WO2000023189A1 - Vorrichtung zur durchführung biochemischer und mikrobiologischer reaktionen - Google Patents

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WO2000023189A1
WO2000023189A1 PCT/DE1999/003351 DE9903351W WO0023189A1 WO 2000023189 A1 WO2000023189 A1 WO 2000023189A1 DE 9903351 W DE9903351 W DE 9903351W WO 0023189 A1 WO0023189 A1 WO 0023189A1
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tube
receiving
reaction vessel
molecule
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PCT/DE1999/003351
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Inventor
Wolf Bertling
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november Aktiengesellschaft Gesellschaft für Molekulare Medizin
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above
    • B01L3/5085—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates
    • B01L3/50853—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates with covers or lids

Definitions

  • the invention relates to a device for carrying out biochemical and microbiological reactions according to the preamble of claim 1.
  • thermal cycler is known from US Pat. No. 5,455,175, with which a plurality of liquid biological samples for carrying out the PCR can be repeatedly exposed to a predetermined temperature profile.
  • a small volume of biological samples is recorded in a thin-walled glass capillary.
  • each sample must be filled individually into the capillary and then welded in. Sample preparation is time consuming.
  • the system includes reaction vessels, individual closures for the reaction vessels and a device for the automatic opening of the individual closures. When closed, the lid projects into the space surrounded by the reaction vessel. This enables the device to be engaged and thus the individual closures to be opened automatically.
  • US 4,599,314 discloses a carrier in which a large number of reaction vessels can be used.
  • the lids provided for closing the reaction vessels can be lifted off the reaction vessels together by means of a plate having an adhesive tape. This does not significantly reduce the time required to carry out the reactions.
  • the object of the present invention is to eliminate the disadvantages of the prior art.
  • a device is to be specified with which a large number of biochemical or microbiological reactions can be carried out simultaneously with little expenditure of time.
  • an inside of the closure means facing the reaction vessel is coated with a molecule to which a molecule to be detected can be bound or attached, the molecule being a nucleic acid, an amino acid or a synthetic derivative of a nucleic acid or Contains amino acid.
  • the bindability or attachability of the molecule to be detected stands in the case of using a nucleic acid probe in a hybridization with a nucleic acid complementary to the nucleic acid probe. If a peptide or protein is used as a molecule, an antigen / antibody bond can form with the molecule to be detected.
  • the molecule has to specifically bind the property to the molecule to be detected '.
  • the device according to the invention enables a particularly rapid and efficient implementation of microbiological reactions. Since the closure means projects into the space enclosed by the reaction vessel, only small sample volumes are required. A molecule to be detected contained therein can be quickly and efficiently e.g. be amplified by PCR.
  • the closure means is preferably a cover made of plastic, preferably transparent. Such a lid is inexpensive. It can be designed as a single-use item.
  • the device for pressing can have a projection corresponding to the shape of the cavity. This easily seals the cavity.
  • the closure means can also be a, preferably transparent, flexible film made of plastic.
  • the film serves to further seal a cavity closed with a projection.
  • the device for pressing on has a receiving device for the kel on. An automated placement of the lid (s) can thus be achieved.
  • the receiving device can expediently be designed as a pipe or rod for frictionally receiving a separate cover. But it may also be that a device for releasably attaching the lid is provided near the free end of the tube or rod.
  • This can be a radially outwardly projecting U-profile, one leg of which is connected to the tube and the other leg of which is shorter than the one leg.
  • an outwardly projecting edge provided on the cover is expediently designed to correspond to the U-profile.
  • the edge and the corresponding U-profile advantageously extend over two circumferential sections of approximately 90 °.
  • the receiving element can be rotated about 90 °. Such a rotary movement allows the cover to be easily received using the above-described configuration of the edge and the corresponding U-profile.
  • Each receiving element can also be axially movable. This enables certain covers to be pressed on and pulled off separately.
  • a discharge element can be provided coaxially surrounding the receiving element and movable relative to the receiving element. This makes it possible to drop e.g. held frictionally on the receiving element
  • the lids can be held not only by friction, but also by means of a releasable snap connection on the receiving device.
  • a radially circumferential bead can be provided on the outer circumference of a receiving device designed as a rod or tube, which cooperates with a corresponding groove on the inner wall of the cover.
  • At least one stamp which is movable relative to the receiving elements is advantageously provided between a plurality of receiving elements. This makes it easier to loosen several lids at the same time.
  • the projection, the tube or the rod has optical fibers for introducing light into or for observing light formed in the cavity.
  • the optical fibers can be connected to a light source and / or a device for detecting fluorescence. This enables a particularly fast and efficient procedure.
  • reaction vessels are part of a microtiter plate.
  • Reaction vessels designed in this way can be used, for example, in conventional thermal cyclers to carry out the PCR.
  • a plurality of lids can be part of a lid plate. This makes it easier to close and open.
  • the cover is made of an electrically conductive plastic, preferably an electrically conductive polycarbonate.
  • an electrically conductive polycarbonate can be produced, for example, by adding graphite or graphite fibers.
  • intrinsically conductive plastics such as polyaneline or polyacetylene can also be used.
  • the electrically conductive area can be contacted. This makes it possible, for example, to apply a potential across the sample solution and thereby move charged molecules to be detected contained in the sample in the direction of the coating. However, it is also possible to detect the binding or attachment of molecules to be detected to the coating molecule by means of voltametric methods.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of a first embodiment in a first position
  • FIG. 2 shows the cross-sectional view according to FIG. 1 in a second position
  • FIG. 3 shows a schematic cross-sectional view of a second exemplary embodiment in a first position
  • FIG. 4 shows a schematic cross-sectional view according to FIG. 3 in a second position
  • FIG. 5 shows a schematic cross-sectional view of a third exemplary embodiment
  • FIG. 6 is a plan view of a cover according to the third embodiment
  • Fig. 7 is a schematic cross-sectional view of a fourth embodiment in a first position
  • Fig. 8 is a schematic cross-sectional view of FIG. 7 in a second position.
  • a transparent microtiter plate 1 preferably made of polycarbonate, is accommodated in a carrier 2.
  • Conical reaction vessels or cavities 3 of the microtiter plate 1 engage in corresponding recesses 4 in the carrier 2.
  • a pressure device 5 has conical projections 6 which are formed corresponding to the cavities 3.
  • One end of a first optical fiber 7 is located on the projection surface 8 opposite the cavity 3.
  • One end of a second optical fiber 9 is located in a bottom surface 10 of the recess 4.
  • a film 11 made of a transparent, flexible plastic covers the cavities 3 in the cavities 3 absorbed reaction solution with
  • the film 11 can be coated on the side facing the reaction solution R with a nucleic acid probe (not shown here).
  • Fig. 2 shows the locked state.
  • the film 11 is in contact with the reaction solution R and the projection surface 8 lies directly on the film 11.
  • the closure means, here the film 11, projects into the cavity 3.
  • a height H is approximately 0.5 to 1.5 mm. This makes it possible to keep the reaction volume small in the manner of a capillary gap and to heat or cool the reaction solution R by means of a heating and cooling device in the support 2 and in the pressure device 5 (not shown here).
  • 3 and 4 a second embodiment is shown, in which the cavity 3 is cylindrical.
  • a separate cover 12 is provided as a closure means for each cavity 3.
  • a nucleic acid probe 14 is located on the underside 13 of the lid opposite the cavity.
  • the lid 12 is received on a receiving element designed as a tube 15.
  • a circumferential bead 16 provided on the tube 15 engages in an annular groove 17 on an inner wall of the cover 12.
  • the first optical fiber 7 is accommodated in the tube 15.
  • the tube 15 is coaxially surrounded by another tube 18.
  • the further tube 18 is axially movable. 4 shows the closed state.
  • the underside of the lid 13 is in contact with the reaction solution R.
  • the cover 12 is again essentially cylindrical and is provided with a nucleic acid probe on the underside 13 of the cover.
  • the cover has two radial edge projections 19 in the form of ring segments, on each end of which an axially extending stop 20 is molded.
  • two U-profiles 21 running in sections are provided for engagement in the edge projections 19.
  • the cover 12 is formed in sections from an electrically conductive plastic.
  • the conductive areas B1, B2 are designed in the form of tube sections which surround a transparent area located between the end of the first optical fiber and the nucleic acid probe 14 in an antiform shape.
  • the electrically conductive first Area B1 is provided with a contact (not shown here) at the end of a first line 22 machined in tube 15. The contact is pressed against the first electrically conductive area B1 when the cover 12 is placed on the tube 15.
  • a second electrically conductive area B2 which is of tubular design and is filled with a transparent plastic.
  • the second electrically conductive area B2 is electrically conductively connected to a second line 23.
  • reaction solution R A predetermined amount of reaction solution R is first pipetted into the cavities 3.
  • the cavities 3 are covered with the film 11, which is coated on its side facing the reaction solution with a nucleic acid probe (not shown here).
  • the projections 6 are then moved against the cavities 3 until the film 11 projects into the cavity 3 and the coating is in direct contact with the reaction solution R. In order to ensure sufficient tightness, the projections 6 are pressed against the microtiter plate 1 during the reaction.
  • a nucleic acid probe 14 is provided on the underside of the cover 12 facing the reaction solution. The nucleic acid probe 14 is brought into contact with the reaction solution R.
  • the cover 12 which is made of a plastic that is at least partially transparent, can be moved axially Tube 15 can be held by means of a locking connection 16, 17 or a frictional connection.
  • the cover 12 is brought into the closed position shown in FIGS. 4 and 8 by an axial movement of the tube 15.
  • the cover 12 is lifted off by an opposite axial movement of the tube 15. It can then be thrown off by an axial movement of the further tube 18.
  • the tube 15 moves axially with the U profiles 21 provided at the end thereof into the gaps in the cover 12 formed between the edge projections 19.
  • the U Profiles 21 brought into a position encompassing the edge projections 19.
  • the stops 20 ensure that the cover 12 is properly seated relative to the pipe 15. The cover 12 is loosened in reverse.
  • the carrier can be part of a thermal cycler for carrying out the PCR.
  • a reaction solution R containing the molecule to be detected is pipetted into each cavity 3 of a microtiter plate.
  • Each of the cavities 3 is closed by means of a cover 12.
  • the lid 12 are advantageously part of a one-piece cover plate.
  • Each of the covers 12 faces the reaction solution R.
  • the microtiter plate closed with the cover plate is then inserted into the carrier 2.
  • the carrier 2 is cyclically heated and cooled. This results in a PCR by which a molecule to be detected contained in the reaction solution R is amplified.
  • the molecule binds to the corresponding nucleic acid probe 14. In the case of binding to the nucleic acid probe 14, this can either be detected by means of fluorescence.
  • the fluorescence radiation that may occur is transmitted to a detector and evaluated by means of the first 7 and / or second optical fiber 9.
  • a potential can additionally be applied across the reaction solution R. This can e.g. negatively charged nucleic acid molecules are moved in the direction of the nucleic acid probe 14 and enriched there.
  • the electrically conductive areas or electrodes e.g. to detect the binding of nucleic acids or molecules to be detected to nucleic acid probe 14 or molecular coating by means of voltammetric methods.
  • the cover 12 is made of an electrically conductive plastic only in the first area B1 of the molecular coating, or an electrode made of metal, preferably gold, is incorporated in this area.
  • the electrically conductive area B1, B2 can be surrounded by an area made of insulating plastic. In this case, the electrically conductive area B1, B2 forms an electrode that is in contact with the molecular coating. If a plurality of covers 12 are provided in the form of a cover plate, each cover 12 has a separate electrode in this case. By means of the It is possible for electrodes to measure a potential change on each cover 12 at the same time.
  • the optical fibers 7, 9 alternatively allow the radiation e.g. of UV light and / or the detection of a fluorescence occurring in the reaction solution R.
  • the presence of the molecule to be detected in the reaction solution R can also be detected in this way.
  • Stamps (not shown here) can be provided between the tubes 15. The stamps can be moved against the microtiter plate 1 during the removal of the cover 12 and hold it in position on the carrier 2.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Durchführung biochemischer und mikrobiologischer Reaktionen mit einem Träger (2) zur Aufnahme mindestens eines Reaktionsgefäßes (3) und einer Einrichtung (5) zum Andrücken eines das Reaktionsgefäß (3) verschlieenden Verschlußmittels (11, 12), wobei das Verschlußmittel (11, 12) im Verschlußzustand in den vom Reaktionsgefäß (3) umgebenen Raum vorspringt. Durch Beschleunigung und Vereinfachung der Reaktionsführung ist erfindungsgemäß vorgesehen, daß eine dem Reaktionsgefäß (3) zugewandte Innenseite des Verschlußmittels mit einem Molekül (14) beschichtet ist, an das ein nachzuweisendes Molekül bind- oder anlagerbar ist, wobei das Molekül (14) eine Nukleinsäure, eine Aminosäure oder ein synthetisches Derivat einer Nuklein- oder Aminosäure enthält.

Description

Vorrichtung zur Durchführung biochemischer und mikrobiologischer Reaktionen
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Durchführung biochemischer und mikrobiologischer Reaktionen nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1.
Nach dem Stand der Technik ist es bekannt, zur gleichzeitigen Durchführung einer Vielzahl molekularbiologischer Reaktionen, z.B. der Polymerasen-Kettenreaktion (PCR), eine 96-Napf Mi- krotiterplatte zu verwenden. Nach dem Befüllen der Näpfe der Mikrotiterplatte mit der Reaktionslösung werden diese mit einer Folie abgedeckt. Die Folie wird während der Durchführung der PCR mit einem beheizbaren Deckel gegen die Mikrotiterplatte gedrückt. - Das bekannte Verfahren ist relativ zeitaufwendig, weil relativ große Mengen an Reaktionslösung gleichzeitig einer genau einzuhaltenden Temperaturbehandlung unterzogen werden müssen.
Aus der US 5,455,175 ist ein sogenannter Thermocycler bekannt, mit dem eine Mehrzahl von flüssigen biologischen Proben zur Durchführung der PCR wiederkehrend einem vorgegebenen Temperaturprofil ausgesetzt werden kann. Um die erforderliche Zeit für die Temperaturbehandlung zu verkürzen, ist hier jeweils ein kleines Volumen an biologischen Proben in einer dünnwandigen Glaskapillare aufgenommen. Dazu muß jede Probe einzeln in die Kapillare abgefüllt und anschließend eingeschweißt werden. Die Probenvorbereitung ist zeitaufwendig.
In der gattungsbildenden DE-OS 44 12 281 AI ist ein System zur kontaminationsfreien Bearbeitung von Reaktionsabläufen bekannt. Das System umfaßt Reaktionsgefäße, Einzelverschlüsse für die Reaktionsgefäße und eine Vorrichtung zum automatischen Öffnen der Einzelverschlüsse. Im geschlossenen Zustand springt der Deckel in den vom Reaktionsgefäß umgebenen Raum vor. Das ermöglicht einen Eingriff der Vorrichtung und damit ein automatisches Öffnen der Einzelverschlüsse.
Die US 4,599,314 offenbart einen Träger, in den eine Vielzahl von Reaktionsgefäßen einsetzbar ist. Die zum Verschluß der Reaktionsgefäße vorgesehenen Deckel können mittels einer ein Klebeband aufweisenden Platte gemeinsam von den Reaktionsgefäßen abgehoben werden. Der Zeitaufwand zur Durchführung der Reaktionen wird dadurch nicht wesentlich verringert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Insbesondere soll eine Vorrichtung angegeben werden, mit der mit geringem Zeitaufwand gleichzeitig eine Vielzahl biochemischer oder mikrobiologischer Reaktionen durchgeführt werden können.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 21.
Nach Maßgabe der Erfindung ist vorgesehen, daß eine dem Reak- tionsgefäß zugewandte Innenseite des Verschlußmittels mit einem Molekül beschichtet ist, an das ein nachzuweisendes Molekül bind- oder anlagerbar ist, wobei das Molekül eine Nukleinsäure, eine Aminosäure oder eine synthetisches Derivat einer Nuklein- oder Aminosäure enthält.
Bei dem Molekül kann es sich beispielsweise um eine Nuklein- säuresonde, ein Gen, ein Peptid, Protein, PNA (= Peptid- nucleinsäure) , PTO (Phosphorothioate) oder dgl . handeln. Die Bind- bzw. Anlagerbarkeit des nachzuweisenden Moleküls be- steht im Falle der Verwendung einer Nukleinsäuresonde in einer Hybridisierung mit einer zur Nukleinsäuresonde komplementären Nukleinsäure. Im Falle der Benutzung eines Peptids oder Proteins als Molekül kann sich eine Antigen/Antikörperbindung mit dem nachzuweisenden Molekül ausbilden. Das Molekül hat die Eigenschaft, spezifisch an das nachzuweisende Molekül' zu binden .
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht eine besonders rasche und effiziente Durchführung mikrobiologischer Reaktionen. Da das Verschlußmittel in den vom Reaktionsgefäß umschlossenen Raum vorspringt, werden nur kleine Probenvolumina benötigt. Ein darin ggf. enthaltenes nachzuweisendes Molekül kann hier schnell und effizient z.B. mittels PCR amplifiziert werden.
Das Verschlußmittel ist vorzugsweise ein aus Kunststoff hergestellter, vorzugsweise transparenter, Deckel. Ein solcher Deckel ist preiswert. Er kann als Einmalartikel ausgeführt sein.
Die Einrichtung zum Andrücken kann einen zur Form der Kavität korrespondierenden Vorsprung aufweisen. So wird auf einfache Weise ein dichtes Verschließen der Kavität erreicht.
Das Verschlußmittel kann auch eine, vorzugsweise transparente, flexible aus Kunststoff hergestellte Folie sein. Die Folie dient der weiteren Abdichtung einer mit einem Vorsprung verschlossenen Kavität.
Nach einem weiteren Ausgestaltungsmerkmal weist die Einrichtung zum Andrücken eine Aufnahmeeinrichtung für den/die Dek- kel auf. So kann ein automatisiertes Aufsetzen des/der Deckel erreicht werden.
Die Aufnahmeeinrichtung kann zweckmäßigerweise zur reib- schlüssigen Aufnahme eines separaten Deckels als Rohr oder Stab ausgebildet sein. Es kann aber auch sein, daß in der Nähe des freien Endes des Rohrs oder Stabs eine Einrichtung zur lösbaren Befestigung des Deckels vorgesehen ist. Dabei kann es sich um ein radial nach außen vorspringendes U-Profil han- dein, dessen einer Schenkel mit dem Rohr verbunden und dessen anderer Schenkel kürzer als der eine Schenkel ausgebildet ist. Eine solche Einrichtung ermöglicht auf einfache Weise die Aufnahme eines Deckels. Dazu ist zweckmäßigerweise ein am Deckel vorgesehener nach außen vorspringender Rand korrespon- dierend zum U-Profil ausgebildet. Der Rand und das dazu korrespondierende U-Profil erstrecken sich vorteilhafterweise über zwei Umfangsabschnitte von etwa 90°. Das Aufnahmeelement kann um etwa 90° drehbar sein. Durch eine solche Drehbewegung kann unter Verwendung der vorbeschriebenen Ausgestaltung des Rands und des dazu korrespondierenden U-Profils eine einfache Aufnahme des Deckels erreicht werden.
Jedes Aufnähmeelement kann außerdem axial bewegbar sein. Das ermöglicht ein separates Andrücken und Abziehen bestimmter Deckel.
Nach einer weiteren Ausgestaltung kann ein das Aufnahmeele- ment koaxial umgebendes und relativ zum Aufnahmeelement bewegbares Abwurfelement vorgesehen sein. Das ermöglicht ein Abwerfen von z.B. reibschlüssig am Aufnahmeelement gehaltenen
Deckeln. Selbstverständlich können die Deckel nicht nur reibschlüssig, sondern auch mittels einer lösbaren Schnappverbindung an der Aufnahmeeinrichtung gehalten werden. Dazu kann am Außenumfang einer als Stab oder Rohr ausgebildeten Aufnahmeeinrichtung ein radial umlaufender Wulst vorgesehen sein, der mit einer dazu korrespondierenden Nut an der Innenwand des Deckels zusammenwirkt .
Vorteilhafterweise ist zwischen einer Mehrzahl an Aufnahme- ele enten mindestens ein relativ zu den Aufnahmeelementen bewegbarer Stempel vorgesehen. Das erleichtert das gleichzeitige Lösen mehrerer Deckel .
Als besonders vorteilhaft wird angesehen, daß der Vorsprung, das Rohr oder der Stab Lichtleitfasern zum Einleiten von Licht in die bzw. zur Beobachtung von in der Kavität gebildetem Licht aufweist. Die Lichtleitfasern können mit einer Lichtquelle und/oder einer Einrichtung zur Detektion von Fluoreszenz verbunden sein. Das ermöglicht eine besonders schnelle und effiziente Verf hrensführung.
Vorteilhafterweise ist eine Mehrzahl von Reaktionsgefäßen vorgesehen und die Reaktionsgefäße sind Bestandteil einer Mi- krotiterplatte. Solchermaßen ausgestaltete Reaktionsgefäße können beispielsweise in herkömmliche Thermocycler zur Durchführung der PCR eingesetzt werden. Bei einer solchen Ausbildung der Reaktionsgefäße kann eine Mehrzahl von Deckeln Bestandteil einer Deckelplatte sein. Das erleichtert das Verschließen und das Öffnen.
Als besonders vorteilhaft wird es angesehen, daß der Deckel zumindest im Bereich der Beschichtung aus einem elektrisch leitfähigem Kunststoff, vorzugsweise einem elektrisch leitfä- higem Polycarbonat , hergestellt ist. Ein solches elektrisch leitfähiges Polycarbonat kann beispielsweise durch Zusatz von Graphit bzw. Graphitfasern hergestellt werden. Es können aber auch intrinsisch leitfähige Kunststoffe, wie Polyanelin oder Polyacetylen verwendet werden. Der elektrisch leitfähige Bereich kann kontaktiert sein. Damit ist es möglich, z.B. ein Potential über der Probenlösung anzulegen und in der Probe enthaltene geladene nachzuweisende Moleküle dadurch in Richtung der Beschichtung zu bewegen. Es ist aber auch möglich, die Bindung bzw. Anlagerung von nachzuweisenden Molekülen an das Molekül der Beschichtung mittels voltametrischer Methoden nachzuweisen .
Nachfolgend werden Ausführungsbeispiele der Erfindung anhand der Zeichnung näher erläutert. Hierin zeigen:
Fig. 1 eine schematische Querschnittsansicht eines ersten Ausführungsbeispiels in einer ersten Stellung,
Fig. 2 die Querschnittsansicht gemäß Fig. 1 in einer zweiten Stellung,
Fig. 3 eine schematische Querschnittsansicht eines zweiten Ausführungsbeispiels in einer ersten Stellung,
Fig. 4 eine schematische Querschnittsansicht gemäß Fig. 3 in einer zweiten Stellung,
Fig. 5 eine schematische Querschnittsansicht eines dritten Ausführungsbeispiels,
Fig. 6 eine Draufsicht auf einen Deckel nach dem dritten Ausführungsbeispiel , Fig. 7 eine schematische Querschnittsansicht eines vierten Ausführungsbeispiels in einer ersten Stellung und
Fig. 8 eine schematische Querschnittsansicht gemäß Fig. 7 in einer zweiten Stellung.
In den Fig. 1 und 2 ist eine vorzugsweise aus Polycarbonat hergestellte transparente Mikrotiterplatte 1 in einem Träger 2 aufgenommen. Konisch ausgebildete Reaktionsgefäße bzw. Kavitäten 3 der Mikrotiterplatte 1 greifen in korrespondierende Aussparungen 4 im Träger 2 ein. Eine Andruckeinrichtung 5 weist gegenüberliegend zu den Kavitäten 3 korrespondierend ausgebildete konische Vorsprünge 6 auf. Das eine Ende einer ersten Lichtleitfaser 7 befindet sich an der der Kavität 3 gegenüberliegenden Vorsprungsfläche 8. Das eine Ende einer zweiten Lichtleitfaser 9 befindet sich in einer Bodenfläche 10 der Ausnehmung 4. Eine aus einem transparenten flexiblen Kunststoff hergestellte Folie 11 überdeckt die Kavitäten 3. Eine in den Kavitäten 3 aufgenommene Reaktionslösung ist mit
R bezeichnet. Die Folie 11 kann an der der Reaktionslösung R zugewandten Seite mit einer Nukleinsäuresonde (hier nicht gezeigt) beschichtet sein.
Fig. 2 zeigt den Verschlußzustand. Die Folie 11 ist in Kontakt mit der Reaktionslösung R und die Vorsprungsfläche 8 liegt unmittelbar an der Folie 11 an. Das Verschlußmittel, hier die Folie 11, springt in die Kavität 3 vor. Eine Höhe H beträgt etwa 0,5 bis 1,5 mm. Das schafft die Möglichkeit, das Reaktionsvolumen nach Art eines Kapillarspalts klein zu halten und die Reaktionslösung R mittels einer im Träger 2 und in der Andruckeinrichtung 5 (hier nicht dargestellt) Heiz- und Kühleinrichtung aufzuheizen bzw. abzukühlen. In den Fig. 3 und 4 ist ein zweites Ausführungsbeispiel gezeigt, bei dem die Kavität 3 zylindrisch ausgebildet ist. Als Verschlußmittel ist hier für jede Kavität 3 ein separater Deckel 12 vorgesehen. An der der Kavität gegenüberliegenden Deckelunterseite 13 befindet sich eine Nukleinsäuresonde 14. Der Deckel 12 ist auf einem als Rohr 15 ausgebildeten Aufnahmeelement aufgenommen. Ein am Rohr 15 vorgesehener umlaufender Wulst 16 greift in eine Ringnut 17 an einer Innenwand des Deckels 12 ein. Im Rohr 15 ist die erste Lichtleitfaser 7 aufgenommen. Das Rohr 15 ist von einem weiteren Rohr 18 koaxial umgeben. Das weitere Rohr 18 ist axial bewegbar. In Fig. 4 ist der Verschlußzustand gezeigt. Die Deckelunterseite 13 ist in Kontakt mit der Reaktionslösung R.
Bei dem in Fig. 5 und 6 gezeigten dritten Ausführungsbeispiel ist der Deckel 12 wiederum im wesentlichen zylindrisch ausgebildet und mit einer Nukleinsäuresonde an der Deckelunterseite 13 versehen.
Der Deckel weist zwei ringsegmentartig ausgebildete radiale RandvorSprünge 19 auf, an deren einem Ende jeweils ein axial verlaufender Anschlag 20 angespritzt ist. Am Ende des Rohrs 15 sind zwei abschnittsweise umlaufende U-Profile 21 zum Ein- griff in die Randvorsprünge 19 vorgesehen.
In den Fig. 7 und 8 ist ein viertes Ausführungsbeispiel gezeigt. Dabei ist der Deckel 12 abschnittsweise aus einem elektrisch leitfähigen Kunststoff ausgebildet. Die leitfähi- gen Bereiche Bl, B2 sind in Form von Rohrabschnitten ausgebildet, die einen transparenten zwischen dem Ende der ersten Lichtleitfaser und der Nukleinsäuresonde 14 befindlichen Bereich antelförmig umgeben. Der elektrisch leitfähige erste Bereich Bl ist mit einem am Ende einer im Rohr 15 eingearbeiteten ersten Leitung 22 mit einem Kontakt (hier nicht gezeigt) versehen. Der Kontakt wird beim Aufstecken des Deckels 12 auf das Rohr 15 gegen den ersten elektrisch leitfähigen Bereich Bl gedrückt. Desgleichen ist auch im Boden der Kavität 3 der Mikrotiterplatte 1 ein rohrartig ausgeführter zweiter elektrisch leitfähiger Bereich B2 vorgesehen, der mit einem transparenten Kunststoff ausgefüllt ist. Der zweite elektrisch leitfähige Bereich B2 ist mit einer zweiten Leitung 23 elektrisch leitend verbunden.
Die Funktion der Vorrichtungen ist folgende:
Es wird zunächst eine vorgegebene Menge an Reaktionslösung R in die Kavitäten 3 pipettiert.
Nach dem ersten Ausführungsbeispiel werden die Kavitäten 3 mit der Folie 11 überdeckt, die an ihrer der Reaktionslösung zugewandten Seite mit einer Nukleinsäuresonde (hier nicht ge- zeigt) beschichtet ist. Anschließend werden die Vorsprünge 6 gegen die Kavitäten 3 bewegt, bis die Folie 11 in die Kavität 3 vorspringt und die Beschichtung in unmittelbarem Kontakt mit der Reaktionslösung R ist. Um eine ausreichende Dichtigkeit zu gewährleisten werden die VorSprünge 6 während der Re- aktion gegen die Mikrotiterplatte 1 gedrückt.
Beim zweiten, dritten und vierten Ausführungsbeispiel ist eine Nukleinsäuresonde 14 an der der Reaktionslösung zugewandten Unterseite des Deckels 12 vorgesehen. Die Nukleinsäure- sonde 14 wird mit der Reaktionslösung R in Kontakt gebracht.
Der aus einem zumindest abschnittsweise transparenten Kunststoff hergestellte Deckel 12 kann auf einem axial bewegbaren Rohr 15 mittels einer Rastverbindung 16, 17 oder einer reibschlüssigen Verbindung gehalten sein. Der Deckel 12 wird durch eine Axialbewegung des Rohrs 15 in die in den Fig. 4 und 8 gezeigte Verschlußstellung gebracht. Zum Öffnen der Ka- vität 3 wird der Deckel 12 durch eine entgegengesetzte Axialbewegung des Rohrs 15 abgehoben. Er kann anschließend durch eine Axialbewegung des weiteren Rohrs 18 abgeworfen werden.
Bei der in den Fig. 5 und 6 dargestellten dritten Ausfüh- rungsform fährt das Rohr 15 axial mit den daran endständig vorgesehenen U-Profilen 21 in die zwischen den Randvorsprüngen 19 gebildeten Lücken des Deckels 12. Durch eine Drehung um etwa 90° werden die U-Profile 21 in eine die Randvorsprünge 19 umgreifende Stellung gebracht. Die Anschläge 20 gewähr- leisten einen ordnungsgemäßen Sitz des Deckels 12 relativ zum Rohr 15. Das Lösen des Deckels 12 erfolgt umgekehrt.
Der Träger kann Bestandteil eines Thermocyclers zur Durchführung der PCR sein. Zur Durchführung einer biochemischen Nach- weisreaktion wird eine das nachzuweisende Molekül enthaltende Reaktionslösung R in jede Kavität 3 einer Mikrotiterplatte pipettiert. Jede der Kavitäten 3 wird mittels eines Deckels 12 verschlossen. Die Deckel 12 sind vorteilhafterweise Bestandteil einer einstückig hergestellten Deckelplatte. Jeder der Deckel 12 ist an der der Reaktionslösung R zugewandten
Innenseite mit einer anderen Nukleinsäuresonde beschichtet.
Die mit der Deckelplatte verschlossene Mikrotiterplatte wird sodann in den Träger 2 eingesetzt. Der Träger 2 wird zyklisch aufgeheizt und abgekühlt. Dadurch erfolgt eine PCR, durch die ein in der Reaktionslösung R enthaltenes nachzuweisendes Molekül amplifiziert wird. Das Molekül bindet an die dazu korrespondierende Nukleinsäuresonde 14. Im Fall der Bindung an die Nukleinsäuresonde 14, kann diese entweder mittels Fluoreszenz nachgewiesen werden. Dazu wird die ggf. auftretende Fluoreszenzstrahlung mittels der ersten 7 und/oder zweiten Lichtleitfaser 9 an einen Detektor übertragen und ausgewertet .
Beim vierten Ausführungsbeispiel kann zur Beschleunigung der Anreicherung des nachzuweisenden Moleküls an der Nukleinsäu- resonde 14 durch Anlegen eine Spannung über den im Deckel 12 und im Boden der Kavität vorgesehenen elektrisch leitfähigen Bereichen zusätzlich ein Potential über der Reaktionslösung R angelegt werden. Dadurch können z.B. negativ geladene Nu- kleinsäuremoleküle in Richtung der Nukleinsäuresonde 14 be- wegt und dort angereichert werden.
Es ist aber auch möglich mittels der elektrisch leitfähigen Bereiche bzw. Elektroden z.B. mittels voltammetrischer Verfahren eine Bindung von nachzuweisenden Nukleinsäuren bzw. Molekülen an die Nukleinsäuresonde 14 bzw. molekulare Beschichtung zu detektieren.
Es kann auch sein, daß die Deckel 12 nur im ersten Bereich Bl der molekularen Beschichtung aus einem elektrisch leitfähigen Kunststoff hergestellt ist oder in diesem Bereich eine aus Metall, vorzugweise aus Gold, hergestellte Elektrode eingearbeitet ist. Der elektrisch leitfähige Bereich Bl, B2 kann von einem aus isolierendem Kunststoff hergestellten Bereich umgeben sein. In diesem Fall bildet der elektrisch leitfähige Be- reich Bl, B2 eine mit der molekularen Beschichtung in Kontakt stehende Elektrode. Falls eine Vielzahl von Deckeln 12 in Form einer Deckelplatte vorgesehen sind, weist in diesem Fall jeder Deckel 12 eine separate Elektrode auf. Mittels der Elektroden ist es möglich, gleichzeitig eine Potentialänderung an jedem Deckel 12 zu messen.
Die Lichtleitfasern 7, 9 ermöglichen alternativ die Einstrah- lung z.B. von UV-Licht und/oder die Detektion einer in der Reaktionslösung R auftretenden Fluoreszenz . Auch damit kann das Vorliegen des nachzuweisenden Moleküls in der Reaktionslösung R nachgewiesen werden.
Zwischen den Rohren 15 können (hier nicht dargestellte) Stempel vorgesehen sein. Die Stempel können während des Abziehens der Deckel 12 gegen die Mikrotiterplatte 1 bewegt werden und diese in ihrer Position auf dem Träger 2 halten.
Bezugszeichenliste
1 Mikrotiterplatte
2 Träger
3 Kavität
4 Ausnehmung
5 Andrückeinrichtung
6 Vorsprung
7 erste Lichtleitfaser
8 Vorsprungsfläche
9 zweite Lichtleitfaser
10 Bodenfläche
11 Folie
12 Deckel
13 Deckelunterseite
14 Nukleinsäuresonde
15 Rohr
16 Wulst
17 Ringnut
18 weiteres Rohr
19 Randvorsprünge
20 Anschlag
21 U-Profil
R Reaktionslösung
H Höhe
Bl erster Bereich
B2 zweiter Bereich

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zur Durchführung biochemischer und mikrobiologischer Reaktionen mit einem Träger (2) zur Auf- nähme einer mindestens eines Reaktionsgefäßes (3) und einer Einrichtung (5) zum Andrücken eines das Reaktionsgefäß (3) verschließenden Verschlußmittels (11, 12), wobei das Verschlußmittel (11, 12) im Verschlußzustand in den vom Reaktionsgefäß (3) umgebenen Raum vor- springt, dadurch gekennzeichnet, daß eine dem Reaktionsgefäß (3) zugewandte Innenseite des Verschlußmittels mit einem Molekül (14) beschichtet ist, an das ein nachzuweisendes Molekül bind- oder anlagerbar ist, wobei das Molekül (14) eine Nukleinsäure, eine Aminosäure oder eine synthetisches Derivat einer Nuklein- oder Aminosäure enthält.
2. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verschlußmittel (11, 12) ein aus Kunststoff hergestellter, vorzugsweise transparenter, Deckel (12) ist .
3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Einrichtung (5) zum Andrücken einen zur Form des Reaktionsgefäßes (3) korrespondierenden Vorsprung (6) aufweist.
4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Einrichtung (5) zum Andrücken eine Aufnahme- einrichtung für den/die Deckel (12) aufweist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Aufnahmeeinrichtung als Rohr (15) oder Stab ausgebildet ist.
6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in der Nähe des freien Endes des Rohrs (15) oder Stabs eine Einrichtung zur lösbaren Befestigung des Deckels (12) vorgesehen ist.
7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Einrichtung zur lösbaren Befestigung des Dek- kels (12) ein radial nach außen vorspringendes U-Profil
(21) aufweist, dessen einer Schenkel mit dem Rohr (15) verbunden und dessen anderer Schenkel kürzer als der eine Schenkel ausgebildet ist.
8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein am Deckel (12) vorgesehener nach außen vor- springender Rand (19) korrespondierend zum U-Profil (21) ausgebildet ist.
9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rand (19) und das U-Profil (21) jeweils über zwei Umfangsabschnitte von etwa 90° sich erstrecken.
10. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Aufnahmeelement um etwa 90° drehbar ist.
11. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei jedes Aufnähmeelement axial bewegbar ist.
12. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein das Aufnahmeelement koaxial umgebendes und relativ zum A fnähmeelement bewegbares Abwurfelement
(18) vorgesehen ist.
13. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei am Außenumfang einer als Stab oder Rohr (15) aus- gebildeten Aufnahmeeinrichtung ein radial umlaufender Wulst (16) vorgesehen ist, der mit einer dazu korrespondierenden Nut an der Innenwand des Deckels (12) zusammenwirkt .
14. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zwischen einer Mehrzahl an Aufnahmeelementen mindestens ein relativ zu den Aufnahmeelementen bewegbarer Stempel vorgesehen ist
15. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Vorsprung, das Rohr (15) oder der Stab Lichtleitfasern (7, 9) zum Einleiten von Licht in die bzw. zur Beobachtung von in der Kavität (3) gebildetem Licht aufweist .
16. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Lichtleitfasern (7, 9) mit einer Lichtquelle verbunden sind.
17. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Lichtleitfasern (7, 9) mit einer Einrichtung zur Detektion von Fluoreszenz verbunden sind.
18. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine Mehrzahl von Reaktionsgefäßen (3) vorgesehen ist und die Reaktionsgefäße Bestandteil einer Mikrotiterplatte sind.
19. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine Mehrzahl von Deckeln (3) Bestandteil einer
Deckelplatte sind.
20. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Deckel (12) zumindest im Bereich der Be- Schichtung aus einem elektrisch leitfähigen Kunststoff, vorzugsweise elektrisch leitfähigen Polycarbonat, hergestellt ist.
21. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der elektrisch leitfähige Bereich kontaktiert ist .
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