WO1998015173A1 - Souris a l'origine d'une apparition spontanee d'arthrite auto-immune - Google Patents
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Classifications
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- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
- A01K2267/0306—Animal model for genetic diseases
- A01K2267/0325—Animal model for autoimmune diseases
Definitions
- the present invention relates to a mouse spontaneously developing a condition very similar to rheumatoid arthritis that develops in a human. This mouse is useful as a model animal for the disease. BACKGROUND OF THE INVENTION
- rheumatoid arthritis is the most frequent disease, affecting, for example, about 6.5 million people in the United States. The cause of this disease, the mechanism of onset is currently unknown.
- a model animal that spontaneously develops a condition that is very similar to the disease is useful.
- NOD mouse a useful model animal called NOD mouse has already been developed (MakinLS et al. Exp. Animals (Tokyo) 29, 1-13 , 1980.).
- NZB and NZW mice are widely used as models for systemic lupus erythematosus (S LE) (Andrews, BS et al. J. Exp. Med. 148, 1198-1215, 1978). All contribute greatly to the elucidation of the cause and pathogenesis of the disease.
- MRL-lpr / lpr mice develop spontaneous arthritis mainly in the ankle joint (Hang, L. et al. J. Exp. Med. 155: 1690, 1982).
- the arthritis in these mice is generally mild, and it is difficult to maintain them for a long time due to abnormally proliferating swelling of the lymph nodes. Therefore, they have not been widely used as an arthritis model.
- collagen arthritis (Stuart, JM et al. Annual Rev. Immunol.
- a model animal that has the same spontaneous symptoms as human rheumatoid arthritis and has immunopathological characteristics of rheumatoid arthritis is needed.
- the present invention satisfies such a demand, and it is an object of the present invention to provide a human disease model mouse that naturally develops a disease state very similar to human rheumatoid arthritis. Disclosure of the invention
- the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found a mouse in which joint swelling is found in normal BALB / c colonies, and completed the present invention based on this finding. .
- the present invention is a mouse characterized in that it has a trait of spontaneously developing autoimmune arthritis, and that the trait is derived from the SKG strain.
- the mouse of the present invention has a trait of spontaneously developing autoimmune arthritis, and the trait is derived from the SKG strain.
- the onset of autoimmune arthritis varies between individuals, but usually begins around 3 to 4 months after birth.
- MRL-lpr / lpr mice are known as mice that spontaneously develop autoimmune arthritis.
- the mice of the present invention differ from the MRL mice in their pathology. For example, arthritis in MRL mice is generally confined to the hind limb joints and does not lead to joint stiffness even if it progresses chronically, but arthritis in the mice of the present invention develops in the joints of the hind limbs of the forelimbs and chronically. After progression, it leads to joint stiffness.
- abnormal lymphocyte proliferation or SLE-like lesions observed in MRL mice are not observed.
- the autoimmune arthritis observed in the mouse of the present invention shows a disease state very similar to rheumatoid arthritis that develops in humans. Specifically, there are the following similarities.
- the mouse of the present invention can be used as a disease model mouse for human rheumatoid arthritis.
- the mouse of the present invention can be produced by crossing between mice of the SKG strain, or by crossing with another appropriate mouse, and selecting a mouse having the above-mentioned characteristics from the mouse.
- the applicant is prepared to sell mice of the SKG strain in accordance with the provisions of Article 27-3, Paragraph 1 of the Patent Act.
- mice that developed arthritis were crossed with other BALB / c mice (originally purchased from Japan SLC).
- 12 mice were obtained, and 4 of them (3 females and 1 male) had joint swelling (arthritis incidence 33%).
- One of the mice with joint swelling was selected, and recrossed with a BALB / c mouse (originally purchased from Japan SLC) in a mouse colony maintained in our laboratory. Exchange As a result, 15 mice were obtained, and 6 of them (4 females and 2 males) had joint swelling (40% incidence of arthritis). Further, in the same manner as described above, any one individual was selected from the mice in which joint swelling was observed, and this was crossed with the BALB / c mouse described above.
- mice were obtained, of which 10 had joint swelling (35% arthritis incidence rate).
- arthritis developed at a rate of 30 to 40% in both males and females by mating with a normal BALB / c individual.
- the c mice were initially considered normal and did not develop arthritis. From the above results, it was considered that the gene that spontaneously develops autoimmune arthritis exhibits autosomal dominant inheritance.
- the BALB / c mice which appeared to be normal, had no swelling in the large joints (eg, wrist joints, ankle joints), but were observed over a long period (more than 6 months). However, the swelling of the joints of the fingers was found to be more or less different.
- FIGS. 2 and 4 show photographs of the forelimbs and hindlimbs of a normal mouse as controls.
- FIGS. 5 and 7 show photographs of the forelimbs and hindlimbs of normal mice as controls. As shown in FIGS. 5 and 7, joint destruction due to arthritis occurs symmetrically in the large and small joints of the forelimbs and hindlimbs.
- Figure 9 shows loss of joint cavities, destruction of cartilage and bone tissue, and infiltration of inflammatory cells.
- Fig. 11 shows a further increase in the magnification of pannus, infiltration of inflammatory cells, and destruction of articular cartilage.
- the thickness of the joints in the hind limbs of mice that developed arthritis and normal mice were measured. The measurement was performed on 15 mice each of arthritis-induced mice and normal mice. The results are shown in FIG.
- the mouse that developed arthritis has a larger hind leg and foot joint diameter than the normal mouse, indicating that swelling due to arthritis has occurred.
- mice that developed arthritis and normal mice 5 to 6 months old was measured by the ELISA method. The measurement was performed on 15 mice each of arthritis-induced mice and normal mice. The results are shown in FIG.
- mice with arthritis have significantly higher rheumatoid factor titers than normal mice.
- mice that developed arthritis and normal mice were measured by ELISA. Mice with arthritis For each of 15 normal mice and 15 normal mice, measurement was performed. This result is not shown in Fig. 1.
- Serum IgG concentrations of mice with arthritis and normal mice (5-6 months of age) were measured by the single radial immunodiffusion (SRID) method. The measurement was performed on 15 mice each of arthritis-inducing mice and normal mice. Figure 16 shows the results.
- the present invention provides a mouse spontaneously developing a disease state very similar to human rheumatoid arthritis. This mouse is useful as a model mouse for the disease.
- Figure 1 Photograph of a forelimb of a mouse with arthritis.
- Figure 2 Photograph of the forelimb of a normal mouse.
- Figure 3 Photograph of the hind limb of a mouse with arthritis.
- Figure 4 Photograph of hind limbs of a normal mouse.
- Figure 5 X-ray of the forelimb of a mouse with arthritis.
- Figure 6 X-ray of the forelimb of a normal mouse.
- Figure 7 X-ray of the hind limb of a mouse with arthritis.
- Figure 8 X-ray of the hind leg of a normal mouse.
- Figure 9 Photomicrograph (magnification X40) of a joint tissue section prepared from a mouse that developed arthritis.
- Figure 10 Photomicrograph (magnification X40) of a joint tissue section made from a normal mouse.
- Figure 11 Photomicrograph (magnification X400) of a joint tissue section made from a mouse that developed arthritis.
- Fig. 12 Photomicrograph (magnification: X400) of a joint tissue section prepared from a normal mouse.
- Fig. 13 Thickness of the hind leg ankle joint of a mouse that has developed arthritis.
- Figure 14 Diagram showing the titer of rheumatoid factor in mice with arthritis.
- Figure 15 Diagram showing autoantibody titers in mice with arthritis.
- FIG. 16 It is a figure showing the serum IgG concentration of mice that developed arthritis.
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Description
TO糸田 » 自己免疫性関節炎を自然発症するマウス
発明の技術分野
本発明は、 ヒ 卜に発症するリウマチ性関節炎に酷似した病態を自然発症するマ ウスに関する。 このマウスは、 該疾患のモデル動物として有用である。 発明の背景技術
自己免疫病のなかでも、 リウマチ性関節炎は、 最も頻度の高い疾患であり、 例 えば、 米国での罹患者は約 6 5 0万人にも達する。 この疾患の原因、 発症機構は 、 現在のところ不明といってよい。
このような疾患の発症機構の解明のためには、 その疾患に酷似した病態を自然 発症するモデル動物が有用である。 リウマチ性関節炎と同様に自己免疫性の疾患 である自己免疫性糖尿病については、 既に、 NODマウスと呼ばれる有用なモデ ル動物が開発されている (MakinLSら Exp. Animals (Tokyo)29, 1-13， 1980. ) 。 また全身性紅斑性狼瘡 （S LE) のモデルとして NZB、 NZWマウスが広く用 いられている (Andrews, B. S. ら J. Exp. Med.148, 1198-1215, 1978)。 いずれも 該疾患の原因、 発症機構の解明に、 おおいに寄与している。
リウマチ性関節炎に関しても、 該疾患に類似した病態を示すモデル動物が既に いくつか知られている。 例えば、 MRL- lpr/lpr マウスは、 主として足関節に関節 炎が自然発症する （Hang, L.ら J. Exp. Med.155:1690， 1982) 。 しかし、 同マウス の関節炎は一般に軽度であり、 しかもリンパ節の異常増殖性腫張により長時間の 維持が困難であるため、 関節炎モデルとして広く用いられるには至っていない。 また、 関節に多い II型コラーゲンを強力なアジュバン卜とともにマウスに免疫し て発症させるコラーゲン関節炎 （ Stuart, J.M.ら Annual Rev. Immunol. 2:199, 1 984.) 、 結核死菌をラッ 卜に免疫して誘導するアジュバント関節炎 （Taurog，J.D . ら Cell. I讓 unol.75:271， 1983 ) などはリウマチ性関節炎と類似した病態を示
す。 しかしながら、 ヒ トのリウマチ性関節炎で I I型コラーゲンの異常、 また結核 菌の感染との関係は証明されていない。 従って、 これらのモデル動物を用いて得 られた知見が、 必ずしも、 ヒ トに外揷できるとは限らず、 ヒ トのリウマチ性関節 炎のモデルと成り得るかが疑問視されている。 発明が解決しょうとする課題
リウマチ性関節炎の治療法の開発のためにも、 ヒ 卜のリウマチ性関節炎と同じ ように自然発症し、 リウマチ性関節炎の免疫病理学的特徴を備えたモデル動物が 必要である。 本発明は、 かかる要望に応えるものであり、 その目的とするところ は、 ヒ 卜のリウマチ性関節炎と酷似した病態を自然発症するヒ ト疾患モデルマウ スを提供することにある。 発明の開示
本発明者は、 上記課題を解決するため、 鋭意検討を重ねた結果、 正常 BALB/cコ ロニーの中に、 関節腫張のみられるマウスを見出し、 この知見に基づき本発明を 完成するに至った。
即ち、 本発明は、 自己免疫性関節炎を自然発症するという形質を有し、 かつそ の形質が S K G系統に由来することを特徴とするマウスである。
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明のマウスは、 自己免疫性関節炎を自然発症するという形質を有し、 その 形質が S K G系統に由来することを特徴とする。 自己免疫性関節炎の発症時期は 、 個体間で差異があるが、 通常生後 3力月〜 4力月程度で発症する。 従来技術の 欄で述べたように、 自己免疫性関節炎を自然発症するマウスとしては、 MRL- lpr/ lpr マウスが知られている。 し力、し、 本発明のマウスと MRL マウスは、 その病態 において相違する。 例えば、 MRLマウスの関節炎は、 一般に後肢関節に限局して おり、 慢性に進行しても関節硬直に至ることはないが、 本発明のマウスの関節炎 は前肢後肢の関節に発症し、 慢性的に進行の後、 関節硬直に至る。 また、 本発明 のマウスでは、 MRLマウスに見られるリンパ球の異常増殖あるいは S L E様病変 はみられない。
本発明のマウスにみられる自己免疫性関節炎は、 ヒ 卜に発症するリウマチ性関 節炎と酷似した病態を示す。 具体的には、 以下のような類似点がある。
1 ) パンヌスの出現から関節軟骨、 骨の破壊に慢性的に進行する点、 リンパ球浸 潤を伴う炎症性関節破壊である点で、 病理組織学的にヒ 卜のリウマチ性関節炎と 酷似している （図 9及び図 1 1 ) 。
2 ) 臨床的に、 前後肢大小関節が対称的に関節炎を起こす点、 病変が慢性的に進 行し、 最終的に関節硬直に至る点で、 ヒ トのリウマチ性関節炎と似ている （図 1 、 図 3、 図 5、 図 7 ) 。
3 ) 血中リウマチ因子、 及び関節に特異的である I I型コラーゲンに対する自己抗 体が出現する点、 また高ガンマクロブリン血症が高頻度に出現する点で、 ヒ トの リウマチ性関節炎と似ている （図 1 4、 図 1 5、 図 1 6 ) 。
以上の類似点から、 本発明のマウスは、 ヒトのリウマチ性関節炎の疾患モデル マウスとして使用できる。
本発明のマウスは、 この S K G系統のマウス間の交配により、 また他の適当な マウスと交配し、 その中から上記したような形質を有するマウスを選抜すること により作出することできる。 なお、 本出願人は S K G系統のマウスを特許法施行 規則第 2 7条の 3第 1項の規定に準じて分譲する用意がある。 実施例
〔実施例 1〕
1 9 9 3年、 理化学研究所において、 系統維持中の BALB/c ( 1 9 9 2年、 日本 S L Cより購入） コロニー中に関節腫張のみられる雌マウスを見出した。 この関 節腫張は、 遺伝的突然変異によるものと考え、 この突然変異系統を S K Gと命名 し、 その遺伝子の性質を調べるため、 以下の実験を行った。
関節炎を発症した S K Gマウスを、 他の BALB/cマウス （もともと日本 S L Cよ り購入） と交配した。 交配の結果、 1 2個体のマウスが得られ、 そのうち 4個体 (雌 3匹、 雄 1匹） に関節腫張がみられた （関節炎発症率 3 3 % ) 。 関節腫張が みられたマウスの中から任意の 1個体を選抜し、 当研究室で維持しているマウス コロニー中の BALB/cマウス （もともと日本 S L Cより購入） と再度交配した。 交
配の結果、 1 5個体のマウスが得られ、 そのうち 6個体 （雌 4匹、 雄 2匹） に関 節腫張がみられた （関節炎発症率 4 0 % ) 。 さらに、 前記と同様に、 関節腫張の みられたマウスの中から任意の 1個体を選抜し、 これを上述の BALB/cマウスと交 配した。 この結果、 2 8個体のマウスが得られ、 そのうち 1 0個体に関節腫張が みられた （関節炎発症率 3 5 % ) 。 以上 3代にわたる交配の結果、 関節炎は、 正 常と思われた BALB/c個体との交配により、 雌雄共に 3 0〜4 0 %の割合で発症し 以上の実験において、 交配に用いた BALB/cマウスは、 当初、 正常で関節炎を発 症していないと思われ、 上記の結果から、 自己免疫性関節炎を自然発症させる遺 伝子は常染色体優性遺伝を示すものと考えられた。 しかし、 その後の実験で、 上 記正常と思われた BALB/cマウスは、 大関節 （例えば手関節、 足関節） に腫張はな いが、 長期間 （6力月以上） 詳細に観察すると、 指の小関節には程度の差はあれ 、 関節腫張がみられることが判明した。 また交配結果についても、 大関節の関節 炎発症率は上記の通りであるが、 小関節の腫張を入れれば 1 0 0 %に近いことが 判明した。 これらの結果を勘案すると、 この関節炎の遣伝形式は不完全優性ある いは劣性遺伝と考えられた。 その後のより詳細な遺伝実験の結果、 自己免疫性関 節炎を自然発症させる遺伝子は常染色体劣性と考えるのが妥当である。 S K Gマ ウスは現在、 ホモ接合体として維持されている。 その関節炎発症頻度はほぼ 1 0 0 %であり、 ホモ接合体における遺伝的浸透度はほぼ 1 0 0 %と考えられる。 〔実施例 2〕
関節炎を発症したマウス （6力月齢） の前肢及び後肢を肉眼で観察した。 前肢 の写真を図 1に、 後肢の写真を図 3にそれぞれ示す。 また、 対照として正常マウ スの前肢及び後肢の写真を図 2及び図 4に示す。
図 1及び図 3が示すように、 関節炎を発症したマウスの前肢及び後肢の関節に は腫張がみられる。
〔実施例 3〕
関節炎を発症したマウス （6力月齢） の前肢及び後肢のレントゲン写真を撮影 した。 前肢の写真を図 5に、 後肢の写真を図 7にそれぞれ示す。 また、 対照とし て正常マウスの前肢及び後肢の写真を図 6及び図 8に示す。
図 5及び図 7が示すように、 関節炎による関節の破壊は、 前肢及び後肢の大小 の関節に対称的に生じている。
〔実施例 4〕
関節炎を発症したマウス （5力月齢） の後肢部分の関節を 1 0 %ホルマリンで 3日間固定後、 パラフィ ンに包埋し、 これより作製した薄切切片をへマトキシリ ンェォジンで染色した。 また、 正常マウスからも同様の切片を作製し、 染色した 関節炎を発症したマウスの関節組織切片の顕微鏡写真を図 9 (倍率 X 4 0 ) 及 び図 1 1 (倍率 X 4 0 0 ) に、 正常マウスの同切片の顕微鏡写真を図 1 0 (倍率 X 4 0 ) 及び図 1 2 (倍率 X 4 0 0 ) に示す。
図 9には、 関節腔の消失、 軟骨組織および骨組織の破壊、 炎症性細胞の浸潤が みられる。 また、 更に倍率を上げた図 1 1には、 パンヌスの増生と炎症性細胞の 浸潤、 関節軟骨の破壊がみられる。
〔実施例 5〕
関節炎を発症したマウスおよび正常マウス （5〜6力月齢） の後肢の関節の厚 さを測定した。 関節炎を発症したマウスおよび正常マウスのそれぞれについて 1 5個体ずつ測定に供した。 この結果を図 1 3に示す。
図 1 3が示すように、 関節炎を発症したマウスは、 正常マウスに比べ、 後肢足 関節の径が増大しており、 関節炎による腫張が生じていることがわかる。
〔実施例 6〕
関節炎を発症したマウスおよび正常マウス （5〜6力月齢） のマウス免疫グロ プリン G ( I g G ) に対する I g M型抗体 （リウマチ因子） の力価を E L I S A 法で測定した。 関節炎を発症したマウスおよび正常マウスのそれぞれについて 1 5個体ずつ測定に供した。 この結果を図 1 4に示す。
図 1 4が示すように、 関節炎を発症したマウスは、 正常マウスに比べ、 有意に リウマチ因子の力価が上昇している。
〔実施例 7〕
関節炎を発症したマウス及び正常マウス （5〜6力月齢） の牛 I I型コラーゲン に対する血中抗体の力価を E L I S A法で測定した。 関節炎を発症したマウスお
よび正常マウスのそれぞれについて 1 5個体ずつ測定に供した。 この結果を図 1 □に不" 5
図 1 5が示すように、 関節炎を発症マウスでは、 高力価の自己抗体が出現して いる。
〔実施例 8〕
関節炎を発症したマウス及び正常マウス （5〜6力月齢） の血清 I g G濃度を S R I D (Single radial immunodi f fus i on ) 法で測定した。 関節炎を発症した マウスおよび正常マウスのそれぞれについて 1 5個体ずつ測定に供した。 この結 果を図 1 6に示す。
図 1 6が示すように、 関節炎を発症したマウスでは、 高ガンマグロブリン血症 がみられる。
〔実施例 9〕
関節炎を発症したマウスより脾臓およびリンパ節細胞の浮遊液を調整し、 試験 管内でコンカナパリン A存在下で 3日間培養し、 得られた活性化 T細胞 3 X 1 0 7 個を正常 BALB/cヌードマウス （6週齢） に経静脈的に移入した。 細胞移入した ヌードマウス全個体 （7個体） に、 移入後 2力月で下肢関節の膨張がみられた。
3力月後に実施例 4と同様に病理組織標本を作製したところ、 図 9及び図 1 1と 類似した組織像がみられた。 発明の効果
本発明は、 ヒ 卜のリウマチ性関節炎に酷似した病態を自然発症するマウスを提 供する。 このマウスは、 該疾患のモデルマウスとして有用である。 図面の簡単な説明
図 1 ：関節炎を発症したマウスの前肢の写真である。
図 2 ：正常マウスの前肢の写真である。
図 3 ：関節炎を発症したマウスの後肢の写真である。
図 4 ：正常マウスの後肢の写真である。
図 5 ：関節炎を発症したマウスの前肢のレントゲン写真である。
図 6 ：正常マウスの前肢のレントゲン写真である。
図 7 ：関節炎を発症したマウスの後肢のレントゲン写真である。
図 8 ：正常マウスの後肢のレントゲン写真である。
図 9 ：関節炎を発症したマウスから作製した関節組織切片の顕微鏡写真 （倍率 X 4 0 ) である。
図 10：正常マウスから作製した関節組織切片の顕微鏡写真 （倍率 X 4 0 ) である 図 11：関節炎を発症したマウスから作製した関節組織切片の顕微鏡写真 （倍率 X 4 0 0 ) である。
図 12：正常マウスから作製した関節組織切片の顕微鏡写真 （倍率 X 4 0 0 ) であ 図 13：関節炎を発症したマウスの後肢足関節の厚さを示す図である。
図 14：関節炎を発症したマウスのリゥマチ因子の力価を示す図である。
図 15：関節炎を発症したマウスの自己抗体の力価を示す図である。
図 16：関節炎を発症したマウスの血清 I g G濃度を示す図である。
Claims
1. 自己免疫性関節炎を自然発症するという形質を有し、 かつその形質が SKG 系統に由来することを特徴とするマウス。
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| US09/284,114 US6828472B1 (en) | 1996-10-08 | 1997-10-07 | Inbred mouse strain selected for autoimmune arthritis |
| JP51738398A JP3467520B2 (ja) | 1996-10-08 | 1997-10-07 | 自己免疫性関節炎を自然発症するマウス |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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Country Status (3)
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| JP (1) | JP3467520B2 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015016096A1 (ja) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | 国立大学法人京都大学 | 自己免疫性関節炎の判定方法および自己免疫性関節炎惹起性ｔ細胞活性化抑制物質のスクリーニング方法 |
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1997
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Non-Patent Citations (3)
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|---|
| ARTHRITIS RHEUM., Vol. 33, (1990), BOUVET J-P. et al., p. 1716-1722. * |
| ARTHRITIS RHEUM., Vol. 35, (1992), NORDLING C. et al., p. 717-722. * |
| J. EXP. MED., Vol. 155, (1982), HANG L. et al., p. 1690-1701. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015016096A1 (ja) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | 国立大学法人京都大学 | 自己免疫性関節炎の判定方法および自己免疫性関節炎惹起性ｔ細胞活性化抑制物質のスクリーニング方法 |
Also Published As
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| US6828472B1 (en) | 2004-12-07 |
| JP3467520B2 (ja) | 2003-11-17 |
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