WO2000018399A1 - Preventive and/or therapeutic agents for sinusitis______________ - Google Patents

Preventive and/or therapeutic agents for sinusitis______________ Download PDF

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WO2000018399A1
WO2000018399A1 PCT/JP1999/005327 JP9905327W WO0018399A1 WO 2000018399 A1 WO2000018399 A1 WO 2000018399A1 JP 9905327 W JP9905327 W JP 9905327W WO 0018399 A1 WO0018399 A1 WO 0018399A1
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sinusitis
hydrate
improvement
formula
preventive
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Kenichi Hisamatsu
Keisuke Masuyama
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals

Definitions

  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • Sinusitis is an inflammation of the paranasal sinus mucosa and is a disease characterized primarily by rhinorrhea, nasal congestion, and postnasal drip.
  • the paranasal sinus mucosa has a mucus ciliary transport mechanism, and physiologically transports foreign substances together with mucus and eliminates them to protect the body. It is said that if cilia motility is impaired, inflammatory products accumulate in the sinuses, leading to prolonged and chronic inflammation.
  • the compound represented by the formula (I), or a salt and / or hydrate thereof, is already known to have an anti-allergic effect based on SRS (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) antagonism. It is used as a therapeutic agent (Japanese Patent Application Publication No. 0173516). Further, the compound is also known as a therapeutic agent for pruritus (WO Publication No. 9317709). Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for sinusitis, comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof and Z or hydrate as an active ingredient.
  • the active ingredient is pranlukast hydrate,
  • Figure 1 shows that LTs (LTD 4 LTC 4 ) decrease the ciliary activity of sinus mucosa.
  • 4 is a graph showing the inhibitory effect of trihydrate.
  • the compound represented by the formula (I), or a salt thereof and Z or hydrate can be produced by the method described in European Patent Application No. 0173516 or a known method.
  • the compound represented by the formula (I), or a salt thereof, or Z or hydrate exhibits an inhibitory effect on the reduction of ciliary activity of the paranasal sinus mucosa by LTs, and improves various symptoms and findings of sinusitis. Therefore, it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for sinusitis.
  • the toxicity of the compound represented by the formula (I), or a salt thereof and Z or hydrate was sufficiently low, and it was confirmed that the compound is safe enough for use as a pharmaceutical.
  • the minimum lethal dose is 2000 mg / kg or more (oral and subcutaneous administration) and 30 mg / kg or more (intravenous administration) in mice and rats (both male and female).
  • the compounds of formula (I), or salts and Z or hydrates thereof, for the aforementioned purposes are usually administered systemically orally, subcutaneously or intravenously, or topically intranasally. Is administered.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc. Usually, the dosage should be between 100 mg and 300 mg per adult per dose. Orally once to several times daily in the range or once to several times daily, subcutaneously, intravenously or intranasally in the range of lmg to 5Omg per adult per day Or continuous intravenous administration for 1 to 24 hours per day.
  • a solid agent for oral administration When administering the compound represented by the formula (I) or a salt and / or hydrate thereof, a solid agent for oral administration, a liquid agent for oral administration, subcutaneous or intravenous administration (including continuous administration) )) or as an external preparation for intranasal administration.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt and / or hydrate thereof is used as it is or as an excipient (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.). ), Binder (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (calcium cellulose monoglycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, dissolution aid Agents (glutamic acid, asparaginic acid, etc.) and the like, and used in the form of a formulation according to the usual methods.
  • Binder hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrant calcium cellulose monoglycolate, etc.
  • lubricant magnesium stearate, etc.
  • stabilizer dissolution aid Agents (glutamic acid, asparaginic acid, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, Includes syrups, elixirs, etc.
  • a liquid preparation the compound represented by the formula (I), or a salt thereof and Z or hydrate are dissolved or suspended in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof). It becomes cloudy or emulsified.
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Injections for subcutaneous or intravenous administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections dissolved or suspended in a solvent before use.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt and / or hydrate thereof is used by dissolving, suspending or emulsifying in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, buffer (phosphate buffer, etc.), vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Is also good.
  • a solubilizing agent glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent an emulsifier
  • a soothing agent emulsifier
  • a buffer emulsifier
  • External preparations for intranasal administration include liquid preparations for external use.
  • Such external preparations include solutions, suspensions, emulsions, and solid preparations which are dissolved or suspended in a solvent before use.
  • the compound represented by the formula (I), or a salt thereof and Z or hydrate are used by dissolving, suspending or emulsifying in a solvent.
  • the solvent for example, physiological saline, a buffer solution (such as a phosphate buffer solution), propylene glycol, polyethylene glycol and the like and a combination thereof are used.
  • the liquid for external use may be a stabilizer, a solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.), a suspending agent (Polysorbate 80 (registered trademark), Viscosity-increasing polymers such as cellulose and polyvinyl alcohol), emulsifiers, buffers, preservatives and the like.
  • Normal human sinus mucosa obtained at the time of surgery for facial trauma etc. was used in cooperation with the patient.
  • the collected paranasal sinus mucosa was thoroughly washed with culture solution RPMI 1640 (Gibco Life Technologies), cut into 4 mm x 4 mm pieces, and placed in a 35 mm x 10 mm culture chamber with 10% FCS (fetal calf serum).
  • Tissue culture was performed using RPMI 1640. Culture media was changed every other day to remove mucus and free cell debris.
  • LTD 4 and LTC 4 (Ultrafine Chemicals, UK) were each adjusted to 100 / M with 20% ethanol and then diluted to a concentration of 0.1 xM with RPMI 1640.
  • Pranlukast hydrate was prepared to a final concentration of 1 xM.
  • Sinus mucosal surfaces in the chamber one, 37 ° C, 5% C_ ⁇ 2 was observed using the following in inverted phase contrast microscope, optical ciliated activity of cells expanded approximately 2,500 times on the TV monitor one It was measured optically and electrically using a sensor.
  • the test solution was added to the mucosal tissue, the culture solution in the chamber was removed, washed with RPMI 1640, and then the test solution (lm 1) was injected.
  • As a control only RPMI 1640 is injected into the chamber And cilia activity was measured.
  • the measured value of cilia activity immediately before (0 minute) injection of each test solution was defined as a reference value (100), and the measured value of cilia activity after injection of each test solution was expressed as a percentage (%).
  • Hydrate improves the nasal mucosal swelling in intractable sinusitis
  • Table 2 Improvement of nasal discharge in intractable sinusitis with pranlukast hydrate
  • Table 6 Improvement of nasal discharge (number of times of nasal blow) for intractable sinusitis by pranlukast hydrate
  • Table 7 Improvement of X-ray shading of intractable sinusitis by pranlukast hydrate From the results in Tables 1 to 7, pranlukast hydrate was used for various subjective symptoms of intractable sinusitis (postnasal drip, nasal congestion, nasal discharge (number of times the nose was bitten)) and objective findings (nasal mucosal swelling) It improved the characteristics of nasal discharge, nasal discharge, and X-ray shadow), and was found to have a clinical effect on sinusitis.

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Description

副鼻腔炎の予防およびノまたは治療剤 技術分野
本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000003_0001
で示される化合物、 またはその塩および/または水和物を有効成分として含 有する副鼻腔炎の予防および Zまたは治療剤に関する。 背景技術
副鼻腔炎は、 副鼻腔粘膜の炎症であり、 鼻漏、 鼻閉、 後鼻漏を主訴とする 疾患である。
副鼻腔粘膜は、 粘液繊毛輸送機構を有し、 生理的に異物を粘液とともに輸 送し、 排除して生体防御に当たっている。 繊毛運動が障害されると、 副鼻腔 内に炎症産物の蓄積が起こり、 炎症の遷延化、 慢性化が起こると言われてい る。
慢性副鼻腔炎の患者の鼻汁には LT類（LTC4、 LTD4、 LTE4) が多 く検出されていることが判明している （現代医療 12: 3041，（1987)) 。 このう ち、 LTC4については、 繊毛運動を阻害するという報告 （Clin. Allergy, IX 95-103, (1987)、 Clin. Exp. Allergy, 2Q, 389-393, (1990) ) もあれば、 逆に短期的 に促進するという報告 (J. Allergy Clin. Immunol., 22, 663-667, (1983)、 Acta. Physiol. Scand, 111, 415-420, (1991) ) もある。 また、 LTD4については、 繊 毛運動を阻害するが、 LTE4については繊毛運動に対する影響が少ないと報 告されている (Am. J. Physiol, Vol.271, No.2 (l) , III, L216-L224 (1996))。 式 （ I) で示される化合物、 またはその塩および/または水和物は SRS (LTC4、 LTD4、 LTE4)拮抗作用に基づく抗アレルギー作用を有する ことが既に知られており、 喘息等の治療剤として用いられている （ョ一口ッ パ特許出願公開第 0173516号） 。 さらに、 同化合物は、 搔痒症の治療剤とし ても知られている （WO公開第 9317709号） 。 発明の開示
今回、 本発明者等は、 式 （I) で示される化合物、 またはその塩および Z または水和物が副鼻腔炎に対して有効であることを初めて見出し、 本発明を 完成した。 特に、 式
Figure imgf000004_0001
で示される 4一ォキソ一 8— [4一 （4—フエニルブトキシ） ベンゾィルァ ミノ] 一 2— (テトラゾールー 5—^ Γル） 一 4H— 1—ベンゾピラン ' 1Z 2水和物 （一般名：プランルカスト水和物；以下、 本明細書においてプラン ルカスト水和物という。 ） が LT類によって引き起こされた副鼻腔の繊毛運 動の低下を抑制することを見出し、 さらにプランルカスト水和物が臨床的に も副鼻腔炎患者の症状 ·所見の改善に有効であることを見出し、 本発明を完 成した。
式 （I) で示される化合物、 またはその塩および Zまたは水和物が副鼻腔 炎に対して有効であるかどうか臨床的にこれまで試されたことがなく、 全く 不明の状態であった。 今回、 その有効性を初めて確認するに至った。
本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000005_0001
で示されるで示される化合物、 またはその塩および Zまたは水和物を有効成 分として含有する副鼻腔炎の予防および Zまたは治療剤に関する。 有効成分 として好ましくは、 プランルカスト水和物、 すなわち式
2 H π2O
Figure imgf000005_0002
で示される 4一ォキソ— 8— [4— (4一フエニルブトキシ） ベンゾィルァ ミノ] 一 2— （テトラゾール— 5—ィル） 一 4 Η_ 1—ベンゾピラン ' 1Z 2水和物である。 図面の簡単な説明
図 1は、 LT類 （LTD4 LTC4) による副鼻腔粘膜繊毛活性低下に対 ト水和物の抑制効果を示すグラフである。
[製造方法]
式 （I) で示される化合物、 またはその塩および Zまたは水和物は、 ョ一 ロッパ特許出願公開第 0173516号明細書に記載の方法または公知の方法で製 造することができる。
[薬理活性]
式 （I) で示される化合物、 またはその塩および Zまたは水和物は、 LT 類による副鼻腔粘膜の繊毛活性の低下に対して抑制作用を示し、 副鼻腔炎の 諸症状 ·所見を改善するので副鼻腔炎の予防および/または治療剤として有 用である。
[毒性]
式 （I) で示される化合物、 またはその塩および Zまたは水和物の毒性は 十分に低いものであり、 医薬品として使用するために十分安全であることが 確認された。 例えば、 プランルカスト水和物の急性毒性として、 最小致死量 は、 マウス、 ラット （いずれも雌雄） で 2000mg/kg以上 （経口、 皮下投 与） 、 30mg/kg以上 （静脈内投与） であった。
[医薬品への適用]
式 （I) で示される化合物、 またはその塩および Zまたは水和物を先述し た目的で用いるには、 通常、 全身的に経口、 皮下または静脈内投与されるか、 または局所的に鼻腔内投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 l O Omgから 300mgの 範囲で一日一回から数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回に つき、 l m gから 5 O m gの範囲で一日一回から数回、 皮下、 静脈内または 鼻腔内投与されるか、 または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続 投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
式 （ I ) で示される化合物、 またはその塩および/または水和物を投与す る際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤、 皮下または静脈内 投与 （持続投与も含む。 ） のための注射剤または鼻腔内投与のための外用剤 等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 式 （I ) で示される化合物、 または その塩および/または水和物はそのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マ ンニトール、 グルコース、 微結晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒド ロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸 マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊維素グリコ一ル酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ス テアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパ ラギン酸等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必 要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよい し、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのような吸収さ れうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤 ·乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 式 （ I ) で示される化合物、 またはその塩および Zまたは水和物が、 一般的に用いら れる希釈剤 （精製水、 エタノールまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁また は乳化される。 さらにこの液剤は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風 味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤等を含有していてもよい。
皮下または静脈内投与 （持続投与も含む。 ） のための注射剤としては、 溶 液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射 剤を包含する。 式 （ I ) で示される化合物、 またはその塩および/または水 和物を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば 注射用蒸留水、 生理食塩水、 緩衝液 （リン酸緩衝液等） 、 植物油、 プロピレ ングリコール、 ポリエチレングリコ一ル、 エタノールのようなアルコール類 等およびそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商 標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいても よい。 これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、 調製 される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌 化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもでき る。
鼻腔内投与のための外用剤としては、 外用液剤が含まれる。 このような外 用液剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁し て用いる固形剤を包含する。 式 （ I ) で示される化合物、 またはその塩およ び Zまたは水和物を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤と して、 例えば生理食塩水、 緩衝液 （リン酸緩衝液等） 、 プロピレングリコ一 ル、 ポリエチレングリコール等およびそれらの組み合わせが用いられる。 さ らにこの外用液剤は、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 等） 、 懸濁化剤 （ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標） 、 またはカルボキシメチ ルセルロースおよびポリビニルアルコールのような粘性を与える高分子） 、 乳化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例 （実験例、 製剤例） によって、 本発明を詳述するが、 本発明 は、 これらに限定されるものではない。 実験例 1 ： LT類による副鼻腔粘膜の繊毛運動低下に対するプランルカスト 水和物の抑制効果
1) 副鼻腔粘膜の培養
顔面外傷等の手術時に得られた正常ヒト副鼻腔粘膜を、 患者の協力を得て 用いた。 採取した副鼻腔粘膜を培養液 RPMI 1640 (Gibco Life Technologies社） で充分洗浄した後、 4mmx 4mmの大きさに細切し、 35mmX 1 0mm の培養用チヤンバー内で 1 0 % F C S (fetal calf serum) 含有 RPMI 1640を用 いて組織培養を行なった。 粘液や遊離細胞片の除去のため、 培養液の交換を 隔日に行なった。
2) 試験液の調製
L T D 4、 L T C 4 (Ultrafine Chemicals社、 英国） それぞれを、 20 %エタ ノールを用いて 1 00 / Mに調製し、その後 RPMI 1640で 0.1 xMの濃度に希 釈した。 プランルカスト水和物は、 最終濃度が 1 xMになるように調製した。
3) 粘膜上皮細胞の観察と繊毛活性の測定
チャンバ一内の副鼻腔粘膜表面を、 37°C、 5%C〇2下で倒立位相差顕微 鏡を用いて観察し、 TVモニタ一上に約 2,500倍に拡大された細胞の繊毛活性 を光センサーを用いて光学電気的に測定した。 試験液を粘膜組織に添加する 時は、 チャンバ一内の培養液を除去し、 RPMI 1640で洗浄後、 試験液 （lm 1 ) を注入した。 コントロールとして、 RPMI 1640のみをチェンバー内に注 入し、 繊毛活性を測定した。 各試験液注入直前 （0分） の繊毛活性の測定値 を基準値 （100) とし、 各試験液注入後の繊毛活性の測定値を百分率 （％) で表わした。 LTD4の場合では各試験液注入 4時間経過後、 LTC4の場合 では各試験液注入 6時間経過後の繊毛活性の測定値を採用した。 結果を図 1 に示す。 図 1中、 各値は平均および標準偏差を表わし、 は、 コントロール 群に対して p<0.01の有意差があることを示す。 （n= 10)
図 1の結果から、 プランルカスト水和物 （Ι μΜ) には、 LTD4または L TC4 (各、 0.1 M) による副鼻腔粘膜の繊毛活性低下に対して抑制作用が あることが判明した。 実験例 2 ：難治性副鼻腔炎に対するプランルカスト水和物の効果
難治性副鼻腔炎患者 （34名、 平均年齢 54.4歳） に、 プランルカスト水和 物を 1日量 45 Omg (112.5mgZカプセル、 1回 2カプセル、 1日 2回（毎 朝、 夕食後） 、 毎日服用） で経口投与した。 投与 2週目、 4週目、 6週目、 8週目における各患者の 1) 鼻粘膜腫脹の改善度、 2) 鼻汁の性状の改善度、 3) 鼻汁量の改善度、 4) 後鼻漏の改善度、 5) 鼻閉の改善度、 6) 鼻汁 （鼻 をかむ回数） の改善度、 7) X線陰影の改善度を判定した （但し、 各週の母 数は一定ではない。 ） 。 著明改善、 改善、 不変、 悪化の 4段階評価し、 改善 以上 （著明改善および改善） を有効と判定し、 その割合 （％) を算出した。 結果を表 1〜7に示す。
ト水和物の難治性副鼻腔炎の鼻粘膜腫脹の改善度
Figure imgf000011_0001
表 2 ： プランルカスト水和物の難治性副鼻腔炎の鼻汁の性状の改善度
Figure imgf000011_0002
表 3 ト水和物の難治性副鼻腔炎の鼻汁量の改善度
Figure imgf000011_0003
表 4 ： プランルカスト水和物の難治性副鼻腔炎の後鼻漏の改善度 投与日数 有効率 （％)
2週目 39%
4週目 38%
6週目 39%
8週目 62% 表 5 ：プランルカスト水和物の難治性副鼻腔炎の鼻閉の改善度
Figure imgf000012_0001
表 6 ：プランルカスト水和物の難治性副鼻腔炎の鼻汁 （鼻をかむ回数） の改善度
Figure imgf000012_0002
表 7 ： プランルカスト水和物の難治性副鼻腔炎の X線陰影の改善度
Figure imgf000012_0003
表 1〜7の結果から、 プランルカスト水和物は、 難治性副鼻腔炎の各種の 自覚症状 （後鼻漏、 鼻閉、 鼻汁 （鼻をかむ回数） ） および他覚所見 （鼻粘膜 腫脹、 鼻汁の性状、 鼻汁量、 X線陰影） を改善し、 副鼻腔炎に対して臨床効 果を有することが判明した。
[製剤例 1 ]
以下の各成分を常法により混合したのち, ゼラチンカプセルに充填した力 プセル剤を得た。
卜水和物 112.5 mg .乳糖 . . . . 52.5 mg
•ステアリン酸マグネシウム · · . . 適量
• ヒドロキシプロピルセル口一ス . . . .

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000014_0001
で示される化合物、 またはその塩および Zまたは水和物を有効成
有する副鼻腔炎の予防および Zまたは治療剤。
2. 有効成分が 4—ォキソ 8— [4一 （4 フエニルブトキシ） ベンゾ ィルァミノ] 2 （テトラゾールー 5 Tル） 4H_ 1一べンゾピラン - 1 / 2水和物である請求の範囲第 1項記載の副鼻腔炎の予防および/または 治療剤。
PCT/JP1999/005327 1998-09-30 1999-09-29 Preventive and/or therapeutic agents for sinusitis______________ WO2000018399A1 (en)

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