WO1998053819A1 - Agent therapeutique destine a traiter l'anerection - Google Patents

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WO1998053819A1
WO1998053819A1 PCT/JP1998/002378 JP9802378W WO9853819A1 WO 1998053819 A1 WO1998053819 A1 WO 1998053819A1 JP 9802378 W JP9802378 W JP 9802378W WO 9853819 A1 WO9853819 A1 WO 9853819A1
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Tatsuto Notsu
Nobuo Ohzawa
Yasuhiro Nakai
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Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Definitions

  • the present invention potently and selectively inhibits type V phosphodiesterase (hereinafter abbreviated as PDE), is highly safe, and has excellent effects in the treatment of erectile dysfunction and in the treatment of female sexual dysfunction. It relates to a pharmaceutical composition.
  • PDE type V phosphodiesterase
  • the present invention does not receive the first-pass effect of oral administration, can reduce the gastrointestinal side effects, and can obtain more favorable absorption kinetics such that the absorption is not affected by diet.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition that is self-administered and free from side effects such as penile pain, priapism and increased fiber, and has high clinical utility such as a small burden on patients and doctors.
  • BACKGROUND ART '' Impotence can be defined as a lack of sexual intercourse in males, and more specifically impotence or erectile dysfunction does not result in sufficient penile firmness or erection duration for sexual intercourse. It can be defined as a state. Its prevalence is said to be 2-7% of the male population by the age of 50, and has been reported to increase further with age. It is said that there are an estimated 300,000 erectile dysfunction patients in Japan. The majority are from organic rather than psychogenic issues.
  • Some drugs have been shown to induce penile erections, but they are effective directly in the penis, for example, after injecting the drug into the corpus cavernosum or after injecting the drug into the urethra. It just comes out.
  • Today's medical treatment is based on intracavernous injections of vasoactive substances and involves phenoxybenzamine, pentamine, papaverine and prostaglandin E1 derivatives alone or in combination. Erection, but it has been reported that intracavernosal administration of these drugs, L, and tusks, is accompanied by penile pain, priapism and increased fibrosis.
  • self-injection into the corpus cavernosum is not permitted and cannot be used practically.
  • Potassium channel openers and vasoactive intestinal peptides have also been shown to be active in intracavernous administration, but have not been commercialized due to cost and safety concerns.
  • An alternative to the intracavernous route of administration is the use of nitroglycerin patches applied to the penis. This has shown efficacy but has side effects for both patients and partners.
  • nasal administration or transdermal administration when attention is paid to nasal administration or transdermal administration, when a compound having a vasodilatory effect is usually administered intranasally, the nasal mucosa becomes congested or depressed, resulting in a so-called nasal congestion.
  • nasal congestion when it is considered that practical application is difficult because long-term administration may cause permanent damage to the nasal cell membrane.
  • side effects such as redness of the skin due to administration of the compound having a vasodilator effect.
  • percutaneous absorption has poor drug absorbability and requires the use of a drug delivery system such as an absorption enhancer, dionotophoresis, and is not widely used.
  • the general dosage form of oral mucosal administration compositions is sublingual Buccal agents, orally disintegrating agents, chewing agents, troches, jelly-like preparations, bases, and oral mucosal patches are known.
  • An orally disintegrating agent is a composition that rapidly disintegrates in the oral cavity with saliva (a small amount of water), can be taken without water, is suitable for patients with limited water intake, and has a swallowing ability. Low patients can easily take it. In addition, it has good dissolution and absorption properties and does not receive the first-pass effect of the liver, so rapid efficacy is expected.
  • an open matrix network structure such as hydrolyzed gelatin dextrin described in JP-A-53-44619 and freeze-drying it.
  • sugars such as sugar, starch sugar, lactose, honey, sugar alcohol, tetracarbon sugar, etc. described in Japanese Patent Publication No. 271054, JP-A-5-310558 Mannitol and / or lactose and sorbitol as described in Japanese Patent Application Publication No.
  • WO95 / 23080 lactose, mannitol, glucose
  • Preparations containing sugars such as maltitol, maltitol, xylitol, erythritol, polyvinylpyrrolidone, dextrin, hydroquinone cellulose, macrogol, etc., sugar alcohols or water-soluble high molecules, etc .;
  • a formulation containing a solid organic acid exhibiting the following, or a drug solution containing a solvent, gelatin and xanthan gum described in Japanese Patent Publication No. Examples include preparations that have been freeze dried. However, there is no report that the oral disintegrant is useful as a therapeutic agent for erectile dysfunction or a female sexual dysfunction.
  • compositions for penile mucosal administration include ointments, creams, and jellies. Pills, gels and the like. 'The erection mechanism is explained as follows. When the cerebral center is excited by sexual stimulation from the eyes or ears or direct stimulation to the penis, the stimulation is transmitted to the corpus cavernosal nerve via the pelvic nerve, which is the parasympathetic nerve. Acetylcholine, vasoactive intestinal peptide and nitric oxide (hereinafter abbreviated as NO) are released in the corpus cavernosum, and the smooth muscles that form the valve structure in the spiral vein relax.
  • NO vasoactive intestinal peptide and nitric oxide
  • cGMP-PDE inhibitors include, for example, birazolopyrimidinone derivatives in European Patent Publication No. 463,756 or European Patent Publication No.
  • H8-266095 as a pyridovirazinone derivative No. 9, International Publication No. WO96 / 32379, a dihydrobirazolone derivative disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-310135, or International Publication WO96 / 055 as a phthalazine derivative.
  • No. 176 published internationally as imidazoquinazoline derivative W ⁇ 98 / 0884 No. 8 is disclosed in WO98 / 067222 as a thienopyrimidine derivative. Each is disclosed. However, there is no description about compositions for treating erectile dysfunction for intranasal administration containing these compounds.
  • An object of the present invention is to provide a novel composition for the treatment of erectile dysfunction, which has at least one compound having a high enzyme selectivity and a potent cGMP-PDE inhibitory activity as an active ingredient, and which has few side effects and high safety.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for treating female sexual dysfunction, particularly for intranasal administration, transdermal administration, or transmucosal administration such as oral mucosa and penis mucosa.
  • An object of the present invention is to provide a novel composition for intranasal administration, which has at least one compound having a high enzyme selectivity and a potent cGMP-PDE inhibitory activity as an active ingredient, and which has little side effects and high safety. It is to provide.
  • an object of the present invention is to contain, as an active ingredient, at least one of the compound represented by the formula (I) having a high enzyme selectivity and a potent cGMP-PDE inhibitory action, a salt thereof, or a solvate thereof. It is another object of the present invention to provide a novel composition for transmucosal administration which has few side effects and high safety.
  • an object of the present invention is to provide a novel intranasal or transdermal administration which contains at least one compound having a strong cGMP-PDE inhibitory activity as an active ingredient and has low side effects and high safety.
  • a composition for treating erectile dysfunction for transmucosal administration is provided. By that.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for treating erectile dysfunction for transdermal or transmucosal administration and a composition for treating female sexual dysfunction.
  • the present inventors have intensively studied to obtain a highly safe drug that potently and selectively inhibits the type V PDE, and as a result, a novel pyridocarbazole derivative and its salt have been shown to be potent and selective. They have been found to selectively have type V PDE inhibitory activity. Furthermore, they have found that these compounds are useful as a composition for treating erectile dysfunction and a composition for treating female sexual dysfunction, and have completed the present invention.
  • a first aspect of the present invention is a compound represented by the following formula (I):
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxymethyl group, an optionally protected carboxymethyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, Group, acetylamino, 3-carboxy-11-propenyl group, 2-hydroxypentyloxy group, 2,2-jetoxy shetoxy group, optionally protected hydroxyl group, optionally protected mercapto group, A straight-chain or branched alkanoyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, a carbonyl group substituted by a phenyl group or a pyridyl group, or a carbon atom 1 to 4 which may be substituted by one hydroxyl group; A straight-chain or branched-chain alkyl group, an amino group optionally substituted with 1 or 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group
  • ⁇ may be substituted with a hydrogen atom, a carboxyl group, or one hydroxyl group.
  • Alkoxy groups having 1 or 2 carbon atoms, alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms, rubamoyl groups which may be substituted with 1 or 2 alkyl groups having 1 to 2 carbon atoms, hydroxymethyl groups or 1 or 2 alkyl groups May be substituted with one hydroxyl group or mercapto group, and may be substituted with one to four carbon atom alkanol groups, one carboxy group, or one or two carbon atom alkoxycarbonyl groups.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected mercapto group, an optionally protected amino group, a cyano group, a nitro group, a trifluoromethyl group, Trifluoromethoxy, optionally protected carboxy, 4-morpholinylacetyl, straight-chain or branched alkanoyloxy having 1 to 4 carbon atoms, straight-chain having 1 to 4 carbon atoms A chain or branched alkanol group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, a group selected arbitrarily from the group consisting of carboxyl groups, phenyl groups and pyridyl groups.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxyl group which may be protected, and a C 1 -C Selected from the group consisting of linear and branched alkoxy groups of 4 ;
  • R 4 also a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected carboxyl group, a phenoxy group, an alinino group, an N-methylanilino Group, 4 morpholylcarbonyl group, alkyl group having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, halogen atom, hydroxyl group 'mercapto group', 1 carbon atom Or an alkoxy group having 2 carbon atoms, an alkylthio
  • R 5 is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 5 are When it is a hydrogen atom at the same time, R 4 is not a hydrogen atom, a benzyl group, a 4-ethylethylaminobenz
  • R 1 is preferably substituted at the 2-position, a hydroxyl group, or the following formula (XXI) —— O— (CH 2 ) n — 2 (XXI)
  • Z is a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxymethyl group or a rubamoyl group which may be substituted with 1 or 2 alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms.
  • An alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with one hydroxyl group or mercapto group, a hydroxyl group, an amino group, a phenyl group, a hydroxymethyl group, an ⁇ acetoxymethyl group '' and a carbon atom number of 1
  • R ′ is substituted at the 2-position, a hydroxyl group, or the following formula (XXI)
  • Z is a hydrogen atom, a carboxyl group, a hydroxymethyl group or a carbamoyl group which may be substituted by 1 or 2 alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms, a hydroxyl group or a mercapto group.
  • R 2 and R 3 are not simultaneously hydrogen atoms, and the substitution position of R 2 is 9 or 10 and R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, or a carbon atom number. 1 to 4 linear or branched alkoxy groups R 3 is preferably a hydrogen atom. More preferably, R 2 is a halogen atom or a trifluoromethyl group at the 9-position, and R 3 is a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, a pyrimidinylmethyl group, or a pyridylmethyl group which may be substituted with a methyl group. Further, R 4 is more preferably a methyl group, a pyrimidinylmethyl group, or a pyridylmethyl group. R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • substitution position of R 1 is the 2-position
  • R ′ is a hydroxyl group or the following formula (XXI) 10 — (CH 2 ) n — Z (XXI)
  • Z is a hydrogen atom, a carboxyl group, a hydroxymethyl group or a carbamoyl group which may be substituted with 1 or 2 alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms, 1 hydroxyl group or mercapto group.
  • Arukanoiru group having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl, winter group, a pyridyl group, Birajiniru group, a pyrimidinyl radical, n is an indicative) 1 to 4;.
  • R 2 is R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a methyl group, a pyrimidinylmethyl group, or a pyridylmethyl group
  • the substitution position is a halogen atom or a trifluoromethyl group at the 9-position
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • a particularly preferred compound is 9-promo 2- (3-hydroxypropyloxy) -5- (3-pyridylmethyl) -14H-pyrido [3,2,1-jk] One-one, its salt or its solvate.
  • a second aspect of the present invention is a female sexual impairment treatment characterized by containing at least one of the compound represented by the above formula (I), a salt thereof and a solvate thereof as an active ingredient. It is a composition for use.
  • a third aspect of the present invention provides an erectile dysfunction for intranasal administration, comprising as an active ingredient at least one of the compound represented by the above formula (I), a salt thereof, and a solvate thereof.
  • a fourth aspect of the present invention is an erectile dysfunction for transdermal administration, comprising as an active ingredient at least one of the compound represented by the above formula (I), a salt thereof, and a solvate thereof.
  • a fifth aspect of the present invention provides an erectile dysfunction for transmucosal administration, comprising as an active ingredient at least one of the compound represented by the above formula (I), a salt thereof, and a solvate thereof.
  • the sixth embodiment of the present invention relates to 9-bromo-2- (3-hydroquinopropyloxy) -15- (3-pyridylmethyl) -14H-pyrido [3,2,1-jk] carbazolyl (4)
  • a composition for the treatment of erectile dysfunction or a composition for the treatment of female sexual dysfunction which is characterized in that it contains an active ingredient, a salt or a solvate thereof as an active ingredient, particularly for intranasal administration, transdermal administration or The composition for transmucosal administration.
  • a seventh aspect of the present invention is an intranasal administration, characterized by containing at least one of the compound represented by the above formula (I), a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. It is a composition for use. Preferred substituents in the compound represented by the above formula (I), or preferred combinations thereof, are the same as those in the first embodiment.
  • -An eighth aspect of the present invention provides a 9-promo 2- (3-hydroxypropyloxy) -5- (3-pyridylmethyl) -14H-pyrido [3,2,1- jk] carbazolyl. 4.
  • a composition for intranasal administration characterized by containing one-one, a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a ninth aspect of the present invention provides an erectile dysfunction for intranasal administration, comprising as an active ingredient at least one of a compound having a cyclic GMP phosphodiesterase inhibitory activity, a salt thereof, and a solvate thereof. It is a therapeutic composition.
  • a tenth aspect of the present invention is a compound represented by the following formula (XXV)
  • R 1 represents H, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms atoms, Ri pel full O b alkyl der cycloalkyl group or to 1 -C 3 5 3 -C;.
  • R 2 Is H, OH, C1 -C3 alkoxy or C1 -C6 alkyl substituted by C3 -C6 cycloalkyl and C1 -C3 perfluoroalkyl
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms Groups, C3 -C6 alkynyl groups, C3 -C7 cycloalkyl groups, C1 -C6 perfluoroalkyl groups and (C3 -C6 cycloalkyl)
  • R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl; R 4 , together with the nitrogen atom to which it is attached, is a pyrrolidinyl, piperid
  • R 7 and R 8 are each independently H, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, (an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms) an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms or a (hydroquinine) carbon atom It is selected from the group consisting of alkyl groups of numbers 2 to 4.
  • a composition for the treatment of erectile dysfunction for intranasal administration which comprises at least one of the compounds represented by the following formulas, salts or solvates thereof as an active ingredient.
  • a preferred compound is sildenafil.
  • An eleventh embodiment of the present invention is directed to 5- [2-ethoxy-1-5- (4-methylbiperazine-1-ylsulfonyl) phenyl] -11-methyl-13-propyl-1,6,7-dihydro 1 H-pyrazo mouth [ 4, 3-d] Pyrimidin-1-one, or at least one of its salts, is a composition for the treatment of erectile dysfunction for intranasal administration.
  • a twelfth aspect of the present invention provides an intranasal cavity comprising as an active ingredient at least one of the following compounds having cGMP-PDE inhibitory activity, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R is amino or hydrazino;
  • R 1 is cycloalkyl or methylcycloalkyl having 3 to 8 ring carbon atoms and cycloalkenyl having 4 to 8 ring carbon atoms.
  • 2-piperazinyl 1,6,7-dimethoxyquinazoline derivative represented by:
  • R ′ is hydrogen or group A (where A is lower alkyl or lower alkenyl (each having up to 8 carbon atoms), pyridylmethyl, 7 to 12 carbon atoms Reelalkyl, substituted arylalkyl having 7 to 12 carbon atoms, aryloxyalkyl having 8 to 12 carbon atoms, or substituted aryloxyalkyl having 8 to 12 carbon atoms (However, each of the substituted arylalkyl and aryloxyalkyl groups has one or two substituents selected from halogen, alkoxy, and alkyl, and each of the alkoxy and alkyl groups until 6 is a carbon atom) be);.
  • A is lower alkyl or lower alkenyl (each having up to 8 carbon atoms), pyridylmethyl, 7 to 12 carbon atoms Reelalkyl, substituted arylalkyl having 7 to 12 carbon atoms, aryloxyalkyl having 8 to 12 carbon
  • R 2 is hydrogen, triflate Ruo Russia methyl, Nono androgenic, azido, Shiano, amino, lower ⁇ Rukiruamino, di lower Arukiruamino, lower alkyl (wherein the lower alkyl group is 8 carbon atoms up to four); and (having proviso carbon atoms each up to 8)
  • R 4 is hydrogen, lower alkyl or lower Arukenin, pyridylmethyl Lower alkanoyl or lower alkenoyl, each having up to 8 carbon atoms.aroloyl having 7 to 10 carbon atoms, substituted aroyl having 7 to 12 carbon atoms, 7 to 12 Arylalkyl having 7 to 12 carbon atoms, substituted arylalkyl having 7 to 12 carbon atoms, aryloxyalkyl having 8 to 12 carbon atoms, or having 8 to 12 carbon atoms Substituted aryloxy (substituted aryloyl, substituted arylalky
  • R 1 is lower alkyl of 1 to 6 carbons, lower alkylene of 1 to 6 carbons, lower hydroxyalkyl of 1 to 6 carbons, lower hydroxy of 2 to 6 carbons Alkylene, lower aminoalkyl of 1 to 6 carbons, lower aminoalkylene of 2 to 6 carbons, n is 0 to 4, and Ar is the following formula (XXX)
  • X, Y and Z are independently hydrogen, lower alkyl of 1 to 6 carbons, halogen, hydroxyl, lower alkoxy of 1 to 6 carbons, nitro , Amino, NR 'R''(R' and R ', each independently Is hydrogen or optionally lower amino of 1 to 6 carbons which may be substituted by amino, morpholino or cycloalkyl having 57 carbon atoms), sulfonyl, or the following formula (XXXI)
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a carboxyl-protecting group
  • R 4 is a hydrogen atom or a protected group
  • Z represents a hydroxyl group which may be represented by the following formula (XXXI II)
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group Represents a mercapto group which may be substituted, an amino group which may be protected or a halogen atom. However, when R 6 represents a hydrogen atom, R 4 represents a hydrogen atom. )
  • R 5 and R 6 ′ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group optionally substituted with an alkyl group, an amino group optionally protected or a halogen atom.
  • R 5 and R 6 ′ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group optionally substituted with an alkyl group, an amino group optionally protected or a halogen atom.
  • R 7 and R 8 are the same or different and each represent an oxygen atom, a sulfur atom, or an imino group.
  • R ′ and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyl group, a substituted hydroxyl group or a halogen atom; R 3 and R ′ are the same Or a different carbamoyl group or an optionally protected carbonyl group.
  • X and Y are the same or different and each may be an optionally protected hydroxyl group, a substituted hydroxyl group, an optionally protected amino group, a substituted amino group, a hydrazino group, Represents a mercapto group which may be substituted, a mercapto group which may be substituted with an alkyl group, a substituted mercapto group or a halogen atom.);
  • XXXVI II The following formula (XXXVI II)
  • Z represents a hydrogen atom or a hydroxyl group which may be protected. Or a group represented by the following formula (XXX IX)
  • R ′ is alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 5 carbons—alkyl having 1 to 4 carbons, and alkyl having 1 to 4 carbons.
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, alkyl having 1 to 4 carbons, phenyl, mercapto, alkylthio having 1 to 4 carbons, substituted by alkyl or 1 to 6 fluoro groups; CF 3 or amino;
  • R 3 is hydrogen, nitro, ⁇ amino, 1 to 4 carbon atoms alkoxy, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, S0 2 NR 4 R 5 , CONR 4 R 5 , cyano or alkyl having 1 to 4 carbons S XO) n;
  • R 4 and R 5 are independently hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, and ⁇ is 0, 1 or Where R 'is alkyl having 1 to 6 carbons or alkenyl having 2 to 6 carbons
  • KS 506 represented by the following formula: 7) Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-31107 (this publication is referred to and The following formula (XL III)
  • R 1 is alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 5 carbons, alkyl having 1 to 4 carbons or 1 to 6 carbons
  • R 2 is hydrogen, one CN, - C ONR 5 R 6 , - C 0 2 R 7, 5- Te Torazoriru one N0 2, --NH2 or - NHCOR 8, R 5, R 6, R 7 and R 8 were hydrogen or independently Is alkyl having 1 to 4 carbons)
  • R 3 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, and R 4 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons; provided that R 2 is -CO 2 H , -CO2 CH 2 CH 3 or - CN;
  • X is oxygen; when R 3 is hydrogen and R 4 is hydrogen or methyl, R 1 is not methyl.
  • XL IV is a compound represented by the following formula (XL IV
  • R ′ is alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 5 carbons, alkyl having 1 to 4 carbons or 1 to 3 carbons
  • R 2 is hydrogen, one CN, -CONR 5 R 6 , one C ⁇ 2 R 7 , 5-tetrazolyl, one N 0 2 , -NH 2 or a C 1 -C 4 alkyl substituted by a fluoro group of One NHCOR 8 , where R 5 to R 8 are independently hydrogen or carbon number
  • R 3 is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkyl of R "is hydrogen or 1 to 4 carbon atoms; and R is halogen, 1 to 4 carbon atoms alkyl Le, carbon C1-4 alkoxy, Shiano one CONR 9 R '°, -CO, R u, S
  • n- alkyl (1-4 carbon atoms alkyl), One N0 2, --NH2, NHCO R 12 or a S0 2 NR 13 R 14,, wherein n is 0, 1 or 2 and R 9 to R 14 Independently denote hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms; provided that, R '2 force rather one C 0 2 H, - C0 2 CH 2 CH 3 or - CN; X is oxygen; R 3 is hydrogen: When R 4 is hydrogen or methyl and R is 6-methoxy, R 1 is a group other than methyl. ), A phenylpyridone derivative represented by
  • X represents a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • a and B are the same or different and represent an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a ring represented by R 1 is alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 5 carbons, alkyl having 1 to 6 carbons or 1 to 6 fluoro groups. Substituted alkyl having 1 to 6 carbons; R 2 is alkylthio having 1 to 6 carbons, alkylsulfonyl having 1 to 6 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons, hydroxy, hydrogen, hydrazino, carbon number 1-6 alkyl, phenyl, one NHCOR 3 or a NR 4 R 5, R 3 is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms, R 4 and R 5 connexion pyrrolidino such together with the nitrogen atom to which they are attached, Piperidino, hexahydroazepino, morpholino or the ability to form a birazino ring, or R 1 and R 5 are independently hydrogen or optionally —CF 3 , phenyl, 1 S
  • R 1 is alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 5 carbons, and 1 to 1 carbon It means an alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted by 4 alkyls or 1 to 6 fluoro groups.
  • R 1 is substituted by alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 5 carbons, alkyl having 1 to 4 carbons or 1 to 6 fluoro groups.
  • R 2 is alkylthio having 1 to 6 carbons, alkylsulfonyl having 1 to 6 carbons, alkokine having 1 to 6 carbons, hydroxy, hydrogen, hydrazino, 1 to 6 carbons Alkyl, phenyl, one NHCOR 3 (R 3 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms) or one NR 1 R 5 (R '' and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached are pyrrolidino, piperidino, Hexahydrazepino, the ability to form a morpholino or birazino ring, or R 4 and R 5 Are each independently hydrogen or optionally —CF 3 , phenyl, one S (0) 'n—C 1-6 al
  • R 6 to R 9 are each independently hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms) cycloalkyl having 3 to 5 carbon atoms or alkyl having 1 to 6 carbon atoms (provided that The carbon atom adjacent to the nitrogen atom is not substituted by —S (0) n—C 1-6 alkyl, —OR 6 , or one NR 8 R 9 group; Is the following formula ax II) Or the following formula ⁇ III)
  • R 1 is substituted with alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 5 carbons, alkyl having 1 to 6 carbons or 1 to 6 fluorine atoms.
  • R 2 is alkylthio having 1 to 6 carbons, alkylsulfonyl having 1 to 6 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons, hydroxy, hydrogen, hydrazino, 1 to 6 carbons Alkyl, phenyl, one NHCOR 3 (R 3 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms) or — NR 4 R 5 (R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached are pyrrolidino, Piperidino, hexahydrazepino, morpholino or birazino ring forming force, or R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 3-5 cycloalkyl, or optionally one CF 3 , phenyl, one S ( O) n—C1-6 alkyl (n is 0, 1 Others 2) one OR 6, -C0 2 R 7 or - NR 8 R 9 (R 6 ⁇ R 9 hydrogen or carbon atoms each independently may
  • R is a halogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbons, an alkoxy having 1 to 4 carbons, cyano, —CONR′OR ′ ⁇ CO2R 12 , an alkyl having 1 to 4 carbons S (0) n, -NO2, -NH2, an -NHCOR 13 or S_ ⁇ 2 NR M R 15 (n is 0, 1 or 2, R 1 ° ⁇ R '5 are independently hydrogen atom Or alkyl having 1 to 4 carbon atoms), the following formula (LXV) Is the following formula (LXV I) Or the following formula (LXV II)
  • R 1 is alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 5 carbons, alkyl having 1 to 4 carbons, phenyl-alkyl having 1 to 4 carbons or Alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted by 1 to 6 fluoro groups;
  • R 2 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, alkylthio having 1 to 6 carbons, 1 carbon atoms 6 to 6 alkoxy, nitro, or 1 NR 3 R 4 , R 3 and R 4 are independently hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons which may be optionally substituted by hydroquinone (however, nitrogen Where the carbon atom adjacent to the atom is not substituted by hydroxy), provided that when R 2 is hydrogen, R 1 is a group other than methyl or ethyl. ), Or a quinazolinone derivative represented by the following formula (LX IX) described in WO 93/12095 (the gazette is a
  • R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons or CONR 5 R 6 ;
  • R 2 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons
  • R 3 is alkyl having 1 to 4 carbons
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen or alkyl of 4 carbon atoms;
  • R 7 and R 8 are Each independently hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or pyrrolidino, piperidino, Forming a morpholino or 4- (NR 10 ) 1-piperazinyl ring (any of these rings may be optionally substituted with CONR 5 R 6 );
  • R g ⁇ is
  • R 1 is alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, alkyl having 3 to 5 carbons, alkyl having 1 to 6 carbons, phenyl-alkyl having 1 to 6 carbons
  • R 2 is hydrogen, amino, —NHCOR 3 or one CONR 4 R 5
  • R 3 is C 1-6 alkyl
  • R 4 Represents an alkyl having 1 to 6 carbons
  • R 5 represents hydrogen or an alkyl having 1 to 6 carbons.
  • a phenylpyrimidinone derivative represented by the formula or JP-A-2-295978 (This publication is cited and is hereby incorporated by reference.)
  • R 1 is alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 5 carbons, alkyl having 1 to 6 carbons, phenyl-alkyl having 1 to 6 carbons or R 2 is alkyl having 1 to 6 carbons, alkyl, phenyl, hydroxy, alkoxy having 1 to 6 carbons, halogen, one NHCOR 3 , substituted with 1 to 6 fluoro groups; NHCONHR 4 —tetrazolyl, one C0 2 R 5 , cyano, one CONR 7 R 8 or one NR 8 R 9 ; and R 8 and R 9 are independently hydrogen or optionally substituted by hydroxy A carbon atom adjacent to the nitrogen atom is not substituted by hydroxy.
  • a phenylpyrimidinone derivative represented by the following formula:
  • J is oxygen or sulfur;
  • R 1 is alkyl or alkyl substituted with aryl or hydroquine;
  • R 2 is hydrogen, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl or arylheteroaryl, aralkyl Alkyl substituted with droxy, alkoxy, amino, monoalkylamino or dialkylamino, or — (CH 2 ) m TCOR 20 (m is an integer of 1 to 6, T is oxygen or NH—, R 2 ° is hydrogen, aryl, heteroaryl, alkyl, or alkyl substituted with aryl or heteroaryl);
  • R 3 is hydrogen, halo, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio, alkyl, cycloalkyl, Aryl, aminosulfonyl, amino, monoalkylamino, Arukiruamino, hydroxycarboxylic alkyl ⁇ amino, aminoalkyl amino, carboxy, alk
  • each ring can optionally include a sulfur or oxygen atom and the carbon atoms optionally include the following: alkenyl, alkynyl, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl May be substituted with one or more alkyls substituted with hydroxycarboxy or alkoxycarbonyl; and such a saturated ring may be substituted with two adjacent aryl rings shared by adjacent aryl rings. It can have carbon atoms and n is 0 or 1.
  • R ′ is methyl or ethyl
  • R 2 is ethyl or n-propyl
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen or substituted with cycloalkyl or morpholino having 5 to 7 carbon atoms.
  • a pyrazodin pyrimidinone derivative represented by or, or WO 93/07149 (refer to this publication, which is hereby referred to as the The following formula described in
  • R 1 is alkyl having 1 to 6 carbons
  • R 2 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 3 is alkyl having 2 to 4 carbons
  • R 4 is NR 5 R 6 , CN, CONR 5 R 6 or C0 2 R 7 alkyl carbon atoms which may be have 1-4 substitution by, CN, C ONR 5 R 6 or C0 2 R 7 are unprotected
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen or Substituted with pyrrolidino, piperidino, morpholino, 4- (NR 8 )-1-piperazinyl or 1 to 2 alkyls having 1 to 4 carbons together with alkyl having 1 to 4 carbons or a nitrogen
  • LXXVI (Wherein ring A represents a benzene ring, a pyridine ring or a cyclohexane; ring B represents a pyridine ring, a pyrimidine ring or an imidazole ring. However, ring A and ring B share two atoms. In the case where ring A is a pyridine ring, the nitrogen atom of the pyridine ring is bonded by sharing the ring B force. In other cases, ring A has the following formula (LXXV
  • R ′, R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may be substituted by a halogen atom, a cycloalkyl group which may be substituted, a lower alkoxy group, Hydroxyalkyl group, nitro group, cyano group, acylamino group, carboxyl group which may be protected, the following formula (LXXV III)
  • R 7 represents a lower alkyl group, and n represents 0 or an integer of 1 to 2.
  • n represents 0 or an integer of 1 to 2.
  • R 45 represents the same or different hydrogen atom or lower alkyl group. I do. Also, two of R ′, R 2 , R 3 and R 4 may be taken together to form a nutylenedioxy, ethylenedioxy or phenyl ring.
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydrazino group, a lower alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, an optionally protected alkoxyalkyl group, or a protected Carbonyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group which may be protected,
  • R 8 represents a lower alkyl group; m represents 0 or an integer of 1 to 2); —OR 9 (wherein R 9 is an optionally protected hydroxy group) A silalkyl group, a carboxyalkyl group which may be protected or a benzyl group which may be substituted.) A group represented by the following formula (LXXX I)
  • R 23 represents a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyalkyl group, or a hydroxyalkyloxy group.
  • a heteroaryl group which may be substituted An optionally substituted 1,3-benzodioxyl group, an optionally substituted 1,4-benzdioxyl group, an optionally substituted 1,3-benzodioxylylalkyl group, an optionally substituted May be 1, 4
  • a benzodioxylylalkyl group, formula —C (R 24 ) X (where X is an oxygen atom, a sulfur atom or a formula NR ′ ° (where R ′ ° is a hydroxyl group, a cyano group or a protective group)
  • R 24 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • NR 1 ′ R 12 wherein, formulas 11 and R 12 are the same or different hydrogen atoms, lower alkyl group.
  • R 13 and R 14 represent the same or different hydrogen atoms, lower alkyl groups or lower alkoxy groups. Further, even when R 13 and R 14 together form methylenedioxy or ethylenediquine, A group represented by the following formula (LXX XI II) (LXXXIII)
  • LXXXVI (LXXXVI) Group (wherein shown in, R '5, R' 6 are the same or different hydrogen atom, means a lower alkyl or a lower alkoxy group. In addition R 15 and R 16 are methylene Njiokin or formed together ), Piperidine-14 spiro-2-dioxane-1-yl group, the following formula (LXXXVI I) -Z (LXXXV
  • R 48 and R 49 represent the same or different hydrogen atoms, lower alkyl or lower alkoxy groups. Further, R 48 and R 49 may be taken together to form methylenedioxy or ethylenedioxy Z represents a sulfur atom or an oxygen atom.
  • R 5 ° represents a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, a cyano group, a hydroxyalkyl group, or a carboxyalkyl group.
  • R 17 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an acyl group, a lower alkoxyalkyl group, a carboxyalkyl group or a hydroxyalkyl group which may be protected.
  • Y is a group represented by the formula (CH 2 ) q — (Wherein q represents 0 or an integer of 1 to 8), or a group represented by —CO—. )
  • R '8 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally protected carboxyl group, means an Shiano group, Ashiru group, the optionally substituted hetero Ariru group or an optionally substituted cycloalkyl group,. ) Group, or the following formula (xc)-
  • R 19 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group or a hydroxyalkyl group.
  • R 2a , R 21 , and R 22 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, Amino group, nitro group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxyalkyl group, lower alkenyl group, acyl group, acylamino group, alkylsulfonylamino group, high-opening oximinoalkyl group, alkyloxycarbonyl It means an amino group, an alkyloxycarbonyloxy group or an optionally substituted heteroaryl group, and two of R 2 °, R 21 and R 22 are taken together to form a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • Or may contain an oxygen atom to form a saturated or unsaturated ring, and r represents 0 or an integer of 1 to 8.
  • ring A means a benzene ring, a pyridine ring or a cyclohexane ring.
  • Ring B means a pyridine ring or an imidazole ring.
  • R ' has the formula one NR 4 R 5 (wherein R 4, R 5 are the same or different hydrogen atom, means a lower alkyl group, Ashiru group, an optionally protected carboxyl group. Further, R 4, R 5 may form a ring together with the nitrogen atom to which it is bonded, and the ring may have a substituent. It means a heteroaryl group which may have two substituents.
  • R 2 is a hydrogen atom, the following formula (XC II)
  • R 8 represents an optionally protected carboxyl group or an optionally protected tetrazolyl group), or a halogen atom.
  • R 3 is a hydrogen atom, the following formula (XC III)
  • R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkoxy group. Further, R 6 and R 7 may be combined to form methylenedioxane or ethylenedioxane.
  • R ′ is a lower alkyl group or a cyclo (lower) alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl group, an esterified carboxy group or an amidated carboxy group
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen, a halogen, a carboxy group, an esterified carboxy group or a lower alkyl group optionally having 1 to 3 halogens.
  • R represents n-pentyl, 3-methyl-1-n-pentyl, n-hexyl, 5-methyl-1-n-hexyl, n-heptyl or 5-methyl-n-heptyl.
  • R 1 represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • Y represents a single bond or C 16 alkylene
  • A represents (1) —CyA— (R 2 ) l, (2) 0- R ° or is - S (0) p one R °, or (3) -. represents an NR 16 R '7 (wherein R.
  • CyA is (1) a 3- to 7-membered monocyclic saturated or unsaturated carbocyclic ring; (2) a 4- to 7-membered monocyclic ring containing one nitrogen atom (3) a 4-7 membered monocyclic unsaturated or partially saturated heterocyclic ring containing one nitrogen atom and one oxygen atom, (4) one nitrogen atom and A 4- to 7-membered monocyclic unsaturated or partially saturated heterocyclic ring containing two oxygen atoms, (5) a 4- to 7-membered monocyclic unsaturated or partial unsaturated ring containing two nitrogen atoms and one oxygen atom A saturated heterocycle, (6)
  • R 2 represents (1) a hydrogen atom, (2) C 1-4 alkyl, (3) C 1-4 alcohol, (4) one C00R5 (R 5 is Hydrogen atom or C
  • R 3 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy
  • R 4 represents (1) a hydrogen atom, (2) C 1-4 alkyl, (3) C 1-4 alkoxy, (4) —COOR 8 (R 8 is a hydrogen atom ), (5) -NR 9 R 10 (R 9 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl or phenyl (C 1-4 alkyl), and R 1 Q represents a hydrogen atom.
  • R represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 15 represents C 1-4 alkyl or phenyl (C 1-4 alkyl).
  • CyA is CyA— (7) (a 4- to 7-membered monocyclic unsaturated, partially saturated or saturated heterocyclic ring containing one or two oxygen atoms)
  • CyB is a pyridin ring or rather than Chiofen ring
  • A is (2) - 0_R ° or a S (0) p one R °, or (3) -NR I 6 R 17 Y when Dearu is Nai a single bond.
  • a 4-aminoquinazoline derivative represented by the formula:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 2 represents a C 1-4 alkyl-ethynyl group
  • R 3 represents an imidazolyl or pyridyl group
  • Y is C 2-6
  • A represents an alkylene group
  • A represents (1) —0—R 4 —OH group, (2) —S—R 4 _ ⁇ H group, wherein R 4 represents C 2-6 alkylene.
  • the following formula (XCVIII) (XCVIII) Represents a single bond or a double bond. ), 4-aminoquinazoline derivative represented by
  • R 1 is C 1-4 alkyl
  • R 2 is C 2-4 alkyl
  • R 3 is H or S 0 2 NR 4 R 5
  • R 4 and R 5 are the nitrogen atoms to which they are attached Together form a pyrrolidino, piperidino, morpholino or 4-N— (R 6 ) -1-piperazinyl group, and R 6 is H or C 13 alkyl.
  • R 1 represents hydrogen or a straight or branched alkyl having up to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a straight or branched alkyl having up to 4 carbon atoms.
  • R 3 and / or R 4 are of the formula (CO) b- T-NR 8 R 9 , one C0 2 R 1 ′ or one S0 2 NR ′ 2 R 13 , wherein b has the meaning of the preceding a, and may be the same or different, T is a straight chain with up to 5 carbon atoms R 8 and R 9 may have the meanings of R 6 and R 7 described above, and may represent a chain or branched alkyl or b may be 0 and, in some cases, a bond.
  • R1 ( UiS, N and Z or up to 3 different Represents a saturated, partially unsaturated or unsaturated 5- to 7-membered complex having a seed atom, optionally also via the N-functional group, a straight-chain having up to 4 carbon atoms each Alternatively, it may be substituted by a branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, carboxyl, benzyloxycarbonyl or hydroxyl, and R u is a straight or branched alkyl having up to 5 carbon atoms.
  • R 12 and R 13 may be the same or different and represent hydrogen, fuunyl, or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom, N, Ki out to contain different atoms or groups one NR '4 up to three from the group of S and Z, or 0, and, if Thus substituted by carbonyl, by linear or branched alkoxycarbonyl having up to 5 carbon atoms or by linear or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, a part of which May be substituted by hydroxy, carboxyl, or by straight or branched chain, each having up to 6 carbon atoms, alkoxy or alkoxycarbonyl, 5 or 6 membered saturated, partially To form an unsaturated or unsaturated heterocycle, wherein R 14 represents hydrogen, carbonyl, or a linear or branched alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms, and R 5 Represents phenyl or linear or
  • formula (V ') d -NR' 8 may be substituted twice by a group of R 19, where, d has the abovementioned meaning of a, and be the same or different and which May be those, R 18 and R 19 has the meaning of the R 3 and R 4, and rather good, even those be the same or different and this, V 'has the meaning of the of the V, and be the same as this Can be different
  • the ring system described for, and / or D may be optionally substituted by a straight or branched chain acyl having up to 5 carbon atoms, which may be substituted with hydroxy, 5 May be substituted by a linear or branched alkoxy having up to 2 carbon atoms and by a group of the formula NR 2 ° R 21 , wherein R 2 ° and R 21 are the same or different
  • D has the meaning of R 3 and R 4 above, or D is the following formula (CI)
  • E represents a group of formula CH 2 —Y—Z—, where Y represents
  • R 1 is a hydrogen atom, alkyl, C 4-7 cycloalkyl, C 4-7 cycloalkyl substituted with CI-10 alkyl or hydroxy, 2- or 3-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydro Doroche Niru 1, 1, 10 Oxide, C 4-7 cycloalkyl C 1-10 alkyl, carboxy C 1-10 alkyl, dialkylamino C 11-10 alkyl, phenyl C 1-4 lower alkyl, same in the 23- or 4-position of the phenyl ring or different substituted amino, androgenic, C 1-1 0 Al kill, carboxyl, C 1 one 4 lower alkoxy, force Rubamoiru, NHSO 2 (quinolinyl), in two to 1 selected from the group consisting of nitro or Shiano be Fuweniru C 1 one 4 lower alkyl and; R 3 is C 1-4 lower alkyl, Fuweniru C 1 one 4-lower alkyl, lower alkoxy off
  • R 1 is H, C 1-4 alkyl, CN or CONR 4 R 5 ;
  • R is C 2-4 alkyl;
  • R 3 is S 0 2 NR 6 R 7 , NO,
  • NHS0 2 be R 8 or N (S0 2 R 8) 2 ;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the H and C 1 one 4 alkyl; and
  • R 7 is optionally independently Selected from C H 2 R 9 , ⁇ H, pyridyl, H- and C 1-4 alkyl optionally substituted by 5-isoxazolin-3-one-yl, morpholino or 1-imidazolidin-2-one-yl; or Together with the nitrogen atom to which they are attached, they form a pyrrolidino, piperidino, morpholino, 1-birazolyl or 4- (NR 10 ) -1-piperazinyl group, wherein any of these groups is optionally 4 alkyl, C_ ⁇ 2 R 9, NH 2, and OH may be substituted with 1 or 2 substituents Bareru selected from; R 8 is an C 1-4 alkyl le or pyridyl; R 9 is H or C 1-4 alkyl; and And R 10 is H,
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, hydroquinine (di-lower alkyl) amino, 4-morpholinyl, 1-pyrrolicinyl, 1-pyrrolyl, Is selected from the group consisting of CF 3 , —OCF 3 , phenyl and methoxyphenyl; or R 1 and R 2 are taken together to represent methylenedioxy; or R 1 and R 2 are linked And R a is hydrogen and R b and R.
  • Ar is selected from optionally substituted aryl or phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, chenyl, oxazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, indolyl or thianaphthenyl.
  • X is CH or N;
  • R is NR 1 R 2 or hydrogen, R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 16 alkyl.
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkenyl group, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkanoyloxy group, a lower alkenyloxy group, a group—ANR 8 R 9 (wherein R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl-substituted lower alk kill group, a pyridyl Mijiniru group or Birajiniru group.
  • R 8 and R 9 Together with the nitrogen atom to which they are bonded, they may be bonded to each other via or without a nitrogen atom or oxygen atom to form a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring.
  • the heterocyclic ring may have a substituent selected from a lower alkyl group and a lower alkoxycarbonyl group as a substituent.
  • A represents a lower alkylene group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkenyl group, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkanoloxy group, a lower alkenyloxy group, a group _ ANR 8 R 9 (A, R 8 and R 9 are Same as above), imidazolyl-substituted lower alkyl group, lower alkoxy-substituted lower alkyl group, pyridylthio-substituted lower alkyl group, phenylthio-substituted lower alkyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on a phenyl ring, benzimidazolylthio-substituted lower group It represents an alkyl group, an imidazolylthio-substituted lower alkyl group, a lower alkanol group, a cycloalkylthio-substi
  • A is a single bond, C 1-4 alkylene or C 1-4 oxyalkylene
  • Y represents a single bond, C 1-4 alkylene, C 1-4 alkyleneoxy, C′l-4 alkoxyphenylene or phenyl (C 1-4) alkylene group
  • Z represents a single bond.
  • R 1 represents a 4- to 15-membered heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms
  • R 2 represents (1) one or two nitrogen atoms, one oxygen atom or Is a 4- to 15-membered heterocyclic ring containing two or one sulfur atom, (2) a C 4-15 carbocyclic ring, (3) a C 1-4 alkoxy group, (4) hydroxy (C 1 1) 4) an alkoxy group, or (5) a hydroquine group
  • R 3 is (1) 1 or 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom, 1 sulfur atom, or 1 nitrogen atom and 1 sulfur atom (2) C 4—15 carbocycle, (3) Formula CH 2 CCX— (wherein X represents a hydrogen atom or a halogen atom).
  • R 1 represents one or two C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen, trifluoromethyl or It may be substituted with a nitro group
  • the heterocycle represented by R 2 is one or two C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, nodogen, trifluoromethyl or nitro or a compound of the formula —CO OR 1 ° (wherein represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl), and the cyclic group represented by R 3 may be one or two C 1 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen, trifluoromethyl or nitro, cyano, ethynyl group or a formula S ONR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each a hydrogen atom or C 1-4 alkyl ) May be substituted with a group represented by, and Y is a single bond.
  • R 2 does not represent a hydroquine
  • R AA represents a methyl or n-propyl group
  • R BB is a cyclopentyl, cyclohexyl, 2-hydroxyethyl, methoxethyl, 2- (1-piperidinyl) ethyl group, or 1
  • R DD represents methyl, n - propyl, represents isopropyl or benzyl group
  • R EE represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R ′ and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl (the lower alkyl is the same or different and is substituted with 1 to 3 cycloalkyl, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, Amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, halogen, or alicyclic heterocyclic group (
  • the alicyclic heterocyclic group may be the same or different and is substituted by lower alkyl having 1 to 3 substituents: aralkyl, aryl which may be substituted by lower alkoxy having 1 to 3 substituents, or aromatic heterocyclic group.
  • cycloalkynole bicycloalkyl
  • benzocycloalkyl (the benzocycloalkyl is the same or different and has 1 to 3 lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, carboxy , Lower alkoxycarbonyl, amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, sulfonamide, halogen or trifluoromethyl), lower alkenyl, aryl (where the aryl is the same or differently substituted) Lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy of numbers 1-3 , Carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, sulfonamide, halogen or trifluoromethyl), aromatic heterocyclic group-substituted alkyl (the aromatic compound)
  • the ring moiety is the same or different and has 1 to 3 lower alkyl, hydro
  • the alkyl moiety may be substituted with aryl, an aromatic heterocyclic group (the aromatic heterocyclic group may be the same or different and has 1 to 3 lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower) Alkoxyka Phenyl, amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, sulfonamide, halogen, or trifluoromethyl) or aralkyl (the aryl group of the aralkyl is the same).
  • Cycloalkyl hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, halogen, or alicyclic heterocyclic group (the alicyclic heterocyclic group is the same Or differently substituted with lower alkyl having 1 to 3 substituents, aralkyl, lower aryl having 1 to 3 substituents, or substituted with an aromatic heterocyclic group.
  • Cycloalkyl lower alkenyl, aryl (the same or different arylalkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl) , Amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, sulfonamide, halogen, or trifluoromethyl), aromatic heterocyclic group-substituted alkyl (the aromatic heterocyclic moiety is Same or different and lower alkyl having 1 to 3 substituents, lower alkyl, hydroxy, lower alkyne, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitrite, sulfonamide, halogen, trifluoromethyl And the alkyl part is aryl An aromatic heterocyclic group (the aromatic heterocyclic groups may be the same or different and have 1 to 3 lower alkyl groups,
  • R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl or substituted or unsubstituted
  • R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R '' represents a substituted or unsubstituted heteroaryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl, or R 2 and R 3 together represent a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed to contain N;
  • imidazoquinazoline derivative represented 27 The following formula (CX I) described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-126255 (this publication is cited and is also referred to as a part of the present specification):
  • R ′, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent the same or different hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group or lower alkoxy group.
  • R 6 and R 7 represent the same or different A different hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyalkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a cyanoalkyl group, a heteroarylalkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, or a carboxyalkyl group which may be protected.
  • R 6 and R 7 may form a ring together with the nitrogen atom to which they are bonded, and the ring may have a substituent.
  • a quinazoline derivative represented by the following formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different hydrogen atoms, halogen atoms, hydroxyl groups, lower alkyl groups which may be halogen-substituted, and halogen-substituted Lower alkoxy group, nitro group, hydroxyalkyl group, cyano group, and the following formula (CX III)
  • R 9 and R ID are the same or different hydrogen atoms, lower alkyl group which may be substituted by halogen, arylalkyl group, heteroarylalkyl group, acyl group, and protected
  • R 9 and R ′ may be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a ring, and the ring may have a substituent.
  • P represents 0 or an integer of from 1 to 6.
  • a tetrazolyl group which may have a substituent
  • a carboxyl group which may be protected and a group which has a substituent.
  • R ′ 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be halogen-substituted.
  • Q represents 0 or an integer of 1 to 2).
  • two adjacent substituents selected from R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may form a ring together with the carbon atom to which they are attached.
  • R 5 and R 6 may be the same or different, hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, cyano group, halogen-substituted, lower alkyl group, halogen-substituted, lower It means an alkoxy group.
  • R 5 and R 6 can form a cycloalkyl ring, an oxolane ring, a 1,3-dioxolane ring, or a 1,4-dioxane ring together with a carbon atom to which they are bonded.
  • R 7 and R 8 represent the same or different hydrogen atoms and lower alkyl groups which may be halogen-substituted.
  • R ′ and R 7 together with the carbon atom to which they are bonded may further contain a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, or may form a ring. Further, this ring may have a substituent.
  • A is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted by halogen, or the following formula (CXV)
  • X represents a group represented by the formula —CO—, a group represented by the formula —CS—, a group represented by the formula —CH 2 — or a group represented by the formula —S (0) 2 ).
  • Z represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may be halogen-substituted, a cyano group, a halogen atom, an optionally protected rubamoyl group, an aryl group which may have a substituent, or a substituent and which may be Ariruokishi group, to which may have a substituent Teroariru group, I have a substituent, hetero aryl ⁇ Ruki Ruo alkoxy group, wherein one NR U R '2 (in the formula R u and R 12 may be the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be halogen-substituted, an arylalkyl group which may have a substituent, and a
  • a good heteroarylalkyl group, an acyl group, an optionally protected carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, and R u and R 12 represent the bond between them. Ring with the nitrogen atom May be formed. Further, this ring may have a substituent.
  • n means 0 or an integer of 1 to 6.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • n 0 to 4
  • X represents a halogen atom, a carboxyl group, a phenoxy group
  • (1-methyl-1H-imidazole-2 —Yl) represents a thio group or an R 2 R 3 N group
  • R 2 and R 3 may be the same or different and may be a hydrogen atom, a halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon atom
  • 4 _ (2-Hydroxyshetyl) represents a piperazino group, a 3-hydroxypyrrolidino group or a 1,2,3,4-
  • R ′ represents methyl or ethyl
  • R 2 represents phenyl or 3 _indolyl
  • R ′ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, n represents 0 or 1
  • X represents a halogen atom, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a 2-pyridyl group , 2-furyl group, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, phenoxy group or R 2 R 3 N group, wherein R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, a carbon atom number of 1 to 4 Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl group having 2 to 6 carbon atoms, phenyl group, picolyl group, 3,4-methylenedioxybenzyl group, 2-morpholino Ethyl group, 2-pyrrolidinoethyl group,
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • X represents a phenoxy group, a morpholino group, a piperidino group, a pyrrolidino group, a 41-carbethoxypiperidino group, and a 41- (2-hydroxyshethyl) R representing a piperazino group or R 2 R 3 N group c:
  • R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a hydroquinalkyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • ring C represents a 5- to 6-membered ring which may have a hetero atom.
  • N represents an integer of 0 or 1 to 4.
  • R 1 represents a halogen atom or a substituent.
  • a group represented by the formula: 0—R 9 (wherein R 9 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a substituent Lower arylalkyl group which may be substituted or lower hetero group which may have a substituent
  • a group represented by the formula: S—R 10 (wherein R 1 Q is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a substituent Represents an arylalkyl group optionally having a substituent or a heteroaryl alkyl group optionally having a substituent.)
  • RM represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an amino group; m represents an integer of 0 or 1-2), and a carboxyl group which may be protected. means. However, when n is 2-4, each R 1 can independently take the above substituent.
  • A is a hydrogen atom, a halogen atom, a formula NR ′ 1 R 5 (wherein R 4 and R 5 are the same or different hydrogen atoms, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group , An arylalkyl group which may have a substituent, or A heteroarylalkyl group which may have a substituent, and a ring may be formed together with a nitrogen atom bonded to R 4 and R 5 . Further, this ring may have a substituent.
  • R 12 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, Ashiru group which may have a substituent Arirua alkyl group, a substituted a group represented by means heteroarylalkyl group to which may have a group.
  • S- R 13 wherein R 13 is A hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, an arylalkyl group which may have a substituent, and a heteroarylalkyl group which may have a substituent.
  • An aryl group optionally having a substituent, a heteroaryl group optionally having a substituent, an arylalkyl group optionally having a substituent, a substituent Has Means an optionally substituted heteroarylalkyl group.
  • R 1 is lower alkyl, phenyl lower alkyl or cycloalkyl
  • R 2 is hydrogen atom or lower alkyl
  • R 3 is hydrogen atom, lower alkyl or hydroxy lower alkyl
  • R 4 is cycloalkyl (or lower alkyl) Substituted with one or two identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl, carboxy, lower alkylthio, lower alkoxycarbonyl, hydroxy lower alkyl, hydroxy, oxo, lower alkoxy, lower alkyl, and halogen.
  • R 5 is hydrogen, lower alkyl, human Dorokishi, di-lower alkyl Amino-lower alkoxy, carboxy-lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl lower alkoxy, nitro, polyhydroxy lower Arukokin, Amino, epoxy low Kyua Coxy, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonyl, pyridinyl, 41-morpholinyl lower alkoxy, lower alkylsulfonyl, cyano, 1-imidazolyl, halogen, di-lower alkylaminosulfonyl, oxaziazolyl (or lower alkyl) With some suitable carbon atoms substituted with oxazidiazolyl), lower alkylsulfinyl, 1-pyrazolyl (or 1-virazolyl with some suitable carbon atoms substituted with lower alkyl), trifluoromethyl 1 to 3 identical or different substituents which may be the same
  • R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • n represents 0 or 1
  • X represents a halogen atom
  • a quinazoline-14 (3H) one derivative represented by the formula:
  • A is a single bond, C 1-4 alkylene, or C 1-4 oxyalkylene
  • Y is a single bond, C 1-4 alkylene, C 1-4 alkyleneoxy, C 1-4 alkoxyxy Diene or phenyl (C 1-4) alkylene
  • Z is a single bond or vinylene
  • R 1 is pyrrole, pyridine, azepine, imidazole, pyrazole, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, benzimidazole, quinoline, isoquinoline, Or a heterocyclic ring selected from the group consisting of a partially saturated ring or a saturated ring thereof
  • R 2 is (1) pyrrole, pyridine, azepine, imidazole, pyrazolyl, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, benzimidazole, quinoline , Isoquinoline, Furan, Pyran, Dio
  • R 1 is selected from benzodioxol substituted with a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • R 3 is represented by (1) Pi Lumpur, pyridine, ⁇ Zepin, imidazole, pyrazole, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, Ben Zuimidazoru, quinoline, isoquinoline, furan, erosion, benzofuran, Baie Nzopiran, Chiofuwen, Chioin, Benzochiofuwen, Benzochioin, thia
  • R ′ represents hydrogen or straight or branched chain alkyl having up to 6 carbon atoms, and R 2 has up to 8 carbon atoms which can be optionally substituted by phenyl.
  • R 3 represents straight or branched chain alkyl having up to 5 carbon atoms or a group of the formula OR 6 , wherein R 6 is hydrogen, hydroxy-protected Group or a carbon number with a power of up to 5 linear or branched alkyl; R "is a linear or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms which can be optionally substituted by phenyl; shows a chain alkyl, L is shows the group of the formula one CO-, one CH (OH), one CH 2, -CH (N 3) or a CH (OS0 2 R 7), wherein R 7 carbon the number represents straight-chain or branched alkyl or full We alkenyl of up to 4, are replaced by Fuweniru optionally R 5 is Or carbon atoms, which there are a linear or
  • R 1 is optionally further substituted by halogen, nitro, cyano or phenyl which can be substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms.
  • a phenyl which can be substituted up to two times differently, and wherein Z or a ring can optionally be further substituted by a straight-chain or branched alkoxy having up to 5 carbon atoms.
  • CXXXV one (CH 2) a 'CH 3 shows a group of (CXXXV), where a is indicates 9, 10, 1 1, 12, 13, the number of 14 or 15, R 1 is Represents a linear or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms which may be optionally substituted by phenyl, and the phenyl further has a straight-chain having up to 6 carbon atoms by halogen, nitro and cyano. or Ri by the branched alkyl, or wherein one S0 2 -NR 9 R '. Wherein R 9 and R 1Q are the same or different and are straight-chain or up to 6 carbon atoms which can be replaced by hydrogen, phenyl or optionally hydroxyxyl.
  • R 2 represents hydrogen, azide, straight or branched chain alkyl having up to 6 carbon atoms, or a group of the formula 0R 13 , 0—S0 2 R 14 or 1 NR ′ 5 R 16 , Where R ′ 3 is hydrogen, a hydroxyl-protecting group, a linear or branched alkyl of up to 6 carbons, be
  • R 1 is a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl substituted with alkyl or hydroxy, 2- or 3-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrophenyl 1,1,1-dioxide, cycloalkylalkyl , Cal Bokishiarukiru, carboxy lower alkoxyalkyl, dialkylamino 7 alkyl, phenyl lower alkyl, Amino, Halogen, alkyl carboxyl, lower alkoxy, force Rubamoiru, NHS 0 2 (quinolinyl), 2 to 1 is selected from the group consisting of nitro or Shiano
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl, a phenyl lower alkyl, a lower alkoxy phenyl lower alkyl, a di-lower alkoxy Fuweniru lower alkyl, pyridyl lower alkyl, cycloalkyl lower alkyl,
  • R 1 is t-butyl or cyclopentyl;
  • R 3 is methyl, ethyl, or phenylmethyl;
  • X is 1 CH 2 —, 10— or 1 NH—;
  • R 6 is phenyl (or lower) Alkyl, hydroxy, halogen, carboxy lower alkoxy, 4-morpholinyl lower alkoxy, 5-tetrazolyl lower alkoxy, di-lower alkylamino, trifluoromethyl, nitro, amino, amino, lower alkylsulfonylamino, di-lower alkylamino lower alkylphenylcarbonyl Phenyl substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of oxy or 1-imidazolyl; or, when X is —CH 2 —, R 6 is further 2—, 3— or 4 -Pyridinyl, 1-pyrrolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,3,4-tetrahydr
  • R ′ is t-butyl or cyclopentyl;
  • R 3 is lower alkyl or Is phenyl or lower alkyl;
  • R 6 is phenyl or lower alkyl, lower'alkoxy, hydroxy, 1-imidazolyl, lower alkenyloxy, di-lower alkylamino lower alkyl, 4 morpholinyl lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl lower alkoxy , Carboxy lower alkoxy, trifluoromethyl, 1-piperidinyl lower alkoxy, 1-pyridinyl lower alkoxy, nitro, halo, amino, — (CH 2 ) 20 —, lower alkylsulfonylamino, lower alkoxy lower alkoxy, lower alkenyl, di-lower Arukiruamino one OCH (CH 3) CH 2 one, 4 one-morpholinylcarbonyl lower alkoxy, 4-thiomorpholinyl lower grade alkoxy, pyridin
  • CXLV Represents a nitrogen-containing heterocyclic ring arbitrarily selected from; n represents 0 or an integer of 1 or 2; Y represents a single bond or a C1-6 alkylene group; Z represents a single bond; E represents (i) 1 or 2 as a heteroatom 4- to 15-membered monocyclic or bicyclic unsaturated, partially or fully saturated heterocycle containing one nitrogen atom, one or two oxygen atoms, or one sulfur atom (ii) 4- 15-membered monocyclic or bicyclic unsaturated or partially saturated carbocyclic ring, or (iii) one OR 4 group (wherein R 4 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl group or C substituted with one hydroxyl group.
  • Cyc represents a 5- to 7-membered monocyclic unsaturated, partially or fully saturated heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms as a hetero atom or 5 Represents a 7-membered monocyclic unsaturated or partially saturated carbocyclic ring;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group;
  • 4 represents an alkoxy group or a halogen atom;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group or a COOR 5 group (wherein R 5 is Represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • A represents CH 2 , NR 3 or ⁇ , X, Y and Z represent N or CR, where at least one of X, Y and Z should represent N , R 1 is H (and only if A represents NR 3 ), and C, ⁇ (:,. Killing groups (and, optionally, branched chains) (which are hydroxy, C, -C 6 -'alkyloxy, c, -c 6 -alkenyloxy, c, -c 6 -alkynyloxy one
  • Ce - Arukiruokishi one, C, ⁇ C 6 - Arukeniruokishi one, C, ⁇ C 6 - Al Quinyloxy, aryl (optionally substituted), aryloxy '(optionally substituted), heteroaryl (optionally substituted), heteroaryloxy-1 (optionally substituted), amino-, substituted amino-group in, deer Shimada, halogen atom, N0 2, CN, C ⁇ _R 5 or S (0) "R 6 ( n is 0-2 a is) one or several may be substituted) and expressed in well, R 2 is H, C, ⁇ 0, .- (optionally branched chains) alkyl group (this is human Dorokishi one, C, ⁇ C 6 - Arukiruokishi one, C, -C 6 - alkenyl Oxy, ⁇ C 6 -alkynyloxy-, aryl (optionally substituted), aryloxy (optionally substituted), heteroary
  • R 2 is a hydrogen atom, halogen, lower alkyl, acyl or protected carboxy, carboxy, lower alkoxy or hydroxy-substituted lower alkyl.
  • Alkyl; R 3 is (1) oxo, (2) halogen, aryl, lower alkoxy, lower alkylenedioxy, cyano, nitro, carboxy, protected carboxy, acyle, or protected carboxy.
  • a substituent which may be a lower alkenyl or lower alkyl is selected from the group consisting heterocycle optionally substituted;
  • R 4 is carboxy sheet, Protected carboxy, Ashiru,
  • R 1 and R 2 are a group consisting of cyano, halogen, heterocycle, amino or amino substituted with carboxy or protected carboxy, lower alkyl optionally substituted with carboxy or carboxy or acyl; May form a 4- to 7-membered carbocyclic ring which may be substituted with oxo with the carbon atom represented by the formula:), and an indole derivative represented by
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • X is a phenoxy group or an R 2 R 3 N group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a carbon atom having 2 to 4 carbon atoms. Or a R 2 R 3 N group such as a morpholino group, a piperidino group, or the like.
  • R ' is benzyl, Fuweniru, 1-3 Amino as substituents, halogen, N0 2, CN, Ashiru, AO-, N, N-dialkyl force Rubamoiru, A- 0 one CO- NH —, S 0 2 NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are H, C, -C 6 alkyl and the like), phenyl having tetrazolyl, phospho and the like, or pyridyl; 2 is C, to ( 5 alkyl, alkoxycarbonyl C!
  • R 3 is H, C, to C 5 alkyl, etc .;
  • A is C, ⁇ Ce (optionally substituted by fluorine or chlorine) alkyl.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 2 represents a phenyl lower alkyl group.
  • R 3 represents an indolyl group, an indolinyl group, a 1 H-indazolyl group, a 2
  • (1H) represents a heterocyclic group selected from the group consisting of a monoquinolinonyl group, a 34-dihydro-1-2 (1H) monoquinolinonyl group, and a 3,4-dihydro-1,4 (2H) -benzozozinyl group .
  • A represents a lower alkylene group.
  • n represents 0 or 1.
  • Claims 13 to 1 The following formula (CL I) described in 9
  • R 1 is a hydrogen atom, an arylsulfonyl group, or a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group may be one or two of a halogen atom, a haloaryl group, a 'lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, a cyano group, an aryl group, an aryl lower alkyloxy group, and a Arylsulfonyl lower alkyl group, aryl lower alkyl group, haloaryl lower alkyloxy group, arylsulfonylamino group, arylcarbonylamino group, arylcarbonyl group, arylarylalkenyl group, cyanoaryl group and heterocycle It may be substituted with an aryl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of groups, or a heterocyclic group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower cycloalkyl group, a hydroquine group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group, an amino group, a lower alkylamino group, a carboxy group, an aryl group, or a lower alkyl group
  • the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group, a cyano group, a halocarbonyl group, an aryl group, or a heterocyclic group.
  • R 25 is an alkyl group having up to 8 carbon atoms, a lower cycloalkyl group, a halo-lower alkyl group, a tri-lower alkylsilyl lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkylthio lower alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, It is an aryl lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group, and the aryl group may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group or a nitro group.
  • R 26 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 25 and R 26 are a lower alkyl group, they may be bonded to each other to form a ring.
  • Y is a carbonyl group or a lower alkylene group.
  • A represents a single bond or a lower alkylene group or a lower alkenylene group.
  • R 4 ′ is a hydrocarbon group which may be substituted with halogen.
  • n means an integer of 0-3.
  • R 2 7 is a hydrogen atom, an alkyl group of up to 7 carbon atoms, halo-lower alkyl group, ⁇ reel sulfonyl group, Ariru lower alkyl group, a heterocyclic lower alkyl group, a halo double heterocyclic-lower alkyl group,
  • the aromatic ring of the aryl lower alkyl group may be one or two halogen atoms, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a cyanoaryl group, an amino group, a lower alkoxy group, a nitro group, a cyano group, an aryl group, and a haloali.
  • -Aryl group arylsulfonyl lower alkyl group, arylsulfonylamino group, aryl lower alkyloxy group, aryl lower alkyl group, heterocyclic group, aryloxy group, arylcarbonyl group, arylcarbonyl group Substituted with an amino group or an aryl lower alkyloxy group substituted with one or two halogen atoms. May be.
  • R 2 8 represents a hydrogen atom, an alkyl group of up to 7 carbon atoms, halo-lower alkyl group, a lower alkoxy-lower alkyl group, lower cycloalkyl group, Ariru group, ⁇ Li one Le lower alkyl group, lower alkylamino R 25 is an alkyl group having up to 8 carbon atoms, a halo-lower alkyl group, a tri-lower alkylnyl lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy group, a mercapto group, an amino group or a carboxyl group.
  • R 2 S may be water, a lower alkoxy group or a nitro group.
  • Y is a carbonyl group or a lower alkylene group.
  • A represents a single bond or a lower alkylene group or a lower alkenylene group.
  • R 29 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 31 is a hydrogen atom, a cyanoaryl group, an amino group, a lower alkoxy group, a nitro group, a cyano group, an aryl group, a haloaryl group, an arylsulfonyl lower alkyl group, an arylsulfonylamino group
  • the position of the benzyl group may be further substituted with a lower alkyl group.
  • R 32 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl A lower alkylamino group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group ', a lower alkoxy lower alkyl group or a heterocyclic lower alkyl group.
  • R 3 3 is carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, (2-Shianoariru) O alkoxycarbonyl group, or the following formula (CLV)
  • R 3 5 is a hydrogen atom, Ariru group, a lower alkoxy-lower alkyl group, a lower ⁇ alkyl group or Ariru lower alkyl group.
  • R 3 6 are carboxyl, lower alkoxides aryloxycarbonyl group, a heterocyclic lower Arukiruamino is a group or a heterocyclic lower alkyl Cal Bamoiru group.
  • R 3 7 and R 3 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, Ariru group, also Ariru lower alkyl group Is an aryl lower alkyloxy group.
  • A represents a single bond or a lower alkylene group or an R lower quaternary alkenylene group, and when R 35 is a lower alkyl group, A represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group.
  • R 37 and R 38 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl group or an aryl lower alkyloxy group.
  • R 39 is a lower alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkanesulfonyl group or a carbamoyl group.
  • R 37 and R 38 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl group or an aryl lower alkyloxy group.
  • R 7 is a lower alkyl group Or a lower cycloalkyl group.
  • R 37 and R 38 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl group or an aryl lower alkyloxy group.
  • R 7 is a lower alkyl group.
  • R 4 ′ is a 2-pyridylcarbamoyl group, a 2-carboxy-11-pyrrolidinocarbonyl group, an N-methyl-N— (2-pyridylmethyl) capilluvamoyl group, a homopiperidinocarbonyl group, or a lower cycloalkyl group.
  • R 29 is also hydrogen atom a lower alkyl group, benzimidazolyl represented when R 4 'is a lower alkylcarbonyl group or a carboxyl group is a lower alkyl group.)
  • R 1 and R 2 each independently represent H, A OA, alkenyl, alkynyl, N 0 2 , CF 3 or a halogen atom, wherein the remaining R 1 or R 2 is Not R; R 'and R 2 taken together represent alkylene of 3 to 5 carbon atoms; R 3 and R 4 are each independently of the other H, A, 0A, halogen, N0 2 , NH 2 , NHA or NAA '; R 3 and R 4 taken together form one 0—CH 2 —CH 2 —, one CH 2 — or one 0—CH 2 — CH 2 — 0 _ was tables; a, a 'is respectively independently of one another, C 1 -C alkyl of 6; X is not substituted, or a, 1 a halogen atom or CF 3, 2 or 3 Represents a substituted 5 to 7 unsaturated heterocyclic ring, wherein the heterocyclic ring contains 1 to 4 nitrogen atoms
  • R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted tricycloalkyl, substituted or unsubstituted benzocyclo
  • R 2 represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 3 represents a hydrogen, substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted tricycloalkyl, substituted Or unsubstituted benzocycloalkenyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted
  • a thirteenth aspect of the present invention provides a cyclic GMP phosphodiesterase inhibitory action.
  • a composition for treating erectile dysfunction for transdermal administration comprising as an active ingredient at least one of a compound having the following formula, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a fourteenth aspect of the present invention is a composition for treating erectile dysfunction for transdermal administration, comprising as an active ingredient at least one of the compound represented by the formula (XXV), a salt thereof, and a solvate thereof. is there.
  • a preferred compound is sildenafil.
  • a fifteenth aspect of the present invention is directed to 5- [2-ethoxy-5- (4-methylbiperazine-1-ylsulfonyl) phenyl] -11-methyl-13-propyl-16,7-dihydro-1H.
  • Pyrazo mouth [4,3—d] pyrimidin-1-one, or at least one of its salts is a composition for the treatment of erectile dysfunction for transdermal administration.
  • a transdermal preparation comprising at least one of the following compounds having a GMP-PDE inhibitory activity, a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient:
  • a composition for the treatment of erectile dysfunction for administration comprising at least one of the following compounds having a GMP-PDE inhibitory activity, a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient:
  • a seventeenth aspect of the present invention is a composition for intranasal administration, comprising as an active ingredient at least one of a compound having a cyclic GMP phosphodiesterase inhibitory activity, a salt thereof, and a solvate thereof. is there.
  • An eighteenth aspect of the present invention is a composition for intranasal administration, comprising as an active ingredient at least one of a compound represented by the following formula (XXV), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a preferred compound is sildenafil.
  • a nineteenth aspect of the present invention is directed to a 5- [2-ethoxy-5- (4-methylbiperazine-1-ylsulfonyl) phenyl] -11-methyl-3-propyl-16,7-dihydro-11H-pyrazo mouth [ [4,3-d] pyrimidin-1-one or at least one salt thereof for intranasal administration.
  • a twentieth embodiment of the present invention is described below, which has a cGMP-PDE inhibitory action. Or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a twenty-first aspect of the present invention is the composition for intranasal administration described in the first to eighth aspects of the present invention, wherein L is a therapeutic agent for erectile dysfunction or a therapeutic agent for female sexual dysfunction.
  • L is a therapeutic agent for erectile dysfunction or a therapeutic agent for female sexual dysfunction.
  • a twenty-second aspect of the present invention is a composition comprising the compound represented by the above formula (I) described in the first to eighth aspects of the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a method for treating erectile dysfunction or female sexual dysfunction which comprises administering a composition.
  • the present invention also provides a method for treating erectile dysfunction or female sexual dysfunction according to the ninth to twentieth aspects of the present invention.
  • Erectile dysfunction or female sexual dysfunction including administering a compound containing a compound represented by the above formula (XXV) or formula (CL), a salt thereof or a solvate thereof. Including methods of treatment.
  • FIG. 1 is a diagram showing a structural formula of an intermediate of an example.
  • FIG. 2 is a view showing a structural formula of an intermediate of Example c
  • Figure 3 is a diagram showing the structural formula of the intermediate of Example c
  • FIG. 4 is a graph showing the blood concentration of a drug after intranasal administration of ill.
  • Position number of pyrido carbazole derivative which is the active ingredient of the present invention compositions are as shown below, the bonding position of R 'is 1-position, a 2- or 3-position, the bonding position of R 2 or R 3 is 8 Position, 9 position, 10 position or 11 position, the bonding position of R 4 is 5 position, and the bonding position of R 5 is 6 position.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected carboxymethyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a rubonyl group, Groups, acetylamino, 3-carboxy-1-proenyl, 2-hydroxypentyloxy, 2,2-diethoxyquinine, optionally protected hydroxyl, optionally protected mercapto , 1 carbon atom And 4 to 4 straight-chain or branched alkanoyloxy groups, phenyl groups or.
  • Z is a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with one hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, Leubamoyl group which may be substituted by 1 or 2 methyl or alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms, alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by 1 hydroxyl group or mercapto group , A piperidinylcarbonyl group, a morpholylcarbonyl group, a hydroxyl group, a mercapto group, an amino group, a phenyl group, a hydroxymethyl group which may be substituted by one carboxyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 or 2 carbon atoms .Acetoxymethyl groupC1-4 alkyl group or C1 or C2 alkoxycarbonyl group 1) is selected from the group consisting of a pyri
  • a halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms means a methoxycarbonyl group, A methoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an i-propoxycarbonyl group, a cyclopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, or the like;
  • a hydroxy group which may be protected is A hydroxyl group, a trimethylsilyloxy group, a t-butyldimethylsilyloxy group, a methoxymethyloxy group, etc .
  • an optionally protected mercapto group represents a phenylthio group, a benzylthio group, etc .
  • the straight-chain or branched alkanoyloxy group of 4 represents an acetooxy group, a propionyloxy group
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by one hydroxyl group includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, n-butyl group, t-butyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, etc .; substituted by 1 or 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • Amino groups include methylamino, dimethylamino, ethylamino, ethylamino, n-propylamino, n-butylamino and the like; any of the group consisting of hydroxyl, carboxyl, phenyl or pyridyl.
  • the alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted by 1 selected from the group consisting of methylthio, ethylthio, 3-hydroxypropylthio, carboxy Methylthio group, and Table 3-pyridylmethyl thio group or the like; formula (XXI) - O one (CH 2) n one Z (xxi)
  • Z is a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with one hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, a hydroxy group.
  • Leubamoyl group which may be substituted with 1 or 2 methyl or alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms, alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 hydroxyl group or mercapto group ,
  • Acetoxymethyl groupC1-4 alkyl group or C1 or C2 alkoxycarbonyl group 1 is selected from the group consisting of an optionally substituted pyridyl group, a birazinyl group, a pyrimidinyl group, a furyl group, a chenyl group, an oxaziazolyl group, and a 4-methoxyphenoxy group
  • the substitution position of R 1 is the 2-position, a hydroxyl group, a methoxy group, a carboxymethyloxy group, a 2-carboxyethyloxy group, a 3-carboquinpropyloxy group, a methoxycarbonylmethyl group.
  • Xy ethoxyquincarbonylmethyloxy, n-propoxycarbonylmethyloxy, i-propoxycarbonylmethyloxy, n-butoxycarbonylmethyloxy, t-butoxycarbonylmethyloxy, N-hydroxymethylcarbamoyl Methyloxy group, N-ethyl ethyl rubamoylmethyloxy group, 4-hydroxy_2-oxobutyloxy group, 5-hydroxy-2-oxopentyloxy group, 2-hydroxyethyloxy group, 3-hydroxypropyloxy group, 4-hydroxybutyloxy group, 3-aminopropyloxy group, 4 monoaminobutyloxy group, benzyloxy group, 5-hydroxymethyl-3-pyridylmethyloxy group, 5-acetoxymethyl-13-pyridylmethyloxy group, 6-hydroxymethyl-12-pyridylmethyloxy group, 6-acetoxymethyl 1 2-pyridylmethyloxy, 5-methyl-3-pyridylmethyloxy, 6-methyl-2-pyridy
  • R 1 is hydroxyl, methoxy, carboxymethyloxy, 2-carboxyethyloxy, 3-carboxypropyloxy, N-hydroxymethylcarbamoylmethyloxy, N 1 —Ethylcarbamoylmethyloquin group, 4-hydroquinone 2 —oxobutoxy group, 5 —hydroxy-2-oxo Pentyloxy, 2-hydroquinethyloxy, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyloxy, benzyloxy, 2-pyridylmethyloxy, 3-pyridylmethyloxy, 4-pyridylmethyl A 2-pyrazinylmethyloxy group, a 2-pyrimidinylmethyloxy group, a 4-pyrimidinylmethyloxy group, and a 5-pyrimidinylmethyloxy group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected mercapto group, an optionally protected amino group, a cyano group, a nitro group, and a trifluoro group.
  • (1) an optionally substituted C1 to C3 alkylthio group and an optionally substituted C1 to C4 alkoxycarbonyl group Having 1 to children represents a linear or branched alkoxy groups of four.
  • a halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom
  • a hydroxyl group which may be protected includes a hydroxyl group, a trimethylsilyloxy group, a t-butyldimethylsilyloxy group
  • An optionally protected mercapto group means a fluorothio group, a benzylthio group, etc .
  • the group means an acetooxy group, a propiomethylthio group, a 3-pyridylmethylthio group, etc .; it may be substituted with 1 to 4 carbon atoms of an alkoxyl group, and may not have 1 carbon atom.
  • alkoxy groups are methoxy group, ethoxy group, 'n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, t-butoxy group, methoxycalponylmethyl Ethoxy, ethoxyquincarbonylmethyloxy, n-propoxycarbonylmethyloxy, i-propoxycarbonylmethyloxy, n-butoxycarbonylmethyloxy, t-butoxycarbonylmethyloxy, 2- (methoxycarbonyl) ethyloxy, 2- (ethoxycarbonyl) ethyloxy, 2- (n-propoxycarbonyl) ethyloxy, 2- (i-propoxycarbonyl) ethyloxy, 2- (n-butoxycarbonyl ) Ethyloxy group, 2- (t-butoxycarbonyl) Ethyloxy group, 2- (n-pentyloxycarbonyl ) Ethyloxy group, 3- (methoxycarbonyl)
  • the substitution position of R 2 is at the 9-position or the 10-position, and R 2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, i represents a propoxy group, n-butoxy group, t-butoxy group, or trifluoromethyl group.
  • R 2 represents a chlorine atom, a bromine atom or a trifluoromethyl group at the 9-position.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, or a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc .
  • a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms means a methoxy group, an ethoxyquin group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, a cyclopropoxy group , N-butoxy group, t-butoxy group and the like.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, or a t-butoxy group. More preferably, R 3 represents a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 are not simultaneously hydrogen atoms.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, or a straight-chain having 1 to 4 carbon atoms. It is preferably a chain or branched chain alkoxy group, and R 3 is preferably a hydrogen atom. Further, it is preferable that R 2 is a halogen atom or a trifluoromethyl group whose substitution position is 9-position, and R 3 is a hydrogen atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected carboxyl group, a phenoxy group, an anilino group, an N-methylanilino group, a 4-morpholylcarbonyl group, a cyclic group having 3 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl groups that may be substituted with alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms, halogen atomsHydroxyl groups, mercapto groups, alkoxy groups having 1 or 2 carbon atoms, alkylthio groups having 1 or 2 carbon atoms, carbon atoms
  • a benzyl group which may be substituted, a pyridylmethyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a morpholylmethyl group, a triazolylmethyl group, a furylmethyl group, a phenylmethyl group, a pyrimidinylmethyl group Group, virazinylmethyl group, pyrrolylmethyl group, imidazolylmethyl group, quinolylmethyl group, indolylmethyl group
  • a halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.
  • An alkyl group having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms means a methyl group, an ethyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclohexylmethyl group; Halogen atom, hydroxyl group, 'mercapto group', alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms, alkylthio group, having 1 or 2 carbon atoms, alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, acetylamino group, carboxyl group or amino group
  • R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, a 2-pyrimidinylmethyl group, a 4-pyrimidinylmethyl group, a 5-pyrimidinylmethyl group, a 2-pyridylmethyl group, a 3-pyridylmethyl group, a 4-pyridylmethyl group, a 5 —Methyl-3-pyridylmethyl group and 6 —Methyl-2-pyridylmethyl group.
  • R 4 represents a methyl group, a 5-pyrimidinylmethyl group, a 2-pyridylmethyl group, a 3-pyridylmethyl group, or a 4-pyridylmethyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom or a methyl group, and preferably represents a hydrogen atom.
  • R ′ 1 is a group other than a hydrogen atom, a benzyl group, a 4-dimethylaminobenzyl group or a furylmethyl group. Is a substituent.
  • R ′ is the 2-position
  • R 1 is a hydroxyl group, a carboxymethyloxy group, a 2-carboxyethyloxy group, and a 3-carboxy.
  • Propyloxy group N-hydroxymethylcarbamoylmethyloxy group, 'N-ethylcarbamoylmethyloxy group, 4-hydroxy-2-oxobutyloxy group, 5-hydroxy-2-oxopentyloxy group, 2— Hydroquinethyloxy group, 3-hydroxypropyloxy group, 4-hydroquinbutyloxy group, benzyloxy group, 2-pyridinomethyloxy group, 3-pyridinomethyloxy group, 4-pyridino A methyloxy group, a 2-pyrazinylmethyloxy group, a 2-pyrimidinylmethyloxy group, a 4-pyrimidinylmethyloxy group, or a 5-pyrimidinylmethyloxy group;
  • R 2 represents a substituent at the 9-position , chlorine
  • R 6 in the formula (IV) is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected carboxymethyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group optionally substituted by 1 or 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, or 4 having 1 to carbon atoms which may be substituted with over main Tokishifuenokishi group represents a linear alkoxy group of 6;
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, it may be protected water Group, an optionally protected mercapto group, an optionally protected amino group, Shiano group, a nitro group, triflate Ruo Russia methyl, Torifuruorome A toxic group, an optionally protected carboxyl group, a linear or
  • R '° represents a hydrogen atom, a halogen atom, a phenoxy group, a thiodroquinbenzyl group, an anilino group, a N-methylanilino group, a methyl group, or a halogenomethyl group. More specifically, each of the specific substituents described in the detailed description of the corresponding substituent described for each of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the formula (I) It is expressed by the definition.
  • R 9 in the formula (XVI) described in the production method described later represents hydrogen or a methyl group
  • R ′ 1 represents hydrogen or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms includes a methylene group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a t-butyl group and the like. Represent.
  • R 12 represents a hydrogen atom, a methyl group, a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a halogen atom or a hydroxyl group, a 'mercapto group; an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms, An alkylthio group having 1 or 2 atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 or 4 carbon atoms, an acetylamino group, a carboxy group or an amino group which may be optionally substituted with a group selected from the group consisting of amino groups.
  • Pyridyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, morpholyl group, triazolyl group, furyl group, chenyl group, pyrimidinyl group, Represents virazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, quinolyl, indolyl tombs, and naphthyl.
  • a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms means a cyclopropyl group, a cyclohexyl group, or the like; a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, carbon An alkylthio group having 1 or 2 atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, an acetylamino group, a phenyl group which may be substituted by 1 or 2 groups optionally selected from the group consisting of a carboxyl group and an amino group.
  • R 12 is 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 5-pyrimidinyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 5-methyl-13-pyridyl group, 6 -Methyl-2- represents a pyridyl group. More preferably, R '2 is 5 - pyrimidinyl group, 2 - pyridyl, 3 - pyridyl, 4 - represents a pyridyl group.
  • R 13 in the formula (XX) is an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, a 3-carboxy-1-propenyl group, a 2,2-dietoquinethyl group, a C 1-4 carbon atom.
  • an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms means a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an i-propoxycarbonyl group, a cyclopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, t represents a butoxycarbonyl group or the like;
  • a linear or branched alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms represents an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a pivaloyl group, or the like; and is substituted with a phenyl group or a pyridyl group.
  • the carbonyl group represents a benzoyl group, a nicotinoyl group, an isonicotinoyl group, etc .; a group: one (CH 2 ) n — Z (Z is a hydrogen atom, a carboxyl group, and may be substituted with one hydroxyl group.
  • a piperidinylcarbonyl group which may be substituted with one carboxyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 or 2 carbon atoms, a morpholylcarbonyl group, a hydroxyl group, a mercapto group, an amino group, a phenyl group, Hydroquinmethyl methyl acetoxymethyl group-Alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or alkoxyl group having 1 or 2 carbon atoms Pyridyl group, virazinyl group, pyrimidinyl group, furyl group, phenyl group which may be substituted by 1 Group, oxaziazolyl group, and 4-methoxyphenoxy group, and n represents 1 to 6.) Methyl group, Echiru group, n- propyl group, i one propyl group, n- butyl group, t- butyl group, n- pentyl group, hexyl group n-, Carboxymethyl group
  • R 13 is a carboxymethyl group, a 2-carboxyethyl group, a 3-carboxypropyl group, a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxyquincarbonylmethyl group, an n-propoxycarbonylmethyl group, an i-propoxy group.
  • R 13 is carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, N-hydroxymethylcarbamoylmethyl, N-ethylcarbamoylmethyl, 4-hydroxy2— Oxobutyl, 5-hydroxy-l 2- oxopentyl, 2-hydroxyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, benzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4- Represents a pyridylmethyl group, a 2-pyrazinylmethyl group, a 2-pyrimidinylmethyl group, a 4-pyrimidinylmethyl group, or a 5-pyrimidinylmethyl group.
  • an alkoxycarbonyl group, an alkanoyloxy group, or The number of carbon atoms in the case of a noyl group indicates the number of carbon atoms in the alkoxy moiety, the alkyl moiety, or the alkyl moiety, respectively.
  • the protecting group of the substituent which may be protected in this specification is not particularly specified, and the protecting group of the hydroxyl group may be a methyl group, a t-butyl group, a 'benzyl group', a trityl group, a 'methoxymethyl group.
  • Alkyl protecting groups such as trimethylsilyl group and t-butyldimethylsilyl group, silyl protecting groups such as formyl group, acetyl group, benzoyl group, etc., methoxycarbyl group, and benzylcarboxy group.
  • a carbonate-based protecting group such as a hydroxyl group.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include ester-based protecting groups such as methyl, ethyl, t-butyl, benzyl, and methoxymethyl.
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyl group, trityl group, alkyl protecting group such as methoxymethyl group, formyl group, acetyl group, acetyl protecting group such as benzoyl group, t-butoxycarbonyl group, and benzyloxy carboxy group.
  • carbamate-based protecting groups such as benzyl group.
  • the compound of the active ingredient of the composition of the present invention can form a salt with an inorganic acid or an organic acid.
  • these salts include salts with inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, acetate, citrate, oxalate, maleate, tartrate, P-toluenesulfonate, methanesulfonic acid And salts with organic acids such as salts.
  • a salt with an inorganic base or an organic base can be formed. Salts with inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate, salts with organic bases such as triethylamine, getylamine and pyridine, and the like.
  • These salts may be collected by a conventional method, for example, by mixing an equivalent amount of a compound of the active ingredient of the composition of the present invention with a solution containing a desired acid or base, and collecting the desired salt by filtration or distilling off the solvent. Gain by Can be.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can form a solvate with water, ethanol, glycerol and the like, and such a solvate is also included in the present invention.
  • the solvate of the present invention is not limited to these.
  • the compound of the active ingredient of the composition of the present invention represented by the formula (I) can be obtained by the production method represented by the following reaction formula.
  • the compound represented by R 7 can be obtained.
  • the compound of the formula (II) and the compound of the formula (XVI) or the formula (XVII) can be prepared in the presence or absence of copper acetate, N-benzyltrimethylammonium hydroxide (triton B) or the like.
  • triton B N-benzyltrimethylammonium hydroxide
  • a ketone solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, or an ether solvent such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxetane (DME).
  • THF tetrahydrofuran
  • DME 1,2-dimethoxetane
  • a solvent preferably acetone
  • the Michael addition reaction is carried out at a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux under ice-cooling, preferably at room temperature, and specifically for 15 minutes to 1 hour.
  • an acidic aqueous solution such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid or a basic aqueous solution such as dilute sodium hydroxide aqueous solution or dilute potassium hydroxide, preferably dilute hydrochloric acid aqueous solution or diluted water
  • an aqueous sodium oxide solution the reaction mixture is hydrolyzed at a temperature from room temperature to the temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, preferably at room temperature for a period in which the reaction proceeds sufficiently, specifically, for 15 minutes to 12 hours, or with a compound of the formula (II)
  • An inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium hydride or the like, or triethylamine, pyridine, N, N-
  • the reaction proceeds sufficiently from room temperature to a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, preferably to a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, using a hydrogen solvent, ether, or an ether solvent represented by tetrahydrofuran (THF), preferably DMF as a solvent.
  • THF tetrahydrofuran
  • the addition reaction is carried out for a period of time, specifically 15 minutes to 3 hours.
  • an acidic aqueous solution such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid or a basic aqueous solution such as dilute sodium hydroxide aqueous solution or dilute hydroxide oxide is used.
  • the reaction is preferably carried out in a dilute hydrochloric acid aqueous solution or dilute sodium hydroxide aqueous solution at a temperature from room temperature to the temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, and preferably at room temperature, the reaction sufficiently proceeds.
  • the compound of formula (III) can be produced by hydrolyzing for 15 minutes to 12 hours.
  • the compound of the formula (III) is treated with a thionyl halide reagent such as thionyl chloride or bromide to form an aromatic hydrocarbon such as chloroform, halogen represented by methylene chloride, a hydrocarbon solvent, benzene or toluene.
  • a solvent preferably methylene chloride, was used as the acid halide at a temperature at which the reaction mixture was heated to reflux under ice-cooling, and preferably at room temperature for a sufficient time for the reaction to proceed sufficiently, specifically, 15 minutes to 1 hour.
  • reaction mixture in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, tin chloride or zinc chloride, in a solvent-free or halogenated hydrocarbon solvent such as nitrobenzene, carbon disulfide or dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • a Lewis acid such as aluminum chloride, tin chloride or zinc chloride
  • a solvent-free or halogenated hydrocarbon solvent such as nitrobenzene, carbon disulfide or dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • a solvent-free or halogenated hydrocarbon solvent such as nitrobenzene, carbon disulfide or dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • the reaction is allowed to proceed sufficiently at room temperature, specifically, for 15 to 3 hours, the force of the Friedel-Crafts reaction, and the reaction is carried out
  • the reaction mixture is heated to a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, preferably to a temperature at which the reaction is heated to reflux, for a sufficient time for the reaction to proceed. Specifically, the reaction is carried out for 3 to 10 hours, or in the presence of a phosphorus reagent such as phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid or polyphosphate ester, without solvent, and if necessary, an aromatic hydrocarbon system such as benzene or toluene.
  • an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, xylene or the like, preferably toluene
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as benzene, chloroform, methylene chloride, or the like, preferably chloroform is used as a solvent, at room temperature to a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, preferably heated to reflux.
  • the compound of the formula (IV) may be an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide or potassium carbonate or an organic base such as piperazine, piperidine, morpholine or n-BuLi, if necessary.
  • an aqueous solvent preferably in the presence of sodium hydroxide, using an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, an ethereal solvent such as ether, THF, or dioxane, and preferably ethanol, as a solvent.
  • the aldehyde condensation reaction with the aldehyde represented by R 12 —CHO (XIX) is carried out at a temperature at which the reaction is heated to reflux, preferably at room temperature, for a sufficient time for the reaction to proceed, specifically for 3 to 12 hours.
  • the obtained compound is not isolated, but is dehydrated in the system and isomerized into the ring of the resulting enone double bond.
  • chloranil dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ), an oxidizing agent such as 5% palladium on carbon, preferably D DQ, and aromatic non-polar solvents such as benzene, toluene and xylene; ether solvents such as THF, DME and dioxane; ethylene glycol
  • DDQ dichlorodicyanobenzoquinone
  • an oxidizing agent such as 5% palladium on carbon, preferably D DQ
  • aromatic non-polar solvents such as benzene, toluene and xylene
  • ether solvents such as THF, DME and dioxane
  • ethylene glycol ethylene glycol
  • reaction power Reaction power, light, coexistence or non-existence, preferably non-existence, of peroxides such as azobisisobutyl nitrile (AIBN) and benzoyl peroxide (BPO), chlorine gas, bromine , Copper bromide, N-promosk cinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), trihalogenome
  • a halogenating agent preferably copper bromide, a halogenated hydrocarbon solvent such as carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, etc., an aromatic non-polar solvent such as benzene or toluene, acetic acid or carbon disulfide Solvents, ester solvents such as ethyl acetate, preferably chloropho
  • a halogenating agent preferably copper bromide, a halogenated hydrocarbon solvent such as carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, etc., an aromatic non-
  • an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate and calcium carbonate or an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dialkylaniline, preferably cesium carbonate is used.
  • polar solvents such as acetonitrile and dimethylformamide (DMF), halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride, ethers, and ethers such as tetrahydrofuran (THF) Solvent, preferably without solvent, at room temperature to the temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, preferably at room temperature After a sufficient time for the reaction to proceed, specifically, 30 minutes to 12 hours, after performing a substitution reaction with phenol, aniline, N-methylaniline, triazole, imidazole, morpholine, etc., an oxidizing agent such as chloranil or DDQ
  • an aromatic hydrocarbon non-polar solvent such as benzene, toluene, and xylene
  • an ether solvent such as THF, DME, and dioxane
  • dioxane as a solvent
  • substituent conversion is performed as necessary.
  • the reaction mixture is heated in an aqueous solution of hydrochloric acid or an aqueous solution of hydrofluoric acid, preferably an aqueous solution of hydrochloric acid, under ice-cooling and at a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux.
  • the reaction is allowed to proceed for a sufficient time, specifically, 15 minutes to 12 hours.
  • R 6 , R 7 or R 8 is a methoxy group, in the presence of boron tribromide, aluminum chloride, hydrobromic acid, preferably in the presence of boron tribromide
  • the reaction mixture is heated to a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux under ice-cooling, preferably at room temperature, using a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, chloroform, or the like, or an acetic acid solvent, preferably methylene chloride as a solvent.
  • Deprotection is allowed to proceed for a period of time, specifically 3 to 24 hours; or when R 6 , R 7 or R 8 is a benzyloxy group, in the presence of palladium or sodium acetate, in acetic acid solvent, at room temperature
  • the reaction mixture is deprotected at a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, preferably at a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, for a period in which the reaction sufficiently proceeds, specifically 1 to 12 hours, to obtain a hydroxy form.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, carbonated calcium or an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dialkylaniline, preferably potassium carbonate is used, and acetone is used as a solvent.
  • a polar solvent such as tolyl, dimethylformamide (DMF) or dimethylsulfoxide (DMSO), or an ether-based solvent such as THF, dioxane or DME, preferably DMSO is used as a solvent.
  • the reaction proceeds sufficiently, specifically 1 to 12 hours, and the reactive halogen derivative R 13 — X (XX) and the formula (XXI I) wherein R 6 is a hydroxyl group )
  • R 7 is a hydroxyl group
  • acetyl chloride or bromoacetate can be reacted
  • R 8 is a hydroxyl group
  • acetyl chloride can be reacted.
  • R 6 is replaced by a 4-methoxyphenoxy group.
  • a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms specifically, a 2- (4-methoxyethoxy) ethyloxy group, a 3- (4-methoxyphenoxy) propyloxy group, a 4- ( 4-methoxyphenoxy)
  • butyloxy group, etc. in the presence of cerium ammonium nitrate (CAN), in a mixed solvent of acetonitrile and water or in acetonitrile, preferably in a mixed solvent of acetonitrile and water, under ice cooling
  • CAN cerium ammonium nitrate
  • the temperature at which the reaction mixture is heated to reflux preferably 0, is a time period in which the reaction proceeds sufficiently, specifically, 15 minutes to 4 hours, and the compound represented by the general formula (I) is deprotected.
  • R 1 can lead to a 2-hydroxyethyloxy group, a 3-hydroxypropyloxy group, a 4-hydroxybuty
  • substituent conversions include, if R 6 or R 7 is a halogen atom, in an aqueous ammonia solution at a temperature of 150 ° C. to 200 ° C. in the presence of copper or copper iodide.
  • the reaction is allowed to proceed sufficiently, specifically, for 3 hours to 12 hours, and is converted to an amino group; in the presence of copper cyanide In DMF, at a temperature of 100 ° C. to 200 ° C., preferably at a temperature of 120 ° C. to 140 ° C., the time for the reaction to proceed sufficiently, specifically, 1 hour
  • the reaction can be carried out for 12 hours to convert to a cyano group.
  • R 6 or R 7 is a nitro group
  • the reaction proceeds sufficiently from room temperature to a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, preferably 50 ° C., using dilute sulfuric acid as a solvent in the presence of copper.
  • the conversion can be made to an amino group in a period of time, specifically, 30 minutes to 3 hours.
  • R 6 or R 7 is an amino group
  • a temperature at which the mixture is heated to reflux under ice-cooling in the presence of sodium nitrite using dilute sulfuric acid as a solvent preferably a temperature at which the mixture is heated to reflux.
  • the reaction can be converted into a hydroxyl group in a sufficient time for the reaction to proceed, specifically, 5 minutes to 3 hours.
  • R 6 or R 7 is an acetyl group, chlorine gas, bromine, bromide in the presence or absence, preferably in the absence, preferably of light, peroxide such as AIBN or benzoyl peroxide (BPO) Copper, N-promosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), trihalogenomethanesulfonylhalogenide, trichlorobromomethane, phenyltrimethylammonium trifluorobromide (PTT), etc.
  • peroxide such as AIBN or benzoyl peroxide (BPO) Copper
  • trihalogenomethanesulfonylhalogenide trichlorobromomethane
  • phenyltrimethylammonium trifluorobromide PTT
  • a halogenating agent preferably PTT
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as carbon tetrachloride, chloroform, and methylene chloride
  • an aromatic hydrocarbon nonpolar solvent such as benzene and toluene
  • THF dioxane
  • DME dioxane
  • an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, or triethylamine, pyridine, N, N-dialkyl
  • organic base such as aniline, preferably sodium bicarbonate, as a solvent
  • a polar solvent such as acetonitrile, dimethylformamide (DMF), a halogenated hydrocarbon solvent represented by chloroform and methylene chloride
  • the reaction is carried out at room temperature to a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, preferably at a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, using an ether-based solvent typified by one ter, THF, an alcohol-based solvent such as methanol and ethanol, and preferably ethanol as a solvent.
  • R 6 or R 7 is a halogen atom
  • the reaction is carried out at room temperature to a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, preferably at a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux, using acetic acid as a solvent in the presence of palladium.
  • Dehalogenation can be performed in a sufficient time, specifically, 1 to 12 hours.
  • a salt thereof can be produced.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is obtained by subjecting the compound of the formula (XXI I) to a substituent conversion of R 6 , R 7 and R 8 by the same reaction as described above to obtain a compound of the formula (XXIV) It can also be produced by reacting a compound represented by the formula (XX) with a reactive halogen derivative represented by the formula (XX).
  • the compound of the formula (I) can be efficiently synthesized by Production Method 2 or Production Method 3, depending on the position, type, number of substituents, and selectivity of ring closure, depending on the case.
  • a cyclohexanone derivative represented by the formula or a salt thereof in the presence, preferably in the absence of a zinc chloride, Lewis acid or protonic acid catalyst, using acetic acid as a solvent at room temperature at a temperature at which the reaction mixture is heated to reflux,
  • Fischer's indole synthesis is performed in a time period in which the reaction sufficiently proceeds at a temperature of heating to reflux, specifically 1 to 3 hours, and the formula (VI)
  • an inorganic base such as potassium hydroxide, potassium carbonate, etc.
  • an inorganic base such as potassium hydroxide, potassium carbonate, etc.
  • copper powder copper oxide or iron powder, preferably in the presence of copper oxide.
  • an alkali metal reagent such as sodium oxide, preferably potassium carbonate, in the absence of a solvent or DMF, DMS ⁇ , DME, dibutyl ether, xylene, decalin, 1,3-dimethyl-12-imidazolidone (DMI), etc.
  • a suitable high-boiling solvent preferably without solvent, at 100 ° C. to 200 ° C., preferably at 180 ° C. to 190 ° C., for a sufficient time for the reaction to proceed, specifically 1 hour
  • the desired substituted radical is introduced by carrying out the Ullmann reaction for 12 hours from the formula (XII)
  • a solvent such as acetic acid, trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid, preferably acetic acid is used in the presence of palladium acetate, a boron trifluoride acetate complex, palladium chloride or the like, preferably in the presence of palladium acetate.
  • acetic acid trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid
  • acetic acid is used in the presence of palladium acetate, a boron trifluoride acetate complex, palladium chloride or the like, preferably in the presence of palladium acetate.
  • each compound synthesized by the above production method has a reactive group such as a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, or a thiol group as a substituent
  • a reactive group such as a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, or a thiol group
  • These groups may be appropriately protected, and the protecting group may be removed at an appropriate stage.
  • the method of introducing and removing such a protecting group is appropriately performed depending on the group to be protected or the type of the protecting group.
  • Protective Groups in Organic Synthesis Proactive Group Inorganic Synthesis
  • This can be done in the manner described in the review of the second edition, 1991.
  • the compounds in each step of the production method can be oxidized and reduced by a conventional method as necessary.
  • R 1 is H, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 is H, 0H Consisting of C1 to C3 alkoxy or C3 or C6 cycloalkyl substituted with C1 to C6 alkyl and C1 to C3 perfluoroalkyl
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, carbon selected Barre from the group consisting of Arukiru group 6 to 1 carbon atoms (cycloalkyl carbon atoms 3 a stone 6) per full O b alkyl and to 1 -C 6; nitrogen R 4 is
  • R 7 and R 8 are each independently ⁇ , an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, (alkoxy having 1 to 3 carbon atoms), an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms or (hydroxy) carbon atom 2 to 4 alkyl groups.
  • Formula (XXV) which is a compound of an effective component of the composition of the present invention, can be produced by the method described in Example 12 of EP-A-4636756.
  • a compound having a GMP-PDE inhibitory activity may be a compound having at least an inhibitory activity on PDE of type V, and may be a pyridocarbazole derivative represented by the present specification (I), a specification of the present invention.
  • (XXV) a pyrazolipid pyrimidinone derivative, and a birazolopyrimidinone derivative as disclosed in European Patent Publication No. 463,756 or European Patent Publication No. 526004, a purinone derivative.
  • Examples of the compounds disclosed in International Publication No. WO98 / 06722, such as 848-648 and thienopyrimidine derivatives, are not limited thereto.
  • composition for the treatment of erectile dysfunction includes not only administration when erectile dysfunction, but also prophylactic administration to a patient with a history of erectile dysfunction.
  • compositions for intranasal administration encompasses all compositions administered through the nostrils, but is expected to absorb from the nasal mucosa, and in some cases, from the bronchi or lungs, and from the nasal cavity to the digestive tract. Excludes those intended for administration.
  • Common dosage forms include solutions, powders, capsules, lotions, gels, ointments and creams. In the case of a liquid preparation, 1 ⁇ is preferably adjusted to 4 to 8, preferably 5 to 7, and the osmotic pressure ratio is adjusted to around 1. In the case of powders, it is preferred that 90% by weight or more of the particles have a particle size of from 10 to 250 m.
  • the dosage form of these compositions may be selected from the following:
  • the active ingredient can be absorbed from the nasal mucosa by attaching it to the nasal mucous membrane by suction, dripping or application.
  • Female sexual dysfunction means impaired sexual function, including orgasmic dysfunction associated with clitoral disorders.
  • the present invention is not limited to these.
  • the purified PDE was added to a 1 O substrate c GMP or c AMP (containing tritium-labeled c GMP or c AMP), a 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.5) containing 1 mM EGTA and 2 mM magnesium acetate.
  • PDE activity is determined by decomposing 5 'GMP or 5' AMP produced by the enzyme into guanosine or adenosine with snake venom, separating it from the substrate using an ion exchange resin (Dowex 1-X2), and using a scintillation counter. It was determined by weighing.
  • the activity of the test compound is determined from the PDE activity measured when each of the test compounds is added to this reaction system as a dimethylsulfoxide (DMSO) solution.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the IC50 value (50% inhibitory concentration) is determined by the Probit method. Was calculated.
  • the final concentration of DMSO was set to 2% or less in consideration of the effect on PDE activity. The results are shown in Table 1.
  • the drug was dissolved in a 0.1% tartaric acid solution, and 500 lZkg was administered by a micropip through the nostrils, and both nostrils were immediately closed with an adhesive.
  • a rat to which the drug was intravenously administered was prepared. Over time after administration, a fixed amount of blood was collected from the tail vein using a heparin-treated glass tube, and plasma was obtained after centrifugation. An aliquot of the obtained plasma was collected, extracted with t-butyl-methyl-ether three times, and then the organic phase was dried and dissolved in HPLC initial solvent. The fixed amount was injected into HPLC to which an ultraviolet absorption detector was connected, and the drug concentration in plasma was measured by a reversed-phase column. From the measured values, the time to reach the maximum blood concentration (Tmax), the average residence time (MRT) and the average absorption time
  • Example 52 and sildenafil had comparable or shortened Tmax, comparable MRT, and increased bioavailability to nearly 100% compared to oral administration.
  • rapid and efficient absorption was recognized by intranasal administration, and there was no effect of the first-pass effect, and an appropriate duration was obtained.
  • Observation at the time of drug administration showed no irritation, and no abnormality was observed in the nasal mucosa throughout the experiment.
  • Example 52 and sildenafil prolonged Ding 111 & Pho 1 ⁇ AT and prolonged MRT compared to intranasal administration. In other words, slow and sustained absorption was observed by dermal administration.
  • the compound of the active ingredient of the composition of the present invention is absorbed by both intranasal administration and transdermal administration routes.
  • Intranasal administration provides rapid absorption, appropriate duration of drug effect, and good bioavailability.
  • Transdermal administration showed slow and sustained absorption.
  • the compound of the active ingredient of the composition of the present invention did not show any side effects upon administration and did not show any abnormality in toxicity tests, indicating high safety.
  • the compound represented by the above formula (I) as the active ingredient of the composition of the present invention has a remarkable PDE type V inhibitory activity and extremely high enzyme inhibitory selectivity, and exhibits an activity of enhancing the relaxation of the egret corpus cavernosum smooth muscle. Therefore, it can be used as a composition for treating erectile dysfunction. Also, It is also useful as a composition for treating female sexual dysfunction. '' In addition, unless a PDE type V inhibitor, which has a sufficiently high selective enzyme inhibitory action, is not used, blood pressure can be increased by administering alone or in combination with cardiovascular agonists such as nitrites and antihypertensive drugs. There is a concern that excessively reduced side effects will appear and endanger life.
  • the compound represented by the above formula (I) as the active ingredient of the composition of the present invention has a strong and extremely high PDE type V enzyme inhibitory selectivity, and has a weak antihypertensive effect. Therefore, there is little risk of side effects caused by lowering blood pressure when taken alone or when taking nitrites. The safety is high even when used in combination without enhancing the action of other antihypertensive drugs. No nasal congestion or redness occurs.
  • the PDE type V inhibitor represented by the above formula (I) of the composition of the present invention has no side effects on the heart, has a low risk of side effects due to a decrease in blood pressure when taking a nitrite, and has other effects.
  • a therapeutic agent for erectile dysfunction that is highly safe even when used in combination without enhancing the action of antihypertensive drugs is useful as a female sexual dysfunction agent.
  • the medicament of the present invention is administered in the form of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain at least one of a compound having cGMP-PDE inhibitory activity, a salt thereof, and a solvate thereof, and is prepared in combination with a pharmaceutically acceptable additive.
  • excipients eg, lactose, sucrose, mannite, crystalline cellulose, gay acid
  • binders eg, crystalline cellulose, sugars (mannitol, sucrose, sorbitol, erythritol, xylitol), dextrin , Hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), macrogol
  • lubricant eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc
  • coloring agent eg, flavoring agent, disintegration Disintegrant (eg, corn starch, carboxymethylcellulose), preservative (benzalkonim chloride, paraoxybenzoate), tonicity agent (eg, glycerin, sodium chloride
  • These dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, suppositories, vaginal suppositories, sublingual agents, buccals, orally disintegrating agents, chewable agents, troches, jellies, bases, oral agents Mucosal patches, syrups (oral solutions, emulsifiers), inhalants, external preparations (ointments, creams, jellies, gels, etc.), patches (tapes, patches, cataplasms, etc.), injections Agents, nasal agents (solutions, powders, etc.), and oral or parenteral (eg, intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular, rectal, vaginal, intranasal) Administration, transdermal administration or transmucosal administration such as oral mucosa and penile mucosa).
  • the composition of the present invention includes a method in which the composition is taken as needed and a method in which a fixed amount is administered daily for a certain period.
  • intranasal administration or oral mucosal administration is particularly preferred, and an effect can be expected within a few minutes to about 30 minutes after administration.
  • oral administration or transdermal administration is preferred.
  • transdermal administration a slow and sustained absorption of the drug can be obtained, and the erection preparation state capable of spontaneous erection can be maintained by sexual stimulation.
  • the dose of the active ingredient of the composition of the present invention is generally 0.1 mg to 2.5 g, preferably 0.5 mg to 1.0 g, more preferably 1 mg to 25 O mg per adult per day.
  • the dose can be adjusted appropriately according to the symptoms, age, administration method or administration route. Oral, intranasal or transdermal administration, transmucosal administration, intravenous drip infusion, or continuous administration is possible with the entire dose divided into 1 or 2 to 6 divided doses.
  • intranasal administration aspirate from the nasal cavity using an appropriate administration device, for example, a spray pump, aerosol, metering sprayer such as nebulizer, atomizer, etc.
  • an appropriate administration device for example, a spray pump, aerosol, metering sprayer such as nebulizer, atomizer, etc.
  • the active ingredient can be absorbed from the nasal mucosa by dropping or applying it to the nasal mucosa and the like.
  • a liquid preparation for intranasal administration once for each of one or both nostrils, 20 to 300, preferably 50 to 200, more preferably 100 to i 50 per nostril Each dose can be administered 1 to 6 times a day.
  • the capsule filled with the powder is set in a special sprayer equipped with a needle and the needle is penetrated, thereby making small holes on the top and bottom of the capsule, and then a rubber ball or the like.
  • a method, etc. which can be administered to one or both nostrils once each, 1 to 20 mg per nostril, preferably 5 to 10 mg, 1 to 6 times a day.
  • the viscosity is relatively high, such as a gel for intranasal administration, it can be applied to the nasal cavity by applying it directly to the nasal cavity or by taking a fixed amount into a device that can be inserted into the nasal cavity.
  • Antiallergic agents such as ketotifan fumarate, nasal secretion inhibitors such as frutomouth pium bromide and ipratropium bromide, or prednisolone, flunisolide, flutizone propionate, beclomethasone propionate, dexamethasone sodium metasulfobenzoate And dexamethasone sodium phosphate, etc., and can be administered in combination or as a mixture.
  • transdermal administration it can be administered in the form of an ointment, cream, gelling agent, or patch such as a tape, patch, or cataplasm.
  • a drug delivery system such as an absorption enhancer zionotophoresis can be used. Patches and the like are preferred because they can be reapplied once a day or several days to obtain a sustained drug effect.
  • transmucosal administration When administered orally as a transmucosal administration, it can be administered in the form of a sublingual agent, buccal agent, orally disintegrating agent, chewable agent, troche, jelly-like preparation, paste, or oral mucosal patch. Preferred are sublingual administration agents and orally disintegrating agents, and more preferred are orally disintegrating agents. Further, an absorption promoter, a pH regulator, a fragrance, a flavoring agent, a disintegrating agent and the like can be used in combination. For transmucosal administration, the drug can be absorbed from the penis by, for example, applying it to the inside of a condom.
  • NMR is JEOL J NM—EX 270 (J EOL JNM-EX 270) FT—NMR (manufactured by JEOL Ltd.) or JEOL J NM—LA 300 (J EOL JN M-LA 300) FT—NMR ( * Is shown in the data, JEOL Ltd.), IR is HOR I BA FT-200 (manufactured by HORIBA, Ltd.), and melting point is Mettier FP_80, FP —82, FP—81 HT or FP-90 (both from METRA-I Co., Ltd.) were measured. In Examples, yields and yields are shown in parentheses after “title compound”.
  • the compound (24 g) obtained in Step 2 was suspended in anhydrous chloroform (500 ml), and PPE (118 g) dissolved in anhydrous chloroform (350 ml) was dissolved at room temperature. In addition, the mixture was heated and refluxed for 1 hour under an argon atmosphere. After allowing to cool, the mixture was poured into 1N sodium hydroxide (500 ml), and extracted with chloroform. The port-form layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the compound (27 g) obtained in Step 3 is suspended in ethanol (600 ml) and dissolved in pyridine-3-aldehyde (15 m 1) and water (100 m 1) at room temperature. The added sodium hydroxide (20 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After about half of the solvent was distilled off under reduced pressure, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water, ethanol and ether in that order to give the title compound (30 g; 87%).
  • the crude crystals were purified by flash gel chromatography on silica gel (elution solvent: methylene chloride containing 3% methanol), and the crude product was reprecipitated with chloroform in hexane and collected by filtration to give the title compound (9.0 g). ; 5 3%).
  • Example 6 Synthesis of 10-bromo-2-carboxymethyloxy-5- (3-pyridylmethyl) -14H-pyrido [3,2,1-jk] carbazole-4-one
  • 0-Bromo-2-ethoxycarbonylmethyloxy 5- (3-pyridylmethyl) -14H-pyrido [3,2,1 jk] carbazolyl-4-one (2 g) was added to ethanol (10 0 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was partitioned between 4N sodium hydroxide and methylene chloride. The pH of the aqueous layer was adjusted to 4 by adding 4 N hydrochloric acid, and the resulting crystals were collected by filtration to give the title compound (1.8 g; 96%).
  • Example 1 3-Bromo-6-methoxycarbazole (20 g) obtained in Step 1> was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (200 ml), and methyl methacrylate (77.6 ml) was added to triton B. (0.7 ml), and the mixture was heated and refluxed for 2 hours under an argon atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue obtained was suspended in methanol (60 ml), and sodium hydroxide (6.4 g) dissolved in water (80 ml) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred for lower 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water and ether were added, and the mixture was separated.
  • the compound (30 g) obtained in Step 1 was suspended in toluene (1200 ml), and diline pentoxide (20 g) was added. The mixture was heated and refluxed for 12 hours under an argon atmosphere. (During the process, diline pentoxide (20 g) was added twice.) After allowing to cool, the reaction solution was cooled with ice water (10 g).
  • Step 2 The compound obtained in Step 2 (5.9 g) was dissolved in anhydrous dioxane (400 ml), DDQ (5.8 g) was added at room temperature, and the mixture was heated and refluxed under an argon atmosphere for 23 hours. (During the process, DDQ (2 g) was added twice.) After allowing to cool, the reaction solution was added to a 1N aqueous sodium hydroxide solution (500 ml), and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude crystals were washed with methanol (60 ml) while heating, and collected by filtration to give the title compound (4.8 g; 82%).
  • Carbazoyl 4-one (25 Omg) is suspended in dimethyl sulfoxide (1 Oml), potassium carbonate (21 Omg) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. After that, t-butyl bromoacetate (0.13 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water (50 ml) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; methylene chloride containing 2% methanol), and the crude product was washed with ether and collected by filtration to give the title compound (13 Omg; 39%).
  • Example 1 10-Bromo-5,6-dihydro-2-methoxy-4H-pyrido [3,2,1-jk] obtained from step 3> ) was dissolved in anhydrous dioxane (300 ml), DDQ (3.0 g) was added at room temperature, and the mixture was refluxed for 5 hours under an argon atmosphere. After cooling, the reaction solution was added to a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (500 ml), and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; methylene chloride containing 3% methanol) to give the title compound (2.9 g; 79%).
  • Example 20 The 10-promo 2-hydroxy-4 H-pyrido [3,2,1-jk] obtained in Example 20 was converted to dimethyl sulfoxide (120 ml). ), Add potassium carbonate (2.6 g), stir at room temperature for 30 minutes, and then add acetic acid i-propyl ester (1.4 m1) and potassium iodide (1 tablet) in that order. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was poured into ice water (500 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration. Silica gel flash column chromatography (eluting solvent)
  • Example 2 Synthesis of 310-bromo-2-ethoxyquincarbonylmethyloxy 4 H-pyrido [3,2,1-jk] potassyl-4-one 10-Bromo-2-hydroxy-4H-pyrido [3,2,1-jk] force obtained from Example 20 was added to dimethylsulfoxide (1 Oml). Suspension was added, potassium carbonate (0.34 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, bromoacetic acid ethyl ester (0.15 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was poured into ice water (50 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were sequentially washed with water, ethanol and ether, and collected by filtration to give the title compound (41 Omg; 84%).
  • Example 10 10-promo-2-hydroquin-14H-pyrido [3,2,1-1-jk] obtained in Example 20 and carbazo-l-41-one (25 Omg) — (Chloromethyl) 1,1,2,4-oxaziazol (113 mg) gave the title compound (37 mg; 12%).
  • Example 12 from 10-promo 2-hydroxy-4H-pyrido [3,2,1-jk] carbazol-14-one (200 mg) obtained in Example 20 The title compound (163 mg; 72%) was obtained.
  • Step 2 Synthesis of 2′-amino-4′-bromophenylhydroquinone Compound obtained in Step 1 (8.5 g) Was suspended in 3N hydrochloric acid (21.3 ml), tin chloride dihydrate (25 g) was added, and the mixture was stirred in a warm bath at 90 ° C for 2 hours.
  • Step 4 The compound obtained in Step 4 (2.8 g) was suspended in acetone (50 ml), and methyl acrylate (1.8 ml) followed by triton B (0.6 ml) at room temperature. Was dropped. After stirring for 40 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained here was dissolved in methanol (50 ml), and sodium hydroxide (0.9 g) dissolved in water (10 ml) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred for 70 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the mixture was adjusted to PH3 with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Example 3 9-Bromo-2-hydroxy-5- (3-pyridylmethyl) -14H-pyrido [3,2,1-jk] carbazo-Iru-4-one (200 mg) obtained in 1 in dimethyl Suspend in sulfoxide (8 ml), add potassium carbonate (136 mg), stir at room temperature for 30 minutes, add bromoacetic acid t-butyl ester (0.09 ml), and stir at room temperature for 2 hours did. The reaction solution was poured into ice water (20 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were sequentially washed with water, ethanol and ether, and collected by filtration to give the title compound (144 mg; 56%).
  • Example 33 9-Bromo-2-carboxymethyloxy-5- (3-pyridylmeth Synthesis of 1-H-pyrido [3,2, i-jk] carbazolyl-41-one 9-Bromo-2-t-butoxycarbonylmethyloxy 5- (3-) obtained in Example 32 Pyridylmethyl) 4H-pyrido [3,2,1-jk] carbazol-41-one (57 mg) dissolved in acetic acid (0.5 ml) and 48% HBR (0.5 ml) Then, the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour.
  • Example 9 9-Bromo-2-hydroxy-5_ (3-pyridylmethyl) -4H-pyrido [3,2,1_jk] -caproluvazole-14-one (200 mg) obtained in Example 1 Suspend in methylsulfoxide (8 ml), add lithium carbonate (204 mg), stir at room temperature for 30 minutes, add 3-picolyl chloride (0.09 ml), and room temperature for 12 hours Stirred. The reaction solution was poured into ice water (20 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were sequentially washed with water, ethanol and ether, and collected by filtration to give the title compound (177 mg; 72%).
  • Step 2 Synthesis of pyridine-1,3,5-dimethanol monoacetate
  • the compound (11.9 g) obtained in Step 1 is dissolved in anhydrous ether (300 ml), and the mixture is cooled to 0 ° C in an ice bath. Then, lithium aluminum hydride (6 g) was added little by little, and the temperature was gradually raised, followed by stirring at room temperature for 12 hours. It was cooled again in an ice bath, methanol (400 ml) was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform containing 3% methanol), and the crude product was crystallized from a mixture of hexane and ether to obtain crude crystals.
  • Step 3 Synthesis of 3-acetoxymethyl-5-chloromethylpyridine
  • the compound (50 mg) obtained in Step 2 was suspended in anhydrous benzene (8 ml), and thionyl chloride (0.2 m l) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (54 O mg; 83%).
  • Example 34 9-bromo-1-2-hydroxy-5- (3-pyridylmethyl) -4H-pyrido [3,2,11-jk] mg) and the compound obtained in Step 3 (105 mg) to give the title compound (145 mg; 69%).
  • Example 3 2- (5-Acetoxymethyl-3-pyridylmethyloxy) -19-bromo-5- (3-pyridylmethyl) -14H-pyrido [3,2,1-jk] obtained in 5 A solution in which 85 mg of sodium hydroxide was dissolved in 0.8 ml of water was added, and stirred at room temperature for 10 minutes. The precipitated crystals are collected by filtration, washed successively with methanol and ether to give the title compound
  • Example 3 According to 4 9-promo 2-hydroxy-5- (3-pyridylmethyl)-4H-pyrido [3,2,1-jk] carbazo-l-lu- 4-one (300 mg) and N-ethyl- The title compound (230 mg; 63%) was obtained from 2-chloroacetamide (153 mg).
  • Example 3 9-Bromo-5,6-dihydro-2-methoxy-4H-pyrido [3,2,1 jk] carbazolyl 4-one (20) 0 mg) was suspended in ethanol (12 ml), and benzaldehyde (103 mg) and sodium hydroxide (19 Omg) dissolved in water (1 ml) were added at room temperature, and the mixture was added at room temperature for 12 hours. Stirred. After about half of the solvent was distilled off under reduced pressure, the precipitated crystals were collected by filtration and washed sequentially with water, ethanol and ether to give the title compound (217 mg; 87%).
  • Step 1> 5, 6-dihydro 2-methoxy 4 H-pyrid [3, 2, 1-j k] Synthesis of carbazoyl 4-oneone-Example 1 Following the operation of ⁇ Step 1> ⁇ Step2> ⁇ Step3>, literature (Industrial Chemistry, 70, 63, 1963) The title compound was obtained from 3-bromocarbazole prepared by the method described.
  • Example 1 According to ⁇ Step 4>, the title compound (64 g; 61%) was obtained from the compound (2 g) obtained in Step 1.
  • Example 2 the title compound (2.8 g; 62%) was obtained from the compound (5 g) obtained in Step 2.
  • Example 12 2-hydroxy-5- (3-pyridylmethyl) -14H-pyrido [3,2,1-jk] carbazolyl 4-one (5 1) obtained in Example 41 was obtained. 0 mg) gave the title compound (51 Omg; 89%).
  • Step 1 Synthesis of 6-chloro-1,1,2,3,4-tetrahydrocarbazole 4 Suspension of chlorohydrazine hydrochloride (25 g) in acetic acid (120 ml). Cyclohexanone (14.5 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling to 0 ° C, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and ethanol. The crude product was recrystallized from methanol to give the title compound (12.4 g; 43%). Melting point: 14.6-3 to 14.6.4 ° C-IR spectrum (KBr tablet) cm: 340,6,3,9,4,7,1,4,3,9 , 1 0 5 7, 8 0 0, 5 9 2
  • Step 1 The compound (10 g) obtained in Step 1 was suspended in acetone (50 ml), cooled in an ice bath, and then methyl acrylate (8.8 ml) was added.
  • the compound (10 g) obtained in Step 2 was suspended in anhydrous toluene (200 ml), diphosphorus pentoxide (51 g) was added, and the mixture was refluxed for 3 hours under an argon atmosphere. After allowing to cool, the reaction solution was poured into water, the insolubles were filtered off using celite, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to give the title compound (1.47 g; 16%).
  • the compound (0.8 g) obtained in Step 3 was dissolved in anhydrous dioxane (20 ml). After adding DDQ (1.48 g) at room temperature, the mixture was refluxed for 6 hours under an argon atmosphere. After cooling, the reaction solution was added to 1N sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; methylene chloride: ethyl acetate 2: 1) to give the title compound (320 mg; 41%).
  • Example 1 According to the operation of ⁇ Step 2> ⁇ Step 3>, a 3-chloromethylamine prepared by the method described in the literature (RecTraVChim., 73, 197 (1954)). The title compound was obtained from the sol.
  • Example 30 Example 1 ⁇ Step 2> According to the operation of Step 3>, the title compound was obtained from commercially available 2-hydroxycarbazole.
  • Example 1 step 4> the title compound (1.52 g; 74%) was obtained from the compound (1.52 g) obtained in step 1.
  • Example 2 the title compound (0.66 g; 49%) was obtained from the compound (1.4 g) obtained in Step 2.
  • Example 12 the title compound (151 mg; 67%) was obtained from the compound (20 mg) obtained in Step 3.
  • Step 1 Synthesis of 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole Example 4 3 According to Step 1>, commercially available 4-fluorophenylhydrazine (13
  • Example 1 According to ⁇ Step 1> ⁇ Step 2> ⁇ Step 3>, the title compound was obtained from the compound obtained in Step 3.
  • step 4> the title compound (2.28 g; 86) was obtained from the compound (2 g) obtained in step 4.
  • Example 1 According to Step 1>, the title compound (76) was prepared from 3-bromocarbazole (1 16 g) prepared by the method described in a literature (Industrial Chemistry Journal, Vol. 70, 63 (1967)). 98/5
  • Example 46 According to ⁇ Step 3>, the title compound (6.4 g; 17%) was obtained from the compound (33 g) obtained in Step 1 and N-chlorosuccinimide (23.5 g). . Melting point: 152.7-15.4 ° C

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Description

明 細 書 '
勃起不全治療剤 関連出願の引用
本出願は、 1 9 9 6年 5月 3 1日出願の日本出願特願平 8— 1 6 0 7 3 1号を パリ条約による優先権主張の基礎として 1 9 9 7年 5月 2 9日出願の国際特許出 願の米国国内出願である S e r i a 1 N o . 0 9 / 0 0 0 4 0 2の一部継続出 願であり、 この米国出願明細書を引用し本出願の内容とする。
技術分野
本発明はタイプ Vのホスホジエステラーゼ （以下、 P D Eと略記） を強力にか つ選択的に阻害し、 安全性が高く、 勃起不全の治療および女性性的機能不全の治 療に優れた効果を発揮する医薬組成物に関する。
また、 本発明は、 経口投与のような初回通過効果を受けず、 消化管系の副作用 が軽減でき、 吸収が食餌の影響を受けない等のより好ましい吸収動態が得られ、 海綿体注射に比べて陰茎の痛みや持続勃起および繊維増多等の副作用がなく、 自 己投与可能で患者 ·医者の負担が小さい等の臨床上の有用性が高い医薬組成物に 関する。 背景技術 ' 勃起不能とは、 雄性における性交能力の欠如と定義することができ、 より具体 的には、 勃起不能または勃起不全を、 性交に十分な陰茎硬度や勃起持続時間を得 ることができない状態と定義することができる。 その有病率は 5 0歳までの男性 人口の 2〜7 %といわれ、 これは年齢とともに更に増加すると報告されている。 そして、 日本では推定約 3 0 0万人の勃起不全患者がいるといわれている。 その 大多数は心因性というよりはむしろ器質性の問題からのものである。
いくつかの薬物で陰茎勃起を誘発することが示されているが、 それらは陰茎の 中に直接に、 例えば、 海綿体内に薬物を注射した後、 あるいは尿道内に薬物を注 入した後に効果が出るに過ぎない。 今日の医学的治療は、 血管作動性物質の海綿 体内注射を基礎としており、 フヱノキシベンザミン、 フヱントラミ ン、 パパベリ ンおよびプロスタグランジン E 1誘導体で単独またはそれらの組み合わせのレ、ず れかで良好な勃起を誘発することが報告されているが、 これらの薬物の L、くつか を海綿体内投与すると、 陰茎の痛み、 持続勃起および繊維増多が伴う。 また、 曰 本では海綿体内への自己注射は認められておらず、 実用的に使用することができ ない。 カリウムチャネルオープナーおよび血管作動性腸管べプチドも海綿体内投 与で活性であることが示されているが、 コストおよび安全性の問題のため実用化 に至っていない。 海綿体内投与経路に代わるものは、 陰茎に適用されるニトログ リセリンのパッチ剤の使用である。 これは、 有効性が示されているが患者および パートナーの双方に副作用をもたらす。
一方、 経口投与製剤の効能は低く、 ヒ トにおける十分に管理された臨床試験の 報告は殆どない。 近年唯一臨床試験が行われている 5— [ 2 —エトキシー 5— ( 4ーメチルビペラジン一 1 ーィルスルホニル） フヱニル] — 1 ーメチ^ー 3—プ 口ピル一 6， 7—ジヒ ドロ一 1 H—ピラゾ口 [ 4， 3 - d ] ピリ ミ—ジン一 7—ォ ンクェン酸塩 （以下、 シルデナフィルと略記する） の経口投与での臨床試験結果 力《報告されている （ドラッグス ォブ ザ フューチヤ一 （D r u g s o f t h e F u t u r e ) , 2 2巻， 1 3 8— 1 4 3頁， 1 9 9 7年） 力 \ 頭痛、 紅潮、 消化不良、 筋肉痛および視覚障害等の副作用が報告されており、 また、 薬 物の体内への吸収が食餌の影響を受けやすいことが知られている。
さらに、 経鼻投与あるいは経皮投与に着目してみると、 通常血管拡張作用を有 する化合物を経鼻投与すると鼻粘膜の充血あるいはうつ血をおこし、 いわゆる鼻 づまり状態になる。 特に長期投与において鼻細胞膜に恒久的な損傷を与える恐れ があるため、 実用化は困難であると考えられている。 さらに、 血管拡張作用を有 する化合物の投与により皮膚の発赤等の副作用が懸念される。
また、 一般に経皮吸収は薬物の吸収性が悪く吸収促進剤ゃィオノ トフォレシス 等の薬物送達システムの方法をとる必要があり、 汎用されていない。
経粘膜投与の中で口腔内粘膜あるいは陰茎粘膜からの吸収を期待して投与する 組成物に着目してみると、 口腔内粘膜投与用組成物の一般的な剤形としては、 舌 下投与剤、 バッカル剤、 口腔内崩壊剤、 咀嚼剤、 卜ローチ、 ゼリー状製剤、 ベー スト剤、 口腔粘膜パッチ剤等が知られている。 口腔内崩壊剤とは、 口腔内におい て唾液 （少量の水） で速やかに崩壊する組成物であり、 水なしで服用可能で あり、 摂水制限のある患者にも適しており、 嚥下能力の低い患者が容易に服用で きる。 また、 溶出性、 吸収性がよく肝の初回通過効果を受けず、 速効性が期待さ れる。 例えば、 特開昭 5 3 - 4 4 6 1 9号公報に記載された加水分解ゼラチ 'ンゃデキ ストリン等の開放マ卜リックス網状構造体に薬物溶液を流し込み凍結乾燥させた 製剤、 特開平 5— 2 7 1 0 5 4号公報に記載された砂糖、 澱粉糖、 乳糖、 蜂蜜、 糖アルコール、 4炭糖などの糖類を含む多孔性構造を有する製剤、 特開平 5— 3 1 0 5 5 8号公報に記載されているマンニトールおよび/または乳糖とソルビト —ル粉粒体が配合された製剤、 国際公開公報 WO 9 5 / 2 0 3 8 0号公報に記載 されている乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 白糖およびキシリ トール等の成形性 の低い糖類をマルト一ス、 マルチトール、 ソルビトールおよびォリゴ糖等の成形 性の高い糖類で造粒した製剤、 特許第 2 7 0 5 7 8 7号公報に記載されているキ シリ トール、 ソルビト一ル、 マンニトール、 エリスリ ト一ルなど溶解熱が一 6 0 k J / k g以下の糖アルコールを含む製剤、 特開平 9一 4 8 7 2 6号公報に記載 されているブドウ糖、 果糖、 白糖、 マンニトール、 ソルビトール、 マルチトール 、 キシリ トール、 エリスリ トール、 ポリ ビニルピロリ ドン、 デキストリン、 ヒ ド 口キンェチルセルロース、 マクロゴール等の糖、 糖アルコールあるいは水溶性高 分子等を含む製剤、 特開平 9一 7 1 5 2 3号公報に記載されている結晶セル口一 スと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと滑沢剤を含む製剤、 特開平 9一 3 1 6 0 0 6号公報に記載されたエリスリ トールと少量の酸味を呈する固体有機酸 を含む製剤、 あるいは特表平 9一 5 0 2 6 2 2号公報に記載されている溶媒とゼ ラチンとキサンタンガムとを含む薬物溶液をトレイ上で凍結乾燥させた製剤等が 挙げられる。 しかしながら、 口腔内崩壊剤力《勃起不全治療剤あるいは女性性的機 能不全治療剤として有用であることの報告はない。
陰茎粘膜投与用組成物の一般的な剤形としては、 軟膏剤、 クリーム剤、 ゼリー 状剤、 ゲル剤等が挙げられる。 ' 勃起のメ力二ズムは以下の様に説明される。 目や耳からの性的刺激や陰茎への 直接刺激によって、 大脳性中枢が興奮すると、 その刺激は副交感神経である骨盤 神経を経由して陰茎海綿体神経に伝わる。 海綿体内でァセチルコリン、 血管作動 性腸管ペプチドおよび一酸化窒素 （以下、 NOと略記する） が放出され、 螺行動 脈内の弁構造を形成する平滑筋が弛緩する。 陰茎深動脈および背動脈から供給を 受けた動脈血が一気に陰茎海綿体洞内に流入し、 陰茎海綿体内圧が上昇し、 ァセ チルコリン、 血管作動性腸管べプチドおよび NOの働きで弛緩した海綿体小柱が 流出静脈を塞いだり、 海綿体洞自体の体積も増大する。 また、 白膜の圧による緊 張で白膜を斜めに貫通する静脈が圧迫されて血液の流出を妨害する。 従って、 海 綿体洞内に血液が貯留し、 白膜は緊張して硬くなり勃起が成立する。
NOはサイクリック GMP (以下 c GMPと略記する） の增加を介してその血 管および海綿体の弛緩作用を発現することが明らかにされている。 しかるに、 選 択的に c G M P分解系を抑制することによつても cGMPの濃度を維持し、 陰茎 を勃起させることができると考えられる。 すなわち、 特異的に cGMPの分解を 触媒する酵素 P D Eの阻害剤がこのような副作用のない新しい治療薬として期待 される。 このように PDEを阻害すれば c GMPが増加し、 これらの治療につな がると考えられる力く、 現在 PDEには少なくとも 7種類のアイソザィムの存在が 確認されている （フィジォロジカル レビューズ （Phy s i o l og i c a l
Rev i ews) , 75巻， 725— 748頁， 1995年） 。 そのうち 5種 類のアイソザィムが広く多くの組織に共通して分布している。 c GMPを良く分 解するァイソザィムは 2つあり、 PDEタイプ I (カルモジュリ ン依存性 PDE) 、 および PDEタイプ V (c GMP-PDE) の 2つである。 二方、 P DEタイプ UK および PDEタイプ IVは、 cAMPを分解し、 PDEタイプ IIに は基質選択性がない。 後 3者のアイソザィムを阻害すると c AMPが増加し、 心 筋収縮力の増加、 心拍数の増加、 全身血圧の低下など様々な副作用が起こること が容易に予想される。 とりわけ、 タイプ IEの PDEの阻害により c AMPが增加 し、 心筋の収縮が増加することはよく知られていることである。 また心筋内で c GMPを増加させると収縮力が低下するとの報告もあるカ^ タイプ Vの PDEは 心筋における分布は認められていない。 従って、 タイプ Vの PDEを選択的に阻 害することにより、 全身血圧を低下させる作用や心臓に対する副作用の少ない選 択的な作用が期待される。
現在までのところ cGMP— PDE阻害剤としては、 例えばビラゾロピリ ミジ ノン誘導体として欧州特許公開 4 6 3 7 5 6号公報もしくは欧州特許公開 5 2 6
0 0 4号公報、 プリノン誘導体として特開昭 6 3— 1 9 6 5 8 5号公報、 特開平 2 - 8 8 5 7 7号公報、 国際公開 WO 9 4 / 0 04 5 3号公報、 特開平 8— 2 3
1 5 4 5号公報、 特開平 8— 2 3 1 5 4 6号公報もしくは特開平 9一 1 2 4 6 4 8号公報、 キナゾリン誘導体として特開昭 5 2 - 1 0 0 4 7 9号公報、 国際公開 WO 9 5 / 0 6 6 4 8号公報、 国際公開 WO 9 6 /2 6 9 4 0号公報、 特開平 8
- 1 04 6 7 9号公報、 特開平 7— 1 2 6 2 5 5号公報、 特開平 6— 1 9 2 2 3 5号公報もしくは特開平 7— 1 0 8 4 3号公報、 キナゾリノン誘導体として特開 平 2— 1 9 3 9 8 3号公報、 国際特許公開 9 3/1 2 0 9 5号もしくは特開平 8
- 2 5 3 4 5 7号公報、 ピリ ミジン誘導体として特開昭 5 3— 1 0 3 4 9 7号公 報、 特開昭 6 1— 2 3 6 7 7 8号公報、 米国特許第 5 2 9 4 6 1 2号公報、 特開 平 2— 4 2 0 7 9号公報、 特開平 2 - 5 6 4 8 4号公報、 特開平 2— 4' 0 3 8 8 号公報、 特開平 3— 2 6 1 7 8 5号公報、 特開平 7 - 8 9 9 5 8号公報、 特開平 7 - 2 6 7 9 6 1号公報、 特開平 7— 3 3 0 7 7 7号公報、 特開平 8— 1 4 3 5 7 1号公報、 米国特許第 5 5 2 5 6 0 4号公報、 米国特許第 5 5 4 1 1 8 7号公 報、 国際公開 W0 9 6 / 2 8 4 2 9号公報、 国際公開 WO 9 6 / 2 8 4 4 8号公 報もしくは特開平 8— 2 5 3 4 8 4号公報、 ピリミジノン誘導体として特開平 2 - 2 9 5 9 7 8号公報、 国際公開 WO 9 3 / 0 6 1 0 4号公報、 国際公開 WO 9 3 / 0 7 1 4 9号公報もしくは国際公開 W O 9 4 / 0 5 5 6 1号公報、 グリ ゼオール誘導体として特開昭 6 2 - 3 0 7 9 6号公報、 フヱニルピリ ドン誘導体 として特開平 1一 3 1 1 0 6 7号公報もしくは特開平 3— 1 4 5 4 6 6号公報、 ジヒドロピリジン誘導体として特開平 2— 2 2 3 5 8 0号公報、 多環式グァニン 誘導体として国際公開 WO 9 1 / 1 9 7 1 7号公報もしくは国際公開 WO 9 4 / 1 9 3 5 1号公報、 ベンズィミダゾ一ル誘導体として特開平 5— 2 2 2 0 0 0号 公報もしくは国際公開 WO 9 7 / 2 4 3 3 4 . フルォレノン誘導体として特開平 7 - 6 1 9 4 9号公報、 ァントラニル酸誘導体として特開平 8— 1 8 8 5 6 3号 公報、 ピリダジン誘導体として特開平 8— 2 2 5 5 4 1号公報、 ピラゾ口 キノリン誘導体として国際公開 WO 9 6 / 2 8 4 4 6号公報、 ピリ ドビラジノン 誘導体として特開平 8 _ 2 6 9 0 5 9号公報、 ィンドール誘導体として国際公開 W0 9 6 / 3 2 3 7 9号公報、 ジヒ ドロビラゾロン誘導体として特開平 8— 3 1 1 0 3 5号公報、 またはフタラジン誘導体として国際公開 WO 9 6 / 0 5 1 7 6 号公報、 ィ ミダゾキナゾリ ン誘導体として国際公開 W〇 9 8 / 0 8 8 4 8号 公報、 チエノピリ ミジン誘導体として国際公開 WO 9 8 / 0 6 7 2 2号公報にそ れぞれ開示されている。 しかしながら、 これらの化合物を含む鼻腔内投'与用の勃 起不全治療用,組成物に関する記載はない。
一方、 ピリ ドカルバゾ一ル誘導体についてみると、 これまでに P D E阻害作用 が報告されたことはなく、 勃起不全あるいは女性性的機能不全に有効であるとの 報告もない。 発明の開示
本発明の目的は酵素選択性が高く強力な c GM P— P D E阻害作用を有する化 合物の少なくとも一つを有効成分として含有する、 副作用が少なく安全性の高い 新規な勃起不全治療用組成物ある 、は女性性的機能不全治療用組成物、 特に鼻腔 内投与用、 経皮投与用あるいは口腔内粘膜、 陰茎粘膜等の経粘膜投与用の該組成 物を提供することである。
本発明の目的は酵素選択性が高く強力な c GM P— P D E阻害作用を有する化 合物の少なくとも一つを有効成分として含有する、 副作用が少なく安全性の高い 新規な鼻腔内投与用組成物を提供することである。
また、 本発明の目的は、 酵素選択性が高く強力な c G M P— P D E阻害作用を 有する式 （I ) で表される化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一つ を有効成分として含有する、 副作用が少なく安全性の高い新規な経粘膜投与用組 成物を提供することである。
また、 本発明の目的は強力な c GM P— P D E阻害作用を有する化合物の少な くとも一つを有効成分として含有する、 副作用が少なく安全性の高い新規な鼻腔 内投与用、 経皮投与用あるいは経粘膜投与用の勃起不全治療用組成物を提供する ことで 。
特に前述のような従来技術における問題点を少なくとも一つ以上克服した、 酵 素選択性が高く強力な c GM P— P D E阻害作用を有する化合物の少なくとも一 つを有効成分として含有する鼻腔内投与用、 経皮投与用あるいは経粘膜投与用の 勃起不全治療用組成物および女性性的機能不全治療用組成物を提供することであ る。
本発明者らはタイプ Vの P D Eを強力にかつ選択的に阻害し、 安全性が高い薬 剤を得るべく、 鋭意研究を重ねてきた結果、 新規なピリ ドカルバゾール誘導体お よびその塩が強力かつ選択的にタイプ Vの P D E阻害活性を持つことを見いだし た。 さらに、 これら化合物が勃起不全治療用組成物および女性性的機能不全の治 療用組成物として有用であることを見出し本発明を完成するに至つた。
また、 本発明者らは c G M P— P D E阻害作用を有する化合物を鼻腔内投与、 経皮投与あるいは経粘膜投与すると、 経口投与に比べて初回通過効果を受け ない、 消化管系の副作用が軽減できる、 吸収が食餌の影響を受けない、 速効性が 期待される等のより好ましい吸収動態が得られる、 および海綿体注射に比べて陰 茎の痛みや持続勃起および繊維増多等の副作用がなく、 自己投与可能で患者 ·医 師の負担が小さい等の臨床上の有用性が高いことを見出し、 本発明を完成するに 至った。 本発明の第一の態様は、 下記式 （ I )
Figure imgf000012_0001
FT
(式中、 R 1 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護されていても良い力 ルポキシル基、 保護されていても良いカルボキシメチル基、 炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ァセチルァミノ基、 3—カルボ キシ一 1—プロぺニル基、 2—ヒドロキシペンチルォキシ基、 2 , 2—ジェトキ シェトキシ基、 保護されていても良い水酸基、 保護されていても良いメルカプト 基、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝のアルカノィルォキシ基、 フヱニル 基またはピリジル基で置換されたカルボニルォキン基、 1個の水酸基で置換され ていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 炭素原子 数 1ないし 4のアルキル基で 1または 2置換されていても良いァミノ基、 水酸基
•カルボキシル基 ·フエニル基およびピリジル基からなる群から任意に選ばれる 基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、 または下 記式 （X X I )
0— ( CH2 ) n一 Z ί χχΐ)
(式中、 Ζは、 水素原子、 カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよ い炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、 炭素原子数 1ないし 6のアルコキシ力 ルポ二ル基、 ヒドロキシメチル基あるいは炭素原子数 1 もしくは 2 アルキル基 で 1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基またはメルカ ブト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個の カルボキシノレ基または炭素原子数 1 もしくは 2のアルコキシカルボニル基で置換 されていても良いピペリジニルカルボニル基、 モルホリルカルボニル基、 水 酸基、 メルカプト基、 アミノ基、 フエニル基、 ヒドロキシメチル基 'ァセトキシ メチル基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1もしくは 2の アルコキシカルボニル基で 1置換されていても良いピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサジァゾリル基、 および 4ーメ ト キシフヱノキシ基からなる群から選ばれ、 nは 1ないし 6を表す。）であり ； R 2 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていても良い水酸基、 保護されていても 良いメルカプト基、 保護されていても良いアミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 トリ フルォロメチル基、 トリフルォロメ トキシ基、 保護されていても良いカルボキシ ル基、 4—モルホリルァセチル基、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖の アルカノィルォキシ基、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルカノィ ル基、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 水酸基'カルボ キシル基 ·フエニル基およびピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置 換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、 および 1個の炭素 原子数 1ないし 4のアルコキシ力ルポニル基で置換されていても良レ、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基からなる群から選ばれ； R 3 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていても良い水酸基、 および炭素原子数 1な いし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基からなる群から選ばれ； R 4 (ま、 水素 原子、 ハロゲン原子、 保護されていても良いカルボキシル基、 フヱノキシ基、 ァ 二リノ基、 N—メチルァニリノ基、 4一モルホリルカルボニル基、 炭素原子数 3 ないし 6の環状アルキル基で置換されていても良い炭素原子数 1または 2のアル キル基、 ハロゲン原子 ·水酸基 'メルカプト基 '炭素原子数 1または 2のアルコ キシ基 ·炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 ·炭素原子数 1ないし 4のアル コキシカルボニル基 ·ァセチルァミノ基 ·カルボキシル基およびァミノ基からな る群から任意に選ばれる基でフヱニル部分に 1または 2置換されていても良いベ ンジル基、 炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で置換されていても良いピリジル メチル基、 モルホリルメチル基、 トリァゾリルメチル基、 フリルメチル基、 チェニルメチル基、 ピリミジニルメチル基、 ビラジニルメチル基、 ピロリルメチ ル基、 ィミダゾリルメチル基、 キノリルメチル基、 インドリルメチル基、 ナフチ ルメチル基、 ベンゾィル基、 ひ—ヒドロキシベンジル基、 および炭素原子数 1ま たは 2のアルコキシカルボニル基からなる群から選ばれ； R 5 は、 水素原子また はメチル基であり ； R 1 、 R 2 、 R 3 及び R 5 が同時に水素原子であるときは、 R 4 は、 水素原子、 ベンジル基、 4ージェチルァミノベンジル基またはフリルメ チル基ではない。 ） 、 で表される化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくと も一つを有効成分として含有することを特徴とする勃起不全治療用組成物で あ o
上記式 （I ) で表わされる化合物において好ましい置換基、 またはそれらの好 ましい組み合わせを以下に示すが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
R 1 は、 置換位置は 2位が好ましく、 水酸基、 または下記式 （X X I ) —— O― ( CH2 ) n— 2 ( XXI)
(式中、 Zは、 水素原子、 カルボキシル基、 炭素原子数 1ないし 6のアルコキシ カルボニル基、 ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基 で 1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメル カブト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアル力ノィル基、 水酸 基、 アミノ基、 フエニル基、 ヒドロキシメチル基'ァセトキシメチル基 '炭素原 子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボ二 ル基で 1置換されていても良いピリジル基、 ビラジニル基もしくはピリ ミジニル 基を表し、 nは 1ないし 4を表す。 ） であることが好ましい。
また、 R ' は、 置換位置が 2位であり、 水酸基、 または下記式 （X X I )
― 0— ( CH2 ) n ~~ Z ( XXI)
(式中、 Zは、 水素原子、 カルボキシル基、 ヒドロキシメチル基もしくは炭素原 子数 1または 2のアルキル基で 1または 2置換されていても良い力ルバモイ ル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されていても良い炭素原子数 1 ないし 4のアル力ノィル基、 水酸基、 フヱニル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル基を表し、 nは 1ないし 4を表す。 ） であること力く、 より好ま しい。
R 2 、 R 3 が同時に水素原子でないことが好ましく、 R 2 の置換位置が 9もし くは 1 0位であり、 R 2 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 トリフルォロメ チル基、 または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基で あり、 R3 が水素原子であることが好ましい。 さらに、 R2 が置換位 が 9位の ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基であり、 R3 が水素原子であることが より好ましい。
R4 は、 水素原子、 炭素原子数 1または 2のアルキル基、 ピリ ミジニルメチル 基、 メチル基で置換されていても良いピリジルメチル基であることが好ましい。 さらに、 R4 は、 メチル基、 ピリ ミジニルメチル基、 またはピリジルメチル基 であること力^ より好ましい。 R5 は、 水素原子であることが好ましい。
置換基の組み合わせとしては、 R1 の置換位置が 2位であり、 R' は、 水 酸基、 または下記式 （XX I) 一 0— (CH2)n一 Z (XXI)
(式中、 Zは、 水素原子、 カルボキシル基、 ヒドロキシメチル基もしくは炭素原 子数 1または 2のアルキル基で 1または 2置換されていても良い力ルバモイ ル基、 1個の水酸基もしくはメルカプ卜基で置換されていても良い炭素原子数 1 ないし 4のアルカノィル基、 水酸基、 フユ二ル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基を表し、 nは 1ないし 4を表す。 ） であり ； R2 は、 置換位置が 9位のハロゲン原子またはトリフルォロメチル基であり ； R3 は、 水素原子であ り ； R4 は、 メチル基、 ピリミジニルメチル基、 またはピリジルメチル基であり
； R5 は、 水素原子であることが好ましい。
特に好ましい化合物は、 9—プロモー 2— (3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） — 5— ( 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1— j k ] 力ルバゾ一 ル—4一オン、 その塩またはその溶媒和物である。 本発明の第二の態様は、 上記式 （I ) で表される化合物、 その塩まだはその溶 媒和物の少なくとも一つを有効成分として含有することを特徵とする女性性的不 全治療用組成物である。
本発明の第三の態様は、 上記式 （I ) で表される化合物、 その塩またはその溶 媒和物の少なくとも一つを有効成分として含有することを特徴とする鼻腔内投与 用の勃起不全治療用あるいは女性性的不全治療用組成物である。
本発明の第四の態様は、 上記式 （I ) で表される化合物、 その塩またはその溶 媒和物の少なくとも一つを有効成分として含有することを特徴とする経皮投与用 の勃起不全治療用あるいは女性性的不全治療用組成物である。
本発明の第五の態様は、 上記式 （I ) で表される化合物、 その塩またはその溶 媒和物の少なくとも一つを有効成分として含有することを特徴とする経粘膜投与 用の勃起不全治療用あるいは女性性的不全治療用組成物である。
本発明の第二の態様ないし第五の態様において、 上記式 （I ) で表わされる化 合物における好ましい置換基、 またはそれらの好ましい組み合わせは第一の態様 と同様である。
本発明の第六の態様は、 9—ブロモー 2— （3—ヒ ドロキンプロピルォキシ） 一 5— （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 , 1 - j k ] カルバゾー ルー 4一オン、 その塩またはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴 とする勃起不全治療用組成物あるいは女性性的不全治療用組成物、 特に鼻腔内投 与用、 経皮投与用あるいは経粘膜投与用の該組成物である。
本発明の第七の態様は、 上記式 （I ) で表される化合物、 その塩またはその溶 媒和物の少なくとも一つを有効成分として含有することを特徴とする鼻腔内投与 用組成物である。 上記式 （I ) で表わされる化合物における好ましい 換基、 ま たはそれらの好ましい組み合わせは第一の態様と同様である。 - 本発明の第八の態様は、 9—プロモー 2 — ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ） — 5— （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2， 1 - j k ] カルバゾ一 ルー 4一オン、 その塩またはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴 とする鼻腔内投与用組成物である。
本発明の第九の態様は、 サイクリック G M Pホスホジエステラ一ゼ阻害作用を 有する化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とするこ とを特徴とする鼻腔内投与用の勃起不全治療用組成物である。
本発明の第十の態様は、 下記式 （X X V)
Figure imgf000018_0001
(式中、 R .1 は H、 炭素原子数 1ないし 3のアルキル基、 炭素原子数 3ないし 5 のシクロアルキル基または炭素原子数 1ないし 3のペルフルォロアルキル基であ り ； R 2 は H、 O H、 炭素原子数 1ないし 3アルコキシもしくは炭素原子数 3な いし 6のシクロアルキル基により置換された炭素原子数 1ないし 6のアルキル基 および炭素原子数 1ないし 3のペルフルォロアルキル基からなる群から選ばれ； R 3 は炭素原子数 1ないし 6のアルキル基、 炭素原子数 3ないし 6のアルケニル 基、 炭素原子数 3ないし 6のァルキニル基、 炭素原子数 3ないし 7のシ'クロアル キル基、 炭素原子数 1ないし 6のペルフルォロアルキル基および （炭素原子数 3 ないし 6のシクロアルキル） 炭素原子数 1ないし 6のアルキル基からなる群から 選ばれ； R4 はこれが結合している窒素原子と一緒になつてピロリジニル基、 ピ ペリジノ基、 モルホリノ基および 4一 N— (R6 ) —ピペラジニル基からなる群 力、ら選ばれる 1つを形成し； R5 は 炭素原子数 1ないし 4のアルキル基、 炭 素原子数 1ないし 3のアルコキシ基、 NR7 R8 基および CONR7 R8 基から なる群から選ばれ； R6 は H、 炭素原子数 1ないし 6のアルキル基、 （炭素原子 数 1ないし 3のアルコキン） 炭素原子数 2ないし 6のアルキノレ基、 （ヒドロキシ ) 炭素原子 2ないし 6のアルキル基、 （R7 R8 N) 炭素原子数 2ないし 6のァ ルキル基、 （R7 R8 NCO) 炭素原子数 1ないし 6のアルキル基、 CONR7 R8 基、 CSNR7 R8 基および C (NH) NR7 R8 基からなる群から選ばれ
； R7 および R8 は各々独立して H、 炭素原子数 1ないし 4のアルキル基、 （炭 素原子数 1ないし 3のアルコキシ） 炭素原子数 2ないし 4のアルキル基または （ ヒ ドロキン） 炭素原子数 2ないし 4のアルキル基からなる群から選ばれる。 ） 、 で表される化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とし て含有する鼻腔内投与用の勃起不全治療用組成物である。 好ましい化合物は、 シ ルデナフィルである。
本発明の第十一の態様は、 5— [2—エトキシ一 5— (4—メチルビペラジン 一 1ーィルスルホニル） フヱニル] 一 1—メチル一 3—プロピル一 6, 7—ジヒ ドロー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリ ミジン一 7—オン、 またはその塩の少 なくとも一つである鼻腔内投与用の勃起不全治療用組成物である。 本発明の第十二の態様は、 c GMP— P D E阻害作用を有する以下に記載され ている化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とするこ とを特徴とする鼻腔内投与用の勃起不全治療用組成物である。
1)特開昭 52 - 100479号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （XXVI)
Figure imgf000020_0001
(式中、 Rはァミノあるいはヒドラジノであり ； R1 は、 3ないし 8個の環炭素 原子を有するシクロアルキルまたはメチルシクロアルキルおよび 4ないし 8個の 環炭素原子を有するシクロアルケニルである。 ） 、 で表される 2—ピペラジニル 一 6， 7—ジメ トキシキナゾリン誘導体；
2)特開昭 53 - 103497号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （XXVI I)
( XXVII)
Figure imgf000020_0002
および下記式 （XXV I I I ) z
R1
N - (CH2)n
N 、、
N N R6，R7 ( XXVIII)
R4
(式中、 R ' は水素または群 A (但し Aは低級アルキル、 あるいは低級アルケニ ル （但し各々が 8個までの炭素原子を有する） 、 ピリジルメチル、 7〜1 2個の 炭素原子を有するァリールアルキル、 7〜1 2個の炭素原子を有する置換ァリー ルアルキル、 8 ~ 1 2個の炭素原子を有するァリールォキシアルキル、 あるいは 8 ~ 1 2個の炭素原子を有する置換ァリールォキシアルキル （但し該置換ァリ一 ルアルキル、 並びにァリールォキシアルキル基の各々は、 ハロゲン、 アルコ キン、 並びにアルキルから選択される 1または 2個の置換分を有し、 該アルコキ シおよびアルキル基の各々は、 6個までの炭素原子を有する） である。）であり ； R 2 は水素、 トリフルォロメチル、 ノヽロゲン、 アジド、 シァノ、 ァミノ、 低級ァ ルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルキル （但し該低級アルキル基は 、 8個までの炭素原子を有する） であり ； R 4 は水素、 低級アルキルまたは低級 ァルケニン （但し各々が 8個までの炭素原子を有する） 、 ピリジルメチル、 低級 アルカノィルまたは低級アルケノィル （但し各々が 8個までの炭素原子を有する ) . 7〜1 0個の炭素原子を有するァロイル、 7〜 1 2個の炭素原子を有する置 換ァロイル、 7 ~ 1 2個の炭素原子を有するァリールアルキル、 7 ~ 1 2個の炭 素原子を有する置換ァリールアルキル、 8〜1 2個の炭素原子を有するァリール ォキシアルキル、 あるいは 8〜1 2個の炭素原子を有する置換ァリ一ルォキシァ ルキル （但し該置換ァロイル、 置換ァリールアルキル、 並びに置換ァリールォキ シアルキル基の各々は、 ハロゲン、 アルコキシ並びにアルキルから選択される 1 または 2個の環置換分を有し、 該アルコキシおよびアルキル基の各々は、 6個ま での炭素原子を有する） であり ； R6 および R7 は炭素についた置換分を表し、 水素、 メチル、 並びにェチルから選択され、 nは 1、 2あるいは 3の整数で あり、 そして、 Zはォキソまたはィミノである） 、 で表されるヘテロシクロピリ ミジン誘導体；
3) 特開昭 6 1 - 2 3 6 7 7 8号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （XX I X)
( XXIX)
Figure imgf000022_0001
(式中、 R1 は 1〜6個の炭素の低級アルキル、 1〜6個の炭素の低級アルキレ ン、 1〜6個の炭素の低級ヒドロキシアルキル、 2〜 6個の炭素の低級ヒ ドロキ シアルキレン、 1〜6個の炭素の低級アミノアルキル、 2〜6個の炭素の低級ァ ミノアルキレンであり、 nは 0~4であり、 そして A rは下記式 （XXX)
Figure imgf000022_0002
または 2、 3または 4—ピリジル （式中、 X、 Yおよび Zは独立して、 水素、 1 ~ 6個の炭素の低級アルキル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシル、 1〜6個の炭素の低級 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 NR' R' ' (R' および R' ， はそれぞれ独立 して水素または場合によってはァミノ、 モルホリノ、 または炭素数 5 7個のシ クロアルキルによって置換されていてもよい 1から 6個の炭素の低級アルキルで ある） 、 スルホニル、 または下記式 （XXXI)
— SO NR'R" (XXXI)
(式中、 R' および R' ' は前述した通りである） であるが但し、 X、 Yおよび Zのすべてがニトロ、 ァミノまたは NR' R' ' であることはない） 、 で表され るピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—オンの 5位置換体；
4)特開昭 62 - 30796号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書 の一部とする） に記載されている下記式 （XXXI I)
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1 は水素原子または水酸基の保護基を示し； R2 および R3 は同一ま たは異なって、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し； R4 は水素原子 または保護されていてもよい水酸基を示し； Zは下記式 （XXXI I I)
(XXXIII)
Figure imgf000023_0002
(式中、 R5 および R6 は同一または異なって、 水素原子、 水酸基、 アルキル基 で置換されていてもよいメルカプト基、 保護されていてもよいァミノ基またはハ ロゲン原子を示す。 但し R6 が水素原子を示す場合は、 R4 は水素原子を示す。）
Figure imgf000024_0001
(式中、 R5 ， および R6 ' は同一または異なって、 水素原子、 水酸基、 アルキ ル基で置換されていてもよいメルカプト基、 保護されていてもよいァミノ基また はハロゲン原子を示す。 ） または下記式 （XXXV)
Figure imgf000024_0002
(式中、 R7 および R8 は同一または異なって、 酸素原子、 硫黄原子、 またはィ ミノ基を示す。 ） を示す。 ） 、 で表されるグリゼオール誘導体、 もしくは特開昭 62 - 30782号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書の一部とす る） に記載されている下記式 （XXXV I)
Figure imgf000024_0003
(式中、 R' および R2 は同一または異なって、 水素原子、 保護されていてもよ い水酸基、 置換された水酸基またはハロゲン原子を示し； R3 および R' は同一 または異なつてカルバモィル基または保護されていてもよい力ルボキジ基を示し
； Aは下記式 （XXXVI I) ―
Figure imgf000025_0001
を有する基、 （式中、 Xおよび Yは同一または異なって、 保護されていてもよい 水酸基、 置換された水酸基、 保護されていてもよいアミノ基、 置換されたァミノ 基、 ヒドラジノ基、 保護されていてもよいメルカプト基、 アルキル基で置換され ていてもよいメルカプト基、 置換されたメルカプ卜基またはハロゲン原子を 表す。 ） ；下記式 （XXXVI I I)
Z
(XXXVIII)
Figure imgf000025_0002
を有する基、 （式中、 Zは水素原子または保護されていてもよい水酸基を表す。） または下記式 （XXX I X)
W.
、N
N N》
N\ (XXXIX) を有する基、 （式中、 Wは窒素原子と一緒になつて N—才キシドを形成するかま たは Wは低級アルキルォキシ基もしくはァラルキルォキシ基を表ず。 ) を示 す。 ） 、 で表されるグリゼオール誘導体；
5) 特開昭 6 3 - 1 9 6 5 8 5号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （XL)
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1 は炭素数 1〜6のアルキルまたは炭素数 2〜6のァルケニル； R2 は水素またはヒドロキシを意味する） 、 で表されるプリノ ン誘導体、 もしくは特 開平 2— 8 8 5 7 7号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書の一部と する） に記載されている下記式 （XL I)
Figure imgf000026_0002
(式中、 R' は炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2 ~ 6のァルケニル、 炭素数 3 〜 5のシク口アルキル—炭素数 1〜 4のアルキル、 フヱ二ルー炭素数 1〜 4のァ ルキルまたは 1 ~6個のフルォロ基により置換された炭素数 1〜 4のアルキル； R2 は水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1 ~4のアルキル、 フヱニル、 メルカプト、 炭 素数 1〜4のアルキルチオ、 C F3 またはァミノ ； R3 は水素、 ニトロ、 ァ ミノ、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 炭素数 1〜4のアルキル、 ハロゲン、 S02 NR4 R5 、 CONR4 R5 、 シァノまたは炭素数 1〜 4のアルキル S XO)n； R4 および R5 は独立して水素または炭素数 1〜4のアルキル、 および ηは 0、 1または 2を意味する ；ただし、 R' が炭素数 1〜6のアルキルまたは炭素数 2 〜6のアルケニルおよび R2 が水素またはヒ ドロキンである場合、 R3 は水素以 外である） 、 で表されるプリノン誘導体；
6) 特開平 2— 1 463号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書の一 部とする） に記載されている下記式 （XL I I)
Figure imgf000027_0001
(式中、 X、 Yは単結合または— CO—である。 ） 、 で表される KS 506 ; 7) 特開平 1一 3 1 1 067号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 の一部とする） に記載されている下記式 （XL I I I)
(XLIII)
Figure imgf000027_0002
(式中、 Xは酸素または硫黄； R1 は炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜6の アルケニル、 炭素数 3〜5のシクロアルキル一炭素数 1〜4のアルキルまたは 1 〜 6個のフルォロ基により置換された炭素数 1〜4のアルキル； R2 は水素、 一 CN、 - C ONR5 R6 、 - C 02 R7 、 5—テ トラゾリル、 一 N02 、 -NH2 または— NHCOR8 、 R5 、 R6 、 R7 および R8 は独立して水素ま たは炭素数 1〜4のアルキル） ； R3 は水素または炭素数 1〜4のアルキルおよ び R4 は水素または炭素数 1 ~4のアルキルを意味する ；但し、 R2 がー C02 H、 -CO2 CH2 CH3 または— CN； Xが酸素； R3 が水素および R4 が水 素またはメチルの場合、 R1 はメチルではない。 ） で表されるフヱニルピリ ドン 誘導体、 もしくは特開平 3 - 1 4 5 4 6 6号公報 （この公報を引用し、 これ をもって本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （XL I V)
Figure imgf000028_0001
(式中、 Xは酸素または硫黄； R' は炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜6の アルケニル、 炭素数 3〜5のシクロアルキル一炭素数 1〜4のアルキルまたは 1 〜3個のフルォロ基により置換された炭素数 1〜4のアルキル； R2 は水素、 一 CN、 - C ONR5 R6 、 一 C〇2 R7 、 5—テ トラゾリル、 一 N02 、 -NH2 または一 NHCOR8 、 ここに R5 〜R8 は独立して水素または炭素数
1〜4のアルキルであり ； R3 は水素または炭素数 1〜4のアルキル； R" は水 素または炭素数 1〜4のアルキル；および Rはハロゲン、 炭素数 1〜4のアルキ ル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 シァノ、 一 CONR9 R'°、 -CO, Ru、 S
(〇）n—アルキル （アルキルの炭素数 1〜4) 、 一 N02 、 -NH2 、 NHCO R12、 または一 S02 NR13R14、 ここに nは 0、 1または 2および R9 〜R14 は独立して水素または炭素数 1〜4のアルキルを意味する ；ただし、 R'2 力く一 C 02 H、 — C02 CH2 CH3 または— CN； Xが酸素； R3 が水素： R4 が水 素またはメチルおよび Rが 6—メ トキシである場合、 R1 はメチル以外の基であ る。 ） 、 で表されるフヱニルピリ ドン誘導体；
8) 特開平 2— 22358 0号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書 の一部とする） に記載されている下記式 （XLV)
Figure imgf000029_0001
(式中、 Xは水素原子または炭素原子数 1〜4個のアルコキシ基を示し； Aと B は同一または異なって炭素原子数 1〜4個のアルキレン基を示す。 ） 、 で表され る 1, 4—ジヒドロピリジン誘導体；
9) 特開平 2— 42079号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書の 一部とする） に記載されている下記式 （XLV I)
Figure imgf000029_0002
(式中、 下記式 （XLV I I)
Figure imgf000030_0001
(XLVII) は下記式 （XLV I I I)
(XLVIll)
Figure imgf000030_0002
、 下記式 （XL I X)
Figure imgf000030_0003
、 下記式 （L)
Figure imgf000030_0004
(し)
、 下記式 a i)
Figure imgf000030_0005
、 下記式 （L I I) N
R
(Lit)
N 下記式 （L I I I)
Figure imgf000031_0001
下記式 （L I V)
Figure imgf000031_0002
で示される環； R1 は炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜 6のァルケニル、 炭 素数 3〜 5のシクロアルキル—炭素数 1〜 6のアルキルまたは 1〜 6個のフルォ 口基により置換された炭素数 1〜6のアルキル； R2 は炭素数 1〜6のアルキル チォ、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル、 炭素数 1〜6のアルコキシ、 ヒ ドロ キシ、 水素、 ヒドラジノ、 炭素数 1〜6のアルキル、 フエニル、 一 NHCOR3 または一 NR4 R5 、 R3 は水素または炭素数 1〜6のアルキル、 R4 および R 5 はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてピロリジノ、 ピペリジノ、 へキサ ヒドロアゼピノ、 モルホリノまたはビラジノ環を形成する力、、 または R1 および R5 は独立して水素または所望により— CF3 、 フヱニル、 一 S (0) n—炭素 数 1〜6のアルキル （nは 0、 1または 2) 、 —OR6 、 一 C02 R7 または一 NR8 R9 により置換されていてもよい炭素数 3〜5のシクロアルキルまたは炭 素数 1〜6のアルキル （但し、 窒素原子に隣接する炭素原子は— S (ひ） η—炭 素数 1〜6のアルキル、 一 OR6 、 または— NR8 R9 基により置換されていな い） 、 R8 ないし R9 は独立して水素または炭素数 1〜6のアルキル、 Rは水素 および R2 がヒドロキシである場合、 ヒ ドロキシとすることもできる。 ） 、 で表 される縮合ピリミジン誘導体もしくは特開平 2— 56484号公報 （この公報を 引用し、 これをもって本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （LV)
Figure imgf000032_0001
(式中、 下記式 （LV I)
Figure imgf000032_0002
は下記式 （LV I I)
Figure imgf000032_0003
下記式 （LV I I I)
Figure imgf000032_0004
または下記式 （L I X) '
Figure imgf000033_0001
(式中、 Xは酸素または硫黄を意味する） で示される環； R1 は炭素数 1〜6の アルキル、 炭素数 2〜 6のァルケニル、 炭素数 3〜 5のシクロアルキル一炭素数 1〜4のアルキルまたは 1〜 6個のフルォロ基により置換された炭素数 1 ~4の アルキルを意味する。 ） 、 で表される縮合ピリ ミジン誘導体；
1 0) 特開平 2— 4 0 3 8 8号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書 の一部とする） に記載されている下記式 （LX)
Figure imgf000033_0002
(式中、 R1 は炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜 6のァルケニル、 炭素数 3 〜 5のシクロアルキル一炭素数 1〜4のアルキルまたは 1〜 6個のフルォロ基に より置換された炭素数 1〜6のアルキル； R2 は炭素数 1~6のアルキルチオ、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル、 炭素数 1〜6のアルコキン、 ヒドロキシ、 水素、 ヒドラジノ、 炭素数 1〜6のアルキル、 フヱニル、 一 NHCOR3 (R3 は水素または炭素数 1〜6のアルキル） または一 NR1 R5 (R'' および R5 は それらが結合する窒素原子と一緒になつてピロリジノ、 ピペリジノ、 へキサヒ ド ロアゼピノ、 モルホリノまたはビラジノ環を形成する力、、 または R4 および R5 は各々独立して水素または所望により— CF3 、 フヱニル、 一 S (0) 'n—炭素 数 1〜6アルキル （nは 0、 1または 2) 、 -OR6 . — C02 R7—または一 N R8 R9 (R6 ~R9 は各々独立して水素または炭素数 1〜6のアルキル） によ り置換された炭素数 3〜 5のシクロアルキルもしくは炭素数 1〜6のアルキル （ 但し、 窒素原子に隣接する炭素原子は— S (0) n—炭素数 1〜6のアルキル、 -OR6 、 または一 NR8 R9 基により置換されない；下記式 （LX I)
Figure imgf000034_0001
は下記式 ax I I)
Figure imgf000034_0002
または下記式 αχ I I I)
(LXIII)
Figure imgf000034_0003
で示される環を意味する。 ） で表されるピリミ ドピリミジン誘導体もしくは特開 平 3— 261785号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書の一部と する） に記載されている下記式 （LX I V)
Figure imgf000035_0001
(式中、 R1 は炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜 6のァルケニル、 炭素数 3 〜 5のシクロアルキル一炭素数 1〜6のアルキルまたは 1〜 6個のフッ素原子で 置換された炭素数 1〜6のアルキル； R2 は炭素数 1〜6のアルキルチオ、 炭素 数 1〜 6のアルキルスルホニル、 炭素数 1〜 6のアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 水素、 ヒドラジノ、 炭素数 1〜6のアルキル、 フエニル、 一 NHCOR3(R3 は 水素または炭素数 1〜6のアルキル） または— NR4 R5(R4 および R5 はそれ らが結合している窒素原子と一緒になつてピロリジノ、 ピペリジノ、 へキサヒ ド ロアゼピノ、 モルホリノまたはビラジノ環を形成する力、、 または R4 および R5 は独立して水素、 炭素数 3〜 5シクロアルキル、 または所望により一 CF3 、 フ ェニル、 一 S (O)n—炭素数 1~6アルキル （nは 0、 1または 2) 、 一 OR6 、 -C02 R7 または— NR8 R9(R6 〜R9 は各々独立して水素または炭素数
1〜6のアルキル） により置換された炭素数 1〜6のアルキル （但し、 窒素原子 に隣接する炭素原子は— S (0) n—炭素数 1〜6のアルキル、 —OR6 、 また は— NR8 R9 基により置換されない； Rはハロゲン原子、 炭素数 1〜4のアル キル、 炭素数 1~4のアルコキシ、 シァノ、 —CONR' O R ' ^ CO2 R12、 炭 素数 1〜4のアルキル S (0) n、 -NO2 、 -NH2 、 —NHCOR13または S〇2 NRMR15であり （nは 0、 1または 2であり、 R 1 °〜R ' 5は独立して、 水素原子または炭素数 1〜4のアルキルである） 、 下記式 （LXV)
Figure imgf000036_0001
は下記式 （LXV I )
Figure imgf000036_0002
または下記式 （LXV I I)
(LXVil)
Figure imgf000036_0003
で示される環を意味する。 ） で表されるピリミ ドピリミジン誘導体；
1 1)特開平 2—193983号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （LXVI I I)
(LXVIII)
Figure imgf000036_0004
(式中、 R1 は炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜6のァルケニル、 炭素数 3 〜5のシクロアルキル一炭素数 1〜4のアルキル、 フヱニルー炭素数 1〜4のァ ルキルまたは 1〜6個のフルォロ基により置換された炭素数 1〜4のアルキル； R2 は水素、 炭素数 1~6のアルキル、 炭素数 i〜6のアルキルチオ、 炭素数 1 〜 6のアルコキシ、 ニトロ、 または一 NR3 R4 、 R3 および R4 は独-立して水 素または所望によりヒドロキンで置換されていてもよい炭素数 1〜- 4のアルキル (但し、 窒素原子に隣接する炭素原子はヒ ドロキシにより置換されてはいない） を意味する、 但し、 R2 が水素である場合は、 R1 はメチルまたはェチル以外の 基である。 ） 、 で表されるキナゾリノン誘導体もしくは国際公開 WO 93/1 2 09 5号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書の一部とする） に記載 されている下記式 （LX I X)
Figure imgf000037_0001
(式中、 R1 は水素、 炭素数 1~4のアルキル、 炭素数 1〜6のアルコキシまた は CONR5 R6 であり ； R2 は水素または炭素数 1〜 4のアルキルであり
； R3 は炭素数 1〜4のアルキルであり ； R4 は水素、 場合により NR7 R8 で 置換されていてもよい炭素数 2~4のアルカノィル、 場合により NR7 R8 で置 換されていてもよい （ヒドロキシ） 炭素数 2~4のアルキル、 CH = CHC02 R9 、 CH = CHCONR7 R8 、 CH2 CH2 C02 R9 、 CH2 CH2 CO NR7 R8 、 S02 NR7 R8 、 S 02 NH (CH2 ) nNR7 R8 またはイミ ダゾリルであり ； R5 および R6 は各々別個に水素または炭素数 〜 4のアルキ ルであり ； R7 および R8 は各々別個に水素または炭素数 1〜4のアルキルであ る力、、 またはこれらが結合している窒素原子とともにピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノまたは 4— (NR10) 一 1ーピペラジニル環 （これらの環はいずれも 場合により CONR5 R6 で置換されていてもよい） を形成し； Rg- は水素また は炭素数 1〜4のアルキルであり ； R '。は水素または炭素数 1〜4のアルキルま たは （ヒドロキシ） 炭素数 2〜 4のアルキルであり、 そして nは 2、 3または 4 である、 ただし、 R1 は水素、 炭素数 1~4のアルキル、 炭素数 1〜6のアルコ キンであるときは R2 は水素ではない。 ） 、 で表されるキナゾリノン誘導体； 1 2) 特開平 2— 2 9 5 9 7 7号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （LXX)
Figure imgf000038_0001
(式中、 R1 は炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜6のァルケニル、 炭素数 3 〜 5のシク口アルキル一炭素数 1〜 6のアルキル、 フヱニルー炭素数 1〜 6のァ ルキルまたは 1〜6個のフルォロ基により置換された炭素数 1〜6のアルキル； R2 は水素、 ァミノ、 —NHCOR3 または一 CONR4 R5 ； R3 は炭素数 1 〜6のアルキル； R4 は、 炭素数 1〜6のアルキルおよび R5 は水素または炭素 数 1〜6のアルキルを意味する。 ） 、 で表されるフヱニルピリ ミジノン誘導体も しくは特開平 2— 2 9 5 9 7 8号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （LXX I)
Figure imgf000039_0001
(式中、 R1 は炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜 6のァルケニル、 炭素数 3 〜5のシクロアルキル一炭素数 1〜6のアルキル、 フヱニルー炭素数 1〜6のァ ルキルまたは 1〜 6個のフルォロ基により置換された炭素数 1〜 6のアルキル； R2 は炭素数 1〜 6のアルキル、 フヱニル、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1〜 6の アルコキシ、 ハロゲン、 一 NHCOR3 、 -NHCONHR4 —テトラゾリル、 一 C02 R5 、 シァノ、 一 CONR7 R8 または一 NR8 R9 ；および R8 およ び R9 は、 独立して、 水素または所望により、 ヒドロキシで置換されていてもよ い炭素数 1〜6のアルキルを意味する ；但し、 窒素原子に隣接する炭素原子 はヒドロキシにより置換されていない。 ） 、 で表されるフヱニルピリ ミジノン誘 導体；
13) 国際公開 W091 / 197 17号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （LXX I I)
(LXXII)
Figure imgf000039_0002
および下記式 （LXXI I I ) (LXXIII)
Figure imgf000040_0001
(式中、 Jは酸素または硫黄であり ； R1 、 はアルキルまたはァリールもしくは ヒドロキンで置換したアルキルであり ； R2 は、 水素、 ァリール、 ヘテロァリー ル、 シクロアルキル、 アルキルまたは、 ァリールへテロアリール、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァミノ、 モノアルキルアミノもしくはジアルキルァミノで置換した アルキル、 あるいは— （CH2 ) m TCOR20 (mは 1〜6の整数であり、 Tは 酸素または一 NH—であり、 R2°は、 水素、 ァリール、 ヘテロァリール、 アルキ ル、 または、 ァリールもしくはヘテロァリールでで置換したアルキルである） で あり ； R3 は、 水素、 ハロ、 トリフルォロメチル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 アミノスルホニル、 ァミノ、 モノアルキ ルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシアルキルァミノ、 アミノアルキルアミ ノ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニルもしくはァミノカルボニルまたは、 ァリール、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァミノ、 モノアルキルアミノもしくはジァ ルキルァミノで置換したアルキルであり ； Ra 、 Rb 、 Rc および Rd は独立し て、 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 またはァリールを表し、 あるいは （Ra および Rb ) または （IT および Rd ) または （Rb および Rc ) は、 5〜7個 の炭素原子を有する飽和環を完成することができるし、 または （Ra および Rb ) が一緒におよび （Rb および Re ) がー緒に、 5〜7個の炭素原子を有す る飽和環をそれぞれ完成することができ、 但し、 各環は、 場合により硫黄または 酸素原子を含むことができ且つその炭素原子は、 場合により下記、 すなわちアル ケニル、 アルキニル、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 アルキ ルまたは、 ヒドロキシカルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換したアル キルの 1個またはそれ以上で置換していてもよいし；またこのような飽和環は、 隣接するァリール環と共有する 2個の隣接する炭素原子を有することができ、 n は、 0または 1である。 ） 、 で表される多環式グァニン誘導体；
1 4 ) 国際公開 W0 9 3 / 0 6 1 0 4号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （L X X I V)
(LXXIV)
Figure imgf000041_0001
(式中、 R ' は、 メチルまたはェチル； R 2 はェチルまたは n—プロピル； R 3 および R 4 は独立して水素、 または炭素数 5〜7のシクロアルキルもしくはモル ホリノで置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキルである。 ） 、 で表される ピラゾ口ピリ ミジノン誘導体もしくは国際公開 WO 9 3 / 0 7 1 4 9号公報 （こ の公報を引用し、 これをもって本明細書の一部とする） に記載されている下記式
( L X X V)
Figure imgf000042_0001
(式中、 R1 は、 炭素数 1〜6のアルキル； R2 は、 水素、 メチルまたはェチル ； R3 は炭素数 2 ~ 4のアルキル； R4 は、 NR5 R6 、 CN、 CONR5 R6 もしくは C02 R7 で置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル、 CN、 C ONR5 R6 もしくは C02 R7 で置換されていてもよい炭素数 2〜4のァルケ ニル、 NR5 R6 で置換されていてもよい炭素数 2〜4のアルカノィル、 S02 NR5 R6 、 CONR5 R6 、 C02 R7 またはハロ ； R5 および R6 は、 各々 独立に水素または炭素数 1〜 4のアルキル、 または結合する窒素原子と一緒にピ ロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ、 4— (NR8 ) — 1ーピペラジニルまたは 1ないし 2個の炭素数 1〜 4のァルキルで置換していてもよい 1一イミダゾリル を形成できる ； R7 は、 水素または炭素数 1〜4のアルキル； R8 は、 水素、 炭 素数 〜 3のアルキルまたは炭素数 2〜3のアルキルである。 ） 、 で表されるピ ラゾロピリ ミジノン誘導体；
1 5) 国際公開 W〇 9 3 / 0 7 1 2 4号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （LXXV I )
、2 R1
(LXXVI) (式中、 環 Aはベンゼン環、 ピリジン環またはシクロへキサンを意味する ；環 B はピリジン環、 ピリミジン環またはイミダゾ一ル環を意味する。 但し、 環 Aと環 Bは 2つの原子を共有して結合しており、 その共有する原子は炭素原子でも窒素 原子でもよい。 なお、 環 Aがピリジン環の場合であって、 このピリジン環の窒素 原子を環 B力共有して結合している場合以外のときは、 環 Aは下記式 （LXXV
I I)
(LXXVII)
Figure imgf000043_0001
で表されるものとする。 ； R' 、 R2 、 R3 および R4 は同一または異なる水素 原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 置 換されていてもよいシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ハイ ドロキシアルキ ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァシルァミノ基、 保護されていてもよいカルボキシ ル基、 下記式 （LXXV I I I)
(O)n
II (LXXVIII)
— S-R
(式中、 R7 は低級アルキル基を意味し、 nは 0または 1〜2の整数を意味 する。 ） で示される基、 または下記式 （LXX I X)
45
R
— N
、R46 (LXXIX)
(式中、 R45、 は同一または異なる水素原子あるいは低級アルキル基を意味 する。 また、 R' 、 R2 、 R3 および R4 のうちの 2つが一緒になつてヌチレン ジォキシ、 エチレンジォキシまたはフヱニル環を形成してもよい。 R5 は水素原 子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ヒドラジノ基、 低級アルキル基、 置換されていても よいシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 保護されていて もよい力ルボキシァルキル基、 保護されていてもよい力ルボキシァルケニル基、 ハイ ドロキシアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 下記式 （LX
XX)
(0)m
II
-S-R8 (LXXX)
(式中、 R8 は低級アルキル基を意味し、 mは 0または 1〜 2の整数を意味 する。 ） で示される基、 —OR9 (式中 R9 は保護されていてもよいハイ ドロキ シアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル基または置換されてい てもよいベンジル基を意味する。 ） で示される基、 下記式 （LXXX I)
(LXXXI)
Figure imgf000044_0001
(式中、 R23は水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハイ ドロキシアル キル基、 またはハイ ドロキシアルキルォキシ基を意味する。 ） で示される基、 置 換されていてもよいへテロアリール基、 置換されていてもよい 1, 3—べンズジ ォキシル基、 置換されていてもよい 1， 4一ベンズジォキシル基、 置換されてい てもよい 1, 3—ベンズジォキシリルアルキル基、 置換されていてもよい 1 , 4 一べンズジォキシリルアルキル基、 式—C (R24) =X (式中、 Xは酸素原子、 硫黄原子または式二 NR'° (式中、 R'°は水酸基、 シァノ基または保護されてい てもよいカルボキンアルキルォキシ基を意味する。）で示される基を意味し、 R24 は水素原子または低級アルキル基を意味する。）で示される基、 または式— NR1' R12 (式中、 尺11、 R 12は同一または相異なる水素原子、 低級アルキル基、 ハイ ドロキシアルキル基、 アミノアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシアル キル基、 アルキル力ルバモイル基、 置換されていてもよいへテロアリールアルキ ル基、 1， 3—ベンズォキソリルアルキル基または 1 , 4—ベンズジォキシリル アルキル基を意味する。 さらに 11、 R12力く、 それらが結合している窒素原子と 一緒になつて、 別の窒素原子や酸素原子を含んでいてもよ 、環を形成することが できる。 また、 この環は置換されていてもよい。）で示される基を意味する。 R6 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 低級アルケニル基、 1， 3 _ベンズジォキソリルアルキルォキシ基または 1 ,
4一ベンズジォキシルアルキルォキシ基、 置換されていてもよいフヱニルアルキ ルォキシ基、 下記式 （LXXXI I)
Figure imgf000045_0001
(LXXXII)
(式中、 R13、 R14は同一または相異なる水素原子、 低級アルキル基または低級 アルコキシ基を意味する。 さらに R13、 R14は一緒になつてメチレンジォキシま たはエチレンジォキンを形成していてもよい。 ） で示される基、 下記式 （LXX XI I I) (LXXXIII)
Figure imgf000046_0001
で示される基、 下記式 （LXXX I V)
— (LXXXIV)
Figure imgf000046_0002
で示される基、 下記式 （LXXXV)
Figure imgf000046_0003
で示される基、 下記式 （LXXXVI)
(LXXXVI)
Figure imgf000046_0004
で示される基 （式中、 R'5、 R'6は、 同一または相異なる水素原子、 低級アルキ ルまたは低級アルコキシ基を意味する。 さらに R 15と R 16は一緒になってメチレ ンジォキンま 成していてもよい。 ） 、 ピぺリジン一 4 スピロ— 2—ジォキサン— 1ーィル基、 下記式 （LXXXVI I ) -Z (LXXXV|1)
Figure imgf000047_0001
(式中、 R48、 R49は同一または相異なる水素原子、 低級アルキルまたは低級ァ ルコキシ基を意味する。 さらに R48と R49は一緒になつてメチレンジォキシまた はエチレンジォキシを形成していてもよい。 Zは硫黄原子または酸素原子を意味 する。 ） で示される基、 下記式 （LXXXV I I I) Rso (LXXXVlil)
Figure imgf000047_0002
(式中、 R5°は水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保 護されていてもよいカルボキシル基、 シァノ基、 ハイ ドロキシアルキル基、 また はカルボキシアルキル基を意味する。 ） で示される基、 下記式 （LXXX I X)
R17
一 N - Y - R (LXXXIX)
(式中 R 17は水素原子、 低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルコキシアルキル基 、 保護されていてもよいカルボキシアルキル基またはハイ ドロキシアルキル基を 意味する。 ） Yは式一 （CH2 ) q — （式中、 qは 0または 1〜8の整数を意味 する） で示される基、 または一 CO—で示される基を意味する。 ） さらに式、 -
(CH2 ) q —で示される基において qが 1〜8の整数のとき、 それぞれの炭素 は 1〜2個の置換基を有していてもよい。 R' 8は水素原子、 水酸基、 保護されて いてもよいカルボキシル基、 シァノ基、 ァシル基、 置換されていてもよいへテロ ァリール基、 または置換されていてもよいシクロアルキル基を意味する。 ） で示 される基、 または下記式 （xc) -
Figure imgf000048_0001
(式中、 R19は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基またはハ イ ドロキシアルキル基を意味する。 R2a、 R21、 R22は同一または相異なる水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 低級アルコキシアルキル基、 低級アルケニル基、 ァシル基、 ァシルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ハイ ド口キシィミノアルキル基、 アルキ ルォキシカルボニルァミノ基、 アルキルォキシカルボニルォキシ基または置換さ れていてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 R2°、 R21、 R22のうち 2 つが一緒になつて窒素原子、 硫黄原子または酸素原子を含んでいてもよ 、飽和ま たは不飽和の環を形成することができる。 rは 0または 1 ~ 8の整数を意味 する。 ） で示される基を意味する。 ） で表される含窒素複素環化合物もしくは特 開平 7— 1 0 843号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書の一部と する） に記載されている下記式 （XC I)
Figure imgf000048_0002
(式中、 環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロへキサン環を意味する。 環 Bはピリジン環またはイミダゾール環を意味する。 ただし、 環 Aと環 Bは 2つ の原子を共有して結合しており、 その共有する原子は炭素原子でも窒素原子でも よい。 R' は、 式一 NR4 R5 (式中 R4 、 R5 は同一または相異なる水素原子、 低級アルキル基、 ァシル基、 保護されていてもよいカルボキシル基を意味する。 また、 R4 、 R5 はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて環を形成して いてもよい。 さらにこの環は置換基を有していてもよい。 ） で示される基、 窒素 原子を 1〜 2個含有する置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基を意味 する。 R2 は、 水素原子、 下記式 （XC I I)
■
Figure imgf000049_0001
(式中、 R8 は保護されていてもよいカルボキシル基、 保護されていてもよいテ トラゾリル基を意味する） で示される基、 ハロゲン原子を意味する。 R3 は、 水 素原子、 下記式 （XC I I I)
(XCIII)
Figure imgf000049_0002
(式中、 R6 、 R7 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基を意味 する。 更に R6 、 R7 は一緒になつてメチレンジォキサンまたはエチレンジォキ サンを形成していてもよい。 ） で示される基を意味する。 ） 、 で表される含窒素 複素環化合物；
16)特開平 5— 222000号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （XC I V)
Figure imgf000050_0001
(XCIV)
(式中、 R' は、 低級アルキル基またはシクロ （低級） アルキル基； R2 は、 力 ルポキシ基、 エステル化されたカルボキシ基またはアミ ド化されたカルボキシ基
； R3 および R4 は各々水素、 ハロゲン、 カルボキシ基、 エステル化されたカル ボキシ基または 1〜 3個のハロゲンを有していてもよい低級アルキル基を意味す る。 ） 、 で表されるベンズィミダゾ一ル誘導体；
1 7) 特開平 5— 3 0 1 8 5 7号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （XCV)
Figure imgf000050_0002
(式中、 Rは、 n—ペンチル、 3—メチル一 n—ペンチル、 n—へキシル、 5 _ メチル一 n—へキシル、 n—ヘプチルまたは 5—メチルー n—へプチルを表 す。 ） で表される WS 6 3 9 6 7 ;
1 8 ) 特開平 6— 1 9 2 2 3 5号公報、 特開平 8— 9 9 9 6 2号公報、 米国 特許第 5 4 3 6 2 3 3号公報もしくは米国特許第 5 4 3 9 8 9 5号公報 （こ の公報を引用し、 これをもって本明細書の一部とする） に記載されている 下記式 （XCV I) '
Figure imgf000051_0001
(式中、 R1 は水素原子、 または C 1—4アルキルを表し； Yは単結合または C 1一 6アルキレンを表し； Aは （1) — CyA— (R2) l、 (2) 一 0— R° ま たは— S (0) p 一 R° 、 または （3) — NR16R'7を表す。 （式中 R。 は水素 原子、 C 1一 4アルキル、 ヒドロキン C 1— 4アルキルまたは— CyA— (R2 ) 1を表し； CyAは （1) 3〜7員単環の飽和または不飽和の炭素環、 （2) 窒素原子 1個を含有する 4〜 7員単環の不飽和または部分飽和のへテロ環、 （ 3 ) 窒素原子 1個および酸素原子 1個を含有する 4〜 7員単環の不飽和または部分 飽和のへテロ環、 （4) 窒素原子 1個および酸素原子 2個を含有する 4〜7員単 環の不飽和または部分飽和のへテロ環、 （5) 窒素原子 2個および酸素原子 1個 を含有する 4〜7員単環の不飽和または部分飽和のへテロ環、 （6) ィォゥ原子
1個または 2個を含有する 4〜 7員単環の不飽和または部分飽和のへテロ環、 ま たは （7) 酸素原子 1個または 2個を含有する 4〜7員単環の不飽和、 部分飽和 または飽和のへテロ環を表し； R2 は、 （1) 水素原子、 （2) C 1— 4アルキ ル、 （3) C 1— 4アルコキン、 （4) 一 C00R5 (R5 は水素原子または C
1一 4アルキルを表す。 ） 、 （5) -NR6 R7 (R6 および R7 は独立して、 水素原子または C 1— 4アルキルを表す。 ） 、 （6) — S02 NR6 R7 (R6 および R7 前記と同じ意味を表す。 ） 、 （7) ハロゲン、 （8) トリフルォロメ チル、 （9) ニトロ、 または （1 0) トリフルォロメ トキシを表し ； 2は、 単結 合、 メチレン、 エチレン、 ビニレンまたはェチニレンを表し ； Cy—Bは、 （1) 窒素原子 1個を含有する 4〜 7員単環の不飽和または部分飽和のへテロ環、 （ 2 ) 窒素原子 2個を含有する 4〜7員単環の不飽和または部分飽和のへテロ環、 （ 3) 窒素原子 3個を含有する 4〜7員単環の不飽和または部分飽和のへテロ環、
( 4 ) 酸素原子 1個または 2個を含有する 4〜 7員単環の不飽和または部分飽和 のへテロ環を表し； R3 は、 水素原子、 C 1一 4アルキル、 C 1一 4アルコキシ 、 ハロゲン、 トリフルォロメチルを表し； R4 は、 （1) 水素原子、 （2) C 1 —4アルキル、 （3) C 1— 4アルコキシ、 （4) — COOR8 (R8 は水素原 子または C 1 _4アルキルを表す。 ） 、 （5) -NR9 R10 (R9 は水素原子、 C 1— 4アルキルまたはフヱニル （C 1— 4アルキル） を表わし、 R1 Qは水素原 子または C 1 _ 4アルキルを表す。 ） 、 （6) — NHCOR1' (R'1は C 1一 4 アルキルを表す。 ） 、 （7) — NHS〇2 R11 (R11は前記と同じ意味を表す。 ) 、 (8) — S02 NR9 R'。 (R9 および R '。は前記と同じ意味を表す。 ） 、
(9) -OCOR" (R 11は前記と同じ意味を表す。 ） 、 （1 0) ハロゲン、 （ 1 1 ) トリフルォロメチル、 （ 1 2 ) ヒドロキシ、 （ 1 3 ) ニトロ、 （ 1 4 ) シ ァノ、 （1 5) — S02 N=CHNR12R13 (R 12は水素原子または C 1一 4ァ ルキルを表し、 R' iC l—4アルキルを表す。 ：） 、 （1 6) —CONRMR15
(R"は水素原子または C 1― 4アルキルを表し、 R 15は C 1一 4アルキルまた はフェニル （C 1一 4アルキル） を表す。 ：） 、 （ 1 7 ) C 1— 4アルキルチオ、
(1 8) C 1 - 4アルキルスルフィニル、 （1 9) C 1一 4アルキルスルホニル 、 （20) ェチニル、 （2 1 ) ヒ ドロキシメチル、 （2 2) トリ （C 1一 4アル キル） シリルェチニル、 または （2 3) ァセチルを表し、 1、 m、 およ'び nは独 立して 1または 2を表す。 ただし、 （1) Yが単結合のときは、 _CyA— (R 2) 1はシクロペンチルまたはトリフルオロフヱニルを表さず、 （2) Zがビニレ ンまたはェチニレンのときは、 C y Bは Zに対して窒素原子を介して結合せず、
(3) CyAが CyA— (7) (酸素原子 1個または 2個を含有する 4〜 7員単 環の不飽和、 部分飽和または飽和のへテロ環） であるときには、 CyBはピリジ ン環またはチォフェン環ではなく、 （4) Aが （2) — 0_R° または一 S (0 ) p 一 R° 、 または （3) —NRI 6R17でぁるときにはYは単結合ではなぃ。 ） で表される 4—ァミノキナゾリン誘導体もしくは特開平 7— 1 8 8 2 1 4号公報
(この公報を引用し、 これをもって本明細書の一部とする） に記載されている下 記式 （XCV I I)
Figure imgf000053_0001
(式中、 R1 は水素原子または C 1一 4アルキル基を表し； R2 は C 1一 4アル キル—ェチニル基を表し； R3 はイミダゾリルまたはピリジル基を表し； Yは C 2— 6アルキレン基を表し； Aは （1) —0— R4 — 0H基、 （2) — S— R4 _〇H基、 （基中、 R4 は C 2— 6アルキレンを表す。 ） を表し、 下記式 （XC V I I I) (XCVIII) は、 単結合または二重結合を表す。 ） 、 で表される 4ーァミノキナゾリン誘導体
1 9) 国際公開 W09 4 /0 0 4 5 3号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （XC I X)
Figure imgf000054_0001
(式中、 R1 は C 1一 4アルキル； R2 は C 2— 4アルキル； R3 は Hまたは S 02 NR4 R5 ) ； R4 と R5 はそれらが結合している窒素原子と一緒に、 ピロ リジノ、 ピペリジノ、 モルホリノまたは 4—N— (R6 ) — 1—ピペラジニル基 を形成し、 ならびに R6 は Hまたは C 1一 3アルキルである。 ） 、 で表されるプ リ ンー 6—オン類、 もしくは特開平 9一 1 2 4 6 4 8号公報 （この公報を引用し 、 これをもって本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （C)
Figure imgf000054_0002
(式中、 R1 は水素、 または 8個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ァ ルキルを表し、 R2 は 4個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ァシルを 表すか、 または 8個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを 表し、 それは場合によっては、 ヒ ドロキシル、 アジドにより、 または式二 NR3 R4 もしくは一 OS02 R5 の基により置換されていてもよく、 ここで、 R3 お よび R4 は同一でも異なったものでもよく、 そして 3 ~ 6個の炭素原子をもつシ クロアルキル、 水素、 ホルミル、 または 6個までの炭素原子をもつ直鎖状もしく は分枝状アルキルを表し、 それは場合によっては、 ヒドロキシル、 カルボキシル により、 またはそれぞれ 6個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコ キシもしくはアルコキシカルボニルにより、 または式一 （CO) a -NR6 R7 の基により置換されていてもよく、 ここで、 aは 0または 1の数を表し、 R6 お よび R7 は同一でも異なったものでもよく、 そして水素、 ホルミル、 ヒ ドロ キシ、 フ ニル、 または 6個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキ ルを表し、 それは場合によっては、 ヒドロキシルにより、 または 5個までの炭素 原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシにより置換されていてもよくあるい は R3 および/または R4 は 6個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ァ ルコキンカルボニル、 カルボキシル、 または 6個までの炭素原子をもつ直鎖状も しくは分枝状ァシルを表し、 それは場合によっては、 ヒドロキシル、 または 4個 までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシにより置換されていても よく、 あるいは R3 および/または R4 は式一 （CO) b -T-NR8 R9 、 一 C02 R1'または一 S02 NR'2R13の基を表し、 ここで、 bは前の aの意味を 持ち、 そしてこれと同一でも異なってもよく、 Tは 5個までの炭素原子をもつ直 鎖状もしくは分枝状アルキルを表すかまたは bが 0でなし、場合には結合を表すこ ともでき、 R8 および R9 は前記の R6 および R7 の意味をもち、 そしてこれと 同一でも異なってもよく、 R1(UiS、 Nおよび Zまたは〇の群から 3個までの異 種原子をもつ飽和、 部分的に不飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素 を表し、 それは場合によってはまた、 該 N官能基を介して、 それぞれ 4個までの炭素原子 をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、 アルコキシもしくはアルコキシカルボ二 ノレ、 カルボキシル、 ベンジルォキシカルボニルまたはヒドロキシルにより置換さ れていてもよく、 R uは 5個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキ ル、 ベンジルまたはフヱニルを表し、 R 1 2および R 1 3は同一でも異なってもよく 、 そして水素、 フユニル、 または 6個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝 状アルキルを表し、 あるいは R 3 および R 4 は窒素原子とともに、 N、 Sおよび Zまたは 0の群からの 3個までの異種原子または基一 N R ' 4を含有することがで き、 そして、 場合によってはカルボニルにより、 5個までの炭素原子をもつ直鎖 状もしくは分枝状アルコキシカルボニルにより、 または 5個までの炭素原子をも つ直鎖状もしくは分枝状アルキルにより置換されており、 その一部分はヒ ドロキ シ、 カルボキシルにより、 またはそれぞれ 6個までの炭素原子をもつ直鎖状もし くは分枝状ァシル、 アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されて いてもよい、 5もしくは 6員の飽和、 部分的に不飽和もしくは不飽和の複素環を 形成し、 ここで、 R 1 4は水素、 カルボニル、 またはそれぞれ 5個までの炭素原子 をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニルを表し、 そして R 5 はフエ二 ノレ、 または 5個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、 A はそれぞれ 6個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキレンもしくは アルケニレン鎖を表し、 Dおよび Lは同一でも異なったものでもよく、 そして 6 〜1 0個の炭素原子をもつァリール、 または S、 Nおよび/または 0の群からの 3個の異種原子をもつ 5〜 7員の芳香族の、 場合によってはベンゾー縮合してい てもよい複素環を表し、 それらのそれぞれは場合によっては、 同一のま？こは異な つた、 ハロゲン、 ヒドロキンル、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 カルボキシル、 それぞれで 6個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキル、 アルコキ シもしくはアルコキシカルボニルにより、 または式一 (V) 一 NR'5R'6およ び Zまたは一 OR17の基により 3回まで置換されていてもよく、 ここで、 cは 0 または 1の数を表し、 Vは式— COまたは一 S02 の基を表し、 R15および R16 は同一でも異なったものでもよく、 そして前記の R3 および R4 の意味を持ち、 R17は水素、 8個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ァルケニル、 また は 8個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、 それは場合 によっては、 同一のまたは異なった、 ヒ ドロキシル、 カルボキシル、 または 5個 までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状アルコキシカルボニルにより 3回ま で置換されていてもよく、 そして Zまたは該環は場合によっては 6〜1 0個の炭 素原子をもつァリール、 または S、 Nおよび/または〇の群からの 3個の異種原 子をもつ 5〜7員の芳香族の、 場合によってはべンゾ—縮合していてもよい複素 環により置換されていてもよく、 それらのそれぞれはその一部が、 場合によって は、 同一のまたは異なったハロゲン、 ヒ ドロキシル、 ニトロ、 トリフルォロメチ ルにより、 またはそれぞれが、 5個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状 アルキル、 アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、 または、 式 （V' ) d —NR'8R19の基により 2回置換されていてもよく、 ここで、 dは前記の a の意味を持ち、 そしてこれと同一でも異なったものでもよく、 R 18および R 19は 前記の R3 および R4 の意味を持ち、 そしてこれと同一でも異なったものでもよ く、 V' は前記の Vの意味を持ち、 そしてこれと同一でも異なったものでもよく 、 そして/または Dについて記載した環系は、 場合によっては、 5個までの炭素 原子をもつ直鎖状もしくは分枝状ァシルにより置換されていてもよく、 それは場 合によっては、 ヒ ドロキシル、 5個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝状 アルコキシにより、 また式一 NR2°R21の基により置換されていてもよく、 ここ で、 R2°および R21は同一でも異なったものでもよく、 そして前記の R3 および R4 の意味を持ち、 または Dは下記式 （C I)
Figure imgf000058_0001
の基を表しそして Eは式一 CH2 — Y— Z—の基を表し、 ここで、 Yは結合また は酸素もしくは硫黄原子または一 N H基を表し、 Zは 5個までの炭素原子をもつ 直鎖状もしくは分枝状アルキレン鎖を表す。 ） 、 で表されるプリン— 6—オン類
20) 米国特許第 52946 1 2号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明 細書の一部とする） に記載されている下記式 （C I I)
Figure imgf000058_0002
(式中、 R1 は水素原子、 アルキル、 C 4一 7シクロアルキル、 C I— 1 0アル キルもしくはヒ ドロキシルで置換された C 4 - 7シクロアルキル、 2—または 3 ーテトラヒドロフラニル、 3—テトラヒ ドロチェ二ルー 1 , 1一 0ォキシド、 C 4 - 7シクロアルキル C 1 - 1 0アルキル、 カルボキシ C 1 - 1 0ア キル、 ジ アルキルァミノ C 1一 1 0アルキル、 フエニル C 1 - 4低級アルキル、 フエ二ノレ 環の 2 3または 4位が同一または異なってァミノ、 ロゲン、 C 1— 1 0アル キル、 カルボキシル、 カルボ C 1一 4低級アルコキシ、 力ルバモイル、 NHSO 2(キノリニル） 、 ニトロもしくはシァノからなる群から選ばれる 1ないし 2個で 置換しているフヱニル C 1一 4低級アルキルであり ； R3 は C 1— 4低級アルキ ル、 フヱニル C 1一 4低級アルキル、 低級アルコキシフヱニル C 1一 4低級アル キル、 ジ C 1一 4低級アルコキシフヱニル C 1— 4低級アルキル、 ピリジル C 1 一 4低級アルキル、 C 4一 7シクロアルキル C 1一 4低級アルキル、 フヱニルァ ミノ、 ジ C 1一 1 0アルキルァミノ、 ロゲン、 トリフルォロメチル、 C 1一 4 低級アルキルチオ、 シァノまたはニトロであり ； Rs は、 同一または異なって C 1一 4低級アルキル、 ハロゲン、 C 1— 4低級アルコキン、 C 4一 7シクロアル キルォキシ、 4一モルホリニル、 C 1— 4低級アルコキシ C 1一 4低級アルコキ シ、 ヒドロキシ、 イミダゾリル、 ォキソ、 もしくは 4—モルホリニル C 1一 4低 級アルコキシからなる群より選ばれる置換基が適当な炭素原子に結合していても よく、 または C 1一 4低級アルキル、 C 2— 4低級アルカノィル、 もしくはトリ フルォロアセチルからなる群より選ばれる置換基が適当な窒素原子に結合してい てもよい、 1ないし 2個の窒素を含有するへテロ 5ないし 6員環と 1ないし 2個 の窒素原子と炭素原子からなる 9ないし 1 0員環の 2環） である。 ） 、 で表され るピラゾ口 [3, 4— d] ピリ ミジン一 4一オン誘導体；
2 1) 国際公開 W09 4 / 0 5 5 6 1号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （C I I I)
Figure imgf000060_0001
(式中、 R1 は、 H、 C 1 - 4アルキル、 CNまたは CONR4 R5 であり ； R は、 C 2— 4アルキルであり ； R3 は、 S02 NR6 R7 、 NO,
NHCOR8 、 NHS02 R8 または N (S02 R8)2 であり ； R4 および R5 はそれぞれ独立して Hおよび C 1一 4アルキルから選ばれ； および R7 は、 それぞれ独立して所望により C〇2 R9 、 〇H、 ピリジル、 5—イソォキサゾリ ンー 3—オンィル、 モルホリノもしくは 1一イミダゾリジン一 2—オンィルで置 換されていてもよい Hおよび C 1一 4アルキルから選ばれ；またはそれらが結合 している窒素原子と一緒にピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ、 1一ビラゾリ ルもしくは 4— (NR10) — 1—ピペラジニル基を形成し、 ここでこれらの基は いずれも所望により C 1一 4アルキル、 C〇2 R9 、 NH2 、 および OHから選 ばれる 1個または 2個の置換基で置換されていてもよく ； R8 は C 1—4アルキ ルまたはピリジルであり ； R9 は Hまたは C 1— 4アルキルであり ；そして R 10 は H、 C 1—4アルキル、 または （ヒ ドロキシ） C 2— 3アルキルである。）、 で 表されるピリ ドピリミジノン誘導体；
22) 国際公開 W094 / 1 9 3 5 1号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （C I V) (CIV)
Figure imgf000061_0001
(式中、 R1 、 R2 および R3 は独立して、 水素、 低級アルキル、 低級アルコキ シ、 ハロゲン、 ヒ ドロキン （ジ低級アルキル） ァミノ、 4—モルホリニル、 1— ピロリシニル、 1一ピロリル、 一 CF3 、 -OCF3 、 フヱニルおよびメ トキシ フエニルよりなる群から選択されるか；あるいは R1 および R2 は一緒になつて メチレンジォキシを表すか；あるいは R1 および R2 はこれらが結合している炭 素原子と一緒になつてベンゼン環を形成し；そして Ra は水素であり、 Rb およ び R。 はこれらが結合している炭素原子と一緒になつて炭素原子数 5の飽和環を 形成するか；あるいは Ra は低級アルキルであり、 Rb は水素または低級アルキ ルであり、 Re は水素であるか；あるいは Ra 、 Rb およびこれらが結合してい る炭素原子は炭素原子数 5— 7の飽和環を形成し、 IT は水素であるか；あるい は Ra は水素であり、 Rb 、 Rc およびこれらが結合している炭素原子はテトラ ヒ ドロフラン環を形成するか；あるいは Ra および Rb はこれらが結合している 炭素原子と一緒になつて、 Rb および IT はこれらが結合している炭素原子と一 緒になって、 それぞれ炭素原子数 5— 7の飽和環を形成する。 ） 、 で表される 2 一べンジルー多環式グァニン誘導体；
2 3) 国際公開 W094 / 29277号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （CV)
Figure imgf000062_0001
(式中、 A rは、 置換されていてもよいァリールまたはフヱニル、 ナフチル、 ピ リジル、 ピリミジル、 ピリダジニル、 ピラジニル、 イミダゾリル、 チェニル、 ォ キサゾリル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾキサゾリル、 インドリルもしくはチア ナフテニルから選ばれるヘテロァリーノレ環； Xは CHまたは N ； R。 は NR1 R 2 または水素、 R1 および R2 は独立して水素または C 1一 6アルキルである。 ) 、 で表されるァミ リノ一あるいはビラジルァミノーシクロブテン一 1 , 2—ジ ォン誘導体；
2 4) 特開平 7— 6 1 9 4 9号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書 の一部とする） に記載されている下記式 （CV I)
Figure imgf000062_0002
(式中、 R1 は水素原子、 水酸基、 低級アルケニル基、 低級アルキル基、 ハロゲ ン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルケニルォキシ基、 基— ANR8 R9 (ここで R8 および R9 は、 同一また は異なって水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アル キル基、 ピリ ミジニル基またはビラジニル基を示す。 またこの R8 および R9 は 、 これらが結合する窒素原子とともに、 窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは 介することなく互いに結合して 5または 6員環の飽和複素環を形成してもよい。 該複素環上には置換基として低級アルキル基および低級アルコキシカルボニル基 なる群より選ばれた基を有していてもよい。 Aは低級アルキレン基を示す。 ） 、 イミダゾリル置換低級アルキル基、 低級アルコキシ置換低級アルキル基、 水酸基 置換低級アルコキシ低級アルコキシ置換低級アルキル基またはトリ低級アルキル 置換アンモニゥム置換低級アルキル基を示す。 R 2 は水素原子、 水酸基、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルカノ ィルォキシ基、 低級アルケニルォキシ基、 基 _ A N R 8 R 9 (A、 R 8 および R 9 は前記に同じ） 、 イミダゾリル置換低級アルキル基、 低級アルコキシ置換低級 アルキル基、 ピリジルチオ置換低級アルキル基、 フヱニル環上に置換基として低 級アルコキシ基を有することのあるフヱニルチオ置換低級アルキル基、 ベンズィ ミダゾリルチオ置換低級アルキル基、 イミダゾリルチオ置換低級アルキル基、 低 級アルカノィル基、 シクロアルキルチオ置換低級アルキル基、 シァノ置換低級ァ ルキル基またはトリ低級アルキル置換アンモニゥム置換低級アルキル基を示す。 pおよび qはそれぞれ 1〜4の整数を示す。 ここで R 1 および R 2 はそれぞれ同 一でも異なっていてもよい。 ） 、 で表されるフルォレノン誘導体； 2 5 ) 特開平 7— 8 9 9 5 8号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書 の一部とする） に記載されている下記式 （C V I I )
.Y - R'
HN
(R3-A), (CVII)
N ：ー R1
(式中、 Aは単結合、 C 1— 4アルキレンまたは C 1 一 4ォキシアルキレンを し、 Yは単結合、 C 1—4アルキレン、 C 1一 4アルキレンォキシ、 C'l — 4ァ ルコキシフエ二レンまたはフエニル （C 1一 4) アルキレン基を表-し、 Zは単結 合またはビニレン基を表し、 R1 は窒素原子 1個または 2個を含有する 4〜1 5 員のへテロ環を表し、 R2 は （1) 窒素原子 1個または 2個、 酸素原子 1個また は 2個、 または硫黄原子 1個を含有する 4〜1 5員のへテロ環、 （2) C 4 - 1 5炭素環、 （3) C 1 _ 4アルコキシ基、 （4) ヒドロキシ （C 1一 4) アルコ キシ基、 または （5) ヒドロキン基を表し、 R3 は （1) 窒素原子 1個または 2 個、 酸素原子 1個、 硫黄原子 1個、 または窒素原子 1個と硫黄原子 1個を含有す る 4〜1 5員のへテロ環 （2) C 4— 1 5炭素環、 （3) 式 CH2 =CX— （式 中、 Xは水素原子またはハロゲン原子を表す。 ） で示される基、 または （4) 水 素原子を表し、 1は 1または 2を表し、 R1 が表すへテロ環は、 1個または 2個 の C 1一 4アルキル、 C 1一 4アルコキシ、 ハロゲン、 トリフルォロメチルまた はニトロ基で置換されていてもよく、 R 2 が表すへテロ環は、 1個または 2個の C 1一 4アルキル、 C 1— 4アルコキシ、 ノヽロゲン、 トリフルォロメチルまたは ニトロまたは式—CO OR1 ° (式中、 は、 水素原子または C 1一 4アルキル を表す。 ） で示される基で置換されていてもよく、 R3 が表す環状の基は、 1個 または 2個の C 1一 4アルキル、 C 1— 4アルコキシ、 ハロゲン、 トリフルォロ メチルまたはニトロ、 シァノ、 ェチニル基または式一 S ONR7 R8 (式中、 R7 および R8 は、 それぞれ水素原子または C 1一 4アルキルを表す。 ） で示される 基で置換されていてもよく、 Yが単結合である場合には、 R2 はヒドロキン基を 表さず、 Zがビニレン基である場合には、 R1 は、 窒素原子を介して結合してい るものとする。 但し、 下記式 （CV I I I ) (CVIII)
Figure imgf000065_0001
(式中、 RAAは、 メチルまたは n—プロピル基を表し、 RBBは、 シクロペン チル、 シクロへキシル、 2—ヒドロキシェチル、 メ トキシェチル、 2— (1—ピ ペリジニル） ェチル基、 または 1または 2個のメチル、 メ トキシ、 クロ口、 ニト 口、 トリフルォロメチル基で置換されていてもよいフヱニルまたはベンジル基を 表し、 は、 水素原子またはメチル基を表し、 RDDはメチル、 n—プロピル、 イソプロピルまたはベンジル基を表し、 REEは、 水素原子またはメチル基を 表す。 ） 、 で表される 4 _アミノビリミジン誘導体；
2 6) 国際公開 W095 /06648号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （C I X)
Figure imgf000065_0002
(式中 R' および R2 は同一または異なって、 水素、 低級アルキル （該低級アル キルは、 同一または異なって置換数 1〜3のシクロアルキル、 ヒ ドロキシ、 低級 アルコキン、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置 換ァミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 ハロゲン、 または脂環式複素環基 （ 該脂環式複素環基は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル： ァラル キル、 置換数 1〜3の低級アルコキシで置換されていてもよいァリール、 または 芳香族複素環基で置換されてもよい） で置換されていてもよい） 、 シクロアルキ ノレ、 ビシクロアルキル、 ベンゾシクロアルキル （該ベンゾシクロアルキルは、 同 —または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジ アルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフルォロ メチルで置換されていてもよい） 、 低級アルケニル、 ァリール （該ァリールは、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ 、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフルォ ロメチルで置換されていてもよい） 、 芳香族複素環基置換アルキル （該芳香族複 素環基部分は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキン、 低級アルコキシ、 カルボキン、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキ ル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 卜 リフルォロメチルで、 またアルキル部分はァリールで置換されていてもよい） 、 芳香族複素環基 （該芳香族複素環基は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級 アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボ二 ノレ、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホ ンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフルォロメチルで置換されていてもよい） 、 ま たはァラルキル （該ァラルキルのァリール部分は、 同一または異なって置換数 1 〜 3の低級アルキル、 低級アルコキシ、 ジアルキル置換アミノ、 ハロゲン、 また はトリフルォロメチルで置換されていてもよい） を表すか、 または R 1 'と R 2 が 一緒になつて、 Nを含んで形成される複素環基 （該複素環基は、 同一または 異なって置換数 1 ~ 3の低級アルキル、 ァリール、 またはァラルキルで置換され ていてもよい） を表し、 R 3 は水素、 低級アルキル （該低級アルキルは、 同一ま たは異なって置換数 1〜3のシクロアルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 力 ルポキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジァ ルキル置換アミノ、 ニトロ、 ハロゲン、 または脂環式複素環基 （該脂環式複素環 基は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ァラルキル、 置換数 1 〜 3の低級アルコキシで置換されていてもよいァリール、 または芳香族複素環基 で置換されていてもよい） で置換されていてもよい） 、 シクロアルキル、 低級ァ ルケニル、 ァリール （該ァリールは、 同一または異なって置換数 1〜3の低級ァ ルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル 、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホン アミ ド、 ハロゲン、 またはトリフルォロメチルで置換されていてもよい） 、 芳香 族複素環基置換アルキル （該芳香族複素環部分は、 同一まはた異なって置換数 1 ~ 3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキン、 カルボキシ、 低級アルコキ シカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニト 口、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 トリフルォロメチルで、 またアルキル部分はァ リールで置換されていてもよい） 、 芳香族複素環基 （該芳香族複素環基は、 同一 または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキン、 低級アルコキン、 力 ルポキン、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジァ ルキル置換ァミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフルォロメ チルで置換されていてもよい） 、 またはァラルキル （該ァラルキルのァリ一ル部 分は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 低級アルコキシ、 ジァ ルキル置換アミノ、 ハロゲン、 またはトリフルォロメチルで置換されていてもよ い） を表し、 Xは 0または Sを表す。 ） で表されるイミダゾキナゾリン誘導体ま たはその薬理的に許容される塩である。 ） 、 で表されるイミダゾキナゾリン誘導 体、 もしくは国際公開 WO 9 6 / 2 6 9 4 0号公報 （この公報を引用し、 これを もって本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （C X)
Figure imgf000068_0001
(式中 R 1 は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 低級 アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール 、 置換もしくは非置換のへテロァリ一ルアルキルまたは置換もしくは非置換のへ テロアリールを表し、 R 2 および R 3 は同一または異なって、 水素、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリールアルキルまたは置換もしく は非置換のへテロアリールを表すか、 R 2 と R 3 が一緒になつて、 Nを含んで形 成される置換もしくは非置換の複素環基を表し、 R '' は水素または置換もしくは 非置換の低級アルキルを表し、 Xは 0または Sを表し、 Yは単結合または 0を表 し、 nは 0， 1 , 2または 3を表す。 ） 、 で表されるイミダゾキナゾリン誘導体 27) 特開平 7— 1 2625 5号公報 （この公報を引用し、 これをも'つて本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CX I) ―
, R6、 7
Figure imgf000069_0001
(式中 R' 、 R2 、 R3 、 R4 および R5 は同一または相異なる水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。 R6 および R7 は、 同一または相異なる水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 低 級アルコキシアルキル基、 シァノアルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 シク 口アルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 または保護されていてもよいカルボ キシアルキル基を意味する。 また、 R6 および R7 は、 結合している窒素原子と 一緒になつて、 環を形成していてもよい。 更に、 この環は、 置換基を有していて もよい。 ） 、 で表されるキナゾリン誘導体；
28) 特開平 8— 1 88 563号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CX I I)
Figure imgf000069_0002
(式中 R1 、 R2 、 R3 および R4 は同一または相異なる水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、 ハロゲン置換され ていてもよい低級アルコキシ基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 シ'ァノ基、 下記式 （CX I I I)
-(CH2)p N (CXIII)
R 10
(式中 R9 ， RlDは同一または相異なる水素原子、 ハロゲン置換されていてもよ い低級アルキル基、 ァリールアルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 ァシ ル基、 保護されていてもよいカルボキシル基を意味する。 また R9 、 R '。はそれ らが結合している窒素原子と一緒になつて環を形成していてもよい。 更に、 この 環は、 置換基を有していてもよい。 pは 0または 1〜6の整数を意味する。 ) で 示される基、 置換基を有していてもよいテトラゾリル基、 保護されていてもよい カルボキシル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有してい てもよいピラゾリル基、 置換基を有していてもよいイミダゾリル基、 下記式 （C X I V)
(0)q
-S-R13 (CXIV)
(式中 R ' 3は水素原子またはハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基を意 味する。 Qは 0または 1〜2の整数を意味する。 ） で示される基を意味する。 更 に、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 から選択される互いに隣り合った 2つの置換基は、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて、 環を形成していてもよい。 R5 、 R6 は同一または相異なる水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ハロ ゲン置換されていてもよし、低級アルキル基、 ハロゲン置換されていてもょ 、低級 アルコキシ基を意味する。 更に R5 、 R6 はこれらがこれらが結合して'いる炭素 原子と一緒になつて、 シクロアルキル環、 ォキソラン環、 1， 3—ジォキソラン 環、 1,4一ジォキサン環を形成することができる。 Wは、 式 _N=で示される基 まはた式一 CH で示される基を意味する。 R7 、 R8 は同一または相異なる水 素原子、 ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。 更に、 R' と R7 力 それぞれが結合している炭素原子と一緒になつて、 他に窒素原子、 酸 素原子または硫黄原子を包含していてもよ 、環を形成していてもよい。 更にこの 環は、 置換基を有していてもよい。 Aは、 水素原子、 ハロゲン置換されてもよい 低級アルキル基、 または下記式 （CXV)
-X (CH2)mZ (CXV)
(式中 Xは式一 CO—で示される基、 式—CS—で示される基、 式— CH2 —で 示される基または式一 S (0)2で示される基を意味する。 ） を意味する。 Zは水 酸基、 ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 保護されていてもよい力ルバモイル基、 置換基を有していてもよいァリール 基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有していてもよいへ テロァリール基、 置換基を有していてもよ 、へテロアリールァルキルォキシ基、 式一 NRUR'2 (式中 Ru、 R12は、 同一または相異なる水素原子、 ハロゲン置 換されていてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリ一ルアルキ ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、 ァシル基、 保護さ れていてもよい力ルボキシル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基を意 味する。 また Ruと R12は、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 環 を形成していてもよい。 更にこの環は、 置換基を有していてもよい。 ） で示され る基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味する。 mは、 0または 1〜6の整数を意味する。 ） で示される基を意味する。 Yは酸素原子または硫黄 原子を意味する。 nは 0または 1〜6の整数を意味する。 ） で表されるアントラ ニル酸誘導体；
2 9) 特開平 7— 2 6 7 9 6 1号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CXV I)
Figure imgf000072_0001
(式中、 R1 は炭素原子数 1〜4個のアルキル基を示し、 nは 0〜4を示し、 X はハロゲン原子、 カルボキシル基、 フヱノキシ基、 （1—メチル一 1 H—イミダ ゾールー 2—ィル） チォ基または R2 R3 N基を示す。 ここで R2 、 R3 は同一 もしくは異なっていてもよく水素原子、 炭素原子数 1〜4個のハロゲン化アルキ ル基、 炭素原子数 1〜4個のアルキル基または炭素原子数 1~4個のヒ ドロキシ アルキル基を示すか、 R2 R3 N基としてピペリジノ基、 モルホリノ基、 ピロリ ジノ基、 4ーヒドロキシピペリジノ基、 4 _ (2—ヒ ドロキシェチル） ピペラジ ノ基、 3—ヒドロキシピロリジノ基または 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリジノ基を示す。 ） 、 で表されるベンゾフロ [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4— オン誘導体；
3 0) 特開平 7— 2 8 5 9 9 3号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CXV I I)
Figure imgf000073_0001
(式中、 R' はメチルまたはェチルを、 R2 はフエニルまたは 3 _インドリルを 表す。 ） 、 で表される MS— 6 8 1 ；
3 1) 特開平 7— 330777号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CXV I I I)
(CXVIII)
Figure imgf000073_0002
(式中、 R' は炭素原子数 1〜4個のアルキル基を示し、 nは 0または 1を 示し、 Xはハロゲン原子、 炭素原子数 3〜 6個のシクロアルキル基、 2—ピリジ ル基、 2—フリル基、 炭素原子数 1〜 4個のアルコキシ基、 フヱノキシ基または R2 R3 N基を示す。 ここで R2 、 R3 は同一もしくは異なって水素原子、 炭素 原子数 1〜4個のアルキル基、 炭素原子数 3〜6個のシクロアルキル基、 炭素原 子数 2〜6個のヒドロキシアルキル基、 フヱニル基、 ピコリル基、 3， 4—メチ レンジォキシベンジル基、 2—モルホリノェチル基、 2—ピロリジノエチル基、
2—ピベリジノエチル基、 2—（1—メチル一 1 H—ピロ一ルー 2—ィル） ェチル 基を示すか、 R2 R3 N基としてモルホリノ基、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、
3—ヒドロキンピロリジノ基、 4ーヒ ドロキシピペリジノ基、 4一カルべトキシ ピペリジノ基、 4ーメチルビペラジノ基、 4一 （2—メ トキシフエニル） ピペラ ジノ基、 チオモルホリノ基またはチアゾリノ基を示す。 ） 、 で表されるチエノ [ 3, 2— d] ピリミジン— 4一オン誘導体もしくは特開平 8— 1 4 3 5 7 1号公 報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書の一部とする） に記載されている 下記式 （CX I X)
Figure imgf000074_0001
(式中、 R1 は炭素原子数 1〜4個のアルキル基を示し、 Xはフヱノキシ基、 モ ルホリノ基、 ピペリジノ基、 ピロリジノ基、 4一カルべトキシピペリジノ基、 4 一（2—ヒ ドロキシェチル） ピペラジノ基または R2 R3 N基を示す c •で R:
、 R3 は同一もしくは異なって水素原子、 炭素原子数 1〜4個のアルキル基また は炭素数 2〜 4個のヒドロキンアルキル基を示す。 ） 、 で表されるチエノ [3，
2— d] ピリ ミジン一 4一オン誘導体；
3 2) 国際公開 W09 6 /0 5 1 7 6号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （CXX)
Figure imgf000074_0002
(式中、 環 Cは、 ヘテロ原子を有していてもよい 5— 6員環を意味する。 nは、 0または 1一 4の整数を意味する。 R1 は、 ハロゲン原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 '置換基を 有していてもよい低級シクロアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 式 NR2 R3 (式中、 R2 、 R3 は、 同一または相異なる水素原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低級ァリールアルキル 基、 または置換基を有していてもよい低級へテロァリ一ルアルキル基を意味 する。 また、 R2 と R3 は結合している窒素原子と一緒になつて環を形成しても よい。 更にこの環は、 置換基を有していてもよい。）で示される基、 式一 0— R9( 式中 R9 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低級ァリールアルキル基、 または置換基を有していて もよい低級へテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、 式一 S— R10 (式中 R1 Qは、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシ ル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 または置換基を有してい てもよいへテロァリールアルキル基を意味する。 ） で示される基、 下記式 （CX X I)
(0)m
一本 ^一 R11 (CXXI)
(式中 RMは、 水素原子、 低級アルキル基、 アミノ基を意味する。 mは、 0また は 1— 2の整数を意味する。）で示される基、 保護されていてもよいカルボキシル 基を意味する。 但し、 nが 2— 4の場合、 それぞれの R1 は、 独立して上記置換 基をとることができる。 Aは、 水素原子、 ハロゲン原子、 式一 NR'1 R5 (式中、 R4 、 R5 は、 同一または相異なる水素原子、 置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 または置 換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、 また、 R4 と R5 ¾結合し ている窒素原子と一緒になつて環を形成してもよい。 更にこの環は、 置換基を有 していてもよい。 ） で示される基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換 基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよいァリ一ルァ ルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。 X は、 式一 NR6 (式中 R6 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル 基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していてもよい ヘテロァリールアルキル基を意味する。 ） で示される基、 または、 式— N=で示 される基を意味する。 Yは、 式一 CO—で示される基または式一 CB= (式中 B は、 水素原子、 ハロゲン原子、 式— NR7 R8 (式中 R7 および R8 は、 同一ま たは相異なる水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいァリ一ルアルキル基、 または置換基を有していてもよ いへテロァリールアルキル基を意味する。 また、 R7 と R8 は結合している窒素 原子と一緒になつて環を形成してもよい。 更にこの環は、 置換基を有していても よい。 ） で示される基、 、 式一 0— R'2 (式中 R12は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいァリールァ ルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。 ） で示される基、 式一 S— R13 (式中 R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。 ） で示される 基、 置換基を有していてもよいァリール基、 または置換基を有していてもよいへ テロアリール基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有し ていてもよいへテロァリールアルキル基を意味する。）で示される基を意味する。 下記式 （CXX I I) - (CXXII) は、 二重結合または単結合を意味する。 ただし、 環 Cがベンゼン環の場合、 nが 0の時を除くものとする。 ） 、 で表されるフタラジン誘導体；
3 3) 特開平 8— 5 9 6 8 1号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書 の一部とする） に記載されている下記表 1に示される理化学的性質を有すること を特徵とする FR 9 0 1 5 2 6、
(A) 物質の性状
酸性物質
(B) 融点
2 2 9〜 2 3 3 °C (分解）
(C) 赤外吸収スぺク トル
rmax(KBr):3270, 1620， 1570, 1370, 1280cm — 1
(D) 溶剤に対する溶解性
溶解： ジメチルスルホキサイ ド、 メタノール、 アセトン
不溶：水
(E) 呈色反応
陽性：硫酸セリゥム反応、 塩化第二鉄反応、
沃素蒸気反応
陰性：ニンヒ ドリン反応、 モーリツシュ反応、 エールリッヒ反応 -
3 4 ) 国際公開 W0 9 6 / 2 8 4 4 6号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （C X X I I I )
fCXXIII)
Figure imgf000078_0001
(式中、 R 1 は低級アルキル、 フヱニル低級アルキルまたはシクロアルキル； R 2 は、 水素原子または低級アルキル； R 3 は水素原子、 低級アルキルまたはヒ ド ロキシ低級アルキル； R 4 はシクロアルキル （または低級アルコキシカルボニル 、 カルボキシ、 低級アルキルチオ低級アルコキシカルボニル、 ヒ ドロキシ低級ァ ルキル、 ヒドロキシ、 ォキソ、 低級アルコキシ、 低級アルキルもしくはハロゲン からなる群より選択された 1ないし 2個の同一または相異なる置換基で置換され たシクロアルキル）； R 5 は、 水素、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 ジ低級アルキル ァミノ低級アルコキシ、 カルボキシ低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル 低級アルコキシ、 ニトロ、 ポリヒドロキシ低級アルコキン、 ァミノ、 エポキシ低 級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルカノィルァミノ、 低級アルコキシカルボ二 ル、 ピリジニル、 4一モルホリニル低級アルコキシ、 低級アルキルスルホニル、 シァノ、 1—イミダゾリル、 ハロゲン、 ジ低級アルキルァミノスルホニル、 ォキ サジァゾリル （または低級アルキルでいくつかの適当な炭素原子が置換したォキ サジァゾリル） 、 低級アルキルスルフィニル、 1—ピラゾリル （または低級アル キルでいくつかの適当な炭素原子が置換した 1—ビラゾリル） 、 トリフルォロメ チルスルホニル、 低級アルケニル、 低級アルキルもしくは低級アルキニルからな る群より選ばれる 1ないし 3個の同一または異なっていてもよい置換基であ る） 、 で表されるピラゾ口キノリン誘導体；
3 5) 特開平 8— 1 0 4 6 7 9号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CXX I V)
(CXXIV)
Figure imgf000079_0001
(式中、 R1 は水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を示し、 R2 は炭素原子数 1〜4個のアルキル基を示し、 nは 0または 1を示し、 Xはハロゲン原子、 フヱ ノキシ基または R3 R4 N基を示す。 ここで R3 R4 N基はモルホリノ基、 ピぺ リジノ基、 ピロリジノ基、 3—ヒドロキシピロリジノ基、 4—ヒ ドロキシピペリ ジノ基、 4一カルべトキシピペリジノ基、 チオモルホリノ基、 へキサメチレンィ ミノ基またはビス （2—ヒドロキシェチル） アミノ基を示す。 ） 、 で表されるキ ナゾリン一 4 (3 H) 一オン誘導体；
3 6) 米国特許第 5 5 2 5 6 0 4号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明 細書の一部とする） に記載されている下記式 （CXXV)
2
(CXXV)
Figure imgf000079_0002
(式中、 Aは単結合、 C 1一 4アルキレン、 または C 1— 4ォキシアル'キレン； Yは、 単結合、 C 1— 4アルキレン、 C 1— 4アルキレンォキシ、 C 1一 4アル コキシフエ二レンまたはフエニル （C 1— 4) アルキレン； Zは、 単結合または ビニレン； R1 はピロール、 ピリジン、 ァゼピン、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ベンズィミダゾ一ル、 キノリン、 ィソキノ リン、 もしくはこれらの部分飽和環または飽和環からなる群より選ばれたヘテロ 環； R2 は、 （1) ピロール、 ピリジン、 ァゼピン、 イミダゾ一ル、 ピラゾ一ル 、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ベンズイミダゾール、 キノリン、 イソキ ノリン、 フラン、 ピラン、 ジォクソール、 ジォキシン、 ベンゾフラン、 ベンゾピ ラン、 ベンゾジォクソ一ル、 ベンゾジォキシン、 チオフヱン、 チォイン、 ベンゾ チオフ ン、 ベンゾチォイン、 もしくはこれらの部分飽和環または飽和環からな る群より選ばれたヘテロ環、 （2) C 4— 1 5炭素環、 （3) C 1— 4アルコキ シ、 （4) ヒドロキシ （C 1— 4アルキル） または （5) ヒ ドロキシ； R' がピ リジンまたは 1ないし 2個の C 1一 4アルキル、 C 1 _ 4アルコキシ、 ハロゲン 、 トリフルォロメチル、 もしくはニトロで置換されたピリジンの場合、 R2 は、 ベンゾジォクソ一ルまたは 1ないし 2個の C 1一 4アルキル、 C 1— 4アルコキ シ、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 ニトロもしくは式一 C〇OR'° (式中、 R 1 (1は、 水素原子もしくは C 1一 4アルキルで置換されたべンゾジォクソール、 ま たは C 1一 4アルコキシから選ばれる ； R3 は、 （1) ピロール、 ピリジン、 ァ ゼピン、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリ ミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ベン ズィミダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 フラン、 ビラン、 ベンゾフラン、 ベ ンゾピラン、 チオフヱン、 チォイン、 ベンゾチオフヱン、 ベンゾチォイン、 チア ゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 チアジン、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンゾィソチ'アジン、 ベンゾチアジンもしくはこれらの部分飽和環または飽和環からなる群より選ばれ たへテロ環、 （2) C 4— 1 5炭素環、 （3) 式 CH2 =CH (X) 、 （式中、 Xはハロゲン） 、 または （4) 水素原子、 1は 1または 2 ； R1 で表される環が 1ないし 2個の C 1一 4アルキル、 C 1一 4アルコキシ、 ノヽロゲン、 トリフルォ ロメチル、 もしくはニトロで置換されてもよく、 R2 で表される環が 1ないし 2 個の C 1一 4アルキル、 C 1一 4アルコキシ、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 ニトロもしくは式一 COOR10 (式中、 R'°は、 水素原子もしくは C 1— 4アル キルまたは R3 で表される 1ないし 2個の C 1― 4アルキル、 C 1一 4アルコキ シ、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 シァノ、 ェチニルもしくは式一 S ONR7 R8 (式中 R7 および8 は、 独立して水素原子、 もしくは C 1— 4アル キルである） で置換された環である） で置換されてもよく、 Yが単結合の場合、 R2 は水素原子でなく、 R' が窒素原子を介して結合しない場合、 Zはビニレン である。 ） 、 で表される 4一アミノビリミジン誘導体；
3 7) 特開平 8— 2 5 3 4 5 7号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CXXV I)
Figure imgf000081_0001
(式中、 Aは場合により、 さらにフニニルにより置換されていることができる炭 素数が最高 8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されていることがで きるォキシラニルを示すか、 または下記式 （CXXVI I) ―
Figure imgf000082_0001
(CXXVI1) 下記式 （CXXV I I I)
"3 LR4 (CXXVIII) または下記式 （CXX I X)
' u„5 (CXXIX)
CH2R
の基を示し、 ここで R' は水素または炭素数が最高 6の直鎖状もしくは分枝鎖状 アルキルを示し、 R2 は場合によりフヱニルにより置換されていることができる 炭素数が最高 8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 R3 は炭素数が最高 5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルまたは式一 OR6 の基を示し、 ここで R6 は水素、 ヒドロキシ—保護基または炭素数力 <最高 5の直鎖状もしくは分枝鎖状ァ ルキルを示し、 R" は場合によりフヱニルにより置換されていることができる炭 素数が 2〜1 0の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 Lは式一 CO—、 一 CH (OH) 、 一 CH2 、 -CH (N3)または一 CH (OS02 R7 ) の基を示 し、 ここで R7 は炭素数が最高 4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルまたはフヱ ニルを示し、 R5 は場合によりフヱニルにより置換されていることができる炭素 数が 3〜 8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいはベンジルまた は 2—フヱニルェチルを示し、 Dは水素を示すか、 あるいは式一 S〇r -NR3 R9 の基を示し、 ここで R8 および R9 は同一または異なり、 水素、 フヱニルま たは場合によりヒドロキシルにより置換されていることができる炭素数が最高 6 の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいは窒素原子と一緒に なって、 S、 Nおよび/または 0から成る系列からのさらに最高 2個のへテロ原 子を有し且つ遊離の N官能基を介することも含んで場合により、 さらにヒ ドロキ シルにより置換されていることができる炭素数が最高 6の直鎖状もしくは分枝鎖 状アルキルにより置換されていることができる 5—〜 6—員の飽和へテロ環式基 を形成し、 Eは炭素数が最高 8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す） で表 される 2， 8ジ置換キナゾリノン誘導体；
3 8) 特開平 8— 2 3 1 5 4 5号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CXXX)
Figure imgf000083_0001
(式中、 R1 は、 場合により、 さらにハロゲン、 ニトロ、 シァノにより、 または 炭素数が最高 6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されていることが できるフヱニルにより置換されていることができる炭素数が 2〜 1 0の直鎖状も しくは分枝鎖状アルキルを示し、 R2 は水素、 ヒドロキシルまたはアジドを示す 力、、 あるいは炭素数が最高 6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 ある いは式一 0— S02 R5 の基を示し、 ここで R5 は炭素数が最高 4の直鎖状もし くは分枝鎖状アルキルまたはフヱニルを示し、 R3 は水素を示す力'、、 あるい は R2 および R3 は一緒になってカルボニル基 （式： =0の基） を形成し、 R4 は水素を示すか、 あるいは炭素数が最高 4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを 示し、 Aは下記式 （CXXX I )
(CXXXI)
Figure imgf000084_0001
の基を示すか、 あるいは炭素数が最高 2 0の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを 示すか、 あるいは炭素数が 3〜7のシクロアルキルを示すか、 あるいは場合によ りハロゲン、 トリフルォロメチル、 カルボキシル、 ニトロ、 シァノにより、 また はさらにフエニルにより置換されていることができるそれぞれの場合に炭素数が 最高 5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、 アルコキシカルボニルまたはアルコ キシにより同一または異なつて最高 2回置換されていることができるフヱニルを 示し、 および Zまたは環が場合により、 さらに炭素数が最高 5の直鎖状もしくは 分枝鎖状アルコキシにより置換されていることができるフヱニルにより置換され ていることができる） で表される 2， 9ジ置換プリンー 6—オン誘導体； 3 9) 特開平 8— 23 1 546号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CXXX I I)
(CXXXI1)
Figure imgf000084_0002
(式中、 Aは下記式 （CXXXI I I) ·
(CXXXIII)
Figure imgf000085_0001
下記式 （CXXX I V)
Figure imgf000085_0002
または下記式 （CXXXV) 一（CH2)a'CH3 (CXXXV) の基を示し、 ここで aは 9、 10、 1 1, 12， 13, 14または 15の数を示 し、 R1 は場合によりフヱニルにより置換されていることができる炭素数が 2〜 10の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 該フヱニルはさらにハロゲン、 ニトロ、 シァノにより、 炭素数が最高 6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルによ り、 または式一 S02 -NR9 R '。の基により置換されていることができ、 ここ で R9 および R1Qは同一または異なり、 水素、 フヱニルまたは場合によりヒ ドロ キシルにより置換されていることができる炭素数が最高 6の直鎖状もしくは分枝 鎖状アルキルを示すか、 あるいは窒素原子と一緒になつて 5—〜 6—員の飽和へ テロ環式基を形成し、 それは S、 Nおよび/または 0から成る系列からのさらに 最高 2個のへテロ原子を有し、 場合により、 遊離の N官能基を介することを含ん で、 さらに場合によりヒ ドロキシルにより置換されていることができる炭素数が 最高 6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されていることができ、 お よび/またはアルキル場合により式 NR 1 ' R 12の基により置換されてい'ることが でき、 ここで R 11および R 12は上記の R9 および R1 Dの意味を有し、 それらと同 一又は異なり、 R2 は水素、 アジド、 炭素数が最高 6の直鎖状もしくは分枝鎖状 アルキル、 または式一 0R13、 0— S02 R14もしくは一 NR'5R16の基を示し 、 ここで R'3は水素、 ヒドロキシルー保護基、 炭素数が最高 6の直鎖状もしくは 分枝鎖状ァシル、 ベンゾィルまたは炭素数が最高 6の直鎖状もしくは分枝鎖状ァ ルキルであり、 それは場合により力ルボキシルまたは炭素数が最高 6の直鎖状も しくは分枝鎖状アルコキシカルボニルにより、 あるいは式— CO— NR R18の 基により置換されていることができ、 ここで R 17および R 18は同一または異なり 、 水素または炭素数が最高 4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 R14は 炭素数が最高 4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルまたはフエ二ルを示し、 R 15 および R16は同一または異なり、 水素、 アミノー保護基、 それぞれの場合に炭素 数が最高 6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルまたはァシル、 ホルミル、 ベンゾ ィルあるいは式— S02 R19の基を示し、 ここで R 19は上記の R 14の意味を有し 、 これと同一または異なり、 R3 は水素を示すか、 あるいは R 2 および R3 は一 緒になってカルボニル基 （式： =0) またはィミノ基 （式： 二 N— 0R2°の基） を形成し、 ここで R 2 °は水素または炭素数が最高 6の直鎖状もしくは分枝鎖状ァ ルキルを示し、 それは場合によりフヱニルまたは式— NR21R22の基により置換 されていることができ、 ここで R21および R22は同一または異なり、 水素、 フヱ ニルまたは炭素数が最高 6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 R1 は水 素または炭素数が最高 4の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 R5 および R8 は同一または異なり、 水素または炭素数が最高 3の直鎖状もしくは分枝鎖状 アルキルを示し、 R6 は水素または炭素数が最高 5の直鎖状もしくは夯枝鎖状ァ ルキルを示し、 それは場合によりヒドロキシルにより置換されていることができ 、 R7 は炭素数が 2〜 8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 それは式一 N R 23 R 24の基により置換されており、 ここで R 23および R 24は同一または異な り、 水素または炭素数が最高 5の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 それ は場合によりヒドロキシルにより置換されていることができ、 あるいはフヱニル により置換されおり、 該フエニルはさらに式一 S02 — NR25R26の基により置 換されており、 ここで R25および R26は上記の R9 および の意味を有し、 D は水素を示すか、 あるいは式一 S02 — NR27R28の基を示し、 ここで R27およ び R28は同一または異なり、 上記の R9 および R1 Dの意味を有し、 それらと同一 または異なり、 Eは炭素数が最高 8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す） で表される 9一置換 2— (2— n—アルコキシフヱニル） 一プリン一 6—オン誘 導体；
4 0) 米国特許第 5 5 4 1 1 8 7号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明 細書の一部とする） に記載されている下記式 （CXXXV I)
(CXXXVI)
Figure imgf000087_0001
(式中、 R1 は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 アルキルもしくはヒ ドロ キシルで置換されたシクロアルキル、 2—または 3—テトラヒ ドロフラニル、 3 —テトラヒドロチェニル 1 , 1, 一ジォキシド、 シクロアルキルアルキル、 カル ボキシアルキル、 カルボ低級アルコキシアルキル、 ジアルキルアミノ 7ルキル、 フエニル低級アルキル、 ァミノ、 ハロゲン、 アルキルカルボキシル、 カルボ低級 アルコキシ、 力ルバモイル、 N H S 02 (キノリニル） 、 ニトロもしくはシァノ からなる群から選ばれる 1ないし 2個の同一または異なる置換基でフエニル環の 2， 3または 4位が置換されたフヱニル低級アルキル； R 3 は、 水素原子、 低級 アルキル、 フヱニル低級アルキル、 低級アルコキシフヱニル低級アルキル、 ジ低 級アルコキシフヱニル低級アルキル、 ピリジル低級アルキル、 シクロアルキル低 級アルキル、 フエニルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ハロゲン、 トリフルォロメチ ノレ、 低級アルキルチオ、 シァノまたはニトロ ； R 6 は、 同一または異なって低級 アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 シクロアルキルォキシ、 4一モルホリニ ノレ、 低級アルコキシ低級アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 イミダゾリル、 ォキソ、 もし くは 4一モルホリニル低級アルコキシからなる群より選ばれる 1ないし 2個の置 換基が適当な炭素原子に結合していてもよく、 または低級アルキル、 低級アル力 ノィル、 もしくはトリフルォロアセチルからなる群より選ばれる置換基が適当な 窒素原子に結合していてもよい、 1ないし 2個の窒素を含有するへテロ 5ないし 6員環。）、 で表されるピラゾ口ピリ ミジン一 4一オン誘導体、 国際公開 WO 9 6 / 2 8 4 2 9号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （C X X X V I I )
(CXXXVI I )
Figure imgf000088_0001
(式中、 Rl は t一ブチルまたはシクロペンチル； R3 はメチル、 ェチ'ル、 また はフエニルメチル； Xは一CH2 ―、 一 0—または一 NH— ； R6 はフヱニル （ または、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ低級アルコキシ、 4 —モルホリニル低級アルコキシ、 5—テトラゾリル低級アルコキシ、 ジ低級アル キルァミノ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルスルホニルァ ミノ、 ジ低級アルキルァミノ低級アルキルフエニルカルボニルォキシもしくは 1 一ィミダゾリルからなる群より選ばれた 1ないし 3個同一または異なる置換基で 置換されたフエニル；または Xが— CH2 —の場合、 R6 は、 さらに 2—， 3 - または 4ーピリジニル、 1一ピロリル、 1一べンズィミダゾリル、 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロー 2—イソキノリニル、 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロー 1— キノリニル、 ヒドロキシ、 1—ィミダゾリル、 1—低級アルキル一 2， 3， 4ま たは 5—ピロリル、 1一ピラゾリル、 3—、 4—または 5—イソキサゾリノレ （ま たは低級ァルキルで適当な炭素原子が置換された 3， 4または 5—イソキサゾリル ) 2—チェニルまたは 3—チェニルである。 ） 、 で表されるピラゾ口ピリ ミジン - 4一オン誘導体もしくは国際公開 W096 / 2844 8号公報 （この公報を引 用し、 これをもって本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （CXXX V I I I)
ヽ、
N
» M N (CXXXVIII)
R1
(式中、 R' は、 t—ブチルまたはシクロペンチル； R3 は、 低級アルキルまた はフヱニル低級アルキル； R6 はフヱニルまたは、 低級アルキル、 低級'アルコキ シ、 ヒドロキシ、 1一イミダゾリル、 低級アルケニルォキン、 ジ低級アルキルァ ミノ低級アルキル、 4一モルホリニル低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボ二 ル低級アルコキシ、 カルボキシ低級アルコキン、 トリフルォロメチル、 1ーピぺ リジニル低級アルコキシ、 1一ピロジニリル低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロ、 ァ ミノ、 — （CH2 ) 2 0—、 低級アルキルスルホニルァミノ、 低級アルコキシ低 級アルコキシ、 低級アルケニル、 ジ低級アルキルァミノ、 一 OCH (CH3 ) C H2 一、 4一モルホリニルカルボニル低級アルコキシ、 4ーチオモルホリニル低 級アルコキシ、 ピリジニル低級アルコキシ、 1一低級アルキル一 3—へキサヒ ド ロアゼピニロキシもしくは 1一低級アルキル一 4一ピぺリジニルォキシからなる 群より選ばれた 1ないし 3個同一または異なる置換基で置換されたフエニル） 、 で表されるビラゾロピリミジン一 4一オン誘導体；
4 1) 特開平 8— 26 9 06 0号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CXXX I X)
Figure imgf000090_0001
(式中、 下記式 （CXL)
Figure imgf000090_0002
は、 下記式 （ C X L I ) ぐ K N1 ' (CXLI)
N 下記式 （CXL I I )
(CXLII)
Figure imgf000091_0001
下記式 （CXL I I I)
(CXLII1)
Figure imgf000091_0002
下記式 （CXL I V)
(CXLIV)
Figure imgf000091_0003
または下記式 （CXLV)
Figure imgf000091_0004
から任意に選ばれる窒素含有へテロ環を表し； nは 0、 または 1または 2の整数 を表し； Yは単結合または C 1〜6アルキレン基を表し； Zは単結合、 C 1〜2 アルキレン基またはビニレン基を表し； Eは （i) ヘテロ原子として 1または 2 個の窒素原子、 1または 2個の酸素原子、 または 1個の硫黄原子を含有する 4〜 1 5員単環または二環の不飽和、 部分飽和または完全飽和のへテロ環 （ii) 4〜 1 5員単環または二環の不飽和または部分飽和の炭素環、 または （iii)一 OR4 基 （基中、 R4 は水素原子、 C 1〜4アルキル基または水酸基が 1個置換した C 1〜4アルキル基を表す。 ） を表し； Cy cはへテロ原子として 1または 2個の 窒素原子を含有する 5〜 7員単環の不飽和、 部分飽和または完全飽和のへテロ環 または 5〜7員単環の不飽和または部分飽和の炭素環を表し； R1 は水素原子ま たは C 1〜 4アルキル基を表し； R 2 は水素原子、 C 1〜 4アルキル基、 C 1〜 4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し； R3 は水素原子、 C l〜4アルキル 基、 C 1 ~4アルコキシ基または一 CO OR5 基 （基中、 R5 は水素原子または C 1~4アルキル基を表す。 ） を表す。 ただし、 （1) Zがビニレンのときは、 Cy c環は Zに対して Cy c環中の窒素原子を介して結合せず、 （2) Eがー 0 R4 基であるときは Yは単結合ではない。 ） 、 で表されるヘテロ環化合物； 42) 特開平 8— 26 905 9号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CXLV I)
(CXLVI)
Figure imgf000092_0001
(式中、 Aは、 CH2 、 NR3 または〇を表し、 X、 Yおよび Zは、 Nまたは C R を表し、 ここで、 X、 Yおよび Zの少なくとも 1個は、 Nを表すべきであり 、 R1 は、 H (し力、し、 Aが NR3 を表す場合だけ） 、 並びに C, 〜(：，。一アル キル基 （場合により、 分枝鎖も）（これは、 ヒ ドロキジ—、 C, 〜C6 —'アルキル ォキシ一、 c, 〜c6 —アルケニルォキシ一、 c, 〜c6 —アルキニルォキシ一
、 ァリ一ルー （場合により置換された） 、 ァリールォキシ一 （場合により置換さ れた） 、 ヘテロァリール— （場合により置換された） 、 ヘテロァリ一ルォキシ— (場合により置換された） 、 アミノー、 置換されたアミノー基で、 しかしまた、 ハロゲン原子、 N02 、 CN、 C = OR5 または S (0) „ R6(nは 0〜2であ る） で 1個または数個置換されていてよい） ； d 〜( ，。一アルケニル基 （場合 により分枝鎖も） （これは、 ヒドロキン一、 C, 〜C6 —アルキルォキシ一 C, 〜C6 —ァルケ二ルォキシ—、 〜CS —アルキニルォキシ一、 ァリール— （ 場合により置換された） 、 ァリールォキシ一 （場合により置換された） 、 ヘテロ ァリ一ルー （場合により置換された） 、 ヘテロァリールォキシ— （場合により置 換された） 、 アミノー、 置換されたァミノ一基で、 しかしまた、 ハロゲン原子、 N〇2 、 CN、 C = OR5 または S (0) „ R6(nは 0〜2である） で 1個また は数個置換されていてよい） ； d 〜〇，。—アルキニル基 （場合により分枝鎖も ) (これは、 ヒドロキシ一、 d 〜C6 —アルキルォキシ一、 d 〜C6 —アルケ ニルォキン—、 〜C6 —アルキニルォキシ一、 ァリ一ルー （場合により置換 された） 、 ァリールォキシ一 （場合により置換された） 、 ヘテロァリール一 （場 合により置換された） 、 ヘテロァリールォキン— （場合により置換された） 、 ァ ミノー、 置換されたアミノー基で、 しかしまた、 ハロゲン原子、 N02 、 CN、 C = OR5 または S (0) n R6(nは 0〜2である） で 1個または数個置換され ていてよい） ； C5 〜C7 —シクロアルキル基 （これは、 ヒ ドロキシ一、 C, 〜
Ce —アルキルォキシ一、 C, 〜C6 —アルケニルォキシ一、 C, 〜C6 —アル キニルォキシ—、 ァリール （場合により置換された） 、 ァリールォキシ '（場合に より置換された） 、 ヘテロァリール （場合により置換された） 、 ヘテロァリール ォキシ一 （場合により置換された） 、 アミノー、 置換されたアミノー基で、 しか しまた、 ハロゲン原子、 N02 、 CN、 C =〇R5 または S (0) „ R6(nは 0 〜2である） で 1個又は数個置換されてよい） を表してよく、 R2 は、 H、 C, 〜0,。—アルキル基 （場合により、 分枝鎖も） （これは、 ヒ ドロキシ一、 C, 〜 C6 —アルキルォキシ一、 C, 〜C6 —アルケニルォキシ一、 〜C6 —アル キニルォキシ—、 ァリール （場合により置換された） 、 ァリールォキシ一 （場合 により置換された） 、 ヘテロァリールォキシ （場合により置換された） 、 ァミノ 一、 置換されたアミノー基で、 しかしまた、 ハロゲン原子、 N02 、 CN、 C = OR5 または S (0) „ Rs(nは 0〜3である） で 1個または数個置換されてい てよい） ； d 〜C,。一アルケニル基 （場合により分枝鎖も）（これは、 ヒ ドロキ シー、 C, 〜C6 —アルキルォキシ一、 C, ~C6 —ァルケ二ルォキシ一、 C, 〜c6 —アルキニルォキシ—、 ァリール （場合により置換された） 、 ァリールォ キシー （場合により置換された） 、 ヘテロァリール （場合により置換された） 、 ヘテロァリールォキシ （場合により置換された） 、 ァミノ—、 置換されたァミノ 基で、 しかしまた、 ハロゲン原子、 N〇2 、 CN、 C =〇R5 または S (0) „ Rs(nは 0〜2である） で 1個または数個置換されてよい） ； C, 〜C,。一アル キニル基 （場合により分枝鎖も）（これは、 ヒ ドロキン—、 C, 〜Cs —アルキル ォキシ一 C, 〜C6 —アルケニルォキシ一 C, 〜Cs —アルキニルォキシ、 ァリ ール （場合により置換された） 、 ァリールォキシ （場合により置換された） 、 へ テロァリ一ルー （場合により置換された） 、 ヘテロァリールォキシ— （場合によ り置換された） 、 アミノー、 置換されたアミノー基で、 しかしまた、 ハ'ロゲン原 子、 N02 、 CN、 C = OR5 または S (〇） „ R6(nは 0〜2である） で 1個 または数個置換されてよい） ； C5 〜C7 —シクロアルキル基 （これは、 ヒ ドロ キシ—、 d 〜CS —アルキルォキシ—C, 〜C6 —アルケニルォキシ一 C, 〜 C6 一アルキニルォキン、 ァリール （場合により置換された） 、 ァリールォキシ (場合により置換された） 、 ヘテロァリール （場合により置換された） 、 ヘテロ ァリールォキシ （場合により置換された） 、 アミノー、 置換されたアミノー基で 、 しかしまた、 ハロゲン原子、 N02 、 CN、 C =〇R5 または S (0) „ R6( nは 0〜2である） で 1個または数個置換されていてよい） を表してよく、 R3 は、 Hまたは C, 〜C6 —アルキル基を表し、 R4 は、 H、 C, 〜C6 —アルキ ル基 （場合により分枝鎖） 、 ハロゲン原子を表わし、 R5 は、 H、 C, 〜C6 — アルキル基 （場合により分枝鎖） 、 フヱニル基、 0H、 C, ~C6 一アルキルォ キシ基 （場合により分枝鎖） 、 ァリールォキシ基 （場合により置換された） 、 ァ ミノ基 （場合により置換された） を表し、 R6 は、 H、 C！ 〜(： 6 —アルキ ル基、 ァリール基 （場合により置換された） 、 0H、 C, 〜C6 —アルキルォキ シ基、 ァリールォキシ基 （場合により置換された） 、 アミノ基 （場合により置換 された） を表す。 ） 、 で表されるピリ ド [3， 2 - e] ピラジノン誘導体； 4 3) 国際公開 W09 6 / 32 37 9号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （CXLV I I) (CXLVII)
Figure imgf000096_0001
(式中、' R ' は水素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 カルボキシ、 保護されたカルボキ シ、 ァシル、 シァノ、 ヒドロキシィミノ （低級） アルキル、 ォキソで置換されて いてもよい低級アルキルまたは保護されたカルボキシ、 カルボキシもしくはヒド 口キシで置換されていてもよい低級アルキル； R 2 は水素原子、 ハロゲン、 低級 アルキル、 ァシルまたは保護されたカルボキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシも しくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル； R 3 は、 （1 ) ォキソ 、 （2 ) ハロゲン、 ァリール、 低級アルコキシ、 低級アルキレンジォキシ、 シァ ノ、 ニトロ、 カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 ァシル、 もしくはァシルもし くは保護されたカルボキンで置換されていてもよいァミノ、 および （3 ) ハロゲ ンで置換されていてもよいへテロ環なる群から選択される 1個または複数の置換 基で置換されていてもよい低級アルケニルまたは低級アルキル； R 4 はカルボキ シ、 保護されているカルボキシ、 ァシル、 シァノ、 ハロゲン、 ヘテロ環、 ァシル もしくは保護されたカルボキシで置換されていてもよいァミノ、 保護されたカル ボキシ、 カルボキシもしくはァシルで置換されていてもよい低級アルキル； R 1 および R 2 は、 結合している炭素原子と、 ォキソで置換されていてもよい 4一 7 員の炭素環を形成してもよい。 ） 、 で表されるインドール誘導体；
4 4 ) 特開平 8— 2 5 3 4 8 4号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （C X L V I I I ) (CXLVIII)
Figure imgf000097_0001
(式中、 R1 は炭素原子数 1〜4個のアルキル基、 Xはフヱノキシ基または R2 R3 N基、 R2 、 R3 は同一もしくは異なって水素原子または炭素原子数 2〜4 個のヒドロキシアルキル基を示すか、 または R2 R3 N基としてモルホリノ基、 ピペリジノ基など、 を示す。 ） で表される 1 H—ピラゾ口 [ 3, 4— d] ピリ ミ ジン一 4一オン誘導体；
4 5) 特開平 8— 3 1 1 035号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細 書の一部とする） に記載されている下記式 （CXL I X)
(CXLIX)
Figure imgf000097_0002
(式中、 R' は、 ベンジル、 フヱニル、 置換基として 1〜3個のァミノ、 ハロゲ ン、 N02 、 CN、 ァシル、 AO—、 N, N—ジアルキル力ルバモイル、 A— 0 一 CO— NH—、 S 02 NR4 R5 (この基において、 R4 および R5 は、 H, C, 〜C6 アルキル等である） 、 テトラゾリル、 ホスホ等を有するフヱニル、 あ るいはピリジルであり ； R2 は、 C, 〜( 5 アルキル、 アルコキシカルボ二ルー C！ 〜(： 5 アルキル等であり ； R3 は、 H， C, 〜C5 アルキル等であり ； Aは C, ~Ce (フッ素または塩素で置換されていてもよい） アルキルである。 ) で 表される 4一 （ァリールアミノメチレン） 一2 4—ジヒドロー 3 ピラゾロン 誘導体；
4 6) 特開平 9一 7 7 7 6 4号公報または国際公開 W〇 9 7 / 2 4 3 3 4号公報 (この公報を引用し、 これをもって本明細書の一部とする） に記載されている下 記式 （CL) ）
Figure imgf000098_0001
(式中、 R1 は水素原子またはハロゲン原子を示す。 R2 はフヱニル低級アルキ ル基を示す。 R 3 はインドリル基、 インドリニル基、 1 H—ィンダゾリル基、 2
(1 H) 一キノ リノニル基、 3 4ージヒドロ一 2 (1 H) 一キノ リノニル基お よび 3, 4—ジヒドロー 1, 4 (2 H) —べンゾォキサジニル基なる群より選ば れる複素環基を示す。 Aは低級アルキレン基を示す。 nは 0または 1を示す。）、 で表されるベンズィミダゾ一ル誘導体、 もしくは国際公開 WO 9 7 / 2 4 3 3 4 号公報 （この公報を引用し、 これをもって本明細書の一部とする） 請求の範囲 1 3ないし 1 9に記載されている下記式 （CL I)
Figure imgf000098_0002
(式中、 R1 は水素原子、 ァリールスルホニル基、 又は低級アルキル基であり 該低級アルキル基は一個又は二個の、 ハロゲン原子、 ハロアリール基、 '低級アル キル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ 基、 ァリール基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリ一ルスルホニル低級アル キル基、 ァリール低級アルキル基、 ハロアリール低級アルキルォキシ基、 ァリ一 ルスルホニルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ァリールカルボニル基、 ァリールアルケニル基、 シァノアリール基及び複素環基からなる群より選ばれる 基で置換されていてもよいァリ一ル基、 又は複素環基で置換されていてもよい。
R 2 は水素原子、 低級シクロアルキル基、 ヒドロキン基、 ヒ ドロキシ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級 アルキルアミノ基、 カルボキシ基、 ァリール基、 又は低級アルキル基であり、 該 低級アルキル基はハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ハロカルボニル 基、 ァリール基、 又は複素環基で置換されていてもよい。 R 2 5は炭素数 8までの アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシ リル低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級ァ ルキル基、 ァリール基、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 又はヒ ドロキシ低 級アルキル基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよい。 R 2 6は水 素原子又は低級アルキル基であり、 該 R 2 5および R 2 6が低級アルキル基である場 合、 互いに結合し環を形成していてもよい。 Yはカルボニル基又は低級アルキレ ン基である。 Aは単結合又は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基を意 味する。 R 4 ' はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。 nは 0〜3 の整数を意味する。 ） 、 下記式 （C L I I )
Figure imgf000100_0001
(式中、 R 2 7は水素原子、 炭素数 7までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァ リールスルホニル基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ハロ複 素環低級アルキル基であり、 該ァリ一ル低級アルキル基の芳香環は一個あるいは 二個の、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シァノアリール 基、 アミノ基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァリール基、 ハロアリ —ル基、 ァリ一ルスルホニル低級アルキル基、 了リ一ルスルホニルァミノ基、 ァ リール低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルキル基、 複素環基、 ァリールォ キシ基、 ァリールカルボニル基、 ァリールカルボニルァミノ基、 又は一個あるい は二個のハロゲン原子で置換されたァリール低級アルキルォキシ基で置換されて いてもよい。 R 2 8は水素原子、 炭素数 7までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基 、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基、 ァリ一 ル低級アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ヒドロキシ基、 メルカプト基、 アミノ基又はカルボキシル基である。 R 2 5 は炭素数 8までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 トリ低級アルキルンリル低 級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル 基、 ァリール基、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 又はヒ ドロキン低級ァノレ キル基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよい。 R 2 Sは水素原子 又は低級アルキル基であり、 該 R25および R26が低級アルキル基である '場合、 互 レ、に結合し環を形成していてもよい。 Yはカルボニル基又は低級アルキレン基で ある。 Aは単結合又は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基を意味 する。 R29は水素原子又は低級アルキル基である。 ） 、 下記式 （CL I I I)
Figure imgf000101_0001
R 30
(CLIII)
(式中、 R3°は水素原子、 低級アルキル基、 下記式 （CL I V)
Figure imgf000101_0002
(式中 R31は水素原子、 シァノアリール基、 アミノ基、 低級アルコキシ基、 ニト 口基、 シァノ基、 ァリール基、 ハロアリール基、 ァリ一ルスルホニル低級アルキ ル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリ一ル 低級アルキル基、 複素環基、 又はァリールォキシ基である。 ） で表される置換さ れていてもよいベンジル基、 一個又は二個のハロゲン原子で置換されていてもよ ぃァリール低級アルキルォキシ基、 ァリーススルホニル基、 複素環低級アルキル 基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ァリールカルボニル基、 ァリールアルケニル 基、 又は低級アルキレンジォキシァリール基であり、 該ベンジル基の 位はさら に低級アルキル基で置換されていてもよい。 R32は水素原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキ ル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基'、 低級ァ ルコキシ低級アルキル基又は複素環低級アルキル基である。 R 3 3はカルボキシル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 （2—シァノアリール） ォキシカルボニル基 、 又は下記式 （C L V)
R3 ，N、
\/ 、Y—
(CLV)
(式中 Υはカルボ二ノレ基又は低級アルキレン基であり、 R 3 4は置換されていても よいァリール基、 あるいは複素環基で置換されていてもよい低級アルキル基、 ァ リール基、 又は複素環基である。 ） で表される置換基である。 Αは単結合又は低 級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基を意味する。 R 4 ' はハロゲン置換 されていてもよい炭化水素基であり、 nは 0〜3の整数である。 ただし、 R 3 °が 水素原子の場合 nは 0である。 ） 、 下記式 （C L V I )
Figure imgf000102_0001
(式中、 R 3 5は水素原子、 ァリール基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァ ルキル基又はァリール低級アルキル基である。 R 3 6はカルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 複素環低級アルキルァミノ基又は複素環低級アルキルカル バモイル基である。 R 3 7および R 3 8はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又 はァリール低級アルキルォキシ基である。 Aは単結合又は低級アルキレシ基もし くは R低 4級アルケニレン基を意味し、 R 35が低級アルキル基であるとき Aは低級ァ ルキレン基又は低級アルケニレン基を意味する。 ） 、 下記式 （CLVI I)
(CLVII)
Figure imgf000103_0001
(式中、 R37および R38はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はァリール 低級アルキルォキシ基である。 R39は低級アルキル基である。 R4。は水素原子、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基、 低級アルカンスルホニル基 又は力ルバモイル基である。 ） 、 下記式 （CLVI I I)
(CLVIII)
Figure imgf000103_0002
(式中、 R37および R38はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はァリール 低級アルキルォキシ基である。 R7 は低級アルキル基又は低級シクロアルキル基 である。 ） 、 下記式 （CL I X)
Figure imgf000104_0001
(式中、 R37および R38はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はァリール 低級アルキルォキシ基である。 R7 は低級アルキル基又は低級シクロアルキル基 である。 R4'は 2—ピリジルカルバモイル基、 2—カルボキシ一 1一ピロリジノ カルボニル基、 N—メチルー N— (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル基、 ホモ ピペリジノカルボニル基、 [2— （N—才キソ） 一ピリジルメチル] 力ルバモイ ル基、 4 _ (ジメチルァミノ） ベンジルカルバモイル基、 ピぺロニルカルバモイ ル基、 N—メチル一 N— （2—ピリジル） 力ルバモイル基、 チオモルホリノカル ボニル基、 ハロスルホニル基、 ァミノスルホニル基、 ァシルァミノスルホニル基 、 低級アルコキシカルボニル基、 又はカルボキシル基である。 R 29は水素原子又 は低級アルキル基であり、 R 4 'が低級アルキルカルボニル基又はカルボキシル基 である場合は低級アルキル基である。 ） で表されるベンズイミダゾ一ル誘導体又 は医薬として許容されるその塩で、 好ましくは請求の範囲 2 0に記載されている 化合物；
4 7) 国際公開 W09 8 / 0 6 7 2 2号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （CLX)
Figure imgf000105_0001
(式中、 R1 、 R2 は、 各々相互に独立して H、 A OA、 アルケニル、 アルキ ニル、 N02 、 CF3 またはハロゲン原子を表し、 その際残りの R1 あるい は R2 が Hでなく ； R' と R2 が一緒になつて、 炭素原子数 3ないし 5のアルキ レンを表し； R3 、 R4 は、 各々相互に独立して H、 A、 0A、 ハロゲン原子、 N02 、 NH2 、 NHAまたは NAA' を表し； R3 と R4 が一緒になって、 一 0— CH2 — CH2 ―、 一〇一 CH2 —または一 0— CH2 — CH2 — 0_を表 し； A、 A' は、 各々相互独立して、 炭素原子数 1ないし 6のアルキルを表し ； Xは、 置換していない、 または A、 ハロゲン原子または CF 3 で 1、 2もしくは 3置換された 5ないし 7の不飽和複素環を表し、 複素環は、 1ないし 4の窒素原 子、 酸素原子及び/または硫黄原子を含み、 その中の付加的な残りの CH2 基は NH、 NA、 Sまたは 0で置換することができ、 Nまたは Cで結合しており ； X は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表し； nは、 0、 1、 2または 3を表す。 ） で表される化合物または薬学上許容される塩；
48) 国際公開 W098 / 0 8848号公報 （この公報を引用し、 これをもって 本明細書の一部とする） に記載されている下記式 （CLX I)
Figure imgf000106_0001
(式中、 R 1 は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のビシクロアルキル、 置換もしくは非置 換のトリシクロアルキル、 置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換 もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もし くは非置換のァリール、 または置換もしくは非置換のへテロアリールを表す。 R 2 は、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロ アルキル、 置換もしくは非置換のビシクロアルキル、 置換もしくは非置換のトリ シクロアルキル、 置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換もしくは 非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置 換のァリール、 または置換もしくは非置換のへテロアリールを表し、 R 3 は、 水 素、 置換低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非 置換のビシクロアルキル、 置換もしくは非置換のトリシクロアルキル、 置換もし くは非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 または置換 もしくは非置換のへテロアリールを表し、 さらに R 2 と R 3 が一緒になつて、 N を含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表してもよい。 Xは 0また は Sを表す。 ） 、 で表されるィミダゾキナゾリン誘導体。
本発明の第十三の態様は、 サイクリック GM Pホスホジエステラーゼ阻害作用 を有する化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とする ことを特徴とする経皮投与用の勃起不全治療用組成物である。
本発明の第十四の態様は、 上記式 （XXV) で表される化合物、 その塩または その溶媒和物の少なくとも一つを有効成分として含有する経皮投与用の勃起不全 治療用組成物である。 好ましい化合物は、 シルデナフィルである。
本発明の第十五の態様は、 5— [2—エトキシー 5— （4ーメチルビペラジン — 1—ィルスルホニル） フヱニル] 一 1一メチル一 3—プロピル一 6， 7—ジヒ ドロ一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— d] ピリ ミジン一 7—オン、 またはその塩の少 なくとも一つである経皮投与用の勃起不全治療用組成物である。
本発明の第十六の態様は、 c GMP— P D E阻害作用を有する以下に記載され ている化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とするこ とを特徴とする経皮投与用の勃起不全治療用組成物である。
1 ) 特開昭 52— 1 0 047 9号公報に記載されている 2―ピペラジニルー 6， 7—ジメ トキシキナゾリン誘導体；
2) 特開昭 53 - 1 0 34 97号公報に記載されているヘテロシクロピリミジン 誘導体；
3) 特開昭 6 1 - 2 3 677 8号公報に記載されているピラゾ口 [4, 3 -d] ピリ ミジン一 7—オンの 5位置換体；
4 ) 特開昭 6 2— 3 0 7 96号公報または特開昭 62— 3 078 2号公報に記載 されているグリゼォ一ル誘導体；
5) 特開平 2— 1 46 3号公報に記載されている KS 5 06 ;
6 ) 特開平 2— 22 3 5 8 0号公報に記載されている 1， 4ージヒドロピリジン 誘導体； '
7) 国際公開 WO 9 3 / 0 6 1 0 4号公報または国際公開 WO 9 3 / 0 7 1 4 9 号公報に記載されているピラゾ口ピリミジノン誘導体；
8) 国際公開 W09 3 /0 7 1 2 4号公報または特開平 7— 1 0 8 4 3号公報に 記載されている含窒素複素環化合物；
9) 国際公開 W09 3 / 1 2 0 9 5号公報に記載されているキナゾリノン誘導体
1 0) 国際公開 WO 9 4/0 0 4 5 3号公報または特開平 9一 1 2 4 6 4 8号公 報に記載されているプリンー 6—オン類；
1 1 ) 米国特許第 5 2 9 4 6 1 2号公報に記載されているピラゾ口 [3，4一 d] ピリミジン一 4—オン誘導体；
1 2) 国際公開 W09 4 /0 5 5 6 1号公報に記載されているピリ ドピリミジノ ン誘導体；
1 3 ) 国際公開 WO 9 5 / 0 6 6 4 8号公報または国際公開 WO 9 6 / 2 6 9 4 0号公報に記載されているィミダゾキナゾリン誘導体；
1 4) 特開平 7— 1 2 6 2 5 5号公報に記載されているキナゾリン誘導体；
1 5) 特開平 8— 1 8 8 5 6 3号公報に記載されているアントラニル酸誘導体；
1 6) 特開平 7 _ 2 6 7 9 6 1号公報に記載されているベンゾフロ [3，2— d] ピリ ミジン一 4一オン誘導体；
1 7) 特開平 7— 2 8 5 9 9 3号公報に記載されている M S— 6 8 1 ;
1 8) 特開平 8— 1 4 3 5 7 1号公報に記載されているチエノ [3， 2 - d] ピ リ ミ ジン一 4—オン誘導体； 1 9) 国際公開 WO 9 6 / 0 5 1 7 6号公報に記載されているフタラジン誘導体
2 0) 特開平 8— 1 0 4 6 7 9号公報に記載されているキナゾリン一 4 ( 3 H) 一オン誘導体；
2 1 ) 米国特許第 5 5 4 1 1 8 7号公報に記載されているピラゾ口ピリミジン一 4一オン誘導体；
2 2 ) 特開平 8— 2 6 9 0 5 9号公報に記載されているピリ ド [ 3， 2 - e] ピ ラジノン誘導体；
2 3 ) 特開平 8— 2 5 3 4 8 4号公報に記載されている 1 H—ビラゾロ [ 3， 4 一 d] ピリミジン— 4一オン誘導体。
上記化合物の一般式は、 本発明の態様十二の記載と同様である。
本発明の第十七の態様は、 サイクリック GMPホスホジエステラ一ゼ阻害作用 を有する化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とする ことを特徴とする鼻腔内投与用組成物である。
本発明の第十八の態様は、 下記式 （XXV) で表される化合物、 その塩または その溶媒和物の少なくとも一つを有効成分として含有する鼻腔内投与用組成物で ある。 好ましい化合物は、 シルデナフィルである。
本発明の第十九の態様は、 5— [2—エトキシ— 5— (4—メチルビペラジン — 1 ーィルスルホニル） フヱニル] 一 1 —メチルー 3—プロピル一 6， 7—ジヒ ドロ一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリ ミジン一 7—オン、 またはその塩の少 なくとも一つである鼻腔内投与用組成物である。
本発明の第二十の態様は、 c GMP— PDE阻害作用を有する以下に記載され ている化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とするこ とを特徴とする鼻腔内投与用組成物である。
1) 特開昭 5 2 - 1 00479号公報に記載されている 2—ピペラジニルー 6， 7—ジメ トキシキナゾリン誘導体；
2) 特開昭 5 3 - 1 03497号公報に記載されているヘテロシクロピリ ミジン 誘導体；
3) 特開昭 6 1— 236778号公報に記載されているピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—オンの 5位置換体；
4 ) 特開昭 62— 3 0796号公報または特開昭 62— 3 0782号公報に記載 されているグリゼォ一ル誘導体；
5) 特開昭 63 - 1 96 585号公報または特開平 2— 8 8577号公報に記載 されているプリノン誘導体；
6) 特開平 2— 1 463号公報に記載されている KS 5 06 ;
7) 特開平 1一 3 1 1 067号公報または特開平 3— 1 4 54 66号公報に記載 されているフヱニルピリ ドン誘導体；
8 ) 特開平 2— 223 580号公報に記載されている 1， 4ージヒ ドロピリジン 誘導体；
9) 特開平 2— 4207 9号公報または特開平 2— 564 84号公報に記載され ている縮合ピリ ミジン誘導体；
1 0) 特開平 2— 40 3 88号公報または特開平 3— 26 1 7 85号公報に記載 されているピリ ミ ドピリ ミジン誘導体；
1 1) 特開平 2— 1 93983号公報または国際公開 WO 9 3 /1 20 9 5号公 報に記載されているキナゾリノン誘導体； '
1 2) 特開平 2— 2 9 5 9 7 7号公報または特開平 2— 2 9 5 9 7 8·号公報に記 載されているフヱニルピリ ミ ジノン誘導体；
1 3) 国際公開 W09 1/1 9 7 1 7号公報に記載されている多環式グァニン誘 導体；
1 4) 国際公開 WO 9 3 / 0 6 1 0 4号公報または国際公開 W〇 9 3 / 0 7 1 4 9号公報に記載されているピラゾ口ピリミジノン誘導体；
1 5) 国際公開 W09 3/0 7 1 4号公報または特開平 7— 1 0 8 4 3号公報 に記載されている含窒素複素環化合物；
1 6) 特開平 5— 2 2 2 0 0 0号公報に記載されているベンズィミダゾール誘導 体；
1 7) 特開平 5— 3 0 1 8 5 7号公報に記載されている WS 6 3 9 6 7 ;
1 8 ) 特開平 6— 1 9 2 2 3 5号公報、 特開平 8— 9 9 9 6 2号公報、 特開平 7 - 1 8 8 2 1 4号公報、 米国特許第 5 4 3 6 2 3 3号公報または米国特許第 5 4 3 9 8 9 5号公報のいずれかに記載されている 4—ァミノキナゾリン誘導体； 1 9) 国際公開 WO 9 4 / 0 0 4 5 3号公報または特開平 9一 1 2 4 6 4 8号公 報に記載されているプリンー 6—オン類；
2 0) 米国特許第 5 2 9 4 6 1 2号公報に記載されているピラゾ口 [3,4— d] ピリ ミジン一 4一オン誘導体；
2 1 ) 国際公開 W09 4 / 0 5 5 6 1号公報に記載されているピリ ドピリ ミジノ ン誘導体；
2 2) 国際公開 W09 4/ 1 9 3 5 1号公報に記載されている 2—べンジルー多 環式グァニン誘導体； '
23) 国際公開 W094 /2 9277号公報に記載されているアミリノ一あるい はビラジルァミノ一シクロブテン一 1， 2—ジォン誘導体；
24) 特開平 7— 6 1 949号公報に記載されているフルォレノン誘導体；
25) 特開平 7 _ 8 99 58号公報に記載されている 4—アミノビリミジン誘導 体；
26) 国際公開 W09 5 / 0 6648号公報または国際公開 WO 9 6 / 26 94 0号公報に記載されているィミダゾキナゾリン誘導体；
27) 特開平 7— 1 262 5 5号公報に記載されているキナゾリン誘導体； 28) 特開平 8— 1 8 8 563号公報に記載されているアントラニル酸誘導体；
29) 特開平 7— 267 96 1号公報に記載されているベンゾフロ [3,2— d] ピリ ミジン一 4—オン誘導体；
3 0) 特開平 7 _ 2 8 5 9 93号公報に記載されている MS— 68 1 ；
3 1 ) 特開平 7— 33 07 77号公報または特開平 8— 1 435 7 1号公報に記 載されているチエノ [3， 2— d] ピリミジン一 4 _オン誘導体；
32) 国際公開 W09 6 / 05 1 7 6号公報に記載されているフタラジン誘導体
3 3) 特開平 8 _ 59 6 8 1号公報に記載されている F R 9 0 1 526 ;
34) 国際公開 W09 6 / 28446号公報に記載されているピラゾ口キノ リン 誘導体；
3 5) 特開平 8— 1 0 4 67 9号公報に記載されているキナゾリン— 4 (3 H) 一オン誘導体； 3 6 ) 米国特許第 5 5 2 5 6 0 4号公報に記載されている 4ーァミノピ'リミジン 誘導体；
3 7 ) 特開平 8— 2 5 3 4 5 7号公報に記載されている 2 , 8ジ置換キナゾリノ ン誘導体；
3 8 ) 特開平 8— 2 3 1 5 4 5号公報に記載されている 2， 9ジ置換プリンー 6 一オン誘導体；
3 9 ) 特開平 8— 2 3 1 5 4 6号公報に記載されている 9一置換 2— ( 2— n— アルコキシフヱニル） —プリン— 6—オン誘導体；
4 0 ) 米国特許第 5 5 4 1 1 8 7号公報、 国際公開 WO 9 6 / 2 8 4 2 9号公報 または国際公開 WO 9 6 / 2 8 4 4 8号公報のいずれかに記載されているピラゾ 口ピリ ミ ジン一 4—オン誘導体；
4 1 ) 特開平 8— 2 6 9 0 6 0号公報に記載されているヘテロ環化合物；
4 2 ) 特開平 8— 2 6 9 0 5 9号公報に記載されているピリ ド [ 3， 2 - e ] ピ ラジノン誘導体；
4 3 ) 国際公開 W0 9 6 / 3 2 3 7 9号公報に記載されているインドール誘導体
4 4 ) 特開平 8— 2 5 3 4 8 4号公報に記載されている 1 H—ビラゾロ [ 3 , 4 — d ] ピリミジン一 4一オン誘導体；
4 5 ) 特開平 8 - 3 1 1 0 3 5号公報に記載されている 4— (ァリ一ルァミノメ チレン） 一 2， 4—ジヒ ドロ一 3—ビラゾロン誘導体；
4 6 ) 特開平 9 一 7 7 7 6 4号公報または国際公開 WO 9 7 / 2 4 3 3 4号公報 に記載されているベンズィミダゾール誘導体； 4 7 ) 国際公開 WO 9 8 / 0 6 7 2 2号公報に記載されているチエノビリミジン 誘導体；
4 8 ) 国際公開" W0 9 8 / 0 8 8 4 8号公報に記載されているィミダゾキナゾリ ン誘導体。
上記化学式の一般式は、 本発明の態様十二の記載と同様である。
本発明の第二十一の態様は、 上記本発明の第一の態様ないし第八の態様に記載 された鼻腔内投与用組成物ある L、は勃起不全治療剤または女性性的機能不全治療 剤として用いられる医薬組成物の調製のための、 上記式 （ I ) で表される化 合物、 その塩またはその溶媒和物の使用である。
本発明の第二十二の態様は、 上記本発明の第一の態様ないし第八の態様に記載 された上記式 （I ) で表される化合物、 その塩またはその溶媒和物を含有する組 成物を投与することを含む勃起不全または女性性的機能不全を治療する方法であ また、 本発明の態様は、 上記本発明の第九の態様ないし第二十の態様に記載さ れた組成物の調製のための、 上記式 （X X V) ないし式 （C L ) で表される化合 物、 その塩またはその溶媒和物の使用、 上記本発明の第九の態様ないし第二十の 態様に記載された、 および上記式 （X X V ) ないし式 （C L ) で表される化 合物、 その塩またはその溶媒和物を含有する組成物を投与することを含む勃起不 全または女性性的機能不全を治療する方法を含む。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例の中間体の構造式を示す図である。 図 2は、 実施例の中間体の構造式を示す図である c
図 3は、 実施例の中間体の構造式を示す図である c
図 4は、 ィルの鼻腔内投与後の薬物血中濃度を示す図である ( 発明を実施するための形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明組成物の有効成分であるピリ ドカルバゾール誘導体の位置番号は下図の 通りであり、 R ' の結合位置は 1位、 2位もしくは 3位であり、 R 2 または R 3 の結合位置は 8位、 9位、 1 0位もしくは 1 1位であり、 R 4 の結合位置は 5位 であり、 R 5 の結合位置は 6位であることを表す。
Figure imgf000115_0001
本発明組成物の有効成分の化合物は上記式 （I ) で表される。 式中、 R 1 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護されていても良いカルボキシル基、 保 護されていても良いカルボキシメチル基、 炭素原子数 1ないし 4のアルコキシ力 ルボニル基、 力ルバモイル基、 ァセチルァミノ基、 3—カルボキシー 1 一プロべ ニル基、 2—ヒドロキシペンチルォキシ基、 2， 2—ジエトキンエトキン基、 保 護されていても良い水酸基、 保護されていても良いメルカプト基、 炭素原子数 1 ないし 4の直鎖または分枝のアルカノィルォキシ基、 フヱニル基または 。リジル 基で置換されたカルボニルォキシ基、 1個の水酸基で置換されていても良い炭素 原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 炭素原子数 1ないし 4のァ ルキル基で 1または 2置換されていても良いァミノ基、 水酸基 ·カルボキシル基 •フ ニル基およびピリジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されて いても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、 または下記式 （X X I )
— 0― ( CH2 ) n— Z ( xxi)
(式中、 Zは、 水素原子、 カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよ い炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、 炭素原子数 1ないし 6のアルコキシ力 ルポ二ル基、 ヒドロキシメチル基あるいは炭素原子数 1 もしくは 2のアルキル基 で 1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基またはメルカ プト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個の カルボキシル基または炭素原子数 1 もしくは 2のアルコキシカルボニル基で置換 されていても良いピペリジニルカルボニル基、 モルホリルカルボニル基、 水酸基 、 メルカプト基、 アミノ基、 フヱニル基、 ヒドロキシメチル基 .ァセトキシメチ ル基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1 もしくは 2のアル コキシカルボニル基で 1置換されていても良いピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサジァゾリル基、 および 4—メ トキシ フヱノキン基からなる群から選ばれ、 nは 1ないし 6を表す。 ） を表す。
より詳細にはハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子を表し；炭 素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基とは、 メ トキシカルボニル基、 ェ トキシカルボニル基、 n—プロボキシカルボニル基、 i—プロポキシカルボニル 基、 シクロプロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル基、 t——ブトキシ カルボ二ル基等を表し；保護されていても良い水酸基とは、 水酸基、 トリメチル シリルォキシ基、 t _プチルジメチルシリルォキシ基、 メ トキシメチルォキシ基 等を表し；保護されていても良いメルカプト基とはフヱニルチオ基、 ベンジルチ ォ基等を表し；炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝のアルカノィルォキシ基 とは、 ァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ブチリルォキシ基、 ビバロイルォ キシ基等を表し； フヱニル基もしくはピリジル基で置換されたカルボニルォキシ 基とは、 ベンゾィルォキシ基、 ニコチノィルォキン基、 イソニコチノィルォキシ 基等を表し； 1個の水酸基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖 または分枝鎖のアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i —プ 口ピル基、 n—ブチル基、 t 一ブチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロ キシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基等を表し；炭素原子数 1ないし 4のァ ルキル基で 1または 2置換されていても良いアミノ基とは、 メチルァミノ基、 ジ メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 n—プチルァミノ基等を表し；水酸基 .カルボキシル基 . フヱニル基もしくはピ リジル基からなる群から任意に選ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 3 —ヒドロキ シプロピルチオ基、 カルボキシメチルチオ基、 3—ピリジルメチルチオ基等を表 し；下記式 （X X I ) — O一 ( CH2 ) n一 Z ( xxi)
(式中、 Zは、 水素原子、 カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよ い炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、 炭素原子数 1ないし 6のアルコキシ力 ルポ二ル基、 ヒドロキシメチル基あるいは炭素原子数 1 もしくは 2のアルキル基 で 1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基またはメルカ ブト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個の カルボキシル基または炭素原子数 1 もしくは 2のアルコキシカルボニル基で置換 されていても良いピペリジニルカルボニル基、 モルホリルカルボニル基、 水酸基 、 メルカプト基、 アミノ基、 フエニル基、 ヒ ドロキシメチル基 .ァセトキシメチ ル基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1 もしくは 2のアル コキシカルボニル基で 1置換されていても良いピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサジァゾリル基、 および 4ーメ トキシ フエノキシ基からなる群から選ばれ、 nは 1ないし 6を表す。 ） とは、 メ トキシ 基、 エトキン基、 n—プロポキシ基、 n—ブトキン基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、 カルボキシメチルォキン基、 2—カルボキシェチルォキ シ基、 3—カルボキシプロピルォキシ基、 メ トキシメ トキシ基、 エトキシメ トキ シ基、 2—メ トキシェトキシ基、 2—エトキンエトキン基、 2— ( 2—ヒドロキ シエトキン） エトキシ基、 メ 卜キンカルボニルメチルォキシ基、 エトキシカルボ ニルメチルォキン基、 n—プロポキシカルボニルメチルォキン基、 i —プロポキ シカルボニルメチルォキシ基、 n—ブトキシカルボニルメチルォキシ基、 tーブ トキシカルボニルメチルォキシ基、 n—ペンチルォキシカルボニルメチルォキン 基、 n—へキシルォキシカルボニルメチルォキシ基、 シクロプロピルォネシカル ボニルメチルォキシ基、 シクロへキシルォキシカルボニルメチルォキシ基、 2—
(メ トキシカルボニル） ェチルォキシ基、 2 _ (エトキシカルボニル） ェチルォ キシ基、 2 _ ( n—プロポキシカルボニル） ェチルォキシ基、 2— ( i —プロボ キシカルボニル） ェチルォキシ基、 2— （n—ブトキシカルボニル） ェチルォキ シ基、 2— （ t一ブトキシカルボニル） ェチルォキシ基、 2— （n—ペンチルォ キシカルボニル） ェチルォキシ基、 2— （n—へキシルォキシカルボニル） ェチ ルォキシ基、 2— （シクロプロピルォキシカルボニル） ェチルォキシ基、 2— ( シクロへキシルォキシカルボニル） ェチルォキシ基、 3— (メ トキシカルボニル ) プロピルォキシ基、 3— （エトキシカルボニル） プロピルォキシ基、 3— ( n 一プロポキシカルボニル） プロピルォキシ基、 3— （ i 一プロポキシカルボニル ) プロピルォキシ基、 3— （n—ブトキシカルボニル） プロピルォキシ基、 3—
( t一ブトキシカルボニル） プロピルォキシ基、 3— （n—ペンチルォキシカル ボニル） プロピルォキシ基、 3— （n—へキシルォキシカルボニル） プロピルォ キシ基、 3— （シクロプロピルォキシカルボニル） プロピルォキシ基、 3— (シ クロへキシルォキシカルボニル） プロピルォキシ基、 N—ヒ ドロキシメチルカル バモイルメチルォキシ基、 N—メチルカルバモイルメチルォキシ基、 N, N—ジ メチルカルバモイルメチルォキシ基、 N—ェチルカルバモイルメチルォキン基、 N, N—ジェチルカルバモイルメチルォキン基、 N— n—プロピル力ルバモイル メチルォキシ基、 N—n—プチルカルバモイルメチルォキン基、 3—ヒドロキン 一 2一ォキソプロピルォキシ基、 4 —ヒ ドロキシー 3—ォキソブチルォキシ基、 5—ヒドロキン一 4—ォキソペンチルォキシ基、 4ーヒ ドロキン一 2—ォキソブ チルォキシ基、 5—ヒドロキシ _ 2—ォキソペンチルォキシ基、 6—ヒト"ロキシ 一 2一ォキソへキシルォキシ基、 5—メルカプト一 2—ォキソペンチルォキシ基 、 4一カルボキシー 1 —ピペリジニルカルボニルメチルォキシ基、 4ーメ トキシ カルボ二ルー 1—ピペリジニルカルボニルメチルォキン基、 4—エトキンカルボ 二ルー 1ーピペリジニルカルボニルメチルォキン基、 4—モルホリルカルボニル メチルォキシ基、 2—ヒドロキシェチルォキシ基、 3—ヒ ドロキシプロピルォキ シ基、 4ーヒドロキシブチルォキシ基、 2—メルカプトェチルォキシ基、 3—メ ルカプトプロピルォキシ基、 4 _メルカプトブチルォキシ基、 2—アミノエチル ォキシ基、 3—ァミノプロピルォキシ基、 4 一アミノブチルォキシ基、 ベンジル ォキシ基、 2—フエネチルォキシ基、 3—フヱニルプロピルォキシ基、 5—ヒ ド 口キシメチル一 3—ピリジルメチルォキシ基、 5—ァセトキシメチル一 3—ピリ ジルメチルォキシ基、 6—ヒドロキシメチルー 2—ピリジルメチルォキシ基、 6 —ァセトキシメチルー 2—ピリジルメチルォキシ基、 5—メチルー 3—ピリジル メチルォキシ基、 6—メチル一 2—ピリジルメチルォキシ基、 5—ェチル一 3— ピリジルメチルォキシ基、 5— tーブチルー 3—ピリジルメチルォキシ基、 5— メ トキシカルボニル一 3—ピリジルメチルォキシ基、 5—エトキシカルボ二ルー 3—ピリジルメチルォキシ基、 2—ビラジニルメチルォキシ基、 2—ピリミジニ ルメチルォキシ基、 4—ピリ ミジニルメチルォキシ基、 5—ピリ ミジニルメチル ォキシ基、 2—フリルメチルォキシ基、 3—フリルメチルォキシ基、 2—チェ二 ルメチルォキシ基、 3—チェニルメチルォキシ基、 3—ォキサジァゾリルメチル ォキシ基、 2— ( 4—メ トキシフエノキシ） ェチルォキシ基、 3— （4ーメ トキ シフエノキン） プロピルォキシ基、 4一 （4—メ トキシフエノキシ） ブチルォキ シ基等を表す。 ' 好ましくは、 R 1 の置換位置は 2位であり、 水酸基、 メ 卜キシ基、 カルボキシ メチルォキシ基、 2 —カルボキシェチルォキシ基、 3 —カルボキンプロピルォキ シ基、 メ トキシカルボニルメチルォキシ基、 エトキンカルボニルメチルォキン基 、 n—プロポキシカルボニルメチルォキシ基、 i 一プロポキシカルボニルメチル ォキシ基、 n—ブトキシカルボニルメチルォキシ基、 t 一ブトキシカルボニルメ チルォキシ基、 N—ヒドロキシメチルカルバモイルメチルォキシ基、 N—ェチル 力ルバモイルメチルォキシ基、 4 —ヒドロキシ _ 2 —ォキソブチルォキシ基、 5 一ヒドロキシー 2—ォキソペンチルォキシ基、 2—ヒドロキシェチルォキシ基、 3—ヒドロキシプロピルォキシ基、 4—ヒドロキシブチルォキシ基、 3—ァミノ プロピルォキシ基、 4 一アミノブチルォキン基、 ベンジルォキシ基、 5—ヒ ドロ キシメチルー 3—ピリジルメチルォキシ基、 5—ァセトキシメチル一 3—ピリジ ルメチルォキシ基、 6 —ヒドロキシメチル一 2 —ピリジルメチルォキシ基、 6— ァセトキシメチル一 2—ピリジルメチルォキシ基、 5—メチルー 3—ピリジルメ チルォキシ基、 6 —メチルー 2 —ピリジルメチルォキシ基、 2 —ピリジルメチル ォキシ基、 3—ピリジルメチルォキシ基、 4—ピリジルメチルォキシ基、 2—ピ ラジニルメチルォキシ基、 2 —ピリ ミジニルメチルォキシ基、 4 一ピリ ミジニル メチルォキシ基、 5—ピリミジニルメチルォキン基を表す。
より好ましくは、 R 1 は、 水酸基、 メ トキシ基、 カルボキシメチルォキシ基、 2 —カルボキシェチルォキシ基、 3 —カルボキシプロピルォキシ基、 N—ヒ ドロ キシメチルカルバモイルメチルォキシ基、 N—ェチルカルバモイルメチルォキン 基、 4ーヒドロキン一 2 —ォキソブチルォキシ基、 5 —ヒドロキシー 2—ォキソ ペンチルォキシ基、 2 —ヒドロキンェチルォキシ基、 3—ヒ ドロキシプ όピルォ キシ基、 4ーヒドロキシブチルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 2 —ピリジルメチ ルォキシ基、 3 —ピリジルメチルォキン基、 4 一ピリジルメチルォキシ基、 2 - ビラジニルメチルォキシ基、 2 —ピリミジニルメチルォキシ基、 4 一ピリミジニ ルメチルォキシ基、 5 _ピリミジニルメチルォキシ基を表す。
また、 式中、 R 2 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていても良い水酸基 、 保護されていても良いメルカプト基、 保護されていても良いアミノ基、 シァノ 基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメ トキシ基、 保護されてい ても良いカルボキシル基、 4 —モルホリルァセチル基、 炭素原子数 1ないし 4の 直鎖または分枝鎖のアルカノィルォキシ基、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または 分枝鎖のアル力ノィル基、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル 基、 水酸基 ·カルボキシル基 ·フヱニル基およびピリジル基からなる群から任意 に選ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基 、 および 1個の炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基で置換されてい ても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。 より詳細には、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子を表し； 保護されていても良い水酸基とは、 水酸基、 卜リメチルシリルォキシ基、 tーブ チルジメチルシリルォキシ基、 メ トキシメチルォキン基等を表し；保護されてい ても良いメルカプト基とはフ 二ルチオ基、 ベンジルチオ基等を表し；炭素原子 数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルカノィルォキシ基とは、 ァセトキシ基、 プロピオメチルチオ基、 3 —ピリジルメチルチオ基等を表し； 1個の炭素原子数 1ないし 4のアルコキシ力ルポニル基で置換されていても良し、炭素原子数 1ない し 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、' n—プ 口ポキシ基、 i 一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t一ブトキン基、 メ トキシカ ルポニルメチルォキシ基、 エトキンカルボニルメチルォキシ基、 n—プロポキシ カルボニルメチルォキシ基、 i 一プロポキシカルボニルメチルォキシ基、 n—ブ トキシカルボニルメチルォキシ基、 t 一ブトキンカルボニルメチルォキシ基、 2 一 （メ トキシカルボニル） ェチルォキシ基、 2— （エトキシカルボニル） ェチル ォキシ基、 2— （n—プロポキシカルボニル） ェチルォキシ基、 2— ( i —プロ ポキシカルボニル） ェチルォキシ基、 2— ( n—ブトキシカルボニル） ェチルォ キシ基、 2— ( t—ブトキシカルボニル） ェチルォキシ基、 2— ( n—ペンチル ォキシカルボニル） ェチルォキシ基、 3— (メ トキシカルボニル） プロピルォキ シ基、 3— （エトキシカルボニル） プロピルォキシ基、 3 _ ( n—プロポキシ力 ルポニル） プロピルォキシ基、 3— （ i 一プロボキンカルボニル） プロピルォキ シ基、 3— ( n—ブトキシカルボニル） プロピルォキシ基、 3— （t一ブトキシ カルボニル) プロピルォキシ基等を表す。
好ましくは、 R 2 の置換位置は 9位または 1 0位であり、 R 2 は水素原子、 水 酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メ トキシ基、 エトキン基、 n—プロボ キシ基、 i 一プロボキシ基、 n—ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 トリフルォロメ チル基を表す。
より好ましくは、 R 2 の置換位置が 9位の、 塩素原子、 臭素原子またはトリフ ルォロメチル基を表す。
また、 式中、 R 3 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていても良い水酸基 、 または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。 より 詳細には、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等を ¾し；保護 されていても良い水酸基とは、 水酸基、 トリメチルシリルォキシ基、 t—ブチル ジメチルシリルォキシ基、 メ トキシメチルォキシ基等を表し；炭素原子数 1ない し 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エトキン基、 n—プ 口ポキシ基、 i—プロポキシ基、 シクロプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t—ブ トキシ基等を表す。
好ましくは、 R 3 は、 水素原子、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i 一プロポキシ基、 n—ブトキシ 基、 t一ブトキシ基を表す。 より好ましくは、 R 3 は、 水素原子を表す。
R 2 と R 3 は、 同時に水素原子でないことが好ましい。
R 2 、 R 3 の組み合せは、 R 2 の置換位置が 9もしくは 1 0位であり、 R 2 は 、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 トリフルォロメチル基、 または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基であり、 R 3 が水素原子であるこ とが好ましい。 さらに、 R 2 が置換位置が 9位のハロゲン原子またはトリフルォ ロメチル基であり、 R 3 が水素原子であることが好ましい。
また、 式中、 R 4 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていても良いカルボ キシル基、 フエノキシ基、 ァニリノ基、 N—メチルァニリノ基、 4—モルホリル カルボニル基、 炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基で置換されていても良い 炭素原子数 1または 2のアルキル基、 ハロゲン原子♦水酸基 · メルカプト基 .炭 素原子数 1または 2のアルコキシ基 ·炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 . 炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基 .ァセチルァミノ基 .カルボキ シル基およびァミノ基からなる群から任意に選ばれる基でフユニル部分に 1ない し 2置換されていても良いベンジル基、 炭素原子数 1ないし 4のアルキ'ル基で置 換されていても良いピリジルメチル基、 モルホリルメチル基、 トリァゾリルメチ ル基、 フリルメチル基、 チェニルメチル基、 ピリミジニルメチル基、 ビラジニル メチル基、 ピロリルメチル基、 ィミダゾリルメチル基、 キノリルメチル基、 ィン ドリルメチル基、 ナフチルメチル基、 ベンゾィル基、 ーヒドロキシベンジル基 、 および炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボ二ル基を表す。
より詳細には、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等を表し
；炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基で置換されていても良い炭素原子数 1 または 2のアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 シクロプロピルメチル基、 シ クロへキシルメチル基等を表し；ハロゲン原子 ·水酸基 'メルカプト基 '炭素原 子数 1または 2のアルコキシ基 ·炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 ·炭素 原子数 1ないし 4のアルコキシカルボ二ル基.ァセチルアミノ基.カルボキシル 基もしくはアミノ基からなる群から任意に選ばれる基でフユニル部分に 1ないし 2置換されていても良いベンジル基とは、 2—フルォ口べンジル基、 2—クロ口 ベンジル基、 2 —ブロモベンジル基、 3—フルォ口べンジル基、 3—クロ口ベン ジル基、 3—ブロモベンジル基、 4 一フルォ口べンジル基、 4—クロ口べンジル 基、 4—ブロモベンジル基、 2 —ヒ ドロキシベンジル基、 3—ヒドロキシベンジ ル基、 4ーヒドロキシベンジル基、 2 —メルカプトべンジル基、 3—メルカプト ベンジル基、 4 —メルカプトべンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 3—メ トキ シベンジル基、 4—メ トキシベンジル基、 2—エトキシベンジル基、 3—ェトキ シベンジル基、 4 一エトキンベンジル基、 2 —メチルチオべンジル基、 3—メチ ルチオべンジル基、 4ーメチルチオべンジル基、 2 —ェチルチオべンジル基、 3 —ェチルチオべンジル基、 4ーェチルチオべンジル基、 2—メ トキシカ'ルボニル ベンジル基、 3—メ トキシカルボニルベンジル基、 4—メ トキシカルボニルベン ジル基、 2—エトキシカルボニルベンジル基、 3—エトキンカルボニルベンジル 基、 4—エトキンカルボニルベンジル基、 2— t一ブトキシカルボニルベンジル 基、 3— t一ブトキシカルボニルベンジル基、 4 _ t一ブトキシカルボニルベン ジル基、 2—ァセチルァミノべンジル基、 3—ァセチルァミノべンジル基、 4一 ァセチルァミノべンジル基、 2—カルボキシベンジル基、 3—カルボキシベンジ ル基、 4一カルボキンべンジル基、 2—ァミノべンジル基、 3—ァミノべンジル 基、 4—ァミノべンジル基、 2， 3 —ジフルォ口べンジル基、 2 , 4—ジフルォ 口べンジル基、 2 , 5—ジフルォロベンジル基、 3 , 4—ジフルォ口べンジル基、 3， 5—ジフルォ口べンジル基、 2， 3—ジクロルべンジル基、 2， 4ージクロ ルベンジル基、 2 , 5—ジクロルべンジル基、 3， 4ージクロルべンジル基、 3, 5—ジクロルべンジル基、 2， 3—ジブロモベンジル基、 2 , 4—ジブロモベン ジル基、 2 , 5—ジブロモベンジル基、 3， 4一ジブロモベンジル基、 3， 5— ジブロモベンジル基、 2 , 3—ジヒ ドロキシベンジル基、 2 , 4—ジヒ ドロキシ ベンジル基、 2 , 5—ジヒ ドロキシベンジル基、 3， 4ージヒ ドロキシベンジル 基、 3， 5—ジヒ ドロキンべンジル基、 2， 3—ジメ トキシベンジル基、 2 , 4 —ジメ トキシベンジル基、 2 , 5—ジメ トキシベンジル基、 3， 4ージメ トキシ ベンジル基、 3 , 5—ジメ トキシベンジル基、 2， 3—ジエトキシベンジル基、 2 , 4—ジエトキシベンジル基、 2 , 5—ジエトキンベンジル基、 3，4ージエト キシベンジル基、 3， 5—ジエトキシベンジル基、 2—フルオロー 3—メ トキシ ベンジル基、 2—フルォロー 4ーメ トキシベンジル基、 2 —フルォロー 5—メ 卜 キシベンジル基、 3—フルオロー 4ーメ トキシベンジル基、 3—フルォ'ロー 5— メ トキシベンジル基、 3 —フルォロ一 2—メ トキシベンジル基、 4—フルオロー 2—メ トキシベンジル基、 5 —フルオロー 2 —メ トキシベンジル基、 4—フルォ 口一 3—メ トキシベンジル基、 5—フルオロー 3—メ トキシベンジル基等を表し ；炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で置換されていても良いピリジルメチル基 とは、 2 —ピリジルメチル基、 3 —ピリジルメチル基、 4 —ピリジルメチル基、 5—メチルー 3 —ピリジルメチル基、 6ーメチルー 2—ピリジルメチル基等を表 し；炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基とは、 メ トキシカルボニル 基、 エトキシカルボ二ル基等を表す。
好ましくは、 R 4 は、 水素原子、 メチル基、 2 —ピリ ミジニルメチル基、 4 一 ピリミジニルメチル基、 5 _ピリミジニルメチル基、 2 —ピリジルメチル基、 3 一ピリジルメチル基、 4—ピリジルメチル基、 5—メチルー 3—ピリジルメチル 基、 6 —メチルー 2 —ピリジルメチル基を表す。
より好ましくは、 R 4 は、 メチル基、 5 —ピリミジニルメチル基、 2 —ピリジ ルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4 一ピリジルメチル基を表す。
また、 式中、 R 5 は、 水素原子またはメチル基であり、 好ましくは、 水素原子 を表す。
また、 式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 及び R 5 が同時に水素原子であるときは、 R '1 は、 水素原子、 ベンジル基、 4ージェチルァミノベンジル基またはフリルメチル 基以外の置換基である。
置換基の組み合わせとしては、 R ' の置換位置が 2位であり、 R 1 は、 水酸基 、 カルボキシメチルォキシ基、 2 —カルボキシェチルォキシ基、 3 —カルボキシ プロピルォキシ基、 N—ヒドロキシメチルカルバモイルメチルォキン基、' N—ェ チルカルバモイルメチルォキシ基、 4 —ヒドロキシー 2 —ォキソブチルォキシ基 、 5 —ヒドロキシー 2 —ォキソペンチルォキシ基、 2 —ヒドロキンェチルォキシ 基、 3—ヒドロキシプロピルォキシ基、 4—ヒドロキンブチルォキシ基、 ベンジ ルォキン基、 2 —ピリジノメチルォキシ基、 3 —ピリジノメチルォキシ基、 4 一 ピリジノメチルォキシ基、 2—ビラジニルメチルォキシ基、 2—ピリミジニルメ チルォキシ基、 4 _ピリミジニルメチルォキシ基、 または 5—ピリミジニルメチ ルォキシ基であり ； R 2 は、 置換位置が 9位の、 塩素原子、 臭素原子またはトリ フルォロメチル基であり ； R 3 は水素原子であり ； R 4 は、 メチル基、 5—ピリ ミジニルメチル基、 2 —ピリジルメチル基、 3 —ピリジルメチル基、 または 4 一 ピリジルメチル基であり ； R 5 は水素原子であることが、 好ましい。
また、 式 （I V) における R 6 は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護さ れていても良いカルボキシル基、 保護されていても良いカルボキシメチル基、 炭 素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ァセチルアミ ノ基、 3—カルボキシー 1 —プロぺニル基、 保護されていても良い水酸基、 保護 されていても良いメルカプト基、 1個の水酸基で置換されていても良い炭素原子 数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 炭素原子数 1ないし 4のアルキ ル基で 1または 2置換されていても良いアミノ基、 炭素原子数 1ないし 3のアル キルチオ基、 または 4ーメ トキシフエノキシ基で置換されてもよい炭素原子数 1 ないし 6の直鎖のアルコキシ基を表し； R 7 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護 されていても良い水酸基、 保護されていても良いメルカプト基、 保護されていて も良いアミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメ トキシ基、 保護されていても良いカルボキシル基、 炭素原子数 1ないじ 4の直鎖 または分枝鎖のアル力ノィル基、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のァ ルキル基、 または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表 し； R 8 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていても良い水酸基、 または炭 素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表し； R ' °は、 水素原 子、 ハロゲン原子、 フヱノキシ基、 ひーヒ ドロキンべンジル基、 ァニリノ基、 N ーメチルァニリノ基、 メチル基、 またはハロゲノメチル基を表す。 より詳細には 、 式 （I ) 中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 のそれぞれで説明されている該当す る置換基の詳細な記載中に記載される具体的な置換基のそれぞれの定義で表され る。
また、 後述する製造法に記載の式 （X V I ) 中の R 9 は水素またはメチル基を 表し、 R ' 1は水素または炭素数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表 し、 より詳細には炭素数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基とは、 メチ ノレ基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 t—ブチル 基等を表す。
さらに、 式 （X I X) 中の R 1 2は、 水素原子、 メチル基、 炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基、 ハロゲン原子 ·水酸基 'メルカプト基 .炭素原子数 1また は 2のアルコキシ基 '炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 ·炭素原子数 1な いし 4のアルコキシカルボニル基 .ァセチルアミノ基 .カルボキシル基もしくは ァミノ基からなる群から任意に選ばれる基で 1ないし 2置換されていても良いフ ェ二ル基、 炭素原子数 1ないし 4のァルキル基で置換されていても良いピリジル 基、 モルホリル基、 トリァゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 キノリル基、 ィンドリル墓、 ナフ チル基を表す。
より詳細には、 炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基とは、 シクロプロピル 基、 シクロへキシル基等を表し；ハロゲン原子.水酸基 .メルカプト基 .炭素原 子数 1ないし 2のアルコキシ基 ·炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 ·炭素 原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基 ·ァセチルァミノ基 ·カルボキシル 基もしくはァミノ基からなる群から任意に選ばれる基で 1ないし 2置換されてい ても良いフヱニル基とは、 2—フルオロフヱニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 2 一ブロモフエニル基、 3—フルオロフヱニル基、 3—クロロフヱニル基、 3—ブ ロモフエニル基、 4一フルオロフェニル基、 4—クロ口フエニル基、 4—ブロモ フエニル基、 2—ヒドロキシフヱニル基、 3—ヒドロキシフヱニル基、 4—ヒ ド 口キシフヱニル基、 2—メルカプトフヱニル基、 3 —メルカブトフヱニル基、 4 一メルカプトフヱニル基、 2—メ トキシフヱニル基、 3—メ トキシフヱニル基、 4—メ トキシフヱニル基、 2—エトキシフヱニル基、 3—エトキシフヱニル基、 4—エトキンフヱニル基、 2— n—プロボキシフヱニル基、 3— n—プロポキシ フエニル基、 4一 n—プロボキシフヱニル基、 2— i —プロボキシフヱニル基、 3— i —プロポキシフエニル基、 4一 i 一プロボキシフヱニル基、 2— n—ブト キシフヱニル基、 3— n—ブトキシフエニル基、 4 一 n—ブトキシフヱニル基、 2— t—ブトキンフエニル基、 3— t —ブトキシフエニル基、 4 一 t—ブトキシ フエニル基、 2—メ トキシカルボニルフエニル基、 3—メ トキシカルボニルフエ ニル基、 4—メ トキシカルボニルフエニル基、 2—エトキシカルボニルフヱニル 基、 3—エトキシカルボニルフヱニル基、 4一エトキンカルボニルフヱニル基、 2 一 t 一ブトキシカルボニルフヱニル基、 3— t—ブトキシカルボニル'フヱニル 基、 4— t 一ブトキシカルボニルフヱニル基、 2—ァセチルァミノフエニル基、 3—ァセチルァミノフエニル基、 4ーァセチルァミノフエニル基、 2 —カルボキ シフエ二ル基、 3 —カルボキシフヱニル基、 4 一カルボキシフヱニル基、 2—ァ ミノフエニル基、 3—ァミノフエ二ル基、 4—アミノフヱニル基、 2， 3—ジフ ルオロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフヱニル基、 2， 5—ジフルオロフェニ ル基、 3， 4ージフルオロフェニル基、 3， 5—ジフルオロフェニル基、 2， 3 ージクロルフエニル基、 2， 4—ジクロルフエニル基、 2， 5—ジクロルフエ二 ル基、 3， 4ージクロルフヱニル基、 3， 5—ジクロルフヱニル基、 2， 3—ジ ブロモフヱニル基、 2 , 4 —ジブロモフヱニル基、 2 , 5—ジブロモフヱニル基、 3， 4 一ジブロモフエニル基、 3 , 5 —ジブロモフエニル基、 2， 3—ジヒ ドロ キシフエニル基、 2， 4 —ジヒドロキシフヱニル基、 2 , 5—ジヒドロキシフエ ニル基、 3， 4—ジヒ ドロキシフエニル基、 3 , 5—ジヒ ドロキシフエニル基、 2， 3—ジメ 卜キシフエニル基、 2， 4ージメ トキシフエ二ル基、 2 , 5—ジメ トキシフヱニル基、 3 , 4—ジメ トキシフエ二ル基、 3， 5—ジメ トキシフエ二 ル基、 2 , 3 —ジェトキシフヱニル基、 2， 4 —ジエトキンフエ二ル基、 2 , 5 —ジエトキシフエニル基、 3 , 4—ジェ卜キシフエニル基、 3， 5—ジエトキシ フェニル基、 2 —フルオロー 3 —メ 卜キシフェニル基、 2 —フルオロー 4 —メ ト キシフエニル基、 2 —フルオロー 5—メ トキシフヱニル基、 3 —フルオロー 4— メ トキシフエ二ル基、 3—フルオロー 5—メ トキシフヱニル基、 3—フルオロー 2—メ 卜キシフエニル基、 4 一フルオロー 2—メ トキシフエ二ル基、 5—フルォ ロー 2 —メ トキシフエ二ル基、 4 一フルオロー 3 —メ トキシフヱニル基、 5—フ ルオロー 3 —メ トキシフヱ二ル基等を表し；炭素原子数 1ないし 4のアルキル基 で置換されていても良いピリジル基とは、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4 -ピリジル基、 5 —メチル一 3 —ピリジル基、 6 —メチル _ 2 —ピリジル基等を 表す。 好ましくは、 R 1 2は、 2 —ピリミジニル基、 4—ピリミジニル基、 5—ピ リ ミジニル基、 2 —ピリジル基、 3 _ピリジル基、 4 —ピリジル基、 5 —メチル 一 3 —ピリジル基、 6 -メチルー 2 —ピリジル基を表す。 より好ましくは、 R ' 2 は、 5 —ピリミジニル基、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4 —ピリジル基を 表す。
さらに、 式 （X X) 中の R 1 3は、 炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボ二 ル基、 3 —カルボキシー 1 —プロぺニル基、 2 , 2 —ジエトキンェチル基、 炭素 原子数 1ないし 4の直鎖または分枝のアルカノィル基、 フヱニル基またはピリジ ル基で置換されたカルボニル基、 または基： 一 （C H 2 ) n 一 Z ( Zは、 水素原 子、 カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよい炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、 炭素原子数 1ないし 6のアルコキシカルボニル基、 ヒ ドロキ シメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で 1または 2置換されて いても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト基で置換されてい ても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個のカルボキシル基もしく は炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボ二ル基で置換されていても良いピぺ リジニルカルボニル基、 モルホリルカルボニル基、 水酸基、 メルカプト基、 アミ ノ基、 フヱニル基、 ヒ ドロキンメチル基 *ァセトキシメチル基 .炭素原子数 1な いし 4のアルキル基または炭素原子数 1または 2のアルコキシ力ルポニル基で 1 置換されていても良いピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミ ジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサジァゾリル基、 4—メ トキシフエノキシ基であり、 'nは 1力、 ら 6を表す。 ） を表す。
より詳細には炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基とは、 メ トキシ カルボニル基、 エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 i —プロ ポキシカルボニル基、 シクロプロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル 基、 t一ブトキシカルポ二ル基等を表し；炭素数 1ないし 4の直鎖または分枝の アルカノィル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ピバロィル基 等を表し； フエニル基もしくはピリジル基で置換されたカルボニル基とは、 ベン ゾィル基、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基等を表し；基： 一 （C H 2)n — Z ( Zは、 水素原子、 カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよい炭 素原子数 1または 2のアルコキシ基、 炭素原子数 1ないし 6のアルコキシカルボ ニル基、 ヒドロキシメチル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルキル基で 1ま たは 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基もしくはメルカプト 基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個のカル ボキシル基もしくは炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基で置換され ていても良いピペリジニルカルボニル基、 モルホリルカルボニル基、 水酸基、 メ ルカプト基、 アミノ基、 フヱニル基、 ヒドロキンメチル基ァセトキシメチル基 - 炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1または 2のアルコキシ力 ルポニル基で 1置換されていても良いピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル 基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサジァゾリル基、 4—メ トキシフヱノキシ基で あり、 nは 1から 6を表す。）とは、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一 プロピル基、 n—ブチル基、 t—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 カルボキシメチル基、 2 —カルボキシェチル基、 3 —カルボキシプロピル基、 メ トキシメチル基、 エトキシメチル基、 2—メ トキシェチル基、 2—ェトキシェチ ル基、 2—（2—ヒドロキシエトキシ） ェチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 n—プロポキシカルボニルメチル基、 i 一プロボ キシカルボニルメチル基、 n—ブトキシカルボニルメチル基、 t—ブトキシカル ボニルメチル基、 n—ペンチルォキシカルボニルメチル基、 n—へキシルォキシ カルボニルメチル基、 シクロプロピルォキシカルボニルメチル基、 シクロへキシ ルォキシカルボニルメチル基、 2— （メ トキシカルボニル） ェチル基、 2— （ェ トキシカルボニル） ェチル基、 2— （n—プロポキシカルボニル） ェチル基、 2 一 （ i —プロポキシカルボニル） ェチル基、 2— （n—ブトキシカルボニル） ェ チル基、 2— （ t —ブトキシカルボニル） ェチル基、 2— （n—ペンチルォキシ カルボニル） ェチル基、 2— （n—へキシルォキシカルボニル） ェチル基、 2—
(シクロプロピルォキシカルボニル） ェチル基、 2— （シクロへキシルォキシ力 ルボニル） ェチル基、 3— (メ トキシカルボニル） プロピル基、 3— (エトキシ カルボニル） プロピル基、 3— （n—プロポキシカルボニル） プロピル基、 3—
( i —プロポキシカルボニル） プロピル基、 3— ( n—ブトキシカルボニル） プ 口ピル基、 3— ( t —ブトキシカルボニル） プロピル基、 3— （n—ペンチルォ キシカルボニル） プロピル基、 3— （n—へキシルォキシカルボニル） プロピル 基、 3— （シクロプロピルォキシカルボニル） プロピル基、 3— （シクロへキシ ルォキシカルボニル） プロピル基、 N—ヒ ドロキシメチルカルバモイルメチル基 、 N—メチルカルバモイルメチル基、 N, N—ジメチルカルバモイルメチル基、 N—ェチルカルバモイルメチル基、 N, N—ジェチルカルバモイルメチル基、 N — n—プロピル力ルバモイルメチル基、 N— n—ブチルカルバモイルメ 'チル基、
3—ヒ ドロキシー 2 —ォキソプロピル基、 4ーヒ ドロキン一 3 —ォキソブチル基 、 5—ヒ ドロキシ一 4 —ォキソペンチル基、 4ーヒ ドロキシー 2 —ォキソブチル 基、 5 —ヒ ドロキン一 2 —ォキソペンチル基、 6 —ヒ ドロキン一 2 —ォキソへキ シル基、 5 —メルカプト一 2 —ォキソペンチル基、 4 一カルボキシー 1 ーピペリ ジニルカルボニルメチル基、 4ーメ トキシカルボ二ルー 1—ピペリジニルカルボ ニルメチル基、 4—エトキシカルボ二ルー 1 ーピペリジニルカルボニルメチル基 、 4 一モルホリルカルボニルメチルォキシ基、 2 —ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 4 —ヒ ドロキシブチル基、 2 —メルカプトェチル基、 3— メルカプトプロピル基、 4—メルカプトブチル基、 2 —アミノエチル基、 3—ァ ミノプロピル基、 4 —アミノブチル基、 ベンジル基、 2—フエネチル基、 3—フ ェニルプロピル基、 5—ヒ ドロキシメチル一 3—ピリジルメチル基、 5—ァセト キシメチルー 3 —ピリジルメチル基、 6 —ヒ ドロキシメチル一 2 —ピリジルメチ ル基、 6 —ァセトキシメチルー 2 —ピリジルメチル基、 5—メチル一 3 —ピリジ ルメチル基、 6 —メチル一 2 —ピリジルメチル基、 5 —ェチル一 3 —ピリジルメ チル基、 5— t—プチルー 3—ピリジルメチル基、 5—メ トキシカルボ二ルー 3 —ピリジルメチル基、 5 —エトキンカルボ二ルー 3 —ピリジルメチル基、 2 —ピ ラジニルメチル基、 2 —ピリ ミジニルメチル基、 4 —ピリ ミ ジニルメチル基、 5 一ピリ ミジニルメチル基、 2 —フリルメチル基、 3—フリルメチル基、 2 —チェ ニルメチル基、 3 —チェニルメチル基、 3 —ォキサジァゾリルメチル基、 2— (
4ーメ トキシフヱノキシ） ェチル基、 3— （4ーメ トキシフエノキン） プロピル 基、 4— ( 4ーメ トキシフエノキシ） ブチル基等を表す。 好ましくは、 R 1 3は、 カルボキシメチル基、 2 —カルボキシェチル基、' 3—力 ルボキシプロピル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキンカルボニルメチル 基、 n—プロポキシカルボニルメチル基、 i 一プロポキシカルボニルメチル基、 n—ブトキシカルポニルメチル基、 t 一ブトキシカルボニルメチル基、 N—ヒ ド ロキシメチルカルバモイルメチル基、 N—ェチルカルバモイルメチル基、 4—ヒ ドロキシ _ 2—ォキソブチル基、 5 —ヒ ドロキシー 2 —ォキソペンチル基、 2— ヒ ドロキンェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 4—ヒ ドロキシブチル基、 3 ーァミノプロピル基、 4 一アミノブチル基、 ベンジル基、 5—ヒ ドロキシメチル — 3—ピリジルメチル基、 5—ァセトキシメチル一 3—ピリジルメチル基、 6— ヒ ドロキシメチル一 2 —ピリジルメチル基、 6—ァセトキシメチル一 2 —ピリジ ルメチル基、 5 —メチル一 3 —ピリジルメチル基、 6 —メチルー 2 —ピリジルメ チル基、 2 —ピリジルメチル基、 3 —ピリジルメチル基、 4 —ピリ ジルメチル基 、 2—ビラジニルメチル基、 2 —ピリ ミジニルメチル基、 4 一ピリ ミジニルメチ ル基、 5—ピリ ミジニルメチル基を表す。
より好ましくは、 R 1 3は、 カルボキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 3 —カルボキシプロピル基、 N—ヒ ドロキシメチルカルバモイルメチル基、 N—ェ チルカルバモイルメチル基、 4—ヒ ドロキシー 2 —ォキソブチル基、 5—ヒ ドロ キシ一 2 —ォキソペンチル基、 2 —ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピ ル基、 4 —ヒ ドロキシブチル基、 ベンジル基、 2 —ピリジルメチル基、 3 —ピリ ジルメチル基、 4 一ピリジルメチル基、 2 —ビラジニルメチル基、 2 —ピリ ミ ジ ニルメチル基、 4—ピリ ミジニルメチル基、 5—ピリ ミ ジニルメチル基を表す。 本明細書中、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィルォキシ基、 またはアル力 ノィル基の場合の炭素原子数は、 それぞれアルコキシ部分、 アルキル部分、 また はアルキル部分の炭素原子数を示す。
本明細書中の保護されていても良い置換基の保護基とは、 特に規定するものの ほか、 水酸基の保護基としては、 メチル基 · t _ブチル基 'ベンジル基 ' トリチ ル基 'メ トキシメチル基等のアルキル系保護基、 トリメチルシリル基 · t一プチ ルジメチルシリル基等のシリル系保護基、 ホルミル基 ·ァセチル基 ·ベンゾィル 基等のァシル系保護基、 メ トキシカルボ二ル基.ベンジルォキシカルボ二ル基等 のカルボネート系保護基等があげられる。 カルボキシル基の保護基としては、 メ チル基 ·ェチル基' t一ブチル基 ·ベンジル基 ·メ トキシメチル基等のエステル 系保護基等があげられる。 ァミノ基の保護基としては、 ベンジル基 · トリチル基 •メ トキシメチル基等のアルキル系保護基、 ホルミル基 'ァセチル基 'ベンゾィ ル基等のァシル系保護基、 t一ブトキシカルボニル基 ·ベンジルォキシカルボ二 ル基等のカルバメ一ト系保護基などがあげられる。
本発明組成物の有効成分の化合物は、 無機酸または有機酸との塩を形成するこ とができる。 これらの塩の例としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩などの無機酸と の塩、 酢酸塩、 クェン酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 P—トルエンス ルホン酸塩、 メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩、 などがあげられる。 置換 基の種類によっては無機塩基または有機塩基との塩を形成することもできる。 炭 酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基との塩、 トリェチルァミン、 ジェチル ァミン、 ピリジン等の有機塩基との塩、 などがあげられる。 これらの塩は常法、 例えば、 当量の本発明組成物の有効成分の化合物と所望の酸、 あるいは塩基を含 む溶液を混合し、 所望の塩を濾取するか溶媒留去して集めることにより得ること ができる。 ' また、 本発明の化合物またはその塩は、 水、 エタノール、 グリセロールなどと 溶媒和物を形成することができ、 このような溶媒和物も本発明に含まれる。 尚、 本発明の溶媒和物はこれらに限定されるものではない。
式 （I) で表される本発明組成物の有効成分の化合物は、 以下の反応式に示さ れる製造法により得ることができる。 以下の反応式 1、 反応式 2、 および説明中 の式 （ I ) 、 式 （ I I ) 、 式 （ I I I ) 、 式 （ I V) 、 式 （V) 、 式 （V I ) 、 式 （V I I ) 、 式 （V I I I ) 、 式 （ I X) 、 式 （X) 、 式 （X I ) 、 式 （X I I) 、 式 （X I I I) 、 式 （X I V) 、 式 （XV) 、 式 （XV I) 、 式 （XV I I) 、 式 （XV I I I)、 式 （X I X) 、 式 （XX) 、 式 （XX I)、 式 （XX I I)、 式 （XXI I I) および式 （XXIV)で表される化合物さらに式中に おける R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 Rl0、 R1 !、 R12、 R'\ X、 Zの定義は前記と同一である。 本発明組成物の有効成分の化合 物である式 （I)で代表されるピリ ドカルバゾ一ル誘導体およびその塩の合成は、 文献公知または市販の化合物から容易に製造することが可能である式 （1 1) 、 式 （V) あるいは式 （I X) で表される化合物またはそれらの塩から反応式 1の 製造法 1から製造することができる。 また、 製造法 2または製造法 3により製造 することもできる。 製造法 1 蘭去 3
Figure imgf000139_0001
以下、 詳細に製造方法を説明する (
<製造法 1 >
式 （I I)
Figure imgf000140_0001
で表される力ルバゾ一ル誘導体もしくはその塩と、 下記式 （XVI)
Figure imgf000140_0002
あるいは下記式 （XV I I )
Figure imgf000140_0003
あるいは下記式 （XV I I I)
1
Figure imgf000140_0004
で表される化合物とを反応させ、 必要であれば加水分解することにより 下記式 （I I I)
Figure imgf000141_0001
R7 で表される化合物を得ることができる。
すなわち、 式 （I I) の化合物と式 （XV I) あるいは式 （XV I I) の化合 物を酢酸銅、 N—ベンジルトリメチルアンモニゥムヒ ドロキシド （トリ トン B) 等の共存下あるいは非共存下で、 好ましくはトリ トン Bの存在下に、 無溶媒ある いは水、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、 テトラヒ ドロフラン (THF) 、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン （DME)等のエーテル系 溶媒、 好ましくはァセトンを溶媒として用い、 氷冷下から反応混合物が加熱還流 する温度で、 好ましくは室温で反応が十分進行する時間、 具体的には 15分から 1時間でマイケル付加反応を行い、 必要に応じて希塩酸、 希硫酸等の酸性水溶液 あるいは希水酸化ナトリウム水溶液、 希水酸化カリウム等の塩基性水溶液中、 好 ましくは希塩酸水溶液または希水酸化ナトリウム水溶液中、 室温から反応混合物 が加熱還流する温度で、 好ましくは室温で反応が十分進行する時間、 具体的には 15分から 12時間で加水分解するか、 または、 式 （I I) の化合物と式 （XV I I I) の化合物を炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸カルシウム、 水素化ナト リウム等の無機塩基またはトリェチルァミ ン、 ピリジン、 N， N—ジアルキルァ 二リン等の有機塩基、 好ましくは水素化ナトリウムを用いて、 溶媒とじてァセト 二トリル、 ジメチルホルムアミ ド （DM F) 等の極性溶媒、 クロ口-ホルム、 塩化 メチレンに代表されるハロゲン化炭化水素溶媒、 エーテル、 テトラヒドロフラン (TH F) に代表されるエーテル系溶媒、 好ましくは DM Fを溶媒として用い、 室温から反応混合物が加熱還流する温度で、 好ましくは加熱還流する温度で反応 が十分進行する時間、 具体的には 1 5分から 3時間で付加反応を行い、 必要に応 じて希塩酸、 希硫酸等の酸性水溶液あるいは希水酸化ナトリウム水溶液、 希水酸 化力リウム等の塩基性水溶液中、 好ましくは希塩酸水溶液または希水酸化ナトリ ゥム水溶液中、 室温から反応混合物が加熱還流する温度で、 好ましくは室温で反 応が十分進行する時間、 具体的には 1 5分から 1 2時間で加水分解することによ り式 （I I I ) の化合物を製造することができる。
次いで式 （I I I)の化合物を塩化チォニルもしくは臭化チォニル等のハロゲン 化チォニル試薬を用いて、 クロ口ホルム、 塩化メチレンに代表されるハロゲン、 炭化水素溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 好ましくは塩化 メチレンを溶媒として、 氷冷下から反応混合物が加熱還流する温度で、 好ましく は室温で反応が十分進行する時間、 具体的には 1 5分から 1時間で酸ハロゲン化 物とした後、 塩化アルミニウム、 塩化すず、 塩化亜鉛等のルイス酸存在下に、 無 溶媒もしくはニトロベンゼン、 二硫化炭素、 あるいはジクロロメタン、 四塩化炭 素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、 好ましくはニ硫 化炭素、 あるいは塩化メチレン溶媒を用いて、 一 7 8 °Cから反応混合物が加熱還 流する温度で、 好ましくは室温で反応が十分進行する時間、 具体的には 1 5分か ら 3時間フリーデルクラフツ反応させる力、、 無水トリフルォロ酢酸を用いて、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 好ましくはト'ルェンを 溶媒として用いて、 室温から反応混合物が加熱還流する温度で、 好ましくは加熱 還流する温度で反応が十分進行する時間、 具体的には 3時間から 1 0時間反応さ せるか、 もしくは五酸化リン、 ポリリン酸あるいはポリリン酸エステル等のリン 試薬存在下に、 無溶媒、 必要ならばベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶 媒、 クロ口ベンゼン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶 媒中、 好ましくはクロ口ホルムを溶媒として用いて、 室温から反応混合物が加熱 還流する温度で、 好ましくは加熱還流する温度で反応が十分進行する時間、 具体 的には 1時間から 1 2時間反応させることにより、 下記式 （I V)
Figure imgf000143_0001
の化合物を得ることができる。 この閉環反応の選択性は、 2つのベンゼン環上の 置換基 と R 7 (R 8 ) の電子的環境の違いにより、 相対的に電子供与性の大 きい置換基側に閉環する。 これを利用し所望の方向へ閉環させるために、 閉環後 に変換あるいは除去可能な置換基は有効に利用できる。 また、 閉環の選択性に乏 しく、 混合物が得られた場合は、 必要に応じて再結晶あるいはカラムクロマトグ ラフィ一等で分離精製することが可能である。 式 （IV) で表される化合物の R6 、 R7 および R8 力く、 式 （I) で表される 化合物の R1 、 R2 および R3 に含まれる基である場合には、 後述する R1Qから R4 への変換により、 反応式 1の製造法 1に示したように、 式 （IV) の化合物 から直接、 式 （I)の化合物へ誘導することができる。
次に、 反応式 1に示した式 （IV) で表される化合物から式 （I) で表される 化合物へ誘導する際の置換基変換を、 反応式 2に示し、 以下、 詳細に説明する。
Figure imgf000145_0001
式 （IV) の化合物は、 必要に応じて水酸化カリウム、 水酸化ナトリ ム、 炭 酸カリウム等の無機塩基またはピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 n— Bu L i等の有機塩基の存在下に、 好ましくは水酸化ナトリゥムの存在下に、 メタノ —ル、 エタノール等のアルコール系溶媒、 エーテル、 THF、 ジォキサン等のェ —テル系溶媒、 好ましくはエタノールを溶媒として用いて、 室温から反応混合物 カ《加熱還流する温度で、 好ましくは室温で、 反応が十分進行する時間、 具体的に は 3時間から 12時間で R12— CHO (XIX)で表されるアルデヒドとアルド —ル縮合反応を行い、 得られた化合物を単離せず、 系内で脱水し、 さらに得られ たェノンの二重結合を環内へ異性化させる力、、 単離後、 クロラニル、 ジクロロジ シァノベンゾキノン （DDQ)、 5%パラジウム炭素等の酸化剤、 好ましくは D DQを用いて、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系無極性溶媒 、 THF、 DME、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 エチレングリコール等のァ ルコール系溶媒、 好ましくはジォキサンを溶媒として用いて、 室温から反応混合 物が加熱還流する温度で、 好ましくは室温で反応が十分進行する時間、 具体的に は 1時間から 12時間で酸化 （脱水素） 反応させる力、、 光、 ァゾビスイソプチ口 二トリル （AI BN) や過酸化ベンゾィル （BPO)等の過酸化物の共存下ある いは非共存下、 好ましくは非共存下、 塩素ガス、 臭素、 臭化銅、 N—プロモスク シンイミ ド （NBS)、 N—クロロスクシンイミ ド （NCS)、 トリハロゲノメ 夕ンスルホニルハロゲ二ドゃトリク口ロブロモメタン等の適当なハロゲン化剤、 好ましくは臭化銅を用い、 四塩化炭素、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等のハロゲ ン化炭化水素溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系無極性溶媒、 酢酸 あるいは二硫化炭素溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 好ましくはクロロホ ルムあるいは酢酸ェチルを溶媒として用い、 室温から反応混合物が加熱還流する 温度、 好ましくは加熱還流する温度で反応が十分進行する時間、 具体的には 1時 間から 1 2時間でハロゲン化し、 反応性誘導体とした後、 必要に応じて炭酸カリ ゥム、 炭酸セシウム、 炭酸カルシウム等の無機塩基またはトリェチルァミン、 ピ リジン、 N， N—ジアルキルァニリン等の有機塩基、 好ましくは炭酸セシウムを 用いて、 さらに必要に応じて溶媒としてァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド (DMF) 等の極性溶媒、 クロ口ホルム、 塩化メチレンに代表されるハロゲン化 炭化水素溶媒、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン （TH F) に代表されるエーテル 系溶媒、 好ましくは無溶媒で、 室温から反応混合物が加熱還流する温度で、 好ま しくは室温で反応が十分進行する時間、 具体的には 3 0分から 1 2時間でフェノ —ル、 ァニリン、 N—メチルァニリン、 トリァゾール、 イミダゾール、 モルホリ ン等と置換反応を行った後、 クロラニル、 D D Q等の酸化剤、 好ましくは D D Q を用いて、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系無極性溶媒、 T H F、 DME、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 好ましくはジォキサンを溶媒と して用いて、 室温から反応混合物が加熱還流する温度で、 好ましくは室温で反応 が十分進行する時間、 具体的には 1時間から 1 2時間で酸化 （脱水素） 反応する 力、、 直接上記条件下に酸化 （脱水素） 反応することにより、 式 （X X I I ) で表 される化合物を得ることができる。
次いで、 必要に応じて置換基変換を行う。 例えば、 R 6 、 R 7 、 もしくは R 8 が保護されたヒドロキシル基であれば、 塩酸水溶液、 あるいはフッ化水素酸水溶 液、 好ましくは塩酸水溶液中、 氷冷下から反応混合物が加熱還流する温度で、 好 ましくは室温で、 反応が十分進行する時間、 具体的には 1 5分から 1 2時間で脱 保護し；あるいは、 R6 、 R7 もしくは R8 がメ トキシ基の場合は、 三-臭化ホウ 素、 塩化アルミニウム、 臭化水素酸の存在下に、 好ましくは三臭化ホウ素の存在 下に、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 酢酸溶媒、 好ましくは塩化メチレンを溶媒として用いて、 氷冷下から反応混合物が加熱還流 する温度で、 好ましくは室温で、 反応が十分進行する時間、 具体的には 3時間か ら 24時間で脱保護し；あるいは、 R6 、 R7 もしくは R8 がベンジルォキシ基 の場合は、 パラジウム、 酢酸ナトリウムの存在下、 酢酸溶媒中、 室温から反応混 合物が加熱還流する温度で、 好ましくは加熱還流する温度で、 反応が十分進行す る時間、 具体的には 1時間から 12時間で脱保護し、 ヒドロキシ体とすることが できる。 KIの存在下または非存在下に、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸力 ルシゥム等の無機塩基またはトリェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジアルキル ァニリン等の有機塩基、 好ましくは炭酸カリウムを用いて、 溶媒としてァセトニ トリル、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DM SO) 等の極性溶媒、 THF、 ジォキサン、 DME等のエーテル系溶媒好ましくは DM SOを溶媒として用い、 室温から 8ひ。 Cの温度で、 好ましくは室温で反応が十分 進行する時間、 具体的には 1時間から 12時間で、 反応性ハロゲン誘導体 R 13— X (XX) と、 R6 が水酸基である式 （XXI I)で表される化合物とを反応さ せ、 式 （XXI Π)で表される化合物を得ることができる。 R7 が水酸基の場合 には、 ァセチルクロライ ドやブロモ酢酸エステルを反応させることができ、 R8 が水酸基の場合には、 ァセチルクロライドを反応させることができる。
また、 一般式 （XXI I) で表される化合物を適当な置換基に変換した一般式
(XX I V)で表される化合物において、 R6 が 4—メ トキシフヱノキシ基で置 換されてもょ 、炭素原子数 1ないし 6の直鎖のァルキル基の場合、 具体的には 2 - ( 4—メ トキシフヱノキシ） ェチルォキシ基、 3— (4—メ トキシフヱノキシ） プロピルォキシ基、 4一（4ーメ トキシフヱノキシ） ブチルォキシ基等の場合、 セ リウムアンモニゥムナイトレート （C A N) の存在下、 ァセトニトリルと水の混 合溶媒またはァセトニトリル中、 好ましくはァセトニトリルと水の混合溶媒中、 氷冷下から反応混合物が加熱還流する温度で、 好ましくは 0 で、 反応が十分進 行する時間、 具体的には 1 5分から 4時間で脱保護し、 一般式 （I ) で表される 化合物、 具体的には R 1 が 2 —ヒドロキシェチルォキシ基、 3—ヒドロキシプロ ピルォキシ基、 4ーヒドロキシブチルォキシ基等に導くことができる。
その他の置換基変換としては、 R 6 または R 7 がハロゲン原子であれば、 銅、 ヨウ化銅の存在下に、 アンモニア水溶液中、 1 5 0 °Cから 2 0 0 °Cの温度で、 好 ましくは 1 8 0 °Cから 1 9 0 °Cの温度で、 反応が十分進行する時間、 具体的には 3時間から 1 2時間反応させァミノ基へ変換するか； シアン化銅存在下に、 D M F中、 1 0 0 °Cから 2 0 0 °Cの温度で、 好ましくは 1 2 0 °Cから 1 4 0 °Cの温度 で、 反応が十分進行する時間、 具体的には 1時間から 1 2時間反応させシァノ基 へ変換することができる。
また、 R 6 または R 7 がニトロ基であれば銅の存在下に、 希硫酸を溶媒として 用いて、 室温から反応混合物が加熱還流する温度で、 好ましくは 5 0 °Cで、 反応 が十分進行する時間、 具体的には 3 0分から 3時間でァミノ基へ変換することが できる。
R 6 または R 7 がァミノ基であれば亜硝酸ナトリウムの存在下に、 希硫酸を溶 媒として用いて、 氷冷下から加熱還流する温度で、 好ましくは加熱還流する温度 で、 反応が十分進行する時間、 具体的には 5分から 3時間で水酸基へ変換するこ とができる。
R6 または R7 がァセチル基であれば、 光、 AI BNや過酸化ベンゾィル （B PO)等の過酸化物の共存下あるいは非共存下、 好ましくは非共存下、 塩素ガス 、 臭素、 臭化銅、 N—プロモスクシンイミ ド （NBS)、 N—クロロスクシンィ ミ ド （NCS)、 トリハロゲノメタンスルホ二ルハロゲニドやトリクロロブロモ メタン、 フヱニルトリメチルアンモニゥムトリブロマイ ド （PTT)等の適当な ハロゲン化剤、 好ましくは PTTを用い、 四塩化炭素、 クロ口ホルム、 塩化メチ レン等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系無 極性溶媒、 THF、 ジォキサン、 DME等のエーテル系溶媒、 酢酸あるいはニ硫 化炭素溶媒、 好ましくは THFを溶媒として用い、 室温から反応混合物が加熱還 流する温度、 好ましくは加熱還流する温度で反応が十分進行する時間、 具体的に は 1時間から 12時間でハロゲン化した後、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸 カルシウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基またはトリェチルァミ ン、 ピリジ ン、 N, N—ジアルキルァニリン等の有機塩基、 好ましくは炭酸水素ナトリウム を用いて、 溶媒としてァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド （DMF)等の極 性溶媒、 クロ口ホルム、 塩化メチレンに代表されるハロゲン化炭化水素溶媒、 ェ 一テル、 THFに代表されるエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール等のアル コール系溶媒、 好ましくはエタノールを溶媒として用い、 室温から反応混合物が 加熱還流する温度で、 好ましくは加熱還流する温度で反応が十分進行する時間、 具体的には 1時間から 12時間でァニリン、 N—メチルァニリン、 モルホリン等 と反応を行うことができる。 R6 または R7 がハロゲン原子の場合、 パラジウムの存在下に、 酢酸を溶媒と して用いて、 室温から反応混合物が加熱還流する温度で、 好ましぐは加熱還流す る温度で、 反応が十分進行する時間、 具体的には 1時間から 12時間で脱ハロゲ ンすることができる。 これらの置換基変換は、 R8 においても可能である。 必要に応じてさらに置換基変換することによって、 式 （I)
Figure imgf000151_0001
の化合物またはその塩を製造することができる。 式 （I) で表される化合物また はその塩は、 式 （XXI I) の化合物において、 R6 、 R7 および R8 を上記と 同様の反応により置換基変換して、 式 （XXIV) で表される化合物とし、 前述 と同様に、 式 （XX)で表される反応性ハロゲン誘導体と反応することによって も製造することができる。
く製造法 2〉
式 （I) の化合物は、 置換基の位置、 種類、 置換基数、 閉環の選択性から、 場 合によっては、 製造法 2または製造法 3によつて効率よく合成される。
下記式 （V)
Figure imgf000152_0001
で表されるフヱニルヒドラジン誘導体と下記式 （XIV)
Figure imgf000152_0002
で表されるシクロへキサノン誘導体もしくはその塩とを、 塩化亜鉛、 ルイス酸、 プロトン酸触媒存在下に、 好ましくは非存在下に、 酢酸を溶媒として、 室温から 反応混合物が加熱還流する温度で、 好'ましくは加熱還流する温度で反応が十分進 行する時間、 具体的には 1時間から 3時間で F i s che rのインドール合成を 行い、 式 （V I)
Figure imgf000152_0003
で表されるテトラヒドロカルバゾ一ノレ誘導体に導くことができる。
以降、 製造法 1における式 （I I) 力、ら式 （I I I) の製法と同様の方法で、 下記式 （VI I)
Figure imgf000153_0001
へと誘導し、 次いで、 製造法 1における式 （I I I) から式 （IV) の製法と同 様の方法で環化反応し、 下記式 （VI I I)
Figure imgf000153_0002
を経由し、 製造法 1における式 （IV) 力、ら式 （I) の製法と同様の方法に加え て、 DDQを用いる芳香環化反応を経て、 下記式 （I)
Figure imgf000153_0003
で表される化合物、 またはその塩を製造することができる (
<製造法 3 >
下記式 （ I X)
Figure imgf000154_0001
で表されるァニリン誘導体またはその塩を、 製造法 1における式 （I I) 力、ら式 (I I I) の製法と同様の方法で、 下記式 （X)
Figure imgf000154_0002
を経て、 製造法 1における式 （I I I) 力、ら式 （I V) の製法と同様の方法で環 化反応することにより、 下記式 （X I)
Figure imgf000154_0003
を得ることができる。
の化合物と下記式 （XV)
Figure imgf000155_0001
で表されるハロゲン化ァリールとを、 銅粉、 酸化銅または鉄粉の存在下に、 好ま しくは、 酸化銅の存在下に、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基ゃナト リウムアルコキシド、 水酸化ナトリウム等のアルカリ金属試薬、 好ましくは炭酸 カリウムを用いて、 無溶媒あるいは DMF、 DMS〇、 DME、 ジブチルェ一テ ル、 キシレン、 デカリン、 1，3—ジメチル一 2—イミダゾリ ドン （DMI) 等の 適当な高沸点溶媒、 好ましくは無溶媒で、 1 0 0 °Cから 2 0 0 で、 好ましくは 1 8 0°Cから 1 90°Cで、 反応が十分進行する時間、 具体的には 1時間から 1 2 時間でウルマン反応を行うことにより所望の置換フユ二ル基を導入し式 （X I I)
Figure imgf000155_0002
の化合物に誘導し、 製造法 1における式 （I V) 力、ら式 （I) の製法中に示した 方法と同様の方法により、 式 （X I I I)
Figure imgf000156_0001
の化合物を得たのち、 酢酸パラジウム、 三フッ化ホウ素酢酸錯体、 塩化パラジゥ ム等の存在下、 好ましくは酢酸パラジウムの存在下、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等の溶媒、 好ましくは酢酸を溶媒として用いて室温から反応混 合物が加熱還流する温度で、 好ましくは加熱還流する温度で、 反応が十分進行す る時間、 具体的には 1時間から 5時間で芳香族炭素一炭素結合形成反応を行い、 必要に応じて製造法 1に記載と同様の置換基変換反応をすることにより、 下記式 ( I )
Figure imgf000156_0002
の化合物、 またはその塩を製造することができる。
また、 上記製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 チオール基等の反応性基がある場合には、 各反応工程において これらの基を適宜保護し、 適当な段階で当該保護基を除去することもできる。 こ うした保護基の導入 ·除去の方法は、 保護される基あるいは保護基のタイプによ り適宜行われるが、 例えばプロテクティブ グループス イン ォ一ガニックシ ンセシス (P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g an i c S y n t h e s i s) 第 2版、 1 9 9 1年の総説に記載の方法により行うことがで きる。
また、 製造法の各工程の化合物は、 必要に応じて官能基を常法により、 酸化、 還元することも可能である。
また、 本発明組成物の有効成分の化合物は上記式 （XXV) で表される。 式中、 R1 は H、 炭素原子数 1ないし 3のアルキル基、 炭素原子数 3ないし 5の シク口アルキル基または炭素原子数 1ないし 3のペルフルォ口アルキル基であり ； R2 は H、 0H、 炭素原子数 1ないし 3アルコキシもしくは炭素原子数 3ない し 6のシクロアルキル基により置換された炭素原子数 1ないし 6のアルキル基お よび炭素原子数 1ないし 3のペルフルォロアルキル基からなる群から選ばれ； R 3 は炭素原子数 1ないし 6のアルキル基、 炭素原子数 3ないし 6のアルケニル基 、 炭素原子数 3ないし 6のアルキニル基、 炭素原子数 3ないし 7のシクロアルキ ル基、 炭素原子数 1ないし 6のペルフルォロアルキル基および （炭素原子数 3な いし 6のシクロアルキル） 炭素原子数 1ないし 6のァルキル基からなる群から選 ばれ； R4 はこれが結合している窒素原子と一緒になつてピロリジニル基、 ピぺ リジノ基、 モルホリノ基および 4一 N— （R6)—ピペラジニル基からなる群から 選ばれる 1つを形成し； R5 は H、 炭素原子数 1ないし 4のアルキル基、 炭素原 子数 1ないし 3のアルコキシ基、 NR7 R8 基および CONR7 R8 基からなる 群から選ばれ； R6 は H、 炭素原子数 1ないし 6のアルキル基、 （炭素原子数 1 ないし 3のアルコキシ） 炭素原子数 2ないし 6のアルキル基、 （ヒ ドロキン） 炭 素原子 2ないし 6のアルキル基、 （R7 R8 Ν) 炭素原子数 2ないし 6のアルキ ル基、 （R7 R8 NCO) 炭素原子数 1ないし 6のアルキル基、 C ONR7 R8 基、 CSNR7 R8 基および C (NH) NR7 R8 基からなる群から選ばれ
； R7 および R8 は各々独立して Η、 炭素原子数 1ないし 4のアルキル基、 （炭 素原子数 1ないし 3のアルコキシ） 炭素原子数 2ないし 4のアルキル基または （ ヒドロキシ） 炭素原子数 2ないし 4のアルキル基である。 本発明組成物の有効成 分の化合物である式 （XXV) は、 欧州特許公開 4 6 3 7 5 6号公報実施例 1 2 に記載の方法で製造することができる。
本発明明細書における用語について以下に説明する。
c GMP— PDE阻害作用を有する化合物とは、 少なくともタイプ Vの PDE の阻害作用を有していれば良く、 本発明明細書式 （I) で表されるピリ ドカルバ ゾ一ル誘導体、 本発明明細書式 （XXV) で表されるピラゾ口ピリ ミジノン誘導 体、 および、 ビラゾロピリミジノン誘導体として欧州特許公開 4 6 3 7 5 6号公 報もしくは欧州特許公開 5 2 6 0 0 4号公報、 プリノン誘導体として特開昭 6 3 - 1 9 6 5 8 5号公報、 特開平 2— 8 8 5 7 7号公報、 国際公開 WO 9 4/0 0 4 5 3号公報、 特開平 8— 2 3 1 5 4 5号公報、 特開平 8— 2 3 1 5 4 6号公報 もしくは特開平 9— 1 2 4 6 4 8号公報、 キナゾリン誘導体として特開昭 5 2— 1 0 0 4 7 9号公報、 国際公開 WO 9 5 / 0 6 6 4 8号公報、 国際公開 WO 9 6 / 2 6 9 4 0号公報、 特開平 8— 1 0 4 6 7 9号公報、 特開平 7— 1 2 6 2 5 5 号公報、 特開平 6— 1 9 2 2 3 5号公報もしくは特開平 7— 1 0 8 4 3号公報、 キナゾリノン誘導体として特開平 2— 1 9 3 9 8 3号公報、 国際特許公'開 9 3 , 1 2 0 9 5号もしくは特開平 8— 2 5 3 4 5 7号公報、 ピリミジン誘導体として 特開昭 5 3— 1 0 3 4 9 7号公報、 特開昭 6 1— 2 3 6 7 7 8号公報、 米国特許 第 5 2 9 4 6 1 2号公報、 特開平 2— 4 2 0 7 9号公報、 特開平 2— 5 6 4 8 4 号公報、 特開平 2— 4 0 3 8 8号公報、 特開平 3— 2 6 1 7 8 5号公報、 特開平 7 - 8 9 9 5 8号公報、 特開平 7— 2 6 7 9 6 1号公報、 特開平 7— 3 3 0 7 7 7号公報、 特開平 8— 1 4 3 5 7 1号公報、 米国特許第 5 5 2 5 6 0 4号公報、 米国特許第 5 5 4 1 1 8 7号公報、 国際公開 WO 9 6 / 2 8 4 2 9号公報、 国際 公開 WO 9 6 / 2 8 4 4 8号公報もしくは特開平 8— 2 5 3 4 8 4号公報、 ピリ ミジノン誘導体として特開平 2— 2 9 5 9 7 8号公報、 国際公開 WO 9 3 / 0 6 1 0 4号公報、 国際公開 WO 9 3 / 0 7 1 4 9号公報もしくは国際公開 WO 9 4 / 0 5 5 6 1号公報、 グリゼオール誘導体として特開昭 6 2 - 3 0 7 9 6号公報 、 フエ二ルビリ ドン誘導体として特開平 1一 3 1 1 0 6 7号公報もしくは特開平 3 - 1 4 5 4 6 6号公報、 ジヒ ドロピリジン誘導体として特開平 2— 2 2 3 5 8 0号公報、 多環式グァニン誘導体として国際公開 WO 9 1 / 1 9 7 1 7号公報も しくは国際公開 WO 9 4 / 1 9 3 5 1号公報、 ベンズィミダゾ一ル誘導体として 特開平 5— 2 2 2 0 0 0号公報もしくは国際公開 W 0 9 7 / 2 4 3 3 4号公報、 フルォレノン誘導体として特開平 7— 6 1 9 4 9号公報、 ァントラニル酸誘導体 として特開平 8— 1 8 8 5 6 3号公報、 ピリダジン誘導体として特開平 8— 2 2 5 5 4 1号公報、 ピラゾ口キノリン誘導体として国際公開 WO 9 6 / 2 8 4 4 6 号公報、 ピリ ドピラジノン誘導体として特開平 8— 2 6 9 0 5 9号公報、 インド —ル誘導体として国際公開 WO 9 6 / 3 2 3 7 9号公報、 ジヒ ドロビラゾロン誘 導体として特開平 8— 3 1 1 0 3 5号公報、 またはフタラジン誘導体と'して国際 公開 WO 9 6 / 0 5 1 7 6号公報、 ィミダゾキナゾリン誘導体として国際公開 W 0 9 8 / 0 8 8 4 8号公報、 チエノピリミジン誘導体として国際公開 W O 9 8 / 0 6 7 2号公報にそれぞれ開示がある化合物が例示されるが、 これらに限定さ れない。
勃起不全治療用組成物とは、 勃起不能時に投与することはもちろん、 勃起不全 の既往がある患者に予防的に投与することを含む。
鼻腔内投与用組成物とは、 鼻孔より投与する組成物をすベて包含するが、 鼻腔 粘膜からの吸収、 場合により気管支あるいは肺からの吸収を期待するものであり 、 鼻腔から消化管への投与を目的とするものは除く。 一般的な剤形としては、 液 剤、 散剤、 カプセル剤、 ローション剤、 ゲル剤、 軟膏剤およびクリーム剤等が挙 げられる。 液剤の場合、 1^が4〜8、 好ましくは 5〜7、 浸透圧比が 1付近に 調整されるのが好ましい。 散剤の場合、 その 9 0重量％以上の粒子が粒径 1 0〜 2 5 0 mの間にあるのが好ましい。 これらの組成物の投与形態としては、 適当 な投与器具、 例えばスプレーポンプ、 エアゾール、 ネブライザ一、 ア トマイザ一 等の定量噴霧器、 あるいはドロッパーや経鼻スポィ ド投薬器等の滴下容器を用い て、 鼻腔より吸引、 滴下あるいは塗布して鼻粘膜等に付着させて鼻粘膜から有効 成分を吸収させることができる。
女性性的機能不全とは、 陰核障害に関連するオルガスムス不全を含む性的機能 の障害を意味する。
[試験例]
次に、 本発明組成物の有効成分の代表化合物の薬理作用、 吸収、 薬物動態およ び毒性等につレ、て述べるが、 本発明はこれらによってなんら限定される'ものでは ない。
(実験例 1 )
CPDE阻害作用〕
実験方法 ラグニァ（ L u g n i e r) らの方法（ バイオケミカルファーマコ ロジ一 （B i o c h em. Ph a rma c o l. ) 3 5巻、 1 743— 1 7 5 1 頁、 1 9 86年） を基にィヌ大動脈より PDEを精製した。 ィヌ大動脈を氷冷下 で、 6倍容の 2 mMの酢酸マグネシウム、 5mMのエチレンジァミン四酢酸 （E DTA) 、 1 00〃 g/m 1のフエ二ルメチルスルフォリルフロリ ド （phenyl m ethyl sulforyl fluoride ) および 1 5 mMの 2—メルカプトエタノール （2— ME) を含む pH7.5、 2 OmMのトリス一塩酸緩衝液中で細切し、 ヮ一リング ブレンダ一およびガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズし、 1 200 xg で 30分間遠心した。 遠心上清をとり、 4 5%飽和になるように硫酸アンモニゥ ムを添加し、 塩析した。 得られた沈殿画分を 2 mMの酢酸マグネシウムおよび 1 mMの 2— MEを含む pH 7.5、 20 mMのトリス一塩酸緩衝液に再浮遊させ、 —夜透析した後 DE A E—トリスアクリルカラム （DEAE TRIS ACRYL M: IBF) に 添加した。 0— 0.4Mの塩化ナトリウムのグラジェントをかけて溶出し、 PDE タイプ Vおよび PDEタイプ ΠΙ を他のアイソザィムと分離した。 一方、 4 5 % 飽和硫酸アンモニゥム上清画分に 6 5 %飽和になるように硫酸アンモニゥムをさ らに添加し、 塩折し得られた沈殿画分を、 同様に DEAE—トリスアクリルカラ ムに添加して 0— 0. 4 Mの塩化ナトリウムのグラジェントをかけて溶出し、 P DEタイプ Iを分離した。 得られた PDEタイプ V、 タイプ III およびタイプ Iを用い、 トンプ'ソン（ T h omp s on)らの方法 （アドバンシズ イン サイクリック ヌクレオチド リサーチ （Adv. Cyc l i c Nuc l e o t i d e Re s. ) 10卷、 69— 72頁、 1979年） およびウェルズ（ We 1 1 s) らの方法 （バイオキ ミカ バイオフイジ力 ァクタ （B i o ch im. B i ophys. Ac t a) 384卷、 430 _ 443頁、 1975年） に従い活性を測定した。 すなわち 1 Μの基質 c GMPまたは c AMP (トリチウム標識 c GMPまたは c AMPを 含む） 、 1 mMの EGTAおよび 2mMの酢酸マグネシウムを含む pH 7. 5の 5 OmMトリスー塩酸緩衝液に精製した PDEを加えた。 PDE活性は、 酵素に より生成した 5' GMPまたは 5' AMPをさらに蛇毒でグアノシンまたはアデ ノシンに分解し、 イオン交換樹脂 （Dowex 1 -X2) を用いて基質と分離 し、 シンチレ一シヨンカウンターで計量することで求めた。 被験化合物の活性は この反応系に被験化合物のそれぞれをジメチルスルホキシド （DMSO)溶液と して添加した時に測定される PDE活性から阻害率としてもとめ、 プロビッ ト法 により I C50値 （50%阻害濃度） を算出した。 DM SOの終濃度は、 PDE活 性への影響を考慮して 2%以下とした。 結果を表 1に示した。
表 1 PDE阻害活性 実施例番号 阻害活性 I C50 ( iM)
タイプ V タイプ III タイプ I
2 0. 1 0 3. > 3 0 3 0. 0 0 7 5 > 3 0 > 3 0 4 0. 0 0 3 8 6. > 3 0 5 0. 0 0 5 5 1 9 > 3 0 9 0. 0 4 5 1 5 > 3 0
1 0 0. 0 5 9 1. > 3 0 1 1 0. 1 1 1 1 > 3 0 1 3 0. 1 0 > 1 0 0 > 1 0 0 1 4 0. 1 0 1 9 8 > 3 0 0 1 5 0. 0 0 1 5 > 3 0 > 3 0 1 6 0. 0 0 1 7 > 3 0 > 3 0 1 7 0. 0 0 3 5 > 3 0 > 3 0 1 8 0. 0 1 5 > 3 0 > 3 0 1 9 0. 0 5 0 > 1 0 > 1 0 2 0 0. 0 3 0 > 1 0 0 > 1 0 0 2 1 0. 0 0 0 9 1 5 > 3 0 2 2 0. 0 0 0 8 > 3 0 > 3 0 2 3 0. 0 0 2 0 > 3 0 > 3 0 表 1 (続き） PDE阻害活性 実施例番号 阻害活性 I C50 (ιιΜ
タイプ V タイプ III タイプ I
2 4 0. 1 9 > 3 0 > 3 0 2 5 0. 0 1 1 8 1 > 1 0 0 2 6 0. 0 1 0 > 3 0 > 3 0 2 7 0. 0 2 1 > 3 0 > 3 0 2 8 0. 1 0 > 1 0 0 > 1 0 0
2 9 0. 0 0 4 7 > 3 0 > 3 0
3 0 0. 0 0 4 7 > 3 0 > 3 0 3 1 0. 0 0 7 3 9. > 3 0 3 2 0. 0 9 1 > 3 0 > 3 0 3 3 0. 0 0 3 2 3. 5 > 3 0 3 4 0. 0 1 8 2. 4 > 3 0 3 5 0. 0 8 8 > 3 0 > 3 0 3 6 0. 0 2 1 > 3 0 > 3 0 3 7 0. 0 6 7 1 4 > 3 0 3 8 0. 0 0 7 9 1 0 > 3 0
3 9 0. 0 2 6 > 3 0 > 3 0
4 0 0. 0 0 9 0 1 3 > 3 0 4 1 0. 3 6 7. 4 8 表 1 (続き） PDE阻害活性 実施例番号 阻害活性 I C50 ( zM)
タイプ V タイプ III タイプ I
4 2 0. 2 0 5. 6 > 3 0
44 0. 4 3 6. 9 > 1 0 0
4 5 0. 0 6 0 1 2 > 3 0
4 7 0. 0 4 2 3. > 3 0
4 8 0. 0 8 0 > 3 0 > 3 0
5 0 0. 0 4 0 > 3 0 > 3 0
5 2 0. 0 0 5 7 4. 1 > 3 0
5 3 0. 0 1 4 3. 6 > 3 0
5 5 0. 0 1 7 2. 5 > 3 0
シルデナフィル 0 0 0 1 8 1 3 0. 4 6
いずれの本発明組成物の有効成分の化合物にも顕著な P D Eタイプ V阻害作用 と高い酵素阻害選択性が認められた c
(実験例 2 )
〔ゥサギ海綿体平滑筋弛緩増強作用〕 家兎をペントバルビタール 4 0〜5 0 mg/k g (ネンブタール注射液 TM、 大 日本製薬） の静脈内投与により麻酔し、 頸動脈切開により放血した後、 陰茎を摘 出し氷冷した栄養液 （K r e b s— b i c a r b o n a t e : Na C 1 1 1 8m
M、 KC 1 4. 7mM、 KH2 P04 1. 2 mM、 Mg S 04 · 7 H2 01. 2 mM、 C a C 1 1. 5 mM、 N aHC 03 2 5 mM、 グルコース 1 1 mM、 E DTA - 2Na 0. 0 2 3 mM) 中に入れた。 栄養液中で白膜周囲の組'織を切除 した後、 白膜を切除して陰茎海綿体を得た。 海綿体を切断して約 1 cm長の条片 とし両端にナイ口ン糸を結紮した。 一端を支持棒に固定して、 栄養液を満たし 9 5%C〇2 + 5 %C02 の混合ガスを通気し 3 7 °Cに保温した 2 Omlのマグヌス 管中に移し、 条片の他端を上方に設置したアイソメ トリック トランスデューサ一 (TB- 6 1 1 T、 日本光電） につなぎ約 2 gの張力負荷を加えた。 6 0分以上 の安定化の後、 グァネチジン 5〃Mおよびアト口ピン 1 M存在下でフヱニレフ リン 1 0〃Mにより張力を発生させ、 安定後、 ニトロプルシド 1および 1 0 0 Mを添加し、 ニトロプルシドによる弛緩を確認した。 洗浄後、 検体または溶媒 （ 終濃度 0. 1 %の DM SO) を添加し約 2 0分後に再度フヱニレフリン 1 0〃M により張力を発生させ、 前回と同様にニトロプルシド 1および 1 0 0 Mによる 弛緩を観察した。 検体添加後の二トロプルシド 1 Mによる弛緩率を溶媒添加後 のそれと比較してその増加率を計算した。 弛緩率は二トロプルシド添加前の張力 レベルの弛緩を 0 %、 二トロプルシド 1 0 0 Mによる弛緩を 1 0 0 %弛緩とし て計算した。 結果を表 2に示した。
表 2 ゥサギ海綿体平滑筋弛緩増強作用 実施例番号 添加最終濃度 弛緩増加率
(nM) (%) 実施例 5 2 1 0 0 9 0. 8
1 0 0 0 1 9 0. 9 シルデナフィル 1 0 0 0 1 8 9. 1 本発明組成物の有効成分の化合物はゥサギ海綿体平滑筋弛緩増強作用 有する ことから、 勃起不全治療効果を有することが示された。 ―
(実験例 3 )
〔ラッ ト鼻腔内投与吸収性〕
8週令の W i s t a r系雄性ラッ トをゥレタン 1 gZk gの腹腔内投与により 麻酔した。 頸部を切開して気管を露出し、 ポリエチレンチューブ （S P 1 2 0、 夏目製作所） を気管に挿入した。 次に食道を一部切開して同径のポリェチ レンチューブを後鼻腔へ向けて挿入し、 先端を脱脂綿と接着剤で密栓した。 鼻腔 蓋管からの薬液の漏れを防ぐために口腔に空いている上顎部の鼻腔蓋管を合成接 着剤で閉じておいた。 薬物は 0 . 1 %酒石酸溶液に溶解し、 外鼻孔からマイクロ ピぺッ 卜で 5 0 0 l Zk g投与して直ちに両外鼻孔を接着剤で閉じた。 対照と して、 薬物を静脈内投与したラッ 卜を作成した。 投与後経時的に尾静脈より一定 量をへパリン処理ガラス管にて採血し、 遠心の後血漿を取得した。 取得した血漿 の一定量を分取し、 tプチルーメチルーエーテルにて 3回抽出後、 有機相を乾固 し、 H P L C初期溶媒に溶解させた。 その一定量を紫外吸光検出器を接続した H P L Cに注入し、 逆相カラムにより血漿中の薬物濃度を測定した。 測定値より最 大血中濃度到達時間 （Tm a x) 、 平均滞留時間 （MR T) および平均吸収時間
(MA T) を計算した。 結果を図 2および表 3に示した。 表 3 鼻腔内投与吸収性 実施例番号 Tin a X MRT MAT
(mg/k g) (h r) (h r) (h r) 実施例 52 0. 3 0. 2~0. 5 2〜3 1〜2 シルデナフィル 1. 0 0. 2〜0. 5 2— 3 1-2
実施例 52およびシルデナフィルともに経口投与と比べ、 Tm a xは同等ある いは短縮され、 MRTは同等であり、 かつバイオアベイラビリティ一は高まって ほぼ 1 00%であった。 すなわち、 鼻腔内投与により速やかで効率の良い吸収が 認められ初回通過効果による影響もなく、 かつ適切な持続時間が得られた。 また、 薬物投与時の観察では刺激性はなく、 実験期間を通じて鼻粘膜にも異常 は認められなかった。
(実験例 4 )
〔ラッ ト経皮投与吸収性〕
8週齢のへアレスラッ ト （日本エスエルシー） の腹部皮膚を 7 0%エタノール にて清拭後、 8 cm2(2 X 4 cm) の範囲に薬液 （4 0 mgZm 1 DM SO) 0. 25m 1/k gを塗布し、 塗布部分をフィルム被覆剤 （パ一ミエイ ド S、 日 東メディカル） で被覆した後、 粘着包帯 （エラストポア、 ニチバン） にて固定し た。 薬液塗布後経時的に、 頸静脈より一定量をへパリ ン処理ガラズ管にて 採血し、 遠心の後血漿を取得した。 取得した血漿の一定量を分取し、 tプチルー メチルーエーテルにて 3回抽出後、 有機相を乾固し、 HP LC初期溶媒に溶解さ せた。 その一定量を紫外吸光検出器を接続した H PLCに注入し、 逆相カラムに より血漿中の薬物濃度を測定した。 測定値より実験例 3と同様に薬物動態パラメ 一ターを計算した。 結果を表 4に示した。
表 4 経皮投与吸収性 実施例番号 Tm a x MRT MAT
(mg/k g) (h r) (h r) (h r) 実施例 52 1 0 1. 0 8. 5 7. 9 シルデナフィル 1 0 1. 0 1 4. 7 1 4. 3
実施例 52およびシルデナフィルともに鼻腔内投与と比べ、 丁111 & ぉょび1^ ATは延長され、 MRTも延長した。 すなわち、 経皮投与により緩徐で持続的な 吸収が認められた。
また、 薬物投与時の観察では刺激性はなく、 実験期間を通じて投与部位の皮膚 にも異常は認められなかった。
(実験例 5 )
〔毒性実験〕 本発明組成物の有効成分の化合物について毒性を調べた。 4週齢の s t a r系雄性ラッ トに本発明の実施例番号 3、 1 5、 3 1、 34、 37、 38、 44 および 52の化合物を、 1日 1 0 0mgZkg、 4日間経口投与し、 観察したと ころ、 投与終了後翌日まで死亡例はなく、 体重および一般症状にも異常は認めら れなかった。 また、 シルデナフィルはすでに臨床投与が行われており重篤な副作 用は報告されていない （ドラッグス ォブ ザ フューチャー （D r u g s of t h e Fu t u r e) , 22巻， 1 38— 1 43頁， 1 9 97年） 。
以上より、 本発明組成物の有効成分の上記式 （I) および上記式 （XXV) で 表される化合物は顕著な P D Eタイプ V阻害作用と極めて高い酵素阻害選択性を 有することが示された。 また、 本発明組成物の有効成分の上記式 （I) および上 記式 （XXV) で表される化合物またはその塩は海綿体平滑筋弛緩増強作用を有 することが示された。
また、 本発明組成物の有効成分の化合物は、 鼻腔内投与および経皮投与いずれ の投与経路でも吸収され、 鼻腔内投与では速やかな吸収、 適切な薬効持続時間お よび良好なバイオアベィラビリティを示し、 経皮投与では緩徐で持続的な吸収が 示された。
一方、 本発明組成物の有効成分の化合物は投与時の副作用は認められず、 かつ 毒性試験においてなんらの異常が認められなかったことから、 安全性が高いこと が示された。
従って、 本発明組成物の有効成分の上記式 （I) で表される化合物は、 顕著な P D Eタイプ V阻害作用と極めて高い酵素阻害選択性を有し、 ゥサギ海綿体平滑 筋弛緩増強作用を示したので、 勃起不全治療用組成物として使用できる。 また、 女性性的機能不全治療用組成物としても有用である。 ' また、 選択性の十分に高い酵素阻害作用を有する P D Eタイプ V阻害剤を用い ないと、 単独投与ある 、は亜硝酸剤等の心臓血管系作動薬や降圧薬との併用投与 により、 血圧を過剰に低下させる副作用が現れ、 生命を危険にさらすことが懸念 される。 本発明組成物の有効成分の上記式 （I ) で表わされる化合物は、 強力で かつ極めて高い P D Eタイプ V酵素阻害選択性を有しており、 降圧作用が弱い。 このため単独あるいは亜硝酸剤の服用時に、 血圧低下による副作用の恐れが少な い。 また他の降圧薬の作用を増強することもなく併用しても安全性は高い。 また、 鼻詰まりや発赤なども生じない。
従って、 本発明組成物の上記式 （I ) で表される P D Eタイプ V阻害剤は、 心 臓への副作用がなく、 亜硝酸剤の服用時に血圧低下による副作用の恐れが少 なく、 また他の降圧薬の作用を増強することもなく併用しても安全性の高い勃起 不全治療剤ある 、は女性性的機能不全剤として有用である。
本発明の医薬は、 医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、 c G M P— P D E阻害作用を有する化合物、 その塩ま たはその溶媒和物の少なくとも一つを含んでいればよく、 医薬上許容される添加 剤と組み合わせてつく られる。 より詳細には、 賦形剤 （例 ；乳糖、 白糖、 マンニッ ト、 結晶セルロース、 ゲイ酸） 、 結合剤 （例；結晶セルロース、 糖類 （ マンニトール、 白糖、 ソルビトール、 エリスリ トール、 キシリ トール） 、 デキス トリン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシメチルセルロース （H P M C) 、 ポリビニルピロリ ドン （P V P ) 、 マクロゴール） 、 滑沢剤 （例； ステア リン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク） 、 着色剤、 香味剤、 崩 壊剤 （例； トウモロコシデンプン、 カルボキシメチルセルロース） 、 防腐剤 （塩 化ベンザルコニゥム、 パラォキシ安息香酸エステル） 、 等張化剤 （例； グリセリ ン、 塩化ナトリウム、 塩化カルシウム、 マンニトール、 ブドウ糖） 、 p H調節剤 (水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 塩酸、 硫酸、 リン酸緩 衝液等の緩衝液） 、 安定化剤 （例；糖、 糖アルコール、 キサンタンガム） 、 分散 剤、 酸化防止剤 （例； ァスコルビン酸、 プチルヒ ドロキシァ二ソ一ル （B H A) 、 没食子酸プロピル、 d l— 一トコフヱロ一ル） 、 緩衝剤、 保存剤 （例； メチ ルパラベン、 プロピルパラペン等のパラペン類、 ベンジルアルコール、 塩化ベン ザルコニゥム） 、 芳香剤 （例；バニリン、 1—メントール、 ローズ油） 、 溶解補 助剤 （例；ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベート 8 0、 ポリエチレ ングリコール、 リン脂質） 、 吸収促進剤 （例； グリココール酸ナトリウム、 ェデ ト酸ナトリウム、 力プリン酸ナトリウム、 ァシルカルニチン類、 リモネン） 懸濁 化剤、 または乳化剤、 一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、 本発 明組成物の有効成分の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが できる。 こうした剤形とは、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 座剤、 膣座剤、 舌下投与剤、 バッカル剤、 口腔内崩壊剤、 咀嚼剤、 トローチ、 ゼリー状剤、 ベー スト剤、 口腔粘膜パッチ剤、 シロップ剤 （経口用液剤、 乳化剤） 、 吸入剤、 外用 剤 （軟膏剤、 クリーム剤、 ゼリー状剤、 ゲル剤等） 、 貼付剤 （テープ剤、 パッチ 剤、 パップ剤等） 、 注射剤、 鼻腔投与剤 （液剤、 散剤等） 等があげられ、 経口ま たは非経口 （例えば、 静脈内投与、 動脈内投与、 皮下投与、 筋肉内投与、 直腸内 投与、 膣内投与、 鼻腔内投与、 経皮投与または口腔内粘膜、 陰茎粘膜等の経粘膜 投与等） により患者に投与し得る。 好ましくは、 経口投与剤、 鼻腔内投与製剤、 経皮投与製剤あるいは経 膜投与 製剤により患者に投与し得る。 これらのうち特に鼻腔内投与製剤が好ましい。 本発明組成物の投与方法は、 必要時に頓服する方法と一日一定量ずつある期間連 用する方法がある。 頓服の場合は特に鼻腔内投与あるいは口腔内粘膜投与が好ま しく、 服用後数分から 3 0分程度で効果が期待される。 連用の場合は経口投与あ るいは経皮投与が好ましい。 特に経皮投与の場合は緩徐で持続的な薬物の吸収が 得られ、 性的刺激により自然な勃起が可能な勃起準備状態を持続することができ る。
本発明組成物の有効成分の投与量は、 通常成人 1日あたり 0 . l m g— 2 . 5 g、 好ましくは 0 . 5 m g— 1 . 0 g、 さらに好ましくは 1 m g— 2 5 O m gで ある力 症状、 年齢、 投与方法あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。 全量を 1回あるいは 2〜 6回に分割して経口投与、 鼻腔内投与または経皮投与す ることや、 経粘膜投与、 点滴静注、 連続投与することも可能である。
鼻腔内投与用の場合、 適当な投与器具、 例えばスプレーポンプ、 エアゾール、 ネブライザ一、 ァ卜マイザ一等の定量噴霧器あるいはドロッパ一や経鼻スポィ ド 投薬器等の滴下容器を用いて、 鼻腔より吸引、 滴下あるいは塗布して鼻粘膜等に 付着させて鼻粘膜から有効成分を吸収させることができる。 鼻腔内投与用液剤の 場合、 片方ないし両鼻孔に各 1回ずつ、 1鼻孔あたり 2 0〜 3 0 0 1、 好まし くは 5 0〜 2 0 0 し さらに好ましくは 1 0 0〜i 5 0 i lずつ、 1日 1〜 6 回投与することができる。 鼻孔内投与用散剤の場合、 散剤を充塡したカプセ ルを、 針を備えた専用の噴霧器にセッ 卜して針を貫通させ、 それによりカプセル の上下に微少な穴をあけ、 次いでゴム球等で空気を送り込んで散剤を噴出させる 方法等があり、 片方ないし両鼻孔に各 1回ずつ、 1鼻孔あたり 1〜2 0 'm g、 好 ましくは 5〜1 O m gずつ、 1日 1〜6回投与することができる。 また、 鼻腔内 投与用ゲル等で比較的粘度が高い場合、 チューブょり直接鼻腔内に塗布する方法 や鼻腔内に挿入可能な器具に一定量をとり鼻腔内に投与することもできる。 鼻詰まりや鼻粘膜の炎症を起こしている患者の場合、 投与量に対し適切な吸収 量が得られないため、 ェピネフリン、 硝酸ナファゾリン、 塩酸トラマゾリン、 テ トリゾリン等の局所血管収縮剤、 クロモグリム酸ナトリウム、 フマル酸ケト チフヱン等の抗アレルギー剤、 臭化フルト口ピウム、 臭化ィプラ トロピウム等の 鼻汁分泌抑制剤あるいはプレドニゾロン、 フルニソリ ド、 プロピオン酸フルチ力 ゾン、 プロピオン酸べクロメタゾン、 メタスルホ安息香酸デキサメ夕ゾンナトリ ゥム、 リン酸デキサメタゾンナトリウム等のステロイ ド剤と併用あるいは合剤と して投与することもできる。
経皮投与の場合、 軟膏剤、 クリーム剤、 ゲル化剤、 あるいはテープ剤、 パッチ 剤あるいはパップ剤等の貼付剤等の形態で投与することができる。 また、 吸収促 進剤ゃィオノ トフォレシス等の薬物送達システムを用いることもできる。 1 日〜 数日に一度貼りかえることで持続的な薬効が得られるため、 貼付剤等が好ま しい。
経粘膜投与として口腔内投与する場合、 舌下投与剤、 バッカル剤、 口腔内崩壊 剤、 咀嚼剤、 トローチ、 ゼリー状製剤、 ペースト剤、 口腔粘膜パッチ剤の形態で 投与することができる。 好ましくは舌下投与剤、 口腔内崩壊剤であり、 さらに好 ましくは口腔内崩壊剤である。 また、 吸収促進剤や p H調節剤、 芳香剤、 香味剤 あるいは崩壊剤等を組み合わせて用いることができる。 また、 経粘膜投与として、 コンドームの内側に塗布する等により陰茎'より薬物 を吸収させることもできる。
実施例
つぎに、 本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげる力、 本発明はこ れらに限定されるものではない。
NMRはジェオル J NM— EX 270 (J EOL JNM-EX 27 0 ) FT— NMR (日本電子 （株） 製） またはジェオル J NM— L A 3 0 0 (J EOL J N M-LA 300 ) FT— NMR (データに *を表示、 日本電子 （株） 製） を、 I Rはホリノく (HOR I BA) FT— 200 ( (株） 堀場製作所製） を、 融点はメ トラ一 （Me t t i e r) FP_ 80、 FP— 82、 FP— 8 1 HTまたは FP - 90 (いずれもメ トラ一 （株） ） を、 それぞれ用いて測定した。 実施例中、 「 表題化合物」 の後の （ ） 内に、 収量と収率を示した。
実施例 1 1 0—ブロモ— 2—メ トキシ一 5— （3—ピリジルメチル） 一 4H— ピリ ド [3， 2, 1 - j k ] カルバゾ一ルー 4一オンの合成
く工程 1〉 3—ブロモー 6—メ トキシカルバゾールの合成
室温下、 無水メタノール （ 260 m 1 ) にナトリウム （23. 3 g) を少しず つ加え、 溶解させた。 次いで無水ジメチルホルムアミ ド （1 400ml ) 、 ヨウ 化銅 （1 1 7 g) 、 3, 6—ジブ口モカルバゾール （1 0 0 g) を順次加え、 ァ ルゴン雰囲気下 2時間加熱還流した。 反応液を熱時セライ 卜を用いて濾過し放冷 の後、 水 （2 1) を加え、 塩化メチレンにて抽出をした。 塩化メチレン層は水、 1規定塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；へ キサン：塩化メチレン = 1 ： 1) で精製し、 表題化合物 （33. 4 g ;'39%) を得た。
融点： 1 49. 9〜 1 5 1. 1 °C
1 Rスペクトル （KB r錠剤） ン cm一1 : 3390， 2900, 1 49 1, 1
205, 1 1 69, 806
NMRスペクトル （DMS〇_d6 ) <5 ppm： 11.23(1H, s) , 8.36 ( 1 H, s) , 7. 78 (1 H， d， J= 2. 0Hz) , 7. 48〜7. 40 ( 3H， m) , 7. 07 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 1. 5 Hz) , 3. 84 (3 H， s)
く工程 2〉 3—ブロモ— 6—メ トキシカルバゾ一ルー N— /S—プロピオン酸の 合成
工程 1で得られた化合物 （30 g) をアセトン （80m l) に懸濁させ、 氷浴 にて 0°Cとした後、 アクリル酸メチル （25ml ) を加え、 次いでトリ トン B (
1 0ml) を滴下した。 氷浴をはずし、 室温下にて 1時間撹拌後、 減圧下溶媒を 留去した。 ここで得られた残渣をメタノール （30m l ) に懸濁させ、 室温下、 水 （60m l) に溶解させた水酸化ナトリウム （1 0 g) を滴下し 20分還流し た。 減圧下溶媒を留去させた後、 水、 エーテルを加え、 分液した。 水層に 4規定 塩酸を加え、 酸性とした後、 ここで生じた析出物を酢酸ェチルに溶解し、 水及び 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣の粗結晶をへキサン—ェ一テルで洗浄して濾取し、 表題化合物 （33. 6 g ；
88%) を得た。
融点： 1 49. 7〜1 52. 1°C I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm一1 : 3425， 2 9 20, 1 7 0 5, 1 6 97， 1 49 1， 1 298， 802
NMRスぺク トル （DMSO— d6) 6 p pm： 8.38 (1 H, d, J = 1. 5 Hz) , 7. 8 1 (1 H, d， J = 2. 4 H z) , 7. 5 9〜7. 49 (3 H, m) ， 7.11 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 4 H z) , 4.57 (2 H, t, J = 6.8H z) , 3.84 (3 H, s) ， 2.67 (2H， t， J = 6.8H z)
く工程 3 > 1 0一プロモー 5， 6—ジヒドロ一 2—メ トキシー 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1— j k] カルバゾールー 4一オンの合成
工程 2で得られた化合物 （24 g) を無水クロ口ホルム （ 50 0 m l) に懸濁 させ、 室温下、 無水クロ口ホルム （3 50 ml)に溶解させた P P E (1 1 8 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 1時間加熱還流した。 放冷の後、 1規定水酸化ナトリ ゥム （50 0 ml) に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 クロ口ホルム層は飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を シリ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；へキサン：塩化メ チレン二 1 ： 3) で精製後、 粗精製物をメタノールで洗浄し濾取することにより 表題化合物 （1 7. 1 ； 7 5%) を得た。
融点： 1 75. 2〜1 76. 1 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm-1 ： 29 1 0, 1 672, 1 497, 1 47 9, 7 97
NMRスぺク トル （DMSO— d6 ) <5 p pm： 8.49 ( 1 H, s) , 8.14 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 7.64 (2 H, b s) , 7.36 ( 1 H, d， J =2. 0 H z) , 4.54 (2 H, t， J = 7. 1 H z) , 3.88 (3 H, s) ， 3.13 (2 H, t, J - 7. 1 H z) ' く工程 4 > 1 0—プロモー 2—メ トキシ一 5— (3—ピリジルメチル） 一 4 H 一ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成
工程 3で得られた化合物 （2 7 g) をエタノール （ 6 0 0 m l) に懸濁させ、 室温下、 ピリジン— 3—アルデヒド （ 1 5 m 1 ) 、 水 （ 1 0 0 m 1 ) に溶解させ た水酸化ナトリウム （2 0 g) を加え、 室温下 1 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を 約半量留去した後に析出結晶を濾取し、 水、 エタノール、 ェ一テルで順次洗 浄し、 表題化合物 （3 0 g ； 8 7%) を得た。
実施例 2 1 0—ブロモー 2—ヒ ドロキシ一 5— ( 3—ピリジルメチル） 一 4 H 一ピリ ド [ 3， 2, 1一 j k ] 力ルバゾ一ル— 4—オンの合成
実施例 1で得た 1 0—プロモー 2—メ トキシー 5— ( 3—ピリジルメチル） ― 4 H—ピリ ド [3， 2， 1— j k] カルバゾ一ル— 4—オン （ 1 0. 2 g) を無 水塩化メチレン （ 1 0 0 0 m l) に懸濁させ、 室温下三臭化ほう素 （2 5 g) を 滴下し、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （ 5 0 0 m l ) に注ぎ、 この中 に飽和炭酸ナトリゥム水溶液を発泡がなくなるまで加え、 析出結晶を濾取した。 得られた粗結晶を塩化メチレン · メタノール混液で洗浄することにより表題化合 物 （ 6. 4 g ； 6 5%) を得た。
実施例 3 1 0—ブロモ— 2— t—ブトキシカルボニルメチルォキシ一 5— ( 3 -ピリジルメチル） _ 4 H—ピリ ド [ 3 , 2, 1 - j k] カルバゾール一 4一才 ンの合成
実施例 2で得た 1 0—ブロモー 2—ヒドロキシ— 5— ( 3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリ ド [3， 2， 1— j k] 力ルバゾ一ル一 4—オン （4. 4 g) をジ メチルスルホキシド （ 2 5 0 m l) に懸濁させ、 炭酸カリウム （4. 5 g) を加 え、 室温下 3 0分撹拌した後にブロモ酢酸 t一ブチルエステル （2ノ l m l) を 加え、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （ 3 0 0 m l ) に注ぎ、 塩化メチ レンにて抽出をした。 塩化メチレン層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒； 3%メタノール含有塩化メチレン） で精製することに より表題化合物 （3. 4 g ； 6 3%) を得た。
実施例 4 1 0—ブロモ _ 2— i—プロポキシカルボニルメチルォキシ— 5 _ ( 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一 オンの合成
実施例 2で得た 1 0—ブロモ一 2—ヒドロキシー 5— （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3, 2, 1— j k] カルバゾールー 4—オン （3. 6 g) をジ メチルスルホキシド （2 0 0 m 1 ) に懸濁させ、 炭酸力リウム （2. 5 g) を加 え、 室温下 3 0分撹拌した後にブロモ酢酸 i—プロピルエステル （1. 4m l ) を加え、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （ 3 0 0 m l ) に注ぎ、 酢酸ェ チルにて抽出をした。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルフラッシュカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒； 3%メタノール含有塩化メチレン） で精製後、 粗精製物 をエーテル、 少量のメタノールにて洗浄、 濾取することにより表題化合物 （2. 6 g ； 5 9 %) を得た。
実施例 5 1 0 _ブロモ— 2—エトキシカルボニルメチルォキシ— 5— （3—ピ
— 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル一 4—オンの 合成 ' 実施例 2で得られた 1 0—プロモ一 2—ヒドロキシ— 5— （3—ピリジルメチ ル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2， 1— j k] 力ルバゾ一ル一 4一オン （1 3.9g) をジメチルスルホキシド （5 0 Om 1 ) に懸濁させ、 炭酸力リウム （9. 5 g) を加え、 室温下 3 0分撹拌した後にブロモ酢酸ェチルエステル （4.2m l) を加 え、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 ( 5 0 0 m l ) に注ぎ、 析出結晶を 濾取した。 粗結晶をシリ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 ； 3%メタノール含有塩化メチレン） で精製後、 粗精製物をクロ口ホルム一へキ サンで再沈殿し濾取することにより表題化合物 （9.0g ; 5 3%) を得た。
実施例 6 1 0—ブロモー 2—カルボキシメチルォキシ一 5— （3—ピリジルメ チル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2， 1 - j k] カルバゾールー 4一オンの合成 実施例 5で得た 1 0—ブロモ— 2—エトキシカルボニルメチルォキシー 5— ( 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ル一 4― オン （2 g) をエタノール （1 0 0m l) に懸濁させ、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液 （2 0m l) を加え、 室温下 1 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後 に、 残渣を 4規定水酸化ナトリウムと塩化メチレンで分液した。 水層に 4規定塩 酸を加え p H 6とした後、 ここで生じた析出結晶を濾取することにより表題化合 物 （ 1. 8 g ； 9 6 %) を得た。
実施例 7 1 0—ブロモー 2— n—プロポキシカルボニルメチルォキシ— 5— ( 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1 _ j k ] 力ルバゾ一ル一 4一 オンの合成
実施例 3に準じ 1 0—プロモー 2—ヒ ドロキシー 5— （3—ピリジルメチル） — 4H—ピリ ド [3， 2, 1 _ j k] カルバゾールー 4—オン （250 mg) と ブロモ酢酸 n—プロピルエステル （0. 1 ml) から表題化合物 （1 7 Omg ； 55 %) を得た。
実施例 8 1 0—ブロモー 2—n—ペンチルォキシカルボニルメチルォキシ一 5 ― ( 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2， 1 - j k] カルバゾールー 4一オンの合成
実施例 6で得た 1 0—プロモー 2—カルボキシメチルォキシー 5— （ 3—ピリジ ルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル一 4一オン （30 Omg) を無水ベンゼン （1 0ml) に懸濁させ、 室温下塩化チォニル （0. 9 5 ml) を加え、 アルゴン雰囲気下 3時間加熱還流した。 放冷の後、 減圧下溶媒 を留去し、 無水ベンゼン （5m l) を加えて再度溶媒を留去した。 ここで得られ た残渣を無水塩化メチレン （3ml) に溶解させ、 氷冷下、 1—ペンタノール （ 0. 06 5 m l) . 卜リエチルァミン （0. 1 8m 1 ) を溶解させた塩化メチレ ン （3 0ml) 溶液に滴下し、 20分撹拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレ ンにて抽出をした。 塩化メチレン層は飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させた。 残渣の粗結晶をエーテルで洗浄し、 濾取することにより表題 化合物 （20 Omg ； 58%) を得た。
実施例 9 1 0—ブロモ _ 2—シクロへキシルォキシカルボニルメチルォキシ一 5 - ( 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2， 1— j k ] 力ルバゾ一ル —4—オンの合成
実施例 8に準じ 1 0—ブロモ一 2—力ルボキシメチルォキシ一 5— ( 3—ピリジ — 4H—ピリ ド [3, 2， 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オン （3 0 0 mg) とシクロへキサノール （ 0.06 3 m l) から表題化合物 （1 2 'Omg ； 3 4 % を得た。
実施例 1 0 1 0—ブロモー 5— ( 3—ピリジルメチル） 一 2— ( 3—ピリジル メチルォキシ） 一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1 - j k] 力ルバゾール一 4—オンの 合成
実施例 2で得られた 1 0 _ブロモ一 2—ヒドロキシ一 5— ( 3—ピリジルメチ ノレ） 一 4 H—ピリ ド [3， 2， 1— j k] 力ルバゾール一 4一オン （3. 9 g) をジメチルスルホキシド （2 3 0 m 1 ) に懸濁させ、 炭酸力リウム （4. 0 g) を加え、 室温下 3 0分撹拌した後に 3—ピコリルクロライ ド塩酸塩 （1. 9 g) を加え、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （ 5 0 0 m l ) に注ぎ、 析出結 晶を濾取した。 得られた粗結晶をメタノールで洗浄、 濾取することにより表題化 合物 （ 2. 9 g ； 6 1 %) を得た。
実施例 1 1 2—ベンジルォキシ一 1 0—ブロモ一 5— （3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾールー 4一オンの合成
実施例 2で得られた 1 0—ブロモー 2—ヒドロキシー 5— ( 3—ピリジルメチ ル） 一 4 H—ピリ ド [3, 2,1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン （2.0g) を無水 ジメチルホルムァミ ド （6 4m l ) 、 無水テトラヒ ドロフラン （1 2 0m l ) 混 合溶媒に懸濁させ、 氷冷下、 水素化ナトリウム （6 0% ; 2 6 0mg) を加えた 後、 ベンジルブ口マイ ド （4 0 Omg) を滴下し、 室温下 1 2時間撹拌した。 反 応液に少量のメタノールを加えた後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層を 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒； 3 %メタノール含有塩化メチレン） で精製し、 表題化合杨 (1.7g ; 6 7 %) を得た。
実施例 1 2 2—ァセトキシー 1 0—ブロモー 5— （3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3, 2， 1— j k] 力ルバゾール— 4一オンの合成
実施例 2で得られた 1 0—ブロモ— 2—ヒ ドロキシ _ 5— （3—ピリジルメチ ル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾールー 4一オン （2 0 0 m g) を ピリジン （5 m l ) に懸濁させ、 無水酢酸 (0. 1 4m l ) を加え、 室温下 2時 間撹拌した。 反応液に少量のメタノールを滴下した後に、 減圧下溶媒を留去し、 残渣の粗結晶をメタノール、 エーテルで順次洗浄することにより表題化合物 （1 0 0 mg ； 4 6 %) を得た。
実施例 1 3 1 0—ブロモー 2—メ トキシ一 5—メチル一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1 一 j k] カルバゾ一ル— 4一オンの合成
く工程 1 > 3—ブロモー 6—メ トキシカルバゾ一ル一N— α—メチル _ S—プ 口ピオン酸の合成
実施例 1く工程 1〉で得た 3—ブロモー 6—メ トキシカルバゾ一ル （2 0 g) を無水テトラヒドロフラン （2 0 0 m l ) に溶解させ、 メタクリル酸メチル （ 7 7.6m 1 ) ついでトリ トン B (0. 7 m l ) を加え、 アルゴン雰囲気下 2時間加熱 還流した。 減圧下溶媒を留去し、 ここで得られた残渣をメタノール （6 0 m l ) に懸濁させ、 室温下、 水 （8 0 m l ) に溶解させた水酸化ナトリウム （6.4g) を滴下し室温下 1 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去させた後、 水、 エーテルを 加え、 分液した。 水層に 4規定塩酸を加え、 酸性とした後、 酢酸ェチルを加え分 液し、 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾 燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣の粗結晶をへキサン、 エーテルで洗'净し濾取 することにより表題化合物 （2 5. 0 g ; 9 5%) を得た。 ―
融点： 1 8 3. 4〜 1 8 6. 0°C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm"1 ： 3 4 2 0, 2 9 5 0, 1 6 9 7, 1 4 9 1, 8 0 0
NMRスぺク トル （DMSO— d6 ) <5 p p m： 8.38 (1 H, s) ， 7.80 (1 H， s) ， 7. 5 7〜7. 4 9 ( 3 H, m) , 7. 1 5〜7. 0 8 ( 1 H, m) ， 4. 5 8 ( 1 H， m) ， 4. 3 4 ( 1 H, m) ， 3. 8 4 ( 3 H, s ) ， 3. 0 7 - 2. 8 8 ( 1 H， m) , 1. 0 4 (3 H, d， J - 6. 4 Hz) く工程 2 > 1 0ーブロモー 5， 6ージヒ ドロ一 2—メ トキシ一 5—メチルー 4 H—ピリ ド [3, 2, 1— j k] 力ルバゾール— 4—オンの合成
工程 1で得られた化合物 （3 0 g) をトルエン （ 1 2 0 0 m l ) に懸濁させ、 五酸化ニリン （2 0 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 1 2時間加熱還流した。 （途 中、 五酸化ニリン （2 0 g) を 2回追加した。 ） 放冷の後、 反応液を氷水 （1 0
0 0m l) に注ぎ、 セライ トを用いて浮遊物を濾別した後に、 酢酸ェチルにて抽 出をした。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒
；へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1 ) で精製後、 粗精製物をエタノールで再結晶し 濾取することにより表題化合物 （1 6. 0 g ； 5 6 %) を得た。
融点： 1 6 3. 8〜 1 6 6. 6°C
1 Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm— ' : 1 6 8 7， 1 6 7 2, 1 4 9 7， 1 4 7 9, 1 4 4 4, 1 1 9 4, 7 9 7 NMRスぺク トル （DMSO—d6 ) 6 p pm： 8. 47 ( 1 H, s) , 8. 1 2 (1 H, d, J= 1. 5Hz) ， 7. 7 6〜7. 5 8 (2 H, m) ， 7. 3 6 (1 H, d, J= l. 5 H z) , 4. 77 (1 H, d d， J = 1 1. 8, 6. 5Hz) ， 4. 06 (1 H, d d， J = 1 1. 8, 1 1. 8 H z) , 3. 8 7 (
3 H, s) ， 3. 32~3. 23 (1 H, m) , 1. 28 (3H， d， J = 6. 5 H z)
く工程 3 > 1 0—ブロモ一 2—メ トキシー 5—メチル一 4 H—ピリ ド [3， 2,1 - j k] カルバゾールー 4—オンの合成
工程 2で得られた化合物 (5. 9 g) を無水ジォキサン （400 ml) に溶解 させ、 室温下 DDQ (5. 8 g) を加えた後、 アルゴン雰囲気下 23時間加熱還 流した。 （途中、 DDQ (2 g) を 2回追加した。 ） 放冷の後、 反応液を 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 （ 500 ml) に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸 ェチル層を 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗結晶をメタノール （6 0ml) で加熱洗浄し濾取することにより表題化合物 （4. 8 g ； 82%) を得 た。
実施例 1 4 1 0—ブロモー 2—ヒドロキシ一 5—メチル一 4 H—ピリ ド [3, 2, 1 _ j k] カルバゾールー 4 _オンの合成
実施例 1 3で得た 1 0—プロモー 2—メ トキシ— 5—メチルー 4 H—ピリ ド [ 3, 2， 1— j k] カルバゾールー 4—オン （4. 8 g) を無水塩化メチレン （
400 m l) に懸濁させ、 室温下三臭化ほう素 （25 g) を滴下し、 室温下 1 2 時間撹拌した。 反応液を氷水 （ 1 50 0 ml) に注ぎ、 析出結晶を濾取した。 得 られた粗結晶をェ一テルで洗浄し濾取することにより表題化合物 （4. '6 g ；定 量的） を得た。
実施例 1 5 1 0—ブロモー 2— t—ブトキシカルボニルメチルォキシ— 5—メ チルー 4 H—ピリ ド [3， 2， 1一 j k] カルバゾ一ルー 4 _オンの合成 実施例 1 4で得た 1 0—ブロモー 2—ヒドロキシー 5—メチルー 4 H—ピリ ド
[3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン （2 5 Omg) をジメチルスルホ キシド （1 Om l) に懸濁させ、 炭酸カリウム （2 1 Omg) を加え、 室温下 3 0分撹拌した後にブロモ酢酸 t一ブチルエステル （0. 1 3m l) を加え、 室温 下 2. 5時間撹拌した。 反応液を氷水 （5 0m l) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出 をした。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； 2%メタノール含有塩化メチレン） で精製後、 粗精製物をエーテルにて洗浄、 濾 取することにより表題化合物 （1 3 Omg ； 3 9%) を得た。
実施例 1 6 1 0—ブロモー 5—メチルー 2— i—プロポキシカルボニルメチル ォキシ一 5— （3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3, 2， 1— j k] 力ノレ バゾ一ルー 4一オンの合成
実施例 1 4で得た 1 0—プロモー 2―ヒドロキシー 5—メチルー 4 H—ピリ ド
[3, 2 , 1 - j k ] 力ルバゾール一 4一オン （2 5 Omg) をジメチルスルホキシ ド （1 Om l ) に懸濁させ、 炭酸カリウム （2 1 Omg) を加え、 室温下 3 0分 撹拌した後にブロモ酢酸 i一プロピルエステル （0.12m l ) 、 よう化カリウム
(1粒） を順次加え、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （5 0m l ) に注 ぎ、 酢酸ェチルにて抽出をした。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッ 'シュカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル） で精製後、 粗精製物をエーテル にて洗浄、 濾取することにより表題化合物 （2 2 Omg ； 6 7%) を得た。 実施例 1 7 1 0—ブロモ一 2—エトキンカルボニルメチルォキシ— 5—メチル — 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成
実施例 1 4で得た 1 0—プロモー 2―ヒドロキシー 5—メチル一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾールー 4一オン （4 0 0 mg) をジメチルスルホ キシド （1 Om l ) に懸濁させ、 炭酸カリウム （0. 3 4 g) を加え、 室温下 3 0分撹拌した後にブロモ酢酸ェチルエステル （0. 1 6m l ) を加え、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （5 Om l) に注ぎ、 析出結晶を濾取した。 得ら れた粗結晶を水、 エタノール、 ェ一テルで順次洗浄し、 濾取することにより表題 化合物 （ 3 6 0 m g ； 7 1 %) を得た。
実施例 1 8 1 0—ブロモ一 2— （2—ォキソペンチルォキシ） 一 5—メチルー 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル一 4一オンの合成
実施例 1 4で得た 1 0—ブロモ一 2—ヒドロキン— 5—メチル一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ル一 4一オン （2 5 0 mg) をジメチルスルホ キシド （1 Om l) に懸濁させ、 炭酸カリウム （2 1 Omg) を加え、 室温下 3 0分撹拌した後に 1—プロモー 2—ペンタノン （ 1 8 8 mg) を加え、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （ 5 0 0 m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出をし た。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒； 2%メタノール含有塩化メチレン） で精製することにより表題化合物 （1 5 Omg ； 4 8 %) を得た。 ' 実施例 1 9 1 0—ブロモ一 2—メ トキシー 4 H—ピリ ド [3， 2， 1 - j k] カルバゾ一ル一 4—オンの合成
実施例 1く工程 3〉で得た 1 0—ブロモ一 5, 6—ジヒドロ— 2—メ トキシー 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] 力ルバゾール一 4 _オン （3. 6 g) を無水 ジォキサン （ 3 0 0 m l ) に溶解させ、 室温下 DDQ (3. 0 g) を加えた後、 アルゴン雰囲気下 5時間加熱還流した。 放冷の後、 反応液を 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （ 5 0 0 m l) に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層を 1 規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出溶媒； 3%メタノール含有塩化メチレン） で精製し、 表題化合物 （2.9g ； 7 9 %) を得た。
実施例 2 0 1 0—プロモー 2—ヒドロキシー 4 H—ピリ ド [3, 2, 1- j k] カルバゾールー 4一オンの合成
実施例 1 9で得られた 1 0—ブロモ— 2—メ トキシ— 4 H—ピリ ド [3, 2,1 一 j k] カルバゾ一ルー 4一オン （3. 2 g) を無水塩化メチレン （ 5 0 0 m l ) に懸濁させ、 室温下三臭化ほう素 （2 5 g) を滴下し、 室温下 1 2時間撹拌し た。 反応液を氷水 （1 1) に注ぎ、 析出結晶を濾取した。 また、 濾液の塩化メチ レン層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去 した。 ここで得られた 2種の混合結晶を合わせて、 再度、 同様の反応を行った。 反応液を氷水 （1 1 ) に注ぎ、 析出結晶を濾取した。 得られた粗結晶をクロロホ ルム · メタノール混液で加熱洗浄し濾取することにより表題化合物 （2. 4 g ； 7 8 %) を得た。 ' 実施例 2 1 1 0—ブロモー 2— t一ブトキシカルボニルメチルォキシ— 4 H— ピリ ド [3， 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成
実施例 2 0で得られた 1 0—プロモ一 2—ヒドロキシー 4 H—ピリ ド [3, 2,
1 - j k] カルバゾ一ルー 4—オン （2. 5 g) をジメチルスルホキシド （1 2
Oml) に懸濁させ、 炭酸カリウム （2. 2 g) を加え、 室温下 3 0分撹拌した 後にブロモ酢酸 t一ブチルエステル （ 1. 4m l ) を加え、 室温下 1 2時間撹拌 した。 反応液を氷水 （ 9 0 0 m l) に注ぎ、 析出結晶を濾取した。 粗結晶をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； 2 %メタノ一ル含有塩 化メチレン） で精製し、 表題化合物 （1. 9 g ； 6 8%) を得た。
実施例 2 2 1 0—ブロモ— 2— i一プロポキシカルボニルメチルォキシ一 4 H 一ピリ ド [3， 2， 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成
実施例 2 0で得た 1 0—プロモー 2—ヒ ドロキシ— 4 H—ピリ ド [3， 2,1- j k] 力ルバゾ一ル一4一オン （3 g) をジメチルスルホキシド （1 2 0m l) に懸濁させ、 炭酸カリウム （2. 6 g) を加え、 室温下 3 0分撹拌した後にプロ モ酢酸 i一プロピルエステル （ 1. 4 m 1 ) 、 よう化カリウム （ 1粒） を順次加 え、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （ 5 0 0 m l) に注ぎ、 析出結晶を 濾取した。 粗結晶をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒
； 1 %メタノール含有塩化メチレン） で精製し、 表題化合物 （2.0g ； 5 1 %) を得た。
実施例 2 3 1 0—ブロモー 2—エトキンカルボニルメチルォキシー 4 H—ピリ ド [3, 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成 実施例 20で得られた 1 0—ブロモ— 2—ヒ ドロキシー 4 H—ピリ ド [ 3， 2， 1 - j k ] 力ルバゾ一ル一4—オン （400 mg) をジメチルスルホキシド （1 Oml) に懸濁させ、 炭酸カリウム （0. 34 g) を加え、 室温下 3 0分撹拌し た後にブロモ酢酸ェチルエステル （ 0. 1 5m l) を加え、 室温下 1 2時間撹拌 した。 反応液を氷水 （50ml) に注ぎ、 析出結晶を濾取した。 得られた粗結晶 を水、 エタノール、 エーテルで順次洗浄し、 濾取することにより表題化合物 （4 1 Omg ； 84%) を得た。
実施例 24 1 0—ブロモ一 2—カルボキシメチルォキシ— 4 H—ピリ ド [3， 2， 1— j k] カルバゾールー 4一オンの合成
実施例 23で得られた 1 0—プロモー 2—エトキシカルボニルメチルォキシー 4 H—ピリ ド [3, 2， 1一 j k] 力ルバゾール一 4一オン （2 00 mg) をェ タノ一ル （1 0ml) , 塩化メチレン （1 0m l) の混合溶液に懸濁させ、 1規 定水酸化ナトリウム水溶液 （1m l) を加え、 室温下 1 0分撹拌した。 減圧下溶 媒を留去した後に、 水を加え 1規定塩酸を加え p H 1とした後、 析出結晶を濾取 することにより表題化合物 （1 6 Omg ； 84 %) を得た。
実施例 25 1 0—ブロモ一 2— ( 3—ピリジルメチルォキシ） 一 4 H—ピリ ド
[3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成
実施例 20で得られた 1 0—ブロモー 2—ヒ ドロキシ— 4 H—ピリ ド [3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ル一 4一オン （3 0 0 mg) をジメチルスルホキンド （2 0ml) に懸濁させ、 炭酸力リウム （400 mg) を加え、 室温下 30分撹拌し た後に 3—ピコリルクロライ ド塩酸塩 （ 1 8 0 m g) を加え、 室温下 1 2時間撹 拌した。 反応液を氷水 （1 0 0m l ) に注ぎ、 析出結晶を濾取した。 得られた粗 結晶をメタノール、 エーテルで順次洗浄、 濾取することにより表題化合物 （2 0 Omg ； 5 2%) を得た。 - 実施例 2 6 2—ベンジルォキシー 1 0—プロモー 4 H—ピリ ド [3， 2， 1一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成
実施例 1 1に準じ、 実施例 2 0で得られた 1 0—ブロモ— 2―ヒドロキシ一 4
H—ピリ ド [3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4—オン （5 9 Omg) から表 題化合物 （5 6 3 mg ； 7 4%) を得た。
実施例 2 7 1 0—ブロモー 2— （1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） メチルォキシ一 4 H—ピリ ド [3， 2， 1— j k] 力ルバゾール一 4—オンの合 成
実施例 1 0に準じ、 実施例 2 0で得られた 1 0—プロモー 2―ヒドロキン一 4 H 一ピリ ド [3， 2， 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オン （2 5 Omg) と 3— ( クロロメチル） 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル （ 1 1 3 mg) から表題化合物 (3 7mg ； 1 2%) を得た。
実施例 2 8 2—ァセトキシー 1 0—ブロモ— 4 H—ピリ ド [3, 2, 1- j k] カルバゾールー 4—オンの合成
実施例 1 2に準じ、 実施例 2 0で得られた 1 0—プロモー 2—ヒドロキシー 4 H—ピリ ド [3, 2, 1— j k] カルバゾ一ル一 4—オン （2 0 0 mg) から表 題化合物 （ 1 6 3 m g ； 7 2 %) を得た。
実施例 2 9 1 0—ブロモ一 2— （2—ォキソペンチルォキシ） — 4 H—ピリ ド
[3, 2, 1一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成
実施例 2 0で得た 1 0—プロモー 2—ヒ ドロキシ— 4 H—ピリ ド [ 3 , 2,1— j k] カルバゾ一ルー 4一オン （2 5 Omg) をジメチルスルホキン 'ド （1 0m 1) に懸濁させ、 炭酸カリウム （2 1 Omg) を加え、 室温下 3 0分撹拌した後 に 1一ブロモ— 2—ペン夕ノン （1 7 Omg) を加え、 室温下 3時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出をした。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； 2%メタノール含有塩化メ チレン） で精製することにより表題化合物 （1 3 Omg ; 4 1 %) を得た。 実施例 3 0 9ーブロモー 2—メ トキシー 5— （3—ピリジルメチル） 一 4 H— ピリ ド [3， 2， 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成
く工程 1 >4' —ブロモー 2' —二トロフエニルベンゾキノンの合成
4—プロモー 2 _二トロア二リン （1 0 g) を濃塩酸 （1 2 0m 1 ) と水 （2 2m l ) の混液に懸濁させ、 温水浴を用いて加熱溶解させ、 完全に溶解させた後 に内温 1 0°Cまで下げ、 3 0分撹拌させた。 水 （1 5m l ) に溶解させた亜硝酸 ナトリウム （5. 3 g) を内温 1 0°Cを超えないように滴下させた。 グラスウー ルを用いて不溶物を濾別した後に、 室温下、 炭酸水素ナトリウム （5 6.8g) 、 ベンゾキノン （5. 6 g) を懸濁させた水 （5 6.7m 1 ) にゆつくり滴下させ、 ここで生じた析出結晶を濾取した。 得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、 濾取 することにより表題化合物 （8. 6 g ; 6 0 %) を得た。
融点： 1 6 4. 1〜1 6 8. 7°C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm-1 ： 1 6 6 4, 1 6 5 1, 1 6 0 3, 1 5 2 4, 1 3 5 4, 1 1 0 1 , 9 1 8
NMRスぺク トル （*DMSO— ds ) δ p pm： 8. 4 0 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) , 8. 1 4 (1 H, d d， J = 8. 1， 2. 0 H z) , 5 9 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z) , 7. 1 3 ( 1 H, s) , 7. 0 3 (— 2 H, s) く工程 2〉 2' —アミノー 4' 一ブロモフエニルハイ ドロキノンの合成 工程 1で得られた化合物 （8. 5 g) を 3規定塩酸 （2 1 3 m l ) に懸濁させ た後、 塩化スズ 2水和物 （2 5 g) を加え、 温浴 9 0°Cにて 2時間撹拌した。 放 冷の後、 水 （ 3 0 0 m 1 ) に注ぎ、 3規定水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 7と し酢酸ェチルにて抽出をした。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗精製物をエーテルで洗浄 し、 濾取することにより表題化合物 （4. 8 g ； 6 1 %) を得た。
融点： 2 0 3. 4〜2 0 6. 5 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm一1 : 3 3 8 8， 1 6 1 6, 1 5 0 6, 1 4 7 9, 1 4 0 6, 1 2 4 4， 1 2 1 1， 7 7 9
NMRスぺク トル （*DMS O— d6 ) (5 p pm： 8.87 ( 1 H, s) ， 8. 8 0 (1 H, s) , 6. 9 0 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) , 6. 8 4 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) ， 6. 7 4 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) , 6. 7 1 ( 1 H, d， J = 1. 4 H z) , 6. 5 8 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 3.0H z) , 6. 4 6 ( 1 H, d, J = 3. 0 H z) ， 4. 8 7 (2 H, s)
く工程 3 > 2ーブロモー 6—ヒドロキシカルバゾールの合成
工程 2で得られた化合物 （1 4 g) をメタノールに溶解させ、 シリカゲル （9 0 g) を加え、 減圧下溶媒を留去した。 温浴 9 0°Cにて 1 0時間撹拌した。 メタ ノールを用いて溶出させ、 反応に用いたシリカゲルを濾別し、 濾液を減圧下、 留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒；へキサン：酢 酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 表題化合物 （5. 0 g ； 38%) を得た'。
融点： 248. 4〜 252. 2 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm-' : 3402, 1 6 08, 1 58 3, 1 458, 1 1 78, 8 1 2， 60 9
NMRスぺク トル （*DMSO— d6 ) 5 p pm： 1 1. 06 ( 1 H, s) , 9. 02 (1 H, s) ， 7. 9 5 (1 H, d， J = 8. 2 H z) , 7. 58 ( 1 H, d， J = 1. 7Hz) , 7. 42 ( 1 H， d， J二 2. 4 H z) , 7. 3 1 (1 H, d， J = 8. 7 H z) , 7. 2 0 ( 1 H， d d， J = 8. 2, 1. 7 H z) , 6. 9 2 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 2. 4 Hz)
く工程 4 > 2ーブロモ— 6—メ トキシカルバゾ一ルの合成
工程 3で得られた化合物 （6 g) をアセトン （1 8 0 ml)に溶解し、 室温下、 水酸化カリウム （1. 3 g) を加え、 次いでジメチル硫酸 （2. 2ml) を滴下 した。 室温下にて 2時間撹拌後、 減圧下溶媒を留去し、 水、 酢酸ェチルにて抽出 をした。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （ 溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製し、 表題化合物 （ 3. 2 g ； 5 1 ) を得た。
融点： 1 3 8. 6〜1 42. 6°C
1 Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm一' ： 3336， 1 49 5, 1 2 1 9, 1
20 1, 8 04
NMRスぺク トル （*DMSO— d6 ) 5 p pm： 1 1. 1 9 ( 1 H, s) ， 8.04 ( 1 H, d， J = 8. 3 Hz) , 7.69 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z) , 7.61 (1 H， d， J = 1. 7 H z) , 7.40 ( 1 H， d， J = 8. 7Ή z) , 7.23 (1 H, dd， J = 8. 3, 1. 7 H z) , 7. 04 ( 1 H, d d， J = 8. 7， 2. 5Hz) , 3. 8 3 (3 H， s)
く工程 5 > 2ーブロモー 6—メ トキシカルバゾ一ル一N— 3—プロピオン酸の 合成
工程 4で得られた化合物 （2. 8 g) をアセトン （5 0m l) に懸濁させ、 室 温下、 アクリル酸メチル （ 1. 8 m 1 ) 、 次いでトリ トン B (0. 6m l) を滴 下した。 40分撹拌後、 減圧下溶媒を留去した。 ここで得られた残渣をメタノ一 ノレ （ 50 m 1 ) に溶解させ、 室温下、 水 （ 1 0 m 1 ) に溶解させた水酸化ナトリ ゥム （0. 9 g) を滴下し、 室温下 7 0分撹拌させた。 減圧下溶媒を留去した後、 1規定塩酸で PH3とし、 酢酸ェチルにて抽出をした。 酢酸ェチル層は飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をへキ サンで洗浄して濾取し、 表題化合物 （3. 2 g ； 9 1 %) を得た。
融点： 1 6 9. 0〜1 7 1. 9 °C
1 Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm"1 ： 1 693, 1 48 9, 1 4 8 3, 1
290, 1 225, 1 209, 874
NMRスぺク トル （*DMSO— d6 ) (5 p pm : 1 2. 3 9 (1 H, s) , 8.08 ( 1 H, d， J = 8. 2 H z) , 7.86 ( 1 H, d， J= l. 6 Hz) , 7.74 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7.55 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z) , 7.29 ( 1 H, dd, J = 8. 2， 1. 6 H z) , 7. 1 2 ( 1 H， d d, J = 8. 9， 2. 6 H z) , 4. 5 8 (2 H, t， J = 6. 8 Hz) , 3. 8 5 (3 H, s) , 2. 7 1 (2 H, t， J = 6. 8 H z) く工程 6 > 9一ブロモ一 5， 6—ジヒ ドロー 2—メ 卜キシ一 4 H—ピ'リ ド [3， 2， 1— j k] カルバゾールー 4 _オンの合成
工程 5で得られた化合物 （2. 9 g) を無水クロ口ホルム （1 0 Oml) に懸 濁させ、 室温下、 無水クロ口ホルム （1 00ml) に溶解させた PPE (2 1.6 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 1時間加熱還流した。 放冷の後、 水 （300 mi) に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 クロ口ホルム層は飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィ一 （溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル == 9 ： 1) で精製し、 表題 化合物 （ 1. 7 g ； 63 を得た。
融点： 1 74. 9〜1 78. 8°C
1 Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm"1 ： 1 666, 1 47 9, 1 29 8， 1
223, 1 20 1， 1 032, 7 97
NMRスぺク トノレ （*DMSO— d6 ) <5 p pm： 8. 1 7 (1 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 1 0 (1 H， d， J- 2. 4 H z) , 7. 9 5 (1 H, d， J= 1. 8 H z) , 7.40 (1 H, d d， J = 8. 4, 1. 8 Hz) , 7. 3 6
(1 H， d， J = 2. 4 H z) , 4.56 (2 H, t， J = 7. 1 Hz) , 3.88
(3 H, s) ， 3. 1 2 (2 H, t, J二 7. 1 Hz)
く工程 7 > 9ーブロモ一 2—メ トキシー 5— （3—ピリジルメチル） 一 4 H— ピリ ド [3, 2, 1 - j k] カルバゾールー 4一オンの合成
工程 6で得られた化合物 （3.7g) をエタノール （2 1 0m l ) に懸濁させ、 室温下、 ピリジン一 3—アルデヒ ド （1. 7m l) 、 水 （20m l) に溶解させ た水酸化ナトリウム （3. 6 g) を加え、 室温下 1 2時間撹拌した。 減圧下溶媒 を約半量留去した後に析出結晶を濾取し、 水、 エタノール、 エーテルで :順次洗浄 し、 表題化合物 （4. 2 g ； 9 0%) を得た。
実施例 3 1 9—ブロモー 2—ヒドロキシー 5— （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H 一ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成
実施例 3 0で得られた 9一ブロモ一 2—メ トキシー 5—（3—ピリジルメチル） - 4 H—ピリ ド [3， 2,1- j k] カルバゾ一ルー 4一オン （7 0 Omg) を無水 塩化メチレン （7 0ml)に懸濁させ、 室温下三臭化ほう素塩化メチレン溶液 （1 M； 1 Oml)を滴下し、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （1 0 0m l ) に注ぎ、 この中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を発泡がなくなるまで加え、 析出結 晶を濾取した。 得られた粗結晶をエタノール、 エーテルで順次洗浄し、 表題化合 物 （ 4 5 0 m g ； 6 7 %) を得た。
実施例 3 2 9—ブロモー 2— t—ブトキシカルボニルメチルォキシー 5— ( 3 一ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1 - j k] カルバゾール一 4一才 ンの合成
実施例 3 1で得た 9ーブロモー 2—ヒドロキシ— 5— ( 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オン （2 0 0 mg) を ジメチルスルホキシド （8m l) に懸濁させ、 炭酸カリウム （1 3 6mg) を加 え室温下 3 0分撹拌させた後にブロモ酢酸 t一ブチルエステル （ 0. 0 9m l ) を加え、 室温下 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （2 0m l ) に注ぎ、 析出結晶を 濾取した。 得られた粗結晶を水、 エタノール、 エーテルで順次洗浄し、 濾取する ことにより表題化合物 （1 4 4mg ； 5 6%) を得た。
実施例 3 3 9—ブロモ— 2—カルボキシメチルォキシ一 5— (3—ピリジルメ チル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2, i - j k] カルバゾ一ル— 4一オンの合成 実施例 3 2で得た 9ーブロモ— 2— t一ブトキシカルボニルメチルォキシー 5 一 （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1 - j k] カルバゾールー 4一オン （5 7 mg) を酢酸 （0. 5m 1 ) 、 4 8 %HBR (0. 5 m 1 ) に溶 解し、 6 0 °Cにて 1時間撹拌した。 放冷の後、 飽和炭酸水素ナトリウムで p H 7 とし、 析出結晶を濾取し、 水、 エタノール、 エーテルで順次洗浄し、 濾取するこ とにより表題化合物 （4 Omg ； 7 9%) を得た。
実施例 3 4 9—ブロモ一 5— （ 3—ピリジルメチル） 一 2— （ 3—ピリジルメ チルォキシ） 一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1 - j k] カルバゾールー 4一オンの合 成
実施例 3 1で得た 9—ブロモー 2—ヒドロキシー 5 _ ( 3—ピリジルメチル） ― 4 H—ピリ ド [3， 2， 1 _ j k] 力ルバゾール一 4—オン （2 0 0 mg) をジ メチルスルホキシド （8m l) に懸濁させ、 炭酸力リウム （2 0 4 mg) を加え 室温下 3 0分撹拌させた後に 3—ピコリルクロライ ド （0. 0 9m l ) を加え、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （2 0m l ) に注ぎ、 析出結晶を濾取し た。 得られた粗結晶を水、 エタノール、 ェ一テルで順次洗浄し、 濾取することに より表題化合物 （1 7 7mg ； 7 2%) を得た。
実施例 3 5 2 - ( 5—ァセトキシメチル一 3—ピリジルメチルォキシ） 一 9一 ブロモ一 5— （3—ピリジルメチル） _ 4 H—ピリ ド [3, 2, 1— j k] カル バゾ一ルー 4一オンの合成
く工程 1 〉ピリジン— 3， 5—ジカルボン酸 ジメチルエステルの合成 ピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 （8.3g) を無水メタノール （6 0m l ) に 懸濁させ、 室温下、 塩化チォニル （1 1ml) を滴下し、 アルゴン雰囲気下 1.5 時間加熱還流した。 放冷の後、 減圧下溶媒を留去し、 水一酢酸ェチルにて抽出を した。 酢酸ェチル層は飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 （7. 5 g ； 7 8%) を 丁こ
融点： 83. 5〜 84. 5°C
1 Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm"1 ： 1 734, 1 6 03, 1 3 1 5, 1
269, 1 240, 99 5， 746
NMRスぺク トル （*DMSO—d6 ) <5 p pm： 9.30 (2 H, s) ， 8.6 6 (1 H， s) ， 3. 93 (6 H， s)
く工程 2〉ピリジン一3， 5—ジメタノール モノアセテートの合成 工程 1で得られた化合物 （ 11.9 g) を無水エーテル （ 3 00 ml) に溶解さ せ、 氷浴にて 0°Cとした後、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド （6 g) を少量 ずつ加え、 徐々に昇温させ、 室温下 1 2時間撹拌した。 再度、 氷浴にて冷却し、 メタノール （400 ml) を加え、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； 3%メタノール含有クロ口ホルム） で精製 後、 粗精製物をへキサン 'エーテル混液で結晶化させ粗結晶として得た。 ここで 得られた結晶 （3. 4 g) をピリジン （1 0m 1 ) に懸濁させ、 室温下、 ァセチ ルクロライ ド （1. 8m l) を滴下した。 滴下後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； 3 %メタノール含有クロロホ ルム） で精製後、 粗精製物をメタノールで洗浄し濾取することにより表題化合物 (1 ； 23%) を得た。 融点： 1 5 2. 2〜 1 3 0. 9 °C ' I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm"1 : 3 3 0 5, 2 7 4 0, 2 7 0 0, 1 7 4 7, 1 5 6 6, 1 2 3 0, 1 0 7
NMRスペク トル （*DMS〇一d6 ) (5 p pm : 8.79 (1H, s) ， 8.74 ( 1 H, s) ， 8.37 (1 H， s) ， 5. 2 5 (2 H, s) ， 4. 6 8 (2 H， s) , 2. 1 1 (3 H, s)
く工程 3 > 3ーァセトキシメチルー 5—クロロメチルピリジンの合成 工程 2で得られた化合物 （5 0 Omg) を無水ベンゼン （8 ml)に懸濁させ、 室温下、 塩化チォニル （0. 2m l ) を滴下し、 室温下 1 5分撹拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 表題化合物 （5 4 O mg ； 8 3 %) を得た。
I Rスペク トル （n e a t) v cm一 ' 3 3 9 6， 3 3 6 7, 1 7 1 6， 1 6 3 3, 1 5 6 2, 1 3 8 5, 1 2 2 7, 1 0 5 7
NMRスぺク トル （*DMSO— ds ) δ ρ pm： 8. 7 6 ( 1 Η, d， J = 1. 8 H z) , 8. 7 0 (1 H, d, J 1. 8 H z) , 8.16 ( 1 H， s) ， 5. 2 0 (2 H， s) ， 4. 9 0 ( 2 H, s) ， 2. 1 0 (3 H, s)
く工程 4 > 2 - (5ーァセトキシメチルー 3—ピリジルメチルォキシ） 一 1 0 —プロモ一 5— (3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1一 j k] 力 ルバゾ一ル— 4—オンの合成
実施例 3 4に準じ 9一ブロモ一 2—ヒ ドロキシ _ 5— （3—ピリジルメチル） — 4 H—ピリ ド [3, 2， 1一 j k] 力ルバゾ一ル一 4—オン （ 1 4 5 mg) と 工程 3で得た化合物 （1 0 5 mg) から表題化合物 （1 4 5 mg ； 6 9 %) を得 o 実施例 3 6 9—ブロモー 2— （ 5—ヒ ドロキシメチル一 3—ピリジルメチルォ キシ） 一 5— （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2， 1—— j k] 力ノレ バゾ一ルー 4一オンの合成
実施例 3 5で得た 2— （ 5—ァセトキシメチルー 3—ピリジルメチルォキシ） 一 9—ブロモー 5— （3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3, 2, 1 - j k ] 力ルバゾール一4—オン （2 0 Omg) をメタノール （1 Oml)に懸濁させ、 水酸化ナトリウム 8 5 m gを水 0. 8m lにとかした溶液を加え、 室温下 1 0分 撹拌した。 析出結晶を濾取し、 メタノール、 エーテルで順次洗浄し、 表題化合物
(1 7 Omg, 9 2%) を得た。
実施例 3 7 9—ブロモー 2— （N—ェチルカルバモイルメチルォキシ） 一 5—
( 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2， 1一 j k] カルバゾ一ル一 4 一オンの合成
実施例 3 4に準じ 9一プロモー 2—ヒドロキシー 5— (3—ピリジルメチル） — 4H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オン （3 0 0 mg) と N—ェチルー 2—クロロアセトアミ ド （1 5 3mg) から表題化合物 （ 2 3 0 m g ； 6 3 %) を得た。
実施例 3 8 9—ブロモ一 2— (3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一 5— （3— ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2， 1 - j k] カルバゾ一ルー 4—オン の合成
実施例 3 1で得た 9—プロモー 2—ヒドロキシ— 5— ( 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド 〔3， 2， 1— j k] 力ルバゾ一ル一 4一オン （4 0 0 mg) を ジメチルスルホキシド （4 0m 1 ) に懸濁させ、 炭酸力リウム （5 4 Omg) を 加え室温下 3 0分撹拌させた後に 3—プロモー 1一プロパノール （0. '3m l ) を加え、 室温下 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水 （1 0 0m l ) に注ぎ、 析出結 晶を濾取した。 得られた粗結晶を水、 エタノール、 エーテルで順次洗浄し、 濾取 することにより表題化合物 （1 7 7mg ； 7 2%) を得た。
実施例 3 9 5—ベンジルー 9一ブロモ一 2—メ トキシー 4 H—ピリ ド [3， 2, 1 - j k] カルバゾ一ル— 4一オンの合成
実施例 3 0く工程 6〉で得られた 9—ブロモー 5, 6—ジヒ ドロ— 2—メ トキ シー 4 H—ピリ ド [3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4—オン （2 0 0 mg) をエタノール （1 2 ml)に懸濁させ、 室温下、 ベンズアルデヒ ド（10 3mg) 、 水 （1 m l) に溶解させた水酸化ナトリウム （1 9 Omg) を加え、 室温下 1 2 時間撹拌した。 減圧下溶媒を約半量留去した後に析出結晶を濾取、 水、 ェタノ一 ル、 エーテルで順次洗浄し、 表題化合物 （2 1 7mg ； 8 7 %) を得た。
実施例 4 0 5—ベンジル一 9ーブロモー 2—ヒ ドロキシ一 4 H—ピリ ド [3, 2， 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成
実施例 3 9で得られた 5—ベンジルー 9一プロモー 2—メ トキシー 4 H—ピリ ド
[3， 2, 1一 j k] カルバゾ一ル— 4一オン （ 1 3 7 mg) を酢酸 （7 ml)、 4 8%HBR (7m l ) に溶解し、 室温にて 3 0時間撹拌した。 反応液を水に注 ぎ、 析出結晶を濾取、 水、 エタノール、 エーテルで順次洗浄し、 表題化合物 （7 7 mg ； 5 8%) を得た。
実施例 4 1 2—ヒ ドロキシ _ 5— ( 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾールー 4—オンの合成
く工程 1〉 5, 6—ジヒ ドロー 2—メ トキシー 4 H—ピリ ド [3， 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成 - 実施例 1 <工程 1 > <ェ程 2 > <工程 3〉の操作に従い、 文献 （工業化学雑誌、 7 0巻， 6 3 ( 1 9 6 7 ))記載の方法により用意された 3—プロモカルバゾール から表題化合物を得た。
融点： 1 2 7. 7〜 1 2 9. 6 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm一1 : 1 6 5 3， 1 4 7 9, 1 4 6 0, 1 3 9 2, 1 1 4 0, 7 4 6
NMRスぺク トル （DMSO— d6 ) <5 p pm： 8.22 (1H, d, J = 7. 3 H z) , 8.07 (1 H, d, J = 2. 4 H z) , 7.64 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) ， 7. 5 2 ( 1 H, d d， J二 8. 3, 7. 3 H z) , 7. 3 4 ( 1 H， d， J二 2. 4 H z) , 7.28〜7. 1 9 ( 1 H， m) , 4. 5 4 (2 H, t， J = 7. 0 H z) , 3. 8 9 (3 H, s) , 3. 1 3 (2 H， t， J = 7. O H z)
く工程 2〉 2—メ トキシー 5— (3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成
実施例 1 <ェ程 4〉に準じ、 工程 1で得られた化合物 （2 g) から表題化合物 ( 6 4 g ； 6 1 %) を得た。
融点： 1 9 2. 9〜 1 9 3. 7 °C
1 Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm一 1 : 1 5 9 3， 1 5 0 8, 1 4 6 4, 1
2 2 8, 7 5 2
NMRスぺク トル （DMSO— ds ) ( p pm： 9. 1 4 ( 1 H, s) ， 8. 6 4 (1 H, d, J = 1. 6 H z) , 8. 3 8 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 1. 6 Hz) ， 8. 2 6 (1 H, d， J = 7. 6 H z) , 8. 1 8 (1 H, "d, J = 2. 2H z) ， 8. 0 9 (1 H， d, J = 7. 6 H z) , 7. 7 7 - ( 1 H, d， J = 7. 8 Hz) , 7. 6 5 (1 H, t， J = 7. 6 H z) , 7. 5 4 (1 H, d, J = 2. 2 H z) , 7. 4 6 (1 H, t, J = 7. 6Hz) ， 7. 2 8 ( 1 H, d d， J = 7. 8, 4. 8Hz) , 3. 9 5 (3 H, s) ， 3.91 ( 2 H, s)
く工程 3 > 2—ヒ ドロキシー 5— （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成
実施例 2に準じ、 工程 2で得られた化合物 （5 g) から表題化合物 （2. 8 g ； 6 2 %) を得た。
実施例 4 2 2—ァセトキシ一 5— （3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3，
2， 1一 j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成
実施例 1 2に準じ、 実施例 4 1で得られた 2—ヒドロキシー 5— （ 3—ピリジ ルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1- j k] カルバゾ一ルー 4—オン （5 1 0m g) から表題化合物 （5 1 Omg ； 8 9%) を得た。
実施例 4 3 2—クロ口一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1— j k ] カルバゾ一ルー 4 一オンの合成
く工程 1 > 6—クロ口一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロカルバゾ一ルの合成 4 一クロ口フエニルヒドラジン塩酸塩 （2 5 g) を酢酸 （1 2 0 ml)に懸濁させ、 シクロへキサノン （1 4. 5m l) を加え、 2時間加熱還流した。 0°Cまで冷却 し、 析出結晶を濾取し、 水、 エタノールで洗浄した。 粗生成物をメタノールより 再結晶することにより表題化合物 （1 2. 4 g ； 4 3 %) を得た。 融点： 1 4 6. 3〜 1 4 6. 4 °C - I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm'' ： 3 4 0 6, 2 9 3 9, 1 4 7 0, 1 4 3 9, 1 0 5 7, 8 0 0, 5 9 2
NMRスペク トル （DMS 0— d6 ) (5 p pm： 10. 8 4 (1H, s) , 7.33 (1 H, d, J = 2. 1 H z) , 7.21 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) ， 6.96 (1 H， d d， J = 8. 5, 2. 1 H z) , 2. 7 3〜2. 5 7 (4 H， m) ， 1. 8 4〜1. 7 6 (4 H， m)
く工程 2 > 6—クロ口一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロカルバゾ一ル一N—^ 一プロピオン酸の合成
工程 1で得られた化合物 （1 0 g) をアセトン （5 0 m l ) に懸濁させ、 氷浴 にて冷却した後に、 ァクリノレ酸メチル （8. 8m l ) を加え、 次いでトリ トン B
(2m l ) を滴下した。 1時間撹拌後、 減圧下溶媒を留去した。 ここで得られた 残渣をメタノール （ 2 0 m 1 ) に懸濁させ、 室温下、 水 （ 5 0 m 1 ) に溶解させ た水酸化ナトリウム （4. 3 g) を滴下し、 2 0分加熱還流した。 減圧下溶媒を 留去させた後、 水、 エーテルを加え、 分液した。 水層に 4規定塩酸を加え、 酸性 とした後、 ここで生じた析出物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣の粗結晶をへ キサン、 エーテルで洗浄し、 表題化合物 （1 0. 1 g ； 7 5 %) を得た。
融点： 1 5 8. 1〜 1 5 9. 1 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm-' ： 2 9 3 5, 1 7 1 1， 1 4 7 1 , 1 4 4 6, 1 2 9 0, 9 5 7, 7 9 7
NMRスぺク トル （DMS O— d6 ) 6 p p m ： 1 2. 4 ( 1 H, s) , 7. 4 3〜7.37 (2 H, m) , 7.03 ( 1 H， d d， J = 8. 9， 2. 0·Η ζ) ， 4.27 (2 H, t, J = 5. 4 H z) , 2.73 (2H, t, J = 5 : 4Hz) ,
2. 6 4〜2. 5 6 (4 H, m) ， 1. 8 6〜し 7 5 (4 H, m)
く工程 3 > 2—クロ口一 8, 9， 1 0， 1 1ーテトラヒドロ一 4 H—ピリ ド [
3, 2， 1— j k] カルバゾールー 4—オンの合成
工程 2で得られた化合物（10 g) を無水トルエン （2 0 0 ml)に懸濁させ五酸 化二リン （5 1 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 3時間加熱還流した。 放冷の後、 反応液を水に注ぎ、 不溶物をセライ トを用いて濾別した後に、 濾液を酢酸ェチル にて抽出をした。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出溶媒；酢酸ェチル） で精製することにより表題化合物 （1. 4 7 g ； 1 6 %) を得た。
融点： 2 5 5. 7〜2 5 8. 2 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm"1 : 2 9 2 9, 1 6 1 4, 1 5 9 5， 1
5 5 4, 1 4 8 9, 1 2 7 7, 1 2 0 7, 8 2 4
NMRスぺク トル （DMSO— d6 ) δ p pm： 8.33 ( 1 H, d， J = 7.8 Hz) , 7.93 (1 H， d， J = 1. 7 Hz) ， 7. 7 5 ( 1 H, d, J= 1.7 Hz) , 6. 2 1 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 2. 9 3〜2. 8 0 (2 H, m) , 2. 7 2〜2. 6 1 (2 H, m) , 1. 9 3〜し 8 0 (4 H, m)
<工程 4 > 2—クロロー 4 H—ピリ ド [3, 2, 1— j k] カルバゾールー 4 一オンの合成
工程 3で得られた化合物 （0. 8 g) を無水ジォキサン （2 0m l ) に溶解さ せ、 室温下 DDQ (1. 4 8 g) を加えた後、 アルゴン雰囲気下 6時間加熱還流 した。 放冷後、 反応液を 1規定水酸化ナトリウムに加え、 酢酸ェチルにて抽出し た。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；塩 化メチレン ：酢酸ェチル二 2 : 1) で精製することにより表題化合物 （ 320 m g ； 4 1 %) を得た。
実施例 44 1 0 _クロロー 4 H—ピリ ド [3, 2, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成
く工程 1〉 1 0—クロロー 5， 6—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成
実施例 1 <工程 2〉く工程 3 >の操作に従って、 文献 （R e c T r a V C h im. , 7 3, 1 97 ( 1 9 54 ) ) 記載の方法により用意された 3—クロ口 力ルノ ゾ一ルから表題化合物を得た。
融点： 1 44. 3〜 1 47. 9 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm— 1 ： 1 682， 1 4 8 9, 1 34 6， 1 333, 1 2 1 9, 7 98
NMRスぺク トル （DMSO— d6 ) δ p pm： 8. 52〜 8. 38 (2 H, m) ， 7. 81( 1 H, dd, J = 7. 8 , 1. 0 H z) , 7. 7 3 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z) , 7. 57 (1 H， d d， J = 8. 8, 2. 4 Hz) ， 7.33 (1H， t， J = 7. l Hz) ， 4. 6 1 (2 H, t， J二 7. 1 H z) , 3.14 (2 H, t， J = 7. 1 Hz)
く工程 2〉 1 0—クロロー 4H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾール- 4一オンの合成 - 実施例 1 9に準じ、 工程 1で得られた化合物 （3 g) から表題化合物 （1 g ； 3 4. 0%) を得た。
実施例 4 5 9—ァセトキシー 5— （3—ピリジルメチル） 一 4H—ピリ ド [3， 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4—オンの合成
く工程 1 > 5， 6—ジヒドロ一 9ーメ トキシー 4 H—ピリ ド [3， 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成
実施例 3 0く工程 4〉実施例 1 <工程 2 >く工程 3〉の操作に従って、 市販の 2ーヒドロキシカルバゾ一ルから表題化合物を得た。
融点： 1 1 5. 4〜 1 1 7. 5°C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm一1 : 1 6 8 0， 1 6 3 0, 1 4 7 5, 1 3 5 6, 1 2 2 3， 1 0 8 2, 7 4 3
NMRスぺク トル （DMSO— d6 ) δ p pm： 8.27 ( 1 H, d, J = 7.6 Hz) , 8.09 (1 H, d， J = 8. 7 Hz) ， 7. 6 8 ( 1 H, d, J = 7.6 Hz) , 7. 2 8〜7. 2 2 (2 H, m) , 6. 8 9 ( 1 H， d d, J = 8.7, 2. l Hz) ， 4. 5 6 (2 H, t， J = 7. 0 H z) , 3. 90(3 H, s) , 3. 1 2 (2 H, t， J = 7. 0 Hz)
く工程 2〉 9ーメ トキシー 5— （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成
実施例 1く工程 4〉に準じ、 工程 1で得られた化合物 （ 1. 5 2 g) から表題 化合物 （ 1. 5 2 g ； 7 4 %) を得た。
融点： 2 0 7. 2 °C (分解） I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm"1 ： 1 6 2 4, 1 6 1 2, 1 5' 1 4 , 1 4 7 0, 1 2 4 4, 7 5 6
NMRスぺク トル （DMSO— d 6 ) δ p pm： 9. 2 4 ( 1 H, s) , 8. 6 5 ( 1 H, d， J = 1. 5 H z) , 8. 4 0〜8. 3 7 ( 2 H, m) , 8. 1 7 (1H, d， J = 8. 5 H z) ， 8.01 (1 H, d， J - 7. 6 H z) , 7.81 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) , 7. 8 0〜7. 7 5 ( 1 H， m) ， 7. 6 5 ( 1 H, t) , J = 7. 6 H z) , 7. 3 1〜7. 2 7 ( 1 H， m) ， 7. 0 7 ( 1 H， d d， J = 8. 5， 2. 3 H z) , 3. 9 5 (3 H, s) , 3. 9 1 (2 H, s)
く工程 3 〉 9—ヒ ドロキシ _ 5— （3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2， 1 - j k ] カルバゾールー 4一オンの合成
実施例 2に準じ、 工程 2で得られた化合物 （1. 4 g) から表題化合物 （0. 6 6 g ； 4 9 %) を得た。
融点： 3 3 5 · 0°C (分解）
I Rスぺク トル （KB r錠剤） cm"1 ： 3 0 5 0, 1 6 1 4, 1 4 9 8, 1 4 4 8, 1 2 7 9, 1 2 3 2, 8 2 7
NMRスぺク トル （DMSO— d s ) 6 p pm： 1 0. 2 5 ( 1 H, b s) , 9. 11( 1 H, s) ， 8. 6 4 (1H, d， J = 2. 0 H z) , 8. 4 1〜8.28
(2 H, m) , 8. 0 5 (1H, d， J = 8. 4 H z) , 7. 9 7 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 1. 0 H z) , 7. 8 2〜7. 7 4 ( 1 H, m) , 7. 6 2 (1H， t， J = 7. 8 H z) , 7. 4 7 (1H, d， J = 2.1H z) , 7. 3 2〜7.25
( 1 H, m) ， 6. 9 2 ( 1 H, d d, J = 8. 4, 2. 1 H z) , 3. 9 0 ( 2 H, s) ' く工程 4〉 9—ァセトキシ一 5— (3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2， 1一 j k] カルバゾ一ル— 4—オンの合成
実施例 1 2に準じ、 工程 3で得られた化合物 （2 0 Omg) から表題化合物 （1 51 mg ； 6 7 %) を得た。
実施例 4 6 1 0一フルオロー 2—メ トキシー 5— （3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2 , 1一 j k] 力ルバゾール— 4—オンの合成
く工程 1 〉 6—フルオロー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロカルバゾ一ルの合成 実施例 4 3く工程 1 >に準じ、 市販の 4—フルオロフヱニルヒ ドラジン （ 1 3
0 g) から表題化合物 （ 1 2 6 g ； 8 3 %) を得た。
融点： 1 0 7. 6°C (分解）
1 Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm—1 ： 3 4 0 8， 2 9 3 1 , 1 5 8 3, 1 4 8 3, 1 4 4 6, 7 9 5
NMRスぺク トル （CDC 13 ) δ p pm： 7. 6 6 ( 1 H, b s) ， 7.17 ( 1 H, d d， J = 8. 9， 4. 3 H z) , 7. 0 9 ( 1 H, d d, J = 9.6, 2. 6 H z) , 6. 8 8〜6. 8 0 ( 1 H, m) , 2. 7 4~2. 6 4 (4 H, m) ， 1. 9 6〜 1. 8 2 (4 H, m)
<工程 2 > 3一フルォロカルバゾ一ルの合成
工程 1で得られた化合物 （l g) をキシレン （6 m l ) に溶解させ、 クロラニ ル （ 1. 3 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 3時間加熱還流した。 放冷後、 反応液 をデカントし不溶物を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 5 : 1 ) で精製することにより表題化合物 （2 3 2 mg ； 2 4 %) を得た。 ' 融点： 2 0 3. 2 °C (分解）
I Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm一' ： 3 4 1 9, 1 5 8 5， 1 4 9 7, 1 1 6 9, 7 4 6
NMRスぺク トル （DMSO— d6 ) 6 p m ： 1 1. 2 9 ( 1 H, b s) , 8. 1 3 (1 H， d， J = 7. 8 H z) , 7. 9 5 (1 H, d d， J = 9. 5， 2. 7 H z) , 7. 5 3〜7. 3 7 (3 H, m) , 7. 3 0〜7. 1 1 (2 H, m)
く工程 3 > 3—ブロモー 6—フルォロカルバゾ一ルの合成
工程 2で得られた化合物 （1 3. 5 g) をジメチルホルムアミ ド （2 0 0 ml) に溶解させ、 氷冷下、 ジメチルホルムアミ ド （1 3 6 m l ) に溶解させた N—ブ 口モスクシンィミ ド （1 4. 2 g) を滴下し、 1 5分撹拌した。 反応液を氷水に 注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル二 8 ： 1 ) で精製することによ り表題化合物 （1 6. 8 g ； 8 7 %) を得た。
融点： 1 5 8. 0°C (分解）
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm— ' : 3 4 1 0, 1 4 8 9， 1 4 4 3, 1 1 6 1， 8 1 0， 5 7 1
NMRスぺク トル （DMSO—d6 ) δ p pm ： 11. 4 8 (1H, s) ， 8.40 (1 H， d, J = 2. 0 H z) , 8. 0 3 ( 1 H, d d, J = 9. 5， 2. 7 H z) ， 7. 5 5~7. 4 5 (3 H, m) ， 7. 3 2〜7. 2 4 ( 1 H, m) く工程 4 > 5, 6—ジヒドロ一 1 0—フルオロー 2—メ トキシ一 4 H-ピリ ド [3, 2, 1 - j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成
実施例 1 <工程 1 ><工程 2 >く工程 3〉に準じ、 工程 3で得られた化合物か ら表題化合物を得た。
融点： 1 6 6. 8〜 1 6 9. 4 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm"1 : 1 6 7 2, 1 4 8 3, 1 2 9 0, 1 1 9 0, 1 1 2 4, 8 5 4, 7 8 3
NMRスぺク トル （DMS〇一 d6 ) δ p pm： 8.09 ( 1 H, d, J = 2.4 Hz) , 8. 0 7 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 7. 6 6 ( 1 H， d d， J = 8. 8, 4. 4 H z) , 7. 4 2~7. 3 5 (2 H, m) , 4.54 (2 H, t， J = 7. l Hz) ， 3. 8 8 (3 H, s) ， 3. 1 3 (2 H, t, J = 7. 1 H z)
く工程 5 > 1 0一フルオロー 2—メ トキシー 5— (3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成
実施例 1く工程 4〉に準じ、 工程 4で得られた化合物 （2 g) から表題化合物 （ 2. 2 8 g ； 8 6 ) を得た。
実施例 4 7 1 0—クロ口一 2—ェ卜キシカルボニルメチルォキシー 5— （3— ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2, 1 - j k] カルバゾ一ル一 4一オン の合成
<工程 1〉 3—メ トキシカルバゾ一ルの合成
実施例 1く工程 1〉に準じ、 文献 （工業化学雑誌，70巻 ，63(1967)) 記載の方 法により用意された 3—プロモカルバゾール （1 1 6 g) から表題化合物 （7 6 98/5
g ； 82 %) を得た。 ' 融点： 1 53. 2〜 1 54. 3 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm"1 ： 3406, 1 49 7， 1 460, 1 1 7 1， 1 034, 820， 748
NMRスペク トル （DMSO— d6 ) S p pm： 11. 03 (1H, s) , 8.09 (1 H， d， J = 7. 8 H z) , 7.67 ( 1 H， d， J = 2. 3Hz) ， 7.45 〜7. 3 1 (3H, m) ， 7. 1 3〜7. 08 ( 1 H, m) , 7. 02 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 2. 3 H z) ， 3. 84 (3 H, s)
<工程 2〉 3—クロロー 6—メ トキシカルバゾ一ルの合成
実施例 46 <工程 3 >に準じ、 工程 1で得られた化合物 （3 3 g) と N—クロ ロスクシンイミ ド （23. 5 g) から表題化合物 （6. 4 g ; 1 7%) を得た。 融点： 1 52. 7〜1 54. 9°C
1 Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm一1 : 34 1 5， 1 49 1， 1 462, 1
223, 1 205, 1 1 69, 8 1 4
NMRスペク トル （DMS 0— d6 ) 5 p pm： 11. 2 1 (1H, s) , 8.21 (1 H, d, J = 2. 0 H z) , 7.75 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) , 7.47 〜7. 32 (3 H, m) , 7. 05 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4Hz) , 3. 84 (3 H， s)
く工程 3〉 1 0—クロロー 5， 6—ジヒ ドロ一 2—メ トキシ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2, 1— j k] カルバゾ一ルー 4—オン
実施例 1く工程 2〉<工程 3〉に準じ、 工程 2で得られた化合物から表題化合 物を得た。 融点： 1 6 2. 2〜 1 6 8. 2°C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm-' ： 1 6 7 2, 1 4 9 5, 1 4 7 9, 1
2 8 8, 1 2 0 0, 7 9 8
NMRスぺク トル （DMSO— d6 ) <5 p pm： 8. 3 6 (1H, d, J = 2.4
H z) , 8. 1 4 (1H, d， J = 2. 3 H z) , 7. 6 8 ( 1 H, d, J = 8.6
H z) , 7. 5 4 (1 H, d d， J = 8. 6, 2. 3 H z) , 7. 3 7 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 4. 5 5 (2 H， t, J = 7. 0 H z) , 3. 8 8 (3
H， s) ， 3. 1 3 (2 H, J = 7. 0 H z)
く工程 4 〉 1 0—クロロー 2—メ トキシー 5— （3—ピリジルメチル） 一 4 H 一ピリ ド [3， 2, 1— j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成
実施例 1 <工程 4〉に準じ、 工程 3で得られた化合物 （9 5 O mg) から表題 化合物 （ 8 5 0 m g ； 6 9 %) を得た。
融点： 2 2 1. 7〜 2 2 5. 6 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm-1 : 1 6 0 8, 1 5 7 9， 1 5 0 6, 1
4 7 7, 1 4 3 3, 1 4 2 3, 1 3 3 3
NMRスぺク トル （DMS O— d6 ) δ p p m： 9. 1 4 ( 1 H, s) , 8. 6 3 ( 1 H， d， J = 0. 8 H z) , 8. 4 4 ( 1 H, d, J = 1. 0 H z) , 8. 3 8 ( 1 H， d， J = 4. 9 H z) , 8. 2 6 (1H, d, J = 1.OH z) , 8.11 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 8 1〜7. 7 4 (1H, m) , 7.71 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 0. 8 H z) , 7. 5 8 ( 1 H， d, J = 1. O H z) , 7.28 (1 H, d d, J = 8. 2, 4. 9 H z) , 3.95 (3 H, s) , 3. 9 0 (2 H, s) く工程 5 > 1 0—クロロー 2—ヒドロキシー 5— (3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2， 1 - j k] 力ルバゾ一ル— 4一オンの合成 - 実施例 2に準じ、 工程 4で得られた化合物 （7 0 Omg) から表題化合物 （3 8 Omg ； 5 4 %) を得た。
融点： 3 0 0. 0 °Cく
1 Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm— ' : 3 3 1 7, 1 5 8 1, 1 5 1 0, 1 4 5 4, 1 4 2 5, 1 3 9 2， 1 3 3 1
NMRスペク トル （DMS 0— d6 ) 5 p pm： 10. 1 5 (1H, s) , 9.12 (1 H， s) ， 8. 6 8 (1H, s) , 8. 4 7〜8. 3 6 (2 H, m) ， 8.10 (1 H, d， J = 8. 8 Hz) ， 8. 0 2 ( 1 H， s) ， 7. 8 8 ( 1 H， d,
J = 7. 6 Hz) , 7. 7 2〜 7. 6 4 ( 1 H, m) ， 7. 5 4〜 7. 4 8 ( 1
H, m) , 7. 3 9 (1H, d d, J - 7. 6， 4. 4 Hz) , 3. 9 1 (2 H， s)
く工程 6 > 1 0一クロロー 2—ェトキシカルボニルメチルォキシ一 5— （3— ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1— j k ] カルバゾ一ルー 4—オン の合成
実施例 5に準じ、 工程 5で得られた化合物 （1 2 Omg) から表題化合物 （1
2 4mg ； 8 3 %) を得た。
実施例 4 8 2， 1 0—ジクロル一 4 H—ピリ ド [3, 2， 1— j k] カルバゾ 一ルー 4一オンの合成
く工程 1 >N— (4—クロロフヱニル） 一 3—ァラニンの合成
p—クロロア二リン （2 0 0 g) を水 （1 0 0m l ) に懸濁させ、 ァクリル酸 (54. lm l) を加え、 窒素雰囲気下 2時間加熱還流した。 放冷後、 ' 2規定水 酸化ナトリウム水溶液 （ 500 ml) を加え、 エーテルにて抽出した。 水層を 1 規定塩酸で P H 3とし、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 精製することな しに表題化合物 （1 37. 3 g ； 87 %) を得た。
融点： 1 1 9. 0〜 1 2 1. 0°C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm一1 : 1 707， 1 59 9, 1 50 8, 1 435， 1 329, 1 2 1 9, 8 1 6
NMRスぺク トル （*DMSO— d6 ) δ p pm： 7. 0 8 (2 H, d， J = 8. 9 H z) , 6.56 (2 H, d， J = 8. 9Hz) , 5. 83 (1H, b s) , 3. 2 1 (2 H, t， J = 6. 8Hz) , 2. 50〜2. 4 5 (2 H, m) く工程 2〉 6—クロ口一 2, 3—ジヒドロ一 4 ( 1 H) —キノリノンの合成 工程 1で得られた化合物 （1 37 g) をポリリン酸 （2 1 4 7 g) 中に加え、 油浴にて 1 20°C〜1 30°Cで加熱下 1時間撹拌した。 反応液を氷水 （4 1) に 注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ 一 （溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製することにより 表題化合物 （83. 5 g ； 66%) を得た。
融点： 1 24. 8〜 1 29. 8 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm"' ： 3348, 1 64 8, 1 6 1 3, 1 5 1 2， 1 3 98, 1 294, 1 1 6 7, 8 1 4
NMRスぺク トル （*DMSO— d6 ) δ p pm： 7. 4 9 (1 H, d, J = 2. 6 H z) , 7. 2 9 (1 H， d d， J - 9. 6, 2. 6 Hz) ， 7 0 2 ( 1 H， s) , 6. 8 0 (1 H， d， J = 9. 6 H z) , 3. 4 6〜- 3. 4 1 (2 H， m) ， 2. 5 6〜2. 5 4 (2 H, m)
く工程 3〉 6—クロ口一 1一 （4一クロ口フエニル） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 4 (1 H) —キノ リノンの合成
工程 2で得られた化合物 （9. 0 2 g) 、 1—クロ口一 4—ョ一ドベンゼン （ 2 3. 7 g) 、 酸化銅 （II) (1. 0 4 g) 、 炭酸カリウム （6. 8 7 g) を混 合し、 アルゴン雰囲気下油浴にて 1 8 0〜1 9 0°Cで加熱下 6時間撹拌した。 反 応液を氷水に注ぎ、 エーテルにて抽出した。 不溶物を濾別し、 エーテル層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；へキサン：塩化メチレン二 1 ： 2) で精製することにより表題化合物 （5. 3 g ； 3 6%) を得た。
融点： 1 4 2. 8 - 1 4 9. 5 °C
1 Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm一' ： 1 6 7 7， 1 4 9 0, 1 4 7 5， 1
2 0 9, 1 1 6 6, 8 2 5
NMRスぺク トル （*DMSO— d6 ) δ p pm： 7. 8 2 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 6 7 (2 H, d, J = 2. 7 Hz) , 7. 4 1〜7. 3 9 ( 1 H, m) , 7. 3 7〜7. 3 6 (1H, m) ， 7. 3 3 (1H, d d, J = 9.1, 2. 7 Hz) , 6. 6 2 (1 H, d， J = 9. 1 H z) , 3. 9 0 (2 H, t, J = 6. 9 H z) , 2. 8 0 (2 H, t, J = 6. 9 H z)
く工程 4〉 6—クロロー 1一 （4—クロ口フエニル） 一 4 (1H) —キノ リノン の合成 工程 3で得られた化合物 （1 g) をエチレングリコール （1 Oml)に溶解し、 5%パラジウム炭素 （2 0 Omg) を加え、 アルゴン雰囲気下 3 0-分加熱還流し た。 放冷後、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒；へキサン '·酢酸ェチル = 1 : 1) で精製するこ とにより表題化合物 （1 2 Omg ； 1 2%) を得た。
融点： 2 3 6. 3〜 2 3 7. 5 °C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm一1 : 1 6 3 2， 1 5 8 7, 1 4 9 3, 1 4 7 1， 1 2 9 3, 8 2 5
NMRスぺク トル （DMS〇一 d6 ) δ p pm： 8.14 ( 1 H, d， J = 2.6 Hz) ， 8. 0 2 (1 H, d， J = 7. 6 Hz) , 7. 7 5〜7. 7 2 ( 2 H, m) ， 7. 6 7~7. 6 3 (3 H, m) ， 7.05 (1H, d， J = 9. 2 H z) , 6. 2 2 ( 1 H, d， J = 7. 6 Hz)
く工程 5〉 2， 1 0—ジクロル一 4 H—ピリ ド [3， 2, 1— j k] カルバゾ 一ルー 4—オンの合成
工程 4で得られた 6—クロ口一 1— (4—クロロフヱニル） 一 4 ( 1 H) —キ ノリノン （2 g) を酢酸 （1 5 0m l ) に溶解し、 三フッ化ホウ素酢酸錯体 （4 4m l) 、 パラジウムジアセテート （6. 2 8 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 1 時間加熱還流した。 放冷後、 不溶物を濾別し、 水、 酢酸ェチルにて抽出をした。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣をシリ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 ；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) で精製することにより表題化合物 （4 Omg ； 2%) を得た。 実施例 4 9 1 0—ブロモー 2—メチルー 5— (3—ピリジルメチル >一 4 H— ピリ ド [ 3 , 2， 1— j k] カルバゾ一ルー 4一オンの合成 - く工程 1 > 6—メチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロカルバゾ一ルの合成 実施例 4 3く工程 1〉に準じ、 p—トリルヒ ドラジン塩酸塩 （2 5 g) から表 題化合物 （ 2 7 g ; 9 3%) を得た。
融点： 1 4 7. 3〜 1 5 0. 6。C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm一1 : 3 3 9 6， 2 9 2 9, 1 5 8 9, 1
4 3 9, 1 3 1 5， 7 9 7， 5 9 6
NMRスペク トル （DMS 0— d6 ) 5 p pm： 10. 4 5 (1H, s) , 7.12 (1 H, s) ， 7. 1 1 (1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 6. 7 8 (1H, d d, J = 7. 8, 1. 5 H z) , 2. 6 9〜 2. 6 5 (2 H, m) ， 2. 6 0〜 2.
5 0 (2 H, m) , 2. 3 4 (3 H, s) ， 1. 8 1〜 7 8 (4 H， m) <ェ程 2 > 3—メチルカルバゾ一ルの合成
工程 1で得られた化合物 （2 0 g) をキシレン （ 5 0 0 m l) に溶解させ、 1 0%パラジウム炭素 （6 g) を加えて、 アルゴン雰囲気下 5時間加熱還流した。 反応液を熱時濾過し、 濾液を減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1 ) で 精製することにより表題化合物 （7. 5 g ; 3 8%) を得た。
融点： 2 0 6. 2〜 2 0 9. 5。C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm— 1 ： 3 4 0 8， 1 4 6 2, 1 2 4 2, 8 0 6， 7 4 8, 7 2 9, 5 7 3
NMRスペク トル （DMSO— ds ) <5 p pm： 11. 0 9 (1H, s) ， 8.05 (1 H， d， J = 7. 8 Hz) , 7. 8 9 ( 1 H, s) ， 7. 4 4 ( l.H， d, J = 8. 3 Hz) , 7. 3 8〜7. 3 2 (2 H， m) , 7. 2 0 (-1 H， d d， J = 8. 3, 1. 5 H z) , 7. 1 1 (1 H, t， J = 6. 8 Hz) , 2. 4 6
(3 H, s)
く工程 3〉 3—ブロモ— 6—メチルカルバゾ一ルの合成
実施例 4 6 <工程 3〉に準じ、 工程 2で得られた化合物 （2 g) から表題化合 物 （ 1. 8 5 g ； 6 4 %) を得た。
融点： 2 1 1. 7〜 2 1 2. 6°C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm"1 ： 3 3 9 4, 1 4 9 1, 1 4 4 4， 1 2 9 6, 1 2 4 0, 8 1 2, 5 6 9
NMRスぺク トル （DMSO— d6 ) δ p pm： 1 1. 2 9 ( 1 H, b s) , 8. 2 9 (1H, d， J二 2. 0 Hz) , 7. 9 5 (1H, d, J = 1. 2 Hz) , 7. 5 4〜7. 3 5 (3 H, m) ， 7. 2 4 ( 1 H, d d， J = 8. 3, 1. 2 Hz) , 2. 4 5 (3 H, s)
く工程 4 > 1 0ーブロモ一 5， 6—ジヒ ドロー 2—メチルー 4 H—ピリ ド [3, 2， 1 - j k] カルバゾールー 4一オンの合成
実施例 1 <工程 2〉<工程 3〉に準じ、 工程 3で得られた化合物から表題化合 物を得た。
融点： 2 0 1. 7〜2 0 4. 4。C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm— ' : 1 6 7 0, 1 5 9 7, 1 4 9 8, 1 4 7 7, 1 2 8 1, 1 2 2 1, 7 9 1
NMRスぺク トル （CDC 13 ) 5 p p m： 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 1. 6 Hz)， 7. 9 8 (1H, s)， 7. 7 7〜7. 7 6 (1H， m) ， 7. & 9 (1H， d d， J = 8. 5， 1. 6 H z) , 7. 2 6 (1H, s) ， 4. 4 6- (2 H, t， J - 7. 1 H z) , 3. 1 5 (2 H， t, J - 7. 1 H z) , 2. 5 5 (3 H, s)
く工程 5 > 1 0ーブロモー 2ーメチルー 5— (3—ピリジルメチル） 一 4 H— ピリ ド [3， 2， 1一 j k] カルバゾールー 4一オンの合成
実施例 1 <工程 4〉に準じ、 工程 4で得られた化合物 （2 g) から表題化合物 (1 2 Omg ； 4 7%) を得た。
実施例 5 0 1 0—プロモー 2—メチルー 4 H—ピリ ド [3, 2, 1一 j k] 力 ルバゾ一ルー 4一オンの合成
実施例 4 9 <工程 4 >の反応において高極性成分として表題化合物を得た。 実施例 5 1 9—ブロモー 2— （3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一 5— （3— ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オン 塩酸塩の合成
実施例 3 8で得られた 9一ブロモ— 2— (3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） — 5 一 （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1— j k ] 力ルバゾ一ルー 4一オン （3 0 Omg) をメタノール （1 0ml)に懸濁させ、 氷冷下、 塩化水素 • メタノール溶液 （5 ml)を加え、 5分攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後に、 ここで得られた粗結晶をエーテルで洗浄し表題化合物 （3 2 Omg ； 9 8 %) を 得た。
実施例 5 2 9—ブロモ— 2— （3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一 5— （3— ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1一 j k ] カルバゾールー 4一オン メタンスルホン酸塩の合成 - 実施例 3 8で得られた 9一ブロモ— 2 _ (3—ヒドロキシプロピルォキシ） 一 5— （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1 - j k] 力ルバゾ一ル — 4一オン （25 Omg) をメタノール （20 Oml)に懸濁させ、 室温下、 メタ ンスルホン酸 （57mg) を溶解させたメタノール溶液 （5 ml)を加え、 3 0分 撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後に、 ここで得られた粗結晶を少量のメタノ一 ル、 エーテルで順次洗浄し、 表題化合物 （27 Omg ； 8 9%) を得た。
実施例 5 3 9—クロロー 2— (3—ヒドロキシプロピルォキン） 一 5— （ 3— ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2， 1一 j k] 力ルバゾール一4一オン の合成
く工程 1〉2—クロロー 6— 〔3— (4—メ トキシフヱノキシ） プロピルォキ シ〕 力ルバゾ一ルの合成
文献 （J u s t u s L i e b i g sAnn. Ch em. ， 6 1 7, 54 (1 9 5 8) ) 記載の方法により用意された 2—クロロー 6—ヒ ドロキン力ルバゾール (1 4. 2 g) をメタノール （1 40m l) に溶解させ、 室温下、 2規定水酸化 カリウムメタノール溶液 （36. 7 ml) を加え、 室温下 5分攪拌した。 減圧下 溶媒を留去した後、 トルエン （4 0ml)を加え再度、 減圧下溶媒を留去した。 こ こで得られた結晶をトルエン （53 ml)に懸濁させ、 文献 （Kokai Tokkyo Koho JP 02193942 ) 記載の方法により用意された 3— (4—メ トキシフヱノキシ） プ 口ピルプロマイ ド （1 8. 0 g) を溶解させたトルエン （1 8m l ) 、 次いで 1 8—クラウン一 6 (1. 9 g) を溶解させたトルエン （ 1 8 m 1 ) を加え、 1時 間加熱還流した。 放冷の後、 0. 00 1規定塩酸 （1 20m l) を加え酢酸ェチ ルにて抽出をした。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をアセトンに溶解させ、 メタノール：水 =
1 ： 1にて再沈殿させ、 ついで塩化メチレンに溶解させ、 シリカゲルを加え た後、 減圧下、 溶媒を留去し、 この吸着シリカゲルからへキサン ：塩化メチレン
= 1 ： 1溶液で溶出させ、 減圧下、 溶媒を留去し表題化合物 （1 5. 7 g ； 56 %) を得た。
融点： 1 37. 1〜1 38. 7°C
1 Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm一1 : 33 96, 1 5 0 8, 1 4 56, 1
294, 1 2 0 1， 1 03 1, 823
NMRスぺク トル （*DMS〇一 ds ) 5 p pm： 1 1. 2 1 ( 1 H, s) , 8. 1 2 (1H, d， J = 2. 3 H z) , 7. 7 3 (1H, d， J = 2. 3Hz) , 7. 47 (1H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 4 0 (1H, d， J = 8. 7 H z) , 7. 1 2 (1 H, d d, J = 8. 3, 1. 8Hz) , 7. 06 (1 H, d d， J =8. 7, 2. 3Hz) , 6. 95〜 6. 82 (4H， m) , 4. 2 1 (2 H， t, J = 6. 2Hz) ， 4. 1 1 (2 H, t， J = 6. l Hz) ， 3. 6 9 (3 H, s) , 2. 25〜2. 1 3 (2 H, m)
く工程 2 > 2—クロロー 6— 〔3— （4—メ トキシフヱノキシ） プロピルォキ シ〕 カルバゾ一ルー N— /S—プロピオン酸の合成
工程 1で得られた化合物 （1 5. 7 g) をァセトン （630 ml)に溶解させ、 氷冷下、 アクリル酸メチル （4. 6 g) 、 次いでトリ トン B (3. 7 ml)を滴下 した。 1時間攪拌後、 減圧下溶媒を留去した。 ここで得られた残渣をメタノール (94ml)に懸濁させ、 水 （4. 4 ml)に溶解させた水酸化ナトリウム （3. 3 g) を滴下し、 湯浴下 6 0°Cで 3 0分攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣 をェ一テルでデカントし、 ここでの結晶を 1規定塩酸、 酢酸ェチルを加え分液し た。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去し、 表題化合物 （1 7. 6 g ； 9 4 %) を得た。
融点： 1 2 6. 7〜1 3 0. 7°C
I Rスペク トル （KB r錠剤） レ cm一1 : 2 9 3 7, 1 6 9 9， 1 5 1 4， 1 4 8 9, 1 2 3 8, 1 0 7 2, 8 2 2
NMRスぺク トル （*DMSO— d6 ) 5 p pm： 1 2. 3 4 (1H, b s) , 8. 1 2 (1H, d， J = 8. 4 Hz) ， 7. 7 7 (1H, d, J = 2. 5 Hz) , 7. 7 1 (1H, d， J = 1. 6 Hz) , 7. 5 4 (1H, d， J - 8. 9 Hz) ， 7. 2 0〜 7. 1 8 (2H， m) , 6. 9 7〜 6. 8 0 (4H， m) ， 4. 5 8 (2H， t， J = 6. 7 H z) , 4.22 (2 H, t， J = 6. 2 H z) , 4.11 (2 H, t， J = 6. 2 H z) , 3. 6 9 ( 3 H, s) ， 2. 7 1 (2 H, t, J = 6. 7 Hz) , 2. 2 6〜 2. 1 3 (2 H， m)
く工程 3〉 9一クロ口一 5， 6—ジヒ ドロ一 2— 〔3— (4—メ トキシフヱノキ シ） プロピルォキシ〕 _ 4 H—ピリ ド [3, 2, 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一 オンの合成
工程 2で得られた化合物 （1 4. 6 g) を無水クロ口ホルム （4 0 0 ml)に懸 濁させ、 室温下、 無水クロ口ホルム （4 0 0 ml)に溶解させた P P E (8 3. 2 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 1. 5時間加熱還流した。 放冷の後、 水に注ぎ、 塩化メチレンにて抽出した。 塩化メチレン層は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をァセトン： メタノール = 1 ： 1で結晶化、 濾取の後、 粗結晶を熱時クロロホルムで溶解させ、 メタノ"" "ルにて 再沈殿させることにより表題化合物 （6. 3 g ； 3 8%) を得た。 - 融点： 1 5 6. 3〜 1 5 9. 0°C
I Rスぺク トル （KB r錠剤） レ cm"1 ： 2 9 5 3, 1 6 8 0, 1 5 0 6, 1 4 4 3, 1 2 2 8, 1 0 6 5, 8 1 8
NMRスぺク トル （*DMSO— d6 ) δ p pm： 8. 2 0 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 8. 1 1 (1 H, d， J = 2. 2 H z) , 7. 8 0 ( 1 H, d， J= l. 7 Hz) , 7. 3 5 (1 H, d, J = 2. 2Hz) ， 7. 2 5 ( 1 H， d d， J = 8. 3, 1. 7 Hz) ， 6. 9 4〜6. 7 7 (4 H， m) , 4. 5 4 (2 H, t, J = 7. 0 H z) , 4. 2 4 (2 H, t， J二 6. 1 H z) , 4. 1 0 (2 H, t， J = 6. 1 H z) , 3. 6 7 (3 H, s) , 3. 1 0 ( 2 H, t， J = 7. 0 Hz) ， 2. 2 4〜 2. 1 2 (2 H, m)
く工程 4〉 9—クロ口一 2— 〔3— (4—メ トキシフエノキシ） プロピルォキ シ〕 一 5— （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2, 1 - j k] 力ルバ ゾ一ルー 4—オンの合成
工程 3で得られた化合物 （6. 3 g) をエタノール （4 1 0 ml)に懸濁させ、 ピリジン一 3—アルデヒ ド （2. 5 g) 、 水 （2 5m l) に溶解させた水酸化ナ トリウム （4.6g) を加え、 湯浴 6 0°Cで 1 5分攪拌した。 減圧下溶媒を留去し た後に結晶を水にて洗浄した。 得られた粗結晶を熱時ァセトニトリル：水 == 2 0 ： 1溶液で溶解させ、 水にて再沈殿させることにより表題化合物 （6.7g ； 8 7 %) を得た。
融点： 1 5 7. 0〜 1 6 0. 9 °C I Rスぺク トル （KB r錠剤） リ cm一1 : 343 1, 29 33, 1 6 ΐ) 5 , 1 508, 1 462, 1 232, 1 064
NMRスペク トル （*DMSO— d6 ) 5 p pm： 9.10 (1H, s) ， 8.66 〜8. 60 (1 H， m) ， 8. 42〜8. 3 5 (1 H, m) ， 8. 25 ( 1 H, d， J = 1. 8 H z) , 8. 22 (1 H, d， J = 8. 2 H z) , 8. 1 9 ( 1 H， d, J = 2. 2 H z) , 7. 7 9~7. 7 0 ( 1 H， m) , 7. 5 3 (1H, d， J = 2. 2 H z) , 7. 47 (1H, d d， J= 8. 2, 1. 8 H z) , 7.32 〜7, 23 (1 H, m) , 6. 95〜6. 7 8 (4 H, m) , 4. 29 (2 H, t, J二 6. 2 H z) , 4. 1 1 (2 H, t， J = 6. l Hz) ， 3. 8 6 (2 H， s) ， 3. 66 (3 H, s) ， 2. 28〜2. 1 4 (2 H, m)
く工程 5〉 9一クロ口一 2— ( 3—ヒ ドロキシプロピルォキン） 一 5— (3' - ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2， 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オン の合成
工程 4で得られた化合物 （3.7g) をァセトニトリル：水 = 4 ： 1溶液 （4 0 0ml) に懸濁させ、 氷冷下ァセトニトリル：水 = 4 ： 1溶液 （4 0 ml)に溶解 させた CAN (1 1. 5 g) をゆっくり滴下し、 1 5分攪拌後、 1規定水酸化ナ トリウム水溶液を加えた。 析出結晶を濾取し、 少量の水で洗浄した。 この粗結晶 を酢酸ェチルに加え、 3時間攪拌の後、 不溶物を濾別し、 濾液は 1 0%亜硫酸ナ トリウム水溶液、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 ここで得られた結晶をエー テルで洗浄、 濾取することにより表題化合物 （1. 3 g ； 4 6 %) を得た。 実施例 54 9—クロロー 2— （ 3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一 5— (3 - ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1 - j k] カルバゾール」 4一オン メタンスルホン酸塩の合成
実施例 5 2に準じ、 実施例 5 3で得られた化合物 （7 8 Omg) から表題化合 物 （ 6 9 6 m g ； 7 3 %) を得た。
実施例 5 5 2 _ ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ） 一 5— ( 3—ピリジルメチ ノレ） 一 9一トリフルォロメチルー 4 H—ピリ ド [ 3， 2, 1一 j k] カルバゾ一 ルー 4一オンの合成
実施例 5 3 <工程 1〉 <工程 2〉 <工程 3〉く工程 4 >く工程 5〉に準じ、 市 販の 4 _トリフルォロメチルー 2—二トロアニリンから表題化合物を得た。 実施例 5 6 2— （ 3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一 5— （ 3—ピリジルメチ ル） 一 9一トリフルォロメチルー 4 H—ピリ ド [3， 2， l _ j k] カルバゾー ル一 4—オンメタンスルホン酸塩の合成
実施例 5 2に準じ、 実施例 5 5で得られた化合物 （6 0 Omg) から表題化合 物 （ 6 8 3 m g ； 9 4 %) を得た。
実施例 5 7 シルデナフィルの合成
欧州特許公開 4 6 3 7 5 6号公報実施例 1 2に記載の方法により表題化合物を得 た。
実施例 1ないし 5 7の化合物の物性データを表 5に示し、 実施例 1ないし 5 7 の化合物の構造式を表 6から表 1 3に示した。 また、 実施例中の中間体の構造は 図 1ないし図 3に示した。
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000229_0001
一 s/86fc71w
OAV一
Figure imgf000230_0001
8卜
6ϊ8£5/86 OVA
υ
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〇32
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卜 εϋ一
28cs:/ o
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/¾ー蒙
υ
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表 6
Figure imgf000237_0001
実施例
番号 R
1
一 r u O U H2し U2 し 33
4 一 OGH2C02CH(GH3)2
5 -OCH2C02CH2CH3
6 一 OGH2C02H
7 -OCH2C02CH2CH2CH3
8 -OCH2C02(CH2)4CH3
9 — OCH2CO2 )
10 、 N
11 、。
12 — 0G0CH3 〇〇
〇〇
Γ ro ro ro
ω N) N ro
ω ro o to CO 0) 01
〇 〇
ェ X
〇C 刀
〇C
〇C
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223( 00CHCCCH
O 〇 〇 o
ェ ェ 〇 〇
X ェ ェ ェ ェ ェ X 刀
〇HC 222() OoCHc〇HCH 222 〇〇HH〇C〇〇H 222() 〇H〇H〇〇0〇 223( 00CHCCCH
〇CH 咪 §.■ 表 8
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000239_0002
6i/ま . マ
a:
。
D
寸
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Hoooo 23
01
o CD 00 0)
〇 O
ェ ェ o x 刀
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I 刀
o o o
〇〇〇〇〇〇H x X 〇CH 73
ェ
w
Figure imgf000242_0001
表 13 o ,CH'
次に、 本発明に用いる化合物を含有する製剤例を示すが、 本発明はごれらに限 定されるものではない。
(製剤例 1 鼻腔内投与用液剤）
実施例 5 2の化合物 3 g
クェン酸 6 g
塩化ベンザルコニゥム 5 0mg
上記成分を秤量した後、 精製水に均一に溶解して全量を 1 0 Om lとした。 溶 液を 0. 2〃mフィルタ一で濾過し、 0. 0 5〜 lmlZストロークを放出 する定量噴霧容器に 3. 0m lずつ分注した。
(製剤例 2 鼻腔内投与用液剤）
実施例 5 2の化合物を 2 gとした以外は、 製剤例 1と同様に製造した。
(製剤例 3 鼻腔内投与用液剤）
シルデナフィル 3 g
クェン酸 6 g
塩化ベンザルコニゥム 5 0mg
上記成分を秤量した後、 製剤例 1と同様に製造した。
(製剤例 4 鼻腔内投与用液剤）
実施例 5 2の化合物 3 g
HCO- 6 0 1 0 g
塩化ベンザルコニゥム 5 0mg
上記成分を秤量した後、 精製水を加え全量を 1 0 0m l とした。 その後製剤例 1と同様に製造した。 (製剤例 5 鼻腔内投与用液剤） ' 実施例 3 4の化合物 3 g
上記成分を秤量した後、 グリセリンに均一に溶解して全量を 1 0 0 m 1とした。
(製剤例 6 鼻腔内投与用液剤）
実施例 5 2の化合物 1 g
上記成分を秤量した後、 グリセリンに均一に溶解して全量を 1 0 O mlとした。 (製剤例 7 鼻腔内投与用液剤）
実施例 5 4の化合物 2 g
上記成分を秤量した後、 グリセリンに均一に溶解して全量を 1 0 0 mlとした。 (製剤例 8 鼻腔内投与用散剤）
実施例 3 8の化合物 3 0 0 m g
結晶セルロース 9 . 7 g
上記成分を秤量した後、 両成分を均一に混合した。 鼻用噴霧器に装着するため のハードゼラチンカプセルに 2 O m gずつ分注した。
(製剤例 9 鼻腔内投与用散剤）
シルデナフィノレ 3 0 0 m g
結晶セルロース 9 . 7 g
上記成分を秤量した後、 製剤例 8と同様に製造した。
(製剤例 1 0 鼻腔内投与用散剤）
実施例 5 2の化合物 2 0 0 m g
ヒドロキンプロピルセルロース 9 . 8 g
上記成分を枰量した後、 製剤例 8と同様に製造した。 (製剤 1 1 鼻腔内投与用散剤）
実施例 3の化合物 3 0 0 m g
乳糖 9. 7 g
上記成分を秤量した後、 製剤例 8と同様に製造した。
(製剤例 1 2 油性軟膏剤）
実施例 5 2の化合物 5 g
プロピレングリコール 5 0 g
プロピレングリコールモノステアレート 7. 5 g
アジピン酸ジィソプロピル 5 g
白色ヮセリン 3 2. 5 g
実施例 5 2の化合物をプロピレングリコールに溶解した後、 その他の成分を加 えた。 これを約 6 0°Cに加温して激しく攪拌し、 均一に混合した。
(製剤例 1 3 油性軟膏剤）
実施例 5 2の化合物 5 g
グリセリン 5 0 g
プロピレングリコールモノステアレート 7. 5 g
アジピン酸ジィソプロピル 5 g
白色ヮセリン 3 2. 5 g
上記成分を秤量した後、 製剤例 1 2と同様に製造した c
(製剤例 1 4 クリーム剤）
実施例 5 2の化合物 1. 2 g
プロピレングリコール 1 g ステアリルアルコール 2 0 g
白色ヮセリ ン 2 5 g
H C O— 6 0 4 g
モノステアリン酸グリセリン 1
メチルパラベン 0 . 1 g
プロピルパラベン 0 . 1 g
ステアリルアルコール、 白色ワセリン、 H C O— 6 0およびモノステアリン酸 グリセリンの各成分を約 7 5 °Cに加熱して溶解した。 別に実施例 5 2の化合物、 メチルパラベン、 プロピルパラベンをプロピレングリコールに溶解し、 精製水 2 0 gを加えて約 7 5 °Cに加熱したものを、 上記の混合物に加え、 攪拌して乳液と した後、 攪拌しつつ徐々に冷却した。
(製剤例 1 5 水溶性軟膏剤）
実施例 5 2の化合物 5 g
グリセリ ン 7 0 g
デンプン 1 0 g
メチルパラベン 0 . 1 g
プロピルパラベン 0 . 1 g
上記成分を抨量した後、 デンプンを除く各成分を均一に混合した。 これを攪拌 しつつデンプンを少量づっ加えた。 精製水を加え全量を 1 0 0 gとした。
(製剤例 1 6 水溶性ゲル剤）
実施例 5 2の化合物 1 0 g
クェン酸 6 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 2 0 8 1 . 5 g
(表示粘度 4 0 0 0 )
メチルパラベン 0 . 1 g
プロピルパラベン 0 . 1 g
上記成分を秤量した後、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 2 0 8を除く 各成分を均一に混合した。 これに精製水約 7 0 gを加えて溶解した後、 この溶液 を攪拌しつつヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 2 0 8を少量づっ加えた。 精製水を加え全量を 1 0 0 gとした。
(製剤例 1 Ί 水溶性ゲル剤）
シルデナフィル 1 0 g
クェン酸 6 g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 2 0 8 1 . 5 g
(表示粘度 4 0 0 0 )
0 . 1 g
プロピルパラベン 0 . 1 g
上記成分を抨量した後、 製剤例 1 6と同様に製造した c
(製剤例 1 8 錠剤）
実施例 3の化合物 1 0 0 g
乳糖 3 5 0 g
ポテト澱粉 1 2 0 g
ポリビニルアルコール 1 5 g
ステアリン酸マグネシゥム 1 5 g 上記成分を抨量した後、 実施例 3の化合物、 乳糖、 ポテト澱粉を均一に混合す る。 この混合物にポリビニルアルコールの水溶液を加え、 湿式顆粒造粒法により 顆粒を調製する。 この顆粒を乾燥し、 ステアリン酸マグネシウムを混合した後、 圧打錠して重量 3 0 O m gの錠剤とする。
(製剤 1 9 カプセル剤）
実施例 1 5の化合物 5 0 g
乳糖 4 3 5 g
ステアリン酸マグネシゥム 1 5 g
上記成分を秤量した後、 均一に混合する。 混合物をカプセル封入器にて適当な ハードカプセルに重量 3 0 O m gづっ充塡し、 カプセル剤とする。
(製剤例 2 0 注射剤）
実施例 3 4の化合物 2 g
プロピレングリコール 2 0 0 g
注射用蒸留水 適量
上記成分を秤量した後、 実施例 3 4の化合物をプロピレングリコールに溶解 する。 注射用滅菌水を加えて全量を 1、 0 0 0 m 1とし、 濾過滅菌後 1 0 m 1ァ ンプルに 5 m lづっ分注し、 熔封して注射剤とする。
(製剤例 2 1 坐剤）
実施例 3 8の化合物 1 0 0 g
ポリエチレングリコール 1 5 0 0 1 8 0 g
ポリエチレングリコール 4 0 0 0 7 2 0 g
実施例 3 8の化合物を乳鉢にて十分研磨して微細な粉末とした後、 溶融法に よって 1 gづつの坐剤とする (
(製剤例 2 2 散剤）
実施例 1 6の化合物 2 0 0 g
乳糖 7 9 0 g
ステアリン酸マグネシウム 1 0 g
上記成分をそれぞれ秤量した後、 均一に混合し、 2 0%散剤とする (
(製剤例 2 3 口腔内崩壊剤）
実施例 5 2の化合物 5 0 g
キシリ トール 1 1 0 0 g
マルチトーノレ 2 0 0 g
コーンスターチ 6 2 6 g
アスパルテーム 4 g
アラビアゴム末 2 0 g
上記成分を秤量した後、 攪拌造粒機にて 1分間混合し、 次に水 3 2m lを加え て練合し、 単発錠剤機を用いて 2 0 mm径の隅角平面の杵で圧力 1 0 kg/cm2 (力： 3 0 k g) で打錠することにより約 8 0 0個の錠剤を得た。
(製剤例 2 4 口腔内崩壊剤）
マンニトール 8 k gに対し、 1 5 %濃度のマルト一ス水溶液 2. 6 7 k gを用 い、 流動層造粒機で造粒し、 乾燥する。 この時、 マルトース水溶液 1. 0 k gま ではスプレー圧 3. 0 k g/cm2 で微粒子コーティングを行い、 その後造粒す る。 実施例 5 2の化合物 0. 9 g、 ゼラチン 0. 2 gおよびマンニトール 0.9g を抨量し乳鉢中で混合した。 上記造粒したマンニトール造粒品 7 gを混合後、 ォ ィルプレス機を用い 8 mm径、 9 . 6 mmRの杵で圧力 2 0 k gZ c m ? で打錠 して重量 3 0 O m の錠剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明組成物の有効成分のピリ ドカルバゾール骨格を有する化合物は、 極めて 高い P D Eタイプ V酵素阻害選択性を有しており、 降圧作用が弱い。 このため単 独あるいは亜硝酸剤を服用時に血圧低下による副作用の恐れが少ない。 また他の 降圧薬の作用を増強することもなく併用しても安全性は高い。 また、 本発明に用 いる化合物は、 ゥサギ海綿体平滑筋弛緩モデルの試験で有効性を示し、 また、 毒 性は極めて低く、 副作用も少ないため、 臨床あるいは動物においても医薬として 有用であり、 特に勃起不全治療あるいは女性性機能不全治療効果を挙げることが 期待される。
また、 本発明の鼻腔内投与用組成物は、 速やかな吸収と適切な薬効持続時間が 得られ、 消化管や肝臓による初回通過効果を受けずバイオアベィラビリティ一も 高い。 また、 鼻粘膜への刺激性や充血、 うつ血等がなく、 消化器系の副作用や持 続勃起の副作用の懸念もない。 海綿体注射に比べ自己投与が可能で患者および医 師の負担が小さく、 陰茎の挫傷や繊維増多の副作用の懸念がない。 経口投与に比 ベ、 シルデナフィルで知られている様な食餌による薬物吸収の影響を受けること がない。 また、 一回に過量を投与することは困難であり、 患者が早期効果ゃ更な る効果を期待して過量摂取することが防げるため安全性が高い。
本発明の経皮投与用組成物は、 緩徐で持続的な吸収が得られ、 性的刺激により 自然な勃起が可能な勃起準備状態を持続することができる。 また、 消化管や肝臓 による初回通過効果を受けず、 消化器系の副作用や持続勃起も副作用の懸念もな い。 海綿体注射に比べ自己投与が可能で患者および医師の負担が小さく、 陰茎の 挫傷や繊維増多の副作用の懸念がない。 経口投与に比べ、 シルデナフィルで知ら れている様な食餌による薬物吸収の影響を受けることがない。 また、 他の投与経 路に比べ簡便である。
本発明の経粘膜投与用組成物は、 速やかな吸収と適切な薬効持続時間が得 られ、 消化管や肝臓による初回通過効果を受けずにバイオアベィラビリティ一も 高い。 また、 消化器系の副作用や持続勃起の副作用の懸念もない。 海綿体注射に 比べ自己投与が可能で患者および医師の負担が小さく、 陰茎の挫傷や繊維増多の 副作用の懸念がない。 また、 舌下投与剤、 口腔内崩壊剤等は水なしであるいは少 量の水で服用可能で簡便であり、 摂水制限のある患者にも適している。 また、 口 腔内において溶出性、 吸収性がよく速効性が期待される。 また、 嚥下能力の低い 患者が容易に服用できる。

Claims

請求の範囲 '
1 . 下記式 （I ) 、 で表される化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくと も一つを有効成分として含有することを特徴とする勃起不全治療用組成物、
Figure imgf000252_0001
(式中、 R ' は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保護されていても良い力 ルポキシル基、 保護されていても良いカルボキシメチル基、 炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ァセチルァミノ基、 3—カルボ キシ _ 1一プロぺニル基、 2—ヒドロキシペンチルォキシ基、 2， 2—ジェトキ シェトキシ基、 保護されていても良い水酸基、 保護されていても良いメルカプト 基、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分 '基、 フヱニル 基またはピリジル基で置換されたカルボニルォキシ基、 1個の水酸基で置換され ていても良い炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 炭素原子 数 1ないし 4のアルキル基で 1 または 2置換されていても良いァミ ノ基、 水酸基 ·カルボキシル基 ·フヱニル基およびピリジル基からなる群から任意に選 ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、 ま たは下記式 （X X I ) O— ( CH2 ) ( XXI)
(式中、 Zは、 水素原子、 カルボキシル基、 1個の水酸基で置換されていてもよ い炭素原子数 1または 2のアルコキシ基、 炭素原子数 1ないし 6のアルコキシ力 ルポ二ル基、 ヒ ドロキシメチル基あるいは炭素原子数 1 もしくは 2のアルキル基 で 1または 2置換されていても良い力ルバモイル基、 1個の水酸基またはメルカ ブト基で置換されていても良い炭素原子数 1ないし 4のアルカノィル基、 1個の カルボキシル基または炭素原子数 1もしくは 2のアルコキシカルボニル基で置換 されていても良いピペリジニルカルボニル基、 モルホリルカルボニル基、 水 酸基、 メルカプト基、 アミノ基、 フヱニル基、 ヒ ドロキシメチル基 ·ァセトキシ メチル基 ·炭素原子数 1ないし 4のアルキル基または炭素原子数 1 もしくは 2の アルコキシカルボニル基で 1置換されていても良いピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサジァゾリル基、 および 4ーメ ト キシフエノキン基からなる群から選ばれ、 nは 1ないし 6を表す。 ） であ り ； R 2 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていても良い水酸基、 保護され ていても良いメルカプト基、 保護されていても良いアミノ基、 シァノ基、 ニトロ 基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメ トキシ基、 保護されていても良い力 ルポキシル基、 4一モルホリルァセチル基、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または 分枝鎖のアル力ノィルォキシ基、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のァ ルカノィル基、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 水酸基 ·カルボキシル基 ·フヱニル基およびピリジル基からなる群から任意に選 ばれる基で 1置換されていても良い炭素原子数 1ないし 3のアルキルチオ基、 お よび 1個の炭素原子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基で置換され"ていても 良レ、炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基からなる群から選 ばれ； R 3 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていても良い水酸基、 および 炭素原子数 1ないし 4の直鎮または分枝鎖のアルコキシ基からなる群から 選ばれ； R 4 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 保護されていても良いカルボキシル 基、 フエノキシ基、 ァニリノ基、 N—メチルァニリノ基、 4—モルホリルカルボ ニル基、 炭素原子数 3ないし 6の環状アルキル基で置換されていても良い炭素原 子数 1または 2のアルキル基、 ハロゲン原子 '水酸基 'メルカプト基.炭素原子 数 1または 2のアルコキシ基'炭素原子数 1または 2のアルキルチオ基 ·炭素原 子数 1ないし 4のアルコキシカルボニル基 ·ァセチルァミノ基 'カルボキシル基 およびアミノ基からなる群から任意に選ばれる基でフエ二ノレ部分に 1または 2置 換されていても良いベンジル基、 炭素原子数 1ないし 4のアルキル基で置換され ていても良いピリジルメチル基、 モルホリルメチル基、 トリアゾリルメチル基、 フリルメチル基、 チェニルメチル基、 ピリ ミジニルメチル基、 ビラジニルメチル 基、 ピロリルメチル基、 ィミダゾリルメチル基、 キノリルメチル基、 ィンドリル メチル基、 ナフチルメチル基、 ベンゾィル基、 ひーヒ ドロキシベンジル基、 およ び炭素原子数 1または 2のアルコキシカルボニル基からなる群から選ばれ； R 5 は、 水素原子またはメチル基であり ； R 1 、 R 2 、 R 3 及び IT が同時に水素原 子であるときは、 R 4 は、 水素原子、 ベンジル基、 4ージェチルァミノべンジル 基またはフリルメチル基ではない。 ） 。
2 . 上記式 （I)で表される化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一 つを有効成分として含有することを特徴とする女性性的機能不全治療用組成物。
3. 鼻腔内投与することを特徴とする請求項 1または 2記載の治療用組成物。
4. 経皮投与することを特徵とする請求項 1または 2記載の治療用組成物。
5. 経粘膜投与することを特徴とする請求項 1または 2記載の治療用組成物。
6. 請求項 1に記載の式 （I) で表される化合物が 9一プロモー 2— (3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一 5— （ 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2， 1 - j k] カルバゾ一ルー 4一オン、 その塩またはその溶媒和物の少なくと も一つである請求項 1ないし 5のいずれかに記載の治療用組成物。
7. 請求項 1に記載の式 （I) で表される化合物、 その塩またはその溶媒和物 の少なくとも一つを有効成分として含有することを特徴とする鼻腔内投与用組成 物。
8. 前記式 （I) で表される化合物が 9—プロモー 2— （3—ヒドロキンプロ ピルォキシ） 一 5— ( 3—ピリジルメチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 , 1一 j k] カルバゾ一ルー 4—オン、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一つで ある請求項 7記載の鼻腔内投与用組成物。
9. サイクリック GMPホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物、 その 塩またはその溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とすることを特徴とする鼻腔 内投与用の勃起不全治療用組成物。
1 0. サイクリック GMPホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物が下 記式 （XXV)
Figure imgf000256_0001
(式中、 R1 は H、 炭素原子数 1ないし 3のアルキル基、 炭素原子数 3ないし 5 のシクロアルキル基または炭素原子数 1ないし 3のペルフルォロアルキル基であ り ； R2 は H、 OH、 炭素原子数 1ないし 3アルコキシもしくは炭素原子数 3な いし 6のシクロアルキノレ基により置換された炭素原子数 1ないし 6のァルキル基 および炭素原子数 1ないし 3のペルフルォロアルキル基からなる群から選ばれ； R3 は炭素原子数 1ないし 6のアルキノレ基、 炭素原子数 3ないし 6のアルケニル 基、 炭素原子数 3ないし 6のアルキニル基、 炭素原子数 3ないし 7のシクロアル キル基、 炭素原子数 1ないし 6のペルフルォロアルキル基および （炭素原子数 3 ないし 6のシクロアルキル） 炭素原子数 1ないし 6のァルキル基からなる群から 選ばれ； R4 はこれが結合している窒素原子と一緒になつてピロリジニル基、 ピ ペリジノ基、 モルホリノ基および 4—N— (R6 ) ーピペラジニル基からなる群 から選ばれる 1つを形成し； R5 は H、 炭素原子数 1ないし 4のアルキル基、 炭 素原子数 1ないし 3のアルコキシ基、 NR7 R8 基および CONR7 R8 基から なる群から選ばれ； R6 は H、 炭素原子数 1ないし 6のアルキル基、 （炭素原子 数 1ないし 3のアルコキシ） 炭素原子数 2ないし 6のアルキル基、 （ヒ ドロ キシ） 炭素原子 2ないし 6のアルキル基、 （R7 R8 N) 炭素原子数 2ないし 6 のアルキル基、 （R7 R8 NCO) 炭素原子数 1ないし 6のアルキル基'、 CON R7 R8 基、 CSNR7 R8 基および C (NH) NR7 R8 基からなる群から選 ばれ； R7 および R8 は各々独立して H、 炭素原子数 1ないし 4のアルキル基、 (炭素原子数 1ないし 3のアルコキシ） 炭素原子数 2ないし 4のアルキル基また は （ヒ ドロキシ） 炭素原子数 2ないし 4のアルキル基からなる群から選ばれ る。 ） 、 で表される化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一つである 請求項 9記載の鼻腔内投与用の勃起不全治療用組成物。
1 1. サイク リ ック GMPホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合 物が 5— [2—エトキシ— 5— (4—メチルビペラジン一 1ーィルスルホニル） フエニル] 一 1—メチル一 3—プロピル一 6， 7—ジヒ ドロー 1 H—ピラゾ口 [ 4， 3 -d] ピリミジン一 7—オン、 またはその塩の少なくとも一つである請求 項 9記載の鼻腔内投与用の勃起不全治療用組成物。
1 2. サイクリック GMPホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物が以 下に記載されている化合物、 その塩またはその溶媒和物の少なくとも一つである 請求項 9記載の鼻腔内投与用の勃起不全治療用組成物、
1 ) 特開昭 5 2 - 1 0 0 4 7 9号公報に記載されている 2—ピペラジニルー 6， 7—ジメ トキシキナゾリン誘導体；
2) 特開昭 5 3 - 1 0 3 4 9 7号公報に記載されているヘテロシクロピリミジン 誘導体；
3) 特開昭 6 1— 2 3 6 7 7 8号公報に記載されているピラゾ口 [4, 3— d] ピリ ミジン— 7—オンの 5位置換体；
4 ) 特開昭 6 2— 3 0 7 9 6号公報または特開昭 6 2— 3 0 7 8 2号公報に記載 されているグリゼオール誘導体； -
5) 特開昭 6 3 - 1 9 6 5 8 5号公報または特開平 2— 8 8 5 7 7号公報に記載 されているプリノン誘導体；
6) 特開平 2— 1 4 6 3号公報に記載されている KS 5 0 6 ;
7) 特開平 1一 3 1 1 0 6 7号公報または特開平 3— 1 4 5 4 6 6号公報に記載 されているフヱニルピリ ドン誘導体；
8 ) 特開平 2— 2 2 3 5 8 0号公報に記載されている 1， 4ージヒドロピリジン 誘導体；
9) 特開平 2— 4 2 0 7 9号公報または特開平 2— 5 6 4 8 4号公報に記載され ている縮合ピリ ミジン誘導体；
1 0) 特開平 2— 4 0 3 8 8号公報または特開平 3— 2 6 1 7 8 5号公報に記載 されているピリ ミ ドピリ ミジン誘導体；
1 1 ) 特開平 2— 1 9 3 9 8 3号公報または国際公開 WO 9 3 Z 1 2 0 9 5号公 報に記載されているキナゾリノン誘導体；
1 2) 特開平 2— 2 9 5 9 7 7号公報または特開平 2— 2 9 5 9 7 8号公報に記 載されているフヱニルピリ ミジノン誘導体；
1 3) 国際公開 W09 1 / 1 9 7 1 7号公報に記載されている多環式グァニン誘 導体；
1 4) 国際公開 W09 3/0 6 1 0 4号公報まだは国際公開 WO 9 3 / 0 7 1 4 9号公報に記載されているピラゾ口ピリ ミジノン誘導体；
1 5) 国際公開 WO 9 3 / 0 7 1 2 4号公報または特開平 7— 1 0 8 4 3号公報 に記載されている含窒素複素環化合物； 1 6) 特開平 5— 22200 0号公報に記載されているベンズィミダゾ一ル誘導 体；
1 7) 特開平 5— 30 1 857号公報に記載されている WS 63967 ;
1 8 ) 特開平 6— 1 9223 5号公報、 特開平 8— 9 9 962号公報、 特開平 7 - 1 882 1 4号公報、 米国特許第 5436 233号公報または米国特許第 54
3 9895号公報のいずれかに記載されている 4—アミノキナゾリン誘導体；
1 9) 国際公開 WO 94/0045 3号公報または特開平 9一 1 24648号公 報に記載されているプリンー 6—オン類；
20) 米国特許第 5 2 9 4 6 1 2号公報に記載されているビラゾロ [ 3，
4一 d] ピリミジン一 4一オン誘導体；
2 1) 国際公開 WO 9 4 / 0 5 5 6 1号公報に記載されているピリ ドピリ ミ ジノン誘導体；
22) 国際公開 W094/ 1 93 5 1号公報に記載されている 2—ベンジルー多 環式グァニン誘導体；
23) 国際公開 WO 94 / 29 27 7号公報に記載されているァミ リノ一あるい はビラジルァミノ一シクロブテン一 1 , 2—ジォン誘導体；
24) 特開平 7 _ 6 1 949号公報に記載されているフルォレノン誘導体；
25) 特開平 7— 8 9 958号公報に記載されている 4ーァミノピリミジン誘導 体；
26) 国際公開 WO 9 5 / 0 6 6 4 8号公報または国際公開 WO 9 6 2 6
940号公報に記載されているィミダゾキナゾリン誘導体；
27) 特開平 7— 1 2625 5号公報に記載されているキナゾリン誘導体； 28 ) 特開平 8— 1 88563号公報に記載されてレ、るアントラニル酸誘導体； 29) 特開平 7— 2 6 7 9 6 1号公報に記載されているベンゾフ口 [ 3，
2 -d] ピリミジン一 4一オン誘導体；
3 0) 特開平 7— 285993号公報に記載されている MS _ 6 8 1 ；
3 1) 特開平 7— 330777号公報または特開平 8— 1 4 3 57 1号公報に記 載されているチエノ [3, 2 -d] ピリミジン一 4—オン誘導体；
32) 国際公開 WO 9 6 / 0 5 1 7 6号公報に記載されているフタラジン 誘導体；
33) 特開平 8— 5 96 8 1号公報に記載されている F R 9 0 1 526 ;
34) 国際公開 W096/28446号公報に記載されているピラゾ口キノリン 誘導体；
3 5) 特開平 8— 1 04679号公報に記載されているキナゾリン— 4 (3H) ― オン誘導体；
3 6 ) 米国特許第 55256 04号公報に記載されている 4—アミノビリ ミジン 誘導体；
37) 特開平 8 - 2 5 3 4 5 7号公報に記載されている 2， 8ジ置換キナゾ リノン誘導体；
3 8) 特開平 8— 23 1 545号公報に記載されている 2 , 9ジ置換プリンー 6 一オン誘導体；
3 9) 特開平 8— 23 1 546号公報に記載されている 9—置換 2— (2— n— アルコキシフヱニル） 一プリン一 6—オン誘導体；
4 0) 米国特許第 554 1 1 87号公報、 国際公開 WO 96 / 2 842 9号公報 または国際公開 WO 96/28448号公報のいずれかに記載されてい！)ピラゾ 口ピリ ミジン一 4—オン誘導体；
4 1) 特開平 8— 269060号公報に記載されているヘテロ環化合物；
42) 特開平 8— 26905 9号公報に記載されているピリ ド [3， 2— e] ピ ラジノン誘導体；
43) 国際公開 WO 9 6 / 3 2 3 7 9号公報に記載されているィン ドール 誘導体；
44) 特開平 8— 253484号公報に記載されている 1 H—ピラゾ口 [3， 4 一 d] ピリミジン一 4一オン誘導体；
45) 特開平 8— 3 1 1 035号公報に記載されている 4一 （ァリールアミノメ チレン） 一 2， 4—ジヒドロ一 3—ピラゾ口ン誘導体；
46) 特開平 9— 77764号公報または国際公開 WO 9 7 / 24334号公報 に記載されているベンズィミダゾ一ル誘導体；
47) 国際公開 W〇9 8 / 06722号公報に記載されているチェノビリミジン 誘導体；
48) 国際公開 WO 9 8 / 0 8 8 4 8号公報に記載されているィ ミダゾキ ナゾリン誘導体。
1 3. サイクリック GMPホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物、 そ の塩またはその溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とすることを特徴とする経 皮投与用の勃起不全治療用組成物。
1 4. サイクリック GMPホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物が請 求項 1 0に記載の式 （XXV) で表される化合物、 その塩またはその溶媒和物の 少なくとも一つである請求項 1 3記載の経皮投与用の勃起不全治療組成物。
1 5. サイク リ ック GMPホスホジエステラ一ゼ阻害作用を有する化合 物が 5— [2—エトキシ一 5— (4—メチルビペラジン一 1ーィルスルホニル） フエニル] _ 1 —メチル一 3—プロピル一 6， 7—ジヒ ドロー 1 H—ピラゾ口 [
4， 3 -d] ピリミジン一 7—オン、 またはその塩の少なくとも一つである請求 項 1 3記載の経皮投与用の勃起不全治療組成物。
1 6. 選択的サイクリック GMPホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合 物が以下に記載されている化合物、 またはその塩の少なくとも一つである請求項 1 3記載の経皮投与用の勃起不全治療組成物、
1 ) 特開昭 5 2— 1 0 0 4 7 9号公報に記載されている 2 -ピペラジニルー 6， 7—ジメ トキシキナゾリン誘導体；
2) 特開昭 5 3 - 1 0 3 4 9 7号公報に記載されているヘテロシクロピリ ミジン 誘導体；
3) 特開昭 6 1— 2 3 6 7 7 8号公報に記載されているピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン— 7—オンの 5位置換体；
4) 特開昭 6 2 - 3 0 7 9 6号公報または特開昭 6 2 - 3 0 7 8 2号公報に記載 されているグリゼォ一ル誘導体；
5) 特開平 2— 1 4 6 3号公報に記載されている KS 5 0 6 ;
6 ) 特開平 2— 2 2 3 5 8 0号公報に記載されている 1， 4ージヒドロピリジン 誘導体；
7) 国際公開 W〇 9 3 / 0 6 1 0 4号公報または国際公開 WO 9 3 / 0 7 1 4 9 号公報に記載されているピラゾ口ピリ ミジノン誘導体； 8) 国際公開 WO 9 3 / 0 7 1 2 4号公報または特開平 7— 1 0 8 4 3号公報に 記載されている含窒素複素環化合物；
9) 国際公開 WO 9 3 / 1 2 0 9 5号公報に記載されているキナゾリノン 誘導体；
1 0) 国際公開 W09 4 /0 0 4 5 3号公報または特開平 9— 1 2 4 6 4 8号公 報に記載されているプリンー 6—オン類；
1 1) 米国特許第 5 2 9 4 6 1 2号公報に記載されているピラゾ口 [3，4—d] ピリ ミジン一 4一オン誘導体；
1 2) 国際公開 WO 9 4 / 0 5 5 6 1号公報に記載されているピリ ドピリ ミジノン誘導体；
1 3) 国際公開 W09 5 / 0 6 6 4 8号公報または国際公開 WO 9 6 X2 6 9 4 0号公報に記載されているィミダゾキナゾリン誘導体；
1 4) 特開平 7— 1 2 6 2 5 5号公報に記載されているキナゾリン誘導体；
1 5) 特開平 8— 1 8 8 5 6 3号公報に記載されているアントラニル酸誘導体；
1 6) 特開平 7— 2 6 7 9 6 1号公報に記載されているベンゾフロ [3,2— d] ピリ ミジン一 4一オン誘導体；
1 7) 特開平 7— 2 8 5 9 9 3号公報に記載されている M S— 6 8 1 ；
1 8) 特開平 8— 1 4 3 5 7 1号公報に記載されているチエノ [3， 2— d] ピ リ ミ ジン一 4—オン誘導体；
1 9) 国際公開 WO 9 6 / 0 5 1 7 6号公報に記載されているフタラジン 誘導体；
2 0) 特開平 8— 1 0 4 6 7 9号公報に記載されているキナゾリン一 4 (3 H) 一オン誘導体； -
2 1) 米国特許第 554 1 1 87号公報に記載されているピラゾ口ピリ ミジン一 4一オン誘導体；
22) 特開平 8— 26905 9号公報に記載されているピリ ド [3， 2 -e] ピ ラジノン誘導体；
23) 特開平 8— 253484号公報に記載されている 1 H—ピラゾ口 [3, 4 -d] ピリ ミジン一 4—オン誘導体。
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