WO1999051567A1

WO1999051567A1 - Procede de production de derives d'hydroxyiminoacetamide et de methoxyiminoacetamide

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Publication number: WO1999051567A1
Application number: PCT/JP1999/001718
Authority: WO
Inventors: Moriyasu Masui
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1998-04-07
Filing date: 1999-04-01
Publication date: 1999-10-14
Also published as: AU3055199A

Description

明糸田ヒドロキシイミノアセトアミド誘導体の製造法、およびそれを用いた

メトキシイミノアセトアミド誘導体の製造法技術分野

本発明は、農業用殺菌剤の重要な製造用中間体であるヒドロキシイミノアセトアミド誘導体の製造法、およびそれを原料にした、メトキシイミノアセトアミド誘導体の製造法に関する。背景技術

アルコキシイミノアセトアミド誘導体は有用な殺菌剤として知られている（特開平 3 — 2 4 6 2 6 8 号公報）。これらの化合物には、ォキシム部分に E 体、 Z 体の幾何異性が存在するが、一般的に E 体の方が Z 体より高い殺菌活性を示すため（早瀬ら、 A C S S y m p o s i u m S e r i e s N o . 5 8 4 ， p . 3 4 3 ( 1 9 9 5 ) ) 、 E 体を選択的に製造することが望まれている。従って、その重要な合成中間体であるヒドロキシイミノアセトァミド誘導体の段階で高い（ E ) — 選択性を確保しておくことが必要である。

し力し、その特開平 3 — 2 4 6 2 6 8 号公報のヒドロキシルアミンを用いたォキシム化工程では、実施例 4 等でヒドロキシルァミン塩酸塩が使用されているのみで収率や純度は記載されておらず、また、ヒドロキシリレアミン硫酸塩および酸の添加についても記載されていない。また、特開平 5 — 9 7 7 6 8 号公報においても、フエニルダリオキシル酸アミドにヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させてォキシム化を行いヒドロキシィミノアセトアミドを製造しているが、ヒドロキシリレアミン硫酸塩および酸の添加は記載されておらず、またその E Z Z 選択性は十分であるとはいえない。発明の開示

本発明者は、ヒドロキシイミノアセトアミド誘導体のより優れた製造方法を見出すべく鋭意検討した結果、一般的にヒドロキシルァミン塩酸塩より安価に入手することが可能な、ヒドロキシルァミン硫酸塩をォキシム化の試薬として用い、高い（ E ) — 選択性でヒドロキシイミノアセトアミド誘導体を製造する方法を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

( 1 ) 一般式（ I ) ： R²

[式中、 A は置換されていてもよいフエニル基、 Z は一〇一または一 O C H ₂ — 、または A — Z — はメチル基； R ¹ および R ² は同一または異なって水素原子、低級アルキリレまたは低級アルコキシを示す ] で表わされるフエ二ルグリオキシル酸アミド誘導体（ I ) に、ヒドロキシルァミン硫酸塩を反応させることを特徴とする一般式

( I I ) ： Y、CONR¹R²

[ 式中、各記号は前記と同義 ] で表される（ E ) — ヒドロキシイミノアセトアミド誘導体（ I I) の製造方法、

( 2 ) 反応をさらに酸を添加して行なう、（ 1 ) 記載の製造方法、

( 3 ) 酸の主成分が塩酸である、（ 2 ) 記載の製造方法、

( 4 ) 規定度が 0 . 5 〜 1 2 である塩酸をフエニルダリォキシル酸アミド誘導体（ I ) に対して 0 . 1 〜 5 当量添加する、（ 2 ) 記載の製造方法、

( 5 ) 反応をメタノール、エタノール、 n — プロノヽ " ノ一ル、イソプロパノールまたは n — ブタノールよりなる群からなる少なくとも 1 種が主成分である溶媒中で行なう、

( 1 ) 記載の製造方法、

( 6 ) A がフエニル基であり、 Z がー〇一である、（ 1 ) 記載の製造方法、

( 7 ) R ¹ および R ² のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチルである、 ( 1 ) 記載の製造方法、

( 8 ) ( 1 ) 〜（ 7 ) のいずれかに記載の製造方法により得た（ E )— ヒドロキシイミノアセトアミド誘導体（ I I) に、一般式（ I I I) ：

C H , - L ( I I I)

[ 式中、 L は脱離基を示す ]で表わされるメチル化剤（ I I I ) を反応させることを特徴とする、一般式（ IV) ：

[ 式中、記号は前記と同義 ] で表わされるメトキシイミノアセトアミド誘導体（ I V ) の製造方法、

( 9 ) 反応をトルエンまたはァセトンが主成分である溶媒中で行なう、（ 8 ) 記載の製造方法、

( 1 0 ) 反応を金属炭酸塩または金属水酸化物が主成分である塩基の存在下で行なう、（ 8 ) 記載の製造方法、

( 1 1 ) 反応を相間移動触媒の存在下で行なう、（ 8 ) 記載の製造方法、および

( 1 ) メチル化剤がジメチル硫酸である、（ 8 ) 記載の製造方法に関する。

本明細書中で用いる用語および記号について以下に説明する

本明細書中で用いる「低級」なる語は、別に定めのない限り、灰 ≠数：！〜 8 個、好ましくは炭素数 1 〜 6 個、より好ましくは灰素数 1 〜 4 個の基を表す。

A で示される置換されていてもよいフエニル基は、非置換であって fc よいし、以下に示す置換基で置換されていてもよい。その置換基としては、例えば、低級アルキル基、低級ァルケ二ル基、低級ァルコキシ基、低級アルケニルォキシ基、ハロゲン化低級アルキル基等が挙げられる。該置換基は、フエ二ル基のいずれの位置に置換していてもよい。置換基の数は 1 〜 4 個、好ましくは 1 〜 3 個であり、これらは同一であつても異なっていてもよい A で示される置換されていてもよいフエニル基の置換基である低級ァルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、 n — プロピル、イソプロピリレ、 n — ブチル、イソブチル、 s e c 一プチル、 t e r t 一ブチル等が挙げられる。

A で示される置換されていてもよいフエニル基の置換基である低級ァルケニル基としては、例えば、ビニル、ァリル、 2 — ブテニル等が挙げられる。

A で示される置換されていてもよいフエニル基の置換基である低級ァルコキシ基としては、例えば、メトキシ、ェ卜キン、 n プロボキシ、イソプロポキシ、 n — ブトキシ、イソブトキシ、 s e c — フ卜キシ、 t e r t — ブ卜キシ等が挙げられる。

A で示される置換されていてもよいフエニル基の置換基である低級ァルケニルォキシ基としては、例えば、ァリルォキシ、 2 ーブテニルォキシ等が挙げられる。

A で示される置換されていてもよいフエニル基の置換基であるハロゲン化低級アルキル基としては、例えば、卜 ' J フルォロメチル、トリクロロメチル、ジフリレオロメチル等が挙げられる。

なお、上記ハロゲン化低級アルキル基としては、ダリニヤ一ル試薬を調製する際に反応性を有しないものが望ましい

A で示される置換されていてもよいフエニル基の好ましい具体例としては、 2 — メチルフエニル、 3 — メチルフエ二ル、 4 — メチルフエニル、 2 ， 5 — ジメチルフエ二ル、 3 , 4 - ジメチルフエニル、 3 — トリフルォロメチリレフェニル、 4 一卜リフリレオロメチリレフェニルおよび非置換のフエニル等が挙げられる。

Z は、一 O — 又は一 O C H 7 — として定義される Z が一 O C H ₂ — である場合は A Z 一で表わされる基には A C H _? O と A — O C H が含まれる。なお A 一 Z — がメチル基を示す場合がある。 A — Z — で表わされる基としては、 A がフエニル基で、が一 O - であるちの（フエノキシ基）が特に好ましい。

R R ² は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級ァルコキシ基として定義される。 R R ² で示される低級アルキル基としては、前記 A で示されるフェ二ノレ ^ ί _ irf 換されていてもよい低級アルキル基として例示したものと同様のものが挙げられる。 R R ² で示される低級ァリレコキシ基としては、前記 A で示されるフェニル基に置換されていてもよい低級ァルコキシ基として例示したものと同様のものが挙げられる。これらの場合で特に好ましレのは、 R ¹ または R ² のいずれかが水素であり、もう一方がメチルである場合である。

L で表される脱離基としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）およびメトキシスルホ二ルォキシ等が挙げられる。

本発明の製造方法を以下でさらに詳しく説明する ( スキ一ム 1 )

ヒドロキシイミノアセトアミド類（ I I ) は、フエニルダリオキシリレ酸アミド類（ I ) にヒドロキシルアミン硫酸塩を適当な溶媒中（単一または混合）で反応させ製造することができる。

ヒドロキシルァミン硫酸塩は、フエニルダリオキシル酸アミド類（ I ) に対し：！〜 4 当量、好ましくは 1 〜 2 . 5 当量使用することができる。

使用できる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、炭素数 1 〜 6 のアルコール類 ( 例、メタノール、ェタノ一ル、 n — プロパノール、ィソプロノ° ノ一リレ、 n — ブタノール、イソブタノ一リレ、 s e c — ブタノ一リレ、 t e r t — ブ夕ノール等）、およびこれらアルコール類と炭化水素類（例、ベンゼン、トルェン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1 , 2 — ジクロ口エタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、水の混合溶媒が挙げられ、化合物の溶解度や反応の種類等を考慮して適宜選択される。好ましい溶媒としては、例えば、メタノーリレ、エタノール、 n — プロノノール、イソプロパノール、 n — ブ夕ノール、イソブタノール等が挙げられる。

反応温度は、原料、試薬、溶媒等により異なるが、一 2 0 °C 〜 1 6 0 ° (：、好ましくは一 1 0 °C 〜： L 3 0 °C である。

反応時間は、原料、試薬、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 1 5 分〜 4 8 時間程度である。

反応系内に添加される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸等が挙げられる。好ましくは、規定度が 0 . 5 〜 1 2 である塩酸が使用され、フエニルダリオキシル酸アミド類（ I ) に対して 0 . 1 〜 5 当量添カ卩する。得られたヒドロキシリレイミノアセトアミド類（ I I ) は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマ卜グラフィ一、再結晶等）により精製して次工程で使用するとができる。

( スキム 2 )

[ 式中各記号は前記と同じ意味を示す。 ]

即ち一般式（ IV) で示されるメトキシイミノアセトアミドは、ヒドロキシイミノアセトアミド類（ I I ) とメチル化剤（ I I I ) を塩基の存在下、適当な溶媒中（単一または 'At 合）、反応させ製造することができる。

メチル化剤（ Π I ) としては、ジメチル硫酸、メチルハライド ( 例、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル等）等が挙げられる。

本反応において、メチル化剤（ I I I ) は、ヒドロキシィミノアセトアミド類（ I I ) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 〜 3 当量使用することができる。

使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物 (例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、金属ァルコキシド（例、ナトリウムメ卜キシド、ナトリゥムェキシド、カリウム t e r t — ブトキシド等）等が挙げられ、メチル化剤（ I I I) に対して 1 当量またはそれ以上好ましくは 1 〜 3 当量使用することができる。

使用できる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されなレゝが、例えば、 N ， N — ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類 ( 例、トルエン、ベンゼン、キシレン等）、飽和炭化水素類（例、シクロへキサン、へキサン等）、ノ、ロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1 ， 2 — ジクロロェタン等）、ェ一テル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリリレ類（例、ァセトニトリル等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられ、化合物の溶解度や反応の種類等を考慮して適宜選択される。好ましい溶媒としては、トルエン、アセトンが挙げられる。

相間移動触媒を添加することにより、より効率良く製造することができる。その相間移動触媒としては、例えば、テトラブチノレアンモニゥムブ口ミド、ベンジルトリェチルアンモニゥムクロライド等が挙げられる。

反応温度は原料、試薬、溶媒等により異なるが、一 3 0 〜： L 5 0 °C 、好ましくは — 1 0 〜： L O O °C である。

反応時間は原料、試薬、溶媒、反応温度、化合物等により異なるが 3 0 分〜 7 0 時間反応させればよい。

得られた所望のメトキシイミノアセトアミド類（ I V ) は、要すれば常法（例、クロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。

本発明の出発物質は、例えば、特開平 3 — 2 4 6 2 6 8 号公報、特開平 5 — 9 7 7 6 8 号公報、特開平 5 - 3 3 1 1 2 4 号公報等に記載されているように製造することができる。以下、具体的に説明する。

[ 参考ステップ 1 ]

[ 式中、 X はハロゲンを表し、その他の記号は前記と同じ意味を示す。 ]

即ち、グリニャール試薬（ V I ) は、適当な溶媒（単一もしくは混合）中、八ロゲン化物（ V ) にマグネシウムを反応させることにより製造することができる。

通常、ハロゲン化物（ V ) に対して 1 〜 4 当量、好ましくは 1 〜 2 当量のマグネシウムを反応させる。

使用できる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、芳香族炭化水素類（例トルエン、ベンゼン、キシレン等）、飽和炭化水素類（例シクロへキサン、へキサン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）およびそれらの混合溶媒等が挙げられ、化合物の溶解度や反応の種類等を考慮して適宜選択される。好ましくはテトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランを主成分としこれにトルエンまたはキシレンを含む混合溶媒である。

溶媒の使用量は、ハロゲン化物（ V ) に対して、通常、約 1 〜 1 0 重量倍である。

反応温度は通常 2 0 °C ないし反応混合物の還流温度、好ましくは 3 0 〜 8 5 °C である。

反応時間は 1 0 分〜 2 4 時間、好ましくは 3 0 分〜 1 0 時間である。

必要ならば反応の活性化剤としてヨウ素、 1、 2 — ジブロモェタン、ェチルブロミド等を少量用いる。また、グリニヤール試薬（ VI) そのものを活性化剤として用いてもよい。それらの量は、ハロゲン化物（ V ) に対して 0 . 0 0 1 〜 0 . 4 当量、好ましくは 0 . 0 0 5 〜 0 . 2 当量である。

得られたグリニャール試薬（ VI) は、単離してもよいが、通常、反応液のまま次工程で使用することができる。

[ 参考ステップ 2 ]

C 式中、 R は低級アルキル、その他の記号は前記と同じ意味を示す。 ]

即ち、一般式（ VI I I) で示されるフエニルダリオキシル酸エステル類は、グリニャール試薬（ VI) としゅう酸ジァルキル（ VI I) を適当な溶媒（単一もしくは混合）中で反応させ製造することができる。

反応は、通常、しゅう酸ジアルキル（ VI I) を約 1 〜 1

0 重量倍の適当な溶媒に溶かした溶液中に、グリニヤール試薬（ VI) を適当な溶媒に溶かした溶液を滴下する。

しゆう酸ジアルキル（ VI I) として、好ましくは、しゅう酸ジメチル、しゅう酸ジェチル、しゅう酸ジ n — プロピル、しゅう酸ジイソプロピル、しゅう酸ジ n - プチル、しゆぅ酸ジイソブチリレ、しゅう酸ジ s e c ーブチル等が挙げられる。グリニャール試薬（ VI) に対して 1 当量またはそれ以上、好ましくは 1 〜 3 当量使用することがでさる

使用できる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、芳香族炭化水素類（例該

卜ルェン、ベンゼン、キシレン等）、飽和炭化水素類（例シクロへキサン、へキサン等）、エーテル類（例、テトラヒド口フラン、ジォキサン等）およびそれらの混合溶媒等が挙げられ、化合物の溶解度や反応の種類等を考慮して適宜選択される。好ましくはテトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランを主成分としてこれにトルェンまたはキシレンを含む混合溶媒である。

滴下は一 1 0 0 〜 5 0 °C 、好ましくは — 8 0 〜： L 0 °C にて 5 分〜 5 時間、好ましく 1 5 分〜 3 時間かけて行う。ついで、必要ならば一 1 0 0 〜 5 0 °C 、好ましくは一 8 0 〜 1 0 °C にて 3 0 分〜 5 時間反応させればよい。

または、逆にグリニャール試薬（ VI) の溶液中に、しゆう酸ジアルキル（ V I I ) を約 1 〜 1 0 重量倍の溶媒で希釈するか、もしくは希釈せずに滴下して反応させてもよい反応条件は、上記と同一である。

得られたフエニルダリオキシル酸エステル類（ VI I I) は、反応液のまま次工程で使用することができる。

あるいは、反応液を塩酸、硫酸等の酸や塩化アンモニゥム等の塩を含有する水で処理した後、粗製物として、または常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）により精製して次工程で使用することができる。

[参考ステップ 3 ]

[式中、各記号は前記と同じ意味を示す ] 即ち、一般式（ I ) で示されるフエニルダリオキシル酸アミド類は、フエニルダリォキシル酸エステル類（ V I I I ) とァミン（ IX) を無溶媒または適当な溶媒中（単一もしくは混合）、反応させ製造することができる。反応は、常圧下、加圧下、いずれでも実施できる。

ァミン（ IX) としては、一級アミン（例、メチルアミン、ェチルァミン、 n — プロピルァミン、メトキシルァミン等）、二級アミン（例、ジメチルァミン、ジェチルァミン、メチリレエチルァミン、ジ n — プロピリレアミン等）およびアンモニアが挙げられる。ァミン（ IX) の使用量はフエニルダリオキシル酸エステル類（ VI I I ) を単離せずに使用するか、単離して使用するかによっても異なるが、通常フエニルダリオキシル酸エステル類（ VI I I ) に対して；！〜 1 2 当量、好ましくは 1 〜 8 当量使用することができる。

ァミン（ IX) は溶媒に溶力、してフエニルダリオキシル酸エステル類（ VI I I) に滴下するか、ァミン（ IX) が液体の場合には溶媒に溶かさず滴下してもよい。また、ァミン（ IX) が気体の場合には反応溶液中に直接導入してもよい。

アミン（ IX) の溶媒としては、例えば、炭化水素類（例ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1 , 2 — ジクロロェ夕ン等）ェ一テル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、 n — プロパノール、イソプロノ° ノール、 n — ブ夕ノール等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。

フエニルダリオキシル酸エステル類（ VI I I ) を反応液のまま使用する場合には、新たな溶媒を追加せずに反応させるか、必要ならば、ァミン（ IX) の溶媒として例示したものと同様の溶媒に溶かして反応させてもよい。

後処理したフエニルダリオキシル酸エステル類（ V I I I ) を使用する場合の反応溶媒としては、ァミン（ IX) の溶媒として例示したものと同様の溶媒が挙げられる。

ァミン（ IX) の滴下および導入は、一 7 5 〜 6 0 °C 、好ましくは一 3 0 〜 4 0 °C にて、 5 分〜 1 2 時間、好ましくは 3 0 分〜 6 時間かけて行う。ついで — 5 0 〜 1 0 0 °C 、好ましくは 0 〜 6 0 °C にて、 1 分〜 2 4 時間、好ましくは 3 0 分〜 1 2 時間反応させてフエニルダリオキシル酸アミド類（ I ) を得る。

得られたフエニルダリオキシル酸アミド類（ I ) は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィ一、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。発明を実施するための最良の形態 ( 実施例 1 )

2 — （ 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ヒドロキシィミノ一 N — メチリレアセトアミドの製造（ 1 — 1 )

2 — ( 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ォキソ一 N — メチルァセトアミド 5 . 1 1 g ( 2 O m m o 1 ) にメタノール 6 m l 、ヒドロキシルァミン硫酸塩 1 . 9 7 g ( 2 4 m m o l ) 、および 3 6 % 塩酸 2 111 1 をカ[] ぇ、 7 0 。じで 2 時間撹拌した。室温でさらに 1 6 時間撹拌後、水 3 m 1 を加え 1 時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、 2 — ( 2 — フエノキシフエ二リレ）一 2 — ヒドロキシイミノー N — メチルァセトアミド 5 . 3 1 g を白色結晶として得た（収率 9 8 % ) 。 H P L C ( Y M C A — 3 1 1 ， S — 5 カラム Z M e C N : H ₂ 0 =

3 ： 7 / 2 3 0 n m ) による分析の結果、 E : Z = 9 6 . 5 ： 3 . 5 であることが判明した。

( 実施例 2 )

2 — ( 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ヒドロキシィミノー N — メチルァセトアミドの製造（ 1 — 2 )

2 - ( 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ォキソ一 N — メチルァセトアミド 5 . 1 1 g ( 2 O m m o 1 ) にイソプロパノーリレ 6 m 1 、ヒドロキシルァミン硫酸塩 1 . 9 7 g

( 2 4 m m o 1 ) 、および 3 6 % 塩酸 2 m l を力 [] え、 8 0 °C で 2 時間撹拌した。室温でさらに 1 5 時間撹拌後、 0 °C で 1 時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、イソプロバノール一水混液（ 1 ： 1 ) および水で順次洗浄後、乾燥して、 2 — ( 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ヒド口キシィミノ一 N — メチルァセトアミド 5 . 3 1 g を白色結晶として得た（収率 9 4 % ) 。 H P L C による分析の結果、 E ： Z = 9 9 ： 1 であることが判明した。

( 実施例 3 )

2 - ( 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ヒドロキシィミノ一 N — メチリレアセトアミドの製造（ 1 — 3 )

2 - ( 2 — フエノキシフエ二リレ）一 2 — ォキソ一 N — メチリレアセトアミド 5 . 1 1 g ( 2 0 m m o 1 ) に； π — ブ夕ノール 6 m l 、ヒドロキシルァミン硫酸塩 1 . 9 7 g ( 2

4 m m o 1 ) 、および 3 6 % 塩酸 2 m l をカ卩え、 8 0 °C で 4 時間撹拌した。室温でさらに 1 8 時間撹拌後、 0 °C で 1 時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、冷ブ夕ノールおよび水で順次洗浄後、乾燥して、 2 — ( 2 — フエノキシフエ二ル）一 2 — ヒドロキシィミノ一 N — メチリレアセ卜アミド 5 . 0 4 g を白色結晶として得た（収率 9 3 % ) H P L C による分析の結果、 E ： Z = 9 9 ： 1 であることが判明した。

( 実施例 4 )

2 一 ( 2 一フエノキシフエニル）一 2 — ヒドロキシィ

5 ノ一 N — メチルァセトアミドの製造（ 1 _ 4 )

3 6 % 塩酸を l m l 用いる以外は、実施例 3 と同様の方法で反応を行なレ、 2 — （ 2 — フエノキシフエ二リレ）一 2 ーヒド口キシィミノー N — メチルァセトアミド 5 . g を白色結 5 晶として得た（収率 9 4 % ) 。 H P L C による分析の結果、 E ： Z = 9 9 ： 1 であることが判明した

( 実施例 5 )

2 一（ 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ヒドロキシィ

^ ノ — N — メチルァセトアミドの製造（ 1 — 5 )

2 - ( 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ォキソ一 N — メチルァセトアミド 5 . 1 1 g ( 2 O m m o 1 ) に n — ブタノ — ル 6 m 1 、水 0 . 6 m 1 、ヒドロキシルァミン硫酸塩 1 . 9 7 g ( 2 4 m m o 1 ) をカ卩え、 8 0 °C で 4 時間撹拌した。室温でさらに 1 8 時間撹拌した。反応混合物の一部を取り出し、 H P L C による分析した。その結果、 E ： Z = 9 1 ： 9 であることが判明した。

( 実施例 6 )

2 ― ( 2 — フエノキシフエニル）一 2 — メトキシイミノ一 N — メチルァセトアミドの製造（ I I— 1 )

2 ― ( 2 — フエノキシフエ二リレ）一 2 — ヒドロキシィミノ一 N — メチルァセトアミド 2 . 7 0 g ( 1 O m m o 1 ) にトルエン 6 m 1 、テトラプチルアンモニゥムブロミド 0 . 1 6 g ( 0 . 5 m m o 1 ) を力 Π え、これにジメチル硫酸 1 . 5 1 g ( 1 2 m m o 1 ) のトルエン溶液 4 m l と 4 8 % 水酸化ナトリウム水溶液 l . O g ( 1 2 m m o 1 ) を 1 . 5 時間力けて並注した。室温で 1 . 5 時間撹拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 2 — （ 2 — フエノキシフエニル）一 2 — メトキシィミノ一 N — メチルァセトアミド 2 . 6 7 g を白色結晶として得た（収率 9 4 % ) 。

( 実施例 7 )

2 - ( 2 — フエノキシフエニル）一 2 — メトキシイミノ一 N — メチリレアセトアミドの製造（ I 1 — 2 )

テトラプチルアンモニゥムブロミドを 0 . 0 6 g ( 0 .

2 m m o 1 ) 用いる以外は、実施例 6 と同様の方法で反応を行ない、 2 — ( 2 — フエノキシフエニル）一 2 — メ卜キシイミノー N — メチルァセトアミド 2 . 6 4 g を白色結晶として得た（収率 9 3 % ) 。

( 参考例 1 )

2 - ( 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ォキソ酢酸 n 一ブチルエステルの製造

4 頸フラスコを窒素置換し、マグネシウム 3 . 1 6 g ( 1

3 0 m m o 1 ) と、テトラヒドロフラン 1 6 . 4 m l と、 2 — クロロジフエニルエーテル 2 0 . 4 6 g ( 1 0 O m m o 1 )のトルエン溶液 2 0 m l の約 1 / 1 0 量とをカ卩えたこれに、臭ィヒェチル 0 . 7 5 m l ( 1 O m m o 1 ) を滴下した後、反応液を 7 0 °C に昇温し前記 2 — クロロジフエ二ルェ一テルのトルエン溶液の残りを滴下口一卜から加えた。滴下後、滴下ロートをトルエン 1 0 m 1 で洗浄して洗液を反応液に加え、内温 6 5 °C で 2 時間、 7 6 〜 7 8 °C で 3 . 5 時間撹拌した。別のフラスコにしゅう酸ジ n — プチル 2 2 . 2 5 g を入れ氷冷し、内温を 0 〜 5 °C に保ちながら先の反応液をトルエン 2 O m l と共に滴下した。 0 〜 5 °C で 2 時間撹拌した後、 2 N 硫酸を加え反応液を酸性としトルエンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒留去した。得られた粗製物を、 H P L C ( Y M C A - 3 1 1 ， S — 5 カラム Z M e C N ： H ₂ O = 7 ： 3 / 2 5 4 n m ) で分析し、反応収率を求めた。 2 — （ 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ォキソ酢酸 n — ブチルエステルの収率は 9 0 % であった。

( 参考例 2 )

2 - ( 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ォキソ一 N — メチルァセトアミドの製造

2 — （ 2 — フエノキシフエ二リレ）一 2 — ォキソ酢酸 n — ブチルエステル 5 9 7 m g ( 2 m m o 1 ) を n — ブタノ — ル 2 m 1 に溶解し、氷冷下で 4 0 % メチルアミン水溶液 0 . 3 9 m l ( 5 m m o 1 ) を添カ卩した。室温で 1 . 5 時間撹拌後、減圧濃縮し残渣に水 3 0 m 1 を加えてトルェン 3 0 m l で 2 回抽出、水 2 0 m l で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して 2 — （ 2 — フエノキシフエニル）一 2 — ォキソ一 N — メチルァセトアミドの粗結晶を得た。この結晶をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一（酢酸ェチル Z n — へキサン）で精製して 4 8 0 m g の結晶を得た（収率 9 4 % ) 。実施例 1 5 の結果をまとめて表 1 に示す。

(考察）

表 1 に示されるごとく、フエニルダリオキシル酸アミド誘導体（ I ) とヒドロキシルァミン硫酸塩との反応においては、反応系内に酸を添カ卩することにより、ヒドロキシイミノアセトアミド誘導体（ I I) の高レゝ（ Ε ) — 選択性が確保されるが、観察された（ Ε ) — 選択性は、塩酸により（ Ζ ) — 体が（ Ε ) — 体へ異性化する効果と、塩酸に含まれる水により（ Ε ) — 体の結晶を析出させる効果によるもの考えられる。

本発明により、（ Ε ) — 体のヒドロキシイミノアセトアミド誘導体を、高い選択性で、経済的に製造することができる。

Claims

言青求の範囲般式（ I )

[式中、 A は置換されていてもよいフエニリレ基、 Z は一〇一または一 O C H ₂ — 、または A — Z — はメチル基； R ¹ および R ² は同一または異なって水素原子、低級アルキルまたは低級アルコキシを示す ] で表わされるフエニルダリオキシル酸アミド誘導体（ I ) に、ヒドロキシルァミン硫酸塩を反応させることを特徴とする一般式（ I I) ：

[式中、各記号は前記と同義 ] で表される（ E ) — ヒドロキシイミノアセトアミド誘導体（ I I) の製造方法。

2. 反応をさらに酸を添力 Π して行なう、請求の範囲第 1 項記載の製造方法。

3. 酸の主成分が塩酸である、請求の範囲第 2 項記載の製造方法。

4. 規定度が 0 . 5 〜； L 2 である塩酸をフエニルダリオキシル酸アミド誘導体（ I ) に対して 0 . 1 〜 5 当量添加する、請求の範囲第 2 項記載の製造方法。

5. 反応をメタノ一ル、エタノール、 n — プロパノーリレ、イソプロパノール、 n — ブ夕ノールまたはイソブ夕ノ — ルよりなる群から選ばれる少なくとも 1 種が主成分である溶媒中で行なう、請求の範囲第 1 項記載の製造方法。

A がフエニル基であり、 Z 力 S — 〇一である、請求の範囲第 1 項記載の製造方法。

R ¹ および R ² のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチルである、請求の範囲第 1 項記載の製造方法。

請求の範囲第 1 項〜第 7 項のいずれかに記載の製造方法により得た（ E ) — ヒドロキシイミノアセトアミド誘導体（ I I) に、一般式（ I I I) ：

C H L ( I I I )

[ 式中、 L は脱離基を示す ] で表わされるメチル化剤 ( I I I) を反応させることを特徴とする、一般式（ IV) ：

[ 式中、記号は前記と同義 ] で表わされるメトキシィミノァセトアミド誘導体（ IV) の製造方法。

反応をトルエンまたはァセトンが主成分である溶媒中で行なう、請求の範囲第 8 項記載の製造方法。

反応を金属炭酸塩または金属水酸化物が主成分である塩基の存在下で行なう、請求の範囲第 8 項記載の製造方法。

反応を相間移動触媒の存在下で行なう、請求の範囲第 8 項記載の製造方法。

メチル化剤がジメチル硫酸である、請求の範囲第 8 項記載の製造方法。