WO1999007357A1

WO1999007357A1 - REGULATEURS DE TYPE η DE RECEPTEUR ACTIVE D'AGENT DE PROLIFERATION DE PEROXYSOME

Info

Publication number: WO1999007357A1
Application number: PCT/JP1998/003484
Authority: WO
Inventors: Hisao Tajima; Yoshisuke Nakayama; Daikichi Fukushima
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-08-08
Filing date: 1998-08-05
Publication date: 1999-02-18
Also published as: AU8559598A

Description

ペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体ァ型制御剤

技術分野

本発明は一般式（I A) で示される化合物、それらの非毒性塩およびそれらの水和物を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 7型制御剤、および一般式（I B ) で示される化合物、それらの非毒性塩およびそ明

れらの水和物に関する。

さらに詳しくは、一般式（I A)

書

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩およびそれらの水和物を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ァ型制御剤、および一般式（I B )

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物に関する。

背景技術

最近、脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究において、核内受容体であるペルォキシソーム増殖薬活性化受容体（ Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下、 P P A R受容体と略記する。）が注目されている。 P P A R受容体は、さまざまな動物種から c D N Aがクロ一ニングされ、複数のァイソフォーム遺伝子が見出され、哺乳類では "、 S、ァの 3種類が知られている（J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)； Gene Expression, 4, 281 (1995) ； Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996) ； Mol.

Endocrinology, 6, 1634 (1992) 参照）。さらに、ァ型は主に脂肪組織、免疫細胞、副腎、脾臓、小腸で、 α型は主に脂肪組織、肝臓、網膜で発現し、 S型は主に組織特異性が見られず普逼的に発現していることが知られている（Endocrinology, 137. 354-366 (1996) 参照）。

ところで、以下に示したチアゾリジン誘導体は、インスリン非依存型糖尿病 (N I D DM) に対する治療薬として知られており、糖尿病患者の高血糖を是正するために用いられる血糖降下剤である。また、高インスリン血症の是正または改善、耐糖能の改善、また血清脂質の低下に効果を示し、インスリン抵抗性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。

トログリタゾン

また、これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つが P P A R 7 受容体であり、 p p A R 7 の転写活性を増大させることが判明している (Endocrinology, 137, 4189-4195 (1996)； Cell, 83, 803-812 (1995)； Cell, 83, 813-819 (1995)； J. Biol. Chem, 270, 12953-12956 (1995) 参照）。従って、 P P A Rァの転写活性を増大させる P P A Rァ活性化剤（ァゴニスト）は、血糖降下剤および/または脂質低下剤として有望であると考えられる。核内受容体 P P A R Ίは脂肪細胞分化に関わっており（J. Biol. Chem, 211, 563⁷-5670 (199⁷)ぉょぴ ^1，^, 803-812 (199⁵) 参照）、これを活性化できるチァゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。最近、ヒトにおいて、チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、体重増加、肥満を惹起するとの報告がなされた（Lancet 349， 952 (1997) 参照）。従って、 P P A Rァを活性化するのみならず P P A Rァ蛋白自身の発現を増加させる薬剤、逆に、 P P A Rァ活性を抑制したり、 P P A R 7蛋白自身の発現を減少したりできる薬剤も臨床的に有用であると考えられる。これらのことから P P A Rァ受容体の活性化剤（ァゴ二スト）、その転写活性を抑制するアンタゴニスト、また蛋白自身の発現を増加あるいは抑制できる P P A Rァ蛋白発現制御剤は、糖尿病、肥満、シンドローム X、抗コレステロ —ル血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防および/または治療剤として有用であることが期待される。

一般式（I A) で示される本発明化合物の一部は、特開昭 61-126061号、特開平 1-156950号、特開平 1-139558号および特開昭 64-85954号明細書で開示されており、特開昭 61-126061号明細書では、ホスホリパ一ゼ阻害活性、ロイコトリェン拮抗活性（アレルギー性各種疾患、血栓症、炎症等の治療）、 5 "—リダクタ一ゼ阻害活性（前立腺肥大症、脱毛症、ァクネの予防およびノまたは治療剤）、アルド—ス還元酵素阻害活性（糖尿病合併症の予防および/または治療剤）を有していることが記載されており、特開平 1-156950号、特開平 1-139558 号および特開昭 64-85954号明細書では 5 "—リダクタ一ゼ阻害活性を有していることが記載されている。発明の開示本発明者らは、 P P A Rァ型受容体の制御作用を有する化合物を見出すベく鋭意研究を行なった結果、一般式（I A) で示される本発明化合物が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。

また、一般式（I A) で示される化合物が、 P P A R 7型受容体の制御作用、血糖降下作用および脂質低下作用を有しているとの知見は、これまで全く報告されておらず、今回初めて見出されたものである。また、一般式（I A) で示される化合物の一部はホスホリパーゼ阻害活性、ロイコトリエン拮抗活性、 5 α —リダクタ一ゼ阻害活性、アルドース還元酵素阻害活性を有していることは公知であるが、これらのことから P P A Rァ型受容体の制御作用が予想されるものではない。

本発明は、

1) 一般式（I A)

(式中、 R 1A、 R 2 Aおよび R 3 Aはそれぞれ独立して、水素原子、 C l〜 8 アルキル基、 C 1〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、ニトロ基または一般式

(式中、 R9Aおよび Rl OAはそれぞれ独立して、水素原子、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C3〜 8シクロアルキル基、一C 1〜4アルキレン一 C3〜8シクロアルキル基、またはニトロ基を表わし、 E3Aは c 1〜4アルキレン基を表わす。）を表わし、 R ⁴ Aおよび R 5 Aはそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わし、

R 6 Aおよび R 7 Aはそれぞれ独立して、水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 1 〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C 3〜8シクロアルキル基、一 C 1〜4アルキレン一 C3〜8シクロアルキル基、またはニトロ基を表わし、

8八は〇001?^{1 1}八基（基中、 R ^{1 1} Aは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。）または 1 H—テトラゾール一 5—ィル基を表わし、

E 1 Aは酸素原子または硫黄原子を表わし、

£2八はじ 1〜8アルキレン基を表わし、

はベンゼン環またはピリジン環を表わし、

R 1² Aは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、

n Aは 0または 1を表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有するペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体ァ型制御剤、

2) —般式（IB)

R 10B (式中、 R IBおよび R2Bはそれぞれ独立して、水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 1〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基またはニト口基を表わし、

R6B、 R7B、 R 9 Bおよび RI O Bはそれぞれ独立して、水素原子、 C 1〜 8 アルキル基、 C 1〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シクロブチルメチル基、またはニトロ基を表わし、

R8Bは COOR1^{1 B}基（基中、 R^{1 1 B}は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。）または 1 H—テトラゾール一 5—ィル基を表わし、

E 1 Bは酸素原子または硫黄原子を表わし、

E3Bは c 1〜4アルキレン基を表わし、

G Bは窒素原子または炭素原子を表わし、

R 1² Bは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。

ただし、

1) 1^88がじ001^ 1 IBを表わし、かつ GBが炭素原子を表わし、かつ R6B および R ⁷ Bが同時に水素原子を表わし、かつ R ^{1 2 B}が水素原子を表わし、かつ R IBおよび R ² Bが同時にメチル基または塩素原子を表わすとき、 R9Bおよび R 10Bは c 5〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、またはニトロ基を表わす。

2) G^Bが炭素原子を表わし、かつ R^{6 B}および R? ^Bのどちらか一方が水素原子を表わし、もう一方が水素原子、 C l〜6アルキル基、 C l〜6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基を表わすとき、 R 1Bおよび R2Bは水素原子を表わさない。）

で示される化合物、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物、および

3) 一般式（I B) で示される化合物、およびそれらの非毒性塩の製造方法に関する。発明の詳細な説明

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、アルキレン基おょぴァルケ二レン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれ、またアルケニレン基中の二重結合は、 E、 Zおよび E Z混合物であるものが含まれる。分岐鎖のアルキル基、アルコキシ基、アルキレン基およぴァルケ二レン基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体（光学異性体）も含まれる。

一般式（I A) 中、 R ^{4 A}、 R 5 A、 R 1 1 A、 R 1 2 Aによって表わされる C 1〜4アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体基を表わす。

一般式（I A) 中、 R 1 A、 R 2 A、 R 3 A、 R 6 A、 _R 7 A、 _R 9 A、 R 1 O A によって表わされる C 1〜8アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびそれらの異性体基を表わす。

一般式（I A) 中、 R 1 A、 R 2 A、 R 3 A、 R 6 A、 R 7 A、 R 9 A、 Rl OA によって表わされる C 1〜8アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ基おょぴそれらの異性体を表わす。

一般式（I A) 中、 E 3 Aによって表わされる c 1〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体基を表わす。

—般式（I A) 中、 E 2 Aによって表わされる c 1〜8アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、ォクタメチレン基およびそれらの異性体基を表わす。

一般式（I A) 中、 R^{1 A}、 R^{2 A}、 R 3 A、 R 6 A、 _R 7 A、 R 9 A、 Rl OA によって表わされるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。

一般式（I A) 中、 R 6A、 _R 7A、 R 9A、 R 1 OAによって表わされる C 3 〜 8シクロアルキル基、および一 C 1〜 4アルキレン一 C 3〜 8シクロアルキル基中の C 3〜 8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル基である。一般式（I A) 中、 R 6A、 R 7A、 R 9A、 R 1 OAによって表わされる— C 1〜4アルキレン一 C 3〜8シクロアルキル基中の C 1〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体基を表わす。

一般式（I B ) 中、 R 1 1 B、 R 1 2 Bによって表わされる c 1〜4アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体基を表わす。

一般式（I B) 中、 R1B、 R2B、 R6B、 R7B、 R9B、 Rl OBによって表わされる C 1〜8アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ぺンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびそれらの異性体基を表わす。一般式（I B) 中、 R1B、 R2B、 R6B、 R7B、 _R9B、 Rl OBによって表わされる C 1〜8アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ基およびそれらの異性体を表わす。

一般式（I B) 中、 R1B、 R2B、 R6B、 R7B、 R9B、 Rl OBによって表わされるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。

一般式（I B) 中、 E3Bによって表わされる C 1〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体基を表わす。本発明に含まれる一般式（I A) で示される化合物の例としては、実施例に記載された化合物および特開昭 61-126061 号、特開平 1-156950号、特開平 1- 139558号およぴ特開昭 64-85954号明細書に記載された化合物が含まれる。

より好ましい化合物として、

化合物 1 ： 4— (2— (3， 4, 5—トリペンチルォキシ一 "一メチルシンナモイルァミノ）フヱノキシ）ブタン酸（特開昭 64-85954号明細書、実施例 1 - 1 6記載化合物）

化合物 2 ： 4— (2— (3， 5—ジメトキシー 4一ペンチルォキシ一 /?ーメチルシンナモイルァミノ）フヱノキシ）ブタン酸（特開昭 64-8595⁴号明細書、実施例 1一 1記載化合物）

化合物 3 ： 4— （2— (4 - (4—イソブチルベンジルォキシ）ベンゾィルァミノ）フエノキシ）ブタン酸（特開平 1-139558号明細書、実施例 1記載化合物）

化合物 4 : 4— (2— (3, 4， 5 _トリブトキシ一 ?—メチルシンナモイルァミノ）フヱノキシ）ブタン酸（特開昭 ⁶⁴-8⁵9⁵⁴号明細書、実施例 1一 8記載化合物）

化合物 5 ： 4 - (2— （4一（4一メチルベンジルォキシ）一2， 3—ジメチルペンゾィルァミノ）フヱノキシ）ブタン酸（特開平 1-156950号明細書、実施例 2 (d) 記載化合物）

化合物 6 ： 4一 (2 - (4— (2， 6—ジメチルペンジルォキシ）一2， 3— ジメチルペンゾィルァミノ）フエノキシ）ブタン酸（特開平 1-156950号明細書、実施例 2 (e) 記載化合物）

ィ匕合物 7 : 4— (2— （4— (1— (4—イソプチルフヱニル）エトキシ）一 2, 3—ジメチルベンゾィルァミノ）フエノキシ）ブタン酸（特開平 1-156950 号明細書、実施例 2 (0) 記載化合物）

、およびそれらの非毒性塩およぴ水和物が挙げられる。 [本発明化合物の製造方法]

一般式（I A) で示される本発明化合物は、特開昭 61-126061号、特開平 1- 156950号、特開平 1-139558号および特開昭 64-85954号明細書に記載された方法、またはそれに準じて製造することができる。

一般式（I A) で示される化合物の一部である一般式（I B) で示される化合物は例えば、以下の方法によつて製造することができる。

(1) 一般式（I B) で示される化合物のうち、 R8Bが COOR ¹ IB- 1で示される化合物、すなわち、一般式（I B— 1)

R 10B

(式中、 Rl 1B-1は c 1〜4アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（II)

R 10B

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と般式（m)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。

前記アミド化反応は公知であり、例えば

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、

( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、

( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル等）中または無溶媒で、酸ハライド（ォキザリルクロリド、チォニルクロリド等）と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等）の存在下、ァミンと有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。

( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルアミノビリジン、 N—メチルモルホリン等）の存在下、酸ハライド（ピノ口イルク口リド、トシルク口リド、メシルク口リド、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、 — 2 0〜4 0 °Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジェチルエーテル、テトラヒド口フラン等）中、相当するアミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。

(3) 縮合剤（ 1， 3—ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC) 、 1ーェチル一 3— [3 - (ジメチルァミノ）プロピル] カルポジイミド（EDC) 、 2—クロロー 1 _メチルピリジニゥムヨウ素、 1' —カルボニルジイミダゾール（CD I ) 等）を混合して用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で三級アミン（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン等）を用いるか、または用いないで、縮合剤を用い、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール（HOB t) を用いるか用いないで、 0〜4 0°Cで反応させることにより行なわれる。

これら（1) 、（2) および（3) の反応は、いずれも不活性ガス（ァルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

(2) 一般式（I B) で示される化合物のうち、 RSBが COOHで示される化合物、すなわち、一般式（I B— 2)

R 10B

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、般式（ I B— 1 ) 1B-1 (IB-1)

R 10B

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をケン化反応に付すことにより製造することができる。

前記ケン化反応は公知であり、例えば、

1) 水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン（THF) 、ジォキサン、エタノール、メタノール等）またはそれらの混合溶媒中、アルカリ（水酸化力リウム、水酸化ナトリウム、水酸ィヒリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用いるか、

2) アル力ノール（メタノール、エタノール等）中、上記のアルカリを用いて無水条件で行なわれる。これらの反応は通常— 1 0〜1 00°Cの温度で行なわれる。

(3) 一般式（I B) で示される化合物のうち、 1?88が₁1 —テトラゾ一ルー 5—ィル基で示される化合物、すなわち、一般式（I B— 3)

R 10B (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、般式（IV)

R 10B

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、ァジドを反応させることにより製造することができる。

上記反応は公知であり、例えば、無水条件下、不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等）中、弱酸（ピリジゥムクロリド、塩化ァンモニゥム、ジメチルァニリンの塩酸塩等）の存在下、アジド（アジ化ナトリゥム、アジィ匕リチウム、アジ化カリウム等）を用いて加熱することにより、行なわれる。

一般式（II) 、一般式（III) および一般式 (IV) で示される化合物は、特開昭 61-126061号、特開平 1-156950号、特開平 1-139558号およぴ特開昭 64-85954号明細書に記載された方法、またはそれに準じて製造することができる。

本明細書に記載した化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩は非毒性でかつ水溶性であるものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（力リウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニゥム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモ二ゥム、トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、リジン、アルギニン、 N—メチル一D—グルカミン等）の塩が挙げられる。

本明細書に記載した本発明化合物またはその非毒性の塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。産業上の利用可能性

[毒性]

本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であると考えられる。

[効果]

一般式（IA) で示される本発明化合物、それらの非毒性塩およびそれらの水和物は、 PPAR7型受容体を制御する作用を有しており、血糖降下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドローム X、抗コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防およひ 7または治療剤として有用であることが期待される。

[医薬品への適用]

一般式（IA) および一般式（IB) で示される本発明化合物、その非毒性の塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる力通常、成人一人あたり、 1回につき、 lmgから 1000 mgの範囲で、 1 日 1回から数回経口投与される力、、または成人一人あたり、 1回につき、 0.1 m gから 10 Omgの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または 1日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等力含まれる。力プセル剤には、ハードカプセルおよぴソフトカプセルが含まれる。

このような内)]艮用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活 ¾fe物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質の力プセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤 ·乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等おょぴそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グル夕ミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルべ—ト 80 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳ィ匕剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレ —剤、坐剤および膣内投与のためのぺッサリ—等が含まれる。

スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載されている。発明を実施するための最良の形態

以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は比を表わす。

NM Rの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。参者例 1 4 - ( ( I S) — 1— (4—ィソブチルフヱニル）エトキシ） 2， 3—ジメチル安息香酸

4— ( ( I R S) — 1— (4一イソブチルフヱニル）エトキシ） — 2 , 3 - ジメチル安息香酸（11.4 g、特開平 1-156950号明細書記載の方法で製造した。）および（+ ) — 2—ァミノ一 1， 2—ジフエ二ルエタノール（7.46 g、（ + ) ADP Eと略す）をァセトニトリル（400 m 1 ) に溶解し、ー晚放置した。生成した結晶をろ別し、ァセトニトリルで洗浄した。得られた結晶をァセトニトリルを用いて、更に 3回、再結晶を行ない、カルボン酸と（+ ) ADP Eの錯体 (8.23 g) を得た。得られた錯体を 0.5 N塩酸（150m 1 ) で処理後、酢酸ェチル（130m l ) で抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物 (4.77 g) を得た。

[ ]_D=-15.0° (c=1.04, CHC1₃)。 m

4— (2 - (4一 ( ( I S) - 1 - (4—イソプチルフヱニル）エトキシ） ― 2， 3—ジメチルベンゾィルァミノ）フエノキシ）ブタン酸

参考例 1で製造した化合物（1.14 g) 、 4— (2—アミノフヱノキシ）ブ夕ン酸 .ェチルエステル（1.63 g) およびジァミノピリジン（85.4 mg) の塩化メチレン（5 m l ) 溶液にジシクロへキシルカルボジイミド（865 mg) を加え、一晩還流した。反応混合溶液を氷冷し、 1 N塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) で精製し、標題化合物のェチルエステル体 (1.25 g) を得た。ェチルエステル体をジメトキシェタン（16 m l ) に溶解し、 1 N水酸ィ匕リチウム水溶液（7 m l ) を力 Πえ、 60°Cで 1時間撹拌した。反応混合溶液を氷冷し、 1 N 塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =3： 1→1： 1) で精製し、へキサンとェ一テルの混合溶媒で結晶化を行ない、本発明化合物（980 mg) を得た。

[ ]_D =-38.3° (c=1.045, CHC1₃)。

実施例 1 (1) 〜実施例 1 (3)

実施例 1と同様の目的の操作を行ない、以下の本発明化合物を得た ₍

実淪例 1 (1)

4- (2- (4- ( (1 S) -1 (4—イソブチルフヱニル）エトキシ） 2， 3—ジメチルベンゾィルァミノ）ピリジン一 3—ィルォキシ）ブタン酸

TLC : Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ;

NMR (CDC1₃) ： 8 8.00 (IH, d, J=5.5Hz)， 7.30-6.95 (8H， m)， 6.60 (1H， d,

J=8.5Hz), 5.30 (IH, q, J=7.5Hz), 4.10 (2H, t， J=5.7Hz), 2.55-2.40 (7H, m), 2.30 (3H， s)， 2.10 (2H, m)， 1.85 (1H， m), 1.65 (3H， d， J=7.5Hz), 0.90 (6H, d, J=6.5Hz)。実施例 1 ( 2 )

4一（2— ( 4— ( ( I S ) - 1 - ( 4—イソブチルフヱニル）エトキシ）一 2， 3—ジメチルベンゾィルァミノ）一 5—メチルフエノキシ）ブタン酸

TLC : Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)；

NMR (CDC1₃)： δ 8.31 (IH, d), 7.87 (IH, br.s), 7.25 (2H, d), 7.17 (IH, d), 7.10 (2H, d), 6.79 (IH, d), 6.68 (1H， s)， 6.61 (1H， d), 5.32 (IH, q), 4.05 (2H， t), 2.4 (7H， m)， 2.31 (3H， s)， 2.28 (3H, s)， 2.09 (2H, m), 1.83 (IH, m)， 1.63 (3H, d)， 0.88 (6H， d)_c 荬旆例 1 (3)

4 - (2— (4— ( (I S) — 1— (4一イソプチルフヱニル）エトキシ）一 2, 3—ジメチルベンゾィルァミノ）一 6—フルオロフエノキシ）ブタン酸

TLC:Rf 0.50 (メタノール：クロ口ホルム =1： 10)；

NMR (CDC1₃)： δ 8.25 (IH, br), 8.03 (IH, brs), 7.25 (2H, d)， 7.15 (1H， d)， 7.10

(2H, d), 7.01 (1H， dt, J=5.8, 8.2Hz), 6.81 (1H， ddd, J=1.8, 8.4, 11.4Hz)， 6.61 (1H， d)， 5.33 (1H， q)， 4.17 (2H, t)， 2.50 (2H, t)， 2.44 (2H, d), 2.40 (3H， s)， 2.28 (3H， s), 2.04 (2H, qu)， 1.84 (1H， m)， 1.63 (3H， d), 0.88 (6H，め。実施例 2

4 - (2— (4— ( (I S) — 1— (4—イソプチルフ rニル）エトキシ）一 2， 3—ジメチルベンゾィルァミノ）フエノキシ）ブタン酸 ' ナトリウム塩

実施例 1で製造した化合物 (980 mg) をエタノール (4.3m 1 ) に加熱溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液（0.95当量）をカロえて、濃縮した。残留物にエタノ —ルを加えて共沸を行ない、ー晚減圧乾燥を行なった。残留物をエタノール（4.3 m l ) に加熱溶解し、へキサン（11 m l) をカロえて、室温で 16時間放置後、ろ過を行ない、へキサンで洗浄後、減圧乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（834 mg) を得た。

TLC:Rf 0.39 (へキサン：酢酸ェチル：酢酸 =30： 20： 1)；

NMR (CD₃OD)： δ 7.95 (1H， d), 7.32-6.80 (8H, m), 6.71 (1H，d)， 5.42 (1H， q)，

4.05 (2H， t), 2.50-2.25 (10H, m), 2.15-1.95 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.62 (3H， d), 0.88 (6H， d)。参者例 2

N— （2—ヒドロキシフヱニル）一2， 3—ジメチルー 4一 ( ( 1 S)

(4一イソブチルフエニル）エトキシ）ベンズアミド

参考例 1で製造した化合物（5 g) およびジメチルホルムアミド（1.5 m 1 ) をテトラヒドロフラン（12m l) に溶解し、窒素気流下、 0°Cでチォニルクロリド（1.3m l ) を滴下し、 0°Cで 50分間撹拌した。 2—ヒドロキシァ二リン（2.0 g) およびトリェチルァミン（9.2m l) のテトラヒドロフラン（50m l) に、 0°Cで、上記酸塩化物の溶液を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合溶液に氷水を力 Dえ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、 1 N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（塩化メチレン：酢酸ェチル =50： 1) で精製し、標題化合物（3.95 g) を得た。参考例 3

N- (2 (3—シァノプロボキシ）フエニル）一2, 3—ジメチル一 4一 ( (1 S) — 1 (4—イソブチルフヱニル）エトキシ）ベンズアミド

参考例 2で製造した化合物（659 mg) 、 4—プロモブチロニトリル（0.24 m l) および炭酸力リウム（655 mg) の 2—ブタノン（6 m l) 溶液を 100°C で 4時間撹拌した。反応混合溶液を室温まで冷却後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮した。残留物を混合溶媒（へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) で再結晶し、下記物性値を有する標題化合物（448 mg) を得た。 TLC:Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；

NMR (CDC1₃)： δ 8.45 (1H, m), 7.90 (1H, br.s), 7.30-7.00 (7H， m)， 6.90 (1H， m),

6.60 (1H, d, J = 9Hz)， 5.35 (1H, q, J = 6.5Hz), 4.20 (2H， t, J = 6.5Hz)， 2.55-2.40 (7H, m), 2.30 (3H， s), 2.15 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.65 (3H, d， J = 6.5Hz), 090 (6H， d, J = 6Hz)。

実施例 3

N- (2— (3— （テトラゾールー 5—ィル）プロボキシ）フエニル) —2， 3—ジメチルー 4_ ( (1 S) — 1— (4ーィソブチルフヱニル）エトキシ）ベンズアミド

参考例 3で製造した化合物（²80 mg) 、アジ化ナトリウム（760 mg) およぴ塩化アンモニゥム（760 m g)のジメチルホルムアミド（10m 1 )溶液を 100°C で 2 時間撹拌した。反応混合溶液を室温まで冷却後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1 N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =50: 1) で精製し、下記物性値を有する本発明化合物 (150 mg) を得た。

TLC:Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1)；

NMR (CDC1₃)： .60 (2H, br), 7.30-7.05 (6H, m)， 6.95 (1H， dd, J = 8, 8Hz), 6.80 (1H， d, J = 8Hz), 6.55 (1H, d, J = 8Hz)， 5.30 (1H， q, J = 6.5Hz)， 3.80 (2H, t, J = 6.5Hz)， 3.00 (2H, t, J = 6.5Hz)， 2.45 (5H， m), 2.30-2.15 (5H， m), 1.85 (1H， m), 1.65 (3H， d, J = 6.5Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.5Hz)。実施例 4

P P A Rァァゴ二スト活性の測定

1 ) ヒト P P A Rァ受容体を用いたルシフヱラーゼアツセィの材料の調製全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、また酵母 One-ハイプリッド、または Two-ハイプリッドシステムで常法となっている手法を活用した。チミジンキナーゼ（TK) プロモーター支配下のルシフェラ一ゼ遺伝子癸現べクタ一として、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名、東洋ィンキ社、カタログ No. 309-04821)からルシフェラ一ゼ構造遺伝子を切り出し、 TKプロモーターをもつ ρΤΚ β (クロンテック社、カタログ No. 6179-1) から必要最小のプロモータ一活性として TKプロモータ一（一 105 + 51) 支配下のルシフェラ一ゼ遺伝子発現べクタ一 pTK-Luc.を作成した。 TKプロモーター上流に酵母の基本転写因子である G a 1 4蛋白の応答配列、 U A Sを 4回繰り返したェンハンサー配列を揷入し、 4X U A S— T K一 L u を構築し、レポーター遺伝子とした。以下に用いたェンハンサー配列（配列番号 1 ) を示す。配列番号 1 ： G a 1 4蛋白応答配列を繰り返したェンハンサ一配列

5'T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4 AGCT-3' 酵母 G a 1 4蛋白の D N A結合領域のカルボキシル末端に核内受容体ヒト

P P A R 7受容体のリガンド結合領域を融合させたキメラ受容体蛋白を発現するべクタ一を以下のように作成した。すなわち、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名、東洋インキ社、カタログ No. 309-04821) を基本発現ベクターとしてプロモータ一領域はそのままに、構造遺伝子をキメラ受容体蛋白のそれに交換した。

G a 1 4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配列をコードする D N A下流にヒト P P A R 7受容体のリガンド結合領域をコードする DN Aがフレームが合うように融合して、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名）のプロモータ— .ェンハンサー領域下流に挿入した。この際、発現したキメラ蛋白が核内に局在すベく、ヒト P P A Rァ受容体のリガンド結合領域のァミノ末端には SV40 T-antigen由来の核移行シグナル、 A l a P r o L y s L y s L y s A r g L y s V a 1 G 1 y (配列番号 2) を配し、一方、カルボキシ末端には発現蛋白質の検出用にェピトープタグシークェンスとして、インフルェンザのへマグルチニンェピトープ、 T y r P r o T y r As p V a 1 P r o As p Ty r A l a (配列番号 3) と翻訳停止コドンを順に配するような DN A配列とした。ヒト P P A Rァ受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺伝子部分は、 R. Mukherjeeら（J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 51, 157 (1994)参照）、 M. E. Green ら (Gene Expression, 4， 281 (1995)参照) 、ん Elbrechtら (Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)参照または A. Schmidtら（Mol. Endocrinology, 6， 1634 (1992)参照）に記載されたヒト P PAR受容体の構造比較から、ヒト PPARァリガンド結合領域： S e r 6— τ y r 478 (ヒト PPARァ 1 受容体、ヒト PPARァ 2受容体では S e r 204_Ty r 506に相当し、全く同じ塩基配列である。）をコードする DNAを使用した。また、基本転写に対する影響をモニタ一すべく、 P PARリガンド結合領域を欠失した G a 1 4蛋白の DN A結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配列のみをコードする DN Aを有する発現ベクターも併せて調整した。 2 ) ヒト P PAR 7受容体を用いたルシフェラーゼアツセィ宿主細胞として用いた CV-1細胞は常法に従って培養した。すなわち、ダルべッコ改変イーグル培地（DMEM)に牛胎児血清（GIBCOBRL社、カタログ No. 26140-061) を終濃度 1 0 %になるように添加し、さらに終濃度 5 0 U/m 1のぺニシリン Gと 50 g/m 1の硫酸ストレブトマイシンを加えた培地にて、 5%炭酸ガス中、 3 7°Cで培養した。

レポーター遺伝子、 G a 1 4—P PAR発現べクタ一の両 D N Aを宿主細胞内へ導入するトランスフエクションに際し、細胞を予め 1 0 c m dishに 2 X 1 0 ⁶cells播種しておき、血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、同培地 10 m 1を加えた。レポーター遺伝子 1 0 g、 G a l 4— P PAR発現べクタ一 0.5 μ gヒ LipofectAMINE (商品名、 GIBCOBRL社、カタログ No. 18324-012) 5 0 / 1をよく混和し、上記培養 dish に添加した。 3 7 °Cで培養を 5〜 6時間続け、 1 0m lの透析牛胎児血清（GIBCOBRL社、カタログ No. 26300-061) 2 0%を含む培地を加えた。 3 7 °Cでー晚培養した後、細胞をトリプシン処理によって分散させ、 8000cells/l 0 0m l DMEM 1 0 %透析血清/ wellの細胞密度で 9 6穴プレートに再播種し、数時間培養し細胞が付着したとき、検定濃度の 2倍濃度を含む本発明化合物の DMEM 1 0%透析血清溶液 1 0 0 1を添加した。 3 7°Cで 4 2時間培養し、細胞を溶解させ、常法に従ってルシフェラ —ゼ活性を測定した。なお、本実験で、 P PA R 7に対して、既に血糖降下剤として上市されている、陽性対照化合物トログリタゾン (Cell,≤2, 863 (1995)、 Endocrinology, 122, 4189 (1996)および J. Med. Chem., 22, 665 (1996)参照） 10 μ Μ添加時のルシフェラーゼ活性を 1.0としたときの本発明化合物の相対活性を表 1に示した。さらに、有望化合物に対しては、 3回実施して再現性を検討し、また、用量依存性の有無を確認した。ム¾¾；县陽性対照化合物（トログリタゾン）

111口 /せ

の活性を 1とした場合の相対活性化合物 1 0. 33 化合物 2 0. 09 化合物 3 0. 22 化合物 4 0. 74 化合物 5 0. 1 5 化合物 6 0. 1 2 実施例 1 (1) で

丄 . 丄 U

製造された化合物実施例 2で

1. 00

製造された化合物実施例 3で

1. 55

製造された化合物

删 5

血糖および血中脂質の低下作用

C57BL/KsJ-db/dbマウス（10匹）を 8週齢で入荷後、 2週間の予備飼育を行なつた後、実験を開始した。実験開始当日（0日）、尾静脈から採血し、血糖値、体重に基づく群分けを行ない、翌日より 14日間連続で本発明化合物を 1日 1 回、経口投与 (I00mg/k g/day) を行ない、経日的（4日目、 7日目、 1 1日目、 1 4日目）に採血し、血糖値を測定した。結果を表 2に示す。実験最終日 (1 5日目）には、エーテル麻酔下で腹部大静脈より全採血して血中脂質（遊離脂肪酸（FFA) 、トリグリセライド（TG) ) を測定した。結果を表 3に示す。血糖値（mg/dl)

0曰 4曰 7曰 0曰 14曰コン卜ロール 628±70 595 + 86 572 ±64 617 + 46 633 ±76 実施例 2で

製造された 628 + 55 438 + 93* 389±123** 384 ±137** 387 ± 147* 化合物

(100mg/kg/day)

p<0.05 vsコントロール（1群 10匹）： p<0.01 vsコントロール（1群 10匹）

FFA TG

(mg/dl) (mg/dl) コントロ一ル 646 ±124 79±25 実施例 2で

製造された化合物 375 ±166' 53±23 (I00mg/ka/day) p<0.01 vsコントロール（1群 10匹）

[製剤例]

製吝 II例 1

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 1 0 Omgの活性成分を含有する錠剤 100錠を得た。

• 4— (2 - (4— ( ( 1 S) — 1一（4—イソプチルフヱニル）エトキシ）一 2， 3—ジメチルベンゾィルァミノ）フエノキシ）ブタン酸 'ナトリウム塩 …… 1 0。 0 g

'線維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） …… 0. 2 g ' ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0. 1 g

'微結晶セルロース …… 9. 7 g 製剂例 2

以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、 5m lずつ、アンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、 1アンプル中、 2 0mgの活性成分を含有するアンプル 100本を得た。

· 4— (2 - ( 4 - ( (1 S) — 1— （4—ィソプチルフエ二ル）エトキシ） —2, 3—ジメチルベンゾィルァミノ）フエノキシ）ブタン酸 ' ナトリウム塩

…… 2 g

'マンニット 5 g

'蒸留水 …… 1000 m l

Claims

1. -般式（I A)

ョ主

の

(式中、 R 1 A、 R 2Aおよび R3Aはそれぞれ独立して、水素原子、 C l〜 8 アルキル基、 C 1〜 8アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、囲

ニトロ基または一般式

(式中、 R 9 Aおよび R 1 OAはそれぞれ独立して、水素原子、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C3〜 8シクロアルキル基、一 C 1〜 4アルキレン一 C 3〜 8シクロアルキル基、またはニトロ基を表わし、 E3Aは c 1〜4アルキレン基を表わす。）を表わし、 R ⁴ Aおよび R 5 Aはそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、

R 6 Aおよび R7Aはそれぞれ独立して、水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 1 〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C 3〜8シクロアルキル基、一 C 1〜4アルキレン一〇3〜8シクロアルキル基、またはニトロ基を表わし、

1?8八は(：001?^{1 1}八基（基中、 R ^{1 1} Aは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。）または 1 H—テトラゾールー 5—ィル基を表わし、

E 1 Aは酸素原子または硫黄原子を表わし、

£2 は〇 1〜 8アルキレン基を表わし、

はベンゼン環またはピリジン環を表わし、

R 1² Aは水素原子または c 1〜4アルキル基を表わし、

nAは 0または 1を表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ァ型制御剤。

2. 請求の範囲 1に記載の一般式（IA) で示される化合物、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する血糖降下剤。

3. 請求の範囲 1に記載の一般式（IA) で示される化合物、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する脂質低下剤。

4. 請求の範囲 1に記載の一般式（IA) で示される化合物、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する糖尿病、肥満、シンドローム X、抗コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症の予防おょぴまたは治療剤 _c

5. 一般式（I B)

R 10B

(式中、 R 1 Bおよび R2Bはそれぞれ独立して、水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 1〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基またはニト口基を表わし、

R6B、 R7B、 R 9 Bおよび R 10Bはそれぞれ独立して、水素原子、 C l〜8 アルキル基、 C 1〜 8アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シクロブチルメチル基、またはニトロ基を表わし、

R8Bは COOR l ^{1 B}基（基中、 R^{1 1 B}は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。）または 1 H—テトラゾール一 5—ィル基を表わし、

E IBは酸素原子または硫黄原子を表わし、

E 3 Bは c 1〜 4アルキレン基を表わし、

G Bは窒素原子または炭素原子を表わし、

R 1² Bは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。

ただし、

1) 88が( ₀₀1^ 111を表ゎし、かつ GBが炭素原子を表わし、かつ R6B および R ⁷ Bが同時に水素原子を表わし、かつ R 1² Bが水素原子を表わし、かつ R IBおよび R ² Bが同時にメチル基または塩素原子を表わすとき、 R9Bおよび R 10Bは C 5〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、またはニトロ基を表わす。

2) G^Bが炭素原子を表わし、かつ R^{6 B}および R^{7 B}のどちらか一方が水素原子を表わし、もう一方が水素原子、 C l〜6アルキル基、 C l〜6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基を表わすとき、 R 1Bおよび R2Bは水素原子を表わさない。）

で示される化合物、それらの非毒性塩、またはそれらの水和物。

6. 化合物が、

(1) 4 - (2 - (4 - ( ( 1 S) - 1 - (4—イソプチルフヱニル）エトキシ） -2, 3—ジメチルベンゾィルァミノ）ピリジン一 3—ィルォキシ）ブタン酸、

(2) 4一（2— (4— ( (1 S) — 1— （4—イソブチルフヱニル）エトキシ） -2, 3—ジメチルベンゾィルァミノ）一 5—メチルフエノキシ）ブタン酸、 (3) 4— (2— (4— （（1 S) — 1— (4—イソプチルフヱニル）エトキシ） —2， 3—ジメチルベンゾィルァミノ）一 6—フルオロフエノキシ）ブタン酸、 (4) N- (2 - (3 - (テトラゾ一ル一 5—ィル）プロボキシ）フヱニル）一 2， 3—ジメチル一4— ( ( 1 S) - 1 - (4—イソブチルフエニル）ェトキシ）ベンズアミド、

またはそれらの非毒性塩、またはそれらの水和物である請求の範囲 5に記載の化合物。