WO2000010542A2

WO2000010542A2 - Verwendung von pentaerythritylnitrate zusammen mit phosphodiesterase-v-hemmern, z.b. sildenafil

Info

Publication number: WO2000010542A2
Application number: PCT/DE1999/002636
Authority: WO
Inventors: Michael Stoeter; Eberhard Bassenge; Dietrich Wilhelm Schacht; Gerd König
Original assignee: Alpharma-Isis Gmbh & Co. Kg; Schwarz Pharma Ag
Priority date: 1998-08-25
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2000-03-02
Also published as: AU1028000A; WO2000010542A3; DE29980117U1; EP1112069A2

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Arzneistoffen zur Herstellung von Herz-/Kreislauftherapeutika bei gleichzeitiger Indikation von Phophodiesterasehemmern.

Description

ARZNEISTOFFVERWENDUNG UND KOMBINATION

Anwendungsgebiet der Erfindung Vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von arzneilich wirksamen Stoffen Sie ist in der pharmazeutischen Industrie einsetzbar

Bekannter technischer Hintergrund Die Verbindung 1-[[3-(6,7-Dιhydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1 H-pyrrazolo[4,3-d]pyrιmιdιn-5-yl)-4- ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpιperazιn, ein Phosphodiesterase-V-hemmer mit dem Internationalen Freinamen (INN) Sildenafil, sowie deren Herstellung und Verwendung als antianginoser Wirkstoff ist bekannt (EP-A1 -0463756) Weiterhin ist bekannt, diese Verbindung zur Behandlung erektiler Dysfunktionen einzusetzen (Viagra^®) Obwohl für diese Indikation erst seit kurzem amtlich als Arzneimittel zugelassen, erfahrt diese Verwendung breiteste Medienprasenz und allgemeine Bekanntheit In kürzester Zeit hat sich die Meinung gefestigt, daß bei gleichzeitiger Einnahme von Sildenafil und Vasodilatatoren wie organischen Nitraten, namentlich Glyceroltπnitrat (GTN), insbesondere auch Pentaerythrιtyltetranιtrat (PETN, Peπtrate^®), lsosorbιd-5-mononιtrat (ISMN), Isosorbiddinitrat (ISDN) u a , schwerste Wechselwirkungen, die nicht selten zum Tode des Patienten führten, auftreten Dies verbiete die gleichzeitige Applikation von Sildenafil und organischen Nitraten (Siegal, Firmenschrift Pfizer Ine , USA, Mai 1998) Die von der Arzneimittelzulassungsbehorde der USA (Food and Drug Administration, FDA) genehmigte und verbreitete offizielle Produktinformation zu Viagra^® benennt zur Zeit die gleichzeitige Behandlung mit organischen Nitraten als Kontraindikation Dennoch sind laut FDA-Bencht zur Postmarketing- Uberwachung (Summary of Death Reports in Viagra^® Users Received from Marketing (late March) through June 1998) 77 Todesfälle unter Viagra^® bekannt geworden, bei denen bereits in mindestens 6 Fällen eine gleichzeitige Verwendung von organischen Nitraten vorlag Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und organischen Nitraten kann überdies nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, da jede der beiden Verordnungen durch verschiedene Arzte und in Unkenntnis der jeweils anderen Verordnung getätigt werden kann Eine nicht unerhebliche Anzahl von Patienten ist jedoch auf die Einnahme von antianginos wirksamen Mitteln auf der Basis von organischen Nitraten angewiesen, da eine Substitution dieser Mittel z B durch ACE-Hemmer, Betabiocker oder Kalziumantagonisten nicht alle Vorteile einer Nitrattherapie zu ersetzen vermag Überdies ist bekannt, daß zumindest auch die ACE-Hemmer (V A Briner et al , Am J Physiol 264 F322-F327 (1993), Keim et al , Biochem Biophys Res Commun 154 236-244 (1988)), Kalziumantagonisten (Günther et al , Basic Res Cardiol 87 452-460 (1992)) und hochgradig kardioselektive Betabiocker in gleichem Sinne wie die organischen Nitrate in den Stickstoffmonoxid-Stoffwechsel eingreifen, so daß auch sie schwere Arzneimittelwechselwirkungen mit Sildenafil hervorrufen können Dosierung, Dosierungsintervall, Anwendungsgebiete, Neben- und Wechselwirkungen sowie Kontraindikationen der Wirkstoffe Pentaerythπtyltetranitrat oder Sildenafil sowie deren spezielle galenische Formulierung in den Produkten Pentalong^® bzw Viagra^®, insbesondere deren Arzneiform und in ihnen enthaltene Hilfsstoffe, sind dem Fachmann im einzelnen aus den dem jeweiligen Produkt zugehörigen

Gebrauchsinformationen und wissenschaftlich / technischen Veröffentlichungen, sowie Patent- und Firmenschriften, bekannt

Darlegung der Erfindung Aufgabe der Erfindung ist es, (A) antianginose Mittel auf der Basis von organischen Nitraten, bei gleichzeitiger Indikation und/oder systemischem Vorhandensein von Phosphodiesterasehemmern, sowie

(B) Erzeugnisse, die bei gleichzeitigem Vorliegen von Herz- / Kreislauferkrankungen und erektiler Dysfunktion die Therapie der jeweils anderen Indikation sicher gewährleisten, bereitzustellen

Die Aufgabe (A) der Erfindung wird gelost durch die Verwendung von Pentaerythπtyltetra-,

Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythπtylmononitrat zur Herstellung von Mitteln als Herz- / Kreislauftherapeutika, insbesondere von antianginosen Mitteln, bei gegebener Indikation und/oder systemischem Vorhandensein von Phosphodiesterasehemmern Die Wirkstoffe Pentaerythπtyltetra-, Pentaerythntyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythπtylmononitrat eignen sich vor allem für ihren erfmdungsgemaßen Einsatz, wenn der Phosphodiesterasehemmer ein

Phosphodiesterase-V-hemmer, insbesondere Sildenafil, ist Phosphodiesterasehemmer im Sinne vorliegender Erfindung umfaßt auch deren therapeutisch anwendbaren Salze wie beispielsweise das Citrat bei Sildenafil Die erfindungsgemäß erhaltenen Mittel zeichnen sich dabei dadurch aus, daß sie die Wirkstoffe in einem breiten Dosierungsspektrum enthalten können Sie beinhalten Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltri-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythπtylmononitrat neben übliche galenischen Hilfsstoffen in einer Menge bis 600 mg, vorzugsweise in den Bereichen 10 bis 200 mg, 30 bis 160 mg, 50 bis 100 mg sowie 50 mg oder 80 mg Der jeweilige Wirkstoff kann dabei in einer Menge bis 50 Masse-%, bevorzugt in einer Menge von 10 bis 50 Masse-%, im entsprechenden Mittel enthalten sein Er liegt allgemein homogen verteilt vor, jedoch ist die Aufteilung der Wirkstoffmenge in eine Initialdosis und eine Retarddosis, beispielsweise verteilt in Hülle und Kern, möglich Vorzugsweise liegen die Mittel als feste Peroralia, in Form von Pulvern, Granulaten, Pellets, Tabletten, Filmtabletten, Kapseln oder Dragees, vor Diese können den Wirkstoff in seiner Gesamtmenge in unretardierter oder retardierter Form enthalten Die Wirkstoffe Pentaerythntyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythπtylmononitrat können dabei sowohl in den oben angegebenen Mengen oder aber in Mengen angewandt werden, die ihrem therapeutischem Äquivalent zu Pentaerythntyltetranitrat, bezogen auf die Anzahl ihrer im Molekül enthaltenen Salpetersäureestergruppen, entsprechen Die festen Arzneiformen können darüber hinaus mit einem, insbesondere magensaftresistenten, Überzug oder Film versehen sein Die erfindungsgemaß erhaltenen Mittel sind zur Kurzzeittherapie oder zur Langzeittherapie geeignet Die Auswahl des jeweiligen Wirkstoffes richtet sich nach allgemeinen pharmakologischen Grundsätzen und den therapeutischen Erfordernissen, welche dem Fachmann geläufig sind Weiterhin sind neben dem gewünschten pharmakologischen Effekt der Gesundheitszustand, das Krankheitsstadium, die physische Kondition, die bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, die Behandlungshäufigkeit, die Anwendungsdauer, Arzneimittelinteraktionen sowie parallele Arzneimittelanwendungen zu berücksichtigen Die Dosierung erfolgt in jeweils therapeutischen Dosen, die sich an denen orientieren, in welchen die Wirkstoffe bereits für bekannte Indikationen verwendet werden Die tägliche Gesamtdosis kann wirkstoffabhangig bis zu 600 mg betragen Im allgemeinen werden Tagesdosen bis zu 350 mg ausreichend sein Dosierung und Dosierungsintervall sind entsprechend zu wählen Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Praparation ihrer Verwendung zugeführt werden Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein gelaufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitaten von besonderer Bedeutung Es obliegt daher dem Fachmann anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungstechnologie auszuwählen Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein, daß sie zur Erzielung therapeutischer Plasmaspiegel, den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge enthält, welche es ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion Erfindungsgemaß können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sub ngual oder transdermal appliziert werden Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flussiger oder fester Form bereitgestellt Hierfür geeignet sind Losungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen, Injektionen oder Aerosolsprays, weiterhin Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten,

Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositonen, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Trager- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sind Geeignet hierfür sind, ohne darauf beschrankt zu sein, Wasser, Salzlosungen, Alkohole, Pflanzenole, Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, hochdisperses Siliziumdioxid, Paraffin, Fettsauremono- und diglyceπde, Cellulosedeπvate, Polyvmylpyrrolidon und ähnliche Die Zubereitung kann sterilisiert und, wenn notwendig, mit Hifsstoffen wie Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions- oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Lösungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlosungen, Färb-, Duft-, Aroma- oder Süßstoffen versetzt sein Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand bekannter Stoffparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibi taten treffen Die Auswahl des Therapeutikums zur Behandlung erektiler Dysfunktionen richtet sich nach allgemeinen pharmakologischen Grundsätzen und den therapeutischen Erfordernissen, welche dem Fachmann geläufig sind

Weiterhin sind neben dem gewünschten pharmakologischen Effekt der Gesundheitszustand, das Krankheitsstadium, die physische Kondition, die bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, die Behandlungshäufigkeit, die Anwendungsdauer, Arzneimittelinteraktionen sowie parallele Arzneimittelanwendungen zu berücksichtigen Die Dosierung erfolgt in jeweils therapeutischen Dosen, die sich an denen orientieren, in welchen die Wirkstoffe, insbesondere Sildenafil, bereits für diese Indikation verwendet werden Dosierung und Dosierungsintervall sind entsprechend zu wählen

Die Aufgabe (B) der Erfindung wird gelost, durch Erzeugnisse enthaltend ein Herz- / Kreislauftherapeutikum, insbesondere ein Koronartherapeutikum, auf der Basis von Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat und einen Phosphodiesterasehemmer, insbesondere wie unter (A) beschrieben, als Kombinationspraparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Therapie erektiler Dysfunktionen und/oder in der Therapie von Herz- / Kreislauferkrankungen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation Die wie vorstehend beschrieben formulierten Therapeutika werden wahlweise einzeln oder gemeinsam vorverpackt sowie anschließend zu den erfmdungsgemaßen Erzeugnissen zusammengefaßt

Überraschenderweise zeigte es sich, daß die erfindungsgemaße Verwendung der Arzneistoffe Pentaerythntyltetra-, Pentaerythrityltn-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat zu Mitteln (A) fuhrt, die geeignet sind, eine Wechselwirkung von Phosphodiesterasehemmern mit organischen Nitraten so stark abzusenken bzw zu verhindern, obwohl aufgrund des Standes der medizinischen Wissenschaften eine solche überaus starke Wechselwirkung zwangsläufig auftreten sollte, sich daher verbieten mußte Mit der dargelegten Erfindung wird somit auch eine neue therapeutische Möglichkeit eröffnet, da die erfindungsgemaß hergestellten Mittel erstmals die Anwendung von antianginosen Mitteln erlauben, die sicher gewährleisten, daß eine gleichzeitige Einnahme von Phosphodiesterasehemmern, insbesondere Sildenafil, und organischen Nitraten, auch bei Verordnungen durch verschiedene Arzte und in Unkenntnis der jeweils anderen Verordnung, getätigt werden kann Es handelt sich dabei also um eine neuartige Anwendung, die bisher nicht beschrieben wurde und in dieser Form vom Fachmann auch nicht zu erwarten war Aufgrund der erfindungsgemäßen Erzeugnisse (B) ist es möglich, Medikamente zur Verfugung zu stellen, die die Therapie von Herz- / Kreislauferkrankungen mit organischen Nitraten oder die Therapie von erektilen Dysfunktionen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation erstmals ermöglichen, ohne daß der Therapeut die nach dem Stand der medizinischen Wissenschaften zu erwartenden schwersten Nebenwirkungen befurchten muß, da er durch Ruckgriff auf die erfindungsgemäßen Erzeugnisse die Therapie der beiden Indikationen durch getrennte Verordnung durch sich selbst oder andere vermeidet

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausfuhrung naher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken Ausfuhrungsbeispiele

Beispiel 1

Der Einfluß der Kombination von PETN und Sildenafil bzw ISDN und Sildenafil auf die Hamodynamik wurde beim Hund in einer offenen, zweiarmig-parallelen Studie untersucht

Gruppe A (10 Hunde) erhielt PETN 10 mg kg^"1 KG (Korpergewicht) über 2 Tage und anschließend Sildenafil in stufenweise aufsteigender Dosierung, insgesamt 5 mg kg^"1 KG, Gruppe B (10 Hunde) erhielt ISDN 5 mg kg^"1 KG über 2 Tage, gefolgt von Sildenafil nach dem gleichen Dosierungsschema Bestimmt wurden a) der mittlere arterielle Druck (MAD) vor Gabe von Sildenafil und bei jedem Dosierungsschritt, wobei relevante Abfälle des MAD unter ISDN häufiger und bei niedrigeren Sildenafil- Dosierungen auftraten als unter PETN, b) der linksventπkulare enddiastohsche Druck, c) die Herzfrequenz, wobei der Anstieg der Herzfrequenz in der PETN-Gruppe moderater war als in der ISDN-Gruppe, sowie d) die arteπovenose p0₂-Dιfferenz in den Koronarien zu den o a Meßzeitpunkten, wobei die arteπovenose p0₂-Dιfferenz unter ISDN anstieg, nicht jedoch unter PETN

Die Gabe der gesamten Sildenafil-Dosis ist daher unter PETN im Gegensatz zu ISDN möglich

Beispiel 2

Die akute Wechselwirkung zwischen GTN und Sildenafil bzw zwischen PETN und Sildenafil wurde beim Hund untersucht Gruppe A (6 Hunde) erhielt GTN und Sildenafil, Gruppe B (6 Hunde) erhielt PETN und Sildenafil Die Tiere wurden dauerhaft instrumentiert und bei Bewußtsein die Starke des Blutdruckabfalls sowie die kompensatoπsche Steigerung der Herzfrequenz während einer 5- stundigen Nitratapplikation (Infusion) verfolgt Die Nitrate wurden in halbmaximalen Dosierungen (EC₅₀) bezogen auf die koronararteπelle Vasodilatation angewandt (GTN 1 ,5 μg kg^"1 min^"1, PETN 0,75 μg kg^"1 min^"1) 4 Stunden nach Infusionsbeginn wurde Sildenafil (4 mg kg^"1 KG) oral verabreicht In Gruppe B rief Sildenafil unter PETN einen signifikant (p < 0,01) geringeren mittleren Blutdruckabfall von 7 ± 1 mmHg bei einer Steigerung der Herzfrequenz von 11 min^"1 hervor, als in Gruppe A unter GTN, wo ein mittlerer Blutdruckabfall von 28 + 3 bei einer Steigerung der

Herzfrequenz von 23 min^"1 festgestellt wurde Die Verwendung von Sildenafil unter Nitrateinfluß ruft daher bei äquieffektiven Dosen der Nitrate einen signifikant geringeren Blutdruckabfall unter PETN im Vergleich zu GTN hervor

B Beeiissppiieell 33

Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung a) Pentaerythntyltetranitrat 10 mg, oder b) 20 mg, oder c) 50 mg, oder d) 80 mg, Laktose DAB 10 137 mg

Kartoffelstarke DAB 10 80 mg

Gelatine DAB 10 3 mg

Talkum DAB 10 22 mg

Magnesiumstearat DAB 10 5 mg

Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg

Beispiel 4 a) In einem geeigneten Mischer werden 160 g Pentaerythntyltetranitrat (PETN), 300 g Laktose, 80 g mikrokristalline Cellulose, 76 g Maisstärke, 20 g Talkum, 20 g Siliziumdioxid und

4 g Magnesiumstearat homogen gemischt Das Mischgut wird bei einer Preßkraft von 10 - 30 kN zu Tabletten mit einer Sollmasse von 600 mg verpreßt b) 350 g PETN, 1000 g Laktose, 323 g mikrokristalline Cellulose und 273 g Kartoffelstärke werden in einem Wirbelschichtgranulator gemischt, mit 1050 ml einer 4%ιgen wäßrigen Stärkelosung granuliert, anschließend getrocknet, gesiebt und mit 60 g Talkum, 20 g Magnesiumstearat sowie 32 g Siliziumdioxid homogen gemischt Auf einer Rundlauftablettenpresse wird das Granulat bei einer Preßkraft von 10 - 30 kN zu Tabletten mit einer Sollmasse von 1050 mg verpreßt c) In einem geeigneten Mischer werden 900 g Laktose, 300 g Maisstarke, 30 g Siliziumdioxid und 300 g PETN bis zur Homogenitat gemischt Die Mischung wird in Beutel (Sachets) mit 1530 mg

Füllgewicht abgefüllt d) In einem Wirbelschichtgranulator werden 450 g PETN, 1350 g Laktose, 300 g mikrokristalline Cellulose und 400 g Kartoffelstärke gemischt 36 g Gelatine und 18 g Sorbitol, gelöst in 350 g Wasser, werden auf die Mischung gesprüht Das entstandene Granulat wird getrocknet und gesiebt 80 g Talkum, 25 g Magnesiumstearat und 41 g Siliziumdioxid werden zum Rohgranulat gegeben und bis zur Homogenität gemischt Auf einer Rundlauftablettenpresse werden bei einer Preßkraft von 10 - 30 kN Kompπmate mit einer Sollmasse von 900 mg hergestellt e) In einem Mischer werden PETN und galenische Hilfsstoffe in definierten Mengen homogen gemischt Das Mischgut wird auf einer Tablettenpresse zu Kompπmaten verarbeitet (Tabelle 1 ) f) Die Stoffe PETN und in definierten Mengen galenische Hilfsstoffe werden in einem Mischer bis zur Homogenität gemischt und anschließend (A) in Beutel und (B) in Kapseln gefüllt (Tabelle 2) g) In einem Mischer werden PETN und eine definierte Menge galenischer Hilfsstoffe gemischt Anschließend erfolgt eine Kompaktierung Die Kompπmate werden mit einer Siebmaschine auf eine einheitliche Teilchengröße homogenisiert Das Siebgut wird (A) in Beutel und (B) in

Kapseln gefüllt (Tabelle 3) h) In einem Wirbelschichtgranulator werden PETN und definierte Mengen galenischer Hilfsstoffe gemischt und anschließend mit einer wäßrigen Bindemittellosung granuliert Das getrocknete Granulat wird gesiebt und mit galenischen F eßregu er-, Schmier- und Gleitmitteln gemischt Auf einer Tablettenpresse werden Kompπmate hergestellt (A) Die so erhaltenen Kompπmate werden (B) in einer Coatinganlage befilmt (Tabelle 4)

Beispiel 5

Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung a) Sildenafilcitrat (entspr mg Sildenafil) (25 mg), b) oder (50 mg), c) oder (100 mg), mikrokristalline Cellulose, wasserfreies dibasisches Calziumphosphat, Na-Croscarmellose, Magnesiumstearat, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Laktose, Tπacetin und FD & C Blau Nr 2

Beispiel 6

Tabletten gemäß Beispiel 3 a) und 5 a) werden z B separat verblistert, mit Gebrauchsinformation/en versehen und räumlich getrennt in einer Verpackungseinheit zusammengefaßt

Tabelle 1:

Tabelle 2:

Tabelle 3:

Tabelle 4:

Claims

Patentansprüche

1 Pharmazeutische Mittel, enthaltend Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat, als Herz- / Kreislauftherapeutika, insbesondere als antianginose Mittel, bei gegebener Indikation und/oder systemischem Vorhandensein von

Phosphodiesterasehemmern, insbesondere von Phosphodiesterase-V-hemmern, speziell von Sildenafil

2 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat in einer Menge bis 600 mg, insbesondere

n) von 30 bis 160 mg,

iv) von 50 mg oder 80 mg, sowie übliche galenische Hilfsstoffe enthalten

3 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat in einer Menge bis 50 Masse-%, insbesondere 10 bis 50 Masse-%, enthalten

4 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltn-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat homogen verteilt enthalten

5 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als feste Perora a, insbesondere in Form von Pulvern, Granulaten, Pellets, Tabletten, Filmtabletten, Kapseln oder Dragees, vorliegen

6 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie

Pentaerythntyltetra-, Pentaerythπtyltπ-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat in unretardierter und/oder retardierter Form enthalten

7 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einem, insbesondere magensaftresistenten, Überzug oder Film versehen sind

8 Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Kurzzeittherapie oder zur Langzeittherapie verwendbar sind

9 Verwendung pharmazeutischer Mittel nach Anspruch 1 bis 8, als Herz- / Kreislauftherapeutika, insbesondere als antianginose Mittel, bei gegebener Indikation und/oder systemischem Vorhandensein von Phosphodiesterasehemmern, insbesondere von Phosphodiesterase-V- hemmern, speziell von Sildenafil.

10. Verwendung von Pentaerythntyltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat zur Herstellung pharmazeutischer Mittel nach Anspruch 1 bis 8.

11. Erzeugnisse enthaltend a) ein Herz- / Kreislauftherapeutikum, insbesondere ein Koronartherapeutikum, auf der Basis von Pentaerythntyltetra-, Pentaerythrityltri-, Pentaerythntyldi- oder Pentaerythntylmononitrat und b) einen Phosphodiesterasehemmer, insbesondere einen Phosphodiesterase-V-hemmer, speziell Sildenafil, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung c) in der Therapie erektiler Dysfunktionen und/oder d) in der Therapie von Herz- / Kreislauferkrankungen bei gleichzeitigem Vorliegen der jeweils anderen Indikation.

12. Methode zur Behandlung des menschlichen Organismus mit pharmazeutischen Mitteln nach Anspruch 1 bis 8.

13. Methode zur Behandlung des menschlichen Organismus unter Verwendung von Erzeugnissen nach Anspruch 11.