WO1998031348A1

WO1998031348A1 - Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches system mit resorptionsverstärkung

Info

Publication number: WO1998031348A1
Application number: PCT/EP1998/000013
Authority: WO
Inventors: Michael Horstmann; Gerd Hoffmann; Heinrich Kindel; Theresa Maria Murphy
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
Priority date: 1997-01-15
Filing date: 1998-01-03
Publication date: 1998-07-23
Also published as: CA2277366A1; AU726094B2; NO993435D0; DE19701059A1; DE19701059C2; NO993435L; AU5986298A; JP2001508069A; KR20000070228A; EP1023053A1

Abstract

Ein Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit einer im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einem Wirkstoffreservoir und gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht ist durch einen Gehalt an Limonen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zumindest 50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im wirkstoffaktiven Bereich gekennzeichnet.

Description

Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit einer im wesentlichen Wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einem Wirkstoffreservoir und gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht.

Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind in der arzneilichen Therapie einer Reihe von Erkrankungen bereits im Markt eingeführt.

Auch die grundsätzliche Permeationsfähigkeit des Wirkstoffes Acetylsalicylsäure durch die menschliche Haut und damit die Eignung als Bestandteil von transdermalen therapeutischen Systemen ist bekannt. So beschreiben Rougier et al. (J.Pharm. Sei. 176, 451-454, 1987) bereits die (eher geringe) Abhängigkeit der Acetylsalicylsäure- Aufnahmerate in die Haut vom ausgewählten Hautareal .

Acetylsalicylsäure ist ein verhältnismäßig sicherer Arzneistoff mit einem hohen therapeutischen Index. In sehr hohen Dosen (über ein Gramm pro Tag) ist es als Antirheu- matikum in Gebrauch, in mittleren Dosen (250-500 mg) als Antipyretikum/Analgetikum und in niedriger Dosierung (30 bis 150 mg pro Tag) als Thrombozytenaggregationshemmer. Acetylsalicylsäure ist eine bereits bei niedriger Temperatur (ca. 139°C) schmelzende Substanz, welche bei dieser Temperatur bereits merklich flüchtig ist.

Acetylsalicylsäure ist wegen der instabilen Estergruppierung anfällig für Hydrolyse und Umesterung. Es wurden da- her bereits unterschiedliche Stabilisierungsmethoden in Erwägung gezogen, wie Elimination von Wasser, Alkoholen und Estern als möglichen Reaktionspartnern einer Umeste- rung oder Verseifung; Zusatz von Essigsäure oder Acetan- hydrid oder die Einstellung von pH 2-3. In der US-PS 4,228,162 wird auch Dimethylisosorbid als stabilisierendes Lösungsmittel genannt.

Ein Haupthindernis für die Entwicklung Acetylsalicylsäure enthaltender pharmazeutisch wirksamer transdermaler therapeutischer Systeme stellt im übrigen die im Vergleich zur hohen erforderlichen therapeutischen Tagesdosis geringe Permeabilität des Wirkstoffes durch die Haut dar. Es wurden daher bereits zahlreiche Permeationsbeschleuni- ger als Zusätze vorgeschlagen wie Azone, Carbonsäureester, oberflächenaktive Stoffe etc.

In der US-PS 5,164,416 wird auch Limonen als permeations- verstärkender Stoff für Acetylsalicylsäure angegeben, seine Verwendung ist danach jedoch eingeschränkt auf den gleichzeitigen Zusatz eines möglicherweise irritierenden alkalischen Zusatzstoffes. Weiterhin sind die für Acetylsalicylsäure erreichbaren Permeationsraten - dieser Lehre folgend- noch nicht ausreichend hoch.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß der kombinierte Zusatz von Limonen und Dimethylisosorbid in bestimmten Mengenverhältnissen zu einer nicht vorhersehbaren erheblichen Verbesserung der Acetylsalicylsäure- Permeation durch die Haut ührt .

Demgemäß ist das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System der eingangs genannten Art im wesentlichen gekennzeichnet durch einen Gehalt an Limonen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zumindest 50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im irkstoffaktiven Bereich.

Diese Lösung des Problems ist insofern überraschend, als für den Fachmann der Weg zu einer besser bioverfügbaren Arzneiform über gut lösende Grundstoffe führt, während Limonen eine äußere geringe Löslichkeit für Acetylsalicylsäure - selbst bei Zusatz von Dimethylisosorbid - zeigt.

Besonderheiten der Erfindung ergeben sich aus den Patentansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung.

Das erfindungsgemäße Prinzip kann sowohl in Matrixsystemen wie auch in Reservoir-/Membransystemen genutzt werden. Auch ist es unerheblich, welche Polymere, Harze und eventuell weitere Zusatzstoffe zugesetzt werden, sofern die Formulierung nur geeignet ist, die Grundsubstanzen Acetylsalicylsäure, Limonen und Dimethylisosorbid an die Haut abzugeben.

Im einfachsten Falle können alle drei kennzeichnenden Einsatzstoffe in einer Lösung von Grundpolymeren disper- giert oder aufgelöst werden, die Mischung auf eine geeignete Unterlage, in der Regel eine siliconisierte thermoplastische Folie, beschichtet werden und nach Abdampfen der Lösemittelanteile, unter Umständen durch Zufuhr von Wärme verstärkt, mit einer weiteren Folie abgedeckt werden, welche die spätere Rückseite des transdermalen therapeutischen Systems ausmacht. Durch Stanzung von flächigen Gebilden in der gewünschten geometrischen Form (Kreis, abgerundetes Rechteck etc.) werden transdermale therapeutische Systeme aus einem solchen Laminat erhalten.

Weitere Ausgestaltungen können aber darin bestehen, daß eine zweischichtige Matrix gebildet wird aus einer haut- seitigen Schicht, welche den Wirkstoff in dispergierter oder gelöster Form enthält, und einer zweiten, hautabge- wandten Schicht, welche Limonen und Dimethylisosorbid in dem angestrebten Mischungsverhältnis enthält. Diese Gestaltungsvarianten sind aber nur die einfachsten aus einer Reihe von möglichen, dem Fachmann bekannten Systemkonzeptionen. So sind selbstverständlich Matrixsysteme mit mehr ab zwei Schichten möglich und gegebenfalls weitere Wirkstoffe vorsehbar.

Geeignete Grundpolymere für das erfindungsgemäße System sind insbesondere Acrylatcopolymere, Styrol/ Diencopolymere, Siliconpolymere, Mischungen von Polyiso- butylen mit geeigneten thermoplastischen Harzen. Diese Auflistung ist bei weitem nicht vollständig, läßt aber die breite Anwendungsfähigkeit des erfindungsgemäßen Prinzips erkennen.

Das Mischungsverhältnis von Limonen zu Dimethylisosorbid liegt insbesondere im Bereich von 50:50 bis 99:1, vorzugsweise von 85:15 bis 95:5 und speziell im Bereich von 90:10. Dabei kann zweckmäßigerweise ein Limonenanteil vorgesehen werden, der in der Größenordnung der Acetylsa- licylsäurekonzentration liegt. Beispiel 1 :

20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure, 30 g Limonen und 1 g Dimethylisosorbid

werden in 600 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50 % g/g) aufgelöst bzw. dispergiert.

Die Masse wird auf eine siliconisierte Polyesterfolie (100 um Dicke) so beschichtet, daß eine Schicht von 150 g pro m² Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird schonend durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine weitere Folie (Polyesterfolie 15 μm dick) durch Laminie- ren aufgebracht und mit Locheisen kreisförmige Stanzlinge von 20 cm² Größe erzeugt.

Auf diese Weise wurden transdermale therapeutische Systeme erhalten, die nach Ablösung der siliconisierten Polyesterfolie direkt auf die Haut appliziert werden können, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzeugen.

Beispiel 2:

1.) 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50 % g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconisierte Polyesterfolie (100 μm Dicke ) so beschichtet, daß eine Schicht von 52 g/m² Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine weitere Folie (Polyesterfolie 15 μm dick) durch Laminieren aufgebracht. 2.) 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50 % g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconisierte Polyesterfolie (100 μm Dicke ) so beschichtet, daß eine Schicht von 93 g/m² Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht .

Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm² große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli- ziert. 8,5 mg eines Gemisches aus 10 % (g/g) Dimethylisosorbid und 90 % (g/g) Limonen, welches zuvor durch 5- stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Abfiltrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, werden auf die Vliesscheibe aufgetropft.

Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden klebseitig mit Schicht (2) so abgedeckt, daß ein Sandwich aus Polyester- folie (15 μm) , 52 g/m² Polyacrylat mit Acetylsalicylsäure, dotierter Vliesscheibe 2,54 cm² und 93 g/m² Polyacrylat mit Acetylsalicylsäure entsteht, welches klebseitig noch durch eine dehäsiv wirkende Schutzfolie aus silico- nisiertem Polyester abgedeckt ist.

Es werden runde Stanzlinge dieses Laminates mit 7,10 cm² so gefertigt, daß die Vliesscheibe mittig zu liegen kommt. Nach Aufkleben auf excidierter Rattenhaut wird die Permeation in vitro bestimmt.

Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 632,6 μg/cm² Acetylsalicylsäure festgestellt. Beispiel 3 (Verqleichsbeispiel zu Beispiel 2) :

Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefertigt.

Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm² große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli- ziert. 8,5 mg reines Dimethylisosorbid, welches zuvor durch 5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Filtrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, werden auf die Vliesscheibe aufgetropft. Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Beispiel 2 in Muster von 7,10 cm² ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt .

Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 130,4 μg/cm² Acetylsalicylsäure festgestellt.

Beispiel 4: (Vergleichsbeispiel zu Beispiel 2)

Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefertigt.

Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm² große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli- ziert. 8,5 mg reines Limonen, welches zuvor durch 5- stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Abfiltrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, werden auf die Vliesscheibe aufgetropft.

Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Beispiel 2 in Muster von 7,10 cm² ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt . Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 253,3 μg/cm² Acetylsalicylsäure festgestellt.

Beispiel 5: (Verqleichsbeispiel zu Beispiel 2)

Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefertigt.

Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm² große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli- ziert. Es wird keinerlei Medium aufgetropft. Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Beispiel 2 in Muster von 7,10 cm² ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt.

Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 52,9 μg/cm² Acetylsalicylsäure festgestellt.

Ein Vergleich der Permeationsergebnisse der Beispiele 2 bis 5 zeigt deutlich die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Systems.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E

1. Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit einer im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einem Wirk- stoffreservoir und gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Limonen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zumindest 50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im Wirkstoffaktiven Bereich.

2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine ein- oder mehrschichtige Matrix als Wirkstoffreservoir, von der zumindest eine Schicht Limonen und Dimethylisosorbid in einem Mischungsverhältnis von 50:50 bis 99:1 (Limonen zu Dimethylisosorbid) enthält .

3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch ein Mischungsverhältnis von Limonen zu Dimethylisosorbid von 85:15 bis 95:5 (g/g), insbesondere 90:10.

4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Acetylsalicylsäure, Limonen und Dimethylisosorbid im Grundpolymeren gelöst oder dispergiert vorliegen.

5. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine zumindest zweischichtige Matrix, deren hautabgewandte Schicht Limonen und Dimethylisosorbid im genannten Mischungsverhältnis enthält.

6. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Li o- nenanteil in der Größenordnung der Acetylsalicylsäurekon- zentration.