WO1999036787A1 - Verfahren und vorrichtung zur durchführung von grossen zahlen von gleichen biologisch/chemischen tests in einem mikromassstab - Google Patents

Abstract

Für die Durchführung von grossen Zahlen von gleichen chemisch/biologischen Tests in einem Mikromassstab an grossen Zahlen von Substanzen aus Substanzbibliotheken werden Substanzen in Kavitäten von Testplatten eingebracht und in diesen Kavitäten dem Test unterworfen, dadurch, dass die Platten in verschiedenen Behandlungsstationen (12, 12.1, 20) behandelt werden. Dabei werden die Platten als Plattenstapel (1) in Lagerbehältern (10) gelagert, werden Plattenstapel (1) durch Stapelmanipuliermittel (31) ein- und ausgelagert und auf Transportmittel (12) geladen und werden Plattenstapel (1) von den Transportmitteln (12) individuell auf einem Schienensystem (33/34/35) zu den Behandlungsstationen (12, 12.1, 20) transportiert. Die Platten werden nur in den Behandlungsstationen (12, 12.1, 20) für die Behandlung aus einem Plattenstapel (1) vereinzelt und werden nach der Behandlung wieder in einem Plattenstapel (1) positioniert. Für diese Vereinzelungsfunktion ist jeder Behandlungsstation (12, 12.1, 20) mindestens ein Plattenvereinzelungsmittel (32) zugeordnet. Jeder Plattenstapel (1) weist eine Mehrzahl von aufeinander gestapelten Platten und eine Deckplatte auf. Vorteilhafterweise sind alle Stapel im wesentlichen gleich gross.

Description

VERFAHREN UND VORRICHTUNG ZUR DURCHFÜHRUNG VON

GROSSEN ZAHLEN VON GLEICHEN BIOLOGISCH/CHEMISCHEN

TESTS IN EINEM MIKROMASSSTAB.

Die Erfindung hegt auf dem Gebiete der automatisierten Mikroanalytik und betrifft ein Verfahren nach dem Oberbegriff des ersten, unabhängigen Patentanspruchs. Das Verfahren dient zur Durchführung von grossen Zahlen von gleichen biologisch/chemischen Tests (Testserien) in einem Mikromassstab. Zur Durchführung derartiger Testserien kommen Substanzbibliotheken zur Anwendung und es werden alle oder ausgesuchte der in der Substanzbibliothek vorhandenen Substanzen demselben Test unterzogen. Das Verfahren kann auch zur Auslese von Substanzen aus einer Substanzbibliothek angewendet werden. Die Erfindung betrifft auch eine Vorrichtung nach dem Oberbe- griff des entsprechenden, unabhängigen Patentanspruchs, welche Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens dient.

Substanzbibliotheken, beispielsweise Bibliotheken von synthetischen, organi- sehen Molekülen, sind bekannt in Form von grossen Zahlen von Platten mit je einer Mehrzahl von Kavitäten, wobei in jeder Kavität eine der Substanzen gelöst in einem Standardlösungsmittel eingebracht ist und zwar in einer Menge, die für eine grosse Zahl von Mikrotests ausreicht. Im folgenden werden Platten mit derart grossen Substanzmengen "Bibliotheksplatten" genannt. Zur Durchführung einer Testserie werden ausgehend von Bibliotheksplatten 'Testplatten" hergestellt, indem aus Kavitäten der Bibliotheksplatten Testmengen der Substanzen entnommen und in leere Kavitäten von anderen Platten eingebracht werden. Dabei werden Testplatten mit je nur einer Substanz pro Kavi- tat und auch Testplatten mit Substanzgemischen in den Kavitäten hergestellt. Sowohl Bibliotheksplatten wie auch Testplatten sind über längere Zeiträume lagerbar, wenn durch entsprechende Mittel dafür gesorgt wird, dass Kontakt mit Luftsauerstoff verhindert oder mindestens stark eingeschränkt wird.

Mit Hilfe von Testserien an Substanzen aus Substanzbibliotheken werden beispielsweise Substanzen gesucht, die eine spezifische pharmakologische Wirkung haben. Für die Durchführung der Tests wird üblicherweise jede Testplatte für eine Mehrzahl von aufeinanderfolgenden Behandlungsschritten an einer Mehrzahl von Behandlungsstationen behandelt Eine derartige Behandlung besteht beispielsweise aus den folgenden Schritten: Zugabe von einem oder mehreren flüssigen Reagentien zur Auslösung einer Reaktion mit der zu testenden Substanz; Inkubation in einer vorgegebenen Atmosphäre bei vorgegebener Temperatur während einer vorgegebenen Zeit; Zugabe weiterer flüssiger Reagentien zum Stoppen der Reaktion und/oder für eine Farbreaktion; Messung einer spezifischen Eigenschaft des Reaktionsgemisches (Farbe, Fluoreszenz, radioaktive Strahlung etc.). Es kann auch ein Schritt zur Auftrennung des Reaktionsgemisches (z.B. Filtrierung oder Zentrifugierung) und zur Entfernung eines Teils des Reaktionsgemisches vorgesehen sein.

Zur Durchführung der oben beschriebenen Testserien kommen üblicherweise genormte Platten mit beispielsweise 96 (8 x 12) Kavitäten (Mikrotestplatten) zur Anwendung, welche Platten normalerweise Mittel aufweisen, die Stapel von derartigen Platten stabilisieren (beispielsweise ein wulstartiger Rand auf der Plattenoberseite und eine entsprechende Rille auf der Plattenunterseite). Die für die Beschickung der Platten mit den zu testenden Substanzen und für die I ιrchführung der Testserien notwendigen Behandlungsstationen wie auch die Mittel zum Transport der Platten von einer Behandlungsstation zur nächsten werden von einer zentralen Steuerung gesteuert. Der Behandlungsweg von einer ersten Behandlungsstation zu einer letzten Behandlungsstation, den jede Platte für einen Test zurückzulegen hat kann für verschiedene Tests verschieden sein. Üblicherweise folgen die Platten einander auf dem Behandlungsweg, derart, dass immer eine Mehrzahl von Platten auf dem Behandlungsweg unterwegs ist.

Der Transport der einzelnen Platten aus einem Lager zu einer ersten und zu folgenden Behandlungsstationen und gegebenenfalls zurück in ein Lager wird üblicherweise mit einem steuerbaren Roboterarm durchgeführt, in dessen Reichweite alle Behandlungsstationen und Lagerbehälter angeordnet sind. Dieser Roboterarm, durch den alle sich auf dem Behandlungswege befindlichen Platten zu transportieren sind, führt pro Zeiteinheit eine sehr hohe Anzahl von verschiedenen Transportschritten aus, wobei er mit jedem derartigen Transportschritt eine Platte über ein Teilstück des Behandlungsweges, bei- spielsweise von einer Behandlungsstation zur nächsten transportiert. Es ist offensichtlich, dass der Roboterarm sehr komplizierte Bewegungsabfolgen zu durchlaufen hat und dass er zwischen den eigentlichen Transportschritten auch eine grosse Zahl von Leerbewegungen (ohne Platte) ausführen muss. Es zeigt sich denn auch, dass der Roboterarm dasjenige Glied eines Testsystems ist, das dem Plattendurchsatz pro Zeiteinheit eine obere Grenze aufzwingt.

Die Anzahl der Substanzen, die eine der beschriebenen Substanzbibliotheken enthalten muss, um für umfassende Tests genügend zu sein, ist sehr gross und wächst dauernd. Substanzbibliotheken mit mehreren Hunderttausend Substanzen sind gebräuchlich und werden weiter erweitert. Mit den Bibliotheken wachsen auch die Zahlen von Tests in einer Testserie, wodurch es immer wichtiger wird, Testsysteme mit einem möglichst hohen Plattendurchsatz zur Verfügung zu haben, damit derartig grosse Testserien noch in einem vertretbaren Zeitraum durchgeführt werden können. Es besteht ein Bedürfnis nach Mitteln und Wegen, mit denen die Leistungsfähigkeit von Verfahren und Vorrichtungen zur Durchfülrrung von Testserien nicht nur graduell vergrössert sondern in eine andere Grössenordnung gehoben werden kann.

Die Erfindung stellt sich aus diesem Grunde die Aufgabe, ein Verfahren und eine Vorrichtung aufzuzeigen, mit denen in gleichen Zeiträumen bedeutend mehr Tests durchführbar sind, als dies mit den herkömmlichen Verfahren und Vorrichtungen möglich ist, und zwar ohne wesentliche Aufstockung an Apparaturen (Behandlungsstationen). Mit dem erfindungsgemässen Verfahren und der erfindungsgemässen Vorrichtung soll es möglich werden, unter Verwendung von bekannten Mikrotestplatten mit 96 Kavitäten ohne Parallelschaltungen Leistungen in der Grössenordnung von 100O00 Tests pro Tag durchzuführen. Das Verfahren und die Vorrichtung sollen aber nicht an diese spezifischen Platten gebunden sein, sodass durch Verwendung von Platten mit mehr Kavitäten weitere Leistungssteigerungen erreichbar sind. Das Verfahren soll mit bekannten Behandlungsstationen durchführbar sein.

Die Grundidee des erfindungsgemässen Verfahrens besteht im wesentlichen darin, nicht wie bis anhin einzelne Platten sondern Plattenstapel zu handhaben, wobei alle Plattenstapel vorteilhafterweise dieselbe Grosse haben, das heisst immer dieselbe Anzahl von Platten aufweisen. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden alle Platten (Testplatten, leere Platten und Bibliotheksplatten) in solchen Stapeln gelagert, werden Platten in Plattenstapeln manipuhert und werden Platten in Plattenstapeln transportiert. Nur für die Behandlung in den Behandlungsstationen werden Platten aus Stapeln verein- zeit, als Einzelplatten behandelt und nach der Behandlung wieder in Stapel eingefügt. Durch ein derartiges Stapelmanagement lässt sich die Bewegung der Platten auf dem Behandlungsweg gegenüber dem bekannten Einzelplat- tenmanagement vereinfachen und beschleunigen und dadurch der Platten- durchsatz bedeutend erhöhen.

Ein Plattenstapel u fasst beispielsweise zehn Platten, wobei jede Platte die untere abdeckt und zuoberst auf dem Stapel zur Abdeckung der obersten Platte eine Deckplatte ohne andere Funktion angeordnet ist. Dadurch, dass die Platten während der meisten Zeit, die sie für einen Test unterwegs sind, in einem Plattenstapel eingeordnet sind, in dem sie von einer oberen Platte abgedeckt sind, erübrigt sich ein Abdecken der einzelnen Platten, was einen weiteren Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens darstellt

Zur r_)urchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden eine Mehrzahl von Behandlungsstationen vorgesehen, die jede mit mindestens einem Plattenvereinzelungsmittel ausgerüstet ist, das heisst mit einem Mittel, mit dem eine Platte aus einem Plattenstapel entnommen, in einer Behandlungsposition positioniert und nach der Behandlung wieder in einem Stapel eingeordnet werden kann. Ferner werden eine Mehrzahl von Transportmitteln vorgesehen, mit denen je mindestens ein Plattenstapel individuell auf einem Behandlungsweg transportierbar ist, und StapelmanipuMermittel, mit denen Plattenstapel aus Lagerbehältern entnommen und auf Transportmittel geladen und von Transportmitteln entfernt und wieder eingelagert werden können. Die erfin- dungsgemässe Vorrichtung, die im wesentlichen aus Behandlungsstationen mit Plattenvereinzelungsmitteln, Stapeltransportmitteln, Lagerbehältern und Sta- pelmanipiulieπnitteln besteht, wird in derselben Art, wie dies für Vorrichtun- gen mit Plattenmanagement üblich ist, von einem zentralen Rechner gesteuert, sodass die Durchführung von Testserien voll automatisiert abläuft. Es zeigt sich, dass es vorteilhaft ist, wenn jede spezifische Platte in einem spezifischen Stapel einen gleichbleibenden Platz hat, an den sie nach jeder Vereinzelung wieder zurückgebracht wird. Es zeigt sich auch, dass es in der- selben Art vorteilhaft ist, wenn jeder spezifische Stapel von mehrfach benötigten Platten (Bibliotheksplatten) für die Lagerung in einem Lagerbehälter einen gleichbleibenden Lagerplatz hat, an den der Stapel immer wieder zurückgebracht wird. Damit unter dieser Bedingung Testserien ohne Einbusse von Freiheitsgraden gegenüber dem Einzelplattenmanagement durchführbar sind, sind die Plattenvereinzelungsmittel derart auszugestalten, dass sie aus einem Stapel jede beliebige Platte entnehmen und wieder an ihrem Platz positionieren können. Ferner sind Lagerbehälter und Stapeln-tanipuhermittel derart auszugestalten, dass jeder gelagerte Stapel aus- oder eingelagert werden kann, unabhängig davon, welche anderen Stapel eingelagert sind.

Die Bedingung des im wesentlichen unveränderbaren Plattenplatzes im Stapel und des unveränderbaren Stapel-Lagerplatzes ist aber für das erfindungsge- mässe Verfahren nicht zwingend. Mit Hilfe einer entsprechend aufwendigen, softwaremässigen Verwaltung ist es auch möglich, Platten und Stapel in einer sich dauernd ändernden "Unordnung" zu jedem Zeitpunkt zu lokalisieren und einer Behandlung zxizuführen.

Auf jeden Fall sind die Lagerbehälter derart auszugestalten, dass ein arbiträrer Zugriff auf Stapel möghch ist, derart, dass für die Beschickung von Platten mit Substanzen und für die Durchführung von Tests die Auswahl von Plattenstapeln aus einem Lagerbehälter absolut frei und von der Lagerordnung absolut unabhängig ist Dies gilt im Bereiche der Lagerung nicht für einzelne Platten. Ist beispielsweise nur eine Platte aus einem Stapel zu behandeln, wird der ganze Stapel ausgelagert und transportiert und wird an den Behandlungs- stationen nur die zu behandelnde Platte vereinzelt. Das heisst mit anderen Worten, dass für die Ein- und Auslagerung ein arbiträrer Zugriff auf einzelne Stapel gewährleistet sein muss, für die Plattenvereinzelung ein arbiträrer Zugriff auf einzelne Platten.

Für die Lagerung der Plattenstapel werden beispielsweise Lagerbehälter verwendet mit ausziehbaren Tablaren, auf denen die Plattenstapel voneinander beabstandet positioniert sind, derart, dass mit Hilfe eines Stapelmanipulier- mittels, das einen entsprechenden Greifer aufweist, von oben jeder Stapel von einem ausgezogenen Tablar entnehmbar und/oder auf einem solchen an einer freien Stelle auf dem Tablar positionierbar ist. Zum Transport der Stapel sind beispielsweise auf einem Schienensystem mit steuerbaren Weichen bewegbare, individuelle Stapeltransportmittel vorgesehen, die durch das Stapelmanipulier- mittel mit je mindestens einem Stapel beladen werden und auf einem für eine bestimmte Testserie vorgegebenen Pfad eine vorgegebene Sequenz von Behandlungsstationen anfahren.

Das erfindungsgemässe Verfahren und die erfindungsgemässe Vorrichtung werden anhand der folgenden Figuren im Detail beschrieben. Dabei zeigen:

Figur 1 ein beispielhafter Plattenstapel, wie er im erfindungsgemässen Verfahren zur Anwendung kommt;

Figur 2 eine schematische Darstellung einer Testdurchführung nach dem erfindungsgemässen Verfahren;

Figur 3 eine schematische Darstellung der Herstellung von Testplatten aus Bibliotheksplatten oder von einer weiteren Generation von Biblio- theksplatten aus einer bestehenden Generation von Bibliotheksplatten nach dem erfindungsgemässen Verfahren;

Figur 4 eine schematische Darstellung einer beispielhaften Ausführungs- form der erfindungsgemässen Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens.

Figur 5 ein Schema einer beispielhaften Ausführungsform eines Plattenver- einzelungsmittels;

Figur 6 ein Detail des Plattenvereinzelungsmittels.

Figur 1 zeigt einen Stapel 1 von Platten 2 mit Kavitäten 3, wie er in dem erfindungsgemässen Verfahren zur Anwendung kommt Zuoberst trägt der Stapel 1 eine Deckplatte 4, die, wie dargestellt, keine Kavitäten aufweist oder leere Kavitäten und deren einzige Funktion darin besteht, die Kavitäten der zweitobersten Platte abzudecken. Die Deckfunktion für alle anderen Platten des Stapels wird jeweils von der im Stapel darüberliegenden Platte übernom- men.

Die Platten 2 besitzen an ihren Oberseiten und an ihren Unterseiten aufeinander abgestimmte Stapelmittel, beispielsweise wulstartige Ränder 5 auf der Oberseite und entsprechende Rillen (nicht dargestellt) auf der Unterseite, sodass der Stapel relativ stabil ist. Vorteilhafterweise sind auch auf Oberflächen 6, auf denen Stapel positioniert werden, also beispielsweise Tablare von Lagerbehältem, Auflageflächen von Transportmitteln und Behandlungspositionen von Behandlungsstationen mit denselben Stapelmitteln ausgerüstet, sodass die Stapel einfach und genau in definitiven Positionen positionierbar sind. Es ist auch vorstellbar, dass die unterste Platte jedes Stapels für die Postitionie- rung andere mit entsprechenden Mitteln einer Auflagefläche kooperierende Positionierungsmittel aufweist oder dass jeder Stapel für diese Funktion eine spezifische, wie die Deckplatte keiner anderen Funktion dienende, unterste Positionierplatte aufweist

Figur 2 zeigt als sehr schematische Darstellung eine beispielhafte Testdurchführung nach dem erfindungsgemässen Verfahren. In aufeinanderfolgenden Phasen a bis i sind mit Pfeilen die durchzuführenden Stapel- bzw. Plattenbe- wegungen dargestellt, wobei Gmppen von Phasen gegebenenfalls wiederholt werden. Die einzelnen Phasen sind:

a ein Stapel 1 von Testplatten ist mit anderen Testplattenstapeln in einem Lagerbehälter 10 mit Tablaren 11 gelagert. Um die in den Kavitäten der Testplatten des Stapels 1 vorhandenen Testsubstanzen zu testen wird der

Lagerbehälter 10 geöffnet und das Tablar 11 ausgezogen;

b der Stapel 1 wird von einem Stapelmampuüermittel (nicht dargestellt) erfasst und vom Tablar 11 gehoben;

c der Stapel 1 wird auf ein Transportmittel 12 geladen und zu einer Behandlungsstation 12 transportiert;

d eine Platte des Stapels 1 (beispielsweise diejenige direkt unter der Deck- platte) wird mit Hilfe eines Plattenvereinzelungsmittels (nicht dargestellt) in der Behandlungsposition 13 der Behandlungsstation 12 positioniert und wird behandelt;

e die Platte wird mit Hilfe des Plattenvereinzelungsmittels (nicht darge- stellt) von der Behandlungsposition entfernt und wird wieder im Stapel 1 positioniert; die Schritte d und e werden gegebenenfalls für weitere Platten des Stapels 1 wiederholt;

f der Stapel 1 wird weitertransportiert;

die Schritte d, e und f werden gegebenenfalls an einer nächsten Behandlungsstation wiederholt;

g der Stapel wird zum Lagerbehälter 10 zurück transportiert und durch das Stapelmanipuliermittel (nicht dargestellt) wieder auf dem Tablar 11 positioniert;

h das Tablar 11 wird in den Lagerbehälter 10 eingeschoben;

i der Lagerbehälter 10 wird geschlossen.

Die Figur 2 veranschaulicht den Behandlungsweg nur eines Stapels 1. Bei der I)urchführung einer Testserie sind nun aber eine Mehrzahl von Stapeln auf- einander folgend auf dem Behandlungsweg unterwegs, derart, dass aus dem Lagerbehälter oder sogar aus einer Mehrzahl von Lagerbehältem dauernd Stapel ausgelagert und andere wieder eingelagert werden, und derart, dass in den Behandlungsstationen Platten von einem Stapel nach dem anderen behandelt werden, wobei die beladenen Transportmittel vor Behandlungsstatio- nen auch gepuffert werden können. Nach dem Entladen eines Transportmittels wird dieses aus dem gleichen oder aus einem anderen Lagerbehälter wieder beladen.

Figur 3 zeigt in derselben schematischen Art wie die Figur 2 eine Behandlung, in der immer zwei Platten bzw. zwei Plattenstapel involviert sind, bei- spielsweise eine Herstellung von Bibhotheksplatten (weitere Generation) auf denen eine Auswahl von Substanzen aus einer Mutterbibliothek aufgebracht werden oder eine Herstellung von Testplatten mit Hilfe von Bibliotheksplatten. Die Auslagerung und Einlagerung der Plattenstapel ist nicht dargestellt. Sie läuft gleich ab, wie dies im Zusammenhang mit der Figur 2 bereits beschrieben wurde.

Figur 3 zeigt in aufeinanderfolgenden Phasen k bis p mit Pfeilen die durch- zuführenden Stapel- und Plattenbewegungen:

k ein Stapel 1.1 von Bibhotheksplatten und ein Stapel 1.2 von leeren Platten werden je auf einem Transportmittel 12 zu einer Behandlungsstation 20 transportiert, welche Behandlungsstation 20 ausgerüstet ist zur Entnah- me von Flüssigkeit aus Kavitäten und zur Zugabe von Flüssigkeit zu

Kavitäten (liquid handling Station) und welche Behandlungsstation 20 mit zwei Platteπvereinzelungsmitteln (nicht dargestellt) ausgerüstet ist;

1 eine Bibliotheksplatte wird aus dem Stapel 1.1 entnommen und in Be- handlungsposition gebracht und aus mindestens einer Kavität wird Substanz entnommen;

m die Bibliotheksplatte wird wieder im Stapel 1.1 positioniert;

n eine leere Platte wird aus dem Stapel 1.2 entnommen und in Behandlungsposition gebracht und die mindestens eine der Bibliotheksplatte entnommene Substanz wird in eine Kavität eingebracht, sodass aus der leeren Platte eine Testplatte oder eine weitere Bibliotheksplatte entsteht;

o die Testplatte wird wieder im Stapel 1.2 positioniert; die Schritte 1 bis o werden gegebenenfalls mit weiteren Platten aus dem Stapel 1.1 und/oder aus dem Stapel 1.2 wiederholt;

p die Stapel werden weg transportiert, wobei der Stapel 1.1 beispielsweise wieder eingelagert wird und der Stapel 12 auf einem Behandlungsweg direkt behandelt oder ebenfalls wieder eingelagert wird.

Die Figur 3 könnte den Eindruck erwecken, dass die Bewegungen der Stapel 1.1 und 1.2 simultan sind. Dies ist in keiner Weise eine Bedingung für das erfindungsgemässe Verfahren. Werden beispielsweise Bibliotheksplatten einer zweiten Generation oder Testplatten erstellt, die nur eine Auswahl von Substanzen einer Mutterbibliothek enthalten, werden beispielsweise Substanzen von mehreren Mutterbibliotheksplatten auf nur eine leere Platte aufgebracht und die Stapelbewegungen zur Behandlungsstation und von ihr weg sind in keiner Weise simultan.

Figur 4 zeigt wiederum in einer sehr schematischen Darstellung eine bei- spielhafte Vorrichtung zur Durchfühmng des erfindungsgemässen Verfahrens, wie es im Zusammenhang mit den Figuren 1 bis 3 beschrieben wurde. Die Vorrichtung weist einen links dargestellten Lagerbereich und einen rechts dargestellten Behandlungsbereich auf.

Im Lagerbereich sind eine Mehrzahl von Lagerbehältem 10 mit ausziehbaren Tablaren vorgesehen, die beispielsweise auf einer Schiene 30 (strichpunktierte Linie) wahlweise in den Bereich eines Stapelmanipuüeπnittels 31 bewegbar sind. Das StapelmanipuHermittel ist als den Lagerbereich mit dem Behand- lungsbereich verbindender Doppelpfeil dargestellt Es wird vorteilhafterweise mehr als ein Stapelmanipuüermittel 31 (beispielsweise zwei) vorgesehen, derart, dass gleichzeitig Platten aus mehreren Lagerbehältem behandelbar sind, ohne dass die Lagerbehälter bewegt werden müssen. An den Stellen der StapelmanipuHermittel 31 sind auch Mittel zum Öffnen der Lagerbehälter 10 und zum Ausziehen der Tablare 11 vorzusehen.

Der Behandlungsbereich weist eine Mehrzahl von Behandlungsstationen 12 mit einem Plattenvereinzelungsmittel 32 und Behandlungsstationen 20 mit zwei oder mehreren Plattenvereinzelungsmitteln 32 auf. Die Plattenverein- zelungsmittel sind dargestellt als Doppelpfeile, die ein Stapeltransportsystem mit Behandlungsstationen 12 oder 20 verbinden. Das Stapeltransportsystem besteht aus einem Schienensystem 33 (strichpunktierte Linien) mit Verzweigungen, an denen steuerbare Weichen vorgesehen sind. Das Schienensystem ist vorteilhafterweise in sich geschlossen und führt in den Bereich der Stapel- manipuliermittel 31 und der Plattenvereinzelungsmittel 32, wobei diese Bereiche alle vorteilhafterweise auf je einem Bypass 34 bypassierbar sind.

Auf dem Schienensystem sind Stapeltransportmittel 12 individuell bewegbar. Das Schienensystem kann nur in einer Richtung befahrbar sein (beispielsweise im Uhrzeigersinn), wobei mögliche Behandlungswege sich durch Bypassieren von Behandlungsstationen unterscheiden. Das Schienensystem kann aber auch Querverbindungen 35 aufweisen und in zwei Richtungen befahrbare Bereiche haben, derart, dass beispielsweise Behandlungswege mit verschiedenen Be- handlungssequenzen oder eine abgekürzte Rückführung von Stapeln (Bibliotheksplatten) möghch werden.

Die meisten durch- iführenden Tests beinhalten, wie bereits eingangs erwähnt, eine Inkubation in einer vorgegebenen Atmosphäre und bei einer vorgegebenen Temperatur. Im erfindungsgemässen Verfahren ist es besonders vorteil- haft, die Platten in Stapeln zu inkubieren. Ein Plattenstapel stellt aber eine relativ grosse Masse dar, in der verschiedene Positionen mit sehr verschiedenen Verzögerungen eine Solltemperatur erreichen, wenn der Stapel in eine Umgebung der Solltemperatur gebracht wird. Aus diesem Grunde wird vor- geschlagen, der Inkubation im Stapel eine Vorwärmung vorzuschalten, für die Platten vereinzelt und in der vereinzelte Platten nacheinander beispielsweise durch kurzes Positionieren auf einer Metallplatte mit Solltemperatur vorgewärmt werden. Die vorgewärmten Platten werden wieder in den Stapel eingebracht und dieser wird in den Inkubator gefördert. Der Inkubator ist vorteil- hafterweise ein Durchlaufgerät, durch das mindestens ein Schienenteil des Transportsystems führt

In der Figur 4 ist eine der Behandlungsstationen als Vorwärmstation (12.1) ausgerüstet und es ist ihr ein DurcMaufinkubator 36 nachgeschaltet, der von einer Mehrzahl von Stapeln auf Transportmitteln mit einer derartigen Geschwindigkeit durchlaufen wird, dass die Stapel den Ausgang erreichen, wenn für sie die vorgegebene Inkubationszeit abgelaufen ist.

Es ist auch eine Behandlungsstation zur Vorwärmung oder Inkubation vorstellbar, der an einer Eingangsstelle und an einer Ausgangsstelle je ein Vereinzelungsmittel zugeordnet ist und die ein internes Plattentransportmittel von der Eingangsstelle zur Ausgangsstelle aufweist. Platten werden vom ersten Vereinzelungsmittel einzeln der Eingangsstelle zugeführt, von der Eingangsstelle zur Ausgangsstelle transportiert und dabei vorgewärmt oder inkubier und werden dann vom zweiten Vereinzelungsmittel einzeln an der Ausgangsstelle in Empfnag genommen und wieder zu einem Stapel aufgestapelt. Figur 5 zeigt ein Schema einer beispielhaften Ausführungsform des Plattenvereinzelungsmittels, das in Figur 4 schematisch mit einem Doppelpfeil dargestellt und mit 32 bezeichnet ist und das in der erfindungsgemässen Vorrichtung zur Anwendung kommt, um einen Stapel 1 von einer Transportvorrich- tung in eine Arbeitsposition zu bringen, um eine Platte 2 aus dem Stapel 1 zu entnehmen, auf der Behandlungsposition 13 einer Behandlungsstation zu positionieren und nach der Bearbeitung wieder im Stapel 1 unterzubringen und um den Stapel 1 wieder auf die Transportvorrichtung zu laden. Das Plattenvereinzelungsmittel ist in drei verschiedenen mit a, b und c bezeichneten Funktionsphasen dargestellt

Das Plattenvereinzelungsmittel weist eine Stapelschaufel 40 und einen Plattenschlitten 41 auf. Diese sind mit entsprechenden Antriebsmitteln und Steu- ermitteln in die folgenden Positionen bewegbar:

a Die Stapelschaufel 40 unterfährt einen Stapel 1, der auf einem Transportmittel (nicht dargestellt) in einer Umladeposition 42 bereitgehalten wird. Die Stapelschaufel 40 bewegt den Stapel 1 von der Umladeposition 42 in eine Arbeitsposition 43 (waagrechter Doppelpfeil).

b Die Stapelschaufel 40 wird in eine Höhe gebracht, derart, dass die aus dem Stapel 1 zu entnehmende Platte die gleiche Höhe hat wie der Plattenschlitten 41 (vertikaler Doppelpfeil).

Die zu entnehmende Platte 2 wird mit Hilfe des Plattenschlittens 41 in die Behandlungsposition 13 der Behandlungsstation befördert (horizontaler Doppelpfeil). Für die Entfernung der Platte 2 von der Behandlungsposition 13, für die Wiedereingliederung der Platte im Stapel 1 und für die Verladung des Stapels auf das Transportmittel werden die oben skizzierten Schritte in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt.

Figur 6 zeigt die Mittel mit denen der Stapel 1 auf der in der Arbeitsposition 43 auf und ab bewegten Stapelschaufel 40 in eine Konfiguration gebracht wird, derart, dass eine Platte 2' aus dem Stapel 1 entfernbar und wieder in den Stapel integrierbar ist. Die Figur 6 ist eine Ansicht von links der Arbeitsposition 43 der Stapelschaufel 40, wie sie in der Figur 5 dargestellt ist. Die Mittel, die für die Vereinzelung einer Platte 2' mit dem Stapel 1 interagieren, sind zusätzlich zur Stapelschaufel 40 ein oberes und ein unteres Paar 50 und 51 von verschwenkbaren Unterlageteilen, die voneinander unabhängig ansteu- erbar von einer Halteposition in eine Ruheposition schwenkbar sind. In der Halteposition untergreifen die Untelageteile eines Paares 50 bzw. 51 von einander gegenüberliegenden Seiten je diejenige Platte 2 bzw. 2', die in einem auf der Stapelschaufel 40 positionierten Stapel 1 die entsprechende Höhe aufweist.

Das untere Paar 51 von Unterlageteilen ist auf einer Höhe angeordnet, derart, dass eine darauf aufliegende Platte vom Plattenschlitten (nicht dargestellt) erfassbar ist.

Figur 6 zeigt zwei mit a und b bezeichnete Funktionsphasen der Paare 50 und 51 von Unterlageteilen. Diese sind:

a Die Stapelschaufel 40 hebt den Stapel 1 auf eine Höhe derart, dass die über der zu entnehmenden Platte 2' positionierte Platte auf der Höhe des oberen Paares 50 von Unterlageteilen positioniert ist. Das obere Paar 50 von Unterlageteilen wird von der Ruheposition in die Halteposition geschwenkt, während das untere Paar 51 von Unterlageteilen in der Ruheposition verbleibt

b Die Stapelschaufel 40 wird leicht gesenkt, sodass zwischen der auf dem oberen Paar 50 aufliegenden Platte und dem unteren Teil des Stapels ein Zwischenraum entsteht. Dann wird das untere Paar 51 von Unterlageteilen in die Halteposition geschwenkt, sodass die zu entnehmende Platte 2' auf diesen Unterlageteilen aufliegt, und die Stapelschaufel 40 wird nochmals leicht gesenkt. Die zu entnehmende Platte 2' ist nun von den benachbarten Platten derart getrennt, dass sie vom Plattenschhtten (nicht dargestellt) aus dem Stapel 1 entfernbar und nach einer Bearbeitung wieder in den Stapel integrierbar ist.

Mit den in der Figur 6 schematisch dargestellten Mitteln ist es auch möghch, in einem Stapel eine Lücke zu erzeugen, um darin eine Platte zu deponieren, oder in einem Stapel eine durch eine entfernte Platte erzeugte Lücke zu schliessen.

Die in den Figuren 5 und 6 dargestellten Stapelschaufel 40, Plattenschhtten 41 und Paare 50 und 51 von Unterlageteilen sind mit geeigneten Antriebsmitteln und mit geeigneten Steuermitteln ihrer Funktion entsprechend anzutreiben. Es ist für den Fachmann problemlos möghch, die notwendigen Antriebe und Steuermittel zu realisieren, sodass es sich erübrigt, diese in der vorhegenden Beschreibung im Detail zu beschreiben.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E

1. Verfahren zur Durchfühmng von grossen Zahlen von gleichen chemisch/- biologischen Tests, wobei grosse Zahlen von verschiedenen Substanzen in Kavitäten (3) von Platten (2) eingebracht werden, wobei Substanzen in Kavitäten (3) von Platten (2) gelagert werden und wobei mit Substanzen in Kavitäten (3) von Platten (2) Testreaktionen und Messungen durchgeführt werden, indem die Platten (2) aufeinander folgenden Behandlungsstationen (12, 12.1, 20) zugeführt und die Substanzen in den Kavitäten (3) der Platten (2) in den Behandlungsstationen (12, 12.1, 20) behandelt werden, dadurch gekennzeichnet, dass die Platten (2) als Platten- Stapel (1) gelagert, als Plattenstapel (1) manipuliert und als Plattenstapel transportiert werden, wobei jeder Plattenstapel (1) eine Anzahl von aufeinander positionierten Platten (1) und eine auf der obersten Platte (1) positionierte Deckplatte (4) aufweist, und dass in den Behandlungsstationen (12, 12.1, 20) einzelne Platten (2) aus Stapeln (1) entnommen und nach der Behandlung wieder in Stapeln (1) positioniert werden.

2. Verfahren nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jede Platte (2), die aus einem Plattenstapel (1) entnommen wird nach einer Behandlung wieder an derselben Stelle desselben Stapels (1) positioniert wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass jedem Stapel (1) ein spezifischer Lagerplatz in einem Lagerbehälter (10) zugeordnet wird.

4. Verfahren nach Anspmch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Platten (2) normierte Mikrotestplatten verwendet werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Plattenstapel (1) mit Hilfe von individuell antreibbaren Transportmitteln (12) auf einem System von Schienen (33/34/35) und Weichen von einem Lagerbereich zu den Behandlungsstationen (12, 12.1, 20) und von einer Behandlungsstation (12, 12.1, 20) zu einer nächsten Behand- lungsstation (12, 12.1, 20) transportiert werden.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Platten (2) für eine Vorwärmung vereinzelt werden und unmittelbar nach der Vorwaπnung als Plattenstapel (1) inkubiert werden.

7. Verfahren nach Anspmch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Plattenstapel (1) für die Inkubierung durch einen DurcWaufinkubator (36) trans- portiert werden.

8. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welche Vorrichtung Mittel zur Lagerung von Platten (2), eine Mehrzahl von Behandlungsstationen (12, 12.1, 20), Mittel zur Positionierung von Platten (2) in Behandlungspositionen (13) von Behandlungsstationen (12, 12.1, 20) und Mittel zum Transportieren von Platten (2) von der Lagerung zu den Behandlungsstationen (12, 12.1, 20) und zwischen den Behandlungsstationen (12, 12.1, 20) aufweist, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Mittel zur Lagerung der Platten (2) Stapellager sind, in denen Plattenstapel (1) einzeln und in frei wählbarer reihenfolge ein- und auslagerbar sind, dass das Mittel zum Transportieren von Platten (2) ein Stapeltransportsystem zum individuellen Transport von Plattenstapeln (1) ist, dass die Vorrichtung zusätzlich mindestens ein Stapelmam^uHermittel (31) zum Ein- und Auslagern von Stapeln und zum Beladen und Entladen von Stapeltta portmitteln (12) aufweist und dass jeder Behandlungsstation (12, 12.1, 20) mindestens ein Plattenvereinzelungsmittel (32) zur frei wählbaren Entnahme einzelner Platten (2) aus einem Plattenstapel (1) und zur Repositionierung einzelner Platten (2) in einem Plattenstapel (1) zugeordnet ist.

9. Vorrichtung nach Anspmch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zur Lagerung von Plattenstapeln (1) Lagerbehälter (10) mit ausziehbare Tablaren (11) sind, wobei die Plattenstapel voneinander beabstandet auf den Tablaren (11) positionierbar sind.

10. Vorrichtung nach Anspmch 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mehrzahl von Lagerbehältem (10) auf einer Schiene (30) beweglich angeord- net ist

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Stapeltransportsystem ein Schienensystem (33/34/35) mit steuer- baren Weichen ist, auf dem individuell angetriebene Transportmittel (12) bewegbar sind.

12. Vorrichtung nach Anspmch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Schie- nensystem einen in sich geschlossenen Schienenstrang (33) aufweist.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das StapelmanipuHermittel (31) einen Greifer aufweist, der von oben gegen ein ausgezogenes Tablar (11) bewegbar ist, mit dem ein Plattenstapel (1) erfassbar ist und der über ein Transportmittel (12) auf dem Schienensystem (33/34/35) bewegbar und auf dieses absenkbar ist.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Plattenvereinzelungsmittel (32) das jeder Be- handlungsstation (12, 12.1, 20) zugeordnet ist, Mittel zur Entnahme einer beliebigen Platte (2) aus einem Plattenstapel (1) und zur Positionierung einer Platte (2) an einem behebigen Platz in einem Plattenstapel (1) und Mittel zur Positionierung einer aus einem Stapel (1) entfernten Platte (2) in der Behandlungsposition (13) der Behandlungsstation aufweist.

15. Vorrichtung nach Anspmch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Plattenvereinzelungsmittel (32) eine Stapelschaufel (40) aufweist, mit der ein Stapel (1) in einer Umladeposition (42) von einem Transportmittel lad- bar, in eine Arbeitsposition (43) bewegbar und in der Arbeitsposition (43) in verschiedene Höhen hebbar ist.

16. Vorrichtung nach Anspmch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Platten- Vereinzelungsmittel (32) in der Arbeitsposition (43) mit der Stapelschaufel (40) kooperierendes oberes Paar (50) und ein ebensolches unteres Paar (51) von Unterlageteilen aufweist, wobei die Unterlageteile in eine Ruheposition und eine Halteposition schwenkbar sind.

17. Vorrichtung nach Anspmch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Plattenvereinzelungsmittel (32) einen zwischen der Behandlungsposition (13) der Behandlungsstation und der Arbeitsposition (43) verschiebbaren Plattenschlitten (41) aufweist.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Behandlungsstation eine Vorwärmstation (12.1) ist und dass dieser Vorwärmstation (12.1) ein Inkubator (36) nachgeschaltet ist.

19. Vorrichtung nach Anspmch 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Inkubator (36) eine DurcUaufinkubator ist, durch den mindestens ein Schienen- sträng führt

20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Behandlungsstationen ein von einer Eingangs- stelle zu einer Ausgangsstelle führendes Plattentta portmittel aufweist und dass dieser Behandlungsstelle ein erstes Vereinzelungsmittel zur Positionierung von einzelnen Platten in der Eingangsstelle und ein zweites Vereinzelungsmittel zur Entfernung von einzelnen Platten von der Ausgangsstelle zugeordnet ist.