブチル、シク口プロピルペンチル、シクロプチルペンチル、シクロペンチルペンチル、シク口へキシルペンチル、シクロへプチルペンチル、シクロプロピルへキシル、シクロブチルへキシル、シクロペンチルへキシル、シクロへキシルへキシル等の C₃— ₇シクロアルキル— — 6アルキル基）、

(11)ァリ一ルーァリール— アルキル基（例えばビフエ二ルメチル、ビフェニルェチル等）。

R¹および R²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えば、アルキル基、 C₃_₆シクロアルキル基、 C₇_₁₆ァラルキル基等が用いられ、さらに好ましくは、 C₇_₁₆ァラルキル基（例えば、ベンジル、フエニルェチル、フエニルプロピル等のフエ二ルー Cい ₁₀アルキル基等）等が用いられる。

R¹および R²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、（i) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 (ii) ニトロ基、（i ii) シァノ基、（iv) ォキソ基、（V) ヒドロキシ基、（vi) ハロゲン化されていてもよい低級（C^e) アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert-ブチル、 sec-ブチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル等）（vii) ハロゲン化されていてもよい低級（じ ₆) アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロピルォキシ、 i一プロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ等）、（viii) ハロゲン化されていてもよい低級（C^ ₆) アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、トリフルォロメチルチオ等）、（ix) アミノ基、（X) モノー低級アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノーアルキルアミノ基等）、（Xi) ジ—低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等のジーアルキルアミノ基等）、（xii) 例えば炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子を 1乃至 3個有していてもよい 5乃至 7員環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）、（xiii) 低級アルキル一力ルポニルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ等の ₆アルキル一カルボニルァミノ基等）、（x i v) 低級アルキルスルホニルァミノ基（例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等の C i _ ₆アルキル一カルボニルァミノ基等）、（XV) 低級ァルコキシーカルボニル基（例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等の d— 6アルコキシ—カルボニル基等）、（xvi) カルボキシル基、（xvi i ) 低級アルキル一カルボニル基（例えば、メチルカルポ二ル、ェチルカルポニル、プロピルカルボニル等のアルキル一力ルポニル基等）、（xvi i i) 力ルバモイル基、（xix) モノ—低級アルキル—力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等のモノー C ^ 6アルキルー力ルバモイル基等）、（XX) ジー低級アルキル一力ルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル等のジー卜₆アルキル一力ルバモイル基等）、（xxi) 低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル等の C i— eアルキルスルホニル基等）、 (xxi i) 低級アルコキシ—力ルポ二ルー低級アルキル基（例えば、メ卜キシカルポニルメチル、エトキシカルポニルメチル、 tert-ブ卜キシカルボニルメチル、メ卜キシカルボニルェチル、メ卜キシカルボニル（ジメチル）メチル、ェトキシカルボニル（ジメチル）メチル、 tert -ブトキシカルボニル（ジメチル）メチル等の ₆アルコキシ一カルボ二ルー C i— eアルキル基等）、（xx i i i ) カルボキシルー低級アルキル基（例えば、カルボキシルメチル、カルボキシルェチル、力ルポキシル（ジメチル）メチル等のカルポキシルーじ卜₆アルキル基等）、

(xx i v) 置換基を有していてもよい複素環基、（XXV) C ₆ _ _{1 4} 7リール基（例えば、フエニル、ナフチル等）、（_XXVi) C 7 ₆ァラルキル基（例えば、ベンジル等）、（xxvi i) 置換基を有していてもよいウレイド基（例えば、ウレイド、 3-メチルウレイド、 3 ェチルウレイド、 3-フエニルウレイド、 3- (4-フルオロフェニル）ウレイド、 3- (2-メチルフエニル）ウレイド、 3- (4-メトキシフエ二ル）ゥレイド、 3- (2, 4-ジフルオロフェニル）ウレイド、 3- [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ウレイド、 3-ベンジルウレイド、 3- (卜ナフチル）ウレイド、 3- (2-ビフエ二リル）ウレイド等）、（xxvi i i ) 置換基を有していてもよいチォゥレイド基（例えば、チォウレイド、 3-メチルチオウレイド、 3-ェチルチオウレイド、 3 -フエ二ルチオウレイド、 3- (4 -フルオロフェニル）チォウレイド、 3 -（4 - メチルフエニル）チォゥレイド、 3- (4-メトキシフエ二ル）チォゥレイド、 3- (2, 4- ジクロロフエニル）チォウレイド、 3-ベンジルチオウレイド、 3- (卜ナフチル）チォゥレイド等）、（xx i x) 置換基を有していてもよいアミジノ基（例えば、ァミジノ、 Nにメチルアミジノ、 N¹-ェチルアミジノ、 N¹-フエニルアミジノ、 N¹, Nしジメチルアミジノ、 Ν', Ν² -ジメチルアミジノ、 Ν'-メチル -Ν¹-ェチルアミジノ、 Ν¹, Ν¹ -ジェチルアミジノ、 Ν¹-メチル -Ν'-フエニルアミジノ、 Ν¹, Ν¹-ジ（4-ニトロフェニル）アミジノ等）、（XXX) 置換基を有していてもよいグァニジノ基（例えば、グァニジノ、 3-メチルダァニジノ、 3， 3 -ジメチルダァニジノ、 3, 3-ジェチルグァニジノ等）、（_xxx i ) 置換基を有していてもよい環状アミノカルポニル基（例えば、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、（4-メチルビペリジノ）カルボニル、（4-フエ二ルビペリジノ）カルボニル、（4-ベンジルピベリジノ）カルボニル、（4-ベンゾィルビペリジノ）カルボニル、 [4- (4-フルォロベンゾィル）ピペリジノ]カルボニル、（4-メチルビペラジノ）カルボニル、（4-フエニルピペラジノ）カルボニル、 [4- (4-ニトロフエニル）ピペラジノ]カルボニル、（4- ベンジルピペラジノ）カルボニル、モルホリノ力ルポニル、チオモルホリノカルポニル等）、（χχχ ϋ ) 置換基を有していてもよいアミノチォ力ルポニル基（例えば、アミノチォカルボニル、メチルアミノチォカルボニル、ジメチルァミノチォカルボニル等）、（xxx i i i ) 置換基を有していてもよいアミノスルホニル基（例えば、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホエル等）、（_XXX iv) 置換基を有していてもよいフエニルスルホニルァミノ基（例えば、フエニルスルホニルァミノ、（4-メチルフエニル）スルホニルアミノ、（4 -クロ口フエニル）スルホニルァミノ、（2, 5 -ジクロ口フエニル）スルホ二ルァミノ、（4-メトキシフエ二ル）スルホニルァミノ、（4-ァセチルァミノフエ二ル）スルホニルァミノ、（4 -二トロフエニル）フエニルスルホニルァミノ等）、 (XXXV)スルホ基、（xxxv i )スルフィノ基、 (xxxv i i )スルフエノ基、 (xxxv i i i ) C卜 ₆アルキルスルホ基（例えば、メチルスルホ、ェチルスルホ、プロピルスルホ等）、（xxx i x) C , _ ₆アルキルスルフィノ基（例えば、メチルスルフィノ、ェチルスルフィノ、プロピルスルフィノ等）、（xxxx) C — ₆アルキルスルフエノ基（例えば、メチルスルフエノ、ェチルスルフエノ、プロピルスルフエノ等）、

(xxxx i ) ホスホノ基、（xxxx i i ) ジ— C i— 6アルコキシホスホリル基（例えば、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリル、ジプロポキシホスホリル等）、 (xxxx i i i ) 低級アルコキシ—力ルポ二ルー低級アルコキシ基（例えば、メトキシカルボ二ルメ卜キシ、エトキシカルボニルメトキシ、 ter t-ブトキシカルボ二ルメトキシ、メトキシカルボ二ルェ卜キシ、メトキシカルボニル（ジメチル）メトキシ、エトキシカルボニル（ジメチル）メトキシ、 ter t-ブトキシカルボ二ル（ジメチル）メトキシ等の C アルコキシ一カルボ二ルーアルコキシ等）、（xxxx iv) カルポキシルー低級アルコキシ基（例えば、カルポキシルメトキシ、カルボキシルエトキシ、カルボキシル（ジメチル）メトキシ等のカルポキシルー C ^ eアルコキシ基等）、（xxxxv) 低級アルキル—チォカルボニル基（例えば、メチルチオカルボニル、ェチルチオ力ルポニル、プチルチオカルポニル等の d _ ₆アルキルーチォカルポニル基）、（xxxxvi) チォカルバモイル基、（xxxxvi i) モノー低級アルキル一チォカルバモイル基（例えば、メチルチォカルバモイル、ェチルチオ力ルバモイル、プロピルチオ力ルバモイル、プチルチオ力ルバモイル等のモノー C アルキル一チォカルバモイル基等）、

(xxxxvi i i ) ジー低級アルキル一チォカルバモイル基（例えば、ジェチルチオ力ルバモイル、ジブチルチオ力ルバモイル等のジーじ卜₆アルキル一チォカルバモイル基等）等から選ばれた 1乃至 5個（好ましくは 1乃至 3個）が用いられる。

前記「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1乃至 6個（好ましくは 1乃至 4個）を含む 5乃至 1 4員環（単環式または 2乃至 4環式）複素環から水素原子を 1個除去してできる基等が用いられる。

単環式複素環としては、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾ一ル、フラン、チォフェン、ジヒドロピリジン、ジァゼピン、ォキサゼピン、ピロリジン、ピぺリジン、へキサメチレンィミン、ヘプタメチレンィミン、テトラヒドロフラン、ピぺラジン、ホモピぺラジン、テトラヒドロォキサゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、ピラゾール、 1 , 2 , 3—トリァゾール、ォキサゾール、ォキサゾリジン、ォキサジァゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアジアゾ一ル、ォキサチアジアゾール、イソォキサゾ一ル、イミダゾリン、トリァジン、テ卜ラゾール等の単環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基等が用いられる。

2環式複素環基としては、例えば、インドール、ジヒドロインドール、イソインドール、ジヒドロイソインドール、ベンゾフラン、ジヒドロべンゾフラン、ベンズイミダゾ一ル、ベンズォキサゾール、ベンズイソォキサゾ一ル、ベンゾチアゾール、インダゾール、キノリン、テ卜ラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロ- 1H- 1-ベンズァゼピン、テトラヒド口- 1H-2-ベンズァゼピン、テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン、テトラヒドロベンズォキサゼピン、キナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾジォキサン、ベンゾジォキソール、ベンゾチアジン、イミダゾピリジン等の 2 環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基等が用いられる。

3環式または 4環式等の多環式複素環基としては、ァクリジン、テトラヒドロアクリジン、ピロ口キノリン、ピロ口インドール、シクロベントインドール、ィソィンドロベンズァゼピン等の多環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基等が用いられる。

該「複素環基」としては、単環式複素環または 2環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基等が好ましい。

「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば（i ) 八ロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（i i ) ニトロ、（i i i ) シァノ、（iv) ォキソ、（V) ヒドロキシ、（v i ) 低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 t er t -プチル、 sec- ブチル等の C i _ ₆アルキル等）（v i i ) 低級アルコキシ（例えば、メトキシ、ェトキシ、 n—プロピルォキシ、 i一プロピルォキシ、 n—ブチルォキシ等のじ丄一 ₆アルコキシ等）、（v i i i ) 低級アルキルチオ（例えば、メチルチオ、ェチルチォ、プロピルチオ等の C アルキルチオ等）、（i x) ァミノ、（X) モノ— 低級アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノ—じト₆アルキルアミノ等）、（Xi) ジー低級アルキルアミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等のジー Ci— ₆アルキルアミノ等）、（xi i) 例えば炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子を 1乃至 3個有していてもよい 5乃至 7員環状アミノ (例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）、（xiii) 低級アルキル一力ルポニルァミノ（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ等の C i _ ₆アルキル—力ルポニルァミノ等）、（xiv) 低級アルキルスルホニルァミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、ェチルスルホニルァミノ等のアルキル—カルボニルァミノ等）、（XV) 低級アルコキシ一カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のアルコキシ一力ルポニル等）、（xvi) カルボキシル、（xvii) 低級アルキル一力ルポニル（例えば、メチルカルポ二ル、ェチルカルボニル、プロピルカルポニル等の d— 6アルキル—カルポニル等）、 (xviii) 力ルバモイル、（xix) モノ—低級アルキル力ルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等のモノ一 C _ ₆アルキル力ルバモイル等）、（XX) ジー低級アルキル力ルバモイル（例えば、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル等のジ— C ^ 6アルキル力ルバモイル等）、（xxi) 低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プ口ピルスルホニル等の Ci_₆アルキルスルホニル等）、（xxi ί) 低級アルキル一チォカルポニル基（例えば、メチルチオカルボニル、ェチルチオカルボニル、プチルチオカルポニル等のじェアルキル—チォカルポニル基）、（xxi i i) チ才力ルバモイル基、（xxiv) モノー低級アルキル—チォカルバモイル基（例えば、メチルチオ力ルバモイル、ェチルチオ力ルバモイル、プロピルチオ力ルバモイル、プチルチオ力ルバモイル等のモノーじ卜₆アルキル一チォカルバモイル基等）、（XXV) ジー低級アルキル一チォカルバモイル基（例えば、ジェチルチ才力ルバモイル、ジブチルチオ力ルバモイル等のジー C i— ₆アルキル一チォカルバモイル基等）等から選ばれた 1乃至 5個が用いられる。

R¹および R²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニト口基、シァノ基、 — 6アルコキシカルボニル基、アミノ基、 5乃至 7員環状ァミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チォモルホリノ等）、アルコキシ—カルボ二ルー ₆アルキル基、カルボキシルーアルキル基、置換基を有していてもよいアミジノ基（好ましくは、 N¹ - メチルアミジノ等）、置換基（好ましくは C卜 ₆アルキル等）を有していてもよい複素環基（好ましくはイミダゾリニル基）、フエニルスルホニルァミノ基、 C ^ ₆アルコキシ一カルボ二ルーアルコキシ基、カルボキシルーァルコキシ基、ジ— ₆アルキルアミノ基，アルコキシ—イミノ基、置換基（好ましくはアルキル等）を有していてもよいアミジノ基等が用いられる。

R ¹として式

0

I I ₇

― C— R

[式中、 R ⁷は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 ] で表される基が用いられるとき、 R ⁷で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」および「置換基」としては、それぞれ上記 R ¹で表される「炭化水素基」および「置換基」と同様のものが用いられる。 R ⁷としては低級アルキル基

(例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 t er t -プチル、 sec-ブチル等のじアルキル基等）等力好ましく用いられる。

R ¹として好ましくは、ハロゲン（好ましくは塩素など）、ハロゲン化されていてもよいアルキル（好ましくはメチル、トリフルォロメチルなど）、八ロゲン化されていてもよいアルコキシ（好ましくはメトキシなど）、シァノ、ニトロ、ヒドロキシ、じェアルコキシ—カルボニル— アルキル基（好ましくはエトキシカルボニルプロピルなど）、カルボキシル— アルキル基

(好ましくはカルボキシプロピルなど）、カルボキシルー C アルコキシ基（好ましくは力ルポキシメトキシ）、ジ一 C i— ₆アルキルアミノ（好ましくはジメチルァミノなど）、ジ一 — ₆アルキルァミノ一 — ₆アルキル（好ましくはジメチルァミノメチルなど）、 _ΰアルコキシィミノ（好ましくはエトキシィミノなど）、置換基（好ましくはアルキル等）を有していてもよいアミジノ基、および置換基（好ましくはアルキル等）を有していてもよいイミダゾリニル等から選ばれる置換基を 1乃至 5個（好ましくは 1乃至 3個）有していてもよい C₇_₁₆7ラルキル基（好ましくはべンジル基など）；ハロゲン（好ましくは塩素など）およびアルコキシ一力ルポニル（好ましくはエトキシカルポニルなど）等から選ばれる置換基を 1乃至 5個有していてもよい — 6アルキル基（好ましくはェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）； ₆アルキルー力ルポニル基（好ましくはァセチルなど）； C₆_₁₄ァリール—カルボニル基（好ましくはベンゾィルなど）等が用いられる。

R¹としてさらに好ましくは、それぞれ、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいじ卜₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい Cぃ₆アルコキシ、シァノ、ニトロ、ヒドロキシおよび置換基（好ましくは C^eアルキル等）を有していてもよいイミダゾリニル等から選ばれる置換基を 1乃至 5個有していてもよいべンジルまたはフエニルェチル基；ハロゲンおよびアルコキシ一力ルポニル等から選ばれる置換基を 1乃至 5個有していてもよい Ci_₆アルキル基；アルキル一力ルポニル基等が用いられる。

R¹は、置換基を有していてもよい C₇— ₁₆7ラルキル基であることが好ましい。

R ¹³として式

0

II

― C— 0— R

[式中、 R ⁸は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 ] で表される基が用いられるとき、 R⁸で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」および「置換基」としては、それぞれ上記 R¹で表される「炭化水素基」および「置換基」と同様のものが用いられる。

R²で示される「ァシル基」としては、例えば、式： — （C = 0) — R⁵、 - (C = S) — R⁵、一 S0₂—R⁵、 — SO - R⁵、一 (C = 0) NR⁵R⁶、一 (C =S) NR⁵R⁶— (C =〇）〇— R⁵または一（C = S) O-R⁵ [式中、 R⁵ および R ⁶はそれぞれ同一または異なって、（i) 水素原子、（ii) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（Hi) 置換基を有していてもよい複素環基を示すか、 R ⁵と R⁶は互いに結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素環基を形成してもよい。 ] で表されるァシル基等が用いられる。このうち好ましくは、一（C=〇）一 R⁵、一 S〇₂— R⁵、一 SO— R⁵、一 (C = 0) NR⁵R⁶または— （C = 0) O-R⁵ (R⁵および R⁶は前記と同意義を示す）であり、なかでも— （C = 0) -R^s (R ⁵は前記と同意義を示す）が特に好ましい。

R⁵および R⁶で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがそれぞれ用いられる。

R⁵と R⁶とで形成される「置換基を有していてもよい含窒素環基」としては、炭素原子および 1個の窒素原子以外に、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子等のへテロ原子を 1乃至 3個を含有していてもよい 5乃至 9員（好ましくは 5乃至 7員）の含窒素飽和複素環基等が用いられる。より具体的には、例えば、式

0

で表される基等が用いられる。

該「置換基を有していてもよい含窒素環基」の「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」と同様のものが用いられる。

前記 R²で示される「ァシル基」として、好ましくは、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいアルキル一カルボニル基（例、ァセチル、トリフルォロアセチル、プロピオニル等）、 5乃至 6員複素環カルボニル基（例、ピリジルカルポニル、チェニルカルボニル、フリルカルボニル等）、 C₆_₁₄ァリール一力ルポニル基（例、ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル等）、 C₇ ― j ₆ァラルキル一力ルポニル基（例、フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピオニル等）、 C 6 。ァリ一ルースルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルェンスルホニル、ナフチルスルホニル等）等が用いられる。なかでも、ハロゲン化されていてもよいじ卜₆アルキル一カルボニル基（好ましくはトリフルォロアセチル等）などが好ましい。

R ²で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、 R ¹および R ²で示される「炭化水素基」の「置換基」として用いられる「複素環基」と同様のものが用いられ、「置換基」としては、該「複素環基」の「置換基」として用いられるものと同様のものが用いられる。

R ²で示される「置換基を有していてもよい複素環基」として好ましくは、置換基（例えば、アルキル等の低級アルキル）を有していてもよいピリジル基等が用いられる。

R ²として好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基が用いられる。

R ²としてさらに好ましくは、水素；ハロゲン（好ましくはフッ素など）、ノ、ロゲン化されていてもよい C ^ eアルキル（好ましくはメチル、トリフルォロメチルなど）、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、置換基（好ましくは C ^ ₆アルキル等）を有していてもよいイミダゾリニル、およびヒドロキシ等から選ばれる置換基を 1乃至 5個（好ましくは 1乃至 3個）有していてもよい C ₇— _{1 6}ァラルキル基（好ましくはベンジル、フエニルェチルなど）；ハロゲン化されていてもよい C卜₆アルキル—カルボニル基（好ましくはトリフルォロアセチルなど）； — 6アルキルで置換されていてもよいピリジル基などである。

R ²として特に好ましくは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいァルキル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、置換基（好ましくは C

^ 6アルキル等）を有していてもよいイミダゾリニル、およびヒドロキシ等から選ばれる置換基を 1乃至 5個有していてもよい、ベンジルまたはフエ二ルェチル基；ハロゲンおよびアルコキシ一カルボニル等から選ばれる置換基を 1 乃至 5個有していてもよい C i— eアルキル基； C アルキル一カルボニル基； C ^ eアルキルで置換されていてもよいピリジル基等が用いられる。

R ²は、置換基を有していてもよい C _{7 6}ァラルキル基であることが好ましい。 Xは結合手、 0、 S、 S〇、 S Oつまたは N R ⁴を示し、ここで、 R ⁴は、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 R⁴で示される「ァシル基」および「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記の「ァシル基」および「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものがそれぞれ用いられる。

Xとしては、結合手または 0が好ましく用いられ、より好ましくは結合手が用いられる。

—L—は一 0—、一 NR^3a—、 — S―、 — SO—、一 SO₂—、一 S0₂NR³ ^a -、 — S0₂NHCONR^3a -、 -S0₂NHC ( = NH) NR^3a -、 — C (= S) ―、

、、 3b 、、

または一 CONR^3a—を示し、 R^3aおよび R^3bはそれぞれ独立して、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、じ卜₆アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル等）またはアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プ口ポキシ等）を示す。 R^3aおよび R^3bとしては、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、 Ci_₄アルキル基（メチル、ェチル等）等が好ましく用いられる。

また、一 L—としては、一 O—、一 NHCO—、一 S―、一 SO—、一 S〇₂ 一、一 S0₂NH -、 ― S0₂NHC〇NH -、一 S0₂NHC ( = NH) NH -、一 CH「、

Xヽ / \ /°^Η3 \ /°^Ν ゝ- ₁^OH ^ Η₂

、、；^C=ぐ ^NCN、 >^=N =N

ΌΗ ΌΗ 、

— CONH—が好ましく用いられ、より好ましくは、一 O—、 ― S―、一 SO 一、 -SO,-, ― CH₂—、一 CHOH―、 N 、が用いられる。

また、一 L一は、置換可能な位置であれば、 A環上のどの位置に置換していてもよい。

― L^a—は— NR^3a—、一 S -、一 SO—、 —S0₂ -、一 S0₂NR^3a -、 -SO NHCONR^3a -, -SO NHC ( = NH) NR^3a—、一 C (=S) へ 3b ' ^= 3b 、 >= 、

または一 CONR^3a—を示し、 R^3aおよび R^3bはそれぞれ独立して、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基等）または Ci— ₆アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）を示す。

また、 — L^a—は、置換可能な位置であれば、 A環上のどの位置に置換していてもよい。

kおよび mはそれぞれ独立して、 0乃至 5の整数を示し、 1ぐ k+mぐ 5である。好ましくは、 k+m=4であり、より好ましくは、（1) k=m=2 (2) k=3かつ m=l (3) k = 2かつ m=0または（4) k=2かつ m=lである。なかでも、（1) k=m=2または（2) k = 3かつ m= 1が好ましい。 nは 0乃至 6の整数であり、好ましくは 1乃至 6の整数、さらに好ましくは 1乃至 4の整数、特に好ましくは 2乃至 4の整数である。

Rは、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なっていてもよい。

Rで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、 R¹および R²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。

Rとしては、水素原子が好ましい。

化合物（I) の好適な例としては、例えば以下のような化合物が挙げられる。

1) Rが水素原子、 nが 2ないし 4の整数、および R¹および R²が置換基を有していてもよいべンジル基である化合物。

2) A環がベンゼン環；

— L—力一 0—、一 NHCO—、一 S―、一 SO—、一 S0₂—、 -S0₂N H―、一 S0₉NHC〇NH—、 -S0 NHC ( = NH) NH—、一 CH₂—、

: 、。 ^{H 2}

-CONH-； nが 0ないし 3の整数；

Rが水素原子；

(1) Xが結合手かつ k=m=2、（2) Xが結合手かつ k = 3かつ m= 1、 (3) Xが結合手かつ k = 2かつ m=0または（4) Xが Oかつ k=2かつ m =1 ；

R¹が、ハロゲン（好ましくは塩素など）、ハロゲン化されていてもよいト₆ アルキル（好ましくはメチル、トリフルォロメチルなど）、ハロゲン化されていてもよい C^ ₆アルコキシ（好ましくはメトキシなど）、シァノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ—カルボ二ルー Ci— ₆アルキル基（好ましくはエトキシカルボニルプロピルなど）、カルボキシルーアルキル基（好ましくはカルボキシプロピルなど）、カルボキシルーじ卜₆アルコキシ基（好ましくは力ルポキシメトキシ）、ジ— — 6アルキルアミノ（好ましくはジメチルァミノなど）、ジー C^eアルキルァミノ— Ci— ₆アルキル（好ましくはジメチルァミノメチルなど）、 C^eアルコキシィミノ（好ましくはエトキシィミノなど）、置換基（好ましくは C^ ₆アルキル等）を有していてもよいアミジィ基、および置換基（好ましくは Ci-6アルキル等）を有していてもよいイミダゾリニル等から選ばれる置換基を 1乃至 5個有していてもよい C₇_₁₆ァラルキル基（好ましくはべンジル基など）；ハロゲン（好ましくは塩素など）および C卜 ₆アルコキシ一カルボニル（好ましくはエトキシカルボニルなど）等から選ばれる置換基を 1乃至 3個有していてもよいアルキル基（好ましくはェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）；。卜₆アルキル一カルボニル基（好ましくはァセチルなど）；または C₆_₁₄7リール一カルボニル基（好ましくはベンゾィルなど）；

R²力水素；ハロゲン（好ましくはフッ素など）、ハロゲン化されていてもよい Cい ₆アルキル（好ましくはメチル、トリフルォロメチルなど）、および八ロゲン化されていてもよいアルコキシ等から選ばれる置換基を 1乃至 3 個有していてもよい c ₇— ₁₆ァラルキル基（好ましくはベンジル、フエ二ルェチルなど）；ハロゲン化されていてもよいじ卜₆アルキル一カルボニル基（好ましくはトリフルォロアセチルなど）；またはアルキルで置換されていてもよいピリジル基である化合物。

化合物（ I) またはその塩としては、とりわけ（ i) 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 7— [2— [1— [[2—（トリフルォロメチル）フエニル]メチル] —4ーピベリジニル]エトキシ]—2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 2— ベンズァゼピン、（ii) 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 8— [2— [1 — [ (4一クロ口フエニル）メチル]一 4—ピベリジニル]エトキシ]—2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 2—ベンズァゼピン、（iii) 卜（4-ピリジル) - 5-[1 - ヒドロキシ -3- [卜（フエニルメチル） -4-ピベリジニル]プロピル] -2, 3-ジヒドロインドール、（iv) 3— [1— (フエニルメチル） —4ーピペリジニル ]— 1一 [3— (フエニルメチル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7— ィル]—1一プロパノンォキシム、（V) 2-[1-[3- (フエニルメチル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル]—3— [1一（フエニルメチル）一4—ピベリジニル]プロピリデン]マロノ二トリル、（vi) 3— (フェニルメチル）—7— [[2— [1— （フエニルメチル）一 4—ピベリジニル]ェチル] スルファニル ]—2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン、（vii) 7 -[[2-[1-[ (2—クロ口フエニル）メチル]一 4ーピペリジニル]ェチル]スルフィニル ]—3—（フエ二ルメチル）一 2, 3,4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン、（viii) 7-[[2-[1-[ (4一クロ口フエニル）メチル ]ー4—ピベリジニル]ェチル]スルフィニル]一 3— (フエニルメチル） -2, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 1 H— 3—ベンズァゼピン、（ix) 7— [ [2— [1— [ (3—クロ口フエニル）メチル]一 4ーピペリジニル]ェチル]スルホニル]一 3—（フエニルメチル）一 2, 3, 4, 5 —テ卜ラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン、（X) 8— [3— [1— [[3— （4, 5—ジヒドロー 1 H— 2—イミダゾリル）フエニル]メチル]一 4—ピベリジニル]プロボキシ]— 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン、（χθ 4-[[4-[2-[[2-[ (2—メチルフエニル）メチル] —2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8—ィル]ォキシ]ェチル]— 1ーピベリジニル]メチリレ]— 1一ベンゼンカルポキシイミダミド、（xii) 8 -[2-[1-[[4- (4, 5—ジヒドロー 1 H— 2—イミダゾリル）フエニル]メチル] —4—ピベリジニル]エトキシ]—2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 2, 3, 4, 5 —テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン、（xiii) 2 - (フエニルメチル）一 8— [2— [ 1 - [ [4一（N，N -ジェチルアミノメチル）フエニル] メチル] —4—ピベリジニル] エトキシ] — 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2- ベンズァゼピン、（xiv) 2— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 8— [2 - [ 1 - [ [3 - (4, 5—ジヒドロ— 1 H- 2-イミダゾリル）フエニル] メチル] 一 4—ピベリジニル] エトキシ] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 2 - ベンズァゼピン、（XV) 2 - [ (2—メチルフエニル）メチル] — 8— [2 - [1— [4一 (4, 5—ジヒドロ— 1 H- 2 -イミダゾリル）ベンゾィル] 一 4— ピベリジニル] エトキシ] 一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン、（xvi) 2— (フエニルメチル）一 7— [ [ 1— [ [4— (4， 5 - ジヒドロー 1 H- 2-イミダゾリル）フエニル] メチル] —4—ピベリジニル] メトキシ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2 _ベンズァゼピン、（xvii) 2— (フエニルメチル）一 8— [ [1— [ [4— (4， 5—ジヒドロ— 1 H - 2- イミダゾリル）フエニル] メチル] —4—ピベリジニル] メトキシ] — 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン、（xviii) 2— （フエニルメチル） — 8— [2— [1— [ [4— (4， 5—ジヒドロ— 1 H-2-イミダゾリル）フエニル] メチル] 一 4—ピベリジニル] エトキシ] 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン、もしくは（xix) 2 - (フエニルメチル）一 8— [2— [ 1— [ (4—ジメチルァミノフエニル）メチル] —4ーピペリジニル] エトキシ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピンまたはそれらの塩が好ましく、なかでも 2— [ (2—メチルフエニル）メチル] —7— [2— [ 1— [ [2— （トリフルォロメチル）フエニル] メチル] 一 4ーピベリジニル] エトキシ] 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2 一ベンズァゼピンまたはその塩等が特に好ましい。

化合物（ I) および化合物（1') の塩としては、生理学的に許容される塩が好ましく、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用いられる。

さらに、化合物（I) および化合物（1') がー COOH等の酸性基を有している場合、化合物（I) および化合物（1') は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア）または有機塩基（例えば卜リエチルァミン）と塩を形成してもよく、このような塩も本発明の目的物に含まれる。さらに前記化合物（I) 、化合物（1 ') 、またはそれらの塩は水和物であっても無水和物であってもよい。

化合物（I) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（ I) に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（I) に変化する化合物をいう。化合物（I) のプロドラッグとしては、化合物（I) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルポニル化、（5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピ口リジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化合物など）；化合物（I) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など）；化合物（I) の力ルポキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（I) のカルボキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルポキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピバロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5— メチル—2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレン— 4一ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I) から製造することができる。

また、化合物（I) のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 163頁から 1 98頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I) に変化するものであってもよい。

化合物（1，）は、プロドラッグであってもよいが、該プロドラッグとしては、化合物（I) のプロドラッグと同様のものが用いられる。

化合物（I) および化合物（1') は、同位元素（例、 ³H、 ^{14 35}Sなど）で標識されていてもよい。次に、化合物（I) またはその塩の製造法について述べる。

なお、化合物（1') またはその塩は、化合物（I) またはその塩と同様にして製造される。

以下の製造法は、化合物（I) 自体のみならず、上述したその塩にも適用されるが、以下の説明では単に化合物（I) と省略する。

また、各工程で用いられる式（11)、（111)、（IIa)、（IVa)、（Va)、 (VIa) (Vila), (VI I la)、（IXa)、（Xa)、（XIa)、 (lib), (IVb)、（VIb)、 (VI lb), (VI I lb), (IXb)、（Xb)、（IIc)、（Vc)、 (Vic), (IId)、（IVd)、（VId)、 (VIId)、 (VI I Id)、 (He), (IVe)、（Ve)、（IIf)、（Vf)、（IIg)、（IVg)、（Vg)、 (IIh)、 (IVh)、 (Vh)、 (IIi)、 (Vi)、（Vj)、（IIj)、（Vk)、 (Ilk), (IIm)、（Vm〉、 (Vim), (VIIIm)、 (lee), (IVee)、 (Iff), (Igg)、（IVgg)、（Ihh)、 (画、 (Iii)、 (Ijj)、（Ikk)および（Imm)で表される化合物としては、それら化合物自体のみならず、それらの塩も用いることができるが、以下の説明では単に化合物と略称することもある。これら各工程で用いられる化合物の塩としては、前記「化合物（I) の塩」としてあげた塩等を用いることができる。

さらにこれらの化合物またはその塩は水和物であつても無水和物であつてもよい。

化合物（I) および化合物（I) の製造における各工程での化合物（原料化合物あるいは合成中間体）は遊離の場合、常法に従って塩にすることができ、また塩を形成している場合、常法に従って遊離体あるいは他の塩に変換することもできる。

式（iee) 、 (Iff) 、 (Igg) 、 (Ihh) 、 (lii) 、 (Ijj) 、 (Ikk) および (I匪）で表される化合物は化合物（I ) に包含される。

また、化合物（ I ) および各合成中間体は、光学異性体、立体異性体、位置異性体もしくは回転異性体、またはそれらの混合物であってもよく、これらも化合物（ I ) および原料化合物あるいは合成中間体に含まれる。例えば、化合物（I ) はラセミ体であってもよく，ラセミ体から分割された光学異性体であつてもよい。また、これらは、自体公知の分離方法に従って、単離、精製することができる。

光学異性体は自体公知の手段に準じて製造することができる。具体的には、光学活性な原料化合物あるいは合成中間体を用いるか、または、最終化合物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより、光学異性体を製造することができる。光学分割法としては、自体公知の方法、例えば分別再結晶法、光学活性カラム法、ジァステレオマー法等を適用することができる。立体異性体、位置異性体、回転異性体も自体公知の方法を適用することより製造することができる。

以下の各反応は溶媒を用いずに、または必要に応じて適当な溶媒を用いて行うことができる。該溶媒としては反応を妨げない限り、一般に化学反応に用いることができるものであれば何れのものでも用いることができ、例えば炭化水素系溶媒（例えば、へキサン、トルエン等）、エーテル系溶媒（例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン）、アミド系溶媒（例えばホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミド等）、ウレァ系溶媒（例えば 1， 3 —ジメチルー 2—イミダゾリジノン等）、スルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシド等）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、 tーブタノール等）、二トリル系溶媒（例えばァセトニトリル、プロピオ二トリル等）、ピリジン等の有機溶媒、または水等が用いられる。該溶媒の使用量は、化合物 1ミリモルに対して通常約 0 . 5 ml乃至約 1 0 0 ml、好ましくは約 3 ml乃至約 3 0 mlである。反応温度は、用いる溶媒の種類により異なるが、通常約一 3 0 °C乃至約 1 8 0 °C程度であり、好ましくは約 0 °C乃至約 1 2 0 °C程度である。反応時間は、反応温度により異なる ifi、通常約 0 . 5時間乃至約 7 2時間、好ましくは約 1時間乃至約 2 4時間である。反応は、通常常圧で行われるが、必要に応じて約 1気圧乃至約 1 0 0気圧程度の加圧条件下で行つてもよい。

以下の各工程で得られる化合物は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、分留、蒸留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等で単離、精製し、次の反応の原料として供されるが、単離あるいは精製することなく反応混合物のまま原料として用いてもよい。以下の説明において、「縮合反応」は必要に応じて塩基の存在下で行うことができる。該塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化カリゥム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム t—ブトキシド等の無機塩基やピリジン、ルチジン、コリジン、卜リエチルァミン等の有機塩基が用いられる。該塩基の使用量は、化合物に対して、通常等モル量から過剰量、好ましくは約 1モル当量乃至約 5倍モル当量である。さらに本反応は、必要に応じて触媒量のヨウ化化合物、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、あるいは 4—ジメチルァミノピリジン等の存在下に反応を促進させてもよい。以下の各工程の反応において、必要に応じて官能基を常法に従って保護した後に反応を行い、反応後に所望により常法に従って脱保護することができる。保護基導入反応および脱保護反応は、それ自体公知の手段またはそれに準じる手段により行われる。具体的には、プロテクティブグループスインォーガニックシンセシス（Protec t ive groups in Organi c Synthes i s ; John Wi l ey & Sons, INC. ) 記載の方法、例えば脱保護反応としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法等が用いられる。

1 ) 化合物（ I ) は、式

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（ I I) と略称することもある）またはその塩と、式

R¹— Z ¹ (III)

[式中、 Z¹は脱離基を示し、 R¹は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物 (以下、化合物（I I I) と略称することもある）またはその塩との縮合反応により製造することができる。

Z¹で示される脱離基としては、例えば八ロゲン原子（例えば塩素、臭素、ョゥ素等）、アルキルスルホニルォキシ基（例えば、メタンスルホ二ルォキシ、ェ夕ンスルホニルォキシ、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ等）、 C₆ 。ァリールスルホニルォキシ基（例えばベンゼンスルホニルォキシ、 P—トルエンスルホニルォキシ等）等が用いられる。特に、例えば八ロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素等）等が好ましく用いられる。

化合物（I I) と化合物（I I I) の縮合反応の溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール系溶媒、あるいはァセトニトリル等の二トリル系溶媒が好ましく用いられる。反応温度は、用いる溶媒の種類により異なるが、好ましくは約 0°C乃至約 120°C程度である。反応時間は、反応温度により異なるが、好ましくは約 1時間乃至約 24時間である。塩基としては、例えば炭酸ナトリゥム、炭酸カリウム、トリェチルァミン等が好ましく用いられる。該塩基の使用量としては、化合物（I I I) に対して、約 1当量乃至約 3当量が好ましい。さらに、必要に応じて化合物（I I I) に対して触媒量のヨウ化化合物（例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）、あるいは 4—ジメチルァミノピリジン等の存在下に本反応を促進させてもよい。

原料化合物（I I I) またはその塩は、それ自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することができる。

原料化合物（I I) またはその塩は、以下に述べる合成法により製造することができる。

1— 1) 原料化合物（I I) のうち、一 L一が一〇_である化合物（I I a) またはその塩は、以下の反応式 1一 1により製造することができる。すなわち、

工程（a a) ：式（I Va) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Va) と略称することもある）と式（Va) [式中、 Z ²は脱離基を、 W¹はァミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Va) と略称することもある）の縮合反応、および

工程（ab) ：式（V I a) [式中、 W¹はァミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V I a) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（I I a) を製造することができる。

[反応式 1— 1 ]

工程（a a) において、化合物（IVa) と化合物（Va) の縮合反応により、化合物（V I a) を製造することができる。

W¹は、一般的なァミノ基の保護基を示し、例えば、前記 R²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」や「ァシル基」を用いることができる。具体的には、例えば、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル一カルボニル基（例えば、ァセチル、ェチルカルボニル等）、ベンゾィル基、じ丄 —₆アルキル一ォキシ力ルポニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、 t—ブトキシカルボニル等）、〇₆_₁₄ァリールォキシ力ルポニル基 (例えば、フエノキシカルボ二ル等）、 C ₇__{1 5}ァラルキルォキシ一力ルポニル基（例えば、ベンジルォキシカルボニル、フルォレニルォキシカルボ二ル等)等のァシル基、あるいはトリチル、フタロイル等の炭化水素基等が用いられる。特に、例えば t一ブトキシカルポニル基等がより好ましく用いられる。 W¹として「置換基を有していてもよい炭化水素基」を用いる場合の「置換基」としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 C i-eアルキル一力ルポニル（例えば、メチルカルポニル、ェチルカルボニル、プチルカルポニル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は 1乃至 3個程度が好ましい。

Z²で示される脱離基としては、前記 ΓΖ¹で示される脱離基」と同様のものが用いられる。例えば、ハロゲン原子（好ましくは、臭素、ヨウ素等）等が好ましい。

化合物（I Va) と化合物（Va) の縮合反応は、例えば、化合物（I I) と化合物（I I I) の縮合反応と同様に行うことができる。具体的には、例えば N， N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として、例えば炭酸力リウム、水素化ナトリウム等の存在下に行うことができる。該塩基の使用量としては、化合物（Va) に対して、約 1当量乃至約 3当量が好ましい。

化合物（Va) は、それ自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えば、ジャーナルォブメディシナルケミストリ — (J. Med. Chem. ) ， 40, 1779-1788 (1997)、あるいは特開昭 58—208289等に記載の方法あるいはそれに準じた方法により製造することができる。

工程（a b) において、化合物（V I a) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、化合物（I I a) を製造することができる。

本脱保護反応は、例えばべプチド化学の分野で一般的に用いられている方法で行なうことができる。例えば、化合物（V I a) を、鉱酸（例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸等）等の酸、または、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）等の塩基の水溶液中、好ましくは約 20°C乃至約 140°Cに保持することにより本脱保護反応を行うことができる。該酸または塩基の使用量は、化合物（V I a) に対して、通常約 1乃至約 1 00当量、好ましくは約 1乃至約 40当量である。酸または塩基の強さとしては、通常約 0. 1規定乃至約 18規定、好ましくは約 1規定乃至約 12規定である。反応時間は、反応温度にもよるが、通常約 1 時間乃至約 48時間程度、好ましくは約 2時間乃至約 24時間程度であるまた、化合物（V I a) は、パラジウム、パラジウム一炭素、ラネ一一ニッゲル、ラネ一一コバルト、酸化白金等を触媒として、例えばエタノール等のァルコール系溶媒や酢酸等の溶媒を用いて、常圧あるいは必要に応じて加圧下に接触還元反応に付すことにより、を脱保護することもできる。

また W¹が t-ブトキシカルボニル基の場合、例えば 1、 6-ルチジンまたはトリェチルァミンのような芳香族または三級ァミンの存在下、例えば卜リメチルシリル-トリフルォロメタンスルホネート、卜リエチルシリリレ-トリフルォロメ夕ンスルホネートまたは t -プチルジメチルシリル-トリフルォロメタンスルホネ ―ト等のトリアルキルシリルトリフルォロメ夕ンスルホネ一ト誘導体を用いて、脱保護することができる。溶媒としては、例えばジクロロメタン等の非極性溶媒ゃ、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 N, N-ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒が好ましい。反応温度は、約- 20でから室温までが好ましい。特に、ジクロロメタン中、約 0°Cからほぼ室温で、トリメチルシリル-トリフルォロメタンスルホネートと 1、 6-ルチジンを用いる条件が好ましい。

また、工程（a a) の原料化合物（I Va) またはその塩は、以下の反応式 1一 2により製造することができる。すなわち、

工程（a c) ：式（V I I a) [式中、 W²はフエノール性水酸基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V I I a) と略称することもある）または式（V i l l a) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V i l l a) と略称することもある）の還元反応、

工程（a d) ：式（I Xa) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Xa) と略称することもある）と式（Xa) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Xa) と略称することもある）の縮合反応、および

工程（a e) ：式（X I a) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（X I a) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（I Va) を製造することができる。

[反応式 1一 2]

(Xa) (Xla) ,

工程（ac) において、化合物（V i l a) あるいは化合物（V i l l a) の還元反応により、化合物（I Xa) を製造することができる。

W²で示されるフエノ一ル性水酸基の保護基としては、一般的なフエノール性水酸基の保護基なら何れのものでも用いることができる。具体的には、例えば、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス（Protective groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, INC. ) 記載の保護基等力用いられるが、好ましくはメチル基、ベンジル基等が用いられる。

化合物（V I l a) または化合物（V i l l a) の還元反応は、例えば適当な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、ジポラン等）を用いて，公知の方法（例えば、オーガニックリアクションズ (Organic Reactions) ， 6, 469 (1941)、オーガニックシンセシス（Organic Synthesis) ， Coll. Vol. 4, 354-357 (1963)、ジャーナルォブジアメリカンケミカルソサイエティー（J. Am. Chem. Soc. ), 86, 3566 (1964)、シンセシス（Synthesis), 752 (1978) 等に記載の方法）あるいはそれに準じた方法で行うことができる。

化合物（V I l a) あるいは化合物（V i l l a) は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えば、ジャーナルォブザケミカルソサイエティー（J. Chem. Soc. (0) , 183-188 (1969) あるいは米国特許 (US-4， 080, 449) 等に記載の方法あるいはそれに準じた方法により製造することができる。

工程（ad) において、化合物（I Xa) と化合物（Xa) の縮合反応により、化合物（X I a) を製造することができる。

化合物（I Xa) と化合物（Xa) の縮合反応は、例えば化合物（I I) と化合物（I I I) の縮合反応と同様に行うことができる。具体的には、溶媒としては、エタノール等のアルコール系溶媒、あるいはァセトニトリル等のニトリル系溶媒等が好ましく用いられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン等が好ましく用いられる。さらに本反応は所望により化合物（Xa) に対して触媒量のヨウ化化合物（例えばヨウ化ナトリゥム、ヨウ化カリウム等）あるいは 4—ジメチルァミノピリジン等の存在下に反応を促進させてもよい。

工程（ae) において、化合物（X I a) を脱保護反応に付し、 W²を除去することにより、化合物（IVa) を製造することができる。

脱保護反応は、一般的な脱保護の条件で行うことができるが、例えば、 W²がメチル基の場合は、日本化学会誌（Bull. Chem. Soc. Jpn) , 44, 1986 (1971)、テトラへドロン（Tetrahedron), 42, 3259 (1986) 等に記載あるいはそれに準じた方法を用いることができる。 '

1— 2) 原料化合物（I I) のうち、一 L—がー NR ^{3 a}—である化合物（I l b) またはその塩は、以下の反応式 2— 1により製造することができる。すなわち、

工程（b a) ：式（I Vb) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Vb) と略称することもある）と化合物（Va) の縮合反応、および

工程（bb) ：式（V I b) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V I b) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（I l b) を製造することができる。

[反応式 2-1]

(b a)

A -)— NHR³³ + N-W¹ A†-NR2a-(C! N-W¹

R2—

"(CHa (CHzl

(IVb) (Va) (Vlb)

工程（ba) において、化合物（I Vb) と、化合物（Va) の縮合反応により、化合物（V I b) を製造することができる。

化合物（IVb) と化合物（Va) の縮合反応は、例えば化合物（I I) と化合物（I I I) の縮合反応と同様に行うことができる。例えば N， N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の存在下に行うことができる。該塩基の使用量としては、化合物（V a) に対して、約 1当量乃至約 3当量が好ましい。

工程（bb) において、化合物（V I b) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、化合物（I l b) を製造することができる。

本反応は、例えば化合物（V I a) の脱保護反応と同様に行うことができる。また、工程（ba) の原料化合物（IVb) またはその塩は、以下の反応式 2— 2により製造することができる。すなわち、

工程（be) ：式（V I I b) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V I l b) と略称することもある）のニトロ化反応、

工程（bd) ：式（V I I I b) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V I I I b) と略称することもある）の還元反応、および

工程（be) ：式（I Xb) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Xb) と略称することもある）と式（Xb) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Xb) と略称することもある）の縮合反応を、順次行うことにより、化合物（I Vb) を製造することができる。

[反応式 2- 2] 广: (be) (CH^ (bd) (CH^

^ R2 II A÷ - 0₂ II A÷- ¾

(CI 、(ひ、(ひ

(Vllb) (Vllb)

(IV)

(Xb)

工程（b e) において化合物（V l l b) をニトロ化することにより、化合物（V I I I b) を製造することができる。

本反応は、適当なニトロ化試薬（例えば、硝酸、硝酸一硫酸、二卜ロニゥムトリフルォロボレート等）を用いて、公知の方法（例えば、シンセシス

(Synthesis), 217-238 (1977), ケミストリーォブザニトロアンド二トロソグループス（Chemistry of the Ni tro and Ni troso Groups), p.1-48 Wiley (1970) 等に記載の方法）あるいはそれに準じた方法で行うことができる。ニト口基は、反応可能な位置のいずれにも導入され得るが、例えば、 A環が無置換、 Xが結合手、 k = 3かつ m= lの場合、 8位が主にニトロ化される。しかし、他の位置（6、 7および 9位）がニトロ化された化合物も生成、分離することができる。

化合物（V l l b) は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えば、ジャーナルォブジオーガニックケミストリー（J. Org. C em. ) , 3_ , 2235 (1 969), ジャーナルォブジオーガニックケミストリー（J. Org. Chem. ) ， 5 574 (1 989), テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Lett. ) ， _^_， 3023 (1 977), ブリティンォブザケミカルソサイティーォブジャパン（Bull. Chem. So Jpn. ) , ^_6, 2300 (1 98 3)、インディアンジャーナルォブケミストリ一（Indian. J. Chem. ) , , 2, 211 (1964)、インディアンジャーナルォブケミストリ一（Indian. J. Chem. ) ， 12, 247 (1974)、ブレティンォブザケミカルソサイエティ一ォブジャパン（Bull. Chem. Soc. , Jpn. ) , , 43, 1824 (1970) 、ケミカルファマシユーティカルブレティン（Chem. Pharm. Bull. ) ， 20, 1328 (1972) 、ケミカルファマシュ一ティカルブレティン（Chem. Pharm. Bull. ) ， 7, 1982 (1979) 、ヘルべチ力ヒミカァク夕（Helv. C em. Acra) , 46, 1696 (1963) 、シンセシス

(Synthesis) , 541 (1979) 、 U.S. 3, 682, 962, , U.S. 3, 911, 126., Ger. Offen. 2, 314, 392, , Ger. 1, 545, 805, ジャーナルォブケミカルソサイエティ一 (J. Chem. Soc. ) ， 1381 (1949)，カナディアンジャーナルォブケミストリ一（Can. J. Chem. ) ， 42, 2904(1964), ジャーナルォブオーガ二ックケミストリー（J. Org. Chem. ) , 28, 3058 (1963), ジャーナルォブァメリカンケミカルソサイエティー（J. Am. Chem. Soc. ) ， 76, 3194 (1954), 87, 1397(1965), 88, 4061 (1966), 特開昭 49— 41539等に記載の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。

工程（bd) において、化合物（V I I I b) の還元反応により、化合物（I Xb) を製造することができる。

本反応は、適当な還元反応（例えば、遷移金属触媒を用いた接触還元反応、酸性溶媒中スズ等の金属をもちいた還元反応等）を用いて行うことができる。具体的には、公知の方法、例えば、オーガニックシンセシス（Organic

Synthesis), Coll. Vol. 5, 829-833 (1973)、オーガニックシンセシス（Organic Synthesis), Coll. Vol. 1, 455 (1941)、ジャーナルォブジアメリカンケミカルソサイエティ一（J. Am. Chem. Soc. ) ， 66, 1781 (1944) に記載された方法あるレ ^はそれに準じた方法等で行うことができる。

工程（be) において、化合物（I Xb) と、化合物（Xb) の縮合反応により、化合物（I Vb) を製造することができる。

化合物（I Xb) と化合物（Xb) の縮合反応は、例えば化合物（I I) と化合物（I I I) の縮合反応と同様に行うことができる。

さらに、化合物（I Vb) は、化合物（I Xb) を原料として用いて、例えば還元アルキル化による方法（例えば、ジャーナルォブジアメリカン ' ケミカルソサイエティー（J. Am. Chem. So ）， 87, 2767 (1965)、オーガ二ックシンセシス（Organic Synthesis), Coll. Vol. 4, 283-285 (1963) に記載の方法等）またはマイケル付加反応による方法（例えば、ヘルべチカヒミ力ァク夕（Helv. Chem. Act ) ， 43, 1898 (1960)、ジャーナルォブォーガニックケミストリ一（J. Org. Chem. ) ， 39, 2044 (1974)、シンセシス (Synthesis) ， 5, 375 (1981) に記載の方法等）あるいはそれらに準じた方法等によっても製造することができる。

1— 3) 原料化合物（I I) のうち、一 L一力一 NR^{3 a} CO—である化合物（I I c) またはその塩は、以下の反応式 3により製造することができる。すなわち、

工程（c a) ：化合物（IVb) と式（Vc) [式中、 Z³は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Vc) と略称することもある）のアミド化反応、

工程（c b) ：式（V i c) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V I c) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（l i e) を製造することができる。

[反応式 3]

工程（c a) において、化合物（I Vb) と化合物（Vc) のアミド化反応により、化合物（V i c) を製造することができる。

Z ³で示される脱離基としては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、ョゥ素）、アルキルォキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ベンジルォキシ）、 C₆— ₁₀ァリールォキシ基（例えばフエノキシ、 p—二トロフエノキシ）、ヒドロキシル基等が用いられる。特に、例えばハロゲン原子（好ましくは、塩素等）、ヒドロキシル基等が好ましく用いられる。

化合物（IVb) と化合物（Vc) のアミド化反応は、適当な縮合剤や塩基を用いても行うことができる。例えば、 Z ³がヒドロキシル基の場合、適当な縮合剤、例えばペプチド化学の分野で一般的に用いられる縮合剤、特に、ジシク口へキシルカルポジイミド、 1一ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド等のカルポジイミド類、ジフエ二ルホスホリルアジド、シァノホスホン酸ジェチル等のホスホン酸類、 1— 1 '—カルボニルビス一 1 H—ィミダゾ一ル等のホスゲン等価体等を用いて、本アミド化反応を行うことができる。該縮合剤の使用量は、化合物（I Vb) 1ミリモルに対して通常約 1当量乃至約 5当量、好ましくは約 1当量乃至約 1. 5当量である。

また、例えば、 Z ³がハロゲン原子の場合、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルアミン等を用いて、反応を行うのが好ましい。該塩基の使用量は、化合物（I Vb) に対して通常約 1当量乃至約 10当量、好ましくは約 1当量乃至約 2当量である。

工程（c b) において、化合物（V I c) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、式（I I c) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物を製造することができる。

脱保護反応は、例えば化合物（V I a) の脱保護反応と同様の方法で行うことができる。

1—4) 原料化合物（I I) のうち、 — L—が— S—、 —SO—または一 S〇₂—である化合物（I I d) またはその塩は、以下の反応式 4— 1により製造することができる。すなわち、

工程（d a) ：式（I Vd) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Vd) と略称することもある）と化合物（Va) の縮合反応、

工程（db) ：式（V I d) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物'（以下、化合物（V I d) と略称することもある）の必要に応じた酸化反応、および

工程（d c) ：式（V I I d) [式中、一 L^b—は一 S—、一 SO—または一 S 0₂—を示し、他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V I I d) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことによつて、化合物（I I d) を製造することができる。

[反応式 4-1] (d b)

工程（ a) において、化合物（IVd) と化合物（Va) の縮合反応によつて、化合物（V I d) を製造することができる。

化合物（I Vd) と化合物（Va) の縮合反応は、例えば化合物（I I) と化合物（I I I) の縮合反応と同様に行うことができる。具体的には、例えば N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリゥム等の存在下に行うことができる。該塩基の使用量としては、化合物（Va) に対して、約 1当量乃至約 3当量が好ましい。

工程（db) において、化合物（VI d) は必要に応じて酸化反応を行うことによって、化合物（V I I d) を製造することができる。

酸化剤としては、スルフィドの酸化剤として用いられるものであればいずれでも用いることができるが、好ましくは、例えばメタクロ口過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、アルカリ金属過ヨウ素酸塩等が用いられる。特に好ましくは、メタクロ口過安息香酸および過酸化水素等が用いられる。該酸化剤の使用量は、 Sの SOへの酸化の場合、化合物（VI d) に対して、約 1当量乃至約 1. 1 当量が特に好ましい。また、 Sの S0₂への酸化の場合、化合物（V I d) に対して、約 2— 2. 5当量が特に好ましい。本反応の溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸、酢酸ェチル等が好ましい。

工程（d c) において、化合物（V I I d) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、化合物（I I d) を製造することができる。

本反応は、例えば化合物（V I a) の脱保護反応と同様に行うことができる。工程（d a) の原料化合物（I Vd) またはその塩は、以下の反応式 4— 2 により製造することができる。すなわち、

工程（dd) ：化合物（V I l b) のクロロスルホニル化反応、および工程（de) ：式（V I I I d) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V I I I d) と略称することもある）の還元反応によって、化合物（I Vd) を製造することができる。

[反応式 4— 2]

(Vllb) (VIIW) <^IVd) 工程（dd) において、化合物（V I l b) をクロロスルホニル化することで化合物（V I I I d) を製造することができる。

本クロロスルホニル化反応の試薬としては、例えばクロロスルホン酸、スルフリルクロリド、二酸化硫黄一塩化銅等を用いることができる。特にクロロスルホン酸等が好ましい。該クロロスルホニル化試薬の使用量としては、約 1当量乃至大過剰量である。本反応は、無溶媒でも溶媒を用いても行うことができる。溶媒を用いて行う場合に用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、二硫化炭素等が好ましい。無溶媒での反応が特に好ましい。反応温度としては、約— 20°C乃至約 100 が好ましい。

また、クロロスルホニル基は、反応可能な位置のいずれにも導入されるが、例えば、 A環が無置換、 Xが結合手かつ k=m=2の場合、 7位が主にクロ口スルホニル化される。しかし、 6位がクロロスルホニル化された化合物も生成、分離することができる。

工程（de) において、化合物（V I I I d) を還元することで化合物（I Vd) を製造することができる。

本還元反応は、適当な還元条件、例えば亜鉛一酢酸、スズ一塩酸等金属と酸の組み合わせ、遷移金属触媒を用いた接触還元反応、あるいは水素化リチウムアルミニウム等金属水素化物等により行うことができる。特に好ましくは、亜鉛一酢酸を用いた還元反応である。

1— 5) 原料化合物（I I) のうち、 — L一が— S0₂NR^3a—である化合物（I I e) またはその塩は、以下の反応式 5により製造することができる。すなわち、

工程（e a) ：化合物（V I I I d) と式（I Ve) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Ve) と略称することもある）の縮合反応、および

工程（e b) ：式（Ve) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Ve) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（l i e) を製造することができる。

[反応式 5]

(Vllld) (IVe) (Ve)

^{(eb> CH}^ ^ Ϊ T l 八

^T^ O ヽ ~ '

(He)

工程（e a) において、化合物（V I I I d) と化合物（I Ve) の縮合反応によって、化合物（Ve) を製造することができる。

化合物（V I I I d) と化合物（I Ve) の縮合反応は、例えば化合物（I Vb) と化合物（Vc) のアミド化反応と同様に行うことができる。

化合物（I Ve) またはその塩は、それ自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えば、ジャーナルォブジメディシナルケミストリー（J. Med. C em. ) ， 3_3_, 1 880 ( 1 9 90)等に記載またはそれに準じた方法により製造することができる。

工程（e b) において、化合物（Ve) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、式（I I e) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物を製造することができる。

本脱保護反応は、例えば化合物（V I a) の脱保護反応と同様に行うことができる。

1— 6) 原料化合物（I I ) のうち、一 L—が— S〇₂NHC〇NR^{3 a}—である化合物（I I f ) またはその塩は、以下の反応式 6により製造することができる。すなわち、

工程（ f a ) ：化合物（V I I I d) と化合物（ I V e ) の縮合反応、および工程（f b) ：式（V f) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V O と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（I I f) を製造することができる。

[反応式 6]

工程（f a) において、化合物（V I I I d) に、アルカリ金属イソシアン酸塩（MOCN ; ここで Mはアルカリ金属を示す。 ) を作用させた後、化合物 (IVe) を反応させることによって、化合物（V f) を製造することができる。本反応は、例えば欧州特許（E P- 759431 ) 、特開平 7— 11826 7等に記載またはそれに準じた方法で製造することができる。

化合物（V I I I d) とアルカリ金属イソシアン酸塩の反応は、必要に応じて塩基の存在下で行われる。用いられる塩基としては、特にピリジン、トリヱチルァミン等が好ましい。該塩基の使用量は、化合物（V I I I d) に対して、約 1当量乃至約 5当量が好ましい。反応溶媒としては、特にァセトニトリル等が好ましく用いられる。アルカリ金属としては、例えば、カリウム等が好ましく用いられる。

工程（f b) において、化合物（V f) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、化合物（I I f) を製造することができる。

本反応は、例えば化合物（V I a) の脱保護反応と同様に行うことができる。 1— 7) 原料化合物（I I) のうち、一 L—が— S0₂NHC (=NH) N R^3a—である化合物（I I g) またはその塩は，以下の反応式 7により製造することができる。すなわち、

工程（g a) ：化合物（V I I I d) と式（I Vg) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Vg) と略称することもある）の縮合反応、および

工程（gb) ：式（Vg) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Vg) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（I I g) を製造することができる。

[反応式 7 ]

(VIIU) (IVg) (Vg)

H

(iig)

工程（ga) において、化合物（V I I I d) と化合物（I Vg) の縮合反応によって、化合物（Vg) を製造することができる。

化合物（VI I I d) と化合物（I Vg) の縮合反応は、例えば化合物（I Vb) と化合物（Vc) のアミド化反応と同様に行うことができる。

化合物（IVg) は、化合物（I Ve) を用いて、自体公知またはそれに準じた方法により、製造することができる。例えば、化合物（I Ve) に S—メチルイソチォゥレアを作用させる方法（例えば、ジャーナルォブジォーガニックケミストリー（J. Org. Chem. ) ]3, 924 (1948)に記載の方法等）、シァナミドを作用させる方法 (例えば、ヘルべチカヒミカァク夕（He lv. Chem. Acra) , J9, 324 (1946) に記載の方法等）、および 1， 3—ビス（tーブトキシカルボニル） — 2—メチル一 2—チォプソィドウレア（1, 3- Bis (te - butoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudourea) を作用させる方法（例えば、テトラへドロンレ夕一ズ（Tetrahedron Lett. ) , 33, 6541-6542 (1992)、ジャーナルォブジオーガニックケミストリー（J. Org. Chem. ) ， 52, 1700-1703 (1987)に記載の方法等）等によって化合物（I Vg) を製造することができる。

工程（g b) において、化合物（Vg) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、式（ I I g) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物を製造することができる。

本反応は、例えば化合物（V I a) の脱保護反応と同様に行うことができる。

1— 8) 原料化合物（I I ) のうち、一 L一が

o3a である化合物（ I I h) またはその塩は，以下の反応式 8により製造することができる。すなわち、

工程（h a) ：式（I Vh) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Vh) と略称することもある）のカルボニル基の変換反応、および

工程（h b) ：式（Vh) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Vh) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（ I I h) を製造することができる。

[反応式 8]

(llh)

工程（h a) において、化合物（ I Vh) を適当な試薬と反応させることにより、力ルポ二ル基を変換して、化合物（Vh) を製造することができる。カルボニル基の変換反応に使用される試薬としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、トリェチルシラン等の還元剤、例えばアルキルリチウム、アルキルマグネシウムハライド等の有機金属試薬、その他、例えばシアン化水素等の求核反応剤等が用いられる。

具体的には、カルボニル基の一 CH (OH) 一や一 CH₂—への変換は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、トリェチルシラン等の還元剤を用いて、適当な還元条件下（例えば、トリェチルシラン一トリフルォロ酢酸、水素化リチウムアルミニウム一塩化アルミニウム、亜鉛一塩酸等の組み合わせ等）、行うことができる。

本反応は、例えば、リダクションウイズコンプレックスメタルヒドリドス (Reduction with Complex Metal Hydrides) Interscience, New York (1956)、ケミカルソサイエティ一レビューズ（Chem. Soc. Rev. )， 5, 23 (1976) 、シンセシス（Synthesis), 633 (1974)、ジャーナルォブジァメリカンケミカルソサイエティー（J. Am. Chem. Soc.) 91, 2967 (1969)、ジャ一ナルォブオーガニックケミストリ一（J. Org. Chem. )，， 121 (1964)、オーガニックリアクションズ（Org. Reactons), 丄， 155 (1942)、アンゲバンテへミー（Angew. Chem. ) , , 726 (1956)、シンセシス（Synthesis), 633 (1974)、ジャーナルォブジアメリカンケミカルソサイエティ一（J. Am. Chem. Soc. ) ， 80, 2896 (1958)、オーガニックリアクションズ（Org. Reactons), 4, 378 (1948)、ジャーナルォブジアメリカンケミカルソサイエティ — (J. Am. Chem. Soc. ) ， ]08, 3385 (1986)等に記載あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。

また、カルボニル基の一 CR^3C (OH) ― (ここで R^3Cは、 C^ ₆アルキル基を示す。）への変換は、例えばアルキルリチウム、アルキルマグネシウムハライド等の有機金属試薬を用いて、例えばグリニャールリアクションズォブノンメタリックサブスタンセズ（Grignard Reactions of Nonmetallic Substances), Prentice-Hall: Englewood Cliffs, J, 1954, pp. 138 - 528、ォルガノリチウムメソッズ (OrganolithiumMethods), Academic Press： New York, 1988, pp. 67- 75等に記載あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。また、その他に、アドバンストオーガニックケミストリー（Advanced Organic Chemistry), 5th ed. Wi ley - Interscience: New York, 1992, pp. 879-981 等に記載あるいはそれに準じた方法等で、カルポニル基の変換を行うことがでさる。

化合物（I Vh) は、自体公知あるいはそれに準じた方法、例えば特開平 5 一 140149、特開平 6— 206875、ジャーナルォブメディシナルケミストリ一（L Med. Chem. ), 37, 2292 (1994)等に記載あるいはそれに準じた方法等で製造することができる。

工程（hb) において、化合物（Vh) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、化合物（I I h) を製造することができる。

1— 9) 原料化合物（I I) のうち、 — L一が

p3a

、3b

である化合物（I I i) またはその塩は，以下の反応式 9により製造することができる。すなわち、

工程（ i a) ：化合物（I Vh) のカルボニル基の変換反応、および工程（ i b) ：式（V i) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V i) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（I I i) を製造することができる。

[反応式 9]

(IVh) (Vi)

工程（i a) において、化合物（I Vh) を適当な試薬と反応させることにより、カルボ二ル基を変換して、化合物（V i) を製造することができる。カルボニル基の変換反応としては、例えば、ウィティッヒ（Wit tig)反応、ホ —ナ——ヮズワース一エモンズ (Horner- Wadsworth- Emmons)反応、ピーターソン (Peterson)ォレフィン化反応、クネーべナーゲル（Knoevenagel)反応等が挙げられ、試薬としてはそれら反応に用いられる一般的な試薬が用いられる。本反応は、例えば、アドバンス卜オーガニックケミストリー（Advanced Organic Chemistry), 5th ed. Wi ley-Interscience: New York, 1992, pp. 879-981, オーガニックシンセシス（Organic Synthesis), coll. vol.5, 751 (1973)、オーガニックシンセシス（Organic Synthesis), coll. vol.5, 509 (1973)、シンセシス（Synthesis), 384 (1984)、オーガニックリアクションズ (Org. Reactons), 15, 204 (1967)等に記載あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。

工程（ i b) において、化合物（V i) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、化合物（I I i) を製造することができる。

1—10) 原料化合物（I I) のうち、 — L—が

ヽ ³³ である化合物（I I j ) またはその塩は，以下の反応式 10により製造することができる。すなわち、

工程（j a) ：化合物（I Vh) のカルボニル基の変換反応、および

工程（j b) ：式（Vj) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Vj ) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（I I j ) を製造することができる。

[反応式 10]

工程（j a) において、化合物（I Vh) を適当な試薬と反応させることにより、力ルポ二ル基を変換して、化合物（Vj ) を製造することができる。

カルボニル基の変換反応に用いられる試薬としては、例えば、置換されていてもよぃヒドラジンや置換されていてもよいヒドロキシルァミン等が挙げられる。該置換基としては、アルキル基等が用いられる。

本反応は、例えば、アドバンストオーガニックケミストリ一（Advanced Organic Chemistry), 5th ed. Wi ley-Interscience: New York, 1992, pp. 904 - 907、オーガニックファンクショナルグループプレパレ一シヨンズ（Organic Functional Group Preparations), vol. Ill, Academic (1983)、ロッドケミストリーォブカーボンカンパウンドズ（Rodd' s Chemistory of Carbon Compounds; , vol.1, art C, Elsevier Publ ishing co. (1965) 等 {こ el載めるいはそれに準じた方法等で行うことができる。

工程（j b) において、化合物（Vj ) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、化合物（I I j) を製造することができる。

1—11) 原料化合物（I I) のうち、 — L一が

c=s

である化合物（I l k) またはその塩は，以下の反応式 11により製造することができる。すなわち、

工程（ka) ：化合物（I Vh) のカルボニル基の変換反応、および

工程（kb) ：式（Vk) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Vk) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（I I k) を製造することができる。

[反応式 11 ]

(IVh) (Vk)

(kb)

(Ilk)

工程（k a) において、化合物（I Vh) を適当な試薬と反応させることにより、カルボニル基をチォカルボニル基に変換して、化合物（Vk) を製造することができる。カルボニル基のチォカルボニル基への変換に用いられる試薬としては、例えば、ローソン（Lawesson)試薬、五硫化二リン、硫化水素一塩酸等一般的な硫化試薬が挙げられる。

本反応は、シンセシス（Synthesis), 7, 543 (1991)、ジャーナルォブジアメリカンケミカルソサイエティ一（J. Am. Chem. So ）， 106, 934 (1984), ジャーナルォブジアメリカンケミカルソサイエティ一（L Am. Chem. Soc.) 68, 769 (1946)等に記載あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。

工程（kb) において、化合物（Vk) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、化合物（I l k) を製造することができる。

1—12) 原料化合物（I I) のうち、 — L—がー C〇NR^3a—である化合物（I Im) またはその塩は、以下の反応式 12— 1により製造することができる。すなわち、

工程（ma) ：式（Vm) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Vm) と略称することもある）と化合物（I Ve) の縮合反応、および

工程（mb) ：式（V im) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V im) と略称することもある）の脱保護反応を、順次行うことにより、化合物（I Im) を製造することができる。

[反応式 12 - 1 ]

工程（ma) において、化合物（Vm) と化合物（I Ve) の縮合反応によつて、化合物（V im) を製造することができる。

化合物（Vm) と化合物（I Ve) の反応は、例えば化合物（I Vb) と化合物（Vc) のアミド化反応と同様に行うことができる。

工程（mb) において、化合物（V im) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより、化合物（I Im) を製造することができる。

本反応は、例えば化合物（V I a) の脱保護反応と同様に行うことができる。また、工程（ma) の原料化合物（Vm) は、以下の反応式 12— 2により製造することができる。すなわち、工程（mc) ：化合物（V I I b) のァセチル化反応、および工程（md) ：式（V I I Im) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（VI I Im) と略称することもある）の酸化反応および必要に応じた官能基変換を、順次行うことにより、化合物（Vm) を製造することができる。

[反応式 12— 2]

工程（mc) において、化合物（V I l b) をァセチル化することにより、化合物（V I I Im) を製造することができる。

本反応は、一般的なフリーデル一クラフツ（Friedel- Crafts)反応の条件によつて行うことができる。ァセチル化の試薬としては、塩化ァセチルゃ無水酢酸等が用いられる。具体的には、例えば特開平 5—140149、特開平 6— 2 06875、ジャーナルォブメディシナルケミストリー（J. Med. Chem. ) , 37, 2292 (1994)等に記載の方法あるいはそれに準じた方法等で製造することができる。ァセチル基は、反応可能な位置のいずれにも導入されるが、例えば、 Α環が置換基を有しないベンゼン環、 Xが結合手、 k = 3かつ m=lの場合、 8位が主にァセチル化される。しかし、他の位置（6、 7および 9位）がァセチル化された化合物も生成、分離することができる。

工程（md) において、化合物（V I I Im) を酸化することにより、化合物（Vm) 、特に Z ³がヒドロキシル基である化合物を製造することができる。本反応に用いられる酸化剤としては、例えば、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩、あるいは適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム等）の共存下でのハロゲン単体（例えば、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。本反応は具体的には、例えばオーガニックシンセシス（Org. Synthesis), Coll. Vol. 2, 428 (1943)、ジャ一ナルォブジアメリカンケミカルソサイエティー（J. Am. Chem. Soc. )， 66, 894 (1944)等に記載の方法あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。

また、必要に応じて、 Z ³がヒドロキシル基である化合物（Vm) のヒドロキシル基を官能基変換することにより、 Z ³がハロゲン原子（例えば塩素、臭素、ヨウ素）、じい ₆アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ等）、 C₇_₁₆ァラルキルォキシ基（例えば、ベンジルォキシ等）、または C₆_₁₍₎ァリールォキシ基（例えばフエノキシ、 p—二トロフエノキシ等）である化合物（Vm) に変換することができる。

官能基変換の方法は、例えば、アドバンストオーガニックケミストリー (Advanced Organic Chemistry), 5th ed. Wi ley-Interscience: New York, 1992, p. 393-396, 437-438, コンプリへンシブオーガニックトランスフォーメーションス (Comprehensive Organic Transformations), VCH Publ ishers Inc. (1989) 等に記載の方法あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。

2) また、化合物（I) は、以下の方法等によっても製造することができる。

2— 1) 化合物（I) のうち、 — L一が一 S0₂NR^3a—である化合物（I e e) またはその塩は、以下の反応式 2— 1により製造することができる。すなわち、化合物（V I I I d) と式（I Ve e) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Ve e) と略称することもある）の縮合反応によって、化合物（l e e) を製造することができる。

[反応式 2 - 1] )『

(Vllld) (IVee) (lee)

化合物（V I I I d) と化合物（IVe e) の縮合反応は、例えば化合物（ I Vb) と化合物（Vc) のアミド化反応と同様に行うことができる。化合物（I Ve e) またはその塩は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えば、ジャーナルォブジメデイシナルケミストリ一（J. Med. Chem. ) , 3_3, 1880 ( 1990 )等に記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。

2— 2) 化合物（I) のうち、 — L—がー S〇₂NHC〇NR^3a—である化合物（I f f) またはその塩は、以下の反応式 2— 2により製造することができる。すなわち、化合物（V I I I d) に、アルカリ金属イソシアン酸塩（M OCN；ここで Mはアルカリ金属を示す。）を作用させた後、化合物（IVe e) を反応させることによって、式（I f f) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物を製造することができる。

[反応式 2— 2]

OCN

Rし JL^AjH ^ci ^ ^ (_CH 0 t§-Hn~ -^R1

(IVee)

本反応は、例えば前記 1一 6) で述べた、化合物（V I I I d) と化合物（I Ve) の縮合反応と同様にして行うことができる。

2— 3) 化合物（I) のうち、一 L—が— S〇₂NHC ( = NH) NR^3a —である化合物 U gg) またはその塩は，以下の反応式 2— 3により製造することができる。化合物（V I I I d) と式（IVgg) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Vgg) と略称することもある）の縮合反応によって、化合物（I gg) を製造することができる。

[反応式 2— 3]

P^ ^ o ？

A-|-sc¾a

R2.

(CH — -(C J^ ^ ΰ ^H UlH

(VHU) (IVgg) (igg)

化合物（V I I I d) と化合物（I Vgg) の縮合反応は、例えば化合物（ I Vb) と化合物（Vc) のアミド化反応と同様に行うことができる。化合物（I Vgg) は、化合物（I Ve e) を用いて、化合物（I Vg) と同様にして製造することができる。

2— 4) 化合物（I) のうち、 — L—が

である化合物（I hh) またはその塩は，以下の反応式 2— 4により製造することができる。すなわち、式（I Vhh) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Vhh) と略称することもある）を適当な試薬と反応させることにより、力ルポ二ル基を変換して、式（I hh) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物を製造することができる。

[反応式 2— 4]

本反応は、例えば前記 1一 8) で述べた、化合物（I Vh) の化合物（Vh) への変換反応と同様にして行うことができる。

化合物（I Vhh) は、自体公知あるいはそれに準じた方法、例えば特開平 5— 140149、特開平 6— 206875、ジャーナルォブメディシナルケミストリー（L Med. Chem. ) , 37, 2292 (1994)等に記載の方法あるいはそれに準じた方法等で製造することができる。

2— 5) 化合物（I) のうち、 — L一が

p3a

=

である化合物（I i i) またはその塩は，以下の反応式 2— 5により製造することができる。すなわち、化合物（I Vhh) を適当な試薬と反応させることにより、カルボ二ル基を変換して、式（I i i) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物を製造することができる。

[反応式 2 - 5]

(IVhh) (Hi)

本反応は、例えば前記 1一 9) で述べた、化合物（I Vh) の化合物（V I) への変換反応と同様にして行うことができる。

2— 6) 化合物（I) のうち、 — L一が

^Ν£;=Ν' である化合物（I j j ) またはその塩は，以下の反応式 2— 6により製造することができる。すなわち、化合物（I Vhh) を適当な試薬と反応させることにより、カルボ二ル基を変換して、式（I j j ) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物を製造することができる。

[反応式 2 - 6]

(IVhh) (Ijj)

本反応は、例えば前記 1一 10) で述べた、化合物（IVh) の化合物（V j ) への変換反応と同様にして行うことができる。

2— 7) 化合物（I) のうち、 — L—力

;c=s

である化合物（I kk) またはその塩は，以下の反応式 2— 7により製造することができる。すなわち、化合物（I Vhh) を適当な試薬と反応させることにより、力ルポニル基をチォカルボニル基に変換して、式（I kk) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物を製造することができる。

[反応式 2 - 7]

(IVhh) (Ikk)

本反応は、例えば前記 1一 1 1) で述べた、化合物（I Vh) の化合物（V k) への変換反応と同様にして行うことができる

2— 8) 化合物（I) のうち、 — L一が— CONR^3a—である化合物（I mm) またはその塩は、以下の反応式 2— 8により製造することができる。すなわち、化合物（Vm) と化合物（I Ve e) の縮合反応によって、式（Im m) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物を製造することができる。

[反応式 2— 8]

本反応は、例えば化合物（I Vb) と化合物（Vc) のアミド化反応と同様に行うことができる。

[B] 本項では、化合物（I A) について詳述する。

式（I A) 中、 A環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、（i) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（ii) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（iii) ニトロ基、（iv) シァノ基、（V) ヒドロキシ基、（vi) ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、（vii) アミノ基、（viii) モノー低級アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノーじト ₆アルキルアミノ基等）、（）ジー低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等のジーアルキルアミノ基等）、（X) 例えば 1 個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）、（xi) 低級アルキル一カルボニルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ等の Ci— ₆アルキル一カルボニルァミノ基等）、（xii) ァミノカルボニルォキシ基、（xiii) モノ—低級アルキルアミノーカルボニルォキシ基（例えば、メチルァミノカルボニルォキシ、ェチルァミノカルボニルォキシ等のモノ— アルキルァミノ—カルボニルォキシ基等）、（xiv) ジ一低級アルキルアミノーカルボニルォキシ基（例えば、ジメチルァミノカルボ二ルォキシ、ジェチルァミノカルボ二ルォキシ等のジー C i— ₆アルキルァミノ— カルボニルォキシ基等）、（XV) 低級アルキルスルホニルァミノ基（例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、プロピルスルホニルアミノ等の Ci— eアルキルスルホニルァミノ基等）、（xvi) 低級アルコキシ—カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、プロポキシ力ルポニル、イソブトキシカルポニル等のェアルコキシ一力ルポニル基等）、

(xvi i) カルボキシル基、（xvi i i) 低級アルキル一力ルポニル基（例えば、メチルカルポニル、ェチルカルボニル、ブチルカルボニル等の C ^6アルキル一力ルポニル基等）、（xix) 力ルバモイル基、（XX) モノ—低級アルキル一力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、プチルカルバモイル等のモノー C^ ₆アルキル一力ルバモイル基等）、 (xxi) ジ—低級アルキル一力ルバモイル基（例えば、ジェチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等のジーアルキル一力ルバモイル基等）、（xxii) 低級アルキルーチォカルボニル基（例えば、メチルチオカルボニル、ェチルチォカルボニル、プチルチオカルボニル等の C ^6アルキルーチォカルボニル基等）、（xxi i i) チォカルバモイル基、（xxiv) モノー低級アルキル—チォカルバモイル基（例えば、メチルチオ力ルバモイル、ェチルチオ力ルバモイル、プロピルチオ力ルバモイル、プチルチオ力ルバモイル等のモノーアルキル一チォカルバモイル基等）、（XXV) ジー低級アルキル一チォカルバモイル基（例えば、ジェチルチオ力ルバモイル、ジブチルチオ力ルバモイル等のジー Ci_₆ アルキル一チォカルバモイル基等）、（xxvi) フエニル基 [該（xxvi) フエ二ル基は、更に、例えば、低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等の C

^6アルキル等）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等のアルコキシ等）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ、ァミノ、モノー低級アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノ— アルキルアミノ等）ジ—低級ァルキルアミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等のジー。卜₆アルキルァミノ等）、ニトロ、低級アルキル一力ルポニル（例えば、メチルカルポ二ル、ェチルカルポニル、ブチルカルボニル等のアルキル一カルボニル等）等から選ばれた 1ないし 4個の置換基を有していてもよい。 ] 等が用いられる。前記の「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基」としては、例えば、 1ないし 3個の八ロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、ペンチル、へキシル等の C ₆アルキル基等）等があげられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2 , 2 2 —トリフルォロェチル、プロピル、 3 3 3 —トリフルォロプロピル、イソプロピル、ブチル、 4 , 4 4 _トリフルォロブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 te -ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5 5 , 5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6 6 , 6—トリフルォ口へキシル等が用いられる。

前記の「ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基」としては、例えば、 1ないし 3個のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ィソプロボキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ter t-ブトキシ等の C ^ eアルコキシ基等）等があげられ、具体例としては、例えばメ卜キシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2 2 , 2—トリフルォロェ卜キシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブ卜キシ、 4 4 , 4 一トリフルォロブ卜キシ、イソブ卜キシ、 sec-ブ卜キシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が用いられる。

「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」として好ましくは、低級アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 sec -プチル、 ter t-プチル、ペンチル、へキシル等の C i— eアルキル基等）低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 t er t-ブトキシ等の ₆アルコキシ基等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等），ヒドロキシ基、アミノ基、モノ—低級アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノ— C i— eアルキルアミノ基等）、ジー低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等のジ— C卜 ₆アルキルアミノ基等）、ニトロ基等が用いられる。

(1) アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 t er t-ブチル、 sec-ブチル、ペンチル、へキシル等の Cト₆アルキル基等）、

( 2) アルケニル基（例えば、ビニル、ァリル、イソプロべニル、ブテニル、ィソブテニル、 sec-ブテニル等の C ₂ _ ₆アルケニル基等）、

(3) アルキニル基（例えば、プロパルギル、ェチニル、プチニル、 1一へキシニル等の C ₂ _ ₆アルキニル基等）、

(4) シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の単環式 C ₃— ₆シクロアルキル基等）、

(5) 架橋環式低級飽和炭化水素基（例えば、ビシクロ〔3 . 2 . 1〕ォクトー 2 —ィル、ビシクロ〔3. 3. 1〕ノン一 2—ィル、ァダマンタン一 1 —ィル等の架橋環式 C ₈— _{1 4}飽和炭化水素基）、

(6) ァリール基（例えば、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、ビフエ二ル、 2—インデニル、 2—アンスリル等の C _{6 4}ァリール基等、好ましくはフヱニル基等）、

(7) ァラルキル基（例えば、ベンジル、フエニルェチル、フエニルプロピル、フエニルブチル、フエ二ルペンチル、フエニルへキシル等のフエ二ルー Cいアルキル；例えば、ひ一ナフチルメチル等のナフチルー C i— eアルキル；例えばジフエニルメチル、ジフエ二ルェチル等のジフエ二ルー Ci_₃アルキル基等）、 (8) ァリール—アルケニル基（例えばスチリル、シンナミル、 4—フエ二ルー 2ーブテニル、 4—フエニル— 3—ブテニル等のフエ二ルー ₂アルケニル等の C₆— ₁₄ァリール— C₂— ₁₂アルケニル基等）、

(9) ァリ—ルー C₂— ₁₂アルキニル基（例えば、フエ二ルェチニル、 3—フエ二ル— 2—プロピニル、 3—フエニル一 1—プロピニル等のフエニル— C₂_₁₂ァルキニル等の C₆_₁₄ァリ一ルー C₂— ₁₂アルキニル基等）、

(10) シクロアルキル一低級アルキル基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへプチルメチル、シクロプロピルェチル、シクロブチルェチル、シクロペンチルェチル、シクロへキシルェチル、シクロへプチルェチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロへキシルプロピル、シクロへプチルプロピル、シクロプロピルプチル、シクロブチルブチル、シクロペンチルブチル、シクロへキシルブチル、シクロへプチルブチル、シク口プロピルペンチル、シクロプチルペンチル、シクロペンチルペンチル、シク口へキシルペンチル、シクロへプチルペンチル、シクロプロピルへキシル、シクロブチルへキシル、シクロペンチルへキシル、シクロへキシルへキシル等の C₃— ₇シクロアルキル一じい ₆アルキル基）、

(11) ァリ一ルーァリール— 。アルキル基（例えばビフエ二ルメチル>ビフェニルェチル等）。

R¹および R²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として好ましくは、例えば、 ₆アルキル基、 C₃_₆シクロアルキル、 C₇_₁₆ァラルキル等が用いられる。さらに好ましくは、 C ₇— i ₆ァラルキル基（例えば、ベンジル、フエニルェチル、フエニルプロピル等のフエ二ルー Cト^ァルキル等）等が用いられる。

R¹および R ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、（i) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 (ii) ニトロ基、（iii) シァノ基、（iv) ォキソ基、（V) ヒドロキシ基、（vi) ハロゲン化されていてもよい低級（C^e) アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 t er t-ブチル、 sec-ブチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル等）（vi i) ハロゲン化されていてもよい低級（C ^ e ) アルコキシ基（例えば、メ卜キシ、エトキシ、 n—プロピルォキシ、 i—プロピルォキシ、 n —プチルォキシ、卜リフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ等）、（vi i i ) ハロゲン化されていてもよい低級（じい ₆) アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、トリフルォロメチルチオ等）、（ix) アミノ基、（X) モノー低級アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノーアルキルアミノ基等）、（x i) ジ—低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等のジ— ₆アルキルアミノ基等）、（xi i) 例えば炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）、（xi i i) 低級アルキル一力ルポニルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ等の ₆アルキル—力ルポニルァミノ基等）、（xiv) 低級アルキルスルホニルァミノ基（例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等の ₆アルキル—力ルポニルァミノ基等）、（XV) 低級ァルコキシーカルボニル基（例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のアルコキシ—カルボニル基等）、（xvi) カルボキシル基、（xvi i ) 低級アルキル一力ルポニル基（例えば、メチルカルポ二ル、ェチルカルボニル、プロピルカルボニル等のアルキル一力ルポニル基等）、（xvi i i) 力ルバモイル基、（xix) モノー低級アルキル—力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等のモノーアルキルー力ルバモイル基等）、（XX) ジー低級アルキル一力ルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル等のジーアルキル一力ルバモイル基等）、（XX i ) 低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル等のアルキルスルホニル基等）、 (xxi i ) 低級アルコキシ—力ルポ二ルー低級アルキル基（例えば、メトキシカルポニルメチル、ェ卜キシカルボニルメチル、 t er t-ブ卜キシカルボニルメチル、メトキシカルボニルェチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニル

(ジメチル）メチル、エトキシカルポニル（ジメチル）メチル、 tert-ブトキシカルボニル（ジメチル）メチル等のじ：アルキル—カルボ二ルーじ ₆アルキル基等）、（xxiii) カルボキシル—低級アルキル基（例えば、カルポキシルメチル、カルボキシルェチル、カルボキシル（ジメチル）メチル等のカルボキシルー C i ₆アルキル基等）、 (xxiv)置換基を有していてもよい複素環基、（XXV) C_{6 14}ァリール基（例えば、フエニル、ナフチル等）、（xxvi) C₇_₁₆ァラルキル基（例えば、ベンジル等）、（xxvii) 置換基を有していてもよいウレイド基（例えば、ウレイド、 3-メチルウレイド、 3—ェチルウレイド、 3—フエ二ルゥレイド、 3—（4—フルオロフェニル）ウレイド、 3— (2—メチルフエニル）ウレイド、 3— (4—メトキシフエニル）ウレイド、 3—（2, 4-ジフルオロフェニル）ウレイド、 3— [3, 5-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ウレイド、 3 —ベンジルウレイド、 3—(1-ナフチル）ウレイド、 3—(2—ビフエ二リル）ゥレイド基等）、（xxviii) 置換基を有していてもよいチォウレイド基（例えば、チォウレイド、 3—メチルチオウレイド、 3—ェチルチオウレイド、 3—フエ二ルチオウレイド、 3—（4—フルオロフェニル）チォウレイド、 3— (4—メチルフエニル）チォゥレイド、 3— (4 メトキシフエ二ル）チォゥレイド、 3— (2, 4-ジクロロフエニル）チォウレイド、 3—べンジルチオウレイド、 3—（1—ナフチル）チォゥレイド基等）、（xxix)置換基を有していてもよいアミジノ基（例えば、アミジノ、 N¹-メチルアミジノ、 N¹-ェチルアミジノ、 N¹-フエニルァミジノ、 N¹, N¹-ジメチルアミジノ、 N¹, N²-ジメチルアミジノ、 N¹-メチル- N¹-ェチルアミジノ、 N¹, N¹-ジェチルアミジノ、 N¹-メチル -N¹-フエニルァミジノ、 N¹, Nしジ (4-ニトロフエニル）アミジノ基等）、（XXX) 置換基を有していてもよいグァニジノ基（例えば、グァニジノ、 3—メチルダァニジノ、 3, 3—ジメチルダァニジノ、 3, 3—ジェチルダァニジノ基等）、（XXX i) 置換基を有していてもよい環状アミノカルボニル基（例えば、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、（4-メチルビペリジノ）カルボニル、（4-フエ二ルピぺリジノ）カルボニル、（4-ベンジルピペリジノ）力ルポニル、（4-ベンゾィルビペリジノ）カルボニル、 [4- (4-フルォ口べンゾィル）ピペリジノ]カルボニル、 (4-メチルピペラジノ）カルボニル、（4-フエ二ルビペラジノ）カルボニル、 [4 -（ 4 -ニトロフエニル）ピペラジノ]力ルポニル、（ 4 -ベンジルピペラジノ）カルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル基等）、（xxxii) 置換基を有していてもよいアミノチォ力ルポニル基（例えば、アミノチォカルポニル、メチルアミノチォカルボニル、ジメチルアミノチォカルボニル基等）、

(xxxi i i) 置換基を有していてもよいアミノスルホニル（例えば、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル基等）、（xxxiv) 置換基を有していてもよいフエニルスルホニルァミノ（例えば、フエニルスルホニルァミノ、（4-メチルフエニル）スルホニルァミノ、（4-クロ口フエニル）スルホニルァミノ、（2, 5-ジクロロフエニル）スルホニルァミノ、（4-メトキシフエニル）スルホニルァミノ、（4-ァセチルァミノフエニル）スルホニルアミノ、（4-ニトロフエニル）フエニルスルホニルァミノ基等）、（XXXV) スルホ基、

(xxxvi) スルフィノ基、（xxxvii) スルフエノ基、（xxxviii) C ₆アルキルスルホ基（例えば、メチルスルホ、ェチルスルホ、プロピルスルホ基等）、 (xxxix) Cj-6アルキルスルフィノ基（例えば、メチルスルフィノ、ェチルスルフィノ、プロピルスルフィノ基等）、（XXXX) アルキルスルフエノ基（例えば、メチルスルフエノ、ェチルスルフエノ、プロピルスルフエノ基等）、（xxxxi) ホスホノ基、（xxxxi i) ジ— アルコキシホスホリル基（例えば、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリル、ジプロポキシホスホリル基等）、 (xxxxiii) 低級アルコキシ一力ルポ二ルー低級アルコキシ基（例えば、メトキシカルボ二ルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、 tert-ブトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボ二ルェ卜キシ、メトキシカルボニル（ジメチル）メトキシ、ェトキシカルポニル（ジメチル）メトキシ、 tert-ブトキシカルボニル（ジメチル）メトキシ等の C i — eアルコキシ—力ルポニル— C i ₆アルコキシ基等）、 (xxxxiv) カルボキシルー低級アルコキシ基（例えば、カルボキシルメトキシ、カルボキシルエトキシ、カルボキシル（ジメチル）メトキシ等のカルボキシル

—C^ ₆アルコキシ基等）、 (xxxxv) 低級アルキルーチォカルボニル基（例えば、メチルチオカルボニル、ェチルチオカルボニル、プチルチオ力ルポニル等の C ^6アルキル—チォカルボニル基等）、（xxxxvi) チォカルバモイル基、 (xxxxvi i) モノ—低級アルキル一チォカルバモイル基（例えば、メチルチオ力ルバモイル、ェチルチオ力ルバモイル、プロピルチオ力ルバモイル、プチルチ才力ルバモイル等のモノー C i— eアルキル一チォカルバモイル基等）、

(xxxxvi i i) ジ—低級アルキル一チォカルバモイル基（例えば、ジェチルチオ力ルバモイル、ジブチルチオ力ルバモイル等のジー C i— 6アルキル一チォカルバモイル基等）等から選ばれた 1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個）が用いられる。

前記「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1ないし 6個 (好ましくは 1ないし 4個）を含む 5ないし 1 4員環（単環式または 2ないし 4環式）複素環から水素原子を 1個除去してできる基等が用いられる。

単環式複素環としては、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、フラン、チォフェン、ジヒドロピリジン、ジァゼピン、ォキサゼピン、ピロリジン、ピぺリジン、へキサメチレンィミン、ヘプタメチレンィミン、テトラヒドロフラン、ピぺラジン、ホモピぺラジン、テトラヒドロォキサゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ一ル、ピラゾール、 1， 2， 3—トリァゾール、ォキサゾール、ォキサゾリジン、ォキサジァゾ一ル、チアゾール、チアゾリジン、チアジアゾ一ル、ォキサチアジアゾール、イソォキサゾール、イミダゾリン、トリァジン、テトラゾ一ル等の単環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基等が用いられる。

2環式複素環基としては、例えば、インドール、ジヒドロインドール、イソインドール、ジヒドロイソインドール、ベンゾフラン、ジヒドロべンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾール、ベンズイソォキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾ一ル、キノリン、テ卜ラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロ- m-卜ベンズァゼピン、テトラヒドロ- 1H- 2-ベンズァゼピン、テトラヒドロ- 1H- 3—ベンズァゼピン、テトラヒド口べンズォキサゼピン、キナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾジォキサン、ベンゾジォキソ一ル、ベンゾチアジン、イミダゾピリジン等の 2環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基等が用いられる。

3環式または 4環式等の多環式複素環基としては、ァクリジン、テトラヒドロアクリジン、ピロ口キノリン、ピロ口インドール、シクロベントインド一ル、イソインドロベンズァゼピン等の多環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基等が用いられる。

「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば（i) 八ロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ii) ニトロ、（iii) シァノ、（iv) ォキソ、（V) ヒドロキシ、（vi) 低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert-ブチル、 sec - ブチル等の ₆アルキル等）（vii) 低級アルコキシ（例えば、メトキシ、ェトキシ、 n—プロピルォキシ、 i—プロピルォキシ、 n—ブチルォキシ等の Ci _₆アルコキシ等）、（viii) 低級アルキルチオ（例えば、メチルチオ、ェチルチォ、プロピルチオ等の C^eアルキルチオ等）、（ix) ァミノ、（X) モノー低級アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノーアルキルアミノ等）、（xi) ジ—低級アルキルアミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等のジ— アルキルアミノ等）、（xii) 例えば炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状ァミノ（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）、（xiii) 低級アルキル一力ルポニルァミノ（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ等のじい ₆アルキル一力ルポニルァミノ等）、（xiv) 低級アルキルスルホニルァミノ（例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等のじェアルキル一カルボニルァミノ等）、 (XV) 低級アルコキシ一カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等の C uアルコキシ一力ルポニル等）、 (xvi) カルボキシル、（xvii) 低級アルキル一カルボニル（例えば、メチルカルポニル、ェチルカルボニル、プロピルカルボニル等のアルキル一カルボニル等）、（xvi i i) 力ルバモイル、（xix) モノー低級アルキル力ルバモイル (例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等のモノーアルキル力ルバモイル等）、（XX) ジー低級アルキル力ルバモイル（例えば、ジメチル力ルバモイル、ジェチルカルバモイル等のジ— アルキル力ルバモイル等）、 (xxi) 低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル等の Ci ₆アルキルスルホニル等）、（xxi i) 低級アルキルーチォカルボニル基（例えば、メチルチオ力ルポニル、ェチルチオ力ルポニル、プチルチオカルボニル等の C アルキルーチォカルボニル基等）、 (xxi i i) チォカルバモイル、（xxiv) モノ—低級アルキル—チォカルバモイル (例えば、メチルチオ力ルバモイル、ェチルチオ力ルバモイル、プロピルチオ力ルバモイル、ブチルチオ力ルバモイル等のモノー C i _ ₆アルキル一チォカルバモイル等）、（XXV) ジー低級アルキル一チォカルバモイル（例えば、ジェチルチォカルバモイル、ジブチルチオ力ルバモイル等のジーアルキル一チォカルバモイル等）等から選ばれた 1ないし 5個が用いられる。

R¹および R ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シァノ基、アルコキシカルボニル、アミノ基、 5ないし 7員環状アミノ基、フエニルスルホニルァミノ基等が用いられる。とりわけ、ハロゲン原子（例、塩素など）などが好ましい。

R¹および R²で示される「ァシル基」としては、例えば、式：— （C = 0) 一 R³、 ― (C = S) _R³、一 S〇₂ - R³、 — SO— R³、 - (C = 0) O-R ³、一（C = S) O— R³、 - (C = 0) NR³R⁴または— （C = S) NR³R⁴ [式中、 R ³および R ⁴はそれぞれ同一または異なって、（i) 水素原子、（ii) 置換基を有していてもよい炭化水素基または（i i i) 置換基を有していてもよい複素環基を示すか、 R ³と R ⁴は互いに結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素環基を形成してもよい。 ] で表されるァシル基等が用いられる。

このうち好ましくは、 ― (C = 0) — R³、一 SOウー R³、一 SO— R³、 - (C = 0) NR³R⁴または一（C = 0) O-R³ (R³および R⁴は前記と同意義を示す）であり、なかでも— （C = 0) — R³ (R³は前記と同意義を示す）が好ましく用いられる。

R³および R⁴で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがそれぞれ用いられる。

R³と R⁴とで形成される「置換基を有していてもよい含窒素環基」としては、炭素原子および 1個の窒素原子以外に、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子等のへテロ原子を 1ないし 3個を含有していてもよい 5ないし 9員（好ましくは 5ないし 7員）の含窒素飽和複素環基等が用いられる。より具体的には、例えば、式

一! ) — N > — N 、NH — 0

で表される基等が用いられる。

前記 R¹および R ²で示される「ァシル基」として、好ましくは、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル一力ルポニル基（例、ァセチル、卜リフルォロアセチル、プロピオニル等）、 5ないし 6員複素環カルボニル基（例、ピリジルカルポニル、チェ二ルカルポニル、フリルカルボ二ル等）、 C₆— ₁₄ァリール一カルボニル基（例、ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル等）、 C 7 ₆ァラルキル一カルボニル基（例、フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピオニル等）、 C ₆— ₁₀ァリ一ルースルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル等）等が用いられる。なかでも、ハロゲン化されていてもよいアルキル一カルボニル基（例、ァセチル、トリフルォロアセチル等）などが好ましい。

R¹および R²として好ましくは、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基が用いられ、なかでも好ましくは置換基を有していてもよい C₇_₁₆ ァラルキル基、さらに好ましくはハロゲン、ハロゲン化されていてもよい C卜 ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、シァノ、ニトロ、およびヒドロキシから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C₇_₁₆ ァラルキル基（好ましくはベンジル基またはフエニルェチル基）等が用いられる。

kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k+m<5 である。好ましくは、 k+m=4であり、より好ましくは、（1) k=m=2 または（2) k=3かつ m=lである。

nは 1ないし 6の整数であり、好ましくは 2ないし 4、さらに好ましくは 3 である。

Rは、水素原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 n の繰り返しにおいて異なっていてもよい。

Rとしては、水素原子が好ましい。

Xは Oまたは Sを示すが、〇が好ましい。

化合物（IA) の好適な例としては、例えば以下のような化合物が挙げられる。

1) Rが水素原子、 nが 2ないし 4の整数、 R¹および R ²が置換基を有していてもよいべンジル基である化合物。

2) A環が無置換のベンゼン環、 Rが水素原子、 nが 3、 R¹および R ²がハロゲン原子（好ましくは塩素など）で置換されていてもよいべンジル基、 k=m =2である化合物。

3) A環が無置換のベンゼン環、 Rが水素原子、 nが 3、 R¹および R ²が水素原子またはハロゲン原子（好ましくは塩素など）で置換されていてもよいベンジル基、 k = 3かつ m= 1である化合物。

4) A環が無置換のベンゼン環、 Rが水素原子、 nが 3、 R¹および R²が水素原子またはハロゲン原子（好ましくは塩素など）で置換されていてもよいベンジル基、 k = 4かつ m= 0である化合物。

化合物（IA) またはその塩としては、とりわけ 3— [3— [1— (フエ二ルメチル）一 4ーピペリジニル] プロピル] 一 7— （フエニルメチル）一 6，

7, 8， 9—テトラヒドロー 5H—イソォキサゾロ [4, 5— h] [3] ベンズァゼピン； 3— [3— [1— [ (2—クロ口フエニル）メチル] —4ーピぺリジニル] プロピル] 一 6— (フエニルメチル）一 6， 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5 H-イソォキサゾロ [5， 4 -h] [2] ベンズァゼピン；もしくは 3 一 [3— [1— (フエニルメチル）一 4—ピベリジニル] プロピル] 一 6, 7，

8, 9ーテトラヒドロ一 5 H-イソォキサゾロ [5, 4— h] [1] ベンズァゼピンまたはそれらの塩等が好ましい。

化合物（IA) の塩としては、生理学的に許容される塩が好ましく、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸 (例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用いられる。

さらに、化合物（I A) がー CO OH等の酸性基を有している場合、化合物 ( I A) は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシゥム、アンモニア）または有機塩基（例えばトリェチルァミン）と塩を形成してもよく、このような塩も本発明の目的物に含まれる。さらに前記化合物（I A) またはその塩は水和物であっても無水和物であってもよい。

化合物（IA) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（IA) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I A) に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（ I A) に変化する化合物をいう。化合物（I A) のプロドラッグとしては、化合物（I A) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I A) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボ二ル化、（5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン— 4—ィル）メ卜キシカルボ二ル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—プチル化された化合物など）；化合物（I A) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（IA) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物 (I) のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（I A) の力ルポキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルポキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチル— 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレン— 4一ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルァミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（IA) から製造することができる。

また、化合物（IA) のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I A) に変化するものであってもよい。

化合物（I A) は、同位元素（例、 ³H、 ¹⁴ C、 ³⁵Sなど）で標識されていてもよい。次に、化合物（IA) またはその塩の製造法について述べる。

以下の製造法は、化合物（IA) 自体のみならず、上述したその塩にも適用されるが、以下の説明では単に化合物（ I A) と略称する。

また、各工程で用いられる式 (11)、 (Ilia), (IVa)、（Va)、（Vb)、（Via), (Vc)、（Vd)、 (Vila), (Ve)、（IIa)、（Vf)、（Vg)、（Vh)、 (la), (lib), (Id), (Ie)、 (If), (IIc)、（VIIIa)、 (VIlib), (IX), (IVb)、 (lb), (Ig)、（Ih)、（lid)および（Ic)で表される化合物としては、それら化合物自体のみならず、それらの塩も用いることができるが、以下の説明では単に化合物と略称することもある。これら各工程で用いられる化合物の塩としては、前記「化合物（I A) の塩」としてあげた塩等を用いることができる。さらに前記各化合物は水和物であっても無水和物であってもよい。

化合物（I A) および化合物（IA) の製造における各工程での化合物（原料化合物あるいは合成中間体）は遊離の場合、常法に従って塩にすることができ、また塩を形成している場合、常法に従って遊離体あるいは他の塩に変換することもできる。

式（la) 、 (lb) 、 (Ic) 、 (Id) 、 (Ie) 、 (If) 、 (Ig) および（Ih) で表される化合物は化合物（I A) に包含される。

また、化合物（IA) および各合成中間体は、光学異性体、立体異性体、位置異性体もしくは回転異性体、またはそれらの混合物であってもよく、これらも化合物（IA) および原料化合物あるいは合成中間体に含まれる。例えば、化合物（IA) はラセミ体であってもよくラセミ体から分割された光学異性体であってもよい。また、これらは、自体公知の分離方法に従って、単離、精製することができる。

光学異性体は自体公知の手段に準じて製造することができる。具体的には、光学活性な原料化合物あるいは合成中間体を用いるか、または、最終化合物のラセミ体を常法に従つて光学分割することにより、光学異性体を製造することができる。光学分割法としては、自体公知の方法、例えば分別再結晶法、光学活性カラム法、ジァステレオマ一法等を適用することができる。立体異性体、位置異性体、回転異性体も自体公知の方法を適用することより製造することができる。

以下の各反応は溶媒を用いずに、または必要に応じて適当な溶媒を用いて行うことができる。該溶媒としては反応を妨げない限り、一般に化学反応に用いることができるものであれば何れのものでも用いることができ、例えば炭化水素系溶媒（例えば、へキサン、トルエン等）、エーテル系溶媒（例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン）、アミド系溶媒（例えばホルムアミド、 N, N-ジメチルホルムアミド、 N, N-ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミド等）、ウレァ系溶媒（例えば 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等）、スルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシド等）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、ェ夕ノ —ル、イソプロパノ一ル、 t —ブタノ一ル等）、二トリル系溶媒（例えばァセトニトリル、プロピオ二トリル等）、ピリジン等の有機溶媒、または水等が用いられる。該溶媒の使用量は、化合物 1ミリモルに対して通常約 0 . 5 ml乃至約 1 0 0 ml、好ましくは約 3 ml乃至約 3 0 mlである。反応温度は、用いる溶煤の種類により異なるが、通常約— 3 0 °C乃至約 1 8 0 程度であり、好ましくは約 0 °C乃至約 1 2 O t:程度である。反応時間は、反応温度により異なるが、通常約 0 . 5時間乃至約 7 2時間、好ましくは約 1時間乃至約 2 4時間である。反応は、通常常圧で行われるが、必要に応じて約 1気圧乃至約 1 0 0気圧程度の加圧条件下で行ってもよい。

以下の各工程で得られる化合物は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、分留、蒸留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等で単離、精製し、次の反応の原料として供されるが、単離あるいは精製することなく反応混合物のまま原料として用いてもよい。以下の説明において、「閉環反応」や「縮合反応」は必要に応じて塩基の存在下で行うことができる。該塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム t —ブトキシド等の無機塩基やピリジン、ルチジン、コリジン、トリェチルアミン等の有機塩基が用いられる。該塩基の使用量は、化合物に対して、通常等モル量から過剰量、好ましくは約 1モル当量乃至約 5倍モル当量である。さらに、必要に応じて触媒量のヨウ化化合物、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化力リウム、あるいは 4ージメチルァミノピリジンの存在下に反応を促進させてもよい。以下の説明において、「閉環反応」や「フリーデルークラフツ（Fr i ede卜 Craf t s) 反応」は必要に応じて酸の存在下で行うことができる。該酸としては、例えば塩酸、リン酸、ポリリン酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、または、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、あるいは、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミ二ゥム、塩化亜鉛、塩化チタン、塩化スズ（I V)、塩化鉄（11)、塩化鉄（111)、五塩化アンチモン（v)、塩化ビスマス（ΠΙ)、塩化水銀（11)、三フッ化ホウ素、フッ化水素、スカンジウム（III)トリフルォロメタンスルホネート、イツテルビゥム（III)トリフルォロメタンスルホネート、ハフニウム（I V)トリフルォロメタンスルホネート等のルイス酸が用いられる。

以下の各工程の反応において、必要に応じて官能基を常法に従って保護した後に反応を行い、反応後に所望により常法に従って脱保護することができる。保護基導入反応および脱保護反応は、それ自体公知の手段またはそれに準じる手段により行われる。具体的には、プロテクティブグループスインォーガニックシンセシス（Protect ive groups in Organic Synthesis ; John Wiley & Sons, INC.) 記載の方法、例えば、脱保護反応においては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォカルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法等が用いられる。

1 ) 化合物 ( I A) は、式

[式中、 Y¹は〇Z^a、 SZ^a (ここで、 Z ^aは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ァシル基を示す。）、ニトロ基またはハロゲン原子を示し、 Y²は水素原子または〇z^b (ここで、 z^bは水素原子またはァシル基を示す。）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I I) と略称することもある。）またはその塩を閉環させることにより製造することができる。

Z ^aで示されるアルキル基としては、例えばメチル、ェチル、 t一ブチル等の _₆アルキル基等が用いられる。また、 Z ^aで示されるァシル基としては、前記 R¹および R²で表される「ァシル基」と同様のものが用いられる。 Z^bで示されるァシル基としては、前記 R¹および R ²で表される「ァシル基」と同様のものが用いられるが、例えばァセチル基、ベンゾィル基等が好ましい。

Y¹としては、 OH、 SH、 SCH₃、 S C SB r、ニトロ基、およびハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素等）が好ましい。

Y²としては、水素原子、〇H、 OCOCH₃、 OCOC₆H₅等が好ましい。本閉環反応は、溶媒を用いずに、または適当な溶媒を用いて行うことができる。溶媒としては、アミド系溶媒（例えばホルムアミド、 N, N-ジメチルホルムアミド、 N， N-ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミド等）やスルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシド等）等が好ましく用いられる。特に、無溶媒での反応、あるいは N, N-ジメチルホルムアミドゃジメチルスルホキシドを用いた反応が好ましい。

本閉環反応は、必要に応じて酸や塩基の存在下で行うことができる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、ポリリン酸等が用いられる。また、無水酢酸や無水安息香酸等の酸無水物を用いることもできる。該塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ルチジン、コリジン、トリェチルァミン等が用いられる。

反応温度は、用いる溶媒、酸や塩基の種類により異なるが、好ましくは約 o°c 乃至約 200°Cである。反応時間は、反応温度により異なるが、好ましくは約 1時間乃至約 48時間である。

原料化合物（I I) またはその塩は、以下の反応式 1一 1により製造することができる。

すなわち、工程（a a) ：式（I I I a) [式中、 W²はァミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I I I a) と略称することもある）と式（I Va) [式中、 Z³は脱離基を、はァミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Va) と略称することもある）のフリーデルークラフッ（Friede卜 Crafts)反応、

工程（ab) ：、式（Va) [式中、 W¹および W²はァミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Va) と略称することもある）の保護基 W¹の脱保護反応、

工程（a c) ：式（Vb) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Vb) と略称することもある）と式

R¹— Z ¹ (V i a)

[式中、 Z¹は脱離基を示し、 R¹は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物 (以下、化合物（V I a) と略称することもある）の縮合反応、

工程（ad) ：式（Vc) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Vc) と略称することもある）の保護基 W²の脱保護反応、

工程（a e) ：式（Vd) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Vd) と略称することもある）と式

R²— Z ¹ (V i l a)

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V I I a) と略称することもある）との縮合反応、および

工程（a f) ：式（Ve) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Ve) と略称することもある）のカルボニル基の変換反応を順次行うことにより、化合物（I I) を製造することができる。

[反応式 1一 1]

工程（a a) において、化合物（I l i a) と化合物（I Va) のフリーデルークラフツ（Friede卜 Crafts)反応により化合物（Va) を製造することがでさる。

Z ³で表される脱離基としては、例えばハロゲン原子 (例えば、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキルスルホニルォキシ基 (例えば、メタンスルホ二ルォキシ、エタンスルホニルォキシ等）、 C 6^。ァリ一ルスルホニルォキシ基 (例えば、ベンゼンスルホニルォキシ、トルエンスルホニルォキシ等）等が用いられ、特に、塩素等の八ロゲン原子が好ましい。

W¹および W²は、一般的なァミノ基の保護基を示し、例えば、前記 R¹および R ²で述べた「置換基を有していてもよい炭化水素基」や「ァシル基」と同様のものを用いることができる。具体的には、例えば、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル一力ルポニル基（例えば、ァセチル、ェチルカルボニル等）、ベンゾィル基、 Ci-eアルキル—ォキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボ二ル等）、 C₆_₁₄ ァリールォキシカルボニル基（例えば、フエノキシカルボニル等）、 c₇— ₁₅ァラルキルォキシ一カルボニル基（例えば、ベンジルォキシカルポニル、フルォレニルォキシカルボ二ル等）等のァシル基、あるいはトリチル、フタロイル等の炭化水素基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 C^eアルキル一力ルポニル（例えば、メチルカルボニル、ェチルカルポニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は 1乃至 3個程度が好ましい。

化合物（ I l i a) と化合物（ I Va) の反応は、一般的なフリーデルークラフッ（Friede卜 Crafts)反応、例えばオーガニック · リアクション（Organic Reaction), 第 3卷、 pi— 82、特開平 5— 140 149、特開平 6— 20687 5、ジャーナルォブメディシナルケミストリー（J. Med. Chem. ) , 37, 2292 (1994)等に記載あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。具体的には、例えば塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下に、ジクロロメタン、 1， 2— ジクロロェタン、二硫化炭素等の溶媒を用いて行うことが好ましい。該ルイス酸の使用量は、化合物（ I V a) に対して通常約 1当量乃至約 10当量、好ましくは約 2当量乃至約 5当量である。該溶媒の使用量は、化合物（I Va) 1ミリモルに対して、好ましくは約 5ml乃至約 20mlである。反応温度は、通常約— 乃至約 150°C 程度、好ましくは約 0°C乃至約 100°C程度で、反応時間は、通常約 0.5時間乃至約 72時間、好ましくは約 1時間乃至約 16時間である。

化合物（ I l i a) は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えば、ケミカル ·フアルマシューティカル 'プリティン (Chem. Pharm. Bull.), 30, 180 (1982)、ジャーナルォブジォ一ガニックケミストリー（J. Org. Chem. ) ， 34, 2235 (1969), ジャーナルォブジオーガニックケミストリー（J. Org. Chem. ) ， 54, 5574 (1989)，テトラへドロンレターズ (Tetrahedron Lett. ) ， 35, 3023 (1977), プリティンォブザケミカルソサイティーォブジャパン（Bull. Chem. So Jpn. ) ， 56, 2300 (1983)、ジャーナルォブヘテロサイクリックケミストリ一（J. Heterocyclic Chem. ) ， 8, 779 (1971)等に記載の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。

化合物（ I Va) は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えば、特開平 5—1 40 149、ケミカル ·フアルマシュ —ティカル 'ブリティン（Chem.Pharm. Bull.), 34, 3747 (1986)、ケミカル 'フアルマシューティカル · プリティン（Chem. Phann. Bull. ), 41_, 529 (1993)、 EP-A-0, 378, 207等に記載の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。

工程（a b) において、化合物（Va) を脱保護反応に付し、 W¹を除去することにより化合物（Vb) を製造することができる。

保護基 W¹の脱保護反応は、それ自体公知またはそれに準じる方法を用いて、化合物（Va) の有する別の保護基 W²を脱保護することなく選択的に行われる。この場合の、 W¹と W²の好ましい組み合わせとしては、例えば t一ブトキシカルポニル基とァセチル基、トリフルォロアセチル基とァセチル基、 P-ニトロべンジルォキシカルボニル基とァセチル基、ベンジルォキシカルボニル基と t一ブトキシカルポニル基、トリフルォロアセチル基とベンジルォキシカルポニル基等が挙げられる。本反応は、具体的には、プロテクティブグループスィンオーガニックシンセシス (Protective groups in Organic Synthesis； John Wiley & Sons, INC.) 記載の方法、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法等が用いられる。

例えば、化合物（Va) は、鉱酸（例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルォロ酢酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸等）等の酸、または、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）等の塩基の水溶液中、好ましくは約 20°C乃至約 140 に保持することにより、脱保護される。トリフルォロ酢酸を用いる場合、チオア二ソールのような t -プチルカチオンの掃去剤を加えてもよい。該酸または塩基の使用量は、化合物（Va) に対して、通常約 1当量乃至約 100当量、好ましくは約 1当量乃至約 40当量である。酸または塩基の強さとしては、通常約 0. 1規定乃至約 18規定、好ましくは約 1規定乃至約 12規定である。反応時間は、反応温度にもよるが、通常約 1時間乃至約 48時間程度、好ましくは約 2時間乃至約 24時間程度である。また、化合物（V a ) は、パラジウム、パラジウム一炭素、ラネ一一ニッケル、ラネ一一コバルト、酸化白金等を触媒として、例えばエタノール等のアルコール系溶媒や酢酸等の溶媒を用いて、常圧あるいは必要に応じて加圧下に接触還元反応に付すことにより、 W ¹を脱保護することもできる。

また W ¹が t -ブトキシカルボニル基の場合、例えば 1、 6-ルチジンまたはトリェチルァミンのような芳香族または三級ァミンの存在下、例えばトリメチルシリル-トリフルォロメ夕ンスルホネート、トリェチルシリル-トリフルォロメ夕ンスルホネートまたは t -ブチルジメチルシリル-トリフルォロメ夕ンスルホネ一ト等のトリアルキルシリルトリフルォロメタンスルホネ一ト誘導体を用いて、脱保護することができる。溶媒としては、例えばジクロロメタン等の非極性溶媒ゃ、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 N, N-ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒が好ましい。反応温度は、約- 20°Cから室温までが好ましい。特に、ジクロロメタン中、約 0°Cからほぼ室温で、トリメチルシリル-トリフルォロメタンスルホネートと 2, 6-ルチジンを用いる条件が好ましい。

工程（a c ) において、化合物（V b ) と化合物（V i a ) を縮合反応に付すことにより、化合物（V c ) を製造することができる。

Z ¹で示される脱離基としては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、ョゥ素など）、 — 6アルキルスルホニルォキシ基（例えば、メタンスルホニルォキシ、ェ夕ンスルホニルォキシ、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ等）、

C _Qァリ一ルスルホニルォキシ基（例えばベンゼンスルホニルォキシ、 p— トルエンスルホニルォキシ等）等が用いられる。特に、例えばハロゲン原子（好ましくは、臭素、ヨウ素等）等が好ましい。

化合物（V b ) と化合物（V I a ) の縮合反応は、一般的な縮合反応と同様に行うことができるが、具体的には、例えばエタノール等のアルコール系溶媒、あるいはァセトニトリル等の二卜リル系溶媒を用いて行うことができる。反応温度は、用いる溶媒の種類により異なるが、好ましくは約 0 °C乃至約 1 2 0 °C 程度である。反応時間は、反応温度により異なるが、好ましくは約 1時間乃至約 2 4時間である。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルァミン等が好ましく用いられる。該塩基の使用量としては、化合物（V I a) に対して、約 1当量乃至約 3当量が好ましい。さらに本反応は、必要に応じて化合物（V i a) に対して触媒量のヨウ化化合物、例えばヨウ化ナトリゥム、ヨウ化カリウム、あるいは 4—ジメチルァミノピリジン等の存在下に反応を促進させてもよい。

化合物（V i a) またはその塩は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。

工程（ad) において、化合物（Vc) を脱保護反応に付し、 W²を除去することにより、化合物（Vd) を製造することができる。

保護基 W²の脱保護反応は、前記工程（a b) で述べた「保護基 W¹の脱保護反応」と同様に行うことができる。

工程（a e) において、化合物（Vd) と（V I I a) を縮合反応に付すことにより、化合物（Ve) を製造することができる。

化合物（Vd) と化合物（V i l a) との縮合反応は、前記の「化合物（V b) と化合物（V i a) の縮合反応」と同様に行うことができる。

工程（a f) において、化合物（Ve) を適当な試薬と反応させることにより、力ルポ二ル基を変換して、化合物（I I) を製造することができる。

カルボニル基の変換反応に用いられる試薬としては、例えば、アンモニアやヒドロキシルァミン等が挙げられる。

本反応は、例えば、アドバンストオーガニックケミストリー（Advanced Organic Chemistry), 5th ed. Wi ley-Interscience: New York, 1992, pp. 896-907、オーガニックファンクショナルグループプレパレ一シヨンズ（Organic Functional Group Preparations), vol. Ill, Academic (1983)、ロッドケミストリーォブカーボンカンパウンドズ（RodcT s C emistory of Carbon Compounds), vol.1, art C, Elsevier Publishing co. (1965) 等に記載の方法あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。

また、化合物（Ve) とヒドロキシルァミンの反応で得られた化合物を、必要に応じて、例えば塩化ァセチルゃ塩化ベンゾィル等のァシルハライド、あるいは、例えば無水酢酸や無水安息香酸等の有機酸の無水物と反応させることにより、化合物（I I) に含まれる式

[式中、 Y^2aは oz^ba (ここで、 z^baはァシル基を示す。）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物を製造することができる。本反応は、一般的な縮合反応と同様に行うことができる。具体的には、例えば前記の「化合物（Vb) と化合物（V I a) の縮合反応」と同様に行うことがでさる。

また、前記の化合物（Ve) は、以下の反応式 1一 2に従って製造することもできる。すなわち、工程（ag) ：化合物（Va) の保護基 W²の脱保護反応、工程（ah) ：式（V O [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V と略称することもある）で表される化合物と化合物（V i l a) の縮合反応、

工程（a i) ：式（Vg) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Vg) と略称することもある）で表される化合物の保護基 W¹の脱保護反応、

工程（a j ) ：式（Vh) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（Vh) と略称することもある）で表される化合物と化合物（V I a) の縮合反応を順次行うことにより、化合物（Ve) を製造することができる。

工程（ag) は前記の工程（ad) と、工程（ah) は前記の工程（a e) と、工程（a i) は前記の工程（ab) と、工程（a j ) は前記の工程（a c) と、それぞれ同様に行うことができる。

[反応式 1— 2 ]

2) 化合物（I A) は、化合物（I A) に含まれる式

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I a) と略称することもある）またはその塩と、化合物（V I a) を縮合反応に付すことにより製造することができる。

化合物（I a) と化合物（V I a) を縮合反応は、例えば、前記 1) で述べた「化合物（Vb) と化合物（V I a) の縮合反応」と同様に行うことができる。

原料化合物（l a) またはその塩は、以下の反応式 2— 1により製造することができる。

すなわち、

工程（b a) ：化合物（Va) のカルポニル基の変換反応により、式（I l b) ぼ中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I l b) と略称することもある）を製造し、次いで、

工程（bb) ：化合物（l i b) の閉環反応により、式（I d) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I d) と略称することもある）を製造し、

工程（be) ：化合物（I d) の保護基 W²の脱保護反応により、式（I e) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I e) と略称することもある）を製造し、さらに、

工程（bd) ：化合物（I e) と化合物（V i l a) の縮合反応により、式（I f ) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I f) と略称することもある）を製造した後、

工程（be) ：化合物（I Ο の保護基 W¹の脱保護反応を行うことにより、化合物（I a) を製造することができる。

工程（ba) は前記の工程（a f) と、工程（bb) は前記の化合物（I I) の閉環反応と、工程（be) は前記の工程（ad) と、工程（bd) は前記の工程（a e) と、工程（be) は前記の工程（ab) と、それぞれ同様に行うことができる。

[反応式 2— 1 ]

また、前記の化合物（I f) は、以下の反応式 2— 2に従って製造することもできる。すなわち、

工程（b f) ：化合物（Vg) のカルボニル基の変換反応により、式（I I c) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I I c) と略称することもある）を製造した後、

工程（bg) ：化合物（l i e) の閉環反応を行うことにより、化合物（I f) を製造することができる。工程（b f) は前記の工程（a f) と、工程（bg) は前記の化合物（I I) の閉環反応と、それぞれ同様に行うことができる。

[反応式 2— 2]

また、前記の化合物（I d) は、以下の反応式 2— 3に従って製造することもできる。すなわち、

工程（bh) ：化合物（I I l a) とァセチル化剤とのフリーデルークラフツ (Friede卜 Crafts)反応により、式（V I I I a) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V i l l a) と略称することもある）を製造し、次いで、

工程（b i) ：化合物（V i l l a) のカルボニル基の変換反応により、式（V I I I b) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（V I I l b) と略称することもある）を製造し、さらに、

工程（b j ) ：化合物（V I I I b) の閉環反応を行い、式（ I X) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I X) と略称することもある）を製造した後、

工程（bk) ：化合物（I X) と式（I Vb) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I Vb) と略称することもある）を縮合反応に付すことにより、化合物（I d) を製造することができる。

[反応式 2 - 3 ]

工程（bh) は前記の工程（a a) と、工程（b i) は前記の工程（a f) と、工程（b j ) は前記の化合物（I I) の閉環反応と、それぞれ同様に行うことができる。

工程（bh) において、ァセチル化剤としては、例えば塩化ァセチル、臭化ァセチル、無水酢酸等が用いられる。

工程（bk) において、化合物（I X) と化合物（I Vb) の縮合反応は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法、例えばジャーナルォブメデイシナルケミストリ一（J. Med. Chem. ) ， 37, 2721 (1994) , ジャーナルォブメディシナルケミストリ一（J. Med. Chem. ) ， 38, 2802 (1995)等に記載の方法あるいはそれに準じた方法に従って行うことができる。具体的には、例えば化合物（I X) と当量ないし過剰の化合物（I Vb) を、触媒量ないし過剰の塩基存在下に、約- 20°C乃至約 120°Cで約 5分間乃至約 24時間反応させることが好ましい。

本反応の溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例えば、へキサン、トルェン等）、エーテル系溶媒（例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン）、アミド系溶媒（例えばホルムアミド、 N, N -ジメチルホルムアミド、 N, N-ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリツクトリアミド等）、スルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシド等）等が用いられる。特に、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。本反応の塩基としては、強塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物 (例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類 (例、リチゥムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムへキサメチルシラジド、ナトリウムへキサメチルシラジド、カリウムへキサメチルシラジド、カリウムへキサメチルシラジド等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム卜ブトキシド等)が用いられる。特に、リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。該塩基の使用量としては、化合物（I X) に対して約 1当量乃至約 3当量が好ましい。

化合物（IVb) はそれ自体公知あるいはそれに準じた方法、例えばジャーナルォブメディシナルケミストリー（J. Med. C em. ) ， 37, 2721 (1994) ，ジャーナルォブメディシナルケミストリー（J. Med. Chem. ) , 38, 2802 (1995) ジャーナルォブメディシナルケミストリ一（J. Med. Chem. ) ， 40- 1779 (1997) , 等に記載の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。

また、化合物（I Vb) の脱離基 Z¹としては、ハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素等）が特に好ましい。

また、化合物（V i l l a) と化合物（IVb) の縮合反応により、前記 1) で述べた化合物（Va) を製造することができる。本縮合反応は、前記工程（b k) と同様に行うことができる。

3) 化合物（IA) は、化合物（IA) に含まれる式

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I b) と略称することもある）またはその塩と、化合物（V i l a) を縮合反応に付すことにより製造することができる。

化合物（l b) と化合物（V I l a) を縮合反応は、例えば、前記 1) で述ベた「化合物（Vb) と化合物（V I a) の縮合反応」と同様に行うことがでさる。

原料化合物（l b) またはその塩は、以下の反応式 3— 1により製造することができる。すなわち、

工程（c a) ：化合物（I d) の保護基 W¹の脱保護反応により、式（I g) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I g) と略称することもある）を製造し、次いで、

工程（c b) ：化合物（I g) と化合物（VI a) の縮合反応により、式（I h) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I h) と略称することもある）を製造した後、

工程（c c) ：化合物（I h) の保護基 W²の脱保護反応を行うことにより、化合物（l b) を製造することができる。

工程（c a) は前記の工程（ab) と、工程（c b) は前記の工程（ac) と、工程（c c) は前記の工程（ad) と、それぞれ同様に行うことができる。

[反応式 3-1]

(^cb) (cc)

W² " JA :N *■ H-N JAJ Λ

(Via) (ih) R (lb) ^R

また、前記の化合物（I h) は、以下の反応式 3— 2に従って製造することもできる。すなわち、

工程（c d) ：化合物（Vc) のカルポニル基の変換反応により、式（I I d) [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I I d) と略称することもある）を製造した後、

工程（c e) ：化合物（ I I d) の閉環反応を行うことにより、化合物（ I h) を製造することができる。

工程（c d) は前記の工程（a f) と、工程（c e) は前記の化合物（I I) の閉環反応と、それぞれ同様に行うことができる。

[反応式 3— 2]

4) 化合物（I A) で Ri = R²の化合物は、化合物（I A) に含まれる式

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物（以下、化合物（I c) と略称することもある）またはその塩と、化合物（V I a) を縮合反応に付すことにより製造することができる。

化合物（I c) と化合物（V I a) を縮合反応は、例えば、前記 1) で述べた「化合物（Vb) と化合物（V I a) の縮合反応」と同様に行うことができる。化合物（V I a) は化合物（I c) に対して約 2当量用いることが好ましい。

原料化合物（I c) またはその塩は、化合物（I e) の保護基 W¹の脱保護反応、化合物（I g) の保護基 W²の脱保護反応、あるいは化合物（I d) の保護基 W¹と W²の脱保護反応により製造することができる。本脱保護反応は、前記工程（ab) で述べた「保護基 W ¹の脱保護反応」と同様に行うことができる。

[C] 本項では、化合物（I) 、化合物（1') および化合物（IA) の有用性について詳述する。

化合物（I) 、化合物（1') 、化合物（I A) またはその塩は、哺乳動物の末梢脂肪細胞に作用して、脂肪細胞内 cAMP濃度の上昇作用、脂肪分解促進作用および熱産生促進作用を有し、哺乳動物（例えばヒト、サル、マウス、ラット、ィヌ、ネコ、ゥシなど）において、優れた体重減少作用（より厳密には、体脂肪率低下作用）および体重増加抑制作用を示す。化合物（I) 、化合物（Ι') 、化合物（I Α) またはその塩は、例えば公知のマジンドールなどの中枢性食欲抑制剤と比較して、中枢神経系に対する作用との分離が極めてよく、中枢神経作用は無いか、もしくは極めて軽微で、毒性が低い特徴を有する。また経口投与により著効を奏する。化合物（I) 、化合物（ I') 、化合物（ I A) またはその塩の急性毒性（LD₅。）は約 100 mgZ kg以上である。

従って，化合物（I) 、化合物（Γ) 、化合物（I A) またはその塩は、人を含む哺乳動物の肥満および肥満に基づく疾患あるいは肥満と合併しておこる疾患の安全な予防 ·治療剤として有用である。

化合物（ I ) 、化合物（ Γ) 、化合物（ I A) またはその塩の有用な対象疾病名としては、例えば（1) 肥満症、（2) 肥満に基づく疾患として、（i) 糖尿病

(特に、インスリン非依存型糖尿病）、（ii) 高脂血症、（iii) 動脈硬化症、 (iv) 高血圧症など、（3) 肥満と合併しておこる疾患として，（i) 耐糖能異常、（U) 高インスリン血症、（iii) 低 HDLコレステロール血症、（iv) 高尿酸血症、（v) 痛風、（vi) 狭心症、（vii) 心筋梗塞、（viii) 心機能異常、（ix) 心肥大、（X) 心不全、（xi) 慢性腎炎、（xii) P i c kwi c k症候群、（xiii) 睡眠時無呼吸症候群、（xiv) 脂肪肝、（XV) 胆石症、（xvi) 塍炎、（xvii) 変形性関節症、 (xviii) 脊椎すベり症、（xix) 卵巣機能障害、（XX) 月経異常、（xxi) 不妊症、 (xxii) 扁桃肥大、（xxiii) 耳下腺膨張などが挙げられ、上記の化合物（I A) またはその塩は、上記の疾患のなかでも、特に肥満症、インスリン非依存型糖尿病の予防または治療に用いることができる。

化合物（I) 、化合物（1') 、化合物（IA) またはその塩は、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、ヒトを含む哺乳動物に経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（I) 、化合物（1') 、化合物 ( I A) またはその塩の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約 0. 1重量％乃至約 100重量％である。化合物（I) 、化合物（Γ) 、化合物（I Α) またはその塩は、通常、医薬的に受容な担体または賦形剤とともに製剤化して、ヒトを含む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的に投与し得る。

投与量は投与対象、投与ルート、対象疾患の種類、症状などにより差異はある力例えば、抗肥満薬として、成人（体重約 70 kg) に対し、経口剤として一日当たり一回投与ないし 2乃至 4回の分割投与にて、一日にっき有効成分

(化合物（I) 、化合物（1') 、化合物（I A) またはその塩）として約 0. O lmg乃至約 10， 00 Omg、好ましくは約 0. lmg乃至約 2， 000m g、より好ましくは約 0. 51118乃至約1， 00 Omg, 更に好ましくは、約 2 5mg乃至約 50 Omgである。

本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが用いられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。

賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D~マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸などが用いられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、タルク、コロイドシリカなどが用いられる。

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D "—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、力ルポキシメチルセルロースナ卜リゥムなどが用いられる。

崩壊剤としては、例えばデンプン、カルポキシメチルセルロース、カルポキシメチルセルロースカルシウム、カルポキシメチルスターチナトリウム、 Lーヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられる。

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マク口ゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコ一ル、プロピレングリコ一ル、 D~マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが用いられる。

懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが用いられる。

等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D "マンニトールなどが用いられる。

緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが用いられる。

無痛化剤としては、例えばべンジルアルコールなどが用いられる。

防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。

抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが用いられる。

発明を実施するための最良の形態

本発明は、さらに以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

以下の実施例中の「室温」は約 0°C乃至約 30°Cを示し、有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネシゥムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。％は特記しない限り重量パーセン卜を意味する。

その他、各略号は以下の意味を示す。

シングレツ卜 (singlet)

ダブレツ卜 (doublet)

卜リプレツ卜 (triplet)

q クアルテツ卜 (quartet)

dd ダブリレダブレツト（double doublet)

dt ダブルトリプレット (double triplet)

m マルチプレツト (mutiplet)

br ブロード（broad)

J カツフリング疋数 (coupl ing constant)

Hz ヘルツ (Hertz)

CDC" 重クロ口ホルム

DMSO ジメチルスルホキシド

NMR：プロトン核磁気共鳴（通常フリー体として CDCK中で測定した。）参考例 1 )

7—ヒドロキシー 2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 Η— 2—ベンズァゼピン

1) ひ一ブロモ一o—キシレン（3.97ml, 29.6mmol) を、 7—メトキシ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン（5.00& 28.2mmol) 、炭酸カリウム（4. Og) とヨウ化カリウム（触媒量）のエタノール（150ml) 懸濁液に室温で滴下した。混合物を 3時間加熱還流し、溶媒を減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶かし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン一酢酸ェチル =4 ： 1) により精製して、 7—メトキシー 2— [ (2—メチルフエニル）メチル]—2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 2—ベンズァゼピン（6.71g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.60-1.90 (2Η, m), 2.28 (3H, s), 2.88 (2H, t-like, J - 5.4 Hz), 3.07 (2H, t-like, J = 5.4 Hz), 3.46 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.10-7.35 (4H, m).

2) 1) で得た 7—メトキシ— 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 2—ベンズァゼピン（6.71g, 23.8mmol) と 48%臭化水素酸溶液（80ml) の混合物を 140°C で 2時間攪拌した。室温まで冷却後、氷冷下で 8規定水酸化ナトリゥム水溶液を用いて弱アル力リ性（pH約 10) とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると、表題化合物（5.69g) が即 148- 149 °Cの無色結晶として得られた。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.70-1.85 (2Η, m), 2.27 (3H, s), 2.83 (2H, t-like, J = 5.4 Hz), 3.08 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.48 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.30 (4H, m).

参考例 2 )

8—ヒドロキシ— 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン W ( ノ

Me

1) ひ一ブロモ一o—キシレン（3.16ml, 23.5mmol) と 8—メトキシ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン（3.80g, 21.4mmol) を用いて、参考例 1) — 1) と同様の操作を行うことにより、 8—メトキシ— 2 —[ (2—メチルフエニル）メチル ]— 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 2—ベンズァゼピン（4.63g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5 1.60-1.70 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.78 (2H, t— like, J = 5.4 Hz), 3.00 (2H, t-like, J = 5.4 Hz), 3.41 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.73 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00-7.20 (4H, m).

2) 1) で得た 8—メトキシー 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ—； LH— 2—ベンズァゼピン（4.63 & 16.4mmol) を用いて、参考例 1) 一 2) と同様の操作を行うことにより、 8—ヒドロキシ— 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H —2—ベンズァゼピン（4.37g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.75-1.85 (2Η, m), 2.26 (3H, s), 2.80 (2H, t-like, J = 5.0 Hz), 3.03 (2H, t-like, J = 5.0 Hz), 3.48 (2H, s), 3.70 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00-7.30 (4H, m).

参考例 3 )

7—メトキシ一3— (フエニルメチル）一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン

1) 8—メトキシー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン一 2—才ン（9. O g, 47. 5mmo 1 ) のエタノール溶液（200m l) を、 5 % PdZCを触媒として、室温で接触水素添加反応を行い、 8—メトキシー 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン一 2—オン（8. 3 g) を、 mp 1 62—1 6 3 °Cの無色針状晶として得た。

lH NMR (CDC 1₃) δ 3.06 (2Η, t, J = 6.2 Hz), 3.49― 3.60 (2H, m)， 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.0 (1H, br, H), 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J - 2.6, 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz).

2) 1) で得た 8—メトキシ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 3— ベンズァゼピン一 2—オン（3. 5 g, 1 8. 5mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（300m l ) に、水素化リチウムアルミニウム（1. 4 g， 36. 8mmo 1 ) を室温で少量ずつ加えた。混合物を 4時間加熱還流した後、放冷し、撹拌下に水（2. 8m l ) 、次いで 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液（2.

24m l ) を滴下した。室温で 14時間撹拌後、生成した沈殿をろ過して除去し、溶媒を減圧下に留去して、 7—メトキシ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ —1H— 3—ベンズァゼピン（3. 0 g) の粗生成物を粘稠な油状物として得た。

3) 2) で得た 7—メトキシ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3— ベンズァゼピン（1. 0 g ) を用いて、参考例 1) 一 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（1. 0 5 g ) を油状物として得た。

^XH NMR (CDC 1₃) 5 2.55 - 2.68 (4Η, m), 2.81 ― 2.91 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.77 (3H, s), 6.58 - 6.68 (2H， m), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 一 7.40 (5H, m).

参考例 4)

7—ヒドロキシー 3— (フエ二ルメチル）一 2, 3， 4， 5—テ卜ラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン

参考例 3) で得た 7—メトキシー 3— （フエニルメチル）一 2， 3， 4, 5 ーテトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン（0. 7 g ) を用いて、参考例 1) -2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 6 g) を mp 13 4—1 37 °Cの無色粉末として得た。

^:H NMR (CDC 1₃) δ 2.53 - 2.70 (4Η, m), 2.75 ― 2.92 (4H, m), ca. 3.2 (1H, br, OH), 3.65 (2H, s), 6.49 一 6.60 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 ― 7.40 (5H, m).

参考例 5 )

7—メトキシ一 3— [ (2—メチルフヱニル）メチル] —2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン

参考例 3) — 2) で得た 7—メトキシー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン（1. 5 g) を用いて、参考例 1) —1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（1. 8 g) を油状物として得た。

' NMR (CDC 1₃) δ 2.39 (3Η, s), 2.55― 2.68 (4H, m), 2.77― 2.89 (4H, m), 3.53 (2H， s), 3.77 (3H, s), 6.58 - 6.67 (2H, m), 6.99 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.10 ― 7.37 (4H, m).

参考例 6)

7—ヒドロキシ一 3— [ (2—メチルフエニル）メチル] —2, 3， 4, 5— テトラヒドロ一 1 H_3—ベンズァゼピン

参考例 5) で得た 7—メトキシー3— [ (2—メチルフエニル）メチル] 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン（0. 8 5 g) を用いて、参考例 1) 一 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 7 g) を油状物として得た。

^:H NMR (CDC 1 ₃) <5 2.38 (3H, s), 2.53― 2.68 (4H, m), 2.72一 1.87 (4H, m), 3.54 (2H, s), ca. 3.7 (1H, br, OH), 6.48— 6.58 (2H, in), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 - 7.37 (4H, m).

参考例 7 ) t—ブチル 4一 [2— [ [2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 2， 3， 4.

5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン一 7—ィル]ォキシ]ェチル] -

1ーピペリジンカルボキシレー卜

参考例 1) で得た 7—ヒドロキシ— 2— [ (2—メチルフエニル）メチル]— 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン（5.00g， 18.7mmol) と t—ブチル 4一（2—ョ一ドエチル） — 1—ピぺリジンカルポキシレート

(6.34g, 18.7mmol) の N, N—ジメチルホルムアミド（80ml) 溶液に、炭酸力リウム（10. Og) を加え、 80°Cで 1 2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶かし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン—酢酸ェチル = 1 9 ： 1) により精製して、表題化合物（7.46g) を無色油状物として得た。 Ή NMR (CDC1₃) δ 1.00-1.30 (2Η, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.80 (7H, m), 2.28 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.86 (2H, t一 like, J = 5.2 Hz), 3.06 (2H, t-like, J = 5.2Hz), 3.46 (2H, s), 3.79 (2H, s), 3.98 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 6.59 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2. Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05-7.30 (4H, m).

参考例 8 )

2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 7— [2 - (4—ピベリジニル）エト

- 1 H— 2—ベンズァゼピン

参考例 7) で得た t一ブチル 4— [2— [ [2— [ (2—メチルフエニル）メチル]— 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン— 7—ィル] ォキシ]ェチル]一 1—ピぺリジンカルボキシレート（7.46 & 15.6mmol) の酢酸ェチル溶液（30ml) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液（100ml) を室温にて加え、 2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残査を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（5.20g) を無色油状物として得た。この粗生成物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.00—1.30 (2Η, m), 1.60-1.80 (8H, m), 2.27 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.87 (2H，卜 like, J = 5.2 Hz), 3.05 (2H, 卜 like, J = 5.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.79 (2H, s), 3.97 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 6.58 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.72 (1H, d， J = 2.4 Hz), 6.88 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.05-7.30 (4H, m).

参考例 9 )

t-ブチル 4— [2— [ [3— [ (2—メチルフエニル）メチル] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル] ォキシ] ェチル] 一 1ーピペリジンカルボキシレート

参考例 6) で得た 7—ヒドロキシー 3— [ (2—メチルフエニル）メチル] —2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン（0. 2 3 g) を用いて、参考例 7) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 2 9 g) を粘稠な油状物として得た。

^XH NMR (CDC 1 ₃) δ 1.02 - 1.27 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.55― 1.79 (5H, m)， 2.39 (3H, s), 2.56— 2.89 (10H, m), 3.54 (2H, s), 3.92— 4.17 (4H, m), 6.57 一 6.67 (2H, m), 6.98 (1H, d, J 二 8.1 Hz), 7.05 ― 7.37 (4H, m), 参考例 1 0 )

3— [ (2—メチルフエニル）メチル] —Ί— [2— (4ーピベリジニル）ェトキシ] 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン

参考例 9) で得た t-ブチル 4一 [2— [ [3— [ (2—メチルフエニル）メチル ] — 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7— ィル] ォキシ] ェチル] —1ーピペリジンカルポキシレート（0. 23 g) を用いて、参考例 8) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 1 85 g) を油状物として得た。

^:H NMR (CDC 1₃) δ 1.10 - 1.33 (2Η, m), 1.60― 1.83 (3H, m), 1.92 - 2.08 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.50 一 2.77 (7H, m), 2.78 - 2.90 (4H, m), 3.02 - 3.17 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.97 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.57 ― 6.69 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 - 7.22 (3H, m), 7.25 - 7.37 (1H, m).

参考例 1 1 )

t -ブチル 4— [3— [ [3— (フエニルメチル）一2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—^ Γル] ォキシ] プロピル] 一 1ーピペリジンカルボキシレート

参考例 4) で得た 7—ヒドロキシー 3—フエ二ルメチルー 2， 3, 4， 5— テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン（0. l l g) を用いて、参考例 7) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 1 7 g) を粘稠な油状物として得た。

^JH NMR (CDC 1 J (5 0.97 - 1.23 (2H, m), 1.30― 1.48 (12H, m), 58 一 1.86 (4H, m), 2.54 一 2.77 (6H, m), 2.80 - 2.92 (4H, m), 3, 63 (2H, s),

3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.98 一 4.16 (2H, m), 6.57 一 6.66 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.21 一 7.38 (5H, m).

参考例 1 2 ) 3— （フ xニルメチル）一 7— [3— （4ーピベリジニル）プロボキシ] 一 2 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン

参考例 1 1) で得た卜ブチル 4一 [3— [ [3— （フエニルメチル）一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 Η— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル] ォキシ] プロピル] 一 1ーピぺリジンカルボキシレート（0. 1 5 g) を用いて、参考例 8) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 1 l g) を油状物として得た。

Ή NMR (CDC 1₃) δ 1.03 - 1.49 (5Η, m), 1.63― 1.99 (5H, m), 2.49 一 2.69 (6H, m), 2.78 ― 2.93 (4H, m), 3.01 ― 3.19 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.56 ― 6.68 (2H， m), 6.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 一 7.40 (5H, m).

参考例 1 3 )

t—ブチル 4— [2— [ [2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン— 8—ィル]ォキシ]ェチル]一 1ーピペリジンカルボキシレート

参考例 2) で得た、 8—ヒドロキシー 2— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン（3.94g) を用いて、参考例 7) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（4. 8 1 g) を粘稠な油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5 1.05-1.30 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.80 (7H, m), 2.28 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.86 (2H, 卜 like, J = 5.4 Hz), 3.07 (2H, t-Iike, J = 5.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.95 (2H, t, I = 5.8 Hz). 4.00-4.20 (2H. m), 6.54 (1H. d, J = 2.6 Hz), 6.67 (1H, dd. J = 8.0. 2.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.30 (4H, m).

参考例 14)

2 - [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 8— [2 - (4 ピベリジニル）エトキシ] — 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2

参考例 1 3) で得た t一ブチル 4一 [2— [ [2 -[ (2—メチルフエニル）メチル ]— 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン— 8—ィル]ォキシ]ェチル ]— 1—ピぺリジンカルポキシレート（4.81g, 10.1誦 ol) を用いて、参考例 8) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（3. 6 1 g) を mp 74— 75°Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.05-1.30 (2Η, m), 1.50-1.95 (8H, m), 2.28 (3H, s), 2.50-2.70 (2H, in), 2.86 (2H, t-like, J = 5.4 Hz), 3.00-3.15 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.54 (1H, d, J= 2.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09-7.32 (4H, m).

元素分析値 C₂₅H₃₄N₂0として

計算値： C, 79.32; H, 9.05; N, 7.40.

実験値： C, 79.00; H, 9.15； N, 7.32.

参考例 1 5 )

卜ブチル 4一 [3— [ [3— [ (2—メチルフエニル）メチル] 一 2， 3,

4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—^ Γル] ォキシ] プロピル] —1ーピペリジンカルボキシレート

参考例 6) で得た 7—ヒドロキシー 3— [ (2—メチルフエニル）メチル] -2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン（0. 1 1 g) を用いて、参考例 7) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 1 5 g).を粘稠な油状物として得た。

λΗ NMR (CDC 1 ₃) δ 0.99 - 1.22 (2Η, m), 1.29― 1.50 (12H, m), 1.53 ― 1.87 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.54 - 2.90 (10H, m), 3.53 (2H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00- 4.17 (2H, m), 6.57 ― 6.67 (2H, m), 6.98 (1H, d， J = 8, 1 Hz), 7.10 一 7.22 (3H, m), 7.24 一 7.36 (1H, m).

参考例 1 6 )

3— [ (2—メチルフエニル）メチル] 一 7— [3— （4—ピベリジニル）プロポキシ] 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン

参考例 1 5) で得た t-ブチル 4ー [3— [ [3— [ (2—メチルフエニル）メチル] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7— ィル] ォキシ] プロピル] 一 1ーピペリジンカルボキシレート（0. 1 4 g) を用いて、参考例 8) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 1 0 5 g) を油状物として得た。

^XH NMR (CDC 1 ₃) δ 1.00 - 1. 6 (5Η, m), 1.58 ― 2.03 (5H， m), 2.39 (3H, s), 2.42— 2.89 (10H, m), 3.02— 3.18 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.56 一 6.67 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02 一 7.21 (3H, m), 7.24 一 7.37 (1H, m).

参考例 1 7 )

t-ブチル 4一 [2— [ [3— (フエニルメチル）一2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル] ォキシ] ェチル] — 1ーピぺリジンカルボキシレート

参考例 4) で得た 7—ヒドロキシー 3—フエ二ルメチルー 2， 3, 4， 5 テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン（0. 2 5 g) を用いて、参考例 7) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 3 6 g) を粘稠な油状物として得た。

¹H NMR (CDC 1 ₃) δ 1.03 - 1.28 (2Η. m), 1.45 (9H, s), 1.50一 1.79 (5H, m), 2.55 一 2.92 (10H, m), 3.64 (2H, s), 3.91 ― .16 (4H, m), 6.56 ― 6.67 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 一 7.38 (5H， m).

参考例 1 8 )

3— (フエニルメチル）一7— [2— (4—ピベリジニル）エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン

参考例 1 7) で得た t-ブチル 4一 [2— [ [3— （フエニルメチル）一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル] ォキシ] ェチル] 一 1—ピぺリジンカルボキシレート（0. 34 g) を用いて、参考例 8) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 2 6 5 g) を油状物として得た。

^:H NMR (CDC 1₃) δ 1. 0 - 2.08 (8H, m), 2.68一 3.00 (10H, m), 3.30 一 3.46 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.55 - 6.65 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 - 7.38 (5H, m).

参考例 1 9 )

2, 2, 2—トリフルオロー 1一（7—スルファニル—2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 3—ィル）一 1—エタノン

3 - (トリフルォロアセチル） — 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3 一ベンズァゼピン一 7—スルホニルクロリド（10.0& 29.3mmol) の酢酸 (80ml) 溶液に亜鉛末（10g, 153mmol) を加え、 1 0分間加熱還流した。固形物を濾過にて除去し、濾液を減圧下濃縮した後、残査を水一酢酸ェチルに溶かし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物 (6.35g) を即 8卜 85°Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 2.85-3.00 (4Η, m), 3.42 (1H, s), 3.60-3.80 (4H, m),

6.95-7.15 (3H, m).

元素分析値 C_l2H_l2F₃NOS · H₂0として

計算値： C, 49.14; H, 4.81; , 4.78.

実験値： C, 49.22; H, 4.06; N, 4.85.

参考例 20 )

t—ブチル 4一 [2 - [ [3— （トリフルォロアセチル） —2， 3, 4, 5 - テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン— 7—ィル] スルファニル] ェチル] ピぺリジンカルポキシレー卜

参考例 19) で得た 2， 2， 2—トリフルオロー 1— (7—スルファニル— 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 3 Γル）一 1 —エタノン（2.41g, 8.75mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液に、 t一ブチル 4— (2—ョードエチル）一 1—ピぺリジンカルボキシレート（2.97g, 8.76mmol) および無水炭酸カリウム（lg) を加え、室温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残査を水一酢酸ェチルに溶かし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン—酢酸ェチル =4： 1) により精製して、表題化合物（3.49g) を即 100-102°C の無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.00-1.20 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.75 (5H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 2.85-3.00 (6H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 7.00-7.20 (3H, m).

元素分析値 C₂₄H₃₃F₃N₂0₃Sとして

計算値： C, 59.24; H, 6.84; , 5.76.

C, 59.21; H, 6.79; N, 5.75. 参考例 2 1 )

t—ブチル 4一 [2 - [ (2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル）スルファニル] ェチル] 一 1ーピペリジン力ルポキシレート

参考例 20) で得た t—ブチル 4一 [2— [ [3— （トリフルォロアセチル） — 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7 Γル] スルファニル]ェチル ]— 1ーピペリジンカルポキシレート（1.70g, 3.49匪 ol) のメタノール溶液（20ml) に、水（10ml)および飽和炭酸カリウム水溶液 (10ml) を加え、室温で 2時間攪拌した。メタノールを減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（1.50g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.00-1.20 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.75 (5H, m), 2.00-2.20 (1H, br), 2.55-2.80 (2H, m), 2.80-3.00 (10H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 7.00-7.10 (3H， m).

参考例 22 )

t—ブチル 4— [2 - [ [3— （フエニルメチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル] スルファニル] ェチル] — 1 -ピペリジンカルボキシレ一卜

臭化べンジル（0.503ml, 4.23mmol) を、参考例 2 1 ) で得た t一ブチル 4 - [2 - [ (2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン— 7 —ィル）スルファニル] ェチル] — 1ーピペリジンカルボキシレート（1.50g, 3.84mmol) と炭酸カリウム（2.5g) のエタノール（50ml) 懸濁液に室温で滴下した。混合物を室温で 10時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶かし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン一酢酸ェチル =3： 1) により精製して、表題化合物（1.52g)を無色油状物として得た。

'Η 刚 R (CDC1₃) (5 1.00-1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.80 (5H, m),

2.50-2.80 (6H, m), 2.80-3.00 (6H, m), 3.63 (2H, s)， 3.95-4.15 (2H, m),

6.95-7.10 (3H， m), 7.20-7.40 (5H, m).

参考例 23 )

3— (フエニルメチル） — 7— [ [2— (4—ピベリジニル）ェチル] スルファニル] —2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 22) で得た t—ブチル 4— [2 - [ [3—フエニルメチル— （2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル） ] スルファニル] ェチル] — 1ーピペリジンカルボキシレート（1.52g， 3.16mmol) のェ夕ノール溶液（30ml) に 4規定塩化水素（酢酸ェチル溶液、 30ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残査を炭酸カリウム水でアルカリ性にし、ついで水—酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物のフリー塩基体（1.21g) を無色油状物として得た。 Ή NMR (CDC1₃) δ 0.95-1.20 (2Η, m), 1.40-1.75 (5H, m), 1.80-1.90 (1H, br), 2.45-2.70 (6H, m), 2.80-3.10 (8H, m), 3.62 (2H, s), 6.95-7.10 (3H, m), 7.20-7.40 (5H, m).

上記フリー塩基体（240mg) のエタノール溶液を 2当量の塩化水素（ェタノ一ル溶液）で処理し、表題化合物（240mg) を即 246°C (dec.) の無色結晶として得た。元素分析値 C₂₄H₃₂N₂S - 2HC1 · 0.5H,0として

計算値： C, 62.32; H, 7.63; iヽ'， 6.06.

実験値： C, 62.83; H, 7.65; N, 6.44.

参考例 24 )

t一ブチル 4一 [2 - [ [3— (トリフルォロアセチル） — 2， 3, 4， 5— テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル] スルフィニル] ェチル] 一 1ーピペリジンカルポキシレート

m—クロ口過安息香酸（683mg, 3.95mmol) を、参考例 2 0 ) で得た t一プチル 4— [2— [ [3— (トリフルォロアセチル）一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7 Tル] スルファニル] ェチル] 一 1 —ピペリジンカルボキシレート（1.70& 3.49議 ol) のクロ口ホルム（30ml) 溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で 3 0分間攪拌した後、水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液をチォ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（展開溶媒；へキサン—酢酸ェチル == 1 ： 4) により精製して、表題化合物（1.71g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5 1.00-1.20 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.50-1.80 (5H, m), 2.55-2.90 (4H, m), 3.00-3. 15 (4H, m), 3.65-3.90 (4H, m), 4.00-4.15 (2H, m)， 7.25-7.45 (3H, m).

参考例 25 )

t一ブチル 4— [2— [ (2, 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル）スルフィニル] ェチル] 一 1—ピぺリジンカルボキシレ一卜

参考例 24) で得た t一ブチル 4— [2— [ [3— （トリフルォロアセチル） — 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル] スルフィニル] ェチル] 一 1ーピペリジンカルボキシレート（1.70g, 3.38mmol) を用いて、参考例 2 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（1.50g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5 1.00-1.20 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.50-1.80 (5H, m), 2.00-2.10 (1H, br), 2.55-3.10 (12H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 7.20-7.40 (3H, m).

参考例 26 )

t一ブチル 4一 [2 - [ [3 - (フエニルメチル）一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル] スルフィニル] ェチル] 一 1 ーピペリジンカルポキシレート

参考例 2 5) で得た t一ブチル 4— [2— [ (2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル）スルフィニル] ェチル] 一 1ーピペリジンカルボキシレート（1.50g， 3.69mmol) 、および臭化べンジル（0.483ml， 4.06mmol) を用いて、参考例 2 2 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（1.39g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 0.95-1.20 (2Η, m), 1.44 (9H, s), 1.50-1.80 (5H, m), 2.50-2.85 (8H, m), 2.90-3.05 (4H, m), 3.63 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m)， 7.15-7.40 (8H, m).

参考例 2 7)

3— （フエニルメチル） — 7— [ [2 - (4—ピベリジニル）ェチル] スルフィニル] — 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 26) で得た t一ブチル 4— [2— [ [3— （フエニルメチル） —2, 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル] スルフィニル] ェチル] 一 1—ピぺリジンカルボキシレート（1.39& 2.77删 ol) を用いて、参考例 23) と同様の操作を行うことにより、表題化合物のフリー塩基体 (1.03g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.00-1.20 (2Η, m), 1.40-1.75 (5H, m), 1.80-2.00 (1H, br), 2.45-2.70 (6H, m), 2.75-3.20 (8H, m), 3.63 (2H, s), 6.95-7.10 (3H， m), 7.15-7.40 (5H, m).

上記フリー塩基体（200mg) のエタノール溶液を 2当量の塩化水素（エタノール溶液）で処理し、表題化合物（224mg) を無色非晶状粉末として得た。

元素分析値 C₂₄H₃₂N₂OS · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 59.13; H, 7.44; N, 5.75.

実験値： C, 59.05; H, 7.46; N, 5.34.

参考例 28 )

t—ブチル 4— [2 - [ [3— （トリフルォロアセチル） —2， 3， 4， 5 - テトラヒドロー 1H— 3—ベンズァゼピン— 7—ィル] スルホニル] ェチル]

- 1ーピペリジンカルボキシレート

m—クロ口過安息香酸（1.24& 7.18mmol) を、参考例 20) で得た t—プチル 4— [2 - [ [3— (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン— 7—ィル] スルファニル] ェチル] — 1 ーピペリジンカルボキシレート（1.40g, 2.88隨 ol) のクロ口ホルム（10ml) 溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で 2時間攪拌した後、水一酢酸エヂルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液をチォ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒；へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) により精製して、表題化合物（1.49g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.00-1.20 (2H， m), 1.44 (9H, s), 1.50-1.80 (5H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 3.05-3.20 (6H, m), 3.70-3.85 (4H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 5.6 Hz), 7.65-7.75 (2H, m).

参考例 29 )

t—ブチル 4一 [2— [ (2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン— 7—ィル）スルホニル] ェチル] 一 1—ピぺリジンカルポキシレー h

参考例 28) で得た t—ブチル 4— [2— [ [3— （トリフルォロアセチル） -2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル] スルホニル] ェチル] — 1—ピぺリジンカルボキシレート（1.53& 2.95删 ol) を用いて、参考例 2 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（1.25g) を即 102- 103°Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 0.95-1.20 (2H， m), 1.44 (9H， s), 1.50-1.75 (5H, m), 1.80-1.90 (1H, br), 2.55-2.75 (2H, m), 2.85-3.15 (10H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.60-7.65 (2H, m).

元素分析値 C₂₂H₃ 0₄Sとして

計算値： C, 62.53; H, 8.11; X, 6.63.

実験値： C, 62.63; H, 8.18; N, 6.45.

参考例 30 )

t一ブチル 4— [2— [ [3 - (フエニルメチル） —2, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン— 7—ィル] スルホニル] ェチル] — 1一ピぺリジンカルボキシレート

参考例 29) で得た t一ブチル 4— [2— [ (2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル）スルホニル] ェチル] 一 1—ピぺリジンカルポキシレート（1.43 & 3.38匪 ol) および臭化べンジル（0.443ml, 3.72廳01) を用いて、参考例 22) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（1.35g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5 0.95-1.20 (2H, m), 1.44 (9H， s), 1.50-1.80 (5H, m), 2.55-2.75 (6H. m), 2.95-3.15 (6H, m), 3.64 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 7.20-7.40 (6H, m), 7.55-7.70 (2H, m).

参考例 31 )

3— （フエニルメチル） — 7— [ [2— (4—ピベリジニル）ェチル] スルホニル] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 3—ベンズァゼピン

参考例 30) で得た t—ブチル 4— [2 - [ [3— (フエニルメチル） —2, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル] スルホ二ル] ェチル] — 1—ピぺリジンカルボキシレート（1.35g, 2.63mmol) を用いて、参考例 23) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（1.08g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 0.95-1.20 (2Η, m), 1.35-2.00 (6H, m), 2.40-2.75 (6H, m), 2.90-3.20 (8H, m), 3.64 (2H, s), 7.20-7.40 (6H, m), 7.55-7.70 (2H, m). 参考例 32 )

8—二トロ一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン一 2 一力ルポアルデヒド

ルデヒド (10. Og, 57. lmmol) の濃硫酸 (100ml) 溶液に、硝酸カリウム (6.4g, 63.3mmol) を 0 °Cにて少量ずつ加え、 3時間攪拌した。反応混合物を氷一炭酸水素ナトリウムに加え、水層をアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物の粗生成物（7.36g) を淡黄色固体として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.80-1.95 (2Η, m), 3.11 (2H, 卜 like, 】 = 5.4 Hz), 3.71 (2H, 卜 like, J = 5.4 Hz), 4.62 (2H， s), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00—8.10 (2H, m), 8.23 (1H, s).

参考例 33 )

8—ニトロ— 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン

参考例 32) で得た 8—二トロー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 2H— 2 —ベンズァゼピン— 2—カルボアルデヒド（3.00g, 13.6mmol) のメタノール (30ml) 溶液に濃塩酸（70ml) を加え、 2時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去した後、残査を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると、表題化合物の粗生成物（2.22g) を黄色油状物として得た Ή NMR (CDC1₃) δ 1.50-1.90 (3Η, m), 3.04 (2H, 卜 like, J = 5.4 Hz), 3.24 (2H, 卜 like, J - 5.4 Hz), 4.02 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95-8.05 (2H, m).

参考例 34)

8—ニトロ— 2— （フエニルメチル）一2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1H 一 2 -

参考例 33) で得た、 8—ニトロー2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1H— 2—ベンズァゼピンの粗生成物（2.22g, 11.5mmol) および臭化べンジル (1.51ml. 13.9mmol) を用いて、参考例 22 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（520mg) を黄色固体として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.70—1.90 (2Η, m), 3.02 (2H, t-like, J = 5.4 Hz), 3.13 (2H, t-like, J = 5.4 Hz), 3.55 (2H, s), 3.92 (2H, s), 7.20-7.40 (6H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.02 (1H, dd， J = 8.0, 2.6 Hz).

参考例 35)

8—アミノー 2— (フエニルメチル） _2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H

- 2一ベンズァゼピン

参考例 34) で得た 8—ニトロ— 2— (フエニルメチル） — 2， 3， 4, 5 —テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン（200mg, 0.79mmol) の酢酸 (10ml) 溶液に亜鉛末（3g, 47mmol) を加え、 30分間加熱還流した。固形物を濾過にて除去し、濾液を減圧下濃縮した後、残査を炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）により精製して、表題化合物（138mg) を無色油状物として得た。

'H刚 R (CDC1₃) δ 1.60-1.80 (2Η, m), 2.80 (2H, t-like, J 5.4 Hz), 3.07 (2H, t-like, J = 5.4 Hz), 3.20-3.60 (2H, br), 3.53 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).

参考例 36 ) 8—ァセチル一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—カルボアルデヒド

1, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—カルポアルデヒド（5.00g, 28.5mmol)および塩化ァセチル（2.23ml， 31.4腦 ol) のジクロロェ夕ン（25ml) 溶液に、塩化アルミニウム（13.3g, 99.7mmol) を室温で少量ずつ加え、 12時間攪拌した。反応混合物を氷に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）により精製して、表題化合物（3.04g) を無色固体として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.80-1.95 (2Η, m), 2.59 (3H, s), 3.00-3.10 (2H, m), 3.68 (2H, t-like, J = 5.6 Hz), 4.61 (2H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.94 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, s).

参考例 37 )

2—ホルミル一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン— 8—カルボン酸

参考例 36) で得た 8—ァセチルー 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—力ルポアルデヒド（5.00g, 28.5匪 ol) の 1， 4ージォキサン（50ml) 溶液に水酸化ナトリウム水溶液（4.8g / 70mUを加えた。次に、臭素（2.14ml, 1.6mmol) を— 15°Cで滴下し、 0 °Cで 30分間攪拌した。アセトン（5ml) を加え 10分間攪拌した後、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで洗浄した。水層を 5規定塩酸にて酸性とし、析出した固体を濾過し、次いで水、ェチルエーテルで順次洗浄後、風乾することにより、表題化合物（1.95g) を無色固体として得た。

Ή NMR (CDCU δ 1.80-1.95 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.69 (2HX3/5, 卜 like, J = 5.4 Hz), 3.85 (2HX2/5, 卜 like, J = 5.4 Hz), 4.53 (2HX2/5, s), 4.63 (2HX3/5, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.85-8.20 (3H, m).

参考例 3 8 )

2 - (フエニルメチル）一 2， 3， 4, 5—テ卜ラヒドロ一 1H— 2—ベンズァゼピン— 8—力ルボン酸

1) 参考例 36) で得た 8—ァセチルー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 2 Η— 2—ベンズァゼピン一 2—カルボアルデヒド（1.90& 8.67mmol) に濃塩酸（100ml) を加え、 80°Cで 2時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮することにより、 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8—力ルボン酸塩酸塩（1.81g) を無色固体として得た。

2) 1) で得た、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1H— 2—ベンズァゼピン一 8 —カルボン酸塩酸塩（1.50& 6.59mmol) および臭化べンジル (0.823ml, 6.92mmol) を用いて、参考例 2 2 ) と同様の操作を行うことにより、 2— (フエニルメチル） — 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—べンズァゼピン一 8—カルボン酸ベンジルエステル（1.24g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.80-1.95 (2Η, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.15 (2H, t-like, J = 5.4 Hz), 3.53 (2H, s), 3.93 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.20-7.90 (13H, m).

3) 2) で得た 2— (フエニルメチル） — 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ — 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8—力ルボン酸ベンジルエステル（1.23g, 3.31mmol) のエタノール（50ml) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（50ml) を加え、 1時間加熱還流した。エタノールを減圧下濃縮した後、残査を 2規定塩酸を用いて pH 約 5とし、酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、表題化合物（804mg) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDCK) δ 1.80-2.10 (2Η, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.30-3.60 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.10-8.10 (8H, m).

参考例 39 )

2— [ (4一フルオロフェニル）メチル ]ー8— [2— （4—ピベリジニル）ェトキシ] —2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

4—フルォロベンジルブ口ミドと 8—メトキシー 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピンを用いて、参考例 1) 、参考例 7) および参考例 8) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基) δ 1.05-1.30 (2Η, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.85 (2H, t - like, J = 5.4 Hz), 3.00-3.15 (4H, i), 3.49 (2H, s), 3.70-3.85 (4H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.48 (1H, d, J - 2.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.20-7.30 (2H, m). 元素分析値 C₂₄H₃₁FN₂0 · 2HC1 · 0.5H₂0として

計算値： C, 62.07; H, 7.38; N, 6.03.

実験値： C, 61.99; H, 7.70; N, 5.78.

参考例 40 )

2— [ (4—フルオロフェニル）メチル]一 7- [2- (4—ピベリジニル）エトキシ] —2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1Η· 2—ベンズァゼピン 2塩酸

4—フルォロベンジルブ口ミドと 7—メトキシー 2， 3, 4， 5—テトラヒド口— 1 Η— 2—ベンズァゼピンを用いて、参考例 1) 、参考例 7) および参考例 8) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDCI3, フリー塩基） δ 1.05-1.30 (2Η, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.86 (2H, 卜 like, J = 5.4 Hz), 3.00-3.15 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.65-3.80 (4H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80-7.05 (2H, DI), 7.40-7.50 (2H， m).

元素分析値 C₂₄H_3lFN₂0 · 2HC1 · 1.5H₂0として

計算値： C, 59.75; H, 7.52; N, 5.81.

実験値： C, 59.82; H, 7.57; N, 5.32.

参考例 41 )

2 -[[2 - (トリフルォロメチル）フエニル]メチル ]—7— [2— (4—ピペリジニル）エトキシ] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン

2— （トリフルォロメチル）ベンジルブ口ミドと 7—メトキシ— 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピンを用いて、参考例 1) 、参考例 7) および参考例 8) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.05-1.30 (2Η, m), 1.65-1.85 (6H, m), 2.50-3.20 (10H, m), 3.72 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz).

参考例 42)

2 -[ (4—フルオロフェニル）メチル ]—8— [3— (4—ピベリジニル）プロボキシ] 一 2， 3, 4， 5—テ卜ラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン

4一フルォロベンジルブ口ミドと 8—メトキシー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピンを用いて、参考例 1) 、参考例 7) および参考例 8) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を Π 88- 89°Cの無色結晶として得た。

元素分析値 C₂₄H₃₃FN₂0 · 0.5H₂0 として

計算値： C, 74.04; H, 8.45; N, 6.91.

実験値： C, 73.82; H, 8.10; N, 6.74.

参考例 43

t—ブチル 4— [ [2— (フエニルメチル） — 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ — 1 H- 2-ベンズァゼピン— 7—ィル] ォキシメチル] — 1ーピペリジンカルポキシレート

7—メトキシー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピンを用いて、参考例 1) および参考例 7) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を mp 103-104° Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDCl_;t) δ 1.10—2.10 (7Η, m), 1.47 (9H, s)， 2.65-2.90 (4H, m), 3.09 (2H, t— like, J 5.2 Hz), 3.51 (2H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.81 (2H, s), 4.05-4.25 (2H, br), 6.59 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.71 (1H, d， J = 2.6 Hz), 6.84 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).

元素分析値 C_2HH3₈N₂0_:iとして

計算値： C, 74.63; H, 8.50; N, 6.22.

実験値： C, 74.56; H, 8.40; N, 6.43.

参考例 44 2— (フエニルメチル）一 7— [ (4—ピベリジニル）メトキシ] 2, 3

4, 5—テトラヒドロ— 1 H-2-ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 43) で得た t—ブチル 4一 [ [2 - (フエニルメチル） —2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H-2-ベンズァゼピン— 7—ィル] ォキシメチル] 一 1—ピぺリジンカルポキシレートを用いて、参考例 8) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1.,, フリ一塩基） δ 1.15—1.40 (2Η, m), 1.65-2.00 (6H， m), 2.64 (2H, dt， J = 8.2, 2.6 Hz), 2.80-2.90 (2H， m), 3.00-3.20 (4H， m), 3.50 (2H， s)， 3.76 (2H， d, J = 6.2 Hz), 3.81 (2H, s), 6.59 (1H， dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.71 (IH, d, J = 2.6 Hz), 6.83 (IH, d， J = 8.2 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).

参考例 45

t—ブチル 4一 [ [2— (フエニルメチル） — 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ — 1 H- 2-ベンズァゼピン— 8—ィル] ォキシメチル] — 1—ピぺリジンカルボキシレート

8—メトキシ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピンを用いて、参考例 1) および参考例 7) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を mp 116-118° Cの無色結晶として得た。

NMR (CDC1_:!) δ 1.10-1.40 (2Η, m), 1.47 (9H, s), 1.50—2.00 (5H， m), 2.65 - 2.90 (4H, m), 3.09 (2H， t- like, J = 5.2 Hz), 3.54 (2H, s), 3.73 (2H, d， J = 6.2 Hz), 3.82 (2H, s), 4.05-4.25 (2H， br), 6.49 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H， dd, J = 8.2， 2.4 Hz), 7.04 (IH, d, J： 8.2 Hz), 7.20-7.40 (5H， m).

元素分析値 Η.,_κΝ:,0.,として計算値： C, 74.63; H, 8.50; N， 6.22.

実験値： C, 74.44; H, 8.55; N, 6.10.

参考例 46

2— （フエニルメチル）一 8— [ (4—ピベリジニル）メトキシ] 一 2, 3 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 45) で得た t一ブチル 4— [ [2— (フエニルメチル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8—ィル] ォキシメチル] — 1ーピペリジンカルボキシレートを用いて、参考例 8) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 103-105° Cの無色結晶として得た。

N R (CDCl_;i) δ 1.15—1.40 (2Η, m), 1.65-2.00 (6H， m), 2.65 (2H, dt, J = 8.2, 2.6 Hz), 2.80-2.90 (2H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.72 (2H， d, J = 5.8 Hz), 3.83 (2H, s), 6.51 (IH, d, J = 2.6 Hz), 6.67 (IH, dd, J = 8.2， 2.6 Hz), 7.04 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).

元素分析値 C₂₃H₃。N₂0 · 2HC1 · H₂0 として

計算値： C， 62.58; H， 7.76; N， 6.35.

実験値： C, 62.64; H, 8.03; N， 6.07.

参考例 47

t—ブチル 4— [3— [ [3— (トリフルォロアセチル） — 2， 3， 4, 5 - テトラヒドロ— 1 H- 3-ベンズァゼピン一 7—ィル] スルファニル] プロピル] - 1—ピぺリジンカルポキシレート

参考例 1 9) で得た 2， 2, 2—トリフルオロー 1一（7—スルファニル— 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H - 3-ベンズァゼピン一 3—ィル） — 1—ェ夕ノンを用いて、参考例 2 0) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 104-105° Cの無色結晶として得た。

NMR (CDCL,) δ 1.00 - 1.75 (9Η, m), 1.45 (9H, s)， 2.55-2.75 (2H， m), 2.85—3.00 (6H, m), 3.65-3.85 (4H, m), 4.00 - 4.15 (2H, m), 7.00-7.20 (2H， m), 7.27 (1H, s). 参考例 48

t—ブチル 4一 [3 - [ [3— (トリフルォロアセチル） — 2, 3， 4, 5— テトラヒドロ— 1 H-3-ベンズァゼピン一 7—ィル] スルホニル] プロピル] 一 1—ピペリジンカルボキシレート

参考例 47) で得た t—ブチル 4— [3— [ [3— (トリフルォロアセチル） — 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H-3-ベンズァゼピン一 7—ィル] スルファニル] プロピル] — 1ーピペリジンカルボキシレートを用いて、参考例 28) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。 Ή NMR (CDCL,) δ 0.90 - 1.85 (9Η, m), 1.45 (9H, s), 2.55 - 2.75 (2H, m), 3.00—3.20 (6H, m)， 3.65-3.85 (4H, m), 3.95-4.15 (2H, m)， 7.30-7.45 (1H， m)， 7.65 - 7.80 (2H, m). 参考例 49

t—ブチル 4一 [3— [ (2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H - 3 -べンズァゼピン— 7—ィル）スルホニル] プロピル] — 1—ピぺリジンカルボキシレー卜

参考例 48) で得た t一ブチル 4— [3— [ [3 - (トリフルォロアセチル）一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 3-ベンズァゼピン— 7—ィル] スルホニル] プロピル] 一 1ーピペリジンカルボキシレートを用いて、参考例 2 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。 NMR (CDC1₃) δ 0.90-1.85 (9Η, m), 1.44 (9H, s), 2.10-2.30 (1H， br)， 2.50-2.75 (2H， m), 2.90-3.10 (10H, m), 3.95—4.20 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.60-7.65 (2H， m).

参考例 50

t—ブチル 4— [3— [ [3— (フエニルメチル） — 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 3-ベンズァゼピン一 7—ィル] スルホニル] プロピル] — 1— ピペリジンカルボキシレー卜

参考例 49) で得た t—ブチル 4一 [3— [ [2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H- 3-ベンズァゼピン— 7—ィル] スルホニル] プロピル] — 1—ピペリジンカルポキシレートを用いて、参考例 2 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1_:!) (5 0.90—1.85 (9H, m)， 1.45 (9H, s), 2.50-2.75 (6H, m), 2.95-3.10 (6H, m)， 3.64 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m)， 7.20-7.40 (6H， m)， 7.60-7.65 (2H, m). 参考例 5 1

t—ブチル 4一 [3 - [ [3— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 3-ベンズァゼピン— 7—ィル] スルホニル] プ口ピル] 一 1—ピぺリジンカルポキシレー卜

参考例 49) で得た t—ブチル 4一 [3 - [ (2, 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 3-ベンズァゼピン一 7—ィル）スルホニル] プロピル] — 1ーピペリジンカルポキシレートを用いて、参考例 2 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1,) δ 0.90-2.00 (9Η, m), 1.45 (9H, s)， 2.39 (3H， s), 2.50-2.75 (6H, m), 2.90—3.10 (6H, m)， 3.54 (2H, s), 3.95-4.15 (2H， m)， 7.10-7.35 (5H， m)， 7.60—7.65 (2H, m).

参考例 52

3— (フエニルメチル） — 7— [ [3— (4—ピベリジニル）プロピル] スルホニル] 一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 3-ベンズァゼピン

参考例 5 0) で得た t一ブチル 4一 [3— [ [3— （フエニルメチル）一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H- 3-ベンズァゼピン一 7—ィル] スルホニル] プロピル] — 1—ピぺリジンカルボキシレートを用いて、参考例 2 3) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1) δ 0.90-1.40 (5Η, m), 1.50 - 1.95 (4H， m)， 2.10-2.70 (IH, br), 2.53 (2H, dt, J = 12.2, 2.6 Hz), 2.55-2.70 (4H, m), 2.90—3.10 (8H, m)， 3.64 (2H, s), 7.20- 7.40 (6H， m), 7.60-7.65 (2H, m).

参考例 53

3— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 7— [ [3— (4—ピベリジニル）プロピル] スルホニル] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 3-ベンズァゼピン

参考例 5 1) で得た t—ブチル 4— [3— [ [3— [ (2—メチルフエ二ル）メチル] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 3-ベンズァゼピン一 7 一ィル] スルホニル] プロピル] — 1—ピぺリジンカルボキシレートを用いて、参考例 2 3) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1.,) δ 0.90-1.40 (5Η, m), 1.50-1.90 (4H, m)， 1.90—2.05 (IH, br), 2.39 (3H, s), 2.45-2.75 (6H, m), 2.90-3.10 (8H, m), 3.54 (2H， s), 7.15-7.35 (5H, m), 7.60-7.65 (2H, m).

参考例 54

t—ブチル 4一 [2 - [ [2— (フエニルメチル） — 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H-2-ベンズァゼピン一 8—ィル] ォキシ] ェチル] — 1—ピペリジンカルポキシレート

8—メトキシ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピンを用いて、参考例 1) および参考例 7) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1) δ 1.00-1.90 (9Η, m), 1.46 (9H, s)， 2.60—2.80 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m)， 3.09 (2H, t- like, J = 5.2Hz), 3.54 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.94 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 6.50 (IH, d， J = 2.6Hz), 6.66 (IH, dd, J = 8.0， 2.6Hz), 7.04 (1H， d， J = 8.0Hz), 7.10-7.40 (5H, m).

参考例 55

2 - (フエニルメチル） — 8— [ [2 - (4—ピベリジニル）ェチル] ォキシ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン

参考例 54) で得た t—ブチル 4— [2— [ [2— （フエニルメチル） ― 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8—ィル] ォキシ] ェチル] — 1—ピぺリジンカルボキシレ一卜を用いて、参考例 8) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 43 - 44° Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1,) δ 1.05—1.30 (2Η, m), 1.50—1.80 (7H， m)， 1.85—2.05 (IH, br), 2.55- 2.70 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.00—3.20 (4H, m), 3.54 (2H, s)， 3.84 (2H， s), 3.94 (2H, t, J =6.0Hz), 6.52 (IH, d， J = 2.6Hz), 6.67 (IH, dd, J = 8.2, 2.6Hz), 7.05 (1H， d, J = 8.2Hz), 7.20-7.40 (5H, m). 参考例 56

2， 2, 2—トリフルオロー 1 (7—スルファニル— 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン一 2—ィル）一 1 -

2 - (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H - 2- ベンズァゼピン— 8—スルホニルクロリドを用いて、参考例 1 9) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 94-95° Cの無色結晶として得た。 Ή N R (CDC1₃) 6 1.80 - 2.00 (2H, m), 2.41 (1H， s)， 2.95 - 3.10 (2H, m), 3.80—4.00 (2H, m), 4.61 and 4.68 (2H, s and s)， 7.15—7.45 (3H, m).

元素分析値 C₁₂H₁₂F₃NOSとして

計算値： C, 52.35; H, 4.39; N, 5.09.

実験値： C， 53.10; H, 4.47; N, 4.50.

参考例 5 7

t—ブチル 4— [2— [ [2— (トリフルォロアセチル）一 2， 3, 4, 5— テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン— 8—ィル] スルファニル] ェチル] 一 1ーピペリジンカルボキシレート

参考例 5 6) で得た 2, 2， 2—トリフルオロー 1一（7—スルファニルー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン— 2—ィル）一 1— エタノンを用いて、参考例 2 0) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1_:!) δ 1.00-1.25 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.45—1.75 (9H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.80-4.20 (4H, m)， 4.50-4.70 (2H， m)， 7.00—7.25 (3H, m). 参考例 58 t—ブチル 4— [2— [ (2， 3, 4， 5—テトラヒドロ'— 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8—ィル）スルファニル] ェチル] — 1ーピペリジンカルボキシレー卜

参考例 5 7) で得た t—ブチル 4一 [2 - [ [2— (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H-2-ベンズァゼピン一 8—ィル] スルファニル] ェチル] — 1—ピぺリジンカルボキシレートを用いて、参考例 2 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。 Ή NMR (CDC1₃) δ 1.00-1.30 (2H， m), 1.40-1.80 (19H, m), 2.30-2.45 (1H， br)， 2.55—2.80 (2H, m), 2.85—3.00 (2H, m), 3.19 (IH, t, J = 5.2Hz)， 3.67 (1H， t, J = 6.4Hz), 3.90 (IH, s)， 4.00-4.20 (2H， m), 7.00-7.30 (3H， m).

参考例 5 9

t—ブチル 4— [2— [ [2— (フエニルメチル）一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン— 8—ィル] スルファニル] ェチル] — 1一ピぺリジンカルボキシレ一卜

参考例 5 8) で得た t—ブチル 4— [2 - [ (2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8—ィル）スルファニル] ェチル] — 1—ピペリジンカルポキシレートを用いて、参考例 2 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1,) δ 1.00-1.20 (2Η, m)， 1.45 (9H， s)， 1.50 - 1.95 (7H, m), 2.55—2.80 (2H， m)， 2.80-2.95 (4H， m)， 3.11 (2H， t- like, J = 5.2Hz)， 3.52 (2H, s), 3.82 (2H， s), 4.00-4.20 (2H, m), 6.85 - 6.90 (IH, m)， 7.00 - 7.15 (2H, m), 7.20-7.40 (5H， m).

参考例 60

2— (フエニルメチル） — 8— [ [2 - (4ーピベリジニル）ェチル] スルフ

参考例 5 9) で得た t一ブチル 4— [2 - [ [2 - (フエニルメチル） ― 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン— 8—ィル] スルファニル] ェチル] 一 1ーピペリジンカルボキシレートを用いて、参考例 2 3) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 0.95-1.25 (2H， m), 1.40-1.80 (8H, m), 2.45-2.70 (2H, m), 2.80— 2.95 (4H, m), 2.95-3.20 (4H， m), 3.53 (2H， s), 3.83 (2H， s), 6.85—6.95 (1H, m)， 7.00- 7.15 (2H, m), 7.20-7.40 (5H， m).

参考例 6 1

t一ブチル 4— [2— [ [2— (トリフルォロアセチル） — 2, 3， 4， 5— テトラヒドロー 1 H-2-ベンズァゼピン一 8—ィル] スルフィニル] ェチル] — 1—ピぺリジンカルボキシレート

参考例 5 7) で得た t一ブチル 4— [2 - [ [2— (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン— 8—ィル] スルファニル] ェチル] — 1—ピペリジンカルボキシレートを用いて、参考例 24) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。 Ή NMR (CDC1₃) δ 0.90—1.20 (2H， m), 1.30-1.80 (5H， m)， 1.44 (9H， s), 1.85—2.00 (2H, m)， 2.55-2.90 (4H， m), 3.00-3.15 (2H, m)， 3.80-4.20 (4H, m), 4.55—4.80 (2H, m), 7.30—7.60 (3H, m).

参考例 6 2

t—ブチル 4— [2— [ (2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8—^ Γル）スルフィニル] ェチル] 一 1ーピペリジンカルボキシレー

参考例 6 1) で得た t一ブチル 4— [2— [ [2— (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン— 8—ィル] スルフィエル] ェチル] 一 1ーピペリジン力ルポキシレ一トを用いて、参考例 2 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。 Ή N R (CDC1₃) δ 1.00 - 1.20 (2H， m), 1.44 (9H, s), 1.50-1.90 (8H， m)， 2.55-2.85 (4H， m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.23 (2H, t - like, J = 4.6Hz), 3.95—4.20 (4H, m), 7.25-7.40 (3H, m).

参考例 63

t—ブチル 4一 [2 - [ [2— (フエニルメチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン _ 8—ィル] スルフィニル] ェチル] — 1— ピぺリジンカルボキシレ一卜

参考例 6 2) で得た t一ブチル 4— [2— [ (2, 3, 4, 5—テ卜ラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8—ィル）スルフィニル] ェチル] — 1ーピペリジンカルポキシレートを用いて、参考例 2 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

NMR (CDC1₃) δ 1.00-1.20 (2Η, m), 1.44 (9H, s), 1.50-2.10 (7H, m)， 2.55 - 2.85 (4H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.12 (2H, t - like, J = 5.4Hz), 3.54 (2H, s), 3.91 (2H, s)， 3.95-4.20 (2H, m), 7.13 (1H， d, J = 1.8Hz), 7.20-7.35 (6H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 1.8Hz).

参考例 64

2— (フエニルメチル）一 8— [ [2— (4—ピベリジニル）ェチル] スルフィニル] 一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン

参考例 6 3 ) で得た t 一ブチル 4— [ 2— [ [ 2— (フエニルメチル） ― 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2 -ベンズァゼピン一 8—ィル] スルフィニル] ェチル] — 1ーピペリジンカルボキシレートを用いて、参考例 2 3 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

NMR (CDC1₃) δ 1.00-1.20 (2Η, m), 1.45-2.10 (8H， m), 2.50-2.70 (2H， m), 2.80- 2.95 (4H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.83 (2H, s), 6.85—7.15 (3H, m), 7.20- 7.40 (5H, m).

参考例 6 5

t—ブチル 4— [ 2— [ [ 2— (トリフルォロアセチル） _ 2， 3， 4， 5 - テトラヒドロ— 1 H- 2 -ベンズァゼピン— 8—ィル] スルホニル] ェチル] ―

1ーピペリジンカルボキシレート

[ 2— [ [ 2— (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2 -ベンズァゼピン— 8—ィル] スルファニル] ェチル] 一 1—ピぺリジンカルポキシレートを用いて、参考例 2 8 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 129-131 ° Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5 0.95-1.20 (2H， m), 1.30-1.80 (5H, m), 1.44 (9H， s)， 1.85—2.05 (2H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.80-4.20 (4H, m), 4.67 and 4.76 (2H, s and s), 7.38 (1H, d, J = 7.38Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.91 (1H, d, J 1.8Hz).

元素分析値 C₂₁H₃₃F_:iN₂0₅Sとして

計算値： C, 55.58; H, 6.41 ; N, 5.40.

C, 55.52; H, 6.31 ; , 5.48. 参考例 6 6

t—ブチル 4— [2— [ (2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン— 8—ィル）スルホニル] ェチル] 一 1—ピぺリジンカルボキシレ一卜

参考例 6 5) で得た t一ブチル 4一 [2— [ [2— (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4, 5—テトラヒド口一 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8—ィル] スルホニル] ェチル] 一 1—ピぺリジン力ルポキシレ一トを用いて、参考例 2 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。 Ή NMR (CDCl_:i) δ 0.95 - 1.25 (2Η, m), 1.44 (9H， s), 1.50-1.95 (8H， m), 2.55-2.75 (2H, m)， 2.90-3.15 (4H, m), 3.24 (2H， t— like, J = 5.2Hz), 3.95-4.15 (2H, m), 4.00 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.60 - 7.75 (2H, m).

参考例 6 7

t—ブチル 4— [2— [ [2— (フエニルメチル）一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン— 8—ィル] スルホニル] ェチル] — 1ーピペリジンカルボキシレー卜

参考例 6 6) で得た t—ブチル 4一 [2— [ (2， 3， 4, 5—テトラ匕ドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8—ィル）スルホニル] ェチル] — 1—ピぺリジンカルボキシレートを用いて、参考例 2 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDCl_:i) δ 0.95-1.20 (2Η, m), 1.44 (9H, s), 1.50—1.90 (7H, m), 2.55—2.75 (2H, m), 2.95—3.10 (4H, m), 3.13 (2H， t - like, J = 5.2Hz), 3.54 (2H, s), 3.91 (2H, s), 3.95-4.20 (2H， m), 7.20-7.40 (6H, m)， 7.43 (1H， d, J = 1.8Hz), 7.68 (1H， dd, J = 7.7, 1.8Hz).

参考例 6 8 2— (フエニルメチル） — 8— [ [ 2 - ( 4ーピベリジニル）ェチル] スルフィニル] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2 -ベンズァゼピン

参考例 6 7 ) で得た t—ブチル 4— [ 2 - [ [ 2 - (フエニルメチル）一 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2 -ベンズァゼピン一 8 —ィル] スルホニル] ェチル] — 1 —ピぺリジンカルボキシレートを用いて、参考例 2 3 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 83-85° Cの無色結晶として得た。

NMR (CDC1₃) δ 0.95—1.90 (12H， m)， 2.45-2.65 (2H, m), 2.90—3.20 (6H， m), 3.54 (2H, s), 3.91 (2H, s), 7.20-7.40 (6H, m), 7.40-7.45 (IH, m), 7.65-7.75 (1H， m). 参考例 6 9

N— [ 1 一（フエニルメチル） —4—ピベリジニル] グァニジン

1 ) 1 一（フエニルメチル）一 4一アミノビペリジン（2.0ml， 10.6mmol) の THF溶液 (50ml) に t—ブチル [ ( t —ブトキシカルボニル）ァミノ] (メチルチオ）メチリデンカルバメート（3.08g, 10.6mmol) を加え、 3時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）により精製して、無色油状物 (1.02g) を得た。 Ή NMR (CDCL,) (5 1.20-1.70 (2H, m), 1.45 (18H, s)， 1.80-2.25 (4H, m), 2.70 - 2.90 (2H， m), 3.40-4.00 (IH, br)， 3.45—3.55 (2H, m)， 5.00—5.20 (IH, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.95-8.05 (IH, m).

2 ) 1 ) で得た油状物 (1.02g, 2.36mmol) のエタノール溶液 (50ml)に 9.8規定塩化水素エタノール溶液 (50ml) を加え、室温で 24時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残査に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（545mg)を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1_:1) δ 1.30-1.65 (2Η, m), 1.80 - 2.00 (2H, m), 2.00-2.25 (2H, m), 2.70- 2.90 (2H， m), 3.20-3.80 (2H， br), 3.40-3.55 (2H, m), 4.90-5.00 (1H, m), 7.20 - 7.40 (5H, m), ca.ll (2H, br).

実施例 1 )

2 -[ (2—メチルフエニル）メチル]一 7— [2— [1— [[2— （トリフルォロメチル）フエニル]メチル ]— 4—ピベリジニル]エトキシ]— 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

' —ブロモ一 α， , ひ一トリフルォロメチル一 o—キシレン（198mg, 0.83画 ol) を、参考例 8) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 7— [2 - (4ーピペリジニル）エトキシ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン（300mg, 0.79mmol) と炭酸カリウム（500mg)のァセト二トリル（25ml) 中懸濁液に室温で滴下した。混合物を室温で 1 0時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶かし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン—酢酸ェチル =4 ： 1) により精製して、表題化合物のフリー塩基体（356nig) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.20-1.80 (9Η, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.75-2.90 (4H, m), 3.06 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.79 (2H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.2Hz) , 6.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10-7.40 (5H, m)， 7.50 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz). 上記フリー塩基体（356mg) のエタノール溶液を 2当量の塩化水素（ェタノ一ル溶液）で処理し、ェチルエーテルから表題化合物（388mg) を無色非晶状粉末として得た。

実施例 2 )

7— [2— [1— [ (2—クロ口フエニル）メチル] 一 4ーピベリジニル] ェトキシ] 一 3— [ (2—メチルフエニル）メチル] —2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 10) で得た 3— [ (2—メチルフエニル）メチル]—7— [2— (4 —ピベリジニル）エトキシ] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン（0. 185 g) を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 21 g) を無色非晶状粉末として得た。

NMR (CDC 1₃，フリー塩基） <5 1.22 - 1.45 (2H, m), 1.48 - 1.80 (5H, m), 1.99 - 2.17 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.53 一 2.67 (4H, m), 2.68 一 2.97 (6H, m), 3.53 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.57 - 6.68 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.08― 7.37 (7H, in), 7.48 (1H, dd, J = 2.2, 7.3 Hz).

元素分析値 C₃₂H₃₉C1N₂0 - 2HC1 - Η,Οとして

計算値： C, 64.70; Η, 7.30; Ν, 4.72.

実験値： C, 64.74; Η, 7.57; Ν, 4.37.

実施例 3 )

7— [3— [1— (フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] プロボキシ] 一 3 一（フエニルメチル）一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 Η— 3—べンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 12) で得た 3— （フエニルメチル）一 7— [3— （4ーピベリジ二ル）プロポキシ ] —2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 Η— 3—ベンズァゼピン（0. 1 l g) を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（90 m g) を無色非晶状粉末として得た。

^XH NMR (CDC 13, フリ一塩基） δ 1.15-1.45 (5Η, m), 1.56 - 2.03 (6H, m), 2.53— 2.67 (4H, m), 2.70 - 2.96 (6H, m), 3.49 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.55 - 6.67 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 一 7.40 (10H, m).

元素分析値 C₃₂H₄₀N₂O - 2HC1 - 1.5H₂0として

計算値： C, 67.59; H, 7.98; N, 4.93.

実験値： C, 67.09; H, 7.86; N, 4.92.

実施例 4 )

2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 8— [2— (4一クロ口フエニル）メチル ]— 4—ピベリジニル]エトキシ]—2 3 4, 5—テトラヒドロー 1H —2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 14) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 8— [2- (4 ーピペリジニル）エトキシ] 一 2 3 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 2—べンズァゼピン（250mg) を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（289mg) を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） 6 1.20-1.80 (9H, m)， 1.80-2.05 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.75-2.90 (4H, m), 3.10 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.44 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.30 (8H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉C1N₂0 · 2HC1 · H₂0 として

計算値： C, 64.70; H, 7.30; N, 4.72.

実験値： C, 65.10; H, 7.20; N, 4.64.

実施例 5 ) 7— [3— [ 1— [ (2—クロロフヱニル）メチル] -4ーピペリジニル] プロボキシ] 一 3— [ (2—メチルフエニル）メチル] -2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 1 6) で得た 3— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 7— [3— (4 —ピペリジニル）プロポキシ] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3— ベンズァゼピン（0. 1 0 5 g) を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（8 5mg) を無色非晶状粉末として得た。

lH NMR (CDC 1₃,フリー塩基） δ 1.17— 1.45 (5H， m), 1.47— 1.87 (4H, m), 1.94 ― 2.15 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.54一 2.66 (4H, m), 2.75 一 2.98 (6H, m), 3.53 (2H, s)， 3.61 (2H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.57— 6.67 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09 ― 7.38 (7H, m), 7.49 (1H, dd， J = 2.2, 7.3 Hz).

元素分析値 C₃₃H₄₁C1N₂0 - 2HC1 - 2.5H₂0として

計算値： C, 62.41; H, 7.62; , 4.41.

実験値： C, 62.58; H, 7.28; N, 4.06.

実施例 6 )

7— [2— [1— (フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] エトキシ] 一 3— (フエ二ルメチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

•2HCI

参考例 1 8) で得た 3— （フエニルメチル）一7— [2— (4ーピベリジ二ル）エトキシ] —2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン (0. 2 6 5 g) を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（0. 2 3 g) を無色非晶状粉末として得た。 ^lH NMR (CDC 1₃, フリー塩基） δ 1· 20— 1.60 (3H, m), 1.63— 1.79 (4H, m)， 1.87 一 2.07 (2H, m), 2.54 ― 2.68 (4H, m), 2.79 ― 2.94 (6H, m), 3.48 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.55 - 6.67 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 一 7.40 (10H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₈N₂0 · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 68.24; H, 7.76; N, 5.13.

実験値： C, 67.98; H, 7.88; N, 5.05.

実施例 7 )

1-(4-ピリジル） -5- [トヒドロキシ- 3- [1 -（フエニルメチル） -4-ピぺリジニル]プ口ピル] - 2, 3 -ジヒドロインドール 3塩酸塩

1) 3- [卜（フエニルメチル） -4-ピベリジニル] -卜（2, 3-ジヒドロインド一ル- 5-ィル） -卜プロパノン（0.5g, 1.43誦 ol) と 4-クロ口ピリジン塩酸塩（0.22g, 1.37誦 ol) の卜ブ夕ノール溶液（5ml) を、 3時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を 5%水酸化ナトリウム水溶液-酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル -メタノール =10： 1 ) により精製して、 3- [卜（フエニルメチル） -4-ピペリジニル ] - 1 - [卜 (4-ピリジル） -2, 3-ジヒドロインドール- 5-ィル] -卜プロパノン（0.41g) を mp 145— 146°Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.16—1.45 (3Η, m), 1.53-2.04 (6H, m), 2.80-2.97 (4H， m), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.49 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.20-7.40 (6H, m), 7.77-7.88 (2H, m), 8.48 (2H d, J = 6.3 Hz).

2) 1) で得た 3- [1- (フエ二ルメチル）- 4-ピベリジニル] -卜 [卜（4-ピリジル）- 2, 3-ジヒドロインドール- 5-ィル] -卜プロパノン (0.2g, 0.47讓 ol) のメタノール溶液 (10ml) に、水素化ホウ素ナトリウム ( 7mg, 0.71mmol) を加えた。混合物を室温で 30分撹拌した後、水を加えた。溶媒を減圧下留去した後、残渣を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、表題化合物のフリー塩基体（0.19g) を油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.07-1.47 (5Η, m), 1.55-2.02 (7H, m), 2.79-2.93 (2H, m), 3.17 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.47 (2H, s), 4.00 (2H, t, J - 8.4 Hz), 4.58 (1H, t, J - 6.3Hz), 7.02 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.05-7.15 (1H， m), 7.17-7.35 (7H, m), 8.38 (2H d, J = 6.6 Hz).

上記のフリー塩基体（0.18g) のメタノール溶液を 3当量の 4規定塩酸（酢酸ェチル溶液）で処理して、表題化合物（0.15g) を無色非晶状粉末として得た。元素分析値 C₂₈H₃₃N₃0 · 2HC1 · 1.5H₂0として

計算値： C, 63.75; H, 7.26; N, 7.97.

実験値： C, 63.79; H, 7.56; N, 7.73.

実施例 8 )

2 -（フエ二ルメチル）- 8- [卜ヒドロキシ -3- [卜（フエ二ルメチル）- 4-ピペリジニル]プロピル] - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-2-ベンズァゼピン 2塩酸塩

卜 [2- (フエニルメチル） -2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 2-ベンズァゼピン- 8 -ィル]- 3- [卜（フエ二ルメチル）- 4-ピペリジニル ]-1-プロパノンを用いて、実施例 7) 一 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDCI₃, フリー塩基） δ 1.08-1.47 (4Η, m), 1.56-2.00 (10H, m), 2.78-2.96 (4H, m), 3.12 (2H, t like, J = 5.3Hz), 3.47 (2H, s), 3.52 (2H, s)， 3.86 (2H, s), 4.54 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.88 (1H, s), 7.11 (2H, s), 7.16-7.40 (10H, m).

元素分析値 C₃₂H₄₀N₂0 · 2HC1. H,0として計算値： C, 66.54; H, 8.03; , 4.85.

実験値: C, 66.61; H, 7.89; N, 4.93.

実施例 9 )

3 -（フェニルメチル) - 7- [3- [1- [ (3-クロ口フエニル）メチル] - 4-ピぺリジニル] . 卜ヒドロキシプロピル] -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン

卜 [3- (フエニルメチル） -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7 -ィル]- 3- [卜 [(3-クロ口フエニル）メチル ]-4-ピペリジニル]-卜プロパノンを用いて、実施例 7) — 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 126—127 °Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.08-1.47 (5Η, m), 1.55-2.00 (7H, m), 2.57-2.68 (4H, m), 2.75-2.97 (6H, m), 3.43 (2H, s), 3.64 (2H, s), 4.57 (1H, t， J = 6.6 Hz), 7.02-7.40 (12H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉C1N₂0 · 0.5H₂0として

計算値： C, 75.05; H, 7.87; , 5.47.

実験値： C, 75.35; H, 7.59; , 5.58.

実施例 10 )

3 -（フエ二ルメチル）- 7- [卜ヒドロキシ -3- [卜（フエ二ルメチル）- 4-ピベリジ二ル]プロピル]- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン 2塩酸塩

卜 [3- (フエ二ルメチル）- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7 -ィル] -3- [1- (フエニルメチル） -4-ピペリジニル] -卜プロパノンを用いて、実施例 7) 一 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリ一塩基） δ 1.08-1.45 (5Η, m), 1.54-1.99 (7H, m), 2.55-2.67 (4H, m), 2.78-2.98 (6H， m), 3.47 (2H, s)， 3.64 (2H, s), 4.57 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.99-7.40 (13H, m).

元素分析値 C₃₂H₄。N₂0 · 2HC1 · 1.5H₂0として

計算値： C, 67.59; H, 7.98; N, 4.93.

実験値： C, 67.62; H, 7.97; N, 4.71.

実施例 11 )

3- (フエニルメチル) - 7 - [3- [卜（フエニルメチル） -4-ピぺリジニル]プ口ピル] - 2,3,4， 5-テトラヒドロ- 1H-3 -ベンズァゼピン 2塩酸塩

•2HCI

卜 [3- (フエ二ルメチル)- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7 -ィル] -3- [卜（フエニルメチル） - 4-ピベリジニル] -卜プロパノン（0.14g, 0.25匪 ol) のトリフルォロ酢酸溶液（5ml) に、トリェチルシラン（0.32ml, 2匪 ol) を、窒素気流下室温で加え、 3日間撹拌した。トリフルォロ酢酸を減圧下留去した後、残渣を水一氷に加えた。さらにエーテルを加え、 10%塩酸で抽出した。抽出液を、 10%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸ェチルで抽出した。油出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチルーメタノール =50 ： 1) により精製して、表題化合物のフリー塩基体（95mg) を油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) 6 1.10-1. 0 (5Η, m), 1.48-2.00 (6H, m), 2.44-2.70 (6H， m), 2.79-2.97 (6H, m), 3.48 (2H, s), 3.63 (2H, s), 6.83-7.10 (3H, m), 7.17-7.41 (10H, m).

上記のフリー塩基体（90mg) のメタノール溶液を 2当量の 4規定塩酸（酢酸ェチル溶液）で処理して、表題化合物（90mg) を無色非晶状粉末として得た。元素分析値 C₃₂H₄₀N₂ · Cl · 2.5H₂0として

計算値： C, 67.35; H, 8.30; N, 4.91.

実験値: C, 67.34; H, 8.38; N, 4.45. 実施例 12 )

卜 (4-ピリジル） -5- [3- [1- (フエニルメチル） -4-ピペリジニル]プロピル] -2, 3-

実施例 7) —1) で得た 3- [卜（フエニルメチル) -4-ピペリジニル ]-1- [1- (4 - ピリジル） -2， 3-ジヒドロインドール- 5-ィル] -卜プロパノンを用いて、実施例 1 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。 Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.10-1.37 (5Η, m), 1.50-2.03 (6H, m), 2.53 (2H， t, J = 7.5 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.15 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.48 (2H, s)， 3.98 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.90-7.08 (4H, m), 7.20-7.39 (6H, m)， 8.37· (2H d, J = 6.2 Hz).

元素分析値 C₂₈H₃₃N₃ · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 66.92; H， 7.42; N, 8.36.

実験値： C, 67.24; H, 7.71; , 8.17.

実施例 13 )

4- (フエニルメチル） - 7 - [3- [卜（フエニルメチル） -4-ピぺリジニル]プ口ピル] - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1, 4-ベンズォキサゼピン 2塩酸塩

3- [卜（フエニルメチル） -4-ピペリジニル] -卜 [4- (フエ二ルメチル）- 2, 3, 4, 5- テトラヒドロ- 1, 4-ベンズォキサゼピン- 7-ィル] -卜プロパノンを用いて、実施例 11) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） <5 1.16-1.35 (5H, m), 1.49-1.72 (4H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.50 (2H, ί, J = 7.7 Hz), 2.80-2.92 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.48 (2H, s), 3.64 (2H， s)， 3.78 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.88-7.03 (2H, m), 7.20-7.36 (10H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₈N₂0 · 2HC1 · 1.5H₂0として

計算値: C, 67.14; H, 7.81; , 5.05.

実験値： C, 66.71; H, 7.98; N, 4.66.

実施例 14)

7- [3- [卜 [ (3-クロ口フエニル）メチル] -4-ピベリジニル] -卜ヒドロキシプ口ピル]- 4- (フエ二ルメチル）- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1, 4-ベンズォキサゼピン 2

3-D- [(3-クロ口フエニル）メチル ]-4-ピペリジニル] -卜 [4- (フエ二ルメチル）- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1， 4-ベンズォキサゼピン- 7-ィル] -卜プロパノンを用いて、実施例 7) — 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDClj, フリー塩基） δ 1.05-1.43 (5Η, m), 1.51-2.00 (7H, m), 2.74-2.87 (2H, m), 3.08 (2H, t like, J = 4.2 Hz)， 3.43 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.80 (2H, s), 4.07 (2H, t like, J = 4.2Hz), 4.55 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.93-7.02 (2H, m), 7.09-7.44 (10H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₇C1N₂0₂ · 2HC1 · 1.5H₂0として

計算値： C, 61.54; H, 7.00; N, 4.63.

実験値： C, 61.42; H, 6.94; N, 4.62.

実施例 15)

3-[(4-フルオロフェニル）メチル ]- 7- [卜ヒドロキシ- 3- [1-[(4-メトキシフエ二ル）メチル] - 4 -ピペリジニル]プロピル] -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3 -べンズァゼピン 2塩酸塩

卜 [3-[(4-フルオロフェニル）メチル ]-2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-ィル] -3- [1 - [ (4-メトキシフエニル）メチル] -4-ピペリジニル ] - 1-プロバノンを用いて、実施例 7) —2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリ一塩基） δ 1.07-1.47 (5Η, m), 1.53-1.97 (7H, m), 2.53-2.65 (4H, m), 2.77-2.97 (6H， m), 3.40 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.56 (1H, t like, J = 6.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.94-7.10 (5H, m), 7.15-7.37 (4H, m).

元素分析値 C₃₃H₄₁FN₂0₂ - 2HC1 - 1.5H₂0として

計算値： C, 64.28; H, 7.52; N, 4.54.

実験値： C, 64.46； H, 8.01; N, 4.12.

実施例 16 )

7- [3- [卜 [ (4-クロロフェニル）メチル] -4-ピぺリジニル] -1-ヒドロキシプロピル] -3 - [(4-フルオロフェニル）メチル] - 2, 3,4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン 2塩酸塩

3 - [卜 [ (4-クロ口フエニル）メチル] -4-ピぺリジニル] -卜 [3- [ (4-フルオロフェニル）メチル ]-2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン- 7-ィル] -卜プロパノンを用いて、実施例 7) —2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1_3> フリー塩基) δ 1.08-1.47 (5Η, m), 1.54-1.97 (7H, m), 2.54-2.67 (4H, m), 2.75-2.97 (6H, m), 3.42 (2H, s), 3.58 (2H, s), 4.56 (1H, dd, J = 5.9， 7.3 Hz), 6.94-7.10 (5H, m), 7.13-7.37 (6H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₈C1FN₂0 · 2HC1.1.5H₂0として

計算値： C, 61.89; H, 6.98; N, 4.51.

実験値: C, 62.40; H, 7.08; N, 4.00.

実施例 17 )

8- [3- [卜 [(3-クロ口フエニル）メチル ]-4-ピベリジニル] -卜ヒドロキシプロピル] -2- (フエ二ルメチル）- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-2-ベンズァゼピン 2塩酸塩

3- [卜 [(3-クロ口フエニル）メチル ]-4-ピベリジニル] -卜 [2- (フエ二ルメチル） - 2, 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 2-ベンズァゼピン- 8-ィル] -卜プロパノンを用いて、実施例 7) — 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.10-1.50 (5Η, m), 1.50-2.00 (10H, m). 2.75-2.95 (6H, m), 3.12(2H, t - like, J - 5.2 Hz), 3.43 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.86 (2H, s)， 4.54 (1H, t, J 7.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.05-7.40 (9H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉C1N₂0 · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 64.70; H, 7.30； N, 4.72.

実験値： C, 64.91; H, 7.47; N, 4.66.

実施例 18)

7-[3- [1- [(3-ク口口フエニル）メチル ]-4-ピペリジニル]プロピル] - 3- (フエ二ルメチル）- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン 2塩酸塩

3 - [卜 [(3-クロ口フエニル）メチル ]-4-ピペリジニル ]-1-[3- (フエ二ルメチル） - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン- 7 -ィル] -卜プロパノンを用いて、実施例 11) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.10-1.40 (5Η, m), 1.50-1.76 (4H, m), 1.82-2.00 (2H, m), 2.45-2.68 (6H, m)， 2.73-2.97 (6H, m), 3.43 (2H, s)， 3.63 (2H, s), 6.85-7.10 (3H, m), 7.14-7.40 (9H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉N₂ · 2HC1 · 1.5H₂0として計算値： C, 65.47; H, 7.55; , 4.77.

実験値： C, 65.17; H, 7.67; N, 4.42.

実施例 19)

7- [3- [卜 [ (3-クロ口フエニル）メチル] -4-ピぺリジニル]プ口ピル] -4- (フエ, ルメチル)- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1， 4-ベンズォキサゼピン 2塩酸塩

3 - [卜 [(3-クロ口フエニル）メチル ]-4-ピペリジニル] -卜 [3- (フエ二ルメチル） -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1 , 4 -べンズォキサゼピン -7-ィル] -卜プロパノンを用いて、実施例 1 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.10—1.36 (5H， m), 1.48-1.74 (4H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.77-2.90 (2H, m), 3.08 (2H, t like, J = 4.4 Hz), 3. 4 (2H, s), 3.64 (2H， s), 3.78 (2H, s), 4.06 (2H, t like, J = 4.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.95 (1H, d, J =8.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.14-7.38 (9H, m).

元素分析値 C_3IH₃₇C1N₂0 - 2HC1 - 1.5H₂0として

計算値： C, 63.21; H, 7.19； N, 4.76.

実験値： C, 63.30; H, 7.17; N, 4.52.

実施例 20 )

2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 8— [2— [1一 [ (3—メチルフエニル）メチル ]— 4—ピベリジニル]エトキシ]— 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H —2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 14) で得た 2_[ (2—メチルフエニル）メチル]一 8— [2 - (4 —ピペリジニル）エトキシ] 一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 2—べンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'HNMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.80-2.95 (4H, m), 3.07 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.48 (2H, s)， 3.81 (2H, s), 3.93 (2H， t, J - 6.2 Hz), 6.53 (1H, d， J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd， J = 8.2, 2.6 Hz), 7.00-7.30 (9H, m). 元素分析値 C₃₃H₄₂N₂0 · 2HC1 · H₂0 として

計算値： C, 69.09; H, 8.08; N, 4.88.

実験値： C, 69.57; H, 8.13; N, 4.77.

実施例 21 )

8— [2— [1— [ (2—クロ口フエニル）メチル ]—4ーピベリジニル]エトキシ] 一 2_[ (2—メチルフエニル）メチル ]— 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 14) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 8— [2- (4 ーピペリジニル）エトキシ] —2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1_3> フリー塩基） 6 1.20-1.80 (9H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.27 (3H, s)， 2.80-2.95 (4H, m), 3.07 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.48 (2H, s), 3.60 (2H， s), 3.81 (2H, s), 3.94 (2H， t， J = 6.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10-7.30 (6H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz). 元素分析値 C₃₂H₃₉C1N₂0 · 2HC1 · 0.5H₂0 として

計算値： C, 65.69; H, 7.24; N, 4.79.

実験値： C, 65.23; H, 7.19; N, 4.54.

実施例 22 )

8— [2— [1一 [ (3—クロ口フエニル）メチル ]—4ーピペリジニル]エトキシ] — 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]ー2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 14) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 8— [2 - (4 ーピベリジニル）エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 2—べンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1. 0-1.80 Η, s), 3.81 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10—7.40 (8H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉C1N₂0 · 2HC1 · 0.5H₂0 として

計算値： C, 65.69; H, 7.24; N, 4.79.

実験値： C, 65.50; H, 7.25; N, 4.64.

実施例 23 )

2 -[ (2—メチルフエニル）メチル ]ー 7— [2— [1— [ (2—メチルフエニル）メチル ]一 4—ピベリジニル]エトキシ]— 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H — 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 8) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 7— [2— （4— ピベリジニル）エトキシ] — 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή讓 (CDClj, フリー塩基） δ 1.15-1.80 (9Η, m), 1.85-2.05 (2H, m)， 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s)， 2.80-2.90 (4H, m), 3.05 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.41 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.79 (2H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.00-7.30 (8H, m).

実施例 24)

7— [2— [1— [ (2—クロ口フエニル）メチル]一 4—ピベリジニル]エトキシ] 一 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]ー2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 8) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 7— [2 - (4一ピベリジニル）エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.90 (9Η, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.80-3.00 (4H, m), 3.06 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.79 (2H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.10-7.25 (6H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.2, 2,0 Hz). 実施例 25 )

2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 8— [2 _[1— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 4—ピベリジニル]エトキシ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H —2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 14) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 8— [2- (4 —ピペリジニル）エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'HNMR (CDC1₃, フリー塩基) δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.90-2.05 (2H, in), 2.27 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.75-2.95 (4H, m), 3.07 (2H, t- like, J = 5.2 Hz), 3.44 (2H, s)， 3.48 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.53 (1H， d, J = 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.30 (8H, m).

元素分析値 C₃₃H₄₂N₂0 · 2HC1 · H₂0 として

計算値： C, 69.09; H, 8.08; N, 4.88.

実験値： C, 69.30; H, 7.79; N, 4.65.

実施例 26 )

2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]ー8— [2_[1— [ (4—メチルフエニル）メチル ]一 4—ピベリジニル]エトキシ]一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H - 2 -ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 14) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 8— [2- (4 —ピベリジニル）エトキシ] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'H MR (CDC1₃, フリー塩基) δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.27 (3H, s)， 2.80-2.95 (4H, m), 3.07 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.81 (2H, s)， 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.30 (8H, m).

元素分析値 C₃₃H₄₂N₂0 · 2HC1 · H₂0 として

計算値： C, 69.09; H, 8.08; N, 4.88.

実験値： C, 69.49; H, 8.00; N, 4.74.

実施例 27 ) 2— [ (3—メチルフエニル）メチル]一 8— [2— [1— [ (2—メチルフエニル）メチル ]—4—ピベリジニル]エトキシ ]_ 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H — 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

1) α—プロモー m—キシレンと 8—メトキシ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 2—ベンズァゼピンを用いて、参考例 1) 、参考例 7) および参考例 8) と同様の操作を行うことにより、 2— [ (3—メチルフエニル）メチル] ー 8— [2 - (4—ピベリジニル）エトキシ] 一 2， 3， 4, 5—テトラヒド口— 1H— 2—ベンズァゼピンを、 mp 56— 57での無色結晶として得た。元素分析値 C₂₅H₃₄N₂0として

計算値： C, 79.32; H, 9.05; N, 7.40.

実験値： C, 79.23; H, 8.93; N, 7.39.

2) 1) で得た 2— [ (3—メチルフエニル）メチル ]— 8— [2 - (4ーピペリジニル）エトキシ] ー2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'H MR (CDC1₃, フリ一塩基） δ 1.15-1.80 (9Η, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.75-2.90 (4H, m), 3.09 (2H, t- like, J = 5.2 Hz), 3.42 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.52 (1H, d, J - 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.00-7.30 (9H, m). 元素分析値 C₃₃H₄₂N₂0 · 2HC1 · H₂0 として

計算値： C, 69.09; H, 8.08; N, 4.88.

実験値： C, 69.16; H, 8.02; N, 4.78.

実施例 28 )

2 -[ (3—メチルフエニル）メチル ]ー8— [2— [1— [ (3—メチルフエニル）メチル ]— 4—ピベリジニル]エトキシ]— 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H 一 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

実施例 27) — 1) で得た 2— [ (3—メチルフエニル）メチル ]—8— [2 一（4ーピベリジニル）エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） 6 1.20-1.80 (9H, m), 1.85-2.05 (2H， m), 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.80-2.95 (4H, m), 3.10 (2H, 卜 like, J = 5.2 Hz), 3.45 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H， dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.00-7.30 (9H, m). 元素分析値 C₃₃H₄₂N₂0 · 2HC1 · 0.5H₂0 として

計算値： C, 70.20; H, 8.03; N, 4.96.

実験値： C, 69.90; H, 7.83; N, 4.89.

実施例 29 )

2-[ (3—メチルフエニル）メチル ]— 8— [2— [1— [ (4—メチルフエニル）メチル ]— 4—ピベリジニル]エトキシ]—2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H 一 2 _ベンズァゼピン 2塩酸塩

実施例 27) — 1) で得た 2 _[ (3—メチルフエニル）メチル ]—8— [2 一（4—ピベリジニル）エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.80-2.95 (4H, m), 3.09 (2H, Hike, J = 5.2 Hz), 3.45 (2H, s)， 3.49 (2H, s), 3.82 (2H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.00-7.20 (9H, m).

元素分析値 C₃₃H₄₂N₂0 · 2HC1 · H₂0 として計算値： C, 69.09; H, 8.08; N, 4.88.

実験値： C, 69.53; H, 7.84; N, 4.92.

実施例 3 0 )

8— [2— [1ー [ (2—クロ口フエニル）メチル]一 4—ピぺリジニル]エトキシ] — 2— [ (3—メチルフエニル）メチル ]ー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

実施例 2 7) — 1 ) で得た 2— [ (3—メチルフエニル）メチル ]— 8— [2 - (4ーピベリジニル）エトキシ] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'H MR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.85 (9Η, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.80-3.00 (4H, m), 3.10 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.50 (2H, s), 3.60 (2H, s)， 3.84 (2H, s)， 3.94 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.67 (1H， dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.00-7.30 (7H, m), 7.34 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz).

元素分析値 C₃₂H₃₉C1N₂0 - 2HC1 · 0.5H₂0 として

計算値： C, 65.69； H, 7.24; N, 4.79.

実験値： C, 65.41; H, 7.19; N, 4.65.

実施例 3 1 )

8— [2— [1— [ (3—クロ口フエニル）メチル ]一 4ーピベリジニル]エトキシ] — 2— [ (3—メチルフエニル）メチル]一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

実施例 2 7) — 1 ) で得た 2— [ (3—メチルフエニル）メチル ]— 8— [2 - (4—ピベリジニル）エトキシ] 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή MR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1. 0-1.85 (9Η, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.75-2.90 (4H, m), 3.10 (2H, ί-like, J = 5.2 Hz), 3.46 (2H, s)， 3.51 (2H， s), 3.85 (2H， s), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.00-7.40 (9H, m).

元素分析値 C_{32 9}C1N₂0 · 2HC1 · 0.5H₂0 として

計算値： C， 65.69; H, 7.24; , 4.79.

実験値： C, 65.50; H, 7.30; , 4.59.

実施例 32 )

8 -[2 -[1 -[ (4—クロ口フエニル）メチル ]— 4—ピベリジニル]エトキシ] 一 2— [ (3—メチルフエニル）メチル ]— 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

-2HCI

実施例 27) — 1) で得た 2— [ (3—メチルフエニル）メチル ]ー8— [2 一（4—ピベリジニル）エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'HNMR (CDC1_3> フリー塩基） δ 1. 0-1.80 (9Η, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.33 (3H, s)， 2.75-2.95 (4H, m), 3.13 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.84 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.00-7.30 (9H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉C1N₂0 - 2HC1 - 0.5H₂0 として

計算値： C, 65.69; H, 7.24; N, 4.79.

実験値： C, 65.46; H, 7.10; N, 4.54.

実施例 33 )

8 - [1 -ヒドロキシ- 3- [1- (フエニルメチル） -4-ピぺリジニル]プロピル] -2- (2-7 ェニルェチル） - 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 2-ベンズァゼピン 2塩酸塩

卜 [2- (2 -フエニルェチル） - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 2-ベンズァゼピン- 8 -ィル ]-3- [1- (フエ二ルメチル)- 4-ピベリジ二ル]- 卜プロパノンを用いて、実施例 7) — 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリ一塩基） d 1.07-2.00 (14H, m), 2.54-2.66 (2H, m), 2.75-2.95 (6H, m), 3.18 (2H, t一 like, J = 5.1 Hz), 3.47 (2H, s), 3.96 (2H, s), 4.58 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.07-7.36 (13H, m).

元素分析値 C₃₃H₄₂N₂0 · 2HC1 · 2H₂0として

計算値： C, 66.99; H, 8.18； N, 4.73.

実験値： C, 67.01; H, 7.88; N, 4.68.

実施例 34)

7 - [3- U -ェチル -4-ピベリジニル） -卜ヒドロキシプロピル]- 3- (フエ二ルメチル）- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン

3 -（卜ェチル -4-ピペリジニル） -卜 [3 -（フエニルメチル） - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-ィル] -卜プロパノンを用いて、実施例 7) —2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を即 69- 71 の無色結晶として得た。 Ή匿 (CDC1₃) δ 1.06 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.12-1.50 (5H, m), 1.54-2.04 (7H, m), 2.35 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.55-2.68 (4H, m), 2.83-2.98 (6H, m), 3.63 (2H, s)， 4.51-4.62 (1H, m), 7.05 (3H, s), 7.20-7.40 (5H, m). 元素分析値 C₂₇H₃₈N₂0 · 0.5H₂0として

計算値： C, 78.03; H, 9.46; N, 6.74.

実験値： C, 78.20; H, 9.41; N, 6.67.

実施例 35) 3 -（フエ二ルメチル）- 7- [3- (卜プロピル- 4-ピペリジニル）-卜ヒドロキシプロピル]- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン

卜 [3- (フエ二ルメチル）- 2, 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7 -ィル]- 3- (卜プロピル- 4-ピベリジニル) -卜プロパノンを用いて、実施例 7) —2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を即 78-80での無色結晶として得た。

¾ MR (CDC1₃) δ 0.87 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.14-1.94 (13H, m), 2.07 (1H, brs), 2.18-2.30 (2H, m), 2.56-2.67 (4H, m), 2.82-2.97 (6H, m), 3.63 (2H, s), 4.51-4.61 (1H, m), 7.05 (3H, s)， 7.20-7.40 (5H, m).

元素分析値 C₂₈H₄。N₂0 · 0.25H₂0として

計算値： C, 79.10; H, 9.60; N, 6.59.

実験値： C, 79.36; H, 9.59; N, 6.68.

実施例 36 )

7- [3- [1- (1-メチルェチル) -4-ピぺリジニル] -卜ヒドロキシプロピル] -3- (フエニルメチル） - 2, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 3 -ベンズァゼピン

3 - [卜（卜メチルェチル）-4-ピペリジニル] -卜 [3- (フエ二ルメチル）- 2, 3, 4, 5 - テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-ィル] -卜プロパノンを用いて、実施例 7) 一 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を即 97- 99での無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.02 (6H， d, J = 6.6 Hz), 1.13-1.84 (10H, m), 1.96-2.15 (2H, m), 2.56-2.73 (5H, m), 2.77-2.97 (6H, m), 3.64 (2H, s)， 4.52-4.63 (1H, m), 7.06 (3H, s), 7.25-7.39 (5H, m).

元素分析値 C₂₈H₄。N₂0 · 0.25H₂0として

計算値： C, 79.10; H， 9.60; , 6.59. 実験値： C, 78.95; H, 9.44; , 6.57.

実施例 37 )

7 - [3- (卜ブチル -4-ピベリジニル） -卜ヒドロキシプロピル]- 3- (フエ二ルメチル） - 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン 2塩酸塩

•2HC1

3- (卜ブチル -4-ピベリジニル） -卜 [3- (フエニルメチル） -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-ィル] -卜プロパノンを用いて、実施例 7) —2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'HNMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 0.90 (3Η, t, 7.2 Hz), 1.10-1.56 (9H, m), 1.56-2.02 (7H, m), 2.20-2.33 (2H, m), 2.56-2.69 (4H, m), 2.82-2.97 (6H, m), 3.63 (2H， s), 4.50-4.63 (1H, m), 7.05 (3H, s), 7.20-7.40 (5H, m). 実施例 38 )

7 - [3- (卜ァセチル -4 -ピペリジニル）プロピル] - 3 -（フエニルメチル） -2， 3, 4, 5 - テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン塩酸塩

1 ) 3- (4-ピペリジニル） -卜 [3- (フエニルメチル） -2， 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン- 7-ィル] -卜プロパノンを用いて、実施例 1 1) と同様の操作を行うことにより、 7- [3- (4-ピペリジニル）プロピル] -3- (フエ二ルメチル)- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン（2塩酸塩）を即 252-274°C (de ）の無色粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.18-1.41 (4Η, m), 1.41-1.69 (5H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.45-2.97 (11H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 3.68 (2H, s)， 6.85-7.04 (3H, m), 7.24-7.40 (5H, m).

元素分析値 C₂₅H₃₄N₂ · 2HC1 · 0.25H₂0として

計算値： C, 68.25; H, 8.36; N, 6.37.

実験値： C, 68.17; H, 8.33; N, 6.30. 2) 1) で得た 7- [3-(4-ピベリジニル）プロピル]- 3- (フエニルメチル） - 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン（2塩酸塩）を用いて、実施例 1 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。 Ή NMR (CDC1₃, フリ一塩基） δ 0.95-1.36 (4H， m), 1.36-1.80 (5H, m), 2.07 (3H, s)， 2.42-2.60 (3H， m), 2.62-2.76 (4H, m), 2.87-3.08 (5H, m), 3.68-3.85 (3H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.86-7.03 (3H, m), 7.22-7.40 (5H, m).

元素分析値 C₂₇H₃₆N₂0 · HC1 · 3.75H₂0として

計算値： C， 63.76; H, 8.82; , 5.51.

実験値： C, 63.70; H, 7.81; N, 5.48.

実施例 39 )

ェチル [4- [3- [3- (フエ二ルメチル）- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン- 7-ィル]プロピル] -卜ピペリジニル]酢酸 2塩酸塩

実施例 38) — 1) で得た 7- [3- (4-ピベリジニル）プロピル]- 3- (フエニルメチル） -2， 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン（2塩酸塩）を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'Η NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.12-1.42 (8Η, m), 1.47-1.74 (4H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.44-2.68 (6H, m), 2.80-2.98 (6H, m), 3.17 (2H, s)， 3.64 (2H， s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.86—7.03 (3H, m), 7.20-7.40 (5H, m). 元素分析値 C₂₉H_{40 2}0₂ - 2HC1 - .25H₂0として

計算値： C, 61.97; H, 8.34; N, 4.98.

実験値： C, 61.96; H, 7.86; N, 4.71.

実施例 40 )

3 - (フエニルメチル）一7— [ [2 - [1— (フエニルメチル）一4—ピぺリジニル] ェチル] スルファニル] —2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

臭化べンジル（0.082ml, 0.69腿 ol) を、参考例 2 3) で得た 3— (フエニルメチル） — Ί— [ [2 - (4—ピベリジニル）ェチル] スルファニル] — 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン（240mg, 0.63膽 ol) と炭酸カリウム（400mg) のエタノール（10ml)懸濁液に室温で滴下した。混合物を室温で 1 0時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶かし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1 ) により精製して、表題化合物のフリー塩基体（194mg) を mp 88- 89 の無色結晶として得た。 Ή NMR (CDC1₃) δ 1.15-2.00 (9H， m), 2.55-2.65 (4H, m), 2.80-2.95 (8H, m), 3. 8 (2H， s), 3.63 (2H, s), 6.90-7.10 (3H, m), 7.20-7. 0 (10H, m).

上記フリー塩基体（180mg) のエタノール溶液を 2当量の塩化水素（エタノール溶液）で処理し、表題化合物（172mg) を即 223 (dec. ) の無色結晶として得た。

元素分析値 C₃₁H₃₈N₂S · 2HC1 · 0.5H₂0として

計算値： C, 67.37; H, 7.48; N, 5.07.

実験値： C, 67.52; H, 7.35; N, 5.39.

実施例 4 1 )

7 - [ [2 - [ 1一 [ (4—クロ口フエニル）メチル] 4—ピベリジニル] ェチル] スルファニル] — 3— (フエニルメチル） — 2 3 , 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 2 3) で得た 3— （フエニルメチル）一 7— [ [2— （4—ピベリジニル）ェチル] スルファニル] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 3— ベンズァゼピン（フリー塩基体、 240mg, 0.63mmol) と 4一クロ口べンジルクロリド（112mg, 0.69mmol) を用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（204mg) を mp 236°C (dec. ) の無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.10-2.00 (9Η, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75-2.95 (8H, m)， 3.43 (2H, s), 3.63 (2H, s), 6.90-7.10 (3H, m), 7.20-7.40 (9H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₇C1N₂S · 2HC1として

計算値： C, 63.42; H, 6.87; N, 4.77.

実験値： C, 63.82; H, 6.65; N, 5.12.

実施例 42)

7 - [ [2 - [1— [ (2—クロ口フエニル）メチル] —4 ピベリジニル] ェチル] スルフィニル] — 3_ (フエニルメチル）一 2， 3 4 , 5 _テ卜ラヒドロ— 1H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 27) で得た 3— (フエニルメチル） —7— [ [2 - (4—ピベリジニル）ェチル] スルフィニル] —2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3— ベンズァゼピン（フリー塩基体、 200mg, 0.50謹 ol)、および 2—クロ口べンジルブロミド（0.071ml, 0.55mmol) を用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物のフリー塩基体（94mg) を無色油状物として得た。 Ή NMR (CDC1₃) δ 1.15-1.80 (7Η, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.80-3.00 (8H, in), 3.59 (2H, s), 3.63 (2H, s), 6.95-7.50 (12H, m). 上記フリー塩基体（90mg) のエタノール溶液を 2当量の塩化水素（エタノール溶液）で処理し、表題化合物（90mg) を無色非晶状粉末として得た。

元素分析値 C₃,H₃₇C1N,0S · 2HC1 · 0.5H₂0として

C, 61.74; H, 6.69; N, 4.65.

C, 61.58; H, 6.86; N, 4.45.

実施例 43)

7 - [ [2 - [1— [ (4—クロ口フエニル）メチル] 一 4—ピベリジニル] ェチル] スルフィニル] 一 3— （フエニルメチル） 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 2 7) で得た 3— (フエニルメチル）一 7— [ [2 - (4ーピベリジニル）ェチル] スルフィニル] ー2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3 _ ベンズァゼピン（フリー塩基体、 200mg, 0.50mmol) および 4一クロ口べンジルクロリド（89mg, 0.55mmol) を用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物のフリー塩基体（61mg) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) 6 1.15-1.80 (7H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75-2.95 (8H, m), 3.43 (2H, s), 3.63 (2H， s)， 6.95-7.10 (3H, m), 7.20-7.40 (9H, m).

上記フリー塩基体（60mg) のエタノール溶液を 2当量の塩化水素（エタノール溶液）で処理し、表題化合物（22mg) を即 225T: (dec. ) の無色結晶として得た。

実施例 44)

7 - [ [2— [1 - [ (3—クロ口フエニル）メチル] —4—ピベリジニル] ェチル] スルホニル] — 3— （フエニルメチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

•2HCI

参考例 3 1) で得た 3— (フエニルメチル） — 7— [ [2 - (4—ピベリジニル）ェチル] スルホニル] — 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン（265mg， 0.64匪 ol) および 3 —クロ口ベンジルブロミド (0.093ml, 0.71匪 ol) を用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物のフリー塩基体（251mg) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5 1.10—1.40 (2H, m), 1.50-1.75 (5H, m), 1.80-2.00 (2H, i), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.95-3.15 (6H, m), 3.42 (2H, s)， 3.64 (2H， s), 7.10-7.40 (10H, m), 7.55-7.65 (2H, m).

上記フリー塩基体（250mg) のエタノール溶液を 2当量の塩化水素（エタノール溶液）で処理し、表題化合物（225mg) を即 249で (dec. ) の無色結晶として得た。

元素分析値 C₃₁H₃₇C1N₂0₂S · 2HC1 · 0.5H₂0として

計算値： C, 60.14; H, 6.51; , 4.52.

実験値： C, 60.25; H, 6.27; N, 4.65.

実施例 45 )

3 - (フエニルメチル） — 7— [ [2— [ 1— [ (4 クロ口フエニル）メチル] 一 4—ピベリジニル] ェチル] スルホニル] 一 2 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 31) で得た 3— (フエニルメチル） _7— [ [2- (4ーピベリジニル）ェチル] スルホニル] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 3—ベンズァゼピン（265mg, 0.64匪 ol) および 4一クロ口べンジルクロリド（U4mg, 0.71删 oi) を用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物のフリー塩基体（255mg) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.10-1.40 (2Η, m), 1.45-1.75 (5H, m), 1.80-1.95 (2H， m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 2.95-3.10 (6H, m), 3.41 (2H, s)， 3.63 (2H, s), 7.15-7.40 (10H, m), 7.55-7.65 (2H, m).

上記フリー塩基体（250mg) のエタノール溶液を 2当量の塩化水素（ェタノ一ル溶液）で処理し、表題化合物（266mg) を即 256°C (dec.) の無色結晶として得た。

元素分析値 C₃₁H₃₇C1N₂0₂S - 2HC1 - 0.5H₂0として

計算値： C, 60.14; H, 6.51; N, 4.52.

実験値： C, 60.43; H, 6.45; N, 4.64. 実施例 46 )

N— [ [ 1一（フエニルメチル） —4—ピベリジニル] メチル] 一 3— フルォロアセチル）一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 3—ベンズァゼピン一 7—スルホンアミド c ₀

3— (トリフルォロアセチル）一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 3 —ベンズァゼピン _ 7—スルホニルクロリド（1.50g, 4.39mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml) 溶液を、 [1— (ベンジル） —4—ピベリジニル] メチルァミン 2塩酸塩（1.34g, 4.83mmol) とトリエチルァミン（2.02ml, 14.5mmol) のテ卜ラヒドロフラン（50ml) 混合液に室温で滴下した。混合物を室温で 1. 5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶かし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) により精製して、表題化合物（1.64g) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.05-1.30 (2Η, m), 1.30-1.70 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.96 (2H, s), 3.00-3.10 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.65-3.85 (4H, m), 5.05-5.25 (1H, br), 7.20-7.35 (5H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.02 (1H, s).

実施例 47 )

N- [ [1 - (フエニルメチル）一 4—ピベリジニル] メチル] 一 2， 3， 4, 5ーテトラヒドロー 1H— 3一ベンズァゼピン— 7—スルホンアミド

実施例 46) で得た Ν— [ [ 1— (フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] メチル] — 3— (トリフルォロアセチル） — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 3—ベンズァゼピン— 7—スルホンアミド（1.61g, 3.16匪 ol) を用いて、参考例 2 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物（1.09g) 無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.05-1.30 (2Η, m), 1.30-1.70 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 1.90-2.10 (1H, br), 2.75-3.00 (12H, m), 3.46 (2H, s)， 4.60-4.75 (1H, br. ), 7.15-7.35 (6H， m), 7.55-7.60 (2H, m).

実施例 48)

3— (フエニルメチル） — N— [ [ 1 - (フエニルメチル） —4ーピベリジ二ル] メチル] —2， 3， 4， 5—テ卜ラヒドロ一 1 H— 3 _ベンズァゼピン一 7—スルホンアミド 2塩酸塩

実施例 47) で得た Ν— [ [1 - (フエニルメチル）一 4—ピベリジニル] メチル] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 Η— 3—ベンズァゼピン一 7— スルホンアミド（250mg, 0.60醒 ol) および臭化べンジル（0.071ml, 0.60mmmol) を用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物のフリー塩基体（265mg) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.05-1.30 (2Η, m), 1.30-1.70 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75-2.90 (4H， m), 2.90-3.00 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.63 (2H, s), 4.50-4.75 (1H, br), 7.15-7.40 (11H, m), 7.55-7.60 (2H, m). 上記フリー塩基体（260mg) のエタノール溶液を 2当量の塩化水素（エタノール溶液）で処理し、表題化合物（283mg) を無色非晶状粉末として得た。

元素分析値 C₃₀H₃₇N₃O₂S · 2HC1 · 0として

計算値： C, 60.60; H, 6.95; N, 7.07.

実験値： C, 60.68; H, 7.15; , 7.00.

実施例 49)

N- [2— （フエニルメチル）一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 2— ベンズァゼピン一 8 _ィル] — [1— (フエニルメチル） —4—ピベリジニル] ァセ卜アミド

オギザリルクロリド（143ml, 1.64隱 ol) を、 [1一（ベンジル）一 4—ピぺリジニル] 酢酸（135mg， 0.544mmol)と N， N—ジメチルホルムアミド（触媒量）のテトラヒドロフラン（20ml) 溶液に室温で滴下した後、 1 5分間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、析出した固体をへキサン（5ml) で 2回洗浄した。固体をテトラヒドロフラン（20ml) に溶解した後、参考例 35) で得た 8—アミノ一 2— (フエニルメチル）一2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 2—べンズァゼピン（135mg, 0.535mmol) , およびトリェチルァミン（0.23ml, 1.65匪 ol) を 0 にて加え、 2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物（nOmg) を即 175- 176での無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5 1.25-1.45 (2H， m), 1.60-2.10 (8H, m), 2.23 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.80-2.95 (3H, m), 3.07 (2H, t-like, J = 5.4 Hz), 3.48 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.00-7.15 (3H, m), 7.20-7.40 (11H, m). 元素分析値 C_3IH₃₇N₃0 · 0.5H₂0として

C, 78.11 ; H, 8.04; N, 8.82.

C, 77.99; H, 7.60; N, 8.74.

実施例 50 )

2— (フエニルメチル）一 N— [ [1— (フエニルメチル）一4ーピベリジ二ル] メチル] —2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8一力ルポキサミド

参考例 38) で得た 2— （フエニルメチル） —2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8 _カルボン酸（400mg, 1.42mmmol)、 [ 1 - (フエニルメチル）一 4—ピベリジニル] メチルァミン 2塩酸塩（433mg, 1.56匪 ol)およびトリェチルァミン（0.652ml, 4.68mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド（15ml) 溶液にジェチルホスホリルシアニド（0.237ml, 1.56mmol) を室温にて滴下し、 12時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、残査を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル：メ夕ノール：トリェチルァミン =45 : 5 : 1) により精製して、表題化合物 (314mg) を即 148- 149での無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.20-2.10 (9Η, m), 2.85-3.00 (4H, m), 3.13 (2H, t-like, J = 5.6 Hz), 3.33' (2H, t-like, J = 6.2 Hz), 3.51 (2H, s)， 3.52 (2H, s)， 3.90 (2H, s)， 6.05-6.15 (1H, m), 7.15-7.40 (12H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.7, 2.0 Hz).

元素分析値 C₃₁H₃₇N₃0 · 0.5H₂0として

計算値： C, 78.11; H, 8.04; N, 8.82.

実験値： C, 78.38; H, 7.88; N, 9.18.

実施例 51 )

4- [ 1 - (フエニルメチル） — 4 - ：ル] 2— [3— (フエニルメチル） —2， 3， 4， 5—テトラヒドロ 1 H— 3 - 7 - ィル] —2—ブ夕ノール 2塩酸塩

•2HCI

3— [1— (フエニルメチル） —4—ピベリジニル] — 1— [3— （フエ二ルメチル）ー2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H—3—ベンズァゼピン一 7 一ィル] — 1一プロパノン（300mg, 0.64誦 ol) のテトラヒドロフラン（15ml) 溶液に I'M—メチルリチウムェチルエーテル溶液（1.3ml, 1.3画 ol) を 0 で滴下した後、 30分間攪拌した。水（1ml) を加えて、溶媒を減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）により精製して、表題化合物のフリー塩基体（334mg) を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.00-1.30 (4Η, m), 1.51 (3H, s), 1.55-2.05 (8H， m), 2.55-2.65 (4H， m), 2.70-2.95 (6H, m), 3.45 (2H, s), 3.64 (2H, s), 6.95-7.15 (3H, m), 7.20-7.40 (10H, m).

上記フリー塩基体（330mg) のエタノール溶液を 2当量の塩化水素（ェタノ一ル溶液）で処理し、表題化合物 90mg) を即 250- 253での無色結晶として得た。元素分析値 C₃₃H₄₂N₂0 - 2HC1として

計算値： C, 71.34; H, 7.98; N, 5.04.

実験値： C, 72.86; H, 7.94; N， 5.27.

実施例 52 )

3— [1— (フエニルメチル）一4ーピベリジニル] — 1— [3— （フエニルメチル） —2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン— 7— ィル] — 1—プロパノンォキシム

3— [1— (フエニルメチル）一4—ピベリジニル] — 1— [3— （フエ二ルメチル）一2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 3—ベンズァゼピン— 7 一ィル] — 1一プロパノン（300mg, 0.64匪 ol) のメタノール（180ml) 溶液にヒドロキシルァミン塩酸塩（180mg, 2.6mmol)、酢酸ナトリウム（360mg, 4.4匪 ol) および水（20ml) を加えた後、 5時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸カリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸力リウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、表題化合物（271mg) を即 171- 174 の無色結晶として得た。

'HNMR (CDC1₃) δ 1.20-2.00 (10Η, m), 2.55-3.00 (12H, m), 3.53 (2H, s), 3.64 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.40 (12H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉N₃0 · 0.5H₂0として計算値： C, 78.33; H, 8.22; N, 8.56.

実験値： C, 78.30; H, 8.20; N, 8.29.

実施例 5 3 )

3— [ 1— (フエニルメチル） — 4ーピベリジニル] — 1— [3— （フエニルメチル） — 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7— ィル ] ー 1—プロパノンヒドラゾン

3 - [ 1 - (フエニルメチル） — 4—ピベリジニル] — 1一 [3— （フエ二ルメチル） — 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7 一ィル] 一 1一プロパノン（300mg, 0.64匪 ol) のメタノール（10ml) 溶液にヒドラジン 1水和物（0.126ml, 12.6議 ol) を加えた後、 3時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、表題化合物（ lmg) を即 100-102での無色結晶として得た。 Ή MR (CDC1₃) δ 1.20-2.05 (9Η, m), 2.50-2.70 (6H, m), 2.80-3.00 (6H, m), 3.49 (2H, s), 3.63 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.40 (12H, m).

元素分析値 C₃₂H_4QN₄として

計算値： C, 79.96; H, 8.39; N, 11.66.

実験値： C, 79.51; H, 8.37; N, 11.46.

実施例 54)

2 - [3— [ 1 — （フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] — 1— [ 3— （フェニルメチル）一 2， 3， 4， 5—テ卜ラヒドロ— 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7 _ィル] プロピリデン] マロノ二トリル 2塩酸塩

3— [ (フエニルメチル） 4—ピベリジニル] — 1— [3— （フエ二ルメチル）一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン— 7 一ィル] — 1—プロパノン（300mg, 0.64miol) の酢酸（5.5ml)—トルエン (5.5ml) 混合溶液に、マロノ二トリル（163mg, 0.95mmol) および酢酸アンモニゥム（0.55g， 7.1匪 ol) を加えた後、 12時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、残査を炭酸カリウム水溶液一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エヂル：メタノール =9 ： 1) により精製して、表題化合物のフリ一塩基体（313mg) を淡黄色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.15-1.40 (5Η, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.60-2.70 (4H, m), 2.80-3.00 (8H, m), 3.47 (2H, s)， 3.64 (2H, s), 7.05-7.40 (13H, m).

上記フリー塩基体（310mg) のエタノール溶液を 2当量の塩化水素（エタノール溶液）で処理し、表題化合物（352mg) を淡黄色非晶状結晶として得た。実施例 55 )

8-[3-[1-[ (3—シァノフエニル）メチル]一 4—ピベリジニル]プロボキシ]一 2-[ (4—フルオロフェニル）メチル]一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン

参考例 42) で得た 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]—8— [3— (4 ーピベリジニル）プロボキシ] —2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 2— ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を即 97- 98°Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.10-1.45 (4Η, m), 1.50-1.80 (7H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.75-2.90 (4H, m), 3.09 (2H, t一 like, J = 5.2 Hz), 3.49 (4H, s), 3.81 (2H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.95-7.10 (3H， m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40 (1H， t, J = 7.4 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65 (1H, s). 元素分析値 C₃₃H₃₈FN₃0として

計算値： C, 77.46; H, 7.49; N, 8.21.

実験値： C, 77.30; H, 7.57; N, 8.21.

実施例 56 )

3— [[4ー[3— [[2— [ (4—フルオロフェニル）メチル]一 2,3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン _ 8—ィル]ォキシ]プロピル]— 1ーピぺリジニル]メチル]—1—ベンゼンカルポキシイミダミド 3塩酸塩

1) 実施例 55) で得た 8— [3— [1— [ (3—シァノフエニル）メチル ]—4 —ピベリジニル]プロポキシ ]ー2— [ (4_フルオロフェニル）メチル ]—2, 3, 4,5 —テトラヒドロ— 1 H— 2_ベンズァゼピン（1.8g, 3.52mmol)と 9.8規定塩酸 (ェ夕ノール溶液、 80ml)の混合物を室温で 16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残査を水一酢酸ェチルに溶かし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、ェチル 3— [[4—[3— [[2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン— 8—ィル]ォキシ]プロピル]— 1—ピベリジニル]メチルベンゼンカルポキシイミデート（2.18g)を無色油状物として得た。

2) 1) で得たェチル 3— [[4— [3— [[2— [ (4—フルオロフェニル）メチル]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8—ィル]ォキシ]プ口ピル]— 1—ビペリジニル]メチル]—1一ベンゼンカルポキシイミデ一ト

(500mg, 0.9mmol) と 40% メチルァミン（メタノール溶液、 10ml)のメタノール溶液（10ml)を、ステンレス耐圧管内で、 120 °Cで 30分間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸ェチル -1N 水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩基性の活性アルミナを用いた力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル -メタノ一ル- NH40H =1:1:0.03) により精製し、表題化合物（512mg)を無色非晶状粉末として得た。 Ή NMR (CDC1₃, フリ一塩基） δ 1.15-1.45 (5Η, m), 1.55-2.05 (9H, m), 2.75-2.90 (4H, m), 2.98 (3H, s), 3.08 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.49 (4H, s)， 3.80 (2H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.60-6.20 (1H, br), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.20-7.50 (5H, m), 7.53 (1H, s).

元素分析値 C₃₄H₄₃FN₄0 · 3HC1 · 2H₂0として

計算値： C, 59.34; H, 7.32; N, 8.1 .

実験値： C, 59.27; H, 7.74; N, 8.41.

実施例 57 )

8-[3-[1-[[3- (4， 5—ジヒドロ— 1 H— 2—イミダゾリル）フエニル]メチル] —4—ピベリジニル]プロポキシ ]—2— [ (4—フルオロフェニル）メチル]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン

参考例 56) — 1) で得たェチル 3— [[4— [3— [[2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8—ィル]ォキシ]プロピル]— 1—ピペリジニル]メチル]一 1—ベンゼンカルボキシイミデートとエチレンジァミンを用いて、実施例 56) — 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を即 119-121 の無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.15-1.45 (5Η, m), 1.55-2.05 (9H, m), 2.80-2.90 (4H, m), 3.08 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.49 (4H, s), 3.50 (2H, s), 3.70-3.95 (6H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.20-7.45 (4H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.74 (1H, s). 元素分析値 C₃₅H₄₃FN₄0として

計算値： C, 75.78; H, 7.81; , 10.10.

実験値： C, 75.33; H, 7.59; N, 10.05.

実施例 58)

7-[2-[1-[ (2—メチルフエニル）メチル ]—4—ピベリジニル]エトキシ]一 2 -[[2- (トリフルォロメチル）フエニル]メチル ]—2, 3,4， 5—テトラヒドロ

H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 41) で得た 2— [[2— (トリフルォロメチル）フエニル]メチル ]—7 - [2 - (4—ピベリジニル）エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 2 _ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリ一塩基） δ 1.15-1.85 (9H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.80-2.95 (4H, m), 3.03 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.42 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.6 Ήζ) , 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05-7.35 (5H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.2 Hz).

実施例 59 )

7— [2— [1— [ (2—クロ口フエニル）メチル]一 4—ピベリジニル]エトキシ]一 2

-[[2- (トリフルォロメチル）フエニル]メチル ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1

H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 41) で得た 2— [[2— (トリフルォロメチル）フエニル]メチル ]—7 一 [2 - (4ーピベリジニル）エトキシ] —2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1_3> フリー塩基) δ 1.20-1.85 (9Η, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.80-2.95 (4H, m), 3.04 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.50 (2H， s), 3.71 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.72 (1H, d， J = 2.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.35 (4H, m),

7.40-7.55 (2H, m), 7.61 (1R d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.2 Hz). 実施例 60)

2-[l-[2-[ (4一フルオロフェニル）メチル ]—2, 3,4， 5—テトラヒドロー 1 H

—2—ベンズァゼピン一 8—ィル]一 3— (2—メチルフエニル）メチル ]—4

-ピぺリジニル]プロピリデン]マロノ二トリル 2塩酸塩

3— [1— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 4—ピベリジニル] _ 1ー [3 一 [ (4一フルオロフェニル）メチル ]— 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 3—ベンズァゼピン— 7—ィル] — 1一プロパノンを用いて、実施例 54) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.05-1.40 (5Η, DI), 1.50-1.65 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.75-3.00 (6H, m), 3.10 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.40 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.87 (2H, s), 6.90-7.30 (11H, m).

実施例 61 )

2 - [ (4-フルオロフェニル）メチル] -8- [4- [卜 [ (2-メチルフエニル）メチル] -4 -ピペリジニル ]-2 -ヒドロキシ- 2-ブチル ]-2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-2 -べンズァゼピン 2塩酸塩

3— [1一 [ (2—メチルフエニル）メチル ]—4ーピベリジニル] 一 1— [3 —[ (4—フルオロフェニル）メチル ]ー2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 3—ベンズァゼピン— 7—ィル] — 1—プロパノンを用いて、実施例 51) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDCL, フリー塩基) δ 1.05-1.35 (5Η, m), 1.49 (3H, s), 1.50-2.00 (9H, m), 2.32 (3H, s), 2.75-2.95 (4H, m), 3.12 (2H，卜 like, J = 5.2 Hz), 3.38 (2H, s), 3.47 (2H, s), 3.84 (2H, s), 6.85-7.30 (11H, m).

実施例 62 )

4一 [1一（フエニルメチル）一4—ピペリジニル ]ー 1— [3— (フエニルメチル）

-2, 3， 4,5—テトラヒドロ一 1H 3—ベンズァゼピン一 7—ィル]—1一ブ夕ノンヒドラゾン 3塩酸塩

4一 [1— (フエニルメチル） —4ーピペリジニル ]— 1— [3— (フエニルメチル）一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 7 Γル ]ー1一ブ夕ノンを用いて、実施例 53) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を即 211-215T: (dec. )の無色粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.10-1.70 (9Η, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.35-2.70 (6H， m), 2.75-3.00 (6H, m), 3.47 (2H, s), 3.63 (2H, s), 4.95-5.05 (2HX1/6, br), 5.25-5. 0 (2HX5/6, br), 6.90-7.40 (13H, m).

元素分析値 C₃₃H₄₂N₄ - 3HC1 - 3H₂0として

計算値： C, 60.22; H, 7.81; , 8.51.

実験値： C, 60.23; H, 7.37; N, 8.46.

実施例 63 )

3- (フエ二ルメチル）- 7- [3- [卜（フエ二ルメチル）- 4-ピベリジ二ル]-卜ヒドロキシプロピル] -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン

3— [1— (フエニルメチル）一 4ーピペリジニル ]— 1—[3— (フエ二ルメチル）一2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル ]ー1一プロパノンを用いて、実施例 7) — 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 112-113での無色結晶として得た。 Ή NMR (CDC1₃) δ 1.05-2.00 (12H, m), 2.55-2.65 (4H, m), 2.75-2.95 (6H， m), 3.47 (2H, s), 3.63 (2H, s), 4.56 (1H, t- like, J = 6.4 Hz), 7.05 (3H， s), 7.20-7.40 (10H, m).

元素分析値 C₃₂H₄。N₂0として

計算値： C, 82.01; H, 8.60; N, 5.98.

実験値： C, 82.18; H, 8.62; N, 5.91.

実施例 64)

N-[ [卜（フエ二ルメチル)- 4-ピベリジニル]メチル ]-3-[(3-メチルフエニル）メチル] -2, 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-スルホンアミド 2塩酸塩

実施例 47) で得た N— [ [1— （フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] メチル] —2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 3—ベンズァゼピン一 7— スルホンアミドを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基) δ 1.05-1.70 (5Η, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75-2.90 (4H, m), 2.90-3.00 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.59 (2H, s), 4.60-4.80 (1H, br), 7.05-7.35 (10H, m), 7.55-7.60 (2H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₉N₃0₂S · 2HC1 · ¾0として

計算値： C, 61.17; H, 7.12; N, 6.90.

実験値： C, 61.52; H, 7.48; N, 7.15.

実施例 65)

N-[ [卜（フエニルメチル） -4-ピペリジニル]メチル ]-3- [(4-メチルフエニル）メチル] -2， 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-スルホンアミド

実施例 47) で得た N— [ [1- (フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] メチル] —2, 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 3—ベンズァゼピン一 7— スルホンアミドを用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.05-1.75 (5Η, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75-3.00 (8H, m), 3.46 (2H, s), 3.59 (2H, s), 4.40 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.10-7.35 (10H, m), 7.55-7.60 (2H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₉N₃0₂Sとして

計算値： C, 71.92; H, 7.59; N, 8.12.

実験値： C, 71.51; H, 7.37； N, 8.47.

実施例 66 )

7-[ [2—[1ー[ (2—クロ口フエニル）メチル ]—4—ピベリジニル]ェチル]スルファニル]— 3— (フエ二ルメチル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

•2HCI

参考例 23) で得た 3_ (フエニルメチル） —7— [ [2— （4ーピベリジニル）ェチル] スルファニル] —2, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1H— 3— ベンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.15-1.75 (7Η, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.80-3.00 (8H, m), 3.59 (2H, s), 3.63 (2H, s), 6.95-7.50 (12H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₇C1N₂S · 2HC1 · 1.5H₂0として計算値： C, 61.53; H, 7.00; N, 4.63.

実験値： C, 61.66; H, 7.03; , 4.69.

実施例 67 )

7-[ [2-[1-[ (3—クロ口フエニル）メチル ]ー4ーピベリジニル]ェチル]スルファニル]— 3— (フエ二ルメチル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 23) で得た 3_ (フエニルメチル）一 7— [ [2— (4—ピベリジニル）ェチル] スルファニル] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 3— ベンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を即 236で（dec.)の無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.15-1.75 (7Η, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75-2.95 (8H, m), 3.43 (2H, s)， 3.63 (2H, s), 6.95-7.40 (12H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₇C1N₂S - 2HC1 · 0.5H₂0として

計算値： C, 63.42; H, 6.87; N, 4.77.

実験値： C, 63.84; H, 6.74; N, 5.02.

実施例 68 )

3- (フエ二ルメチル）— 7— [[2- [1 - (フエニルメチル） -4-ピペリジニル]ェチル]スルフィニル ]_2, 3, 4, 5—テトラヒドロ _1 H— 3—ベンズァゼピン 2 塩酸塩

参考例 27) で得た 3— （フエニルメチル） —7— [ [2— （4—ピベリジニル）ェチル] スルフィニル] 一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—

(フリー塩基体）を用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.15-2.00 (9Η, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.80-2.95 (8H, m), 3.48 (2H, s), 3.63 (2H, s), 6.95-7.10 (3H, m), 7.20-7.40 (10H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₈N₂0S · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 64.46; H, 7.33; N, 4.85.

実験値： C, 64.18; H, 7.44; N, 4.95.

実施例 69)

7-[ [2-[1-[ (3—クロ口フエニル）メチル ]_4ーピベリジニル]ェチル]スルフィニル]— 3— (フエ二ルメチル）一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—べンズァゼピン

参考例 27) で得た 3— （フエニルメチル） —7— [ [2- (4—ピベリジニル）ェチル] スルフィニル] _2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3— ベンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'OMR (CDC1₃) δ 1.15-1.75 (7Η, m)， 1.85-2.05 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75-2.95 (8H, m), 3.45 (2H, s)， 3.64 (2H, s), 6.95-7.10 (3H, m), 7.20-7.40 (9H, m).

実施例 70 )

3- (フエニルメチル）一 7— [[2— [1— (フエニルメチル）一4—ピペリジニル]ェチル]スルホ二ル]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 3 1) で得た 3— (フエニルメチル） —7— [ [2— （4—ピベリジニル）ェチル] スルホニル] —2, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1H— 3—ベンズァゼピンを用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基) δ 1.10-1.35 (2Η, m), 1. 5-1.75 (5H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.95-3.15 (6H, m)， 3.45 (2H, s), 3.63 (2H, s)， 7.20-7.40 (11H, m), 7.55-7.65 (2H， m). 元素分析値 C₃₁H₃₈N₂0₂S - 2HC1 - 0.5H₂0として

計算値： C, 63.69; H, 7.07; N, 4.79.

実験値： C, 64.03; H, 6.98; N, 4.91.

実施例 7 1 )

7-[ [2-[1-[ (2—クロ口フエニル）メチル ]ー4—ピベリジニル]ェチル]スルホニル ]_3—（フエ二ルメチル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 31) で得た 3— (フエニルメチル）一 7— [ [2— （4ーピベリジニル）ェチル] スルホニル] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 3—ベンズァゼピンを用いて、実施例 40) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.10-1. 0 (2Η, m), 1.50-1.75 (5H， m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.95-3.15 (6H, m), 3.56 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.10-7.45 (10H, m), 7.55-7.65 (2H, m). 元素分析値 C₃₁H₃₇C1N₂0₂S · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 59.28; H, 6.58; N, 4.46.

実験値： C, 59.24; H, 6.76; N, 4.43.

実施例 72)

2-[ (4—フルオロフェニル）メチル ]— 7— [2_[1— （フエ二ルメチル）一 4ーピペリジニル]エトキシ]一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン 2 塩酸塩

参考例 40) で得た 2— [ (4一フルオロフェニル）メチル]一 7— [2- (4 —ピペリジニル）エトキシ] —2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 2—ベンズァゼピン（フリ一塩基体）を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή 腿 (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.80-2.95 (4H, m), 3.08 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.49 (2H, s)， 3.78 (2H, s)， 3.97 (2H, t, I - 6.2 Hz), 6.58 (1H， dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.70 (1H, d， J = 2.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (2H, 卜 like, J = 8.8 Hz), 7.20-7.40 (7H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₇FN₂0 - 2HC1 - 1.5H₂0として

計算値： C, 65.03; H, 7.39; N, 4.89.

実験値： C, 65.20; H, 7.51; , 4.80.

実施例 73)

2-[ (4—フルオロフェニル）メチル ]—8— [2— [1— （フエニルメチル）一4—ピベリジニル]エトキシ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン 2

参考例 39) で得た 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]— 8— [2- (4 —ピペリジニル）エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 Η— 2—べンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.80-2.95 (4H, m), 3.08 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.49 (4H, s), 3.80 (2H, s), 3.92 (2H， t, J = 6.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.20-7.35 (7H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₇FN₂0 · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 66.07; H, 7.33; N, 4.97.

実験値： C, 66.25; H, 7.59; N, 4.84.

実施例 74)

2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]ー8— [2—[1一 [ (3—メチルフエニル）メチル]一 4ーピベリジニル]エトキシ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 39)で得た 2— [ (4一フルオロフェニル）メチル ]ー8— [2- (4 ーピペリジニル）エトキシ] _2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 2—べンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'H蘭 R (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.34 (3H, s)， 2.80-2.95 (4H, m), 3.09 (2H, 卜 like, J = 5.2 Hz), 3.45 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.92 (2H， t, 6.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.90-7.40 (9H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉FN₂0 · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 66.54; H, 7.50; N, 4.85.

実験値： C, 66.93; H, 7.85; N, 4.82.

実施例 75 )

8-[2-[1-[ (3—クロ口フエニル）メチル ]—4—ピベリジニル]エトキシ]—2 一 [ (4—フルオロフェニル）メチル ]—2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 39)で得た 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]ー8— [2— (4 —ピベリジニル）エトキシ] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 2—べンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή MR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.09 (2H, t- like, J = 5.2 Hz), 3.45 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.67 (1H， dd， J = 8.2, 2.6 Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.15-7.35 (6H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₆C1FN₂0 · 2HC1 · 0.5H₂0として

計算値： C, 63.21; H, 6.67; N, 4.76.

実験値： C, 63.02; H, 6.98; N, 4.56.

実施例 76 )

8-[2- (1—ァセチルー 4ーピペリジニル）エトキシ]一 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル]一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン塩酸塩

参考例 39)で得た 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]—8— [2- (4 ーピベリジニル）エトキシ] 一 2， 3,.4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—べンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'H MR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.05-1.30 (2Η, m), 1.65-1.90 (8H, m), 2.09 (3H, s), 2.45-2.65 (1H, m)， 2.80-2.90 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.70-3.90 (3H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.50-4.70 (1H， m), 6.48 (1H, d， J = 2.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.20-7.30 (2H, m).

元素分析値 C₂₆H₃₃FN₂0₂ · HCI · 2H₂0として

計算値： C, 62.83; H, 7.71; , 5.64.

実験値： C, 63.03; H, 7.58; N, 5.24.

実施例 77 )

2— [ (4—フルオロフ工ニル）メチル ]— 8—[2—[1一 [ (2—メチルフエニル）メチル ]ー4ーピベリジニル]エトキシ 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 39) で得た 2— [ (4一フルオロフェニル）メチル ]— 8 - [2 - (4 —ピベリジニル〉エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 2—べンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'H MR (CDC1₃, フリー塩基） 6 1.15-1.80 (9H， m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.75-2.95 (4H, m), 3.08 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.43 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.48 OH, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.90-7.30 (9H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉FN₂0 · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 66.54; H, 7.50; N, 4.85.

実験値： C, 66.57; H, 7.34; N, 4.61.

実施例 78 )

8-[2-[1-[ (2—クロ口フエニル）メチル ]ー4ーピベリジニル]エトキシ]—2 — [ (4—フルオロフェニル）メチル]一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 39) で得た 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]ー8— [2 - (4 ーピベリジニル）エトキシ] 一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 2—ベンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.80 (9Η, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.75-2.95 (4H， m), 3.09 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J - 8.2, 2.8 Hz), 6.90-7.30 (7H, m), 7.34 (1H, dd_; J = 7.4, 1.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz).

元素分析値 C₃₁H₃₆C1FN₂0 · 2HC1 · H₂0として

計算値：（：， 62.26; H, 6.74; N, 4.68.

実験値： C, 62.16; H, 7.14; N, 4.53.

実施例 79)

2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]ー8— [2— [1— [[2— (トリフルォロメチル）フエニル]メチル ]—4—ピベリジニル]エトキシ]—2， 3, 4， 5—テトラヒドロ — 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 39) で得た 2_[ (4—フルオロフェニル）メチル ]ー8— [2- (4 —ピペリジニル）エトキシ] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 2—べンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.09 (2H, t— like, J = 5.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.63 (2H, s)， 3.81 (2H, s), 3.93 (2H, t， J = 6.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8· 2, 2.6 Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz). 元素分析値 C₃₂H₃₆F₄N₂0 · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 60.86; H, 6.38; N, 4.44.

実験値： C, 60.57; H, 6.37; N, 4.31.

実施例 80 )

2-[ (4—フルオロフェニル）メチル ]—8— [2— [1— [[3— （トリフルォロメチル）フエニル]メチル ]_4—ピベリジニル]エトキシ]—2， 3, 4, 5—テトラヒドロ — 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 39) で得た 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル]一 8— [2 - (4 —ピペリジニル）エトキシ] _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 2—ベンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NM (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.75-2.90 (4H, m), 3.08 (2H, 卜 like, J = 5.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd， J = 8.2, 2.6 Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.35- 7.60 (4H， m).

元素分析値 C₃₂H₃₆F₄N₂0 · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 60.86; H, 6.38; N, 4.44.

実験値： C, 61.05; H, 6.50; N, 4.20.

実施例 81 )

2-[ [4-[2-[[2-[ (4一フルオロフェニル）メチル ]—2, 3, 4,5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8—ィル]ォキシ]ェチル]— 1—ピペリジニル]メチル]フエノキシ]酢酸

参考例 39) で得た 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]— 8— [2 - (4 ーピペリジニル）エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 2—べンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 1) および参考例 21) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.60-2.10 (9Η, m), 2.50-2.90 (4H, m), 3.07 (2H, 卜 like, J = 4.8 Hz), 3.20-3.45 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.85-4.00 (4H, m), 4.72 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.90-7.45 (9H, m). 元素分析値 C₃₃H₃₉FN₂0₄ · 1.5H₂0として

計算値： C, 69.09; H, 7.38; N, 4.88.

.実験値： C, 68.82; H, 7.22; N, 4.68.

実施例 82 )

2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]—8— [3— [1· (フエ二ルメチル）一 4—ピベリジニル]プロポキシ ]一 2, 3, 4, 5—テ卜ラヒドロ H— 2—ベンズァゼピン

参考例 42) で得た 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル]一 8— [3 (4 —ピペリジニル）プロボキシ] —2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 2— ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1.45 (4Η, m), 1.60-2.10 (9H, m)， 2.80-3.00 (4H, m), 3.08 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.49 (4H, s), 3.80 (2H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.20-7.40 (7H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉FN₂0 - 2HC1 - Η,Οとして

計算値： C, 66.54; Η, 7.50; Ν, 4.85.

実験値： C, 66.56; Η, 7.49; Ν, 4.78.

実施例 83 )

8-[3-[1-[ (3—クロ口フエニル）メチル ]—4—ピベリジニル]プロポキシ]— 2-[ (4一フルオロフェニル）メチル ]—2, 3.4, 5—テトラヒドロ一 1 Η— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 42) で得た 2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]— 8— [3— (4 —ピベリジニル）プロボキシ] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 2— ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.15-1.45 (4Η, m), 1.55-2.05 (9H, m), 2.75-2.90 (4H, m), 3.08 (2H, ト like, J = 5.2 Hz), 3.44 (2H, s), 3.48 (2H, s)， 3.80 (2H, s)， 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.90-7.10 (3H, m)， 7.15-7.40 (6H， m).

元素分析値 C₃₂H₃₈C1FN₂0 · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 62.80; H, 6.92; N, 4.58.

実験値： C, 62.94; H, 6.76; N, 4.33.

実施例 84 )

ェチル 2—メチルー 2— [3— [[4— [2— [[2— [ (4—フルオロフェニル）メチル] -2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8—ィル]ォキシ]プロピル]— 1—ピペリジニル]メチル]フエニル]プロパノエート 2塩酸塩

参考例 42)で得た 2— [ (4一フルオロフェニル）メチル]一 8— [3— （4 ーピベリジニル）プロボキシ] 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2— ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'OMR (CDC1₃, フリー塩基）（5 1.15-1.45 (4H, m), 1.17 (3H, t， J = 7.0 Hz), 1.57 (6H, s), 1.60-2.00 (9H, m), 2.75-2.90 (4H, m), 3.08 (2H, 卜 like, J = 5.2 Hz), 3.48 (4H, s), 3.80 (2H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.48 (1H, d， J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.15-7.30 (6H, m).

元素分析値 C₃₈H₄₉FN₂0₃ · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 65.98; H, 7.72; N, 4.05.

実験値： C, 66.05; H, 7.75; N, 3.97.

実施例 85 ) 2—メチルー 2— [3— [[4— [3— [[2_[ (4—フルオロフェニル）メチル ]—2, 3, 4, 5 —テトラヒドロ— 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8—ィル]ォキシ]プロピル]— 1— ピぺリジニル]メチル]フエニル]プロピオン酸 1塩酸塩

実施例 84) で得たェチル 2—メチル—2— [3— [[4一 [2— [[2— [ (4—フルオロフェニル）メチル ]ー2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8 一ィル]ォキシ]プロピル]一 1ーピぺリジニル]メチル]フエニル]プロパノエートを用いて、参考例 2 1 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリ一塩基） δ 1.10-2.30 (19H, m), 2.80-3.30 (6H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 3.70-4.20 (4H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.90-7.60 (9H, m).

元素分析値 C₃₆H₄₅FN₂0₃ · 2HCい 4H₂0として

計算値 C, 60.24; H, 7.72; N, 3.90.

実験値： C, 60.22; H, 7.32; N, 3.63.

実施例 86 )

8-[2-[1-[ (4—シァノフエニル）メチル ]—4—ピベリジニル]エトキシ]—2 一 [ (2—メチルフエニル）メチル ]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 14) で得た 2— [ (2—メチルフエエル）メチル ]ー 8— [2— （4 —ピベリジニル）エトキシ] — 2， 3， 4， 5—テ卜ラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

'HNMR (CDC1₃, フリー塩基) <5 1.20-1.80 (9H, m), 1.90-2.05 (2H. m), 2.27 (3H, s), 2.75-2.90 (4H, m), 3.07 (2H, 卜 like, J = 5.2 Hz), 3.48 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.30 (4H， m), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz).

実施例 87 )

ェチル 4一 [[4一 [2— [[2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8—ィル]ォキシ]ェチル]一 1—ピペリジニル]メチル]一 1—ベンゼンカルボキシィミデート

実施例 86) で得た 8— [2— [1— [ (4_シァノフエニル）メチル]一 4—ピペリジニル]エトキシ]—2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]—2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン（フリー塩基体）を用いて、実施例 56) — 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を即 103- 104°Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.20-1.85 (9Η, m), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.90-2.10 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.75-2.90 (4H, m), 3.07 (2H, Hike, J = 5.2 Hz), 3.48 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J - 8.2, 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz).

元素分析値 C₃₅H₄₅N₃0₂ · 0.5H₂0として

計算値： C, 76.61; H, 8.45; , 7.29.

実験値： C, 76.72; H, 8.13; N, 7.61.

実施例 88 )

4— [[4— [2— [[2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]ー2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8—ィル]ォキシ]ェチル]一 1—ピペリジニル]メチ

実施例 87) で得たェチル 4一 [[4— [2— [[2— [ (2—メチルフエニル）メチル]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン— 8—ィル]ォキシ]ェチル]一 1ーピペリジニル]メチル]— 1—ベンゼンカルボキシイミデートとアンモニァ（エタノール溶液）を用いて、実施例 56) — 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を即 107- 108°Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) d 1.20-1.80 (9Η, m)， 1.90-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.75-2.90 (4H, m), 3.07 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.48 (2H, s)， 3.51 (2H, s), 3.60-4.40 (3H, br), 3.81 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0， 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d， J = 8.0 Hz). 元素分析値 C₃₃H₄₂N₄0 · 0.5H₂0として

計算値： C, 76.26; H, 8.34; N, 10.78.

実験値： C, 76.39; H, 8.13; N, 10.80.

実施例 89)

8-[2-[1-[[4- (4, 5—ジヒドロ一 1 H— 2— ^ Γミダゾリル）フエニル]メチル] —4—ピベリジニル]エトキシ]—2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 2, 3,4, 5 —テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン

実施例 87) で得たェチル 4一 [[4— [2— [[2— [ (2—メチルフエニル）メチル]一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン一 8—ィル]ォキシ]ェチル]— 1—ピペリジニル]メチル]— 1—ベンゼンカルボキシイミデートとェチレンジアミンを用いて、実施例 56) —2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 150- 151 °Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.20-1.80 (9H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.80-2.90 (4H, m), 3.07 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.48 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.78 (4H, s), 3.81 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (IH, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.04 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz).

元素分析値 C₃₅H₄₄N₄0として

計算値： C, 78.32; H, 8.26; N, 10.44.

実験値： C, 78.30; H, 8.12; N, 10.45.

実施例 90

2 - (フエニルメチル）一 8— [2 - [ 1— [ [4- (Ν,Ν -ジェチルアミノメチル）フエニル] メチル] —4—ピベリジニル] エトキシ] — 2, 3， 4, 5

—テトラヒドロ— 1 Η-2-ベンズァゼピン 3塩酸塩

8—メトキシ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピンを用いて、参考例 1) 、参考例 7) 、参考例 8) および実施例 1) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1_:!, フリ一塩基) <5 1.04 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.80 (8H， m), 1.85- 2.10 (3H， m)， 2.51 (4H, q, J = 7.0 Hz), 2.80-2.95 (4H, m), 3.09 (2H, like, J = 5.2 Hz), 3.46 (2H, s)， 3.53 (2H, s), 3.54 (2H, s), 3.82 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.49 (IH, d, J = 2.6 Hz), 6.65 (IH, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.03 (IH, d， J = 8.3 Hz), 7.20-7.35 (9H， m).

元素分析値 C_3HH_l9N_:iO · 3HC1 · Η₂0として

計算値： C, 64.81; Η, 8.16; Ν, 6.30.

実験値： C， 64.44; H, 8.48; N, 6.36.

実施例 9 1

2— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 8— [2 - [ 1— [ (3—シァノフェニル）メチル] —4—ピベリジニル] エトキシ] — 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 14) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル] 一 8— [2— （4 —ピペリジニル）エトキシ] — 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2—ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た

Ή NMR (CDC フリ一塩基) δ 1.20-1.90 (9Η, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s)， 2.75-2.95 (4H， m), 3.07 (2H， t- like, J = 5.2 Hz), 3.49 (4H, s), 3.81 (2H， s)， 3.94 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.54 (IH, d， J = 2.6 Hz), 6.67 (1H， dd， J = 8.1, 2.6 Hz), 7.00-7.70 (9H， m). 元素分析値 C_MH₃₉N₃0 · 2HC1 · Η₂0として

計算値： C, 67.80; Η, 7.41; Ν, 7.19.

実験値： C, 67.95; Η, 7.57; Ν, 7.20.

実施例 92

2— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 8— [2— [ 1 - [ [3— (4, 5 ージヒドロ— 1 Η-2-イミダゾリル）フエニル] メチル] 一 4—ピベリジニル] エトキシ] — 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 Η- 2-ベンズァゼピン 3塩酸塩

実施例 9 1) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル] 一 8— [2 - [1 一 [ (3—シァノフエエル）メチル] —4—ピベリジニル] エトキシ] — 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 Η- 2-ベンズァゼピン 2塩酸塩を用いて、実施例 56) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

N R (CDC1_:1, フリ一塩基） δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.27 (3H， s), 2.80-2.90 (4H, m), 3.06 (2H, t- like, J = 5.2 Hz), 3.48 (4H, s), 3.60—4.00 (IH, br), 3.76 (4H， s)， 3.80 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.53 (1H， d， J = 2.6 Hz), 6.65 (IH, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.03 (1H， d , J = 8.0 Hz), 7.10-7.45 (6H， m), 7.65 (IH, d， J = 7.4 Hz), 7.73 (IH, s).

元素分析値 ^Η,.,Ν,Ο · 3HC1 · 1.5Η₂0として

計算値： C, 62.45; Η, 7.49; Ν, 8.32.

実験値： C, 62.25; Η, 7.65; Ν, 7.76.

実施例 9 3

2 - [ (2—メチルフエニル）メチル] — 8— [ 2— [ 1— (4一シァノベンゾィル）一 4—ピベリジニル] エトキシ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 Η- 2-ベンズァゼピン塩酸塩

参考例 1 4) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 8— [2— （4 ーピペリジニル）エトキシ] 一 2， 3, 4； 5—テトラヒドロ一 1 Η- 2-ベンズァゼピンを用いて、実施例 1 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た

Ή雇 R (CDC1 _> フリ一塩基) δ 1.00-1.50 (2H， m)， 1.60-2.00 (7H, m), 2.28 (3H, s), 2.70-3.20 (2H, br), 2.80-2.95 (2H, m)， 3.07 (2H, t- like, J = 5.2 Hz), 3.49 (2H， s)， 3.50 - 3.70 (1H， br), 3.81 (2H, s)， 3.96 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.60 - 4.80 (IH, br), 6.54 (IH, d， J = 2.6 Hz), 6.66 (1H， dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.00-7.30 (5H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (2H, d， J = 8.0 Hz).

元素分析値 C_{3;! i7}N_:,0₂ · HC1 · 0.5H₂Oとして

計算値： C, 71.66; H, 7.11; N, 7.60.

実験値： C, 71.39; H, 7.16; N, 7.61.

実施例 94

2— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 8— [2— [ 1— [4— （4， 5 - ジヒドロ— 1 H- 2-ィミダゾリル）ベンゾィル] — 4—ピぺリジニル] エトキシ]

実施例 93) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 8— [2— [1 一（4—シァノベンゾィル）一4ーピベリジニル] エトキシ] — 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H-2-ベンズァゼピン塩酸塩を用いて、実施例 56) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 145-146° Cの無色結晶として得た。

l NMR (CDC1_;!) δ 1.00-1.50 (2Η, m), 1.60-2.00 (8H, m), 2.28 (3H， s), 2.70-3.20 (2H, br), 2.80-2.95 (2H, m)， 3.07 (2H， t-like, J = 5.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.60-4.00 (5H, br), 3.81 (2H， s), 3.96 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.60-4.80 (1H， br), 6.53 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H, dd， J = 8.0， 2.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.30 (4H， m)， 7.42 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.0 Hz).

元素分析値 C_:i5H,₂N,0₂として

計算値： C, 76.33; H, 7.69; N, 10.17.

実験値： C, 75.97; H, 7.25; N, 10.03.

実施例 9 5

2 - (フエニルメチル）一 7— [ [ 1— [ (4一シァノフエニル）メチル] ― 4—ピベリジニル] メトキシ] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 44) で得た 2— (フエニルメチル） — 7— [ (4—ピベリジニル）メトキシ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン 2塩酸塩を用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。 Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.20-1. δδ (2Η, m), 1.65-1.90 (δΗ, m), 1.95-2.15 (2Η， m)， 2.80-2.95 (4Η, m), 3.09 (2Η, t - like, J = 5.2 Hz), 3.51 (2H, s), 3.54 (2H, s), 3.79 (2H, d， J = 6.2 Hz), 3.80 (2H, s)， 6.59 (IH, dd, J = 8.2， 2.6 Hz), 6.71 (1H， d, J = 2.6 Hz), 6.83 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.20 - 7.40 (5H， m), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz).

元素分析値 C₃₁H₃₅N₃0 · 2HC1 · 1.5H₂0として

計算値： C， 65.83; H， 7.13; , 7.43.

実験値： C， 65.90; H， 7.22; N， 7.37.

実施例 96

2— (フエニルメチル）一 7— [ [ 1— [ [4— (4， 5—ジヒドロ— 1 H - 2- イミダゾリル）フエニル] メチル] —4—ピベリジニル] メトキシ] 一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン

実施例 9 5) で得た 2— (フエニルメチル） — 7— [ [1一 [ (4一シァノフエニル）メチル] 一 4—ピベリジニル] メトキシ] — 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン 2塩酸塩を用いて、実施例 56) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 152-154° Cの無色結晶として得た。

NMR (CDCL,) δ 1.30-1.95 (8Η, m)， 1.95 - 2.10 (2H， m)， 2.80—3.00 (4H, m), 3.11 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.53 (2H, s), 3.56 (2H, s)， 3.81 (2H， d, J = 6.2 Hz), 3.83 (6H, s), 6.60 (1H， dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.73 (IH, d, J = 2.6 Hz), 6.85 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.20-7.35 (5H， m)， 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (2H， d， J = 8.0 Hz).

元素分析値 C^FU^Oとして

計算値： C, 77.92; H, 7.93; N, 11.01.

実験値： C, 77.42; H, 7.93; , 10.93.

実施例 9 7

2 - (フエニルメチル）一 8— [ [ 1— [ (4一シァノフエニル）メチル] ― 4—ピベリジニル] メトキシ] — 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 46) で得た 2— (フエニルメチル） — 8— [ (4—ピベリジニル）メトキシ] — 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H-2-ベンズァゼピン 2塩酸塩を用いて、実施例 1 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 105-107° Cの無色結晶として得た。

NMR (CDC1.,) δ 1.20-1.55 (2Η, m), 1.60 - 1.90 (5H, m), 1.95—2.15 (2H, m), 2.80- 2.95 (4H， m), 3.09 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.54 (4H, s), 3.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.83 (2H, s)， 6.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H， dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.04 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.20 - 7.35 (5H, m), 7.45 (2H， d， J = 8.2 Hz), 7.61 (2H， d， J = 8.2 Hz).

元素分析値 Q^F ^O · 2HC1 · 1.5H₂0として

計算値： C, 65.83; H, 7.13; N, 7.43.

実験値： C, 65.90; H, 7.22; N, 7.37.

実施例 98

2— （フエニルメチル）一 8— [ [1— [ [4一（4, 5—ジヒドロー 1 H-2- イミダゾリル）フエニル] メチル] 一 4—ピベリジニル] メトキシ] — 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン

実施例 9 7) で得た 2— (フエニルメチル）一 8— [ [ 1一 [ (4一シァノフエニル）メチル] 一 4ーピベリジニル] メトキシ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン 2塩酸塩を用いて、実施例 56) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 137-139° Cの無色結晶として得た。 Ή NMR (CDCI_:1) δ 1.25—1.50 (2Η, m), 1.60-2.10 (8H， m), 2.80—3.00 (4H, m), 3.09 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.40-4.20 (4H, br), 3.53 (4H, s), 3.73 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.82 (2H, s)， 6.50 (1H， d， J = 2.6 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20-7.35 (5H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz) 元素分析値として

計算値： C, 77.92; H, 7.93; N, 11.01.

実験値： C, 77.87; H， 7.91; N, 10.85.

実施例 9 9

2— （フエニルメチル） — 8— [2— [ 1 [ (4—シァノフエニル）メチル] —4—ピベリジニル] エトキシ] — 2， 3 4， 5—テ卜ラヒドロー 1 H - 2 - ベンズァゼピン

8—メトキシー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピンを用いて、参考例 1) 、参考例 7) 、参考例 8) および実施例 1) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を mp 83-85° Cの無色結晶として得た。 Ή NMR (CDC1₃) δ 1.20-1.85 (9H， m), 1.90—2.05 (2H, m), 2.75-2.90 (4H, m), 3.09 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.51 (2H, s)， 3.53 (2H, s), 3.82 (2H, s), 3.93 (2H， t, J = 6.4 Hz), 6.50 (IH, d， J = 2.6 Hz), 6.66 (IH, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.04 (IH, d, J 8.0 Hz), 7.15-7.35 (5H， m), 7.44 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.59 (2H， d， J 8.4 Hz).

元素分析値 C_:i2H₃₇N₃0として

計算値： C, 80.13; H， 7.78; N, 8.76.

実験値： C, 79.93; H, 7.95; N, 8.91.

実施例 1 00

2— (フエニルメチル）一 8— [2— [ 1一 [ [4一（4， 5—ジヒドロー 1 H-2-イミダゾリル）フエニル] メチル] 一 4—ピベリジニル] エトキシ] — 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン

実施例 9 9) で得た 2— (フエニルメチル）一 8— [2 - [ 1一 [ (4ーシァノフエニル）メチル] —4—ピベリジニル] エトキシ] 一 2， 3， 4， 5— テトラヒドロ— 1 H- 2 -ベンズァゼピンを用いて、実施例 5 6 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 151-153° Cの無色結晶として得た。 Ή NMR (CDC1_;¾) δ 1.20-2.10 (12H， m), 2.80 - 2.90 (4H， m), 3.09 (2H, t - like, J = 5.2 Hz), 3.50 (2H， s)， 3.53 (2H, s), 3.60—4.00 (4H, br), 3.82 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66 (1H， dd， J = 8.0， 2.6 Hz), 7.03 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H， d, J = 8.4 Hz).

元素分析値 C_{:i l}H₄₂N,0として

計算値： C, 78.12; H, 8.10; N, 10.72.

実験値： C, 77.64; H, 8.02; N, 10.49.

実施例 1 0 1

2— （フエニルメチル） — 8— [ 2— [ 1 [ ( 4—ジメチルァミノフエニル）メチル] —4—ピベリジニル] エトキシ] 2 , 3， 4， 5—テ卜ラヒドロ一 1 H- 2 -ベンズァゼピン 3塩酸塩

8—メトキシー 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロー 1 Η- 2 _ベンズァゼピンを用いて、参考例 1 ) 、参考例 7 ) 、参考例 8 ) および実施例 1 ) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリ一塩基） δ 1.20-1.80 (9Η, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.80—2.90 (4H, m)， 2.93 (6H, s)， 3.10 (2H, t- like, J = 5.2 Hz), 3.43 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.49 (1H， d， J = 2.6 Hz), 6.60-6.75 (2H m), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.35 (8H, m).

元素分析値 C₃₃H_l:,N_:iO · 3HC1として

計算値： C, 62.50; H, 7.79; N, 6.63.

実験値： C, 62.20; H, 7.97; N, 6.34.

実施例 1 0 2

3 - (フエニルメチル） — 7— [ [ 3— [ 1— (フエニルメチル） —4—ピぺリジニル] プロピル] スルホニル] 2, 3， 4, 5—テ卜ラヒドロ一 1 H— 3

参考例 5 2) で得た 3— (フエニルメチル）一 7— [ [3— (4—ピベリジニル）プロピル] スルホニル] 一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 3 -べンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶として得た。

Ή NMR (CDCL,, フリー塩基） (5 1.05-1.35 (5H, m), 1.45-2.40 (6H， m), 2.55—2.70 (4H， m)， 2.80-2.90 (2H, m)， 2.95-3.10 (6H， m), 3.47 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.20—7.40 (11H, m)， 7.55-7.65 (2H， m).

元素分析値 C₃₂H.₁₍₎N₂0₂S · 2HC1 · 0.5H₂Oとして

計算値： C, 64.20; H， 7.24; N, 4.68.

実験値： C, 64.07; H， 7.01; , 4.78.

実施例 1 03

7 - [ [3— [ 1一 [ (2—クロ口フエニル）メチル] ー4 ピペリジニル] プロピル] スルホニル] 一 3— （フエニルメチル） — 2, 3 4 , 5—テ卜ラヒドロ— 1 H- 3-ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 5 2) で得た 3— (フエニルメチル） — 7— [ [3— (4—ピベリジニル）プロピル] スルホニル] — 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H- 3 -べンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶として得た。

Ή NMR (CDCL,，フリー塩基） δ 1.05-1.40 (5Η, m), 1.45-2.20 (6H, m)， 2.55-2.75 (4H， m)， 2.80-2.90 (2H, m)， 2.95-3.20 (6H, m), 3.58 (2H, s), 3.63 (2H， s), 7.15-7.70 (12H, m). 元素分析値 C₃₂H₃₉N₂0₂S · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 59.86; H, 6.75; N, 4.36.

実験値： C, 59.93; H, 6.76; N, 4.37.

実施例 1 04

7 - [ [ 3— [ 1— [ ( 3—クロ口フエニル）メチル] 一 4ーピベリジニル] プロピル] スルホニル] — 3— （フエニルメチル） — 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 3-ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 5 2) で得た 3— (フエニルメチル）一 Ί— [ [3— （4—ピベリジニル）プロピル] スルホニル] — 2， 3 , 4, 5—テトラヒドロ— 1 H- 3 -べンズァゼピンを用いて、実施例 1 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶として得た。

NMR (CDC1₃，フリ一塩基） δ 1.05-1.40 (5Η, m)， 1.45-2.00 (6H， m)， 2.55-2.75 (4H， m)， 2.75-2.90 (2H, m)， 2.95—3.15 (6H, m), 3.43 (2H， s)， 3.63 (2H， s)， 7.10-7.40 (10H, m), 7.55-7.65 (2H, m).

元素分析値 C_:,₂H₃₉N₂0₂S · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 59.86; H， 6.75; , 4.36.

実験値： C, 60.12; H, 6.69; N, 4.23.

実施例 1 0 5

7 - [ [3— [ 1— [ (4—クロ口フエニル）メチル] 4—ピベリジニル] プロピル] スルホニル] — 3— (フエニルメチル） — 2 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H_3-ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 5 2) で得た 3— (フエニルメチル）一 7— [ [3 - (4ーピベリジニル）プロピル] スルホニル] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H-3 -べンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1:,, フリ一塩基） δ 1.05-1.40 (5Η, m)， 1.45 - 2.00 (6H, m), 2.55-2.75 (4H， m), 2.75-2.90 (2H, m)， 2.95-3.10 (6H, m), 3.43 (2H, s)， 3.63 (2H, s)， 7.10-7.40 (10H, m)， 7.55-7.65 (2H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉N₂〇₂S · 2HC1 · 0.5H₂Oとして

計算値： C， 60.71; H， 6.69; N, 4.42.

実験値： C, 60.74; H, 6.59; N, 4.67.

実施例 1 06

3 - [ (2—メチルフエニル）メチル] 一 7— [ [3— [ 1一（フエ二ルメチル） —4—ピベリジニル] プロピル] スルホニル] — 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 3-ベンズァゼピン

参考例 5 3) で得た 3— [ (2—メチルフエニル）メチル] 一 7— [ [3— (4ーピベリジニル）プロピル] スルホニル] — 2， 3， 4, 5—テトラヒド口— 1 H- 3-ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶として得た。

NMR (CDC1_:!, フリ一塩基) δ 1.05-1.35 (5Η, m), 1.45-2.00 (6H, m), 2.39 (3H, s)， 2.55-2.70 (4H， m)， 2.80-2.90 (2H, m), 2.95-3.10 (6H, m), 3.47 (2H， s), 3.54 (2H, s), 7.15-7.35 (10H, m)， 7.55-7.65 (2H， m).

元素分析値 C₃₃H_l2N₂0₂S · 2HC1 · 0.δΗ₂Οとして

計算値： C, 64.69; Η, 7.40; Ν, 4.57.

実験値： C， 64.42; H， 7.28; , 4.33.

実施例 1 0 7

7- [ [3— [1 - [ (2—クロ口フエニル）メチル] —4—ピベリジニル] プロピル] スルホニル] 一 3— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H- 3-ベンズァゼピン 2塩酸塩参考例 5 3) で得た 3— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 7— [ [3— (4—ピベリジニル）プロピル] スルホニル] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 3-ベンズァゼピンを用いて、実施例 1 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1.,, フリ一塩基) δ 1.05-1.40 (5Η, m), 1.50-2.10 (6H, m), 2.39 (3H, s), 2.55-2.70 (4H, m)， 2.80-3.10 (8H， m), 3.54 (2H, s), 3.58 (2H, s), 7.10-7.40 (8H, m), 7.40-7.50 (1H, m)， 7.55-7.65 (2H, m).

元素分析値 C:,_:iH_uN₂0₂S · 2HC1 · 3H₂0として

計算値： C, 60.04; H, 7.48; N, 4.24.

実験値： C, 60.34; H, 7.38; N, 4.27.

実施例 1 08

7 - [ [3— [ 1— [ (3—クロ口フエニル）メチル] 一 4ーピベリジニル] プロピル] スルホニル] 一 3— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 2, 3, 4， 5—テ卜ラヒドロ— 1 H- 3-ベンズァゼピン 2塩酸塩

参考例 5 3) で得た 3— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 7— [ [3— (4—ピベリジニル）プロピル] スルホニル] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 3-ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1:,' フリ一塩基） δ 1.05-1.40 (5Η, m), 1.50-2.00 (6H, m)， 2.39 (3H, s), 2.55-2.70 (4H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 2.90-3.10 (6H, m), 3.43 (2H， s), 3.54 (2H, s), 7.10-7.35 (9H, m), 7.55-7.65 (2H, m).

元素分析値 C H N₂〇₂S · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 60.41; H, 6.91; , 4.27. C， 60.65; H, 6.79; N, 4.41

実施例 1 09

7— [2— (1—ベンゾィル —4ーピベリジニル）エトキシ] — 2— [ (2 - メチルフエニル）メチル] 一 1 , 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン一 1—オン

参考例 8) で得た 2— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 7— [2— (4 —ピベリジニル）エトキシ] — 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

NMR (CDC1₃，フリ一塩基） δ 1.05-1.50 (2H， m)， 1.65 - 2.00 (7H， m), 2.28 (3H, s), 2.70-3.20 (2H, br), 2.80-2.90 (2H, m), 3.06 (2H, t- like, J = 5.2 Hz), 3.46 (2H, s)， 3.60-3.60 (1H, br), 3.79(2H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.60-4.85 (1H， br), 6.60 (1H, dd， J = 8.0, 2.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.88 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.10-7.50 (9H, m).

元素分析値 C_:i2H_:i8N₂0₂ · HC1 · 0.5H₂Oとして

計算値： C， 72.77; H, 7.63; N， 5.30.

実験値： C, 72.30; H, 7.39; N， 5.40.

実施例 1 1 0

N— [ [1— (フエニルメチル） —4—ピベリジニル] メチル] 一 2— (トリフルォロアセチル）一 2 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8ースルホンアミド

(トリフルォロアセチル） — 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ H-2- ベンズァゼピン一 8—スルホニルクロリドを用いて、実施例 46) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 131-132° Cの無色結晶として得た。

N R (CDCl_:i) δ 1.20-2.20 (9Η, m), 2.70-3.00 (4H, m)， 3.10-3.15 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.80-4.00 (2H, m), 4.65 and 4.74 (2H， s and s)， 4.80-4.95 (IH, br), 7.25-7.40 (6H, m), 7.72 (IH, dd, J = 8.0, 1.8Hz), 7.87 (IH, d, J 1.8Hz).

元素分析値 C₂₅H₃。F₃N_:iO_:!S · 0.5H₂Oとして

計算値： C, 57.90; H, 6.03; N， 8.10.

実験値： C, 57.52; H, 5.79; N, 8.39.

実施例 1 1 1

N- [ [ 1 - (フエニルメチル）一 4—ピベリジニル] メチル] — 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8—スルホンアミド

実施例 1 1 0) で得た Ν_ [ [1— （フエニルメチル） —4—ピベリジニル] メチル] — 2— (トリフルォロアセチル） — 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 Η- 2-ベンズァゼピン一 8—スルホンアミドを用いて、参考例 2 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 160-162° Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDCl_;i) (5 1.10—2.00 (10H, m), 2.75—2.95 (4H， m), 2.95 - 3.01 (2H, m), 3.24 (2H, t - like, J = 5.2Hz), 3.49 (2H, s), 3.99 (2H, s), 4.40-4.65 (IH, br), 7.20-7.35 (7H, m)， 7.55-7.65 (1H， m).

元素分析値

· 0.5H₂Oとして

計算値： C, 65.37; H, 7.63; , 9.94.

実験値： C, 64.93; H, 7.34; N, 10.02.

実施例 1 1 2

N- [ [ 1 - (フエニルメチル）一 4—ピベリジニル] メチル] — 2— (フエ二ルメチル） — 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8— スルホンアミド

実施例 1 1 1 ) で得た N— [ [ 1 — (フエニルメチル） — 4ーピベリジニル] メチル] — 2 , 3 , 4, 5 —テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8—スルホンアミドを用いて、実施例 1 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 122-123° Cの無色結晶として得た。

NMR (CDC1_;!) (5 1.10-2.00 (9H, m), 2.75 - 2.90 (4H, m), 2.95-3.01 (2H， m), 3.12 (2H, t-like, J = 5.2Hz), 3.46 (2H, s), 3.53 (2H, s)， 3.89 (2H, s), 4.40 (IH, t, J 6·4Ηζ)， 7.20-7.35 (11H， m), 7.39 (IH, d, J = 1.8Hz), 7.63 (1H， dd, J = 8.0, 1.8Hz).

元素分析値 C_:i。 ₇N₃0₂S · 0.5H₂Oとして

計算値： C, 70.28; H, 7.47; N, 8.20.

実験値： C, 70.31; H, 7.19; N, 8.27.

実施例 1 1 3

2— (フエニルメチル） — 8 — [ [ 2— [ 1 - (フエニルメチル）一 4ーピぺリジニル] ェチル] ォキシ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン

参考例 5 5 ) で得た 2 — (フエニルメチル） — 8— [ [ 2 — (4—ピベリジニル）ェチル] ォキシ] — 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピンを用いて、実施例 1 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDC1,) δ 1.20-1.80 (9H， m)， 1.85-2.10 (2H, m)， 2.80—2.95 (4H, m), 3.09 (2H， t-like, J = 5.2 Hz), 3.48 (2H, s), 3.12 (2H, s), 3.82 (2H, s)， 3.92 (2H, t， J = 6.4 Hz), 6.49 (IH, d, J = 2.6 Hz), 6.65 (IH, dd, J = 8.0， 2.6 Hz), 7.03 (1H， d, J = 8.0Hz), 7.20-7.40 (10H, m).

実施例 1 1 4 2— (フエニルメチル）一 8— [ [2 - [ 1一（フエニルメチル） —4—ピぺリジニル] ェチル] スルファニル] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H - 2

参考例 6 0) で得た 2— （フエニルメチル） — 8— [ [2 - (4—ピベリジニル）ェチル] スルファニル] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H-2-ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.15-1.80 (9H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.80 - 2.95 (6H, m), 3.11 (2H, t- like, J = 5.2Hz), 3.48 (2H， s), 3.52 (2H, s), 3.82 (2H， s)， 6.88 (IH, d， J = 1.6Hz), 7.05 (IH, d, J = 7.6Hz)， 7.12 (IH, dd， J = 7.8, 2.0Hz), 7.20-7.40 (10H, m).

元素分析値 C₃₁H₃₈N₂S · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 66.29; H, 7.54; N， 4.99.

実験値： C, 66.51; H, 7.67; N, 4.88.

実施例 1 1 5

2— (フエニルメチル）一 8— [ [2— [ 1— (フエニルメチル）一 4ーピぺリジニル] ェチル] スルフィニル] 一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 2

参考例 64) で得た 2— （フエニルメチル） — 8— [ [2 - (4—ピベリジニル）ェチル] スルフィニル] — 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1.,, フリー塩基） δ 1.15-2.00 (13H, m), 2.75-2.90 (4H, m), 3.11 (2H， t- like, J = 5.4Hz), 3.40-3.55 (4H, m), 3.82 (2H, s)， 6.88 (1H, d, J = 1.8Hz)， 7.00—7.40 (12H, m).

元素分析値 C_:ilH₃₈N₂OS · 2HC1 · 1.5H₂0として

計算値： C, 63.47; H, 7.39; , 4.78.

実験値： C， 63.51; H， 7.25; N， 4.59.

実施例 1 1 6

2— （フエニルメチル）一 8— [ [2 - [ 1一（フエニルメチル）一 4ーピぺリジニル] ェチル] スルホニル] — 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 2 -

参考例 6 8) で得た 2— (フエニルメチル）一 8— [ [2 - (4—ピベリジニル）ェチル] スルフィニル] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 128-129° Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1) δ 1.10-2.00 (11H, m), 2.80-2.90 (2H, m)， 2.95-3.10 (4H, m)， 3.14 (2H, t - like, J = 5.4Hz), 3.46 (2H, s)， 3.53 (2H, s)， 3.91 (2H, s)， 7.15 - 7.40 (11H, m), 7.43 (1H, d， J = 2.0Hz), 7.68 (1H， dd， J = 8.0， 2.0Hz).

元素分析値 C_3lH₃₈N₂0₂Sとして

計算値： C, 74.06; H, 7.62; , 5.57.

実験値： C, 73.53; H, 7.52; N, 5.50.

実施例 1 1 7

1— [2— (フエニルメチル）一 2， 3 4， 5—テ卜ラヒド□— 1 H—2 -べンズァゼピン— 8—ィル] — 3— [ 1— (フエニルメチル） —4—ピベリジ二ル] — 1—プロパノンォキシム 2塩酸塩

1— [2— (フエニルメチル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 2- ベンズァゼピン— 8—ィル] — 3— [ 1一（フエニルメチル） —4—ピベリジニル] — 1—プロパノンを用いて、実施例 5 2) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

NMR (CDC1₃, フリ一塩基) δ 1.20-2.30 (11H, m)， 2.40-3.20 (8H, m), 3.54 (2H, s)， 3.68 (2H, s), 3.92 (2H, s)， 7.00-7.50 (13H, m).

元素分析値 C₃₂H₃₉N₃0 · 2HC1 · 1.5H₂0として

計算値： C, 66.08; H, 7.63; N, 7.22.

実験値： C， 66.17; H, 7.53; N， 7.08.

実施例 1 1 8

1 - [2— （フエニルメチル）一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン一 8—ィル] — 3— [1— (フエニルメチル）一 4—ピベリジ二ル] — 1—プロパノンヒドラゾン

1— [2 - (フエニルメチル） — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H- 2- ベンズァゼピン一 8—ィル] — 3— [ 1— (フエニルメチル）一4—ピベリジニル] — 1—プロパノンを用いて、実施例 5 3) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を mp 142-143° Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 1.20-2.05 (11H, m)， 2.45—2.65 (2H, m)， 2.85-2.95 (4H, m), 3.10 (2H, t-like, J = 5.2Hz), 3.49 (2H, s)， 3.53 (2H, s), 3.90 (2H, s), 5.32 (2H， s)， 7.12 (1H， d, J = 8.0Hz), 7.20-7.35 (11H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 2.0Hz).

元素分析値 ^₂Η._Ι()Ν,として

計算値： C, 79.96; Η, 8.39; Ν, 11.66.

実験値： C, 79.28; Η, 8.50; Ν, 11.26.

実施例 1 1 9

2 - [ 1一 [2 - (フエニルメチル） — 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H- 2 -ベンズァゼピン— 8—ィル] — 3— [ 1— (フエニルメチル）一 4—ピペリジニル] 一 1 一プロピリデン] マロノ二トリル 2塩酸塩

1— [ 2— (フエニルメチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 Η- 2 - ベンズァゼピン— 8—ィル] — 3— [ 1— (フエニルメチル） —4—ピベリジニル] — 1 —プロパノンを用いて、実施例 5 4 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDCl_:i, フリー塩基） δ 1.15-2.00 (11H, m), 2.80-3.00 (6H, m), 3.13 (2H, t- like, J = 5.2Hz), 3.47 (2H, s)， 3.54 (2H， s)， 3.88 (2H， s), 6.97 (1H， s), 7.20 - 7.40 (12H, m).

元素分析値 Ο^Η^Ν,Ο · 2HC1 · 1.0Η₂Οとして

計算値： C, 69.41 ; H, 6.99; N, 9.25.

実験値： C, 69.10; H， 6.93; N， 8.94.

実施例 1 2 0

7 - [ [ [ [ [ 1 - (フエニルメチル）一 4—ピベリジニル] ァミノ] カルボニル] ァミノ] スルホニル] — 3— (トリフルォロアセチル） — 2， 3， 4 , 5—テトラヒドロ一 1 H- 3 -ベンズァゼピン

シアン酸カリウム（400mg， 4.93mmol)、およびピリジン（590ml, 7.29mmol)を、 3— （トリフルォロアセチル） — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 3 -べンズァゼピン一 7—スルホニルクロリド（l .OOg, 2.93mmol) のァセトニトリル溶液（8ml)に室温で加えた。混合物を 3時間攪拌した後、 1 一（フエニルメチル） —4—アミノビペリジン（552ml， 2.93mmol) を加え、さらに 0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残査を酢酸ェチルー水に溶かし、酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル：メタノール = 4 : 1)により精製して、表題化合物（558mg) を無色油状物として得た。

NMR (D SO-d_H)5 1.20-1.50 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.90-2.15 (2H, m), 2.60-2.75 (2H， m), 2.95-3.15 (4H， m), 3.20 - 3.50 (2H, br), 3.46 (2H, s), 3.60-3.80 (4H, m)， 6.30-6.50 (1H， br), 7.20-7.40 (6H， m)， 7.60-7.70 (2H， m).

実施例 1 2 1

3- (フエニルメチル） — 7— [ [ [ [ [ 1— （フエニルメチル）一4—ピぺリジニル] ァミノ] 力ルポニル] ァミノ] スルホニル] — 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 3-ベンズァゼピン

実施例 1 20)で得た 7— [ [ [ [ [ 1— (フエニルメチル） —4—ピベリジニル] ァミノ] カルボニル] ァミノ] スルホニル] — 3— （トリフルォロァセチル）一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H- 3-ベンズァゼピンを用いて、参考例 2 1) および実施例 1) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

NMR (CDCl_;i) δ 1.20-3.00 (17H, m), 3.40-3.70 (4H， m), 4.8-5.6 (1H， br), 6.20- 6.60 (1H, br), 7.00 - 7.40 (11H, m), 7.50—7.70 (2H, m).

MS: (FAB) m/z 533 (M+H).

実施例 1 22

7 - [ [ [ [ [ 1 - (フエニルメチル） —4ーピベリジニル] ァミノ] (イミノ）メチル] ァミノ] スルホニル] — 3— (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 3-ベンズァゼピン

3 - (トリフルォロアセチル）一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H-3 ベンズァゼピン一 7—スルホニルク口リド（1.22g， 3.57mmol) の THF溶液 (50ml) に、参考例 6 9 ) で得た N— [ 1 一（フエニルメチル） —4—ピベリジニル] グァニジン (830mg, 3.57mmol)およびトリェチルァミン (600ml， 4.30mmol) を加え、室温で 24時間攪拌し、さらに 3時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、残査を酢酸ェチルー水に溶解し、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）により精製して、表題化合物（962mg)を無色油状物として得た。

N R (CDC1₃) (5 1.35-1.60 (2H, m), 1.70-2.20 (8H, m), 2.60—2.85 (2H， m), 2.90 - 3.05 (2H, m), 3.47 (2H, s)， 3.50-3.90 (3H, m), 5.90 - 6.10 (1H, br), 7.15-7.40 (7H， m), 7.60-7.70 (1H, m), 9.35 (1H, d， J = 7.8 Hz), 9.50-9.65 (1H, br).

実施例 1 2 3

7 - [ [ [ [ [ 1 - (フエニルメチル） _ 4ーピベリジニル] ァミノ] (イミノ）メチル] ァミノ] スルホニル] —2， 3 , 4， 5—テトラヒドロ一 1 H - 3 -ベンズァゼピン

実施例 1 2 2 ) で得た 7— [ [ [ [ [ 1— (フエニルメチル） —4ーピペリジニル] ァミノ] (ィミノ）メチル] ァミノ] スルホニル] — 3— (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4 , 5—テトラヒドロ一 1 Η- 3 -ベンズァゼピンを用いて、参考例 2 1 ) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1.,) δ 1.40-2.25 (9H， m)， 2.60—3.00 (8H, m), 3.40-3.65 (1H, br), 3.46 (2H, s)， 3.47-3.90 (1H, br), 6.10-6.70 (1H, br), 7.10-7.40 (7H， m), 7.60-7.70 (1H, m), 9.30-9.40 (1H, br).

実施例 1 2 4

3 - (フエニルメチル）一 7— [ [ [ [ [ 1— （フエニルメチル）ー4ーピぺリジニル] ァミノ] (ィミノ）メチル] ァミノ] スルホニル] — 2 , 3 , 4 ,

実施例 1 2 3) で得た 7— [ [ [ [ [ 1— (フエニルメチル）一 4ーピペリジニル] ァミノ] (ィミノ）メチル] ァミノ] スルホニル] 一 2， 3， 4， 5 —テトラヒドロー 1 H- 3-ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDCl_:i) δ 1.35—1.60 (2Η, m), 1.70-2.20 (6H, m), 2.50—3.00 (7H, m), 3.40 - 3.60 (IH, br), 3.47 (2H， s), 3.60 (2H， s)， 3.75 - 3.95 (IH, br), 5.90-6.30 (IH, br), 7.05 - 7.40 (11H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 9.25-9.40 (IH, br), 9.50-9.65 (IH, br). 実施例 1 2 5

3— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 7— [ [ [ [ [ 1一（フエ二ルメチル）一 4ーピベリジニル] ァミノ] (ィミノ）メチル] ァミノ] スルホニル] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 3-ベンズァゼピン

実施例 1 2 3) で得た 7— [ [ [ [ [ 1— （フエニルメチル） —4ーピペリジニル] ァミノ] (ィミノ）メチル] ァミノ] スルホニル] 一 2， 3， 4, 5 —テトラヒドロ— 1 H- 3-ベンズァゼピンを用いて、実施例 1) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1.,) (5 1.35 - 1.65 (2H, m), 1.70 - 2.25 (6H, m)， 2.38 (3H, s), 2.50-2.95 (7H, m)， 3.40-3.60 (5H, m), 3.70-3.95 (IH, br), 6.00-6.35 (IH, br), 7.05-7.35 (10H, m), 7.55 - 7.70 (2H, m)， 9.25-9.40 (1H， br), 9.50-9.65 (IH, br).

実験例 1 マウス由来前脂肪細胞株（3T3- L1) を用いた脂肪細胞内での c A MP濃度上昇作用の測定

化合物（I) の脂肪細胞内での CAM P濃度上昇作用をマウス由来前脂肪細胞株（3T 3—L 1) を用いて検討した。すなわち， 3 T 3— L 1細胞を 96ゥエルマイクロタイ夕一プレートに播種し（10， 000細胞 Zゥエル）、コンフルェントになるまで 5〜6日間培養した。コンフルェントに達してから 72 時間培養した後に，上記化合物 (I) (10 10"^JM, 10- および 10— ) を添加し， 37°Cにて 40分間静置した（ 100 1 /ゥエル）。細胞を 4 :のリン酸緩衝液で 3回洗浄後， 0. 1 N塩酸を加え， 95 °Cにて 10分間煮沸した。各ゥエルから 25 1を採取し，サイクリックエーェムピ一 'ェンザィム 'ィムノアッセィ.キット（ゲイマンケミカルカンパニー社製， USA) 付属のアツセィ緩衝液 75 1に溶解し，そのうちの 50 UL 1をサンプルとして上記キットを用いて定量した。すなわち，抗ゥサギ I gGマウス抗体固相化 96ウェルマイク口夕イタ一プレー卜に，上記のサンプル（50 1 ) ，上記キット付属のサイクリックエーェムピー · トレ一サ一（50 1 ) および上記キット付属のサイクリックェ一ェムピー ·ゥサギ抗体（ 50 1 ) を添加し，室温にて 18 時間静置した。各ゥエルを吸引した後，洗浄液で 4回洗浄（400 ^ 1/ゥェル）した。次に，各ゥエルにキット付属の発色試薬を 200 1添加し，室温で振盪しながら 60分間インキュベートした。反応終了後，波長 405 nmで吸光度を測定することにより c AMP量を定量した。

被検化合物を 10 10"⁷M, 10"⁸M, および 10— ⁹M添加したときの，各濃度における cAMP量を [表 1] に示す。数値は 4回の実験の平均値である。また，コントロール実験（被検化合物無添加）における c AMP濃度値に対する有意差検定を公知の ANOVA法で行った。

1)く0.05 vs control)

1]

脂肪細胞内 c AMP濃度（pmo 1 /m 1 )

化合物番号化合物濃度

(実施例番号） ⁶ M 10"⁷M 10-⁸M 10—⁹M コントロール

6 46. V 16.9' 13. V 8. V 2.7

7 27.8» 5.5' 2.で 1.8 1.0

8 43.0' 11.1* 9.1 8.5 5.6

12 260.5* 45.0* 8. V 3.9 1.5 [表 1] より、化合物（ I) またはその塩は、優れた脂肪細胞内 c AMP濃度の上昇作用を有することが分かる。

脂肪細胞内 c AMP濃度が上昇すれば、熱産生が増加するため（最新医学、第 52巻、第 6号、 1093— 1 100頁、 1997年）、化合物（ I ) またはその塩は、優れた熱産生促進作用を有すると言える。

製剤例 1

(1) 7— [2— [1— （フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] エトキシ] —3— （フエニルメチル）一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H—3—ベンズァゼピン 2塩酸塩（実施例 6の化合物）

1 g

( 2 ) 乳糖 197 g

(3) トウモロコシ澱粉 50 g

(4) ステアリン酸マグネシウム 2 g

1 gの上記（1) , 197 gの上記（2) および 20 gのトウモロコシ澱粉を混和し、 15 gのトウモロコシ澱粉と 25m 1の水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに 15 gのトウモロコシ澱粉と 2 gの上記（4) を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤 1錠当たり上記（1) を 0. 5mg含有する直径 3 mmの錠剤 2000個を製造した。

製剤例 2

(1) 7— [2— [1— (フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] エトキシ] —3— （フエ二ルメチル）一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩（実施例 6の化合物）

2 g

( 2 ) 乳糖 197 g

(3) トウモロコシ澱粉 50 g

(4) ステアリン酸マグネシウム 2 g

2 gの上記（1) , 197 gの上記（2) および 20 gのトウモロコシ澱粉を混和し、 15 gのトウモロコシ澱粉と 25m lの水から作ったペース卜とともに顆粒化し、これに 15 gのトウモロコシ澱粉と 2 gの上記（4) を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤 1錠当たり上記（1) を 1. Omg含有する直径 3 mmの錠剤 2000個を製造した。

製剤例 3

(1) 7— [2— [ 1— (フエニルメチル）一 4—ピベリジニル] エトキシ] 一 3— （フエニルメチル）一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩（実施例番号 6の化合物）

25 g

( 2 ) 乳糖 80 g

(3) トウモロコシ澱粉 42 g

(4) タルク粉末 3 g

(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5g

25 gの上記（1) 、 80 gの上記（2) および 21 gのトウモロコシ澱粉を混和し、 10 gのトウモロコシ澱粉と 9m 1の水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに 1 1 gのトウモロコシ澱粉と 3 gの上記（4) および 0. 5 gの上記（5) を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤 1錠当たり上記（1) を251118含有する直径3111111の錠剤1000個を製造した。

製剤例 4

(1) 7— [2— [1一（フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] エトキシ] —3— （フエ二ルメチル）一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン 2塩酸塩（実施例番号 6の化合物）

5. Omg

(2) 乳糖 60. Omg

(3) トウモロコシ澱粉 35. Omg

(4) ゼラチン 3. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

5. Omgの上記（1) 、 6 Omgの上記（2) および 35 mgの上記（3) の混合物を 10 %ゼラチン水溶液 0. 03m l (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥した後、再び篩過した。得られた顆粒を 2. Omgの上記（5) と混合し、圧縮した。得られた中心錠を蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコ一ティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得た。参考例 1 A

7—メトキシー 3— （トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン

1) 8—メトキシー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 2—才ン（9. 0 g, 47. 5 mm o 1 ) のエタノ一ル溶液（200m l) を、 5 %

Pd/Cを触媒として、室温で接触水素添加反応を行い、 8—メトキシ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン一 2—オン（8. 3 g) を、 mp 162—163 °Cの無色針状晶として得た。

^JH NMR(CDC 1₃) δ 3.06 (2Η, t, J=6.2Hz), 3.49-3.60 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.0(1H, br, NH), 6.69 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.04 (1H, d, J=8.4Hz).

2) 1) で得た 8—メトキシー 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3— ベンズァゼピン一 2—オン（3. 5 g, 1 8. 5mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（300m l ) に、水素化リチウムアルミニウム（1. 4 g, 36. 8mmo 1 ) を室温で少量ずつ加えた。混合物を 4時間加熱還流した後、放冷し、撹拌下に水（2. 8m l ) 、次いで 10%水酸化ナトリウム水溶液（2. 24m l ) を滴下した。室温で 14時間撹拌後、生成した沈殿をろ過して除去し、溶媒を減圧下に留去して、 7—メトキシー2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 3—ベンズァゼピン（3. 0 g) の粗生成物を粘稠な油状物として得た。

3) 2) で得た 7—メトキシー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3— ベンズァゼピン（2. 5 g, 14. lmmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（1 0m l ) に、トリフルォロ酢酸無水物（3. 3 g, 1 5. 7mmo 1 ) を滴下した。混合物を、 70— 7 5 で 1時間加熱した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製して、表題化合物（2. 2 g) を油状物として得た。 ' Η NMR (CD C 1 ₃) δ 2.87-2.99 (4Η, m), 3.62-3.84 (7H, m), 6.66— 6.76 (2H, m), 7.02-7.13(1H, m).

参考例 2 A

4— ( 1—ァセチルー 4ーピペリジニル）一1— [7—ヒドロキシー 3— （トリフルォロアセチル）一2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—べンズァ

4一（1—ァセチル一 4—ピペリジニル）酪酸（0. 37 5 g， 1. 7 6m mo 1 ) を氷冷下、塩化チォニル（2. 6m l ) に加えた。 1 0分間撹拌後、水冷下、過剰の塩化チォニルを減圧下に留去した。残渣をへキサンで洗浄して、減圧下に乾燥した。得られた固体と参考例 1 A)で得た 7—メトキシー 3— (トリフルォロアセチル）一2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H_3—べンズァゼピン（0. 4 g， 1. 46mmo 1 ) の 1， 2—ジクロ口ェ夕ン（1 0m l ) 溶液に、塩化アルミニウム粉末（0. 6 8 g, 5. lmmo 1 ) を室温で少量ずつ加えた。混合物を 1 6時間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル）で精製して、表題化合物（0. 5 g) を粘稠な油状物として得た。この油状物は室温で放置すると固体になった。

:H NMR (CDC 1 ₃) δ 1.00-1.87 (9Η, m), 2.09 (3H, s), 2.45-2.64 (1H, m), 2.89-3.12(7H, m), 3.62-3.93 (5H, m), 4.53-4.68 (1H, m), 6.80 and 6.82 (1H, each s), 7.49 and 7.52 (1H, each s).

参考例 3 A 4— ( 1 —ァセチル— 4—ピベリジニル）一 1— [ 7—ヒドロキシ— 2— （トリフルォロアセチル） — 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H - 2-ベンズァゼピ

7—メトキシ一 2— (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H-2-ベンズァゼピンを用いて、参考例 2 A) と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή N R (CDC1.,) (5 1.00-2.00 (14H, m), 2.08 (3H, s), 2.45-2.65 (IH, m), 2.90-3.10 (4H， m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.50 - 4.65 (2H, m), 6.81 (1H， s), 7.74 (IH, s), 12.42 (IH, s).

参考例 4 A

4一（1—ァセチル— 4ーピペリジニル） — 1— [ 7—ヒドロキシ— 1— (トリフルォロアセチル） — 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H- 1 -ベンズァゼピン一 8—ィル] 一 1—ブ夕ノンォキシム

7—メトキシー 1 _ (トリフルォロアセチル） — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 Η- 1_ベンズァゼピンを用いて、参考例 2Α) および実施例 1 A) - 1) と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を mp 196-197° Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1.,) δ 0.97-2.16 (16H, m), 2.42—3.13 (7H, m), 3.70—3.88 (1H， m)， 4.49-4.75 (2H， m), 6.83 (IH, s), 7.17 (IH, s), 9.15 (IH, br), 11.68 (IH, br) .

元素分析値（：₂¾ 0 して

計算値： C, 58.84; H, 6.44; N, 8.95.

実験値： C, 58.97; H, 6.44; N, 8.69.

実施例 1 A 3— [3— ( 1ーァセチル一 4ーピベリジニル）プロピル] 一 7— (トリフルォロアセチル）一 6, 7， 8， 9—テトラヒドロー 5H—イソォキサゾロ [4， 5— h] [3] ベンズァゼピン

1) 参考例 2 A) で得た 4一（1一ァセチルー 4ーピベリジニル）一 1— [7 —ヒドロキシー 3— （トリフルォロアセチル）一2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン一 8—^ Tル] — 1ーブ夕ノン（0. 3 5 g， 0. 7 7mmo 1 ) 、ヒドロキシァミン塩酸塩（0. 1 6 g， 2. 3mmo 1 ) と酢酸ナトリウム（0. 1 9 g， 2. 3 lmmo 1 ) の混合物を、水一エタノール混合溶液（2Z8m l ) 中、 80°Cで 4時間加熱した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル）で精製して、 mp 1 83— 1 8 9°Cの固体（約 0. 36 g) を得た。

2) 1) で得た固体（約 0. 3 6 g) 、無水酢酸（8 0mg, 0. 7 8 mm o 1 ) と酢酸ナトリウム（7 0mg, 0. 8 5mmo 1 ) の混合物を、テトラヒドロフラン溶液中（1 0m l ) 、室温で 1 6時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル）で精製して、油状物（約 0. 3 g) を得た。

3) 2) で得た油状物（約 0. 3 g) と 2, 6—ルチジンの混合物を 1 20°C で 1 6時間加熱した。放冷後、混合物を酢酸ェチルに溶解し、 2N塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル）で精製して、表題化合物（8 5mg) を油状物として得た。

1H NMR (CDC 1 ₃) <5 0.96-1.23 (2H, m), 1.30-1.99 (7H, m), 2.08 (3H, s), 2.43-2.60 (1H, m), 2.88-3.17(7H, m), 3.65-3.93 (5H, m), 4.51-4.66 (1H, m), 7.34-7.46 (2H, m).

実施例 2 A

3— [3— [ 1— (フエニルメチル）一4ーピベリジニル] プロピル] 一 7— (フエニルメチル）一 6， 7， 8, 9—テトラヒドロー 5H—イソォキサゾロ [4, 5— h] [3] ベンズァゼピン 2塩酸塩

1) 実施例 1 A) で得た 3— [3— ( 1—ァセチルー 4—ピベリジニル）プ口ピル] — 7— （トリフルォロアセチル）一 6， 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H一^ Γソォキサゾロ [4， 5— h] [3] ベンズァゼピン（70mg, 0. 1 55mmo 1 ) のメタノール溶液（1 0m l ) に、炭酸カリウム（5 Omg) の水溶液（2m l ) を加えた。混合液を室温で 2時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、 3— [3— （1一ァセチルー 4ーピベリジニル）プロピル] 一 6， 7， 8, 9—テトラヒドロ一 5H—イソォキサゾロ [4， 5— h] [3] ベンズァゼピン（5 2mg) を油状物として得た。

'Η NMR (CDC 1 ₃) (5 0.97-1.98 (9H, m), 2.07 (3H, s), 2.42-2.60 (2H, m), 2.83-3.13(11H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 4.51-4.65 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.33 (1H, s).

2) 1) で得た 3— [3— (1—ァセチルー 4—ピベリジニル）プロピル] —6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H fソォキサゾロ [4， 5— h] [3] ベンズァゼピン（52mg) と濃塩酸（4m l ) の混合物を 5時間加熱還流した。放冷後、 8 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、溶液をアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、 3— [3— (4ーピベリジニル）プロピル] 一 6， 7， 8, 9—テトラヒドロー 5H Γソォキサゾロ [4， 5— h] [3] ベンズァゼピン（4 Omg) を油状物として得た。この油状物は室温で放置すると、 mp 1 86— 1 90°Cの固体になった。 NMR (CD C 1 ₃) δ 0.97-1.53 (7H, m), 1.62-1.96 (4H, m), 2.12- 2.42 (2H, br), 2.48-2.67 (2H, m), 2.82-3.15(1 OH, m), 7.29 (1H, s), 7.33 (1H, s).

3) 2) で得た 3— [3— （4ーピベリジニル）プロピル] 一 6， 7, 8, 9ーテトラヒドロ一 5H—イソォキサゾロ [4， 5— h] [3] ベンズァゼピン（4 Omg, 0. 1 2 7mmo 1 ) と炭酸力リウム（40mg， 0. 289 mmo 1 ) のエタノール懸濁液（5m l ) に、氷冷下、臭化べンジル（43m g， 0. 2 5 mmo 1 ) のエタノール溶液（1m l ) を加えた。混合液を室温で 4時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を水一酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル）で精製して、表題化合物のフリー塩基体（45mg) を油状物として得た。

¹H NMR (CD C 1 ₃) δ 1.09-1.43 (5H, m), 1.55-2.02 (6H, m), 2.57- 2.72 (4H, m), 2.81-2.95 (4H, m), 2.98-3.10 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.18-7.4K12H, m).

得られた油状物（4 Omg) の酢酸ェチルーメタノール溶液を、 2当量の 4 N塩酸（酢酸ェチル溶液）で処理して、エタノール一エーテルから表題化合物 (3 Omg) を、 mp 2 22 - 2 2 5 °C (分解）の無色粉末として得た。元素分析値 C₃₃H₃₉N₃0 · 2HC1 · 0.5H₂0として

計算値： C, 68.86; H, 7.35; N, 7.30.

実験値： C, 68.88; H, 7.04; N, 7.08.

実施例 3 A

3 - [3 - (1—ァセチルー 4ーピベリジニル）プロピル] — 6— (トリフルォロアセチル）一 6， 7， 8, 9—テトラヒドロ— 5 H -イソォキサゾロ [5，

4- h] [2] ベンズァゼピン

参考例 3 A) で得た 4一（1一ァセチルー 4—ピベリジニル） — 1— [7— ヒドロキシ— 2— (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ — 1 H-2-ベンズァゼピン一 8—ィル] 一 1ーブ夕ノンを用いて、実施例 1A) と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色油状物として得た。

Ή NMR (CDCL,) δ 0.95—2.00 (14H， m)， 2.07 (3H, s)， 2.40-2.60 (IH, m), 2.80—3.20 (4H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.50-4.80 (2H, m)， 7.25-7.70 (2H, m).

実施例 4 A

3— [3— (1—ァセチルー 4ーピベリジニル）プロピル] —6， 7， 8， 9 ーテトラヒドロ一 5 H-イソォキサゾロ [5， 4一 h] [2] ベンズァゼピン

、 i "

し N Ac 実施例 3 A) で得た 3— [3— (1 _ァセチルー 4—ピベリジニル）プロピル] _6— （トリフルォロアセチル）ー6， 7， 8， 9ーテトラヒドロ— 5 H- イソォキサゾロ [5， 4一 h] [2] ベンズァゼピンを用いて、実施例 2A) 一 1) と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色油状物として得た。 Ή NMR (CDC1) δ 1.00-2.00 (13H, m), 2.07 (3H, s)， 2.40-2.60 (IH, m), 2.85—3.15 (4H, m), 3.23 (2H, t- like, J=5.2Hz), 3.70-3.90 (IH, m), 4.04 (2H, s), 4.50 - 4.70 (IH, m), 7.25-7.45 (2H, m).

実施例 5 A

3- [3- (1一ァセチルー 4ーピベリジニル）プロピル] 一 6— (フエニルメチル）一 6， 7, 8， 9—テトラヒドロ— 5 H-イソォキサゾロ [5, 4— h] [2] ベンズァゼピン塩酸塩

実施例 4A) で得た 3— [3— (1—ァセチルー 4—ピベリジニル）プロピル] — 6, 7， 8, 9—テトラヒドロー 5 H-イソォキサゾロ [5, 4— h] [2] ベンズァゼピンを用いて、実施例 2A) — 3) と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC1_:!, フリ一塩基) δ 0.95-2.00 (7Η, m), 2.07 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m)， 2.90 (2H, t， J = 7.6 Hz), 2.95-3.10 (4H, m), 3.14 (2H， t- like, J = 5.2 Hz), 3.51 (2H, s), 3.70-3.90 (2H， m), 3.96 (2H, s), 4.50-4.70 (2H， m), 7.13 (1H, s), 7.10-7.40 (6H, m). 元素分析値 C₂₈H₃₅N_:i0₂ · HC1 · 2H₂0として

計算値： C, 64.91; H, 7.78; N, 8.11.

実験値： C, 65.30; H, 7.61; , 8.23.

実施例 6 A

6 - (フエニルメチル）一 3— [3— (4—ピベリジニル）プロピル] — 6， 7, 8, 9ーテトラヒドロ— 5 H-イソォキサゾロ [5, 4-h] [2] ベンズァゼピン 2塩酸塩

実施例 5A) で得た 3— [3— （1—ァセチルー 4—ピベリジニル）プロピル] ー6— （フエニルメチル）一 6， 7, 8， 9ーテトラヒドロー 5 H-イソォキサゾ口 [5， 4一 h] [2] ベンズァゼピン塩酸塩を用いて、実施例 2A) - 2) と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状粉末として得た。 Ή NMR (CDCl_;i, フリ一塩基) δ 0.95 - 2.10 (12H, m), 2.45-2.65 (2H, m)， 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.95-3.10 (4H, m), 3.15 (2H, like, J = 5.2 Hz), 3.54 (2H， s)， 3.97 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.20-7.40 (6H, m).

元素分析値 C₂₆H₃₃N_:iO · 2HC1 · 0.5H₂Oとして

計算値： C, 64.32; H， 7.47; N, 8.66.

実験値： C, 64.07; H, 7.62; N, 8.23.

実施例 7 A

6— （フエニルメチル） — 3— [3— [ 1— (フエニルメチル） — 4—ピペリジニル] プロピル] 一 6， 7， 8， 9—テトラヒドロ— 5 H-イソォキサゾロ [5， 4-h] [2] ベンズァゼピン 2塩酸塩

実施例 6 A) で得た 6— （フエニルメチル） — 3— [ 3— （4—ピベリジ二ル）プロピル] 一 6， 7， 8， 9—テトラヒドロ— 5 H-イソォキサゾロ [5， 4— h] [2] ベンズァゼピン 2塩酸塩を用いて、実施例 2 A) - 3) と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή N R (CDC1₃, フリー塩基） δ 1.10-1.45 (4Η, m), 1.55—2.00 (9H, m), 2.80-2.95 (4H， m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.14 (2H, t-like, J = 5.2 Hz), 3.47 (2H, s)， 3.52 (2H， s), 3.95 (2H, s), 7.12 (1H, s)， 7.20-7.40 (11H, m).

元素分析値 C_:t3H₃₉N₃0 · 2HC1 · H₂0として

計算値： C， 67.80; H, 7.41; N, 7.19.

実験値： C, 67.86; H, 7.43; N, 7.23.

実施例 8 A

3— [3— [ 1 - [ (2—クロ口フエニル）メチル] — 4—ピベリジニル] プ口ピル] — 6— （フエニルメチル）一 6， 7， 8, 9—テトラヒドロー 5 H -ィソォキサゾロ [ 5， 4一 h] [2] ベンズァゼピン 2塩酸塩

実施例 6 A) で得た 6— （フエニルメチル）一 3— [3— (4—ピベリジ二ル）プロピル] 一 6， 7, 8， 9—テトラヒドロー 5 H -イソォキサゾロ [5， 4 -h] [2] ベンズァゼピン 2塩酸塩を用いて、実施例 2 A) — 3) と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

Ή NMR (CDC フリ一塩基) δ 1.15-1.45(4H, m), 1.55- 2.20(9H, m), 2.80 - 2.95(4H, m), 3.00-3.10(2H, m)， 3.16(2H， t-like, J = 5.2 Hz), 3.53(2H, s), 3.60(2H, s), 3.96(2H, s)， 7.10- 7.40(10H， m), 7.48(1H, dd, J = 8.0， 2.0 Hz).

元素分析値 C,_:tH,₈ClN_:iO · 2HC1 · H₂0として

計算値： C， 64.02; H, 6.84; .\, 6.79. 実験値： C, 64.29; H， 6.84; N, 6.67.

実施例 9 A

3— [3— [ 1— [ (3—クロ口フエニル）メチル] —4ーピベリジニル] プ口ピル] — 6— (フエニルメチル） — 6, 7， 8， 9ーテトラヒドロ一 5 H-ィソォキサゾロ [5, 4 -h] [2] ベンズァゼピン 2塩酸塩

実施例 6A) で得た 6— (フエニルメチル） — 3— [3— （4—ピベリジ二ル）プロピル] — 6， 7, 8, 9—テトラヒドロー 5 H-イソォキサゾロ [5， 4-h] [2] ベンズァゼピン 2塩酸塩を用いて、実施例 2A) - 3) と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状粉末として得た。

NMR (CDC1₃，フリー塩基） δ 1.10-1.45 (4Η, m), 1.55-2.00 (9H, m), 2.75—2.95 (4H, m)， 3.00-3.10 (2H, m)， 3.14 (2H， t-like, J = 5.2 Hz), 3.43 (2H, s)， 3.53 (2H, s), 3.96 (2H, s)， 7.13 (1H, s)， 7.15-7.40 (10H, m).

元素分析値 C₃₃H₃₈C1N₃0 · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 64.02; H, 6.84; N, 6.79.

実験値： C, 64.01; H, 7.02; N, 6.58.

実施例 1 0 A

3— [3— [ 1— [ (4—クロ口フエニル）メチル] —4ーピベリジニル] プ口ピル] — 6— (フエニルメチル）一 6， 7， 8， 9ーテトラヒドロ一 5 H-ィソォキサゾロ [5, 4-h] [2] ベンズァゼピン 2塩酸塩

実施例 6A) で得た 6— （フエニルメチル） — 3— [3— (4—ピベリジ二ル）プロピル] — 6， 7, 8， 9—テトラヒドロ— 5 H-イソォキサゾロ [5, 4-h] [2] ベンズァゼピン 2塩酸塩を用いて、実施例 2A) — 3) と同様の操作を行うことにより表題化合物を無色非晶状粉末として得た。 NMR (CDCI3, フリー塩基） δ 1.10-1.45 (4Η, m), 1.55 - 2.00 (9H， m), 2.75—2.95 (4H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.14 (2H, like, J = 5.2 Hz), 3.43 (2H, s), 3.53 (2H， s), 3.96 (2H， s)， 7.13 (IH, s)， 7.20-7.40 (10H, m).

元素分析値 C H₃₈ClN_:iO · 2HC1 · H₂0として

計算値： C, 64.02; H, 6.84; N, 6.79.

実験値： C, 63.71; H, 6.93; N, 6.48.

実施例 1 1 A

3- [3- (1一ァセチルー 4ーピベリジニル）プロピル] — 5— (トリフルォロアセチル） —6, 7， 8， 9—テトラヒドロ— 5 H-イソォキサゾロ [5，

4-h] [1] ベンズァゼピン

参考例 4 A) で得た 4— (1一ァセチルー 4ーピペリジニル） — 1— [7— ヒドロキシー 1一（トリフルォロアセチル）一2， 3, 4， 5—テトラヒドロ — 1 H-1-ベンズァゼピン— 8 Γル] _ 1ーブ夕ノンォキシムを用いて、実施例 1A) -2) および実施例 1A) - 3) と同様の操作を順次行うことにより表題化合物を mp 108-110°Cの無色結晶として得た。

Ή NMR (CDC1_:!) δ 0.97-1.63 (6H， m)， 1.63 - 2.12 (10H, m), 2.42-2.61 (1H， m), 2.75-3.11 (6H， m), 3.70 - 3.86 (IH, m), 4.52-4.80 (2H, m), 7.46 (IH, s)， 7.47 (IH, s). 元素分析値 C₂₃H₂₈F₃N₃0₃として

計算値： C， 61.19; H, 6.25; N, 9.31.

実験値： C, 60.92; H, 6.24; N, 9.24.

実施例 12 A

3 - [3— [1— （フエニルメチル） 4ーピベリジニル] プロピル] —6,

7, 8， 9—テトラヒドロー 5 H-イソォキサゾロ [5， 4-h] [1] ベンズァゼピン 2塩酸塩

実施例 1 1 Aで得た 3— [3 - ( 1一ァセチルー 4一ピぺリジニル）プロピル] — 5— (トリフルォロアセチル）一 6， 7， 8, 9—テトラヒドロ— 5 H- イソォキサゾロ [5， 4— h] [1] ベンズァゼピンを用いて、実施例 2A) と同様の操作を行うことにより表題化合物を mp 124— 127°Cの無色結晶として得た。

NMR (CDC1:,, フリー塩基） δ 1.17-1.44(5H, m)， 1.53-2.02 (10H, m), 2.80-2.96 (6H, m), 3.04 (2H, dd， J=5.0, 5.4Hz)， 3.50 (2H， s), 3.57 (1H， br), 6.94 (1H， s), 7.18 - 7.35 (6H, m).

元素分析値 C H₃₃N_:iO · 2HC1 · 2H₂0として

計算値： C， 60.93; H, 7.67; N, 8.20.

実験値： C， 60.82; H， 7.66; , 8.53.

実験例 1A マウス由来前脂肪細胞株（3T3-L1) を用いた脂肪細胞内での c AMP濃度上昇作用の測定

化合物（I A) の脂肪細胞内での cAMP濃度上昇作用をマウス由来前脂肪細胞株（3T3— L 1) を用いて検討した。すなわち、 3T3— L 1細胞を 96 ウェルマイク口夕イタ一プレー卜に播種し（10， 000細胞 Zゥエル）、コンフルェントになるまで 5— 6日間培養した。コンフルェントに達してから 7 2時間培養した後に、上記化合物 (I A) (10— 10—¾ 10— および 10— ⁹M) を添加し、 37°Cにて 40分間静置した（1 00 1 /ゥエル）。細胞を 4°Cのリン酸緩衝液で 3回洗浄後、 0. 1 N塩酸を加え、 95 °Cにて 10分間煮沸した。各ゥエルから 25 1を採取し、サイクリックエーェムピー'ェンザィム' ィムノアツセィ'キット（ゲイマンケミカルカンパニー社製， USA) 付属のァッセィ緩衝液 75 a 1に溶解し、そのうちの 50 n 1をサンプルとして上記キットを用いて定量した。すなわち、抗ゥサギ I gGマウス抗体固相化 96ゥェルマイクロタイ夕一プレートに、上記のサンプル（50 1 ) , 上記キット付属のサイクリックエーェムピ一 · トレーサー（50 1 ) および上記キット付属のサイクリックエーェムピ一·ゥサギ抗体（50 1 ) を添加し、室温にて 18時間静置した。各ゥエルを吸引した後、洗浄液で 4回洗浄（400 / l / ゥエル）した。次に、各ゥエルにキット付属の発色試薬を 200 1添加し、室温で振盪しながら 60分間インキュベートした。反応終了後、波長 405 η mで吸光度を測定することにより cAMP量を定量した。

被検化合物を 10— , 10— ¾ 10-⁸M,および 10— ¾添加したときの、各濃度における c AMP量を [表 2] に示す。数値は 4回の実験の平均値である。また，コント口ール実験（被検化合物無添加）における cAMP濃度値に対する有意差検定を公知の A N〇 V A法で行つた。

(^pく 0.05 vs control)

[¾2]

[表 2] より、化合物（I A) またはその塩は優れた脂肪細胞内 cAMP濃度の上昇作用を有することが分かる。

脂肪細胞内 cAMP濃度が上昇すれば、熱産生が増加するため（最新医学、第 52巻、第 6号、 1093— 1 100頁、 1997年）、化合物（ I A) またはその塩は、優れた熱産生促進作用を有すると言える。

製剤例 1 A

(1) 3— [3— [1一（フヱニルメチル）一4ーピベリジニル] プロピル] 一 7— (フエ二ルメチル）一 6, 7， 8, 9—テトラヒドロー 5H—イソォキサゾロ [4， 5— h] [3] ベンズァゼピン 2塩酸塩（実施例 2 Aの化合物）

1

( 2 ) 乳糖 197 g

(3) トウモロコシ澱粉 50 g

(4) ステアリン酸マグネシウム 2 g

1 gの上記（1) 、 197 gの上記（2) および 20 gのトウモロコシ澱粉を混和し、 15 gのトウモロコシ澱粉と 25m lの水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに 15 gのトウモロコシ澱粉と 2 gの上記（4) を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤 1錠当たり上記（1) を 0. 5mg含有する直径 3 mmの錠剤 2000個を製造した。

製剤例 2 A

(1) 3— [3— [1— (フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] プロピル] —7— （フエ二ルメチル）一 6, 7， 8， 9—テトラヒドロ一 5H—イソォキサゾロ [4, 5— h] [3] ベンズァゼピン 2塩酸塩（実施例 2 Aの化合物）

2 g

( 2 ) 乳糖 197 g

(3) トウモロコシ澱粉 50 g

(4) ステアリン酸マグネシウム 2 g

2 gの上記（1) 、 197 gの上記（2) および 20 gのトウモロコシ澱粉を混和し、 15 gのトウモロコシ澱粉と 25m lの水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに 15 gのトウモロコシ澱粉と 2 gの上記（4) を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤 1錠当たり上記（1) を 1. Omg含有する直径 3 mmの錠剤 2000個を製造した。

製剤例 3 A

(1) 3— [3— [1一（フヱニルメチル）一 4—ピベリジニル] プロピル] —7— （フエニルメチル） _6, 7, 8， 9—テトラヒドロ一 5 H—イソォキサゾロ [4, 5— h] [3] ベンズァゼピン 2塩酸塩（実施例 2 Aの化合物）

25 g

( 2 ) 乳糖 80 g

(3) トウモロコシ澱粉 42 g

(4) タルク粉末 3 g

(5) ステアリン酸マグネシウ 0. 5 g

25 gの上記（1) 、 80 gの上記（2) および 21 gのトウモロコシ澱粉を混和し、 10 gのトウモロコシ澱粉と 9m 1の水から作ったペース卜とともに顆粒化し、これに 1 1 gのトウモロコシ澱粉と 3 gの上記（4) および 0. 5 gの上記（5) を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤 1錠当たり上記（1) を 25mg含有する直径 3mmの錠剤 1000個を製造した。

製剤例 4 A (1) 3— [3— [1— (フエニルメチル） - - 4ーピベリジニル] プロピル] —7— (フエニルメチル）一 6， 7, 8， 9- -テトラヒドロー 5 H—イソォキサゾロ [4， 5— h] [3] ベンズァゼピン 2塩酸塩（実施例 2 Aの化合物）

10 Omg

(2) 乳糖 60 Omg

(3) トウモロコシ澱粉 35 Omg

(4) ゼラチン 3 Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 2 Omg

10. Omgの上記（1) 、 6 Omgの上記（2) および 35mgの上記（3) の混合物を 10 %ゼラチン水溶液 0. 03m l (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥した後、再び篩過した。得られた顆粒を 2. Omgの上記（5) と混合し、圧縮した。得られた中心錠を蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコ一ティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得た。産業上の利用可能性

本発明の化合物（I) 、（Γ) 、 ( I A) またはその塩は、脂肪分解促進作用、熱産生促進作用、体重減少作用（より厳密には、体脂肪率低下作用）および体重増加抑制作用を有しており、肥満および肥満に基づく疾患の新しい予防 ·治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式

（J)

[式中、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 — L—は一 O—、 -NR 3 a s—、 -so SO₉- -SO,NR 3 a s

〇₇NHC〇NR^3a―、 -SO_?NHC ( = NH) NR^3a C (=S)

または一 C〇NR^3a— (ここで、 R^3aおよび R^3bはそれぞれ独立して、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、 Ci— ₆アルキル基またはじト₆アルコキシ基を示す。）を示し、 nは 0ないし 6の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なつていてもよく、 R¹は置換基を有していてもよい炭化水素基または、式

0

II ₇

—— C— R

(式中、 R ⁷は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）で表される基を示し、 R ²は水素原子、ァシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは結合手、 0、 S、 SO、 SO₂ または NR⁴ (ここで、 R⁴は、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k+m<5である。 ] で表される化合物またはその塩。

2. nが 1ないし 6の整数である請求項 1記載の化合物。

3. — L—が、 O S SO—、一 SO. CH,—、一 CHO

H -、

\ N

z ヽ CN

または

OH

： c二 rr である請求項 1記載の化合物。

4. Xが結合手で k=m= 2である請求項 1記載の化合物。

5. Xが結合手で k=3、 m= 1である請求項 1記載の化合物。

6. Xが〇、 k=2、 m= 1である請求項 1記載の化合物。

7. Rが水素原子である請求項 1記載の化合物。

8. nが 2ないし 4の整数である請求項 1記載の化合物。

9. R¹が置換基を有していてもよい C₇— ₁₆7ラルキル基である請求項 1記載の化合物。

10. R ²が置換基を有していてもよい C ₇— i ₆ァラルキル基である請求項 1記載の化合物。

11. Rが水素原子、 nが 2ないし 4の整数、および R¹および R²が置換基を有していてもよいべンジル基である請求項 1記載の化合物。

12. (i) 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]ー 7—[2— [1— [[2— (トリフルォロメチル）フエニル]メチル]— 4—ピペリジニル]エトキシ]一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン、（ii) 2— [ (2—メチルフエニル）メチル ]ー 8— [2— [1— [ (4—クロ口フエニル）メチル ]—4ーピベリジニル]エトキシ]—2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 2 _ベンズァゼピン、 (iii) 1-(4-ピリジル) -5- [卜ヒドロキシ- 3- [卜（フエニルメチル) -4 - ピベリジニル]プロピル] -2, 3 -ジヒドロインドール、（iv) 3-[1- (フエニルメチル）一 4—ピペリジニル ]— 1一 [3_ (フエニルメチル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 3—ベンズァゼピン一 7—ィル]—1—プロパノンォキシム、（V) 2-[1-[3- (フエニルメチル）一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン— 7—ィル ]ー3—[1— (フエニルメチル） —4—ピベリジニル]プロピリデン]マロノ二トリル、（vi) 3—（フエ二ルメチル）一 7— [[2— [1— （フエニルメチル）一4ーピベリジニル]ェチル]スルファニル ]—2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン、（vii) 7-[[2-[1-[ (2—クロ口フエニル）メチル] —4ーピベリジニル]ェチル]スルフィエル]一 3—（フエ二ルメチル）一 2, 3, 4, 5— テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン、（viii) 7-[[2-[1-[ (4—クロ口フエニル）メチル]一 4ーピペリジニル]ェチル]スルフィニル ]—3— (フエニルメチル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン、（ix) 7— [ [2—[1 — [ (3—クロ口フエニル）メチル ]—4—ピベリジニル]ェチル]スルホニル ]ー3 一（フエニルメチル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンズァゼピン、（X) 8-[3-[1-[[3- (4, 5—ジヒドロー 1 H— 2—イミダゾリル）フエニル]メチル] —4ーピペリジニル]プロポキシ ]—2— [ (4—フルオロフェニル）メチル]—

2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンズァゼピン、（xi)4— [[4— [2— [[2— [(2 —メチルフエニル）メチル ]—2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—べンズァゼピンー 8—ィル]ォキシ]ェチル]一 1—ピペリジニル]メチル]— 1—ベンゼンカルボキシイミダミド、（xii) 8-[2-[1-[[4- (4, 5—ジヒドロー 1 H— 2—イミダゾリル）フエニル]メチル ]—4ーピベリジニル]エトキシ]—2— [ (2—メチルフェニル）メチル]一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン、（xiii) 2— （フエニルメチル）一8— [2 - [1— [ [4- (N，N-ジェチルアミノメチル）フエニル] メチル] —4—ピベリジニル] エトキシ] _ 2， 3， 4， 5 ーテトラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン、（xiv) 2— [ (2—メチルフエ二ル）メチル] — 8— [2— [ 1— [ [3— (4， 5—ジヒドロー 1 H- 2—イミダゾリル）フエニル] メチル] —4ーピベリジニル] エトキシ] —2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピン、（XV) 2— [ (2—メチルフエニル）メチル] — 8— [2— [ 1— [4- (4, 5—ジヒドロー 1 H- 2-イミダゾリル）ベンゾィル] —4ーピベリジニル] エトキシ] —2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H-2-ベンズァゼピン、（xvi) 2— （フエニルメチル）一 7— [ [1 - [ [4- (4, 5—ジヒドロ— 1 H-2-イミダゾリル）フエニル] メチル] 一 4ーピペリジニル] メトキシ] — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H - 2 -ベンズァゼピン、（xvii) 2— (フエニルメチル）一 8— [ [1— [ [4一 (4， 5—ジヒドロー 1 H- 2-イミダゾリル）フエニル] メチル] —4—ピペリジニル] メトキシ] 一 2， 3, 4, 5—テ卜ラヒドロー 1 H- 2-ベンズァゼピン、（xviii) 2— （フエニルメチル） — 8— [2 - [1— [ [4一（4, 5— ジヒドロ— 1 H- 2-イミダゾリル）フエニル] メチル] 一 4—ピベリジニル] ェトキシ] 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H- 2-ベンズァゼピン、もしくは（xix) 2— （フエニルメチル）一 8— [2 - [1一 [ (4ージメチルァミノフエニル）メチル] 一 4—ピベリジニル] エトキシ] — 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H- 2-ベンズァゼピンまたはその塩である請求項 1記載の化合物。

1 3. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。

14. 式

[式中、各記号は請求項 1記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と、式

R¹— Z ¹

[式中、 Z ¹は脱離基を示し、 R¹は請求項 1記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする請求項 1記載の化合物の製造法。

1 5. 式

[式中、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 — L^a—は

— NR^{3 a}—、一 S—、一 S〇一、一 S〇₂—、一 S〇₂NR^3a―、 -S0₂NH

C〇NR^3a―、 — S0₂NHC ( = NH) NR^3a -、 — C (=S) ―、

、 ^{33 33}

へ 3b

、

または _C〇NR^3a— (ここで、 R^3aおよび R^3hはそれぞれ独立して、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、 ₆アルキル基またはアルコキシ基を示す。）を示し、 nは 0ないし 6の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なつていてもよく、 R^{1 a}は水素原子または、式

0

II 0

—— C— 0— R

(式中、 R ⁸は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基を示し、 R²は水素原子、ァシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは結合手、〇、 S、 S〇、 SO または NR⁴ (ここで、 R⁴は、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし

5の整数を示し、 l<k+m<5である。 ] で表される化合物またはその塩。

16. 式

[式中、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R²は水素原子、ァシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは結合、 0、 S、 S〇、 S〇₂または NR⁴ (ここで、 R⁴は、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k + m<5である。 ] で表される化合物またはその塩。

17. 式

[式中、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 — L—は

O—、 NR 3 a · — S―、一SO—、一 S〇₂—、一 S〇₂NR^3a―、一 S

0₂NHCONR^3a- — S〇₂NHC ( = NH) NR^3a―、 — C (=S) ―、

または— C〇NR^3a— （ここで、 R ^{3 a}および R ^{3 b}はそれぞれ独立して、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、 ₆アルキル基または ₆アルコキシ基を示す。）を示し、 nは 0ないし 6の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なつていてもよく、 R¹は置換基を有していてもよい炭化水素基または、式

0

-C— R

(式中、 R⁷は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）で表される基を示し、 R²は水素原子、ァシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Xは結合手、〇、 S、 S〇、 SO, または NR⁴ (ここで、 R⁴は、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 ) を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k+mく 5である。 ] で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。

18. 熱産生促進剤である請求項 17記載の組成物。

19. 抗肥満剤である請求項 18記載の組成物。

20. 脂肪分解促進剤である請求項 18記載の組成物。

21. 肥満に基づく疾患の予防 ·治療剤である請求項 18記載の組成物。

22. 哺乳動物に対して請求項 1記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする肥満または肥満に基づく疾患の治療方法。

23. 熱産生促進剤を製造するための請求項 1記載の化合物の使用。

24. 式

[式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k+mく 5であり、 nは 1ないし 6 の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なっていてもよく、 R¹および R²はそれぞれ独立して、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 Xは Oまたは Sを示す。 ] で表される化合物またはその塩。

25. k=m= 2である請求項 24記載の化合物。

26. k = 3で m= 1である請求項 24記載の化合物。

27. Rが水素原子である請求項 24記載の化合物。

28. nが 2ないし 4の整数である請求項 24記載の化合物

29. R¹が置換基を有していてもよい C₇_₁₆ァラルキル基である請求項 24記載の化合物。

30. R²が置換基を有していてもよい C₇_₁₆ァラルキル基である請求項 24記載の化合物。

31. Xが Oである請求項 24記載の化合物。

32. Rが水素原子、 nが 2ないし 4の整数で、 R ¹および R ²が置換基を有していてもよいべンジル基である請求項 24記載の化合物。

33. 3— [3— [1— (フエニルメチル）一 4ーピベリジニル] プロピル] —7— (フエニルメチル）一 6， 7， 8， 9—テ卜ラヒドロー 5H—イソォキサゾロ [4， 5— h] [3] ベンズァゼピン： 3— [3— [1— C (2—クロ口フエニル）メチル] —4ーピベリジニル] プロピル] —6— （フエ二ルメチル）一 6， 7, 8, 9—テトラヒドロ— 5 H-イソォキサゾロ [5， 4一 h] [2] ベンズァゼピン；もしくは 3— [3 - [1 - (フエニルメチル） —4ーピペリジニル] プロピル] — 6， 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5 H-イソォキサゾロ [5， 4-h] [1] ベンズァゼピンまたはその塩である請求項 24記載の化合物。

34. 請求項 24記載の化合物のプロドラッグ。

35. ( i ) 式

[式中、 Y¹は oz^a、 sz^a (ここで、 z ^aは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ァシル基を示す。）、ニトロ基またはハロゲン原子を示し、 Y²は水素原子または〇z^b (ここで、 z^bは水素原子またはァシル基を示す。）を示し、その他の記号は請求項 24記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩を閉環させるか、

(i i) 式

[式中、各記号は請求項 24記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と、式

R¹— Ζ ¹

[式中、 Ζ¹は脱離基を示し、 R¹は請求項 24記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させるか、 i 式

R²— Z¹

[式中、 Z¹は脱離基を示し、 R²は請求項 24記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させるか、あるいは

R¹— Z ¹

[式中、 Z¹は脱離基を示し、 R¹は請求項 24記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする請求項 1記載の化合物の製造法。

36. 式

[式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 l<k+m<5であり、 nは 1ないし 6 の整数を示し、 Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて異なっていてもよく、 R¹および R²はそれぞれ独立して、水素原子、ァシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 Xは〇または Sを示す。 ] で表される化合物、その塩またはそのプ口ドラッグを含有してなる医薬組成物。

37. 熱産生促進剤である請求項 36記載の組成物。

38. 抗肥満剤である請求項 37記載の組成物。

39. 脂肪分解促進剤である請求項 37記載の組成物。

40. 肥満に基づく疾患の予防 ·治療剤である請求項 37記載の組成物。

41. 哺乳動物に対して請求項 24記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする肥満または肥満に基づく疾患の治療方法。

42. 熱産生促進剤を製造するための請求項 24記載の化合物の使用。