WO1999052930A1 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 4,4-DIMETHYL-5α-CHOLESTA-8,14,24-TRIEN-3β-OL UND ZWISCHENPRODUKTE IM VERFAHREN (I) - Google Patents

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 4,4-DIMETHYL-5α-CHOLESTA-8,14,24-TRIEN-3β-OL UND ZWISCHENPRODUKTE IM VERFAHREN (I) Download PDF

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dimethyl
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Thorsten Blume
Peter Esperling
Joachim Kuhnke
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group

Definitions

  • the invention relates to processes for the preparation of 4,4-dimethyl-5 ⁇ -cholesta-8, 14,24-trien-3ß-ol (1) and intermediates in the process
  • the object of this invention is new methods for the synthesis of FF-MAS.
  • This invention also relates to the new, previously unknown compounds which are run through in the course of the syntheses and which, per se or derivatized, can be used as starting materials for the synthesis of other target molecules, -2-
  • the compound mentioned here as the starting material is easily accessible in various ways from commercially available steroids.
  • the representation of a compound of formula 2 with R ⁇ CH3 in a 3-step sequence from 3 ⁇ -hydroxyandrost-5-en-17-one (CAS registry number 53-43-0; 571-35-7 etc.) via Horner -Wittig (e.g. Synth. Commun. 1977, 7, 215), reduction of the resulting 17 double bond (e.g. Synthesis 1996, 455) and subsequent Oppenauer oxidation (e.g. Helv. Chim. Acta 1939, 22, 1178 and 1184).
  • R n compounds of the formula 2 can be varied by standard methods. This can be done by using others
  • R * can therefore mean hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the corresponding butyl isomers, pentyl and -3-
  • a compound of formula 2 is reacted in the presence of bases such as the alkali metal salts of lower alcohols, but preferably potassium tert-butylate, with an alkylating agent such as dimethyl sulfate, dimethyl carbonate or else methyl iodide in a solvent or solvent mixture.
  • bases such as the alkali metal salts of lower alcohols, but preferably potassium tert-butylate
  • an alkylating agent such as dimethyl sulfate, dimethyl carbonate or else methyl iodide in a solvent or solvent mixture.
  • Lower, preferably tertiary alcohols and ethers for example methyl tertiary butyl ether or tetrahydrofuran and mixtures thereof, can be used as solvents. Preference is given to using tertiary butanol or a mixture of tertiary butanol and tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in a temperature range from 0 ° C. to 65 ° C., but preferably in the temperature range from 15 ° C. to 50 ° C.
  • BH3 complexes e.g. with tertiary butylamine or
  • braked lithium aluminum hydrides eg LiAl (O t Bu) 3H
  • microorganisms such as baker's yeast or enzymes, for example 3 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase, can also be used.
  • Suitable protective groups are, for example, esters of aliphatic and aromatic carboxylic acids, for example acetic and benzoic acid esters, acetal protective groups such as tetrahydropyranyl, methoxymethyl or methoxyethoxymethyl ether, but -4-
  • ether protecting groups for example silyl ethers such as trimethylsilyl, triethylsilyl or triisopropylsilyl; Triphenylsilyl; Dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl ether.
  • reaction conditions and reaction temperatures vary depending on the desired protective group.
  • the respective protective group is introduced by methods known per se to the person skilled in the art.
  • An example is the esterification of a compound of formula 4 with acetyl chloride in the presence of a base such as triethylamine or pyridine with or without the addition of an inert solvent, for example
  • a silyl protective group is preferably introduced by reacting a compound of the formula 4 with a silyl halide, but preferably dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl chloride or triethylsilyl chloride in the presence of a base, for example imidazole, in a suitable solvent such as dimethylformamide in one
  • the 7,8 double bond can be introduced into a compound of the formula 5 ( ⁇ 6) in a two-stage process.
  • brominated to the 5,6 double bond in position 7 is brominated and then a compound of formula 6 is obtained by eliminating hydrogen bromide.
  • the bromine compound does not need to be isolated, but can usually be used immediately in the next step.
  • the bromination is carried out according to processes known per se.
  • N-bromosuccinimide can be used in a suitable solvent, such as benzene, lower alkanes or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride.
  • the reaction can be carried out with the addition of a radical initiator, for example
  • Solvents other than those previously mentioned can also be used for the bromination step, for example methyl formate (for example: Angew. Chem. 1980, 92, 471).
  • Various reagents can be used for the elimination of hydrogen bromide; nitrogen bases such as quinaldine or collidine are preferred, but also other reagents such as trimethyl phosphite.
  • the reaction is carried out in suitable solvents, for example in an aromatic hydrocarbon such as xylene in a temperature range between 70 ° C. and 145 ° C. (see, for example: Helv. Chim. Acta 1973, 56, 1708; J. Org. Chem. 1951, 16 , 1126: J. Org. Chem. 1982, 47, 2536).
  • the reaction of a compound of formula 5 to a compound of formula 6 can also be carried out by direct dehydrogenation in one reaction step.
  • Quinones for example 2-methyl-1,4-naphthoquinone (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1940, 59, 454) or 1,4-benzoquinone (J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 738) can be used.
  • preference is given to the two-stage process, consisting of a bromination step and a subsequent dehydrobromination step.
  • the isomerization of a compound of formula 6 ( ⁇ 7) can be carried out by various methods, for example hydrochloric acid in a solvent mixture consisting of ethanol, benzene and water can be used (J. Org. Chem. 1986, 51, 4047). Ethanol and methanol are also described as the sole solvents for such diene isomerizations, hydrochloric acid also being used (for example: J. Am. Chem. Soc 1953, 75, 4404; Tet. Lett. 1967, 3699). If one works according to one of the methods described above, compounds of the formula 7 are obtained in which ⁇ is hydrogen and R * is ethyl or methyl, depending on the alcohol used.
  • HCl gas in solvents such as chloroform or acetic acid is also described (e.g .: J. Org. Chem. 1988, 53, 1563; J. Chem. Soc. 1962, 2917).
  • isomerization can also be carried out using other acids and / or solvents, for example with p-toluenesulfonic acid in benzene ⁇ chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2724).
  • the isomerization of the 5,7-diene can also be carried out with sulfuric acid in solvents such as dioxane, primary alcohols or their mixtures with and without the addition of aromatic hydrocarbons such as toluene at elevated temperature; the preferred temperature range here is from 70 ° C. to 120 ° C, where appropriate working in a pressure vessel.
  • solvents such as dioxane, primary alcohols or their mixtures with and without the addition of aromatic hydrocarbons such as toluene at elevated temperature; the preferred temperature range here is from 70 ° C. to 120 ° C, where appropriate working in a pressure vessel.
  • R ⁇ is hydrogen
  • Rl corresponds to the hydrocarbon part of an alcohol which may be used, without R n generally remains unchanged.
  • the desired isomerization can also be carried out in sulfur dioxide at elevated temperature in the pressure vessel (J. Chem. Soc. 1954, 814).
  • transition metal catalysts such as rhodium trichloride ⁇ J. Chem. Soc. Per
  • R * is methyl or ethyl and R ⁇ is hydrogen or a protective group such as trialkylsilyl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl or approximately
  • Methoxyethoxymethyl mean. If appropriate, the desired protective group is introduced before the alkylation by methods known per se to the person skilled in the art.
  • methyl or ethyl ester is predominantly used here.
  • a number of alkylations with complex building blocks are also described (see for example Bull. Soc Chim. Belg.
  • the alkylating reagent used here is 5-bromo-2-methyl-2-pentene or 5-iodo-2-methyl-2-pentene (for example: Synthesis 1979, 37) or a sulfonic acid ester, preferably methanesulfonic acid or j- Toluenesulfonic acid ester of the corresponding carbinol 4-methyl-3-pentenol used.
  • Various bases can be used to deprotonate a compound of formula 7. Potassium and sodium hexamethyl disilazide ⁇ Tet. Lett. 1996, 37, 7473; Chem. Comm. 1997, 8, 765) and also other nitrogen bases, for example lithium diisopropylamide (see, for example, J. Chem.
  • lithium dialkylamide bases can also be used. However, lithium diisopropylamide is preferred.
  • hexamethylphosphonic or hexamethylphosphoric acid triamide can be added to the reaction.
  • Aprotic solvents preferably ethers such as diethyl ether or also tetrahydrofuran or their mixtures with hydrocarbons, e.g. B. hexane used. However, tetrahydrofuran with or without the addition of hexane is preferred here.
  • the reaction is carried out in a temperature range from -78 ° C to room temperature, but preferably in the temperature range from -40 ° C to 10 ° C. -7-
  • the ester group of a compound of formula 8 is reduced to the methyl group (compounds of general formula 11) in a multi-stage process.
  • the reduction sequence usually consists of three steps.
  • First the ester is reduced to an alcohol of formula 9.
  • Lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride in suitable aprotic solvents such as, for example, hydrocarbons, for example toluene, or ethers, for example tetrahydrofuran, or mixtures thereof, are preferably used as reducing agents here.
  • the reactions are carried out in a temperature range from -78 ° C to 40 ° C, but preferably in the range from -40 ° C to 25 ° C.
  • a compound of the formula 10 is further reduced.
  • the choice of a suitable leaving group for the hydroxy function of a compound of formula 10 depends on the nature of the substituent R ⁇ . If R ⁇ is hydrogen, a reagent must be selected which ensures differentiation between the secondary hydroxyl group at C-3 and the primary hydroxyl group at C-21.
  • Reactive sulfonic acid derivatives of sterically demanding sulfonic acids for example the anhydrides or acid halides of p-toluenesulfonic acid or 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid, which differentiate between primary and secondary hydroxyl function, are particularly suitable for this.
  • R ⁇ is one of the protective groups indicated, derivatives of other sulfonic acids, such as methanesulfonic acid chloride, can also be used. These esterifications are preferably carried out in the presence of a base such as pyridine or aliphatic tertiary amines, for example triethylamine, which can be used as the sole solvent.
  • the reaction can also be carried out with the addition of a solvent such as dichloromethane. Usually a temperature range of 0 ° C to 70 ° C is used.
  • the reduction of a compound of formula 10 can be effected with the same reagents and under the same reaction conditions as previously described for the reduction of the ester.
  • Lithium triethyl borohydride may also be mentioned here as a reducing agent, which has proven particularly useful for the reductive removal of sulfonic acid esters. Examples of such multistage conversions of an ester into a methyl group can be found in the literature in a variety of ways, including in: Tet. Lett. 1987, 28, 1685; J. Am. Chem. Soc. 1995, 777, 1849 etc.
  • R ⁇ in the meaning of hydrogen, FF-MAS (1) is obtained directly.
  • R ⁇ represents a protective group (see above)
  • a compound of the formula 11 is obtained, from which the protective group is split off by methods familiar to the person skilled in the art.
  • step b) 74.7 g of the compound described in step b) are mixed with 40.8 g of imidazole and 60.3 g of tert-butyldimethylsilyl chloride in 1.25 liters of N, N-dimethylformamide
  • step c) 4,4-Dimethyl-3ß - [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] pregna-5,7-diene-21-acidic acid methyl ester: 93 g of the compound described in step c) are mixed with 32.6 gl, 3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin boiled in a mixture of 0.75 liters of n-hexane and benzene for 20 minutes. After cooling, the product is filtered off with suction, the filtrate is concentrated and the evaporation residue is boiled for one hour with 45 ml of trimethyl phosphite in 0.9 liters of xylene.
  • step d) 4,4-Dimethyl-3ß-hydroxypregna-8, 14-dien-21-acidic acid methyl ester 300 g of the compound described in Example 1, step d) are in a mixture of 2.7 liters of methanol and 0.4 liters of concentrated hydrochloric acid Cooked for 20 hours. After cooling in an ice bath, the crystals are filtered off with suction, the filtrate is partitioned between dichloromethane and water and the organic phase is washed neutral with water. After washing with saturated sodium chloride solution, drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated and separated from silanols via a filter column. The crystals are washed with water and dried.
  • step a) 92 g of the compound described in step a) are stirred for 18 hours at 70 ° C. with 0.75 liters of N, N-dimethylformamide, 51 g of tert-butyldimethylsilyl chloride and 27.8 g of imidazole. After cooling, it is poured onto 10 liters of ice-cold 0.5 molar aqueous hydrochloric acid and filtered. The filter cake is taken up in ethyl acetate, washed neutral with 1 normal sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • step f 2 g of the compound described in step f) are stirred in a mixture of 5 ml of 6 normal hydrochloric acid, 10 ml of ethanol and 30 ml of tetrahydrofuran at room temperature for 24 hours. It is then partitioned between ethyl acetate and water. After washing the organic phase with 1 normal sodium hydroxide solution, water and saturated sodium chloride solution, drying over sodium sulfate and filtration, the evaporation residue is chromatographed on silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 1.45 g of 4,4-dimethyl-5 ⁇ -cholesta-8, 14,24-trien-3ß-ol are obtained.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren mit Ausführungsvarianten zur Darstellung der Verbindung (1). Darüberhinaus sind die bisher nicht bekannten Verbindungen der Formeln (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14) und (15) ebenfalls als Zwischenprodukte Gegenstand dieser Erfindung.

Description

Verfahren zur Herstellung von 4,4-DimethyI-5α-cholesta-8,14,24-trien-3ß-ol und
Zwischenprodukte im Verfahren (I)
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5α-cholesta- 8, 14,24-trien-3ß-ol (1) und Zwischenprodukte im Verfahren
Figure imgf000003_0001
(1)
Untersuchungen von Byskov et. al. {Nature 1995, 374, 559) zeigen, daß 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3ß-ol, Formel 1, im folgenden FF-MAS genannt, isoliert aus menschlicher Follikelflüssigkeit, eine die Meiose regulierende endogene Substanz ist, der interessante hormoneile Effekte zugeschrieben werden. Somit ist diese Substanz für pharmazeutische Anwendungen, beispielsweise zur Fertilitätsförderung, von Bedeutung.
Eine erste Synthese dieses Naturstoffes, welcher in der Biosynthese von Gholesterin aus Lanosterol durchlaufen wird, wurde von Dolle et al. (7. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 278) beschrieben. Ausgehend von Ergosterin wird FF-MAS in einer lδstufigen aufwendigen Synthesesequenz erhalten. Große Teile der Synthese sind dem chemischen Teilabbau der Ergosterinseitenkette, dem anschließenden Aufbau der FF-MAS Seitenkette und der zur Erreichung dieses Ziels notwendigen Schutzgruppenchemie gewidmet.
Eine zweite Synthese von FF-MAS wurde von Schroepfer et al. ausgehend von Dehydrocholesterol in einer 13stufιgen Synthese beschrieben (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 8, 233). Auch in dieser Synthese muß zum Seitenkettenaufbau ein aufwendiger Schutz des Dien-Systems durchgeführt werden. Allein vier Schritte (Epoxydierung und Umlagerung zum Schutz; Reduktion und Eliminierung zur Regeneration des Dien-Systems) sind der Schutzgruppenstrategie geschuldet.
Aufgabe dieser Erfindung sind neue Verfahren zur Synthese von FF-MAS. Ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung sind die neuen, bisher nicht bekannten Verbindungen, die im Rahmen der Synthesen durchlaufen werden und per se oder derivatisiert als Ausgangsmaterialien für die Synthese anderer Zielmoleküle verwendet werden können, -2-
beispielsweise zur Synthese von FF-MAS Analoga (siehe WO 96/00235) und die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5α-cholesta- 8, 14,24-trien-3ß-ol.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Lehre der Patentansprüche
Durch die beiden erfindungsgemäßen Verfahren werden deutlich weniger Zwischenstufen durchlaufen als in der bekannten Synthese von Dolle et. al. Die Anzahl von Reinigungsschritten ist deutlich niedriger, und es sind keine technisch aufwendigen Einrichtungen, wie ein Ozongenerator mit den zu seinem Betrieb notwendigen Installationen, nötig.
Verfahrensvariante 1:
Gemäß Schema 1 wird FF-MAS ausgehend beispielsweise von 3-Oxopregn-4-en-21- säuremethylester (Formel 2 mit R1 = CH3) (Helv. Chim. Acta 1939, 22, 1178 und 1184) in einer lOstufigen Sequenz hergestellt. Die hier als Edukt genannte Verbindung ist auf verschiedenen Wegen leicht aus kommerziell erhältlichen Steroiden zugänglich. Beispielsweise ist die Darstellung einer Verbindung der Formel 2 mit R^ = CH3 in einer 3stufιgen Sequenz aus 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on (CAS Registry Nummer 53-43-0; 571-35-7 etc.) via Horner-Wittig (z.B. Synth. Commun. 1977, 7, 215), Reduktion der resultierenden 17-Doppelbindung (z.B. Synthesis 1996, 455) und anschließender Oppenauer-Oxidation (z.B. Helv. Chim. Acta 1939, 22, 1178 und 1184) beschrieben .
Ausgehend von 3ß-Acetoxy-androst-5-en-17-on (CAS Registry Nummer 853-23-6 etc.) ist eine Verbindung der Formel 2, mit Rl = CH3 auch via Kondensation mit Malodinitril, anschließender Reduktion der resultierenden 17,20-Doppelbindung mit Natriumborhydrid, Nitrilverseifung und Decarboxylierung mit Kaliumhydroxid in Ethylenglykol, Veresterung der resultierenden Carbonsäure (Coll. Czech. Chem. Commun. 1982, 1240) und abschließender Oppenauer-Oxidation (z.B. Helv. Chim. Acta 1939, 22, 1178 und 1184) darstellbar.
Dem Fachmann ist geläufig, daß R n Verbindungen der Formel 2 nach Standardmethoden variiert werden kann. Dies kann durch Verwendung anderer
Alkohole im Veresterungsschritt geschehen, aber auch durch Umesterung eines schon vorhandenen Esters. R* kann also die Bedeutung von Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und die entsprechenden Butylisomere, Pentyl und die -3-
entsprechenden Pentylisomere sowie Hexyl und die entsprechenden Hexylisomere, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- und para-Methylphenyl besitzen.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 zu einer Verbindung der Formel 3 erfolgt nach an sich bekannten Verfahren (z.B. Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1554; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2852). Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel 2 in Gegenwart von Basen wie etwa den Alkalisalzen niederer Alkohole, bevorzugt aber Kaliumtertiärbutylat, mit einem Alkylierungsmittel wie etwa Dimethylsulfat, Dimethylcarbonat oder auch Methyliodid in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch umgesetzt. Als Lösemittel können niedere, bevorzugt tertiäre Alkohole, sowie Ether, beispielsweise Methyltertiärbuty lether oder Tetrahydrofuran und deren Gemische, verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung von tertiär- Butanol bzw. eines Gemisches aus tertiär-Butanol und Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 65 °C durchgeführt, bevorzugt aber im Temperaturbereich von 15° C bis 50° C.
Die Umsetzung eines Ketones der Formel 3 in den entsprechenden 3-Alkohol der Formel 4 läßt sich mit einer Vielzahl von Reduktionsmitteln durchführen. Als Beispiele seien genannt: BH3-Komplexe (z.B. mit tertiär-Butylamin oder
Trimethy lamin), Selectride, Natrium- und Lithiumborhydrid, gebremste Lithium- luminiumhydride (z.B. LiAl(OtBu)3H); auch sind Mikroorganismen wie z.B. Bäckerhefen oder Enzyme, beispielsweise 3ß-Hydroxysteroiddehydrogenase, verwendbar.
Dem Fachmann ist bekannt, daß je nach verwendetem Reagenz verschiedene Lösemittel oder Lösemittelgemische und Reaktionstemperaturen zum Einsatz kommen. Bevorzugt werden hier jedoch Borhydride, wie etwa Natriumborhydrid in geeigneten Lösemitteln wie etwa niederen Alkoholen oder Gemische von Alkoholen mit aprotischen Lösemitteln, beispielsweise Dichlormethan oder Tetrahydrofuran. Die Umsetzungen werden in einem Temperaturbereich von -20 °C bis 40°C, bevorzugt jedoch im Bereich von 0°C bis 30 °C durchgeführt.
Vor der Einführung der 7,8-Doppelbindung (5^6) wird die 3-OH Gruppe einer Verbindung der Formel 4 mit einer für diese Umsetzung geeigneten Schutzgruppe R^ versehen. Als Schutzgruppen eignen sich beispielsweise Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, z.B. Essig- und Benzoesäureester, Acetalschutzgruppen wie etwa Tetrah ydropyranyl-, Methoxymethyl- oder Methoxyethoxymethylether, aber -4-
auch andere Etherschutzgruppen, beispielsweise Silylether wie etwa Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- oder Triisopropylsilyl; Triphenylsilyl; Dimethyl(l, l-dimethylethyl)silyl- ether.
Je nach gewünschter Schutzgruppe variieren die Reaktionsbedingungen und Reaktionstemperaturen. Die Einführung der jeweiligen Schutzgruppe erfolgt nach an sich dem Fachmann bekannten Verfahren. Als Beispiel sei die Veresterung einer Verbindung der Formel 4 mit Acetylchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin mit oder auch ohne Zusatz eines inerten Lösemittels, beispielsweise
Dichlormethan im Temperaturbereich von 0°C bis 60°C, genannt. Die Einführung einer Silylschutzgruppe erfolgt bevorzugt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 4 mit einem Silylhalogenid, bevorzugt jedoch Dimethyl-(l, l-dimethylethyl)- silyl-chlorid oder Triethylsilylchlorid in Gegenwart einer Base, beispielsweise Imidazol, in einem geeigneten Lösemittel wie etwa Dimethylformamid in einem
Temperaturbereich von 10°C bis 140°C, bevorzugt jedoch zwischen 20°C und 100°C. Die Einführung der 7,8-Doppelbindung in eine Verbindung der Formel 5 (^6) kann in einem 2stufigen Verfahren erfolgen. Zunächst wird allylisch zur 5,6-Doppelbindung in Position 7 bromiert und anschließend wird durch Eliminierung von Bromwasserstoff eine Verbindung der Formel 6 erhalten. Die Bromverbindung braucht nicht isoliert zu werden, sondern kann in der Regel sofort in die nächste Stufe eingesetzt werden. Die Bromierung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Beispielsweise kann N-Brom- succinimid in einem geeigneten Lösemittel, wie etwa Benzol, niederen Alkanen oder auch halogenierten Kohlenwasserstoffen wie etwa Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden. Die Reaktion kann unter Zusatz eines Radikalstarters, beispielsweise
Dibenzoylperoxyd, aber auch in Gegenwart von Licht durchgeführt werden (siehe z.B.: J. Org. Chem. 1949, 14, 433; Bull. Chem. Soc Jpn. 1986, 59, 3702; Monatshefte Chem 1975, 106, 1415). Es können auch andere Bromierungsreagenzien eingesetzt werden; zum Beispiel sei N,N-Dibromdimethylhydantoin genannt. Üblicherweise wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösemittel wie etwa Benzol oder einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei erhöhter Temperatur durchgeführt (siehe z.B.: J. Med. Chem. 1977, 20, 5; J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3432). Für den Bromierungsschritt können auch andere als die bisher genannten Lösemittel eingesetzt werden, beispielsweise Ameisensäuremethylester (z.B.: Angew. Chem. 1980, 92, 471). Zur Bromwasserstoffabspaltung können verschiedene Reagenzien verwendet werden, bevorzugt werden Stickstoffbasen wie etwa Chinaldin oder Collidin, aber auch andere Reagenzien, wie Trimethylphosphit. Die Umsetzung wird in geeigneten Lösemitteln durchgeführt, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Xylol in einem Temperaturbereich zwischen 70 °C und 145 °C (siehe z.B. : Helv. Chim. Acta 1973, 56, 1708; J. Org. Chem. 1951, 16, 1126: J. Org. Chem. 1982, 47, 2536).
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 5 zu einer Verbindung der Formel 6 kann aber auch durch direkte Dehydrierung in einem Reaktionsschritt erfolgen. Als Dehydrierungsmittel können Chinone, beispielsweise 2-Methyl-l ,4-naphtochinon (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1940, 59, 454) oder 1,4-Benzochinon (J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 738), verwendet werden. Bevorzugt für die Umsetzung einer Verbindung der Formel 5 zu einer Verbindung der Formel 6 werden jedoch die 2stufigen Verfahren, bestehend aus einem Bromierungs- und einem anschließenden Dehydrobromierungsschritt.
Die Isomerisierung einer Verbindung der Formel 6 (^7) kann nach verschiedenen Methoden erfolgen, beispielsweise kann Salzsäure in einem Lösemittelgemisch bestehend aus Ethanol, Benzol und Wasser verwendet werden (J. Org. Chem. 1986, 51, 4047). Auch sind Ethanol und Methanol als alleinige Lösemittel für solche Dien- Isomerisierungen beschrieben, wobei ebenfalls Salzsäure verwendet wird (z.B.: J. Am. Chem.Soc 1953, 75, 4404; Tet. Lett. 1967, 3699). Wird nach einer der zuvor beschriebenen Methoden gearbeitet, werden Verbindungen der Formel 7 erhalten, in der ^ Wasserstoff und R* Ethyl oder Methyl bedeutet, je nach verwendetem Alkohol. Auch die Verwendung von HCl-Gas in Lösemitteln wie Chloroform oder Essigsäure ist beschrieben (z.B.: J. Org. Chem. 1988, 53, 1563; J. Chem. Soc. 1962, 2917). Die Isomerisierung läßt sich aber auch unter Verwendung anderer Säuren und/oder Lösemittel durchführen, so mit p-Toluolsulfonsäure in Benzol {Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2724).
Die Isomerisierung des 5,7-Diens läßt sich auch mit Schwefelsäure in Lösemitteln wie Dioxan, primären Alkoholen oder deren Gemischen mit und ohne Zusatz von aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Toluol bei erhöhter Temperatur durchführen, der bevorzugte Temperaturbereich reicht hier von 70 °C bis 120 °C, wobei gegebenenfalls in einem Druckgefäß gearbeitet wird. Hierbei wird eine Verbindung der Formel 7 erhalten, in der R^ Wasserstoff bedeutet und Rl dem Kohlenwasserstoffteil eines eventuell verwendeten Alkohols entspricht, ohne Alkoholzusatz bleibt R n der Regel unverändert. Weiterhin kann die gewünschte Isomerisierung auch in Schwefeldioxyd bei erhöhter Temperatur im Druckgefäß durchgeführt werden (J. Chem. Soc. 1954, 814). Ebenfalls beschrieben ist die Verwendung von Übergangsmetallkatalysatoren wie etwa Rhodiumtrichlorid {J. Chem. Soc. Perkin I, 1977, 359).
Die Alkylierung einer Verbindung der Formel 7 (τ>8) wird bevorzugt an solchen
Derivaten durchgeführt, in welchen R* Methyl oder Ethyl und R^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie Trialkylsilyl, Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl oder etwa
Methoxyethoxymethyl bedeuten. Gegebenenfalls wird die gewünschte Schutzgruppe vor der Alkylierung nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden eingeführt.
Alkylierungen steroidaler 20-Carbonsäureester sind vielfältig beschrieben.
Überwiegend werden hier der Methyl- oder Ethylester eingesetzt. Neben der häufig beschriebenen Einführung einer 20-Methylgruppe sind auch eine Reihe Alkylierungen mit komplexen Bausteinen beschrieben (siehe beispielsweise Bull. Soc Chim. Belg.
1986, 95, 289; Tet. Lett. 1987, 28, 1685; J. Am. Chem. Soc 1995, 117, 1849;
J. Chem. Soc. Chem. Comm. , 1975, 968).
Als Alkylierungsreagenz wird hier das 5-Bromo-2-methyl-2-penten oder das 5-Iodo-2- methyl-2-penten (z.B.: Synthesis 1979, 37) oder ein Sulfonsäureester, bevorzugt der Methansulfonsäure- bzw. der j-Toluolsulfonsäureester des entsprechenden Carbinols 4-Methyl-3-pentenol eingesetzt. Zur Deprotonierung einer Verbindung der Formel 7 können verschiede Basen eingesetzt werden. Als Beispiele seien Kalium- und Natrium- hexamethyldisilazid {Tet. Lett. 1996, 37, 7473; Chem. Comm. 1997, 8, 765) und auch andere Stickstoffbasen, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid (siehe z.B. J. Chem. Soc. Perkin I, 1978, 1282; Tet. Lett. 1996, 37, 9361) genannt. Auch andere Lithium- dialkylamidbasen können verwendet werden. Bevorzugt wird jedoch Lithiumdiisopropylamid. Mit oder auch nach Zugabe des Alkylierungsmittels kann der Reaktion Hexamethylphosphon- bzw. Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt werden. Als Lösemittel werden aprotische Solventien, bevorzugt Ether wie etwa Diethylether oder auch Tetrahydrofuran oder deren Gemische mit Kohlenwasserstoffen, z. B. Hexan, verwendet. Bevorzugt wird hier jedoch Tetrahydrofuran mit oder ohne Zusatz von Hexan. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von -78 °C bis Raum- temperatur durchgeführt, bevorzugt jedoch im Temperaturbereich von -40°C bis 10°C. -7-
Schema 1
Figure imgf000009_0001
HO
Figure imgf000009_0002
R20
Figure imgf000009_0003
R20
Figure imgf000009_0004
OR3
R20
Figure imgf000009_0005
-8-
Zur Komplettierung der Synthese wird in einem Mehrstufenprozeß die Estergruppe einer Verbindung der Formel 8 zur Methylgruppe (Verbindungen der allgemeinen Formel 11) reduziert. Die Reduktionssequenz besteht üblicherweise aus drei Schritten. Zunächst wird der Ester zu einem Alkohol der Formel 9 reduziert. Als Reduktionsmittel werden hier bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium- hydrid in geeigneten aprotischen Lösemitteln wie beispielsweise Kohlenwasserstoffen, z.B. Toluol, oder Ethern, z.B. Tetrahydrofuran, oder deren Gemischen verwendet. Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von -78 °C bis 40 °C durchge- führt, bevorzugt jedoch im Bereich von -40°C bis 25 °C. Nach Überführung der Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel 9 in eine Abgangsgruppe wird eine so erhaltene Verbindung der Formel 10 weiterreduziert. Die Wahl einer geeigneten Abgangspruppe für die Hydroxyfunktion einer Verbindung der Formel 10 hängt von der Natur des Substituenten R^ ab. Bedeutet R^ Wasserstoff, so muß ein Reagenz gewählt werden, welches eine Differenzierung zwischen der sekundären Hydroxylgruppe an C-3 und der primären Hydroxylgruppe an C-21 gewährleistet. Hierfür eignen sich insbesondere reaktive Sulfonsäurederivate sterisch anspruchsvoller Sulfonsäuren, beispielsweise die Anhydride oder Säurehalogenide der p-To iol- sulfonsäure oder der 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure, die zwischen primärer und sekundärer Hydroxylfunktion differenzieren. Handelt es sich bei R^ um eine der angegebenen Schutzgruppen, können auch Derivate anderer Sulfonsäuren, etwa Methansulfonsäurechlorid, eingesetzt werden. Diese Veresterungen werden bevorzugt in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder aliphatischen tertiären Aminen, beispielsweise Triethylamin, die als alleiniges Lösemittel verwendet werden können, durchgeführt. Die Reaktion kann aber auch unter Zusatz eines Lösemittels wie etwa Dichlormethan durchgeführt werden. Üblicherweise wird hier in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C gearbeitet. Die Reduktion einer Verbindung der Formel 10 kann mit den gleichen Reagenzien und unter denselben Reaktionsbedingungen bewirkt werden wie zuvor für die Reduktion des Esters beschrieben. Als Reduktionsmittel sei hier zusätzlich Lithiumtriethylborhydrid genannt, welches sich insbesondere für die reduktive Entfernung von Sulfonsäureestern bewährt hat. Beispiele für solche mehrstufigen Überführungen eines Esters in eine Methylgruppe finden sich vielfältig in der Literatur, unter anderem in: Tet. Lett. 1987, 28, 1685; J. Am. Chem. Soc. 1995, 777, 1849 etc.. So wird für R^ in der Bedeutung von Wasserstoff direkt FF-MAS (1) erhalten. Stellt R^ jedoch eine Schutzgruppe dar (siehe oben), wird eine Verbindung der Formel 11 erhalten, aus welcher die Schutzgruppe nach dem Fachmann geläufigen Methoden abgespalten wird.
Verfahrens Variante 2:
In dieser Verfahrensvariante (vgl. Schema 2) wird der Isomerisierungsschritt (5,7-Dien-^8,14-Dien) an das Syntheseende verschoben . Die Sequenz Alkylierung und Reduktion der Estergruppe (6^">15) wird analog den in Verfahrensvariante 1 beschriebenen Methoden durchgeführt. Die Isomerisierung einer Verbindung der Formel 15 wird ebenfalls analog Verfahrensvariante 1 durchgeführt. Für R^ in der Bedeutung von Wasserstoff wird direkt FF-MAS (1) erhalten. Stellt R^ eine Schutzgruppe dar (siehe oben), so wird, sofern die betreffende Schutzgruppe unter den für die Isomerisierung verwendeten Reaktionsbedigungen erhalten bleibt, nicht direkt FF-MS (1) sondern eine Verbindung der Formel 11 erhalten, aus welcher die Schutzgruppe nach dem Fachmann geläufigen Methoden abgespalten wird.
-10-
Schema 2
R2 O
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
1
R20
Figure imgf000012_0003
4
-1 1 - Beispiele
Beispiel 1 (Verfahrensvariante 2)
a) 4,4-Dimethyl-3-oxopregn-5-en-21-säuremethylester:
Zu 186,6 g Kaliumtertiärbutylat in einem Liter tertiär-Butanol werden 143,2 g 3-Oxopregn-4-en-21-säuremethylester, gelöst in einem Liter Tetrahydrofuran, bei 45 °C zugegeben. Nach 10 Minuten werden 183 ml Methyljodid zugetropft. Nach weiteren 50 Minuten wird auf 10 Liter Eiswasser gegossen, mit 4 normaler Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocket, filtriert, eingeengt und der Eindampfrückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Es werden 75,1 g 4 , 4-Dimethyl-3-oxopregn-5-en-21 -säuremethylester erhalten .
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,62 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (s, 3H, H-19); 1 ,22 (s, 6H, 4-CH3); 2, 14 (dd, J = 10 und 15Hz, 1 H, H-20); 2,39 (dd, J = 5 und 15 Hz, 1 H, H-20); 3,66 (s, 3H, CO2-CH3); 5,55 (m, 1 H, H-6).
b) 4,4-Dimethyl-3ß-hydroxypregn-5-en-21-säuremethylester:
74,5 g der in Stufe a) beschriebenen Verbindung werden in einem Liter Dichlormethan vorgelegt und mit 7,57 g Natriumborhydrid versetzt. Nach dem Zutropfen von 0, 1 Litern Methanol wird 4,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einen Liter eiskalte 1 normale Salzsäure eingerührt und anschließend zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Nach Phasentrennung, Waschen der organischen Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Einengen des Filtrats werden 75,2 g 4,4-Dimethyl-3ß-hydroxypregn-5-en-21-säuremethylester erhalten, welcher ohne Reinigung weiterverwendet wird.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,60 ppm (s, 3H, H-18); 1 ,08 (s, 3H, 4-CH3); 1 ,10 (s, 3H, 4-CH3); 1 , 14 (s, 3H, H-19); 2,22 (dd, J = 10 und 15 Hz, 1 H, H-20); 2,38 (dd, J = 5 und 15 Hz, 1 H, H-20); 3,25 (m, 1 H, H-3); 3,66 (s, 3H, CO2-CH3); 5,57 (m, 1 H, H-6). -12-
c) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l, l-dimethylethyl)silyl]oxy]pregn-5-en-21- säuremethylester:
74,7 g der in Stufe b) beschriebenen Verbindung werden mit 40,8 g Imidazol und 60,3 g teitiär-Butyldimethylsilylchlorid in 1,25 Litern N,N-Dimethylformamid
20 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend wird auf 10 Liter 0,5 normale Salzsäure gegossen und abgenutscht. Der Filterkuchen wird mit 4 Litern 0,5 normaler Natronlauge ausgerührt. Nach erneutem Abnutschen und Trocknung des Filterkuchens werden 93,5 g 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l, l-dimethylethyl)silyl]oxy]pregn-5-en-21- säuremethylester erhalten, welcher ohne Reinigung weiterverwendet wird.
1 H-NMR (CDCI3) : δ = 0,03 ppm (s, 3H, Si-CH3); 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH3); 0,61 ppm (s, 3H, H-1 8); 0,90 ppm (s, 9H, Si-tßu); 1 ,04 (s, 3H); 1 ,07 (s, 3H); 1 ,09 (s, 3H); 2, 1 3 (dd, J = 10 und 1 5 Hz, 1 H, H-20); 2,38 (dd, J = 5 und 1 5 Hz, 1 H, H-20); 3,21 (dd, J = 5 und 1 2 Hz, 1 H, H-3); 3,67 (s, 3H, CO2-CH3); 5,55 (m, 1 H, H-6) .
d) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l , l-dimethylethyl)silyl]oxy]pregna-5,7-dien-21- säuremethylester: 93 g der in Stufe c) beschriebenen Verbindung werden mit 32,6 g l,3-Dibrom-5,5- dimethylhydantoin in einem Gemisch aus je 0,75 Litern n-Hexan und Benzol 20 Minuten gekocht. Nach Abkühlung wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Eindampfrückstand mit 45 ml Trimethylphosphit in 0,9 Litern Xylol eine Stunde gekocht. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat werden 86,35 g 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l,l-dimethyl- ethyl)silyl]oxy]pregna-5,7-dien-21-säuremethylester erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,02 ppm (s, 3H, Si-CH3); 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH3); 0,50 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 ppm (s, 9H, Si-tßu); 0,95 (s, 3H, H-19); 1 ,08 (s, 3H, 4-CH3); 1 , 1 2 (s, 3H, 4-CH3); 2, 1 3 (dd, J = 10 und 1 5 Hz, 1 H, H-20); 2,40 (dd, J = 5 und 1 5 Hz, 1 H, H-20); 3,33 (dd, J = 5 und 1 2 Hz, 1 H, H-3); 3,66 (s, 3H, CO2-CH3); 5,52 (m, 1 H, H-7) 5,89; (d, J = 6 Hz, 1 H, H-6) . -13-
e) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l , l-dimethylethyl)silyl]oxy]cholesta-5,7,24-trien-21- säuremethylester:
Zu einer Lösung von 0,268 mol Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus 168 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 45 ml Diisopropylamin in 90 ml Tetrahydrofuran werden bei -30 °C 65 g der in Stufe d) beschriebenen Verbindnung, gelöst in 0,8 Litern Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach einer Stunde werden bei dieser Temperatur 56 g 5-Iodo-2-methyl-2-penten in 75 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Anschließend wird auf 0°C erwärmt und 16 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach Zugabe von 0, 1 Litern 1 normaler Salzsäure wird mit 1,5 Litern eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Grobfiltration über Kieselgel mit Hexan und Dichlormethan als Eluenten wird aus einem Gemisch von Ethanol und tertiär- Butylmethylether kristallisiert. Es werden 41 g 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l,l- dimethylethyl) silyl]oxy]cholesta-5 , 7 , 24-trien-21 -säuremethylester erhalten .
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH3>; 0,07 ppm (s, 3H, S1-CH3); 0,61 ppm (s, 3H, H-18); 0,91 ppm (s, 9H, Si-tßu); 0,97 (s, 3H, H-19); 1 , 10 (s, 3H, 4-CH3); 1 , 13 (s, 3H, 4-CH3); 1 ,58 und 1 ,70 (je 1 s br., jeweils 3H, H-26 und H-27); 2,28 (m, 1 H, H-20); 3,36 (dd, J = 5 und 12 Hz, 1 H, H-3); 3,68 (s, 3H, CO2-CH3); 5,08 (m, 1 H, H-24); 5,53 (m, 1 H, H-7); 5,90 (d, J = 6 Hz, 1 H, H-6).
f) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l, l-dimethylethyl)silyl]oxy]cholesta-5,7,24-trien-21- ol:
Zu 5,31 g Lithiumaluminiumhydrid, suspendiert in 0,25 Litern Tetrahydrofuran werden bei 0°C 40 g der in Stufe e) beschriebenen Verbindung in 0,25 Litern Tetrahydrofuran getropft.
Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird unter Eiskühlung mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach 10 Minuten wird mit Natriumsulfat versetzt und nach weiteren 5 Minuten abgesaugt. Nach Einengen des Filtrats werden 37,57 g 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l, l-dimethylethyl)silyl]oxy]cholesta- 5,7,24-trien-21-ol erhalten. -14-
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH3); 0,06 ppm (s, 3H, Si- CH3); 0,61 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 ppm (s, 9H, Si-tßu); 0,98 (s, 3H, H-19); 1 , 10 (s, 3H, 4-CH3); 1 , 13 (s, 3H, 4-CH3); 1 ,62 und 1 ,70 (je 1 s br., jeweils 3H, H-26 und H-27); 3,36 (dd, J = 5 und 12 Hz, 1 H, H-3); 3,73 (m, 2H, H-21 ); 5, 12 (m, 1 H, H-24); 5,55 (m, 1 H, H-7); 5,91 (d, J = 6 Hz, 1 H, H-6).
g) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l , l-dimethylethyl)silyl]oxy]cholesta-5,7,24-trien-21- ol-methan sulf onat :
Bei 0°C werden zu einer Lösung von 36,5 g der in Stufe f) beschriebenen Verbindung in einem Gemisch aus 155 ml Dichlormethan und 30 ml Triethy lamin 7,9 ml Methan- sulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Nach Waschen der organischen Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung, Trockung über Natriumsulfat, Filtration und Einengen des Filtrates werden 47,4 g rohes 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]cholesta-5,7,24-trien-21-ol- methansulfonat erhalten, welches ohne Reinigung weiterverwendet wird.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH3); 0,06 ppm (s, 3H, Si-CH3); 0,62 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 ppm (s, 9H, Si-tßu); 0,97 (s, 3H, H-19); 1 ,09 (s, 3H, 4-CH3); 1 , 12 (s, 3H, 4-CH3); 1 ,61 und 1 ,70 (je 1 s br., jeweils 3H, H-26 und H-27); 3,02 (s, 3H, OSO2-CH3); 3,36 (dd, J = 5 und 12 Hz, 1 H, H-3); 4,24 (dd, J = 5 und 10 Hz, 1 H, H-21 ); 4,39 (dd, J = 3 und 10 Hz, 1 H, H-21 ); 5,09 (m, 1 H, H-24); 5,55 (m, 1 H, H-7); 5,91 (d, J = 6 Hz, 1 H, H-6).
h) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l, l-dimethylethyl)silyl]oxy]cholesta-5,7,24-trien: 47,4 g des Rohprodukts aus Stufe g) werden nach der in Stufe f) beschriebenen Methode umgesetzt. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit n-Hexan als Eluent werden 31 g 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)- silyl]oxy]cholesta-5 , 7 , 24-trien erhalten . -15-
H-NMR (CDCI3) : δ = 0,04 ppm (s, 3H, Si-CH3); 0,06 ppm (s, 3H, Si- CH3); 0,60 ppm (s, 3H, H-1 8); 0,90 ppm (s, 9H, Si-tßu); 0,98 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21 ); 0,99 (s, 3H, H-1 9); 1 , 10 (s, 3H, 4-CH3); 1 , 1 3 (s, 3H, 4-CH3); 1 ,60 und 1 ,70 (je 1 s br., jeweils 3H, H-26 und H-27); 3,35 (dd, J = 5 und 12 Hz, 1 H, H-3); 5, 10 (m, 1 H, H-24); 5,53 ( , 1 H, H-7); 5,90 (d, J = 6 Hz, 1 H, H-6) .
i) 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8, 14,24-trien-3ß-ol:
22 g der in Stufe h) beschriebenen Verbindung werden in 2,2 Litern 1,4-Dioxan mit 110 ml 6 normaler Schwefelsäure 170 Stunden gekocht. Nach weitgehendem Abziehen des Lösemittels wird der Eindampfrückstand zwischen Natriumhydrogencarbonat- lösung und Ethylacetat verteilt. Nach Waschen der organischen Phase mit Natrium- hydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Einengen wird der Eindampfrückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Nach Einengen des Eluats und Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Ethanol werden 4,3 g 4,4-Dimethyl-5α- cholesta-8,14,24-trien-3ß-ol in 90 %iger Reinheit erhalten. Rechromatographie der Mutterlaugen, Einengen des Eluats und Kristallisation des Eindampfrückstandes aus einem Methanol-Wasser Gemisch ergeben weitere 3,8 g 4,4-Dimethyl-5α-cholesta- 8, 14,24-trien-3ß-ol.
Insgesamt werden so 8, 1 g (20 mmol) 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8, 14,24-trien-3ß-ol erhalten.
Die NMR-Daten stimmen mit denen der Literatur überein {J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278).
-16-
Beispiel 2 (Verfahrensvariante 1)
a) 4,4-Dimethyl-3ß-hydroxypregna-8, 14-dien-21-säuremethylester 300 g der in Beispiel 1 , Stufe d) beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 2,7 Litern Methanol und 0,4 Liter konzentrierter Salzsäure 20 Stunden gekocht. Nach Kühlung im Eisbad wird vom Kristallisat abgesaugt, das Filtrat zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird eingeengt und über eine Filtersäule von Silanolen abgetrennt. Das Kristallisat wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 125 g Kristallisat und 96 g Mutterlauge erhalten. Das Kristallisat wird erneut in einem Gemisch aus 1,2 Liter Methanol und 0,2 Liter konzentrierter Salzsäure 24 Stunden gekocht. Nach Filtration des erkalteten Reaktionsgemisches wird filtriert, die Mutterlauge gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es werden 77 g Kristallisat und 46 g Mutterlauge erhalten. Chromatographie der so erhaltenen Mutterlaugen und des zweiten Kristallisates an Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat ergeben 92 g 4,4-Dimethyl-3ß-hydroxypregna-8, 14-dien-21-säuremethylester.
b) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l , l-dimethylethyl)silyl]oxy]pregna-8, 14-dien-21- säuremethylester
92 g der in Stufe a) beschriebenen Verbindung werden mit 0,75 Litern N,N-Dimethyl- formamid, 51 g tertiär-Butyldimethylsilylchlorid und 27,8 g Imidazol 18 Stunden bei 70 °C gerührt. Nach Abkühlung wird auf 10 Liter einer eiskalten 0,5 molaren wässrigen Salzsäure gegossen und filtriert. Der Filterkuchen wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 1 normaler Natronlauge neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 124,8 g 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl- (l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]pregna-8, 14-dien-21-säuremethylester erhalten, welcher ohne Reinigung weiterverwendet wird. -17-
c) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l , l-dimethylethyl)silyl]oxy]-5ß-cholesta-8, 14,24- trien-21 -säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,04 mol Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus 652 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 174 ml Diisopropylamin in 320 ml Tetrahydrofuran werden bei -20°C 123,5 g der in Stufe b) beschriebenen Verbindung, gelöst in 2,0 Litern Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach 40 Minuten Rühren bei 0°C wird auf -10° C gekühlt, und es werden 270 g 5-Iodo-2-methyl-2- penten zugetropft. Nach 3stündigem Rühren bei 0°C wird der Ansatz zwischen Ethylacetat und gesättigter Ammoniumchloridlösung verteilt. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, Trockung über Natriumsulfat und Filtration wird eingeengt und grob über Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat filtriert. Es werden 113 g (0,2 mol) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l , l-dimethylethyl)silyl]oxy]-5α-cholesta-8, 14,24-trien- 21-säuremethylester erhalten, welcher ohne Reinigung weiterverwendet wird.
d) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l , l-dimethylethyl)silyl]oxy]-5α-cholesta-8, 14,24- trien-21-ol Zu 15,04 g Lithiumaluminiumhydrid, suspendiert in 0,7 Liter Tetrahydrofuran werden bei 0°C 112,5 g der in Stufe c) beschriebenen Verbindung, gelöst in 0,7 Liter Tetrahydrofuran, getropft. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird unter Eiskühlung mit 60 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach 20 Minuten Rühren wird mit Natriumsulfat versetzt und nach weiteren 10 Minuten abgesaugt. Der Eindampfrückstand wird über eine kurze Säule mit Dichlormethan als Lösemittel filtriert. Nach Einengen des Eluats werden 103,2 g 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]-5 -cholesta-8, 14,24-trien-21-ol erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird. -18-
e) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l , l-dimethylethyl)silyl]oxy]-5α-cholesta-8, 14,24- trien-21 -ol-methansulfonat
Bei 0°C werden zu einer Lösung von 102,3 g der in Stufe d) beschriebenen Verbindung in einem Gemisch aus 440 ml Dichlormethan und 84 ml Triethylamin 21,8 ml Methansulfonsäurechlorid getropft. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Nach Waschen der organischen Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung, Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Einengen wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Es werden 78,2 g 4,4-Dimethyl-3ß- [[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-5α-cholesta-8 , 14 ,24-trien-21 -ol-methansulfonat erhalten.
f) 4,4-Dimethyl-3ß-[[dimethyl(l , l-dimethylethyl)silyl]oxy]-5α-cholesta-8, 14,24-trien 77,2 g der in Stufe e) beschriebenen Verbindung werden nach der in Stufe d) beschriebenen Methode umgesetzt. Nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat werden 63 g 4,4-Dimethyl-3ß- [[dimethyl(l , l-dimethylethyl)silyl]oxy]-5α-cholesta-8, 14,24-trien erhalten.
g) 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8, 14,24-trien-3ß-ol
2 g der in Stufe f) beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 5 ml 6 normaler Salzsäure, 10 ml Ethanol und 30 ml Tetrahydrofuran 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Nach Waschen der organischen Phase mit 1 normaler Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird der Eindampfrückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Es werden 1,45 g 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8, 14,24-trien-3ß-ol erhalten.
Die NMR-Daten stimmen mit denen der Literatur überein {J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278).

Claims

-19- Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5ct-cholesta-8, 14,24-trien-3ß-ol der Formel 1
Figure imgf000021_0001
(1) aus 3 -Oxopregn-4-en-21 -säureesterderivate der allgemeinen Formel 2
Figure imgf000021_0002
(2) worin
Rl Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-Cg Alkyl, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl bedeuten,
a) durch Umsetzung in Gegenwart von Basen und einem Methyl ierungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel 3
Figure imgf000021_0003
(3)
worin
R* die o. g. Bedeutung besitzt, -20-
b) durch Reduktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel 4
Figure imgf000022_0001
(4) worin
Rl die o. g. Bedeutung besitzt,
c) durch Überführung in eine 3-geschützte Hydroxygruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel 5
Figure imgf000022_0002
(5) worin
Rl die o.g. Bedeutung besitzt und R^ Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, Acetalschutzgruppen oder Silylether bedeuten,
d) durch Dehydrierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel 6
Figure imgf000022_0003
(6) -21 - woπn
Rl und R^ die o.g. Bedeutungen besitzen,
e) durch Isomerisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel 7
Figure imgf000023_0001
(7) worin
Rl und R^ die o. g. Bedeutungen besitzen,
f) durch Alkylierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel 8
R1°2C'/,
Figure imgf000023_0002
(8) worin
Rl und R^ die o. g. Bedeutungen besitzen,
g) durch Reduktion des Esters zu einer Hydroxymethylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel 9
Figure imgf000023_0003
(9) worin
R^ die o.g. Bedeutung besitzt, -22-
h) durch Überführung der primären Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel 10
Figure imgf000024_0001
(10)
worin
R^ die o.g. Bedeutung besitzt und
R3 für den Rest Sθ2R^> steht, wobei R^ verzweigtes oder unverzweigtes
Ci -C Alkyl, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl oder 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet, und wenn R^ Wasserstoff ist, die direkte Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 10 ins 4,4-Dimethyl-5 -cholesta-8,14,24-trien-3ß-ol der Formel 1,
i) oder gegebenenfalls durch reduktive Entfernung der -OR^ - Gruppierung in Verbindungen der allgemeinen Formel 11
Figure imgf000024_0002
(11) woπn
R^ die o.g. Bedeutung besitzt und Abspaltung der Schutzgruppe. -23-
Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5ct-cholesta-8, 14,24-trien-3ß-ol der Formel 1
Figure imgf000025_0001
(1)
aus Verbindungen der allgemeinen Formel 6 nach Anspruch 1
Figure imgf000025_0002
(6) worin Rl und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
durch Alkylierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 12
Figure imgf000025_0003
(12) worin
Rl und R^ die o. g. Bedeutungen besitzen, -24-
k) Reduktion der Estergruppe zur Hydroxymethylverbindung der allgemeinen Formel 13
OH
Figure imgf000026_0001
(13)
worin
R^ die o.g. Bedeutung besitzt,
1) durch Überführung der primären Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel 14
Figure imgf000026_0002
(14)
worin
R^ und R^ die o.g. Bedeutungen besitzen,
m) durch reduktive Entfernung der -OR^- Gruppierung in Verbindungen der allgemeinen Formel 15
Figure imgf000026_0003
(15)
worin -25-
R^ die o.g. Bedeutung besitzt, und wenn R^ Wasserstoff ist, die direkte Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 10 ins 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8, 14,24-trien-3ß-ol der Formel 1, oder gegebenenfalls
n) durch Isomerisierung in Verbindungen der allgemeinen Formel 11
Figure imgf000027_0001
(11) worin
R^ die o.g. Bedeutung besitzt, und Spaltung der Schutzgruppe.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel 3
Figure imgf000027_0002
(3) worin
Rl Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-Cg Alkyl, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel 4
Figure imgf000027_0003
(4) worin
Rl Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-Cg Alkyl, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl bedeuten. -26-
5. Verbindungen der allgemeinen Formel 5
Figure imgf000028_0001
(5) worin
R* Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-Cg Alkyl, Phenyl,
Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl und R^ Wasserstoff, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, oder
Silylether bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel 6
Figure imgf000028_0002
(6) worin
Rl Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-Cg Alkyl, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl und
R^ Wasserstoff, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, oder Silylether bedeuten.
-27-
7. Verbindungen der allgemeinen Formel 7
Figure imgf000029_0001
(7) worin
Rl Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C^-Cg Alkyl, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl und
R2 Wasserstoff, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, oder Silylether bedeuten.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel 8
Figure imgf000029_0002
(8) worin
R* Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-Cg Alkyl, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl und
R2 Wasserstoff, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, Acetalschutzgruppen oder Silylether bedeuten.
-28-
Verbindungen der allgemeinen Formel 9
Figure imgf000030_0001
(9)
worin
R2 Wasserstoff, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, Acetalschutzgruppen oder Silylether bedeuten.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel 10
R-Ό
Figure imgf000030_0002
(10) worin
R2 Wasserstoff, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren,
Acetalschutzgruppen oder Silylether und R^ SO2 , wobei R^ verzweigtes oder unverzweigtes C\ -Cg Alkyl,
Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl oder
2,4,6-Trimethylphenyl bedeuten. -29-
11. Verbindungen der allgemeinen Formel 11
Figure imgf000031_0001
(11)
worin
R^ Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, Acetalschutzgruppen oder Silylether bedeuten.
-30-
12. Verbindungen der allgemeinen Formel 12
0RJ
Figure imgf000032_0001
(12) worin
R* Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C\ -Cg Alkyl, Phenyl, Benzyl; ortho- meta- oder para-Methylphenyl und
R2 Wasserstoff, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, Acetalschutzgruppen oder Silylether bedeuten.
13. Hydroxymethylverbindung der allgemeinen Formel 13
Figure imgf000032_0002
(13) worin
R2 Wasserstoff, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, Acetalschutzgruppen oder Silylether bedeuten.
-31 -
14. Verbindungen der allgemeinen Formel 14
Figure imgf000033_0001
(14) worin
R Wasserstoff, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren,
Acetalschutzgruppen oder Silylether, R^ Sθ2 ^' wobei R^ verzweigtes oder unverzweigtes C \ -Cg Alkyl,
Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl oder
2,4,6-Trimethylphenyl bedeuten.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel 15
Figure imgf000033_0002
(15)
worin
R Wasserstoff, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, Acetalschutzgruppen oder Silylether bedeuten.
PCT/DE1999/001002 1998-04-09 1999-03-26 VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 4,4-DIMETHYL-5α-CHOLESTA-8,14,24-TRIEN-3β-OL UND ZWISCHENPRODUKTE IM VERFAHREN (I) WO1999052930A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DOLLE R E ET AL: "SYNTHESIS OF ZYMOSTEROL, FECOSTEROL, AND RELATED BIOSYNTHETIC STEROL INTERMEDIATES 1,2", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 111, no. 1, 4 January 1989 (1989-01-04), pages 278 - 284, XP000611665, ISSN: 0002-7863 *
J. VAN DER EYCKEN ET AL: "24(R),25-Dihydroxycholesterol; An Attempt for Side Chain Stereocontrol via Iodolactonization", BULLETIN DES SOCIETES CHIMIQUES BELGES, vol. 95, no. 4, 1986, pages 289 - 292, XP002111487 *
LETTRE, HANS ET AL: "Polyols derived from sterols and sterol derivatives. VI. Steroids containing structural units of ecdysone and the elatericins", LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, vol. 758, 1972, WEINHEIM DE, pages 89 - 110, XP002111484 *
R. B. WOODWARD ET AL: "The Synthesis of Lanosterol (Lanostadienol)", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY., no. 3, March 1957 (1957-03-01), CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH., GB, pages 1131 - 1144, XP002111485 *
R. E. DOLLE ET AL: "Improved Preparation of (3.beta.,5.alpha.,14.alpha)-3-Hydroxy-14-methylcholest-7-en-15-one. Synthesis of Ergostenone and 20.alpha.-(Hydroxymethyl)pregnenone Analogues", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 51, no. 21, 17 October 1986 (1986-10-17), AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON., US, pages 4047 - 4053, XP002111486, ISSN: 0022-3263 *
RUAN B ET AL: "An alternative synthesis of 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24 -trien-3beta-ol, an intermediate in sterol biosynthesis and a reported activator of meiosis and of nuclear orphan receptor LXRalpha", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 8, no. 3, 3 February 1998 (1998-02-03), pages 233-236, XP004136854, ISSN: 0960-894X *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000056758A1 (de) * 1999-03-19 2000-09-28 Schering Aktiengesellschaft VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 4,4- DIMETHYL -3β- HYDROXYPREGNA -8,14-DIEN-21- CARBONSÄUREESTERN UND ZWISCHENPRODUKTE IM VERFAHREN
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