WO2000011461A1 - Einrichtung zum transport von kleinsten flüssigkeitsmengen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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  • the object is achieved by a device for transporting the smallest amounts of liquid, which contains a system of microstructured cavities in a carrier, in that the carrier has essentially a structure of a monolithic body except for the microstructured cavities.
  • the uniform structure of the carrier corresponding to a monolithic body, is produced in that the carrier is made from plate-shaped carrier parts with a connecting layer, the material composition of which in one

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Abstract

Bei einer Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen und einem Verfahren zu deren Herstellung enthält ein Träger ein System von mikrostrukturierten Hohlräumen. Es besteht die Aufgabe, den erhöhten Genauigkeitsanforderungen in Bezug auf Form und Querschnitt der Mikrostrukturen auch bei einer kostengünstigen Produktion in großen Stückzahlen gerecht zu werden. Außerdem sollen verbesserte Bedingungen für optische Analysenmeßtechniken gewährleistet werden. Der Träger, der bis auf die mikrostrukturierten Hohlräume eine Struktur eines monolithischen Körpers aufweist, wird dadurch hergestellt, daß zwischen plattenförmige Trägerteile eine verbindende Schicht in gelöstem Zustand eingebracht wird, deren stoffliche Zusammensetzung denen der Trägerteile gleicht und deren Schichtdicke die Breiten- und Tiefenabmessungen der mikrostrukturierten Hohlräume wesentlich unterschreitet. Die Einrichtung findet als analytisches Instrument vorwiegenden Einsatz in der Medizin, der Biotechnologie und der Pharmakologie.

Description

Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft eine Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen und ein Verfahren zu deren Herstellung, bei denen ein Träger ein System von mikrostrukturierten Hohlräumen enthält.
Derartige Hohlräume sind beispielsweise für mikrofluidische Anwendungen in der Biotechnologie notwendig, wo es auf die genaue Kenntnis eines umschlossenen Flüssigkeitsvolumens im Mengenbereich von Pikolitern ankommt. Sind die Hohlräume als Mikrokanäle ausgebildet, können Flüssigkeiten kontinuierlich elektrokinetisch oder durch Druck hindurch transportiert werden. Geschlossene Hohlräume werden zum Einschluß genau definierter Probenvolumina benutzt und verhindern das Verdunsten der sehr kleinen Probenmengen. Vergleichbare Strukturen sind auch im Bereich der mikrofluidischen Anzeigen notwendig, bei denen gefärbte Flüssigkeiten durch Mikrokanäle an genau definierte Positionen gebracht werden müssen.
Eine Vielzahl bekannt gewordener technischer Lösungen unterstreicht, daß die Mikrostrukturierung analytischer Instrumente zum vorwiegenden Einsatz in der Medizin, der Biotechnologie und Pharmakologie in den letzten Jahren in erheblichem Maße an Bedeutung gewonnen hat.
Für die ursprünglich in Glaskapillaren durchgeführten Analysen haben sich in zunehmendem Maße plattenförmige mikrofluidische Bauelemente mit sich verzweigenden Kanalstrukturen durchgesetzt. Wurden die Kanalstrukturen zunächst durch Ätzen in Siliziumwafer eingebracht, wie es aus der Halbleitertechnik zur Herstellung integrierter Schaltkreise bekannt ist, will man nunmehr dazu übergehen, Kunststoffe einzusetzen. Die Motivation für deren Verwendung ist nicht nur durch die preiswerte Fabrikation bestimmt, sondern auch die vorteilhaften Materialeigenschaften wie optische Transparenz, Biokompatibilität und niedrige Fluoreszenz in bestimmten Wellenlängenbereichen.
Die als Flüssigkeiten in die Kanäle eingebrachten und an Kanalverzweigungen miteinander reagierenden Substanzen sollen in einem fortlaufenden Kanalbereich mit optischen Mitteln analysiert werden. Da zu diesem Zweck definierte Querschnittsabmessungen für die Kanäle im Bereich von bisher 10 Om bis 100 Om erforderlich sind, werden hohe Anforderungen an die Herstellung derartiger Produkte gestellt. So ist es nach dem US-Patent 5 376 252 für ein mikrofluidisches Bauelement bekannt, zwischen zwei ebene formstabile Grundschichten eine elastische Zwischenschicht zu legen, die ein durch Formung hergestelltes mikrostrukturiertes Kanalsystem enthält. Ein solcher Aufbau besitzt den Nachteil, daß sich Verformungen der elastischen Zwischenschicht auf das gesamte Bauelement auswirken. Dosier- und Dichtheitsprobleme sind Folgeerscheinungen, die die Verwendbarkeit negativ beeinflussen. Eine weitere bekannte Lösung in Form einer integrierten Einrichtung zu elektrophoretischen Zwecken wird in der US 5 770 029 beschrieben. Die im wesentlichen aus zwei Teilen zusammengesetzte Einrichtung enthält in einer Grundplatte MikroStrukturen in Form von Mikrokanälen, zu deren Abdichtung eine Deckplatte verwendet wird. Die Mikrokanäle enthalten einen Anreicherungskanal und einen elektrophoretischen Hauptflußweg, die so angeordnet sind, daß Abfallstoffe nicht in den Hauptflußweg gelangen, sondern die Einrichtung durch eine separate Auslaßöffnung verlassen können. Als kostengünstige Variante für den einmaligen Gebrauch wird vorgeschlagen, alle Bestandteile aus Plastik zu fertigen. Veränderungen der Form und des Querschnitts der Kanäle sind bei der dort beschriebenen Herstellungstechnik dann zu erwarten, wenn Breiten- und Tiefenabmessungen in einer Größe von 10 Om und kleiner gefordert sind und wenn insbesondere die Schwankungsbreite dieser Abmessungen weniger als 5 % betragen soll.
Auch im Anwendungsbereich mikrofluidischer Anzeigen werden hohe Anforderungen an die Herstellungstechnik für die graphische Anzeigeeinrichtung gestellt, in der übereinstimmend mit dem Bildinhalt mindestens zwei, sich im
Kontrast unterscheidende Flüssigkeiten in einer mäanderförmigen Mikrokanalstruktur durch Mikropumpen gefördert werden. Nach dem Abschalten der Pumpen bildet sich ein aus Flüssigkeitssegmenten bestehendes stationäres Muster, das den Anzeigeninhalt wiedergibt. Entscheidender Vorteil für den Anwender ist die
Verfügbarkeit einer alphanumerischen Anzeige guter Sichtbarkeit mit niedriger
Stromaufnahme im Vergleich zu LCD-Anzeigen, da die Darstellung der Anzeige im stationären Zustand stromlos erfolgt. Ist eine Veränderung des Bildinhaltes erforderlich, wird der alte Bildinhalt durch den neuen Bildinhalt verdrängt und in einen Separator geschoben, an dessen Ausgängen die entmischten Flüssigkeiten den jeweiligen Mikropumpen wieder zur Verfügung stehen. Das Prinzip erfordert die Verwendung von optisch transparenten Kunststoffmaterialien, mit Mikrokanälen in der Größe von wenigen 10 μm. Um eine korrekte Darstellung der Symbole mittels der beiden Flüssigkeiten zu erzielen, werden an diese Mikrokanäle besondere Anforderungen hinsichtlich der Genauigkeit und Reproduzierbarkeit bei der Herstellung gestellt. Dies betrifft insbesondere die Reproduzierbarkeit und Konstanz der Kanalquerschnitte, um die Position eines Flüssigkeitssegments genau zu definieren, sowie eine extrem niedrige Oberflächenrauhigkeit, um den Druckabfall in dem Mikrokanal möglichst klein zu halten.
Aufgabe der Erfindung ist es, den erhöhten Genauigkeitsanforderungen in Bezug auf Form und Querschnitt der MikroStrukturen auch bei einer kostengünstigen Produktion in großen Stückzahlen gerecht zu werden. Außerdem sollen verbesserte Bedingungen für optische Analysetechniken gewährleistet werden.
Gemäß der Erfindung wird die Aufgabe durch eine Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen, die in einem Träger ein System von mikrostrukturierten Hohlräumen enthält, dadurch gelöst, daß der Träger bis auf die mikrostrukturierten Hohlräume im wesentlichen eine Struktur eines monolithischen Körpers aufweist.
Da das Material des Trägers nicht in Wechselwirkung mit den Probensubstanzen treten soll, besteht dieser aus einem thermoplastischen Werkstoff.
Die einheitliche, einem monolithischen Körper entsprechende Struktur des Trägers wird dadurch erzeugt, daß der Träger aus plattenförmigen Trägerteilen mit einer verbindenden Schicht hergestellt ist, deren stoffliche Zusammensetzung in einem
Lösungsmittel denen der plattenförmigen Trägerteile gleicht. Von besonderer
Bedeutung dabei ist, daß die Dicke der Schicht die Breiten- und Tiefenabmessungen der mikrostrukturierten Hohlräume wesentlich unterschreitet. Dadurch behalten die mikrostrukturierten Hohlräume ihre, durch ein Heißprägen z. B. unter
Vakuumbedingungen hochgenau erzeugten Parameter bei. Kantenverrundungen,
Materialverdichtung, Verbiegungen und ähnliche Veränderungen werden ausgeschlossen und so das Strömungsverhalten der in die Hohlräume eingefüllten
Flüssigkeiten positiv beeinflußt. Dadurch, daß die Schicht in gelöstem Zustand zwischen die plattenförmigen Trägerteile eingebracht ist, verbindet sich diese nach der Verflüchtigung des Lösungsmittels reaktiv mit den Oberflächen der beiden plattenförmigen Teile. Selbst elektronenmikroskopisch ist an den Verbindungsflächen keine Kantenstruktur zu erkennen, so daß ein derart hergestellter Träger bis auf die mikrostrukturierten Hohlräume die Struktur eines monolithischen Körpers besitzt. Das wirkt sich besonders positiv auf die Genauigkeit von Messungen an umschlossenen Proben aus, weil der Träger keine Fremdmaterialien und keine Sprünge in den Materialeigenschaften enthält. Beeinflussungen durch eine räumliche Variation von physikalischen Parametern wie z.B. Brechnungsindex, Absorptionskoeffizient und Wärmeleitfähigkeitskoeffizient werden ausgeschlossen.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen, die in einem Träger ein System von mikrostrukturierten Hohlräumen enthält. Zur Herausbildung einer, einem monolithischen Körper entsprechenden Struktur des Trägers wird zwischen plattenförmige Teile eine verbindende Schicht in gelöstem Zustand eingebracht, deren stoffliche Zusammensetzung denen der plattenförmigen Trägerteile gleicht und deren Schichtdicke die Breiten- und Tiefenabmessungen der mikrostrukturierten Hohlräume wesentlich unterschreitet.
Die Erfindung soll nachstehend anhand der schematischen Zeichnung näher erläutert werden.
Die Figur zeigt in Pfeilrichtung den Ablauf bei der Herstellung einer Einrichtung zur Probenanalyse in drei Schritten, wobei die Darstellungsweise das Prinzip hervorheben soll und deshalb keineswegs den tatsächlichen Größenverhältnissen entspricht.
Entsprechend der Figur beginnt die Herstellung der erfindungsgemäßen Einrichtung damit, daß in einem ersten Schritt ein erstes polymeres, plattenförmiges Trägerteil 1 mit einem Abformwerkzeug 2 durch Heißprägen z. B. unter Vakuumbedingungen MikroStrukturen 3 eingebracht werden. Das Trägerteil 1 besteht hier aus Polymethylmethacrylat (PMMA). Es können aber auch andere Materialien, insbesondere thermoplastische Kunststoffe wie z. B. Polycarbonat (PC) oder Polyethylen (PE) verwendet werden. Zunächst wird mit mikrotechnischen Methoden ein Strukturnegativ der gewünschten MikroStruktur 3 aus einem sehr harten Material, typischerweise Metall oder Silizium hergestellt. Für die Herstellung metallischer Werkzeuge ist beispielsweise ein Schritt aus einer Methode geeignet, die unter dem Namen UGA-Technik (LIGA process, Microelectron. Eng. 4 (1986) 35 - 56) bekannt geworden ist. Eine Resistschicht wird über eine Maske in einem röntgenlithographischen Verfahren mit Synchrotronstrahlung belichtet. Dazu kann beispielsweise eine Einrichtung verwendet werden, die in den deutschen Patentschriften DE 44 18 779 C1 und DE 44 24 274 C1 beschrieben ist. Die nach der Entwicklung des Resists entstehende Form wird galvanisch mit dem vorgesehenen Material aufgefüllt, so daß nach dem Entfernen des Resists das Strukturnegativ der MikroStruktur 3 als Abformwerkzeug 2 vorliegt. Zur Herstellung von Strukturnegativen aus Silizium eignen sich beispielsweise die bekannten Methoden des naßchemischen Ätzens von Silizium oder eine Oberflächenbearbeitung mit reaktivem lonenätzen.
Unter Verwendung einer Abformungseinrichtung für mikrosystemtechnische Strukturen, z. B. nach der DE 196 48 844 C1 , wird das Abformwerkzeug 2 zusammen mit dem polymeren Trägerteil 1 auf eine Temperatur oberhalb der Glasübergangstemperatur des Polymerwerkstoffes erhitzt. Die Übertragung der in dem Abformwerkzeug 2 enthaltenen Strukturen auf das Trägerteil 1 erfolgt vorzugsweise unter Vakuumbedingungen, indem beide Teile unter hohem Druck gegeneinander gepreßt werden. Durch Abkühlung des Trägerteils 1 und des Abformwerkzeuges 2 noch im Zustand ihres engen Kontaktes auf eine Temperatur unterhalb der Glasübergangstemperatur des Polymerwerkstoffes verfestigen sich die Strukturen im Trägerteil 1 . Dadurch bleiben die MikroStrukturen 3 nach Entfernen des Abformwerkzeuges erhalten. Selbstverständlich sind auch Replikationstechniken wie z. B. Gießen, UV-Reaktionsgießen, Spritzgießen oder andere Prägeverfahren anwendbar.
Eine zweites Trägerteil 4, das aus dem gleichen polymerem Werkstoff wie das Trägerteil 1 besteht, dient dazu, die MikroStrukturen 3 abzudecken. Es entstehen mikrostrukturierte Hohlräume 5. Zumindest ein Teil der Hohlräume 5 ist über Kanäle 6 mit der Umgebung verbunden, so daß ein Befüllen und ein Entleeren gewährleistet ist. Die Kanäle 6 können entsprechend der Figur in das Trägerteil 4 eingearbeitet oder in anderer Weise, z. B. seitlich an die Umgebung geführt sein. Zwischen beide Trägerteile 1 und 4 wird zu deren Verbindung entsprechend dem Schritt 2 eine Schicht 7 eingebracht, die in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methylacetoacrylat, ausschließlich das Material der beiden Trägerteile 1 und 4 enthält. Unter Umständen ist es auch möglich, ein Polymer zu verwenden, das in seiner Molekülstruktur derjenigen der beiden Trägerteile 1 und 4 lediglich sehr stark ähnelt. Von besonderer Bedeutung ist die Dicke der Schicht 7, da hierdurch die Funktionalität der mikrostrukturierten Hohlräume 5 entscheidend beeinflußt wird. So gilt es zu verhindern, daß Schichtmaterial in die MikroStrukturen 3 eintritt oder daß insbesondere deren Kantenbereiche durch das Lösungsmittel angegriffen werden. Bei Kanalquerschnitten von 10 x 10 mm bis 40 x 40 mm ist eine Schichtdicke von weniger als 0,6 mm erforderlich. Zusätzlich ist eine negative Auswirkung von Kapillareffekten beim Fügen der beiden Trägerteile 1 und 4 zu vermeiden. Schließlich ist es wichtig, daß die Schicht 7 eine gleichmäßige Verteilung auf der gesamten verbindenden Oberfläche aufweist. Bei einer Ansammlung des Schichtmaterials im Bereich der Kanäle 6 würde dieses sonst in die MikroStrukturen 3 eindringen. Deshalb werden die in dem vorzugsweise zu beschichtenden Trägerteil 4 enthaltenen Kanäle 6 zwischenzeitlich durch passend gearbeitete Stifte verschlossen, wodurch eine ausreichend geschlossene Oberfläche entsteht. Das Aufbringen der Schicht 7 erfolgt nach einem Reinigungsprozeß, in den auch das Trägerteil 1 einbezogen wird. An den Oberflächen anhaftende Partikel, die die Homogenität der Schicht 7 zerstören und somit eine vollständige Verbindung der beteiligten Werkstücke verhindern würden, lassen sich dadurch in ausreichendem Maße entfernen.
Die Oberfläche des Trägerteiles 4 wird zunächst zentrisch mit einer kleinen Menge des gelösten Polymerwerkstoffes in einer Größenordnung von einigen Mikrolitem, z.B. durch Pipettieren versehen. Anschließend erfolgt die Einstellung der erforderlichen Schichtdicke durch schnelle Rotation des auf einem Drehtisch befestigten Trägerteiles 4, wofür die Viskosität des gelösten Polymerwerkstoffes und die Rotationsgeschwindigkeit hauptsächlich bestimmend sind. Sollen beispielsweise die mikrostrukturierten Hohlräume 5 in einem PMMA-Träger Breiten- und Höhenabmessungen im Bereich von 10 Om aufweisen, ist eine Umdrehungszahl von mehreren Tausend Umdrehungen pro Minute (4000-6000 U/min) bei einem Lösungsmittelverhältnis von 1 :7 - 1 :1 1 PMMA zum Lösungsmittel Methylacetoacrylat erforderlich. Die unter diesen Bedingungen erzielte Dicke der Schicht 7 erreicht den o. g. Bereich und unterschreitet somit die Breiten- und Höhenabmessungen der mikrostrukturierten Hohlräume 5 wesentlich. Unmittelbar nachdem die Schicht 7 aufgebracht ist, werden beide Trägerteile 1 und 4 miteinander durch mechanischen Kontakt verbunden, so daß die MikroStrukturen 3 durch das Trägerteil 4 abgedichtet begrenzt werden. Dabei sollen Verkippungsfehler ausgeschlossen, lateraler Versatz unterbunden und gleichmäßige Druckverhältnisse garantiert werden. Dies kann beispielsweise in einer geeigneten Vorrichtung geschehen, in der die beiden Trägerteile 1 und 4 paßgenau und ohne laterales Spiel aufeinander gelegt und mittels eines Stempels einer gleichmäßigen Kraft ausgesetzt werden können. Alternativ kann die Verbindung auch durch einen Walzschritt erfolgen. Für die dauerhafte und homogene Verbindung ist insbesondere ein schnelles Zusammenfügen innerhalb von 20 - 60 s von Bedeutung, um ein vorzeitiges Verdunsten des Lösungsmittels zu verhindern. Ansonsten wäre eine definierte und langzeitstabile Verbindung beider Werkstücke mehr oder weniger stark beeinträchtigt. Danach wird das Verdunsten des Lösungsmittels bei Zimmertemperatur abgewartet. Selbstverständlich kann die Bearbeitungszeit durch eine Temperaturerhöhung oder durch den Einsatz eines Trockenofens mit oder ohne Vakuumunterstützung verkürzt werden.
Die endgültige Struktur eines monolithischen Körpers 8 bildet sich in einem dritten Schritt dadurch heraus, daß die durch das Lösungsmittel in den Oberflächen aufgebrochenen Verbindungen beim Verdunsten des Lösungsmittels wieder neu gebildet werden, wobei die Moleküle im Bereich einer Grenzschicht auf jeder Oberfläche mit den Molekülen der Schicht 7 Bindungen eingehen.
Nach dem Verflüchtigen des Lösungsmittel entsteht ein einheitlicher Träger, der nur aus einem Material besteht und keine Unstetig keiten der Materialeigenschaften an der zunächst vorhandenen Grenzschicht der beteiligten Oberflächen besitzt. Das Einbringen der verbindenden Schicht beschränkt sich nicht auf das hier beschriebene Verfahren, obwohl damit besonders gute Ergebnisse zu erzielen sind. Insbesondere ist alternativ auch das Aufwalzen eine sehr gut geeignete Methode.

Claims

Patentansprüche
1. Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen, die in einem Träger ein System von mikrostrukturierten Hohlräumen enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger bis auf die mikrostrukturierten Hohlräume (5) im wesentlichen eine Struktur eines monolithischen Körpers aufweist.
2. Einrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einem thermoplastischen Werkstoff besteht.
3. Einrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus plattenförmigen Trägerteilen (1 , 4) mit einer verbindenden Schicht (7) hergestellt ist, deren stoffliche Zusammensetzung in einem Lösungsmittel denen der plattenförmigen Trägerteile (1 , 4) gleicht und deren Schichtdicke die Breiten- und Tiefenabmessungen der mikrostrukturierten Hohlräume (5) wesentlich unterschreitet.
4. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die mikrostrukturierten Hohlräume (5) durch Heißprägen unter Vakuumbedingungen zumindest in ein plattenförmiges Trägerteil (1) eingeformt sind.
5. Einrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die mikrostrukturierten Hohlräume (5) als Kanäle ausgebildet sind, von denen Teile aus dem Träger herausgeführt sind.
6 Verfahren zur Herstellung einer Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen, die in einem Träger ein System von mikrostrukturierten Hohlräumen enthält, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herausbildung einer, einem monolithischen Körper entsprechenden Struktur des Trägers zwischen plattenförmige Trägerteile (1 , 4) eine verbindende Schicht (7) in gelöstem Zustand eingebracht wird, deren stoffliche Zusammensetzung denen der plattenförmigen Trägerteile (1 , 4) gleicht und deren Schichtdicke die Breiten- und Tiefenabmessungen der mikrostrukturierten Hohlräume (5) wesentlich unterschreitet.
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