WO1999047515A1

WO1999047515A1 - Derives d'arylpiperidine et utilisation de ceux-ci

Info

Publication number: WO1999047515A1
Application number: PCT/JP1998/001180
Authority: WO
Inventors: Masashi Nagamine; Makato Gotoh; Masanori Yoshida; Atsuro Nakazato; Toshihiro Kumagai; Shigeyuki Chaki; Kazuyuki Tomisawa
Original assignee: Nihon Nohyaku Co., Ltd.; Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 1999-09-23
Also published as: AU6419698A; CN1166665C; EP1070715A4; CN1290263A; AU747508B2; EP1070715A1; US6407121B1; CA2324550A1; KR20010042001A

Description

明細書ァリ一ルビべリジン誘導体及びその用途技術分野

本発明は、抗精神病作用を有するァリ一ルビペリジン誘導体に関する。

背景技術

抗精神病薬は、精神分裂病の治療及び脳血管障害 ·老年期痴呆における問題行動（攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いられている。しかしながら、従来の抗精神病薬であるド一パミン0 ₂ 受容体拮抗剤は、副作用である錐体外路障害が強く、大きな問題となっている。

一方、近年発見されたド一パミン0 ₄ 受容体の構造及び性質はド一パミン D ₂ 受容体に近く、大きな違いはその脳内分布にある。ドーパミン D ₄ 受容体の脳内分布は精神分裂病発症と関係する大脳皮質前頭葉に高濃度に存在し、錐体外路障害の発現に関与する線条体では少ない。従って、ドーパミン D ₄ 受容体拮抗剤はドーパミン D ₂ 受容体拮抗剤と異なり、副作用である錐体外路障害を伴わない新規精神分裂病治療薬となる可能性が極めて大きい（Nature, 350_, 610 〜614 (1991)； Nature, 358， 109(1992) ； Nature, 365 . 393(1993) ； Nature, 365 . 441 〜445(1993))。

この種の化合物としてはクロザピン（clozapine) がある。クロザピンのド一パミン D ₄ 受容体への親和性はド一パミン D ₂ 受容体への親和性よりも高いことが報告されている（Nature, 350 , 610〜614(1991))。更にクロザピンの臨床治験では、ドーパミン D ₂ 受容体拮抗剤と異なり、薬物抵抗性の精神分裂病及び陰性症状に有効であり、錐体外路障害が少ないことが報告されている（Arch. Gen. Psych. , 45, 789〜796(1988))。し力、しな力くら、クロザピンは無顆粒球症という血液障害が発現し、死亡例も報告されており（Summary and Cl ini cal Data. Sandoz, Canada Inc. (1990))、大きな欠点となっている。

従って、このような副作用を持たないドーパミン D ₄ 受容体拮抗剤は、錐体外路障害を生じる可能性が極めて低い精神分裂病などの治療薬としての有用性が高い。

発明の開示

本発明の目的は、錐体外路障害を生ずることなく抗精神作用を有するドーパミン1) ₄ 受容体拮抗化合物を提供することにある。

本発明者らはァリールピペリジン誘導体について鋭意検討した結果、ド一パミン受容体に高い親和性を示す新規なァリールピぺリジン誘導体を見出し、本発明を完成した。

以下、本発明を説明する。

本発明は、式（I )

〔式中、 Dは炭素原子又は窒素原子を表し、 Eは C H基又は窒素原子を表し、 G は酸素原子、ィォゥ原子、窒素原子又は NH基を表し、 Y ¹ は水素原子又はハロゲン原子を表し、 ηは 1〜4の整数を表し、

R ¹ は、式（ i ) ；

(式中、 R ² は水素原子、炭素原子数 1〜5のアルキル基、アミノ基、炭素原子数 1〜5のモノアルキルアミノ基、水酸基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、カルボキシル基又はカルボキシル基の金属塩を表し、 A rは置換若しくは非置換のフニル基又はチェ二ル基を表す。）

で示される基、

式（i i ) ；

(式中、 R ³ は炭素原子数 1〜5のアルキル基を表し、 X ' 及び X ² は、互いに相異なって窒素原子又は NH基を表し、 A rは置換若しくは非置換のフニニル基又はチェ二ル基を表す。）

で示される基、

式 (i i i)；

(式中、 X ' 及び X ² は、前記に同じくし、 A rは置換若しくは非置換のフヱニル基又はチェ二ル基を表す。）

で示される基、又は

式（iv) ；

(式中、 R ⁴ は、水素原子、メルカプト基、炭素原子数 1〜5のアルキルチオ基を表し、 A rは置換若しくは非置換のフユニル基又はチェ二ル基を表す。）で示される基を表す。〕

で示されるァリ一ルビペリジン誘導体又はその医薬上許容される塩である。本発明において、置換フエニル基とはハロゲン原子、炭素原子数 1〜5のアルキル基、炭素原子数 1〜5のアルコキシ基及びトリフルォロメチル基から任意に選択された 1又は 2個の置換基を有するフヱニル基を示し、例えば 2—フルォロフエニル基、 3—フルオロフヱニル基、 4一フルオロフヱニル基、 4—クロロフェニル基、 4—ブロモフヱニル基、 3， 4—ジクロロフェニル基、 4—メチルフェニル基、 3， 4ージメチルフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 3， 4ージメトキシフヱニル基、 2 —トリフルォロメチルフヱニル基、 3 —トリフルォロメチルフヱニル基、 4ートリフルォロメチルフヱニル基などである。

ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。炭素原子数 1 ~ 5のアルキル基とは、直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基であり、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 t -ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基などである。

炭素原子数 1〜5のアルコキシ基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、プ口ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t-ブトキシ基、ペントキシ基、 3—メチルブトキシ基などである。

炭素原子数 1〜 5のモノアルキルアミノ基とは、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基などである。

炭素原子数 1〜5のアルキルチオ基とは、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、プチルチオ基、イソプチルチオ基などである。

炭素原子数 2 ~ 6のアルコキシカルボニル基とは、例えばメトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ二ル基、ブトキシカルボニル基などである。

又、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、リン酸などの鉱酸との塩、酢酸、シユウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、パモ酸、デカン酸、ェナント酸などの有機酸との塩などである。

一般式（I ) で示されるァリ一ルビペリジン誘導体で、 R ¹ が一般式（ii ) 又は一般式（iii) で示される化合物は、その化学構造上互変異性体を有し、本発明はこれらの互変異性体をも包含するものである。

本発明で好ましい化合物は、下記式（Π )

(式中、 R² 、 Y' 、 D、 E、 G、 Y¹ 及び nは前記と同意義である。）で表されるァリールピベリジン誘導体又はその医薬上許容される塩である。

更に好ましくは式（m)

(m)

(式中、 Y¹ は前記と同意義であり、 Y² は水素原子又はハロゲン原子を示し、 Jは酸素原子、ィォゥ原子又は NH基を示し、 R⁵ は炭素原子数 1〜5のアルキル基、アミノ基又は力ルバモイル基を示す。）

で表されるァリールピペリジン誘導体又はその医薬上許容される塩である。式（I) の化合物は以下の方法により製造することができる。

以下の反応式中、 Ar、 D、 E、 G、 R³ 、 R⁴ 、 X¹ 、 X² 、 Y¹ 、 n等は前記式（I) 中の定義と同様であり、 R⁶ は水素原子、炭素原子数 1〜5のアルキル基、アミノ基、炭素原子数 1〜 5のモノアルキルアミノ基を示し、 R⁷ と R⁸ は隣接する窒素原子とともにピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、 N—メチルビペラジノ基などを示し、 Zは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、 M' は例えばナトリウム、カリウム、 NH₄ を示し、 M² はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムなどのアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属ィォン又は水素原子を示す。 (反応式 1 )

s

II

R⁶— C一匪 2

ケトン体（1 ) を不活性溶媒中ハロゲン化剤によってハロゲン化後、脱水剤の存在下又は不存在下、不活性溶媒中式（2 ) で示されるチォ尿素誘導体又はチォアミド誘導体と反応させるか、又は式（3 ) で示される尿素誘導体又はアミド誘導体を硫化剤とともに反応させることにより化合物（4 ) が得られる。更に、化合物（4 ) と式（5 ) で示されるピぺリジン誘導体を不活性溶媒中、塩基の存在下反応させることにより本発明の化合物（6 ) を得ることができる。

本反応で不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、クロ口ホルム、四塩化炭素などの有機ハロゲン化合物類、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン化合物、 N, N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。ハロゲン化剤とは、例えば塩素、臭素、ヨウ素、塩化スルフリルなどである。脱水剤とは、例えばモレキュラーシ一ブス 3 A、モレキュラーシーブス 4 Aなどのモレキュラーシ一ブス類、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸カルシウム、無水塩化カルシウムなどの無機塩類又は五酸化リンなどである。硫化剤とは、例えば五硫化リン、ローソン試薬などである。塩基とは、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンなどの有機ァミン類、ナトリウムエトキサィドなどのアルコラート類、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、酢酸ナトリウムなどの有機酸塩である。

(反応式 2 )

ケトン体（1 ) を反応式 1と同様にハロゲン化剤によってハロゲン化し、不活性溶媒中チオシアン酸塩（7 ) と反応後、酸処理することによって 2—ヒドロキシチアゾール誘導体（8 ) を得ることができる。

本反応で不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、四塩化炭素、クロ口ホルムなどの有機ハロゲン化合物類、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルェンなどの炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。酸処理とは、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、トシル酸等の酸類を単独又は混合し用い、メ夕ノール、エタノール等のアルコール類、ジォキサン等のエーテル類又は水中で反応することである。

更に、化合物（8) とピペリジン誘導体（5) を不活性溶媒中、塩基の存在下反応させることにより本発明の化合物（9) を得ることができる。

本反応で不活性溶媒とは、例えばエタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルェンなどの炭化水素類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン化合物、 N， N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。塩基とは、例えばトリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、ピリジンなどの有機ァミン類、ナトリウムェトキサイドなどのアルコラ一ト類、ナトリゥムアミドなどのアル力リ金属アミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、酢酸ナトリウムなどの有機酸塩である。

(反応式 3 )

S

II

R³0₂C— Cー丽 2

ハロゲン化剤（10) ,Ν- • Α:

Ar-C-(CH₂)n+i-Z' R³0₂C- II

0 Sへ（CH₂), -z

(1) (11)

( 1 2 )

ケトン体（1 ) を反応式 1と同様にハロゲン化剤によってハロゲン化後、脱水剤の存在下又は不存在下、不活性溶媒中チォアミド誘導体（1 0 ) と反応させることによりチアゾール誘導体（ 1 1 ) を得ることができる。更に、化合物 ( 1 1 ) とピペリジン誘導体（ 5 ) を不活性溶媒中、塩基の存在下反応させることにより本発明の化合物（1 2 ) を得ることができる。

本反応で不活性溶媒とは、例えばェタノ一ル、イソプロパノールなどのアルコ —ル類、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルェンなどの炭化水素類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン化合物、 N， N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。塩基とは、例えばトリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、ピリジンなどの有機ァミン類、ナトリウムェトキサイドなどのアルコラ一卜類、ナトリゥムアミドなどのアル力リ金属ァミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、酢酸ナ 5

1 0 トリゥムなどの有機酸塩である。

又、化合物（1 2 ) は不活性溶媒中、アンモニアと処理することにより本発明化合物（1 3 ) とすることができる。

本反応で不活性溶媒とは、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ァセトニトリル、水などである。

(反応式 4 )

Y 又は酸

化合物（1 2 ) はそのエステル基を不活性溶媒中、塩基又は酸の存在下加水分解することによって本発明化合物（1 4 ) を得ることができる。

本反応で不活性溶媒とは、例えばジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ァセトンなどのケトン類、酢酸などの有機カルボン酸類、 N， N—ジメチルホルムァミド、水などである。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、 7K酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基であり、酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、トリフルォロ酢酸、蟻酸、トシル酸、メ夕ンスルホン酸などの有機酸などである。 (反応式 5 ) H

II

R³S-C-NH₂

Ar—

(1) (16)

ケトン体（1) を反応式 1と同様にハロゲン化剤によってハロゲン化し、不活性溶剤中、 S—アルキルイソチォゥレア誘導体（1 5) と塩基の存在下反応させることによりイミダゾール誘導体（1 6) を得ることができる。更に化合物（1 6) とピペリジン誘導体（5) を不活性溶媒中、塩基の存在下反応させることによっても本発明の化合物（1 7) を得ることができる。

本反応で不活性溶媒とは、例えばエタノール、イソプロパノールなどのアルコ —ル類、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルェンなどの炭化水素類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン化合物、 N， N—ジメチルホルムァミド、ァセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。塩基とは、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンなどの有機ァミン類、ナトリウムェトキサイドなどのアルコラ一ト類、ナトリゥムァミドなどのアル力リ金属ァミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、酢酸ナ卜リウムなどの有機酸塩である。 (反応式 6 )

(1) (18)

R³ O

( 2 1 ) ケ卜ン体（1) をピペリジン誘導体（5) と塩基の存在下または不存在下、不活性溶媒中または無溶媒で反応させることによりアミノケトン（1 8) を得ることができる。

本反応で、塩基とは、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンなどの有機ァミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、酢酸ナトリウムなどの有機酸塩である。不活性溶媒とは、例えばジェチルェ一テル、テトラヒド口フラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ェタノ一ルなどのアルコ一ル類などである。

次いで、アミノケトン（1 8) を N， N—ジメチルホルムアミドジアルキルァセタール（1 9) と環状ァミンの存在下、不活性溶媒中反応させることによって得られるェナミン誘導体（2 0) を、ヒドラジンと反応させることにより本発明化合物（2 1) を得ることができる。

本反応で環状ァミノとは、例えばピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、 N— メチルビペラジン等を示し、不活性溶媒とは、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミドなどである。またヒドラジンとの反応時の溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。

(反応式 7)

NH HCO匪 2

2)

(20)

(24) ェナミン誘導体（2 0 ) をホルムアミドと蟻酸アンモニゥムの混合物（2 2 ) 、チォゥレア（2 3 ) 又は S—アルキルイソチォゥレア（1 4 ) と必要に応じ塩基の存在下、不活性溶媒中で反応することにより本発明化合物（2 4 ) を得ることができる。

本反応で、塩基とは、例えばトリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、ピリジンなどの有機ァミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、酢酸ナトリウムなどの有機酸塩である。不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、四塩化炭素、クロ口ホルムなどの有機ハロゲン化合物類、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフランなどのェ一テル類、トルエンなどの炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミド、ァセト二トリル、水又はこれらの混合溶媒などである。

本発明の化合物は、ドーパミン D ₄ 受容体に対しては優れた親和性を示す一方、ドーパミン D ₂ 受容体に対する親和性は低く、優れた分離性を示す。従って、本発明の化合物は、精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動等の疾患の予防及び治療剤として有用であり、かつ副作用である錐体外路障害を伴わない薬剤として有用である。

前記の目的のためには、本発明の化合物を常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、 P H調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することができる。本発明の化合物は、成人の患者に対して 0 . 1〜5 0 0 01 8 日を1回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することができる。この投与量は疾患の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。

発明を実施するための最良の形態

以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明する。

実施例 1

2—アミノー 5— （2—クロロェチル）ー 4一（4—フルオロフェニル）チアゾ—ル臭化水素酸塩（化合物番号 A— 0 1 ) の製造

4一クロロー 4 ' 一フルォロブチロフエノン 1 0 . 0 3 gを酢酸 4 0 m lに溶解し、 4 7 %臭化水素酸水溶液を 1滴加え、臭素 8. 0 7 gの酢酸 1 0 m 1溶液を 3 0分間で滴下した。この反応混合物を室温で 1. 5時間攪拌後、酢酸を減圧下留去した。

この残渣にエタノール 5 0m lとチォ尿素 3. 8 1 gを加え、 5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し得た結晶をエタノールより再結晶し、 2—アミノ一 5— （2—クロロェチル）一4— (4—フルオロフヱニル）チアゾール臭化水素酸塩 1 1. 6 2 gを得た。

m. p. 1 8 5. 0〜1 8 7. 0 °C

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Aに示した。

フリ一塩基は水酸化ナトリゥム水溶液又は飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和することによって得た。また、必要に応じ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製を行った。実施例 2

5— (2—クロロェチル）一 4一（4一フルオロフヱニル）チアゾ一ル塩酸塩 (化合物番号 A— 1 0) の製造

4一クロ口— 4，一フルォロブチロフエノン 1 0. 0 3 gを四塩化炭素 5 0 m 1に溶解し、臭素 8. 6 8 gを 1 5分間で滴下した。この反応混合物を室温で 1. 5時間攪拌後、減圧下濃縮した。

この残渣を、予め 1. 5時間 1 0 0 °Cに加熱下攪拌したホルムァミド 2. 3 6 gと五硫化二リン 2. 5 3 gのジォキサン 1 0 0m 1の懸濁溶液中に加え、 5時間 1 0 0°Cに加熱下攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0、展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 1 0 : 1) にて精製した。このフリ一塩基は 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液で処理後、ィソプロパノールより再結晶し、 5— （2—クロロェチル）一 4一（4一フルオロフヱニル）チァゾ一ル塩酸塩 3. 1 0 gを得た。 m. p. 1 1 4. 5〜1 1 6. 5 °C

本化合物の構造と物性デ一タを表 Aに示した。実施例 3

2—ヒドロキン一 5— （2—クロロェチル）一 4— (4一フルオロフヱニル）チアゾ一ル（化合物番号 A— 1 1) の製造

4一クロロー 4，一フルォロブチロフヱノン 2 0. 0 8 gをクロ口ホルム 8 0 m lに溶解し、臭素 5. 2mlのクロ口ホルム 1 0 m 1の溶液を 3 0分間で滴下した。この混合物を室温で 1時間攪拌後、減圧下濃縮した。

残渣をエタノール 1 2 0m 1に溶解し、チォシアン酸カリウム 9. 8 0 gを加えて 1時間攪拌下加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。

残渣を酢酸 1 4 0ml、水 4 0m lと硫酸 1 5m lからなる混液中、 3時間攪拌下加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣を氷中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮後、残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化し、へキサン—酢酸ェチルより再結晶し、 2 —ヒドロキシ一 5— (2一クロロェチル）一 4一（4—フルオロフェニル）チアゾール 1 6. 4 0 gを得た。

m. p. 1 4 0. 0〜1 4 1. 5 °C

本化合物の構造と物性デー夕を表 Aに示した。実施例 4

5— （2—クロロェチル）一 4一（4一フルオロフヱニル）一 2—チアゾ一ルカルボン酸ェチル（化合物番号 A— 1 2) の製造

4—クロロー 4，一フルォロブチロフエノン 5 0. 0 0 gを四塩化炭素 2 5 0 m lに溶解し、臭素 4 1. 3 0 gを 3 0分間で滴下した。この混合物を室温で 1 時間攪拌後、減圧下濃縮した。この残渣とチォォキサム酸ェチル 3 3. 2 0 gをエタノール 2 5 0m l中 1 5 時間加熱還流下攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ一（シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0、展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜9 ： 1) にて精製後、ジイソプロピルエーテルより再結晶し、 5— （2—クロロェチル）一4— (4一フルオロフェニル） ― 2—チアゾ一ルカルボン酸ェチル 2 9. 1 4 gを得た。

m. p. 8 1. 5〜8 2. 5 °C

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Aに示した。実施例 5

2—メチルチオ一 4一（2—クロロェチル）一 5— （4一フルオロフヱニル）イミダゾ一ル 2—メチルチオ一 5— （2—クロロェチル）一 4一（4一フルォロフヱニル）イミダゾール（化合物番号 A— 1 5) の製造

4—クロ口一 4' —フルォロブチロフエノン 2. 0 0 gをクロ口ホルム 5 m 1 に溶解し、臭素 5 2m 1のクロ口ホルム 1 m 1の溶液を 5分間で滴下した。この反応混合物を室温で 1時間攪拌後、減圧下濃縮した。

残渣を N， N—ジメチルホルムアミド 2 0m 1に溶解し、 S—メチルイソチォゥレア塩酸塩 3. 5 0 g、無水炭酸カリウム 2. 7 6 gとヨウ化ナトリウム 0. 1 5 gを加え、 8 0°Cに加熱し 1時間攪拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、ジェチルェ一テルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル C 2 0 0、展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1) にて精製後、イソプロピルエーテルにて再結晶し、 2—メチルチォー 4一（2—クロロェチル）ー 5— （4一フルオロフェニル）イミダゾ一ル

〔2—メチルチオ一 5— （2—クロロェチル）一 4一（4一フルオロフェニル）ィミダゾ一ル〕 1. 1 3 gを得た。

m. p. 1 3 4. 0〜1 3 5. 0。C 実施例 6

2—アミノー 4一（4一フルオロフェニル）一 5— 〔2— 〔4— (6—フルォ口べンゾフラン一 3—ィル）ピペリジン一 1一ィル〕ェチル〕チアゾ一ル（化合物番号 B— 0 1 ) の製造

2—アミノー 5— （2—ブロモェチル）一 4— (4一フルオロフェニル）チアゾ一ル臭化水素酸塩 0. 9 1 7 g、 4一（6—フルォロベンゾフラン一 3—ィル）ピぺリジン塩酸塩 0. 5 1 1 g、ジイソプロピルェチルァミン 1. 5 m l及びメタノール 3 m 1の混合物を加熱還流下 1 2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、クロ口ホルムにて抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣にエーテルを加えて結晶を濾取した。エタノールより再結晶し、 2—アミノー 4— (4一フルオロフヱニル）一 5— 〔2— 〔4— (6—フルォロベンゾフラン一 3—ィル）ピぺリジン一 1一ィル〕ェチル〕チアゾ一ル 0. 5 7 gを得た。

m. p. 1 6 2. 0〜 1 6 4. 0。C

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Bに示した。

また、必要に応じシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行った。実施例 Ί

2—アミノー 4一（4一フルオロフヱニル）一 5— 〔2— 〔4一（5—フルォロー 1 H—べンゾトリァゾ一ルー 1 —ィル）ピぺリジン一 1 一^ fル〕ェチル〕チァゾール（化合物番号 B— 2 6) の製造

2—アミノー 5— （2—ブロモェチル）ー 4一（4—フルオロフェニル）チアゾ一ル臭化水素酸塩 0. 9 1 7 g、 4一（ 5—フルオロー 1 H—べンゾトリァゾ —ルー 1一ィル）ピぺリジン 0. 4 4 1 g、ジイソプロピルェチルァミン 1 m 1 及びメ夕ノール 4 m 1の混合物を加熱還流下 1 2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物中にエタノ一ルを加えて結晶を濾取した。クロロホルム一エタノ一ルより再結晶し、 2—ァミノ一 4一（4一フルオロフェニル）一 5— [2 - 〔4一 (5一フルオロー 1 H—べンゾトリアゾールー 1—ィル）ピペリジン一 1ーィル〕ェチル〕チアゾール 0. 5 6 gを得た。

m. p. 2 3 4. 0〜2 3 5. 0 °C

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Bに示した。実施例 8

2—ヒドロキシ一 4— (4一フルオロフェニル）一 5— 〔2— 〔4一（6—フルォ口べンゾフラン一 3—ィル）ピぺリジン一 1ーィル〕ェチル〕チアゾ一ル (化合物番号 B— 0 6) の製造

5 - (2—クロロェチル）一 2—ヒドロキシ一 4一（4一フルオロフェニル）チアゾ一ル 0. 1 3 4 g、 4一（6—フルォロベンゾフラン一 3—ィル）ピペリジン塩酸塩 0. 1 1 g、ジイソプロピルェチルァミン 0. 2 8ml及びメタノ一ル 0. 5 m lの混合物を加熱還流下 1 5時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゲルゼル 6 0 2 3 0〜4 0 0メッシュ、展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製した。酢酸ェチル一へキサンより再結晶し、 2—ヒドロキン一 4— (4 一フルオロフヱニル）一 5— 〔2— 〔4一（6—フルォロベンゾフラン一 3—ィル）ピペリジン一 1一ィル〕ェチル〕チアゾ一ル 0. 06 6 gを得た。

m. p. 1 8 6. 0〜1 8 8. 0 °C

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Bに示した。実施例 9

2—メチルチオ一 4一（4一フルオロフェニル）一5— [2 - 〔4一（5—フルォ口— 1 H—ベンゾトリアゾ一ルー 1—ィル）ピぺリジン一 1一ィル〕ェチル〕イミダゾ一ル 2—メチルチオ一 5— （4一フルオロフェニル）一 4一〔2 — 〔4一（5—フルオロー 1 H—べンゾトリァゾ一ルー 1一ィル）ピぺリジン一 1一ィル〕ェチル〕ィミダゾ一ル（化合物番号 C一 0 3) の製造

2—メチルチオ一 4一（2—クロロェチル）ー5— （4一フルオロフヱニル）イミダゾ一ル 2—メチルチオ一 5— （2—クロロェチル）一 4— (4一フルォ口フエニル）イミダゾ一ル 0. 1 4 1 g、 4一（5—フルオロー 1 H—べンゾトリァゾ一ルー 1一ィル）ピぺリジン 0. 0 9 5 g、ジイソプロピルェチルアミン 0. 1 9m l及びメタノ一ル 0. 6m lの混合物を加熱還流下 1 7時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下溶媒留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリ力ゲル：クロマトレックス NHDM 1 0 2 0、展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 1 : 3) にて精製した。エタノール一へキサンより再結晶し、 2—メチルチオ —4一（4一フルオロフヱニル）一 5— 〔2— 〔4— (5—フルオロー 1 H—べンゾ卜リアゾ一ルー 1一ィル）ピペリジン一 1一ィル〕ェチル〕ィミダゾール

{2—メチルチオ一 5— （4—フルオロフェニル）一 4— 〔2— 〔4一（5—フルオロー 1 H—ベンゾトリアゾ一ルー 1一ィル）ピぺリジン一 1一ィル〕ェチノレ〕ィミダゾ一ル } 0. 1 0 4 gを得た。

m. p. 2 2 3. 0〜2 2 4. 0 °C

本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Cに示した。実施例 1 0

5— (4—フルオロフヱニル）一 4一〔2— 〔4一（6—フルォロベンゾ [b] チオフヱン一 3—ィル）ピぺリジン一 1一ィル〕ェチル〕ピラゾール 3— （4 一フルオロフヱニル）一 4一〔2— 〔4一（6—フルォロベンゾ [b] チオフヱン一 3一ィル）ピペリジン一 1一ィル〕ェチル〕ピラゾ一ルの製造

(1) 2 - (4一フルオロフヱニル）一 2— （3—クロ口プロピル）一 1， 3 —ジォキソラン 1. 5 g、 4— (6—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）ピぺリジン塩酸塩 1. 5 g、ジイソプロピルェチルァミン 3. 3m l及びメタノール 2. 5 m lの混合物を加熱還流下 2 5時間攪拌した。反応液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、水層をさらにクロ口ホルムにて抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゲルゼル 6 0 2 3 0— 4 0 0メッシュ、展開溶媒へキサン一酢酸ェチル = 1 ： ) にて精製し、 2— （4—フルオロフェニル）一 2— 〔3 — 〔4一（6—フルォロベンゾ [b] チオフヱンー 3—ィル）ピぺリジン一 1ーィル〕プロピル〕一 1， 3—ジォキソラン 7 1 g得た。これを 1規定塩酸 3 mlとテトラヒドロフラン 4 mlの混液中、室温にて 2 0 時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、水層をさらに酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣を酢酸ェチル 2 Omlに溶解し、 4規定塩化水素/ 1， 4一ジォキサン溶液 1 m lにて処理し、 6—フルオロー 3— 〔1一〔4一（4—フルオロフェニル）一 4—ォキソプチル〕ピぺリジン一 4一ィル〕ベンゾ [b] チオフヱン塩酸塩 0. 5

4 gを得た。

(2) 6—フルオロー 3— 〔1一〔4— (4一フルオロフェニル）一 4ーォキソブチル〕ピぺリジン一 4一ィル〕ベンゾ [b] チォフェン塩酸塩 0. 1 5 g、無水炭酸カリウム 0. 05 g、 N， N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 0. 36ml、ピロリジン 0. 25m l及び N， N—ジメチルホルムアミド 0.

5 m 1の混合物を 1 20 °Cの油浴中 3. 5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸ェチルと水にて分液し、水層をさらに酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて 3回洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗 6—フルオロー 3— 〔1一〔3— （1—ピロリジノメチレン）一 4一（4一フルオロフヱニル）一4ーォキソブチル〕ピぺリジン一 4—ィル〕ベンゾ [b] チォフェンを得た。

これをメタノール 2 m 1に溶解し、 80 %ヒドラジン水溶液 0. 3m lを加え、 2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルにて分液し、水層をさらに酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックス NHD Ml 02 0、展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル == 1 : 2) にて精製した。酢酸ェチル一エーテルより再結晶し、 5— （4—フルオロフヱニル）一 4一〔2— 〔4 一（6—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）ピぺリジン一 1一ィル〕ェチル〕ピラゾール {3— （4一フルオロフヱニル）一 4一 [2 - 〔4一（6—フルォ口べンゾ [b] チオフヱンー 3—ィル）ピぺリジン一 1—ィル〕ェチル〕ビラゾ一ル} 0. 02 gを得た。 m. p. 1 6 2. 0〜1 6 3. 0 °C 実施例 1 1

6 - (4一フルオロフヱニル）一 5— 〔2— 〔4一（6—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）ピぺリジン一 1一ィル〕ェチル〕ピリミジンの製造

6—フルオロー 3— 〔1一〔4— (4—フルオロフヱニル）一 4ーォキソブチル〕ピぺリジン一 4—ィル〕ベンゾ [b] チオフヱン塩酸塩 0. 3 5 gより実施例 1 0と同様な操作により得た粗 6—フルオロー 3— 〔1一〔3— （1一ピロリジノメチレン）一 4一（4一フルオロフヱニル）一 4ーォキソブチル〕ピぺリジン — 4一ィル〕ベンゾ [b] チォフェンにホルムアミド 3. 6 m 蟻酸アンモニゥム 0. 4 gおよび水 0. 1mlを加え、 1 8 0 °Cにて 1. 5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液と酢酸ェチルにて分液し、水層をさらに酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックス NHDM 1 0 2 0、展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製した。エーテルより再結晶し、 6 一（4—フルオロフヱニル）ー 5— 〔2— 〔4一（6—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）ピぺリジン一 1一ィル〕ェチル〕ピリミジン 0. 0 4 gを得た。

m. p. 1 2 3. 0〜 1 2 4. 0 °C

表 A

化合物

番号 R² Ar Z m. p. (°C) (再結晶溶媒） * '

A- 01 NH₂ 4-F-Ph CI HBr 185.0-187.0 (EtOH)

A - 02 NH₂ 4-F-Ph Br HBr 162.0-164.0 (EtOH)

A- 03 NH_Z 4-Cl-Ph CI HBr 203.0-205.0 (EtOH)

A - 04 NH₂ 4 - Me - Ph CI HBr 183.0-184.5 (EtOH)

A- 05 NH₂ Ph CI 128.0-129.0 (PhCH₃)

A- 06 NHMe 4-F-Ph CI HC1 125.0-126.5 (I PA)

A-07 Me 4-F-Ph CI HC1 122.5-123.5 (I PA)

A - 08 Me 4- Me - Ph CI HC1 141.0-143.0 (I PA)

A- 09 Me Ph CI HC1 111.5-113.0 (IPE)

A- 10 H 4-F-Ph CI HC1 114.5-116.5 (I PA)

A - 11 OH 4-F-Ph CI 140.0-141.5(Hex- AcOEt)

A- 12 COsEt 4-F-Ph CI 81.5-82.5 (IPE)

A - 13 C0₂Et 4- Me - Ph CI 79.0-80.0 (IPE)

A - 14 C0₂Et Ph CI オイル *²

*1 ：再糸吉晶溶媒； EtOH=エタノ- -ル， PhCH₃=トルエン， 1PA=イソプロピルアルコール， IPEニジイソプロピルエーテル， Hex-へキサン， AcOEt酢酸ェチル

*2 ： NMR (CDCl₃)(5(ppm); 1. 4(3H, t), 3.44(2H, d), 3.74(2H, d), 4.49 (2H,q),7.38-7.64 (4H, m) Y

表 B

化合物

R ² Ar D E G Y¹ m. P. ( °C) (再結晶溶媒）

B-01 NH₂ 4-F-Ph C CH 0 6- F 210. 0-211. 0 (EtOH)

B - 02 NH₂ Ph C CH 0 6- F 199. 0-201. O(AcOEt-Hex)

B - 03 Me 4-F-Ph C CH 0 6- F 121. 0-123. 0 (Ether)

B-04 Me Ph C CH 0 6- F 103. 0-105. 0 (AcOEt -Hex)

B-05 H 4-F-Ph C CH 0 6- F 130. 0-132. O(AcOEt-Ether)

B-06 OH 4-F-Ph C CH 0 6- F 186. 0-188. O(AcOEt-Hex)

B - 07 CONH2 4-F-Ph C CH 0 6- -F 199. 0-201. O(EtOH)

B-08 NH₂ Ph C CH S 6- F 216. 0-218. 0(CHCl ₃ -EtOH)

B-09 NH₂ 4-F-Ph C CH NH H 203. 0-203. 5 (EtOH)

B-10 NH₂ 4-Me-Ph C CH NH H 99. 0-101. 0 (AcOEt- Ether)

B - 11 Me 4-F-Ph C CH NH H 165. 0-167. 0 (AcOEt -Hex)

B-12 Me 4-F-Ph C CH NH 6- -F 190. 0-191. O (AcOEt-Bther)

B-13 Me 4-Me-Ph C CH NH H 138. 0-141. 0 (Ether)

B - 14 H 4-F-Ph C CH NH H 141. 0-143. O (AcOEt-Ether)

B-15 MeNH 4-F-Ph C CH NH H 173. 0-175. 0 (Ether)

B-16 C0₂Et 4-F-Ph C CH NH H 184. 0-186. 0 (EtOH)

B-17 CO 2 Me 4-Me-Ph C CH NH H 194. 0-196. 0(AcOEt- Ether) 表 B (続き）

化合物

- c=>_

K Ar l) Y i 曰、廿ヽ *

h Lt v

m. p. ( C) (冉結 ffi溶媒ノ

し In NH H 182. 0-183. 0 (Ether)

B - 19 し議 2 4-F-Ph C CH NH H 206. 0-209. O(AcOEt-Ether)

B- O C0NH₂ 4-F-Ph C CH NH 6 - F 208. 0-209. 5(AcOEt-Ether)

B-21 NH₂ 4-F-Ph c N 0 6- F 208. 0-209. O(EtOH-Hex)

B - 22 Me 4-F-Ph c N 0 6- -F 102. 0-103. O(EtOH-Hex)

B - 23 NH₂ 4-F-Ph c N S 6- F 203. 0-204. 0 (EtOH)

B-24 NH₂ 4-F-Ph c N NH 6- -F 104. 0-106. 0 (EtOH)

B-25 NH₂ 4-F-Ph N CH N 5- -F 282. 0-284. OCCHCl a -EtOH)

B- 26 NH₂ 4-F-Ph N N N 5- -F 234. 0-235. OCCHCl 3 -EtOH)

B-27 NH_Z 4-Cl -Ph N N N 5- F 225. 0-227. OCCHCl 3 -EtOH)

B-28 Me 4-F-Ph N N N H 122. 0-123. O(Ether-Hex)

B-29 Me 4-F-Ph N N N 5- -F 145. 0-146. O(AcOEt-Hex)

B-30 H 4-F-Ph N N N 5- - F 144. 0-146. O(AcOEt-Hex)

U ：再結晶溶媒； Et0H= エタノール， Ac0Et=酢酸ェチル， Hex=へキサン， CHC1 _; = クロロホノレム

表 c

化合物

番号 R^s Ar D E G Y¹ m. p. (°C) (再結晶溶媒）

C-01 Me N NH 4-F-Ph C CH 0 6-F 151.0-152.0(AcOEt- Ether) C - 02 Me N NH 4-F-Ph C CH NH H 111.0-114.0(AcOBt-Ether) C-03 Me N NH 4-F-Ph N N N 5-F 223.0-224. O(EtOH-Hex) ：再結晶溶媒； CHC1₃ =クロ口ホルム， Et0H= エタノール， AcOEt=酢酸ェチル， Hex= へキサン

*2 ：イミダゾ一ル互変異性体の一方の異性体のみを表記した。試験例 [レセプター結合実験]

1. ド一パミン D₄ 受容体結合実験

受容体標品としてヒト D₄.₂ 受容体を発現させたチャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞膜を用いた。

[³H] 標識リガンドとして [³H] スピペロンを用いた。

[³H] 標識リガンドを用いた結合反応は、 Eur. J. Pharmacol., 233 , 173 (1993 )に記載された以下の方法で行った。

ヒト D₄.2 受容体結合試験：ヒト D₄.₂ 受容体を発現させた CHO細胞膜、 [³H] スピペロン（0. 5 nM) 及び被験薬を、 5mM EDTA、 1. 5 mM 塩化カルシウム、 5 mM塩化カリウム及び 1 2 OmM塩化ナトリウムを含む 5 0 mMトリス塩酸緩衝液（ p H 7. 4 ) 中、 2 7 °Cで 2時間反応させた。反応終了後、ガラスフィルタ一（GFZB) に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレ一ションスぺクトルメ一夕一にて測定した。

1 0〃Mハロペリドール存在下で反応させたときの結合を、 [³H] スピペロンの非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の [³H] スピペロンと濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から [³H] スピペロン結合を 50%抑制する被験薬の濃度 ( I C₅o)求め、結果を表 Dに示した。

2. ドーパミン D ₂ 受容体結合実験

受容体標品としてラット線条体膜を用いた。

[³H] 標識リガンドとして [³H] ラクロプリドを用いた。

[³H] 標識リガンドを用いた結合反応は、 o 1. Pharmacol., 43, 749(1993) に記載された以下の方法で行った。

受容体標品の調製：ラット線条体を 50 mMトリス塩酸緩衝液（p H 7. 4) でホモジナイズし、 48， 000 X gで遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で 1度洗浄した。沈渣を 1 20 mM塩化ナトウム、 5 mM塩化力リウム、 2 mM 塩化カルシウム及び 1 mM塩化マグネシゥムを含む 50 mMトリス塩酸緩衝液 (pH7. 4) に懸濁し、膜標品とした。

ドーパミン D₂ 受容体結合実験：膜標品（0. 5mgタンパク質 Zml) 、

[³H] ラクロプリド（1 nM) 及び被験薬を、 25 °Cで 1時間反応させた。反応終了後、ガラスフィルタ一（GFZB) に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスぺクトルメータ一にて測定した。

1 0 zMハロペリドール存在下で反応させたときの結合を、 [³H] ラクロプリドの非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の [³H] ラクロプリドと濃度を変えた被験薬を前記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から [³H] ラクロプリド結合を 50%抑制する被験薬の濃度（I C₅。）を求め、結果を表 Dに示した。表 D

I Cso (nM)

化合物番号 D 4 D₂

B— 0 1 3. 1 67. 3

B— 0 9 2. 0 8 1. 1

B— 1 1 0. 4 26. 6

B— 2 5 3 2. 0 > 1 0 0 0

B- 2 6 5. 5 2 9 8. 4

B— 2 9 2. 4 2 0 5. 7

クロザピン 1 3 0. 0 3 9 4. 4

産業上の利用可能性

本発明の化合物は、ド一パミン D₄ 受容体に対しては優れた親和性を示す一方、ドーパミン D₂ 受容体に対する親和性は低く、優れた分離性を示す。

従って、本発明の化合物は、精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動等の疾患の予防及び治療剤として有用であり、かつ副作用である錐体外路障害を伴わない薬剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式（ I )

〔式中、 Dは炭素原子又は窒素原子を、 Eは CH基又は窒素原子を、 Gは酸素原子、ィォゥ原子、窒素原子又は NH基を表し、 Y¹ は水素原子又はハロゲン原子を表し、 nは 1〜4の整数を表し、

R ¹ は、式（ i ) ；

(式中、 R² は水素原子、炭素原子数 1〜5のアルキル基、アミノ基、炭素原子数 1〜5のモノアルキルアミノ基、水酸基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、カルボキシル基又はカルボキシル基の金属塩を表し、 A rは置換若しくは非置換のフヱニル基又はチェ二ル基を表す。）

で示される基、

式（i i) ；

(式中、 R³ は炭素原子数 1〜 5のアルキル基を表し、 X¹ 及び X² は、互いに相異なって窒素原子又は NH基を表し、 A rは置換若しくは非置換のフヱニル基又はチェ二ル基を表す。）で示される基、

式 (iii)；

(式中、 X¹ 及び X² は前記に同じくし、 A rは置換若しくは非置換のフエニル基又はチェ二ル基を表す。）

で示される基、

式（iv) ；

(式中、 R⁴ は、水素原子、メルカプト基、炭素原子数 1〜5のアルキルチオ基を表し、 A rは置換若しくは非置換のフニル基又はチェ二ル基を表す。）で示される基を表す。〕で示されるァリールピぺリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。

2. 式（Π)

〔式中、 Dは炭素原子又は窒素原子を表し、 Eは CH基又は窒素原子を表し、 G は酸素原子、ィォゥ原子、窒素原子又は NH基を表し、 Y¹ は水素原子又はハロゲン原子を表し、 nは 1〜4の整数を表し、 R² は水素原子、炭素原子数 1~5 のアルキル基、アミノ基、炭素原子数 1~5のモノアルキルアミノ基、水酸基、炭素原子数 2〜 6のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、カルボキシル基又はカルボキシル基の金属塩を表し、 A rは置換若しくは非置換のフェニル基又はチェ二ル基を表す。）で示されるァリ一ルビペリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。

3. 式（III)

〔式中、 Y ¹ 及び Y ² は水素原子又はハロゲン原子を表し、 R ⁵ は炭素数 1〜5 のアルキル基、アミノ基又は力ルバモイル基を表し、 Jは酸素原子、ィォゥ原子又は N H基を表す。 ) で示されるァリールピぺリジン誘導体又はその医薬上許容れる。

4. 請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載のァリ一ルビべリジン誘導体又はその医薬上許容される塩からなる医薬。

5. 請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載のァリ一ルビペリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含むド一パミン D ₄ 受容体拮抗剤。

6. 請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載のァリ一ルビペリジン誘導体又はその医薬上許容される塩の医薬としての使用。

7. 請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載のァリ一ルビペリジン誘導体又はその医薬上許容される塩のドーパミン13 ₄ 受容体拮抗剤としての使用。