WO1999001156A1 - Bouchons scleraux d'acide polylactique - Google Patents

Description

明 細 書 ポ リ乳酸強膜プラグ 技術分野

本発明は、 網膜も し く は硝子体障害の治療または予防を目 的と した新規組成強膜プラグに関する。 背景技術

網膜、 硝子体等の内眼部における疾患には難治性疾患が多 く 、 その効果的な治療法の開発が望まれている。 眼疾患に対 しては、 薬物の点眼投与により治療するのがもっ とも一般的 であるが、 網膜、 硝子体等の内眼部へは薬物がほとんど移行 しないこ とが、 内眼部における疾患の治療をより困難にして いる。 静脈投与等による治療も試みられているが、 血液房水 柵のため有効濃度になるほど薬物を移行させるのは困難であ る。 硝子体に直接薬物を注入する方法もあるが、 高濃度のも のを一時に注入する と内眼部組織に障害をもたら し、 また、 頻回の注入は感染の危険性や手技の煩わしさにより実際的で ない。

そこで、 硝子体手術時等に生じる強膜小切開口より簡便に 挿入できる生体分解性共重合体からなる強膜プラグが考え出 された （米国特許第 5， 7 0 7 , 6 4 3号参照） 。 この強膜 プラグは、 乳酸単位とグリ コール酸単位で構成される乳酸共 重合体に薬物を含有させたもので成形され、 共重合体の生体 分解性を利用 して硝子体内に薬物を徐放させ、 硝子体や網膜 の疾患を治療するこ とを目的と したものである。 強膜プラグは、 硝子体手術時等に生じる強膜小切開口より 挿入されるが、 手術時に鑷子で操作しても折れたり欠けたり しない程度の強度を持つと共に、 治療に必要な期間は薬物を 徐放する機能を持ち、 その後は分解吸収される特性が必要と なる。 そこで、 米国特許第 5， 7 0 7 , 6 4 3号記載の強膜 プラグでは、 分子量 （重量平均） は 1万〜 1 0 0万であるこ とが好ま しいとされ、 また、 乳酸とグリ コール酸の特性を生 かし、 それらを適切な比率で用いる こ とが提唱されている。 しかし、 乳酸とグリ コール酸との共重合体を用いた強膜ブラ グは、 薬物の徐放の面では改良の余地があった。 即ち、 長期 間に亙って薬物の徐放が求められるとき、 プラグの加水分解 速度は遅く設計されるため、 加水分解により生じたオ リ ゴマ —およびモノ マーがマ ト リ ッ クス外へスムーズに溶出せずマ ト リ ッ クス内に徐々に蓄積されてく る。 そのため内部浸透圧 が徐々に増大し、 プラグの崩壊と共に薬物が一度に放出され る恐れがある。 従って、 薬物を最後まで一定量正確に放出さ せるのは容易ではな く 、 その改良が求められていた。 発明の開示

本発明者らは、 この強膜プラグの改良を鋭意研究した結果、 高分子量ポ リ乳酸と低分子量ポリ乳酸をうま く組み合わせ、 混合することによって、 上記の問題を解決できるこ とを見い だした。

本発明の強膜プラグは、 高分子量ポリ乳酸と低分子量ポリ 乳酸との混合物で成形されることが特徴であるが、 まず加水 分解性の高い低分子量ポリ乳酸が生体内で徐々に分解し薬物 を徐放し始める。 その際、 プラグ全体が徐々に多孔質構造に 変化して行く。 次いで、 加水分解性の低い高分子量ポリ乳酸 が徐々に分解して行く が、 加水分解によって生じたオ リ ゴマ —およびモノ マーが多孔質構造を通じてスムーズにマ ト リ ッ ク ス外へ溶出されるため、 薬物の放出をプラグが崩壊するま で一定にコ ン ト ロールする こ とができる。

高分子量ポ リ乳酸とは、 分子量 （重量平均、 以下同じ） 4 万以上のポ リ乳酸を、 低分子量ポ リ乳酸とは分子量 4万以下 のポリ乳酸を示す。 但し、 4万の分子量のポリ乳酸を高分子 量ポリ乳酸および低分子量ポ リ乳酸と して同時に使用するこ とはない。 高分子量ポリ乳酸における分子量に上限を設ける 必要性は特にないが、 薬物の放出期間、 即ちプラグの分解速 度を考えると分子量は実際上 1 0 0万以下に設定される。 ま た、 低分子量ポ リ乳酸における分子量の下限についても特に 制限はないが、 薬物の放出速度を考慮する と分子量は実際上 3千以上に設定される。 薬物の放出は、 用いる高分子量ポリ 乳酸および低分子量ポリ乳酸の分子量、 並びにそれらの配合 比率を適宜選択することによってコ ン トロールするこ とがで きる。

本発明の強膜プラグは、 長期間にわたって薬物を放出する こ とが求められるとき、 特に好適に用いられるが、 薬物の放 出持続期間は主と して用いる高分子量ポ リ乳酸の分子量に基 づいて決める こ とができる。 例えば、 1 0万〜 2 0万の高分 子量ポ リ乳酸をベースにすると、 放出期間を半年〜 1年程度 に設定するこ とができ、 4万〜 1 0万の高分子量ポリ乳酸を ベースにする と放出期間を数週間〜半年程度に設定するこ と ができる。 2 0万以上の高分子量ポリ乳酸を用いると、 ブラ グにさ らに長期間の放出持続性を持たせることができる。 高 分子量ポリ乳酸の分子量は薬物の可能含有量および有効濃度 も考慮して選択される。 低分子量ポ リ乳酸の主たる役割は、 プラグを多孔質構造化 し、 薬物の放出を一定にコ ン ト ロールするところにあるが、 その効果は主と して低分子量ポリ乳酸の配合比率に影響され る。 低分子量ポリ乳酸の配合比率が多く なりすぎると、 薬物 の初期放出速度が速く なり、 長期間にわたって薬物の放出を 一定にするのは困難となる。 また、 配合比率が少な く なりす ぎると、 多孔質構造がうま く できず、 加水分解によって生じ たォ リ ゴマーおよびモノ マーの溶出がスムーズに行かなく な り、 薬物の放出終期に一時にプラグの分解が起こ り、 薬物の 放出も一度に起こる危険性がある。 従って、 高分子量ポリ乳 酸と低分子量ポリ乳酸の配合比率と しては、 通常 9 0 / 1 0 〜 5 0 Z5 0、 好ま し く は 9 0 1 0〜 7 0 3 0、 最も好 ま しく は 8 0 Z2 0程度が選択される。

薬物の放出期間および放出量の一定化は、 高分子量ポ リ乳 酸の分子量および低分子量ポ リ乳酸の配合比率によつて基本 的にコ ン ト ロールされる。 しかし、 薬物の放出持続期間は低 分子量ポ リ乳酸の分子量によっても影響を受ける。 低分子量 ポリ乳酸の分子量を小さ く すると、 薬物の放出速度が少し速 く なり、 大き く する と薬物の放出速度が少し遅く なる。 従つ て、 低分子量ポリ乳酸の分子量は、 放出期間を微調整する役 割を果たしている。 低分子量ポ リ乳酸の分子量は所望の放出 期間によつて適宜変えるこ とができるが、 通常 3千〜 4万、 より好ま し く は 5千〜 2万の範囲内で選択される。

また、 強膜プラグの要件である物理的強度に関して言えば、 分子量が 1万以上であればよく、 本発明のように 4万以上の 高分子量ポリ乳酸をベースに用いる場合、 十分な強度を保持 している。

ポリ乳酸と しては D L —体、 L —体または D—体を用いる ことができるが、 D L —体または L一体を用いるこ とが好ま しい。

プラグの形状と しては、 米国特許第 5， 7 0 7 , 6 4 3号 に開示された形状やサイズに準じたもの、 即ち、 へッ ド部分 とシャ フ ト部分を有する釘状のもので、 且つシャ フ ト部分の 先端部が鋭角状に形成されている ものを使用すればよい。 本発明の強膜プラグは、 網膜や硝子体の種々の疾患の治療 または予防に用いられる。 具体的疾患と しては、 ウィルスや 細菌の感染症、 新生血管や網膜細胞の増殖変化を伴った増殖 性硝子体網膜症、 種々の原因による網膜出血、 網膜剥離、 網 膜芽細胞腫等が挙げられる。 含有させる薬物は限定されず、 疾患に応じて選択するこ とができ る。 例えば、 ウィルス感染 症の場合にはガンシク ロ ビル等の抗ウィルス剤が、 増殖性硝 子体網膜症の場合には塩酸 ドキソルビシン等が用いられる。 また、 薬物の含有量は薬物の種類、 薬物の必要有効濃度、 薬 物の放出期間、 症状等に応じて適宜増減すればよい。 例えば ガンシク ロ ビルの場合、 通常 l〜 4 m gで、 好ま しく は 1 . 5〜 2 . 5 m gである。 尚、 本発明の強膜プラグの重量は約 8〜 1 O m gであるが、 薬物の含有量は徐放効果と治療に必 要な量とのバラ ンスを考慮して決められる。

本発明の強膜プラグは複数本同時に使用することもでき、 また薬物の有効濃度が保持できな く なると新たな強膜ブラグ に交換する こ と もできる。 本発明の強膜プラグの製造には特別な技術は必要ではなく、 例えば高分子量ポリ乳酸、 低分子量ポリ乳酸および薬物を所 望量酢酸等の溶媒に溶かし、 凍結乾燥後得られる粉末を成形 加工するこ とによって得られる。 図面の簡単な説明

図 1は、 分子量 1 3万の高分子量ポリ乳酸 （P L A— 1 3 0 0 0 0) と分子量 5千の低分子量ポリ乳酸 （ P L A— 5 0 0 0) を特定比率で配合してなる混合物から成形された強膜 プラグからのガンシク ロ ビル （G C V) の累積溶出量 （％) と時間 （日） との関係を示すグラフである （_n = 5の平均値） 図 2は、 分子量 1 3万の高分子量ポリ乳酸 （P L A— 1 3 0 0 0 0 ) と分子量 1万の低分子量ポリ乳酸 （ P L A— 1 0 0 0 0 ) を特定比率で配合してなる混合物から成形された強 膜プラグからのガンシクロビル （G CV) の累積溶出量 （％) と時間 （日） との関係を示すグラフである （n = 5の平均値） 図 3は、 分子量 1 3万の高分子量ポリ乳酸 （P L A— 1 3 0 0 0 0) と分子量 2万の低分子量ポリ乳酸 （ P L A— 2 0 0 0 0 ) を特定比率で配合してなる混合物から成形された強 膜プラ グからのガンシクロビル （G CV) の累積溶出量 （％) と時間 （日） との関係を示すグラフである （n = 5の平均値） 図 4は、 分子量 1 3万の高分子量ポリ乳酸 （ P L A— 1 3 0 0 0 0) と分子量 4万の低分子量ポリ乳酸 （P L A— 4 0 0 0 0) を特定比率で配合してなる混合物から成形された強 膜プラグからのガンシクロビル （G CV) の累積溶出量 （％) と時間 （日） との関係を示すグラフである （n = 5の平均値） 図 5は、 分子量 7万の高分子量ポリ乳酸 （P L A— 7 0 0 0 0) と分子量 5千の低分子量ポリ乳酸 （P L A— 5 0 0 0) を特定比率で配合してなる混合物から成形された強膜プラグ からのガンシク ロ ビル （G C V) の累積溶出量 （％) と時間 (日） との関係を示すグラフである （n = 5の平均値） 。 図 6は、 分子量 7万の高分子量ポリ乳酸 （P L A— 7 0 0 0 0) と分子量 1万の低分子量ポ リ乳酸 （P L A— 1 0 0 0 0 ) を特定比率で配合してなる混合物から成形された強膜プ ラグからのガンシク ロ ビル （ G C V ) の累積溶出量 （％ ) と 時間 （日） との関係を示すグラフである （n = 5の平均値） 。

図 7は、 分子量 7万の高分子量ポ リ乳酸 （ P L A— 7 0 0 0 0) と分子量 2万の低分子量ポリ乳酸 （P L A— 2 0 0 0 0) を特定比率で配合してなる混合物から成形された強膜プ ラグからのガンシク ロ ビル （G C V) の累積溶出量 （％) と 時間 （日） との関係を示すグラフである （n = 5の平均値） 。

図 8は、 分子量 4万の高分子量ポ リ乳酸 （P L A— 4 0 0 0 0) と分子量 5千の低分子量ポリ乳酸 （P L A— 5 0 0 0 ) を特定比率で配合してなる混合物から成形された強膜プラグ からのガンシク ロ ビル （G C V) の累積溶出量 （％) と時間 (日） との関係を示すグラフである （n = 5の平均値） 。 発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を示す。 これらの実施例は、 本発明をより よ く理解させるこ とが目的であって、 本発明の範囲を限定する ものではない。

実施例 1 (強膜プラグの製造）

分子量 1 3万の高分子量ポリ乳酸 （ 8 0 0 m g ) 、 分子量 5千の低分子量ポリ乳酸 （ 2 0 0 m g ) およびガンシク ロ ビ ル （ 2 5 0 m g ) を酢酸 （ 1 0 m l ) に溶解し、 得られた溶 液を凍結乾燥して微粉末を得た。 この微粉末を一部と り、 ホ ッ トプレー ト上で強膜プラグの形に成形し、 目的とする強膜 プラグを得た。 このように して得られた強膜プラグ 1本 （約 1 m g ) 当たりのガンシクロビルの含有量は約 2m gである。 実施例 1 と同様の方法にて、 高分子量ポ リ乳酸の分子量が 1 3万、 7万、 4万、 低分子量ポリ乳酸の分子量が 3千、 5 千、 1万、 2万、 4万、 高分子量ポリ乳酸 Z低分子量ポリ乳 酸の比率が 9 0 Z 1 0、 8 5 / 2 5. 8 0 / 2 0. 7 5 /2 5、 7 0 3 0、 6 0 / 4 0 > 5 0 5 0の強膜プラグが得 られる。 尚、 ガンシク ロ ビルの含有量と しては、 強膜プラグ 1本当たり約 l m g、 2 m g、 3 m g、 4 m gのものが得ら れ G 実施例 2 (溶出試験）

実施例 1で製造した強膜プラグをリ ン酸緩衝液 （0. 1 M、 p H 7. 4 ) 中で振と うすることによって、 薬物 （ガンシク 口 ビル） を溶出させた。 溶出液は経時的に回収し、 新たな緩 衝液と交換した。 この操作を繰り返し行った。 溶出液の 2 5 4 nmにおける吸光度を分光光度計を用いて測定し、 薬物の 溶出量を求めた。 測定結果の例を図 1〜 8に示す。 尚、 溶出 試験中、 薬物 （ガンシク ロ ビル） は分解を起こさないこ とを 別途確認した。 図 1〜 8に示した結果は、 以下のことを教示している。 1. 高分子量ポリ乳酸 （H P L A) と低分子量ポリ乳酸 （L P L A) との配合比率変化について

1 ) H P L Aと L P L Aとの配合比率が 9 5 Z 5の場合、 薬物の放出終期において、 薬物の急激な放出が起こ り、 薬物 放出初期から終期までの放出量は一定に保たれない。 即ち、 放出量と時間が直線関係にならない。

2 ) H P L Aと L P L Aとの配合比率が 9 5 Z 1 0〜 5 0 Z5 0の場合、 薬物の放出終期においても、 薬物の急激な放 出がほとんど起こ らない。 薬物放出初期には、 薬物の放出速 度が少し速いが、 放出中期から終期までの放出量がほぼ一定 に保たれる。 特に、 配合比率が 8 0 / 2 0の場合、 放出量と 時間がほぼ直線関係になる。

2. H P L Aの分子量の影響について

H P L Aと L P L Aとの配合比率および L P L Aの分子量 を一定にした強膜プラグで比較すると、 H P L Aの分子量が 大き く なるにつれて、 薬物の放出期間が長く なる。 例えば、 図 1 と図 5で比較すると、 H P L Aの分子量が 1 3万の場合、 放出期間は 3 0 0日程度、 7万の場合は 2 0 0日程度である。

3. L P L Aの分子量の影響について

H P L Aと L P L Aとの配合比率および H P L Aの分子量 を一定にした強膜プラグで比較すると、 L P L Aの分子量が 大き く なるにつれて、 薬物の放出期間が少し長く なる。 例え ば、 図 1 と図 4で比較する と、 L P L Aの分子量が 5千の場 合、 放出期間は 3 0 0日程度、 4万の場合は 3 5 0〜 4 0 0 日程度である。 産業上の利用可能性

本発明は、 網膜も しく は硝子体障害の治療または予防を目 的と した新規組成強膜プラグを提供する ものである。

Claims

請求の範囲

1. 分子量 4万以上の高分子量ポリ乳酸と分子量 4 万以下の低分子量ポ リ乳酸の混合物で形成され、 網膜も し く は硝子体疾患の治療または予防のための薬物を含有した強膜 ブラグ。

2 高分子量ポリ乳酸と低分子量ポ リ乳酸の混合比 率が 9 0 1 0〜 5 0 / 5 0である請求項 1記載の強膜ブラ グ。

3 高分子量ポリ乳酸と低分子量ポ リ乳酸の混合比 率が 9 0 1 0〜 7 0 / 3 0である請求項 1記載の強膜ブラ グ。

4 高分子量ポリ乳酸と低分子量ポ リ乳酸の混合比 率が 8 0 2 0である請求項 1記載の強膜プラグ。

5 高分子量ポリ乳酸の分子量が 4万〜 2 0万であ る請求項 1記載の強膜ブラグ。

6. 低分子量ポ リ乳酸の分子量が 3千〜 4万である 請求項 1記載の強膜プラグ。

7. 低分子量ポリ乳酸の分子量が 5千〜 2万である 請求項 1記載の強膜ブラグ。

8. 薬物が抗潰瘍剤、 抗ウィルス剤、 抗炎症剤、 抗 真菌剤または抗菌剤である請求項 1記載の強膜ブラグ。

9. 分子量 4万〜 2 0万の高分子量ポリ乳酸と分子 量 3千〜 4万の低分子量ポ リ乳酸を Θ Ο Ζ Ι Ο δ Ο Ζδ Ο の混合比率で混合した混合物で形成され、 網膜も し く は硝子 体障害の治療または予防のための薬物を含有した強膜ブラグ であって、 その形状がへッ ド部分とシャ フ ト部分を有する釘 状となっており、 かつシャ フ ト部分の先端部が鋭角状に形成

0 されている強膜ブラグ。