WO1999051566A1 - Carbonsäure-2-acyloxymethyl-4-aminobutylester und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
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Definitions
- the invention includes carboxylic acid 2-acyloxymethyl-4-aminobutyl ester of the general. formula
- R.1 is hydrogen or an amino protecting group which can be split off by acidic or basic hydrolysis
- R ⁇ and R- are identical or different and are C2-C5-alkanoyl or bcnzoyl or a salt thereof, and a process for the preparation of these compounds.
- the compounds according to the invention can be used to introduce the side chain in antiviral pharmaceuticals such as famciclovir (Annual drug data report 1994, Vol. 16 (6), 5771: ' .).
- the object of the present invention is therefore to provide an economical and technically feasible access to the pharmaceuticals mentioned.
- Rl in the meaning of "amino protective group which can be split off by acidic or basic hydrolysis” expediently stands for the professionally customary N-acyl protective groups, as described, inter alia, in Houben Weyl, methods of org. Chemistry, 4th edition, Vol. 15/1, synthesis of Peptides, p. 461 ⁇ . be listed.
- Preferred protective group is acetyl, BOC (tert. Butoxycarbonyl) or Z (benzyloxycarbonyl).
- R ⁇ or R- as C2-Cg alkanoyl stand for a straight-chain or branched radical of the corresponding carboxylic acids d. H. for the rest z. B. of acetic acid, propionic acid, butyric acid and its G ⁇ isomers, valeric acid and its C5 isomers or caproic acid and its Cö isomers, preferably for acetyl as the rest of the acetic acid.
- R and R ⁇ can be the same or different; they are preferably synonymous and stand for acetyl.
- salts denotes the compounds formed by protonation of the amino function with corresponding acidic compounds, such as e.g. the acetates or the hydrohalides.
- Preferred starting products are the cyano esters of the general formula III ## STR1 ## in which Z represents a double bond.
- These cyano esters can be synthesized in a known manner from the corresponding diacyl ketone by reaction with cyanomethanephosphonic acid ester (cf. M. Nishizawa et al., Tetrahedron Letters 1983, 24 (41), 4447-4450).
- a particularly preferred starting compound is 2-acetoxymethyl-3-cyanoallyl ester.
- a cyanoester of the general formula III can be used as the starting compound, in which Z represents a single bond and R ⁇ and R ⁇ said
- R ⁇ and R ⁇ have the meaning given are not known from the literature and are therefore also part of the invention.
- the preferred representative is the acetic acid-3-acetoxy-2- (cyanomethyl) propylestcr.
- the cyanoesters of the general formula III are hydrogenated with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst.
- the target product of the general formula I, in which R 1 is hydrogen, or a salt thereof can be hydrogenated directly or selectively to the cyanoesters of the general formula IV,
- Direct hydrogenation i.e.
- the hydrogenation of both the cyan function and any double bond present is expediently possible using a rhodium catalyst.
- This rhodium catalyst is advantageously applied in an amount of appropriately 1% to 10% on an inert support such as e.g. Coal applied.
- the hydrogenation advantageously takes place at a hydrogen pressure of 1 bar to 30 bar and temperatures between 0 ° C and 70 ° C.
- the selective hydrogenation of the double bond to the cyanoesters of the general formula IV is advantageously carried out using a conventional hydrogenation catalyst such as, for. B. a palladium catalyst, usually applied in an amount of appropriately 1% to 20% on an inert support such as e.g. Coal carried out.
- the hydrogenation advantageously takes place at a hydrogen pressure of 1 bar to 30 bar and temperatures between 0 ° C and 70 ° C.
- the cyanoesters of the general formula IV obtained in this way can, if appropriate after isolation according to the described method for direct hydrogenation, be converted into the target compounds according to claim 1.
- Suitable solvents are e.g. the lower aliphatic alcohols such as As methanol or ethanol, which are optionally used, in view of the preferred recovery of the end product in the form of a salt, in a mixture with a suitable acidic compound.
- the hydrogenation preferably proceeds in the presence of a mixture of a lower aliphatic alcohol with acetic acid.
- the carboxylic acid-2-acyloxymethyl-4-aminobutyl ester of the general formula I, in which R 1 is hydrogen, or a salt thereof, which generally results in good yield after the hydrogenation, or a salt thereof, can be isolated from the reaction mixture in a manner customary in the art 4
- amino protecting group which can be split off by acidic or basic hydrolysis.
- the methods described in detail in Houben Weyl (loc cit) can be used.
- Preferred amino protective groups are the amino protective groups which can be split off by acid hydrolysis, acetyl, BOC or Z.
- the compounds according to the invention as claimed in claim 1 for the preparation of purine derivatives is also part of the invention.
- the compounds according to the invention form an essential functional component of the side chain occurring in the 9-position of the purine ring.
- the compound according to claim 1 is expediently ring-closed to form purine after being linked to a suitable pyrimidine (cf. CH application 1299/94).
- Hydrogen hydrogen pressure 10 bar hydrogenated for 2 h.
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Abstract
Die Carbonsäure-2-acyloxymethyl-4-aminobutylester der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Zwischenprodukte für die Einführung der Seitenkette in antiviralen Purinderivaten. Die Herstellung erfolgt durch Hydrierung von Cyanestern der allgemeinen Formel (III).
Description
1 Carbonsäure-2-acyloxymethyl-4-aminobutylester und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung beinhaltet Carbonsäure-2-acyloxymethyl-4-aminobutylester der allgemeinen. Formel
2 I I 3
R O OR
worin R.1 Wasserstoff oder eine durch saure oder basische Hydrolyse abspaltbare Amino- schutzgruppe bedeutet, R^ und R- gleich oder verschieden sind und C2-C5-Alkanoyl oder Bcnzoyl bedeuten oder ein Salz davon, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Einführung der Seitenkette in antiviralen Pharmazeutika wie z.B. , Famciclovir eingesetzt werden (Annual drug data report 1994, Vol. 16(6), 5771:'.).
Zur Herstellung von antiviral wirksamen Purinderivaten sind zahlreiche Methoden bekannt und in der Literatur ebenso zahlreich dokumentiert. Im wesentlichen unterscheiden sich diese Methoden durch die Einführung der Seitenkette, die entweder direkt am gebildeten Purinring erfolgt (vgl. z.B. EP-A 369 583) oder zusammen mit der Bildung des Purinrings erfolgt (vgl. EP-A 684 236). Der Schwerpunkt der bekannten Synthesen liegt weniger in der ökonomischen Herstellung des Pharmazeutikas, sondern vielmehr in der Herstellung des Produktes überhaupt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher einen wirtschaftlichen und technisch umsetzbaren Zugang zu den genannten Pharmazeutika zur Verfügung zu stellen.
Die gestellte Aufgabe konnte gelöst werden durch das Auffinden der erfindungsgemässen Zwischenprodukte gemäss Anspruch 1 und durch das entsprechende Verfahren zu deren Herstellung gemäss Anspruch 6.
Die in den allgemeinen Formeln aufgeführten Resten R.1, R^ und R^ haben nachfolgende detaillierte Bedeutung:
Rl in der Bedeutung als "durch saure oder basische Hydrolyse abspaltbare Aminoschutz- gruppe" steht zweckmässig für die fachmännisch üblichen N-Acylschutzgruppen wie sie u.a. in Houben Weyl, Methoden der org. Chemie, 4. Auflage, Bd. 15/1, Synthese von
Peptiden, S. 461Ϊ. aufgeführt werden. Bevorzugte Schutzgruppe ist Acetyl, BOC (tert. Butoxycarbonyl) oder Z (Benzyloxycarbonyl).
R^ oder R- in der Bedeutung als C2-Cg Alkanoyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Rest der entsprechenden Carbonsäuren d. h. für den Rest z. B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und seine G^-Isomeren, Valeriansäure und seine C5-Isomeren oder Capronsäure und seine Cö-Isomeren, bevorzugt für Acetyl als Rest der Essigsäure. R- und R^ können gleich oder verschieden sein; bevorzugt sind sie gleichbedeutend und stehen für Acetyl.
Unter dem Begriff "Salze" werden die durch Protonierung der Aminofunktion mit entsprechenden sauren Verbindungen entstehenden Verbindungen bezeichnet, wie z.B. die Acetate oder die Hydrohalogenide.
Ausgangsprodukte zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss Patentanspruch 1 sind die Cyancster der allgemeinen Formel
NN τ m ' \
2 I 1 3
R O OR
worin Z für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht und R^ und R^ die genannte
Bedeutung haben.
Bevorzugte Ausgangsprodukte sind die Cyanester der allgemeinen Formel III worin Z für eine Doppelbindung steht. Diese Cyanester lassen sich auf bekannte Weise aus dem entsprechenden Diacylketon durch Umsetzung mit Cyanmethanphosphonsäureester synthetisieren (vgl. M. Nishizawa et al. , Tetrahedron Letters 1983, 24(41), 4447-4450).
Besonders bevorzugte Ausgangsverbindung ist der Essigsäure-2-acetoxymethyl-3-cyanallyl- ester.
Alternativ kann als Ausgangsverbindung ein Cyanester der allgemeinen Formel III verwendet werden, worin Z für eine Einfachbindung steht und R^ und R^ die genannte
Bedeutung haben. Diese Cyanester der allgemeinen Formel
_^CN f
/ iv
Λ 1 3
R O OR
3
worin R^ und R^ die genannte Bedeutung haben, sind nicht literaturbekannt und folglich ebenfalls Bestandteil der Erfindung. Bevorzugter Vertreter ist der Essigsäure-3-acetoxy-2- (cyanmethyl)propylestcr.
Erfindungsgemäss werden die Cyanester der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Hydrierkatalysators mit Wasserstoff hydriert. Abhängig vom gewählten Katalysator und den gewählten Hydrierbedingungen kann direkt zum Zielprodukt der allgemeinen Formel I, worin R^ Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon hydriert werden oder selektiv zu den Cyanestern der allgemeinen Formel IV,
Eine direkte Hydrierung, d.h. die Hydrierung sowohl der Cyanfunktion als auch der allfällig vorhandenen Doppelbindung gelingt zweckmässig mit einem Rhodiumkatalysator. Dieser Rhodiumkatalysator wird, vorteilhaft aufgebracht in einer Menge von zweckmässig 1% bis 10% auf einem inerten Träger wie z.B. Kohle angewendet. Die Hydrierung verläuft vorteilhaft bei einem Wasserstoffdruck von zweckmässig 1 bar bis 30 bar und Temperaturen zwischen 0 °C und 70 °C.
Die selektive Hydrierung der Doppelbindung zu den Cyanestern der allgemeinen Formel IV wird zweckmässig mit einem gängigen Hydrierkatalysator wie z. B. einem Palladiumkatalysator, üblicherweise aufgebracht in einer Menge von zweckmässig 1% bis 20% auf einem inerten Träger wie z.B. Kohle durchgeführt. Die Hydrierung verläuft vorteilhaft bei einem Wasserstoffdruck von zweckmässig 1 bar bis 30 bar und Temperaturen zwischen 0 °C und 70 °C. Die auf diese Weise erhaltenen Cyanester der allgemeinen Formel IV können, gegebenenfalls nach Isolation gemäss der beschriebenen Methode zur Direkthydrierung in die Zielverbindungen gemäss Patentanspruch 1 überführt werden.
Allen Hydrierungen gemeinsam ist, dass zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, bevorzugt in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, gearbeitet wird. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. die niederen aliphatischen Alkohole wie z. B. Methanol oder Ethanol, die gegebenenfalls, im Hinblick auf die bevorzugte Gewinnung des Endprodukts in Form eines Salzes, in Mischung mit einer geeigneten sauren Verbindung angewendet werden.
Bevorzugt verläuft die Hydrierung in Gegenwart einer Mischung eines niederen aliphatischen Alkohols mit Essigsäure.
Der nach der Hydrierung, in der Regel in guter Ausbeute resultierende Carbonsäure-2- acyloxymethyl-4-aminobutylester der allgemeinen Formel I, worin R^ Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon kann nach fachmännisch üblicher Isolation aus dem Reaktionsgemisch
4
auf bekannte Weise mit einer durch saure oder basische Hydrolyse abspaltbaren Aminoschutzgruppe versehen werden. Dabei kann auf die in Houben Weyl (loc cit) ausführlich beschriebenen Methoden zurückgegriffen werden. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind die durch saure Hydrolyse abspaltbaren Aminoschutzgruppcn Acetyl, BOC oder Z.
Ebenfalls Bestandteil der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von Purinderivaten. Insbesondere bilden die erfindungsgemässen Verbindungen einen funktioneil wesentlichen Bestandteil der in 9-Position des Purinrings auftretenden Seitenkette. Dabei wird zweckmässig die Verbindung gemäss Patentanspruch 1, nach Verknüpfung mit einem geeigneten Pyrimidin zum Purin ringgeschlossen (vgl. CH-Anm. 1299 / 94).
Beispiel 1
Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-(acetoxymethyl")butylammoniumacetat
2,0 g Rhodiumkatalysator (5% Rh/C) wurden in 110 ml Essigsäure im Autoklav vorgelegt. Nach mehrmaligem Spülen des Autoklaven mit Wasserstoff und Argon wurde Wasserstoff bis zu einem Druck von 10 bar aufgepresst. Danach wurde über eine Pumpe während 2 Stunden 70,72 g (0,1 mol) Essigsäure-2-acetoxymethyl-3-cyanallylester zudosiert. Nach wiederholtem Aufpressen von Wasserstoff war die Hydrierung nach 5,5 h beendet. Nach Filtration über Celite, Einengen am Hochvakuum resultierte das Titelprodukt in einer Ausbeute gemäss ^H-NMR von 70%.
iH-NMR (CDC13, 30° MHz) δ: 9,5 (> 3H, s, NH3+);
4,5 (4H, dd, CH2OAc);
3.0 (2H, m, CH2N); 2,05 (6H, s, OAc);
2.1 (1H, m, CH);
2,0 ( >3H, s, -OCOCH3); 1,75 (2H, m, CH2CH2N).
5
Beispiel 2
Verfahren zur Herstellung von Essigsäure-4-acetamido-2-(acetoxymethyl)butylester
3,64 g (10 mmol) Essigsäure-2-acetoxymethyl-4-aminobutylester.Acetat wurden in 50 ml Methylenchlorid mit 3,10 g (30 mmol) Acetanhydrid in Gegenwart von 3,56 g (35 mmol) Triethylamin bei 0 °C bis Raumtemperatur umgesetzt.
Säulenchromatographische Aufarbeitung (Eluiermittel : Ethylacetat) lieferte das Titelprodukt in einer Ausbeute von 30%.'
XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 5,9 (1H, s, NH);
4,17 - 4,05 (4H, m, CH2OAc); 3,35 (2H, m, CH2NH); 2,1 - 2,05 (1H, m, CH);
2.05 (6H, s, OCOCH3); 1,95 (3H, s, NHCH3);
1.6 (m, 2H, CH2CH2).
Beispiel 3
Verfahren zur Herstellung von Essigsäure-2-acetoxymethyl-4-(tert-butoxycarbonyl- amino)butylester
Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von 1,5 g (5 mmol) Essigsäure-2-acetoxymethyl-4- aminobutylester.Acetat in 30 ml Tetrahydrofuran und 0,56 g (5,5 mmol) Triethylamin wurde 0,78 g (3,5 mmol) BOC-anhydrid zugefügt. Nach 1,5 h Rühren bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 22 h Rühren gelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand aufgenommen in Essigsäureethylester, die organische Phase mit wässriger NaHCÜ3 Lösung und mit Wasser gewaschen, darauf über Na2S04 getrocknet und über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. (Eluiermittel: Hexan/ Ethylacetat 2:1). Ausbeute: 55,7%.
iH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 4,6 (1H, s, NH);
4,17 - 4,05 (4H, m, CH2OAc);
3,2 (2H, m, CH2NH);
2,1 - 2,05 (1H, m, CH);
2.05 (6H, s, OCOCH3);
1.6 (m, 2H, CH2CH2); 1,45 (9H, s, Bu).
Beispiel 4
Verfahren zur Herstellung von Essigsäure-3-acetoxy-2-(cyanmethyl)propylester
10,6 g (50 mmol) Essigsäurc-2-acctoxymethyl-3-cyanallylester wurden in Gegenwart von
0,5 g Palladiumkatalysator (10% Pd/C) in 50 ml Ethanol bei Raumtemperatur mit
Wasserstoff (Wasserstoffdruck 10 bar) während 2 h hydriert.
Nach Abtrennen vom Katalysator, Einengen des Reaktionsgemisches und säulenchromato- graphische Reinigung über Kicselgel wurde das Titelprodukt in einer Ausbeute von 56% erhalten.
iH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 4,2 (2H, dd, CH2OAc); 4,12 (2H, dd, CH2OAc); 2,55 (2H, dd, CH2CN); 2,5 (1H, m, CH); 2,07 (6H, s, OCOCH3).
Claims
1. Carbonsäure-2-acyloxymethyl-4-aminobutylester der allgemeinen Formel
^NHR
2 I I 3
R O OR
worin R Wasserstoff oder eine durch saure oder basische Hydrolyse abspaltbare Aminoschutzgruppe bedeutet, R^ und R3 gleich oder verschieden sind und C2-Cg- Alkanoyl oder Benzoyl bedeuten oder ein Salz davon.
2. Essigsäure-2-aceloxymethyl-4-aminobutylester der allgemeinen Formel
N' ^NHR \ II
I
AcO OAc
worin Rl Wasserstoff oder eine durch saure oder basische Hydrolyse abspaltbare Aminoschutzgruppe bedeutet, oder ein Salz davon.
3. Essigsäure-4-acetamido-2-(acetoxymethyl)butylester
4. Essigsäure-2-acetoxymethyl-4-(tert-butoxycarbonylamino)butylester
5. 4-Acetoxy-3-(acetoxymethyl)butylammoniumacetat
6. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-2-acyloxymethyl-4-aminobutylester der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyanester der allgemeinen Formel
^.CN τ πι \
2 I 1 3
R O OR
8
worin Z für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht und R^ und R3 die genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Hydrierkatalysators mit Wasserstoff hydriert wird und der resultierende Carbonsäure-2-acyloxymethyl-4-aminobutylester der allgemeinen Formel I, worin Rl Wasserstoff bedeutet und 4 und R3 die genannte Bedeutung haben, oder ein Salz davon, gegebenenfalls auf bekannte Weise mit einer durch saure oder basische Hydrolyse abspaltbaren Aminoschutzgruppe versehen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein Essigsäure-2-acetoxy- methyl-3-cyanestcr der allgemeinen Formel III, worin Z für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht und R^ und R3 Acetyl bedeuten, verwendet wird.
8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Essigsäure-2- acetoxymethyl-3-cyanallylester verwendet wird.
9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrierkatalsator ein Rhodiumkatalysator verwendet wird.
10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einem Druck von 1 bar bis 30 bar und einer Temperatur von 0 °C bis 70 °C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.
11. Cyanester der allgemeinen Formel
^„CN
/-\ IV 1 3
R O OR
worin R^ und R3 die genannte Bedeutung haben.
12. Essigsäure-3-acetoxy-2-(cyanmethyl)propylester
13. Verfahren zur Herstellung von einem Cyanester der allgemeinen Formel IV, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyanester der allgemeinen Formel III, worin Z für eine Doppelbindung steht und R^ und R3 die genannte Bedeutung haben in Gegenwart eines Hydrierkatalysators mit Wasserstoff hydriert wird.
9
14. Verwendung der Carbonsäurc-2-acyloxymethyl-4-aminobutylester der allgemeinen Formel I, gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von Purinderivaten.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU72141/98A AU7214198A (en) | 1998-04-02 | 1998-04-02 | Carboxylic acid-2-acyloxymethyl-4-aminobutyl esters and method for producing same |
| PCT/EP1998/001955 WO1999051566A1 (de) | 1998-04-02 | 1998-04-02 | Carbonsäure-2-acyloxymethyl-4-aminobutylester und verfahren zu deren herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1998/001955 WO1999051566A1 (de) | 1998-04-02 | 1998-04-02 | Carbonsäure-2-acyloxymethyl-4-aminobutylester und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| WO1999051566A1 true WO1999051566A1 (de) | 1999-10-14 |
Family
ID=8166932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1998/001955 WO1999051566A1 (de) | 1998-04-02 | 1998-04-02 | Carbonsäure-2-acyloxymethyl-4-aminobutylester und verfahren zu deren herstellung |
Country Status (2)
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|---|---|
| AU (1) | AU7214198A (de) |
| WO (1) | WO1999051566A1 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0369583A1 (de) * | 1988-09-21 | 1990-05-23 | Beecham Group Plc | Chemisches Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten |
-
1998
- 1998-04-02 AU AU72141/98A patent/AU7214198A/en not_active Abandoned
- 1998-04-02 WO PCT/EP1998/001955 patent/WO1999051566A1/de active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0369583A1 (de) * | 1988-09-21 | 1990-05-23 | Beecham Group Plc | Chemisches Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M. NISHIZAWA ET AL: "Synthesis of types II and III cyanilipids", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 24, 1983, OXFORD GB, pages 4447 - 4450, XP002086704 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7214198A (en) | 1999-10-25 |
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|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH GM GW HU ID IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW |
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| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG |
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| DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| REG | Reference to national code |
Ref country code: DE Ref legal event code: 8642 |
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| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: KR |
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| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: CA |
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |