WO1997043263A1

WO1997043263A1 - PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES DE 4a-ARYLDECAHYDROISOQUINOLINE

Info

Publication number: WO1997043263A1
Application number: PCT/JP1996/001272
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Nagase; Kuniaki Kawamura; Koji Ohshima; Koji Kawai
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 1995-11-17
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 1997-11-20
Also published as: US5939551A; KR19990029022A

Description

明細害

4 a—ァリールデカヒドロイソキノリン誘導体の製造法

技術分野

本発明は、 4 a—ァリールデカヒドロイソキノリン誘導体の製造法に関する。上記 4 a—ァリール一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン誘導体は、特開平 5— 1 5 5 8 5 7に開示されているように鎮痛剤およびまたは麻薬性拮抗剤として、さらに W0 89/995に開示されている免疫抑制剤の合成原料として有用である。

背景技術

4 a—ァリ一ルートランス一デカヒドロイソキノリン類の中でも特に 6—ォキソ体の製造法として R a p o p o r t (U. S. Pat. 4, 189, 583,

J. Org. Chem. 42, 1485, 1977)らの方法、 Z i m m e r m a n

(J. Org. Chem. 54. 1442, 1989) らの方法、および J u d d (J. Med. Chem. 35, 48, 1992) らの方法が知られている。

また、本発明で利用されている重要段階、すなわち芳香環の導入工程は、芳香族銅化合物に代表される芳香族金属化合物を用いるェノン化合物（M )への 1， 4 一共役付加反応であるが、これと近似した反応による 4 aーァリ一ルー 6—ォキソデカヒドロイソキノリン類の製造法が知られている

(J. Org. Chem. 39, 1 1 18, 1974. , U. S. Pat. 4, 301 , 290) ₀ すなわち、式（X I )

の化合物を芳香族銅錯体と反応させ式 (X M )

(XH) で示される 4 a—ァリール一 6—才キソデカヒドロイソキノリン類を製造する方法である。しかし、その縮環部の立体化学はシスであり、この方法では本発明が目的とする相当するトランス異性体は得られない。

また一般に 4 a—ァリールデカヒドロイソキノリン系化合物においては、シス縮璨系が卜ランス縮瑰系に比して熱力学的に安定であることが知られている。

発明の開示

本発明の目的は、鎮痛剤および/または麻薬性拮抗剤として、さらに免疫抑制剤の合成原料として有用な 4 aーァリール一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン誘導体を従来技術よりも少ない工程で、収率良く合成する方法を提供することである。

本発明者らは 4 a—ァリール一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン誘導体、特にそのトランス異性体の製造法について銳意検討した。その結果チャート 1に示すように出発原料の化合物（I ) から誘導される化合物（I I )に対する、芳香族金属化合物を用いる 1 , 4一共役付加反応を達成し、これを重要段階とする 4 a—ァリール一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン類の新規合成ルートを見出だし本発明に至った。本発明によリ従来技術に比べて短工程で 4 a—ァリール一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン類の合成が可能になった。すなわち本発明は式（I )

(式中 R¹は炭素数 1〜6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フエネチル基あるいは炭素数 4 ~ 7のシクロアルキルアルキル基であり、 R²は炭素数 1〜4 のアルキル基あるいはベンジル基である）

の化合物を、メチルビ二ルケトンとの反応により式（II)

(式中 R'， R ²は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換し、さらに式（II)の化合物を

式（III)

(式中 R³は水素原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基であり、 Mはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシゥムである）の化合物と VII B、 VIII、 I B、 II B、または III A属から選ばれる金属化合物から調製される芳香族金展化合物と反応させて、式（IV)

(IV)

(式中 R¹， R², R³は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換し、さらに式（IV)の化合物をアルコール類との反応によリ式 (V)

(V)

(式中 R¹, R², R³は前記定義に同じで、 R⁴, R⁴ 'は互いに独立にメチル基、ェチル基を示すかまたは R⁴, R⁴ が互いに結合してエチレン、トリメチレンを示す）

で示される化合物に変換し、さらに式 (V) の化合物を脱 |¾酸反応することで式 (VI) R¹一 N

(式中 R¹, R³， R⁴, R⁴'は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換し、さらに式 (VI)の化合物を還元反応で式 (VII)

(VII)

(式中 R¹, R³, R⁴, R⁴'は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換し、さらに式 (VII) の化合物を還元反応で式（VI II)

(式中 R¹， R³, R⁴, R⁴'は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換し、さらに式 (VI II)の化合物を加水分解し、式（IX)

(IX)

(式中 R¹, R³は前記定義に同じ）

で示される化合物を得ることを特徴とする 4 a—ァリール一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン誘導体の製造法；および上記方法において R³が庾素数 1〜 4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基である式（VI II)の化合物のフエノールエーテル結合を開裂させ式 (X)

(X)

(式中 R¹, R R⁴ 'は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換し、さらに式 (X) の化合物を加水分解し、式（IX)

(IX)

(式中 R¹は前記定義に同じで、 R ³は水酸基）

で示される化合物を得ることを特徴とする 4 a—ァリ一ルー卜ランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン誘導体の製造法を提供する。

本発明により鎮痛剤、免疫抑制剤等の合成原料である 4 a—ァリールートランスー 6—ォキソデカヒドロイソキノリン類を収率よく短工程で得ることができる。

発明を実施するための最良の形態

式（I) 中の R ¹としては、好ましくはメチル基、ェチル基、プロピル基

(n-, iso-) 、ブチレ (n— , iso— , sec— , tert―)、 n—ヘンチレ基、 n—へキンノレ基、ァリル基、ベンジル基、フエネチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基が挙げられる。この中では、ベンジル基、シクロプロピルメチル基が特に好ましい。

R ²としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、ベンジル基が挙げられ、中でもェチル基が特に好ましい。

また式（II I) の R³としては、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（n-， iso- ) 、ブトキシ基（n-， iso-， sec- .tert -)、ベンジルォキシ基が挙げられ、中でも水素原子、メトキシ基が特に好ましい。

式（V) の R⁴， R⁴'としては互いに独立にメチル基、ェチル基、または R⁴， R⁴ 'が互いに結合しエチレン，トリメチレンを形成するものであり、中でもェチレンが特に好ましい。

本発明により得られる 4 a—ァリールデカヒドロイソキノリン誘導体は一般に下式に示すように番号が付けられており、 1 , 2， 3， 4, 4 a, 5， 6，フ， 8 , 8 a—デカヒドロイソキノリンを基本骨格としている <

本発明では化合物の構造式は光学活性体の一方のみをあらわしてあるが、これらの式は d体、 I体、 d I体をも包含して表すものとして上記命名では絶対配置を表す R S表示の命名は略してある。

本発明を利用した 2—アルキル一 4 a—ァリール一卜ランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン誘導体の製造法は具体的にはチヤ一ト 1に示すような工程に従って実施される。

チヤ一卜 1

(X) 最初の工程（A) は S c h u I t zらの方法（丄 Org. Ghem. ,50, 217， 1985) に従つて得られる原料（I) をメチルビ二ルケトンとの反応によリ 2—アルキル一 8 a— カルボアルコキシ一 1 , 6—ジォキソー 1 , 2, 3， 4, 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロイソキノリン誘導体（II)に変換する工程である。この工程は、さらに原料（I ) とメチルビ二ルケトンとの共役付加反応、分子内璣化反応、および脱水反応の各段階に分けられ、前述の報文（丄 Org. Chem. , 50, 21 7, 1985) にも各段階の実施が記載されているが、収率は低い。

本発明者らは、 S c h u I t zらが実施した工程（A) の低収率の原因が共役付加反応段階によるものと考え本段階の反応条件を検討した。その結果、式（I I )の化合物の単離収率を大幅に改善する反応条件を見出すことに成功した。その反応条件とは、式（I ) の化合物を無機塩基あるいは金属アルコキシドおよびクラウンエーテルの存在下メチルビ二ルケトンと反応させる方法（第 1法）、あるいはァルコール中で相当する金厲アルコキシドの存在下メチルビ二ルケトンと反応させる方法（第 2法）、あるいはアルカリ金属のフッ化物の存在下でメチルビ二ルケトンと反応させる方法（第 3法）であり、好ましくは第 1法および第 3法の方法である。

第 1法の方法で用いることのできる無機塩基として、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸力リウム、 ¾酸ナトリウム、炭酸リチウムが好ましく、中でも水酸化カリウムが特に好ましい。また塩基として金属アルコキシドを用いる場合は、カリウムブトキシド (n-, tert-) , カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム η—プロボキシド、カリウムベンジルアルコキシド、ナトリウムブトキシド（η-, tert -)、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム n—プロポキシド、ナトリウムベンジルアルコキシド、リチウムブトキシド（n-, tert -)、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウム n—プロポキシド、リチウムベンジルアルコキシドが使用できるが、好ましくは基質（I ) のエステル部（C 0 ₂ R ² ) に相当するアルコキシドあるいは t e r t—ブトキシドであるが、もちろんこれらに限られない。またクラウンエーテルとしては、既存の公知のものであればどれでも良く、例えば 1 8—クラウン一 6、 1 2—クラウン一 4、 1 5—クラウン一 5、ベンゾー 1 2—クラウン一 4、ベンゾー 1 5—クラウン 5、ベンゾ一 1 8 一クラウン一 6、 4 '一ブロモベンゾー 1 8—クラウン一 6、ジベンゾー 1 8—クラウンー 6、ジベンゾー 2 4—クラウン一 8、ジベンゾ一 3 0—クラウン一 1 0、ジシクロへキサノー 1 8—クラウン一 6及びジシクロへキサノー 2 4—クラウン一 8などを挙げることができ、用いる塩基の金属イオン種によリ適宣選ばれる。さらに塩基とクラウンエーテルの組み合わせとしては特に限定はされないが水酸化カリウム Z1 8—クラウン一 6が特に好ましく、またこれらのモル比は、基質 (I) ノ塩基クラウンエーテルが 1モル 0. 0 1〜1モル/ ^0. 01〜1モル当量が適当であり、特に 1モル/ 0. 1モル 0. 1モル当量が好ましい。メチルビニルケトンの当量は少なくとも 1当量が必要で、特に 2〜 3当量が好ましし、。また、溶媒としては、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒またはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒が好ましく、特に基質（I) のエステル部（C0₂R²) に相当するアルコール（R²OH) が好ましいが、塩基として t e r t—ブトキシドを用いる場合は t e r tーブタノールが好ましい。反応温度は、 0〜80°Cが適当で、通常室温で実施される。反応時間は、 5〜72時間で行われるが、通常 1 0〜24時間で実施される。

第 2法の方法で用いることのできるアルコールはメタノール、エタノール、 n 一ブロパノール、 n—ブタノール、あるいはベンジルアルコール等の基質（I) のエステル部（C0₂R²) に相当するアルコール（R²OH) であり、アルコキシドとしては、特に限定されないがナトリゥ厶メトキシド、ナトリゥムェトキシド、ナトリウム n—プロポキシド、ナトリウム n—ブトキシド、ナトリウムベンジルアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム n—プロポキシド、カリウム n—ブトキシド、カリウムベンジルアルコキシド、リチゥ厶メトキシド、リチウムエトキシド、リチウム n—プロポキシド、リチウム n—ブトキシド、あるいはリチウムベンジルアルコキシド等である。またアルコキシドのモル比は、基質（I) アルコキシドが 1モル 0. 0 "！〜 1モル当量が適当であり、特に 1モル 1モル当量が好ましい。メチルビ二ルケトンの当量は少なくとも 1当量が必要で、特に 2〜 3当量が好ましい。反応温度は、 0~ 50°Cが適当で、通常室温で実施される。反応時間は 5〜 72時間で行われるが、通常 5〜24時間で実施される。

第 3法の方法で用いることのできるアル力リ金属のフッ化物として、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムが好ましく、中でもフッ化カリウムが特に好ましい。また、クラウンエーテルを反応系に加えても良い。加える場合、既存の公知のクラウンエーテルであればどれでも良く、用いるフッ化物の金厲ィオン種によリ適宣選ばれ、中でもフッ化カリウム 1 8—クラウン一 6が特に好ましい。これらのモル比は、基 ¾(l) Ζアルカリ金 ¾のフッ化物 Ζ1 8—クラウンー 6が 1モル/ 0. 0 "！〜 1モルノ 0. 01 ~ 1モル当量が適当であり、特に 1モル 0. 2モル 0. 2モル当量が好ましい。メチルビ二ルケトンの当量は少なくとも 1当量が必要で、 1. 5〜3当量、特に 2当量が好ましい。また、溶媒としては、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒またはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4_ジォキサン等のエーテル系溶媒またはベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の非極性溶媒が好ましく、特にトルエンが好ましい。反応温度は 0〜8 0°Cが適当で、通常室温で実施される。反応時間は 5〜 1 20時間で行われるが、通常 1 0〜 36時間で実施される。

上記の 3法は工程 (A) の内、基質（I) とメチルビ二ルケトンの共役付加反応段階における改良法であり、工程 (A) を完結するための以後の各段階はそれぞれ S c h u I t zらの方法（丄 Org.Chem. ,50, 217， 1985) に従って実施される。つまり共役付加反応段階で得られた工程 (A) の中間体を無精製のままベンゼン還流下ピ口リジンと処理後、次いで酢酸 Z水/酢酸ナトリゥム混合液を加え加熱する操作である。この操作で得られた化合物（II)の精製法は、特に限定されないが、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶法が用いられる。

次の工程（B) は、式（III) で示される化合物と VI I B、 VIU、 I B、 I I B、または III A厲から選ばれる金属化合物から調製される芳香族金属化合物を用いた、 2—アルキル一 8 a—カルボアルコキシ一 1， 6—ジォキソー 1 , 2' 3, 4, 6, 7， 8, 8 a—ォクタヒドロイソキノリン誘導体（I I)への 1， 4一共役付加反応で、 2—アルキル一 4 a—ァリ—ルー 8 a—カルボアルコキシ一 1 , 6—ジォキソ一 1 , 2, 3， 4, 4 a, 5, 6， 7， 8， 8 a—デカヒドロイソキノリン誘導体（IV)を得る合成工程である。

式（II I) で示される金属 Mとしては、リチウム (Li)、塩化マグネシウム（MgCI)、奥化マグネシウム (MgBr)、ヨウ化マグネシウム (Mgl) が適当である。また、式（III) の化合物を式（I I)の化合物へ 1， 4一共役付加させるために必要な金属化合物として、 VII B尿の金属化合物を用いる場合、 2価の金尿化合物であれば特に限定されないが好ましくは 2価のマンガン化合物であり、これらはァ一ト錯体でも良い。 I B厲の金属化合物を用いる場合、 1価の金属化合物であれば特に限定されないが好ましくは 1価の銅化合物であり、これらはアート錯体でも良い。さらに 1価の銅化合物は触媒として式（IM) の化合物に添加しても良いし、式（III) の化合物と VII B属あるいは II B属の金属化合物とから調整した芳香族金属化合物に同様に触媒として添加しても良い。また、 II B属の金属化合物を用いる場合、 2価の金属化合物であれば特に限定されないが好ましくは 2価の亜鉛化合物であリ、これらはアート錯体でも良い。 III A厲の金属化合物を用いる場合、 3価の金属化合物であれば特に限定されないが好ましくは 3価のアルミニウム化合物であり、これらはアート錯体でも良い。さらに、 VI I I属の金属化合物を用いる場合、 2価の金属化合物であれば特に限定されないが好ましくは 2価の鉄化合物、コ / N ルト化合物、ニッケル化合物、パラジウム化合物である。さらに 2価のコバルト化合物、ニッケル化合物、パラジウム化合物は触媒として、式（IM) の化合物と II B属あるいは III A属の金属化合物とから調整した芳香族金属化合物に添加しても良い。さらに、 1， 4一共役付加を進行させるために必要な 1価の銅化合物、 2価のマンガン化合物、 2価の亜鉛化合物、あるいは 3価のアルミニウム化合物の中でも 1価の銅化合物あるいは 2価のマンガン化合物が特に好ましい。上記した金尿化合物は、例えば金属ハロゲン化物、金属カルボン酸塩、金属アルコキシド、金属メルカプチド、金属ァセチリド及び金属シアニドなどの形態にあるのが好ましいがこれらに限定されるものではない。

工程）において、化合物（III) の R³が水素原子である場合、芳香族銅化合物の調製に当たっては、例えば市販のフヱニルリチウム（シクロへキサンエ一テル 1. OM溶液）を、銅化合物を懸濁したエーテル系溶媒中に加えて調製することができる。さらに調製した芳香族銅化合物の混合物に化合物（II)のエーテル系溶媒の溶液を加えると 1 , 4一共役付加反応が進行し化合物（IV) (R³=H) が生成してくる。試薬のモル比としては、基質（II) フエ二ルリチウムノ銅化合物を 1モル Z2〜6モル〜3モル当量用いる力好ましくは 1モル 4モル 2モル当量である。用いる銅化合物としては、ヨウ化第一銅、臭化第一銅 . ジメチルスルフィド錯体、塩化第一銅、シアン化第一銅、 2—チェニル（シァノ）第一銅リチウム、銅（I) ァセチリド類、アルキニル（シァノ）第一銅リチウム類、等が挙げられ、中でもヨウ化第一銅が好ましい。反応溶媒としては、ジェチルェ —テル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒が用いられ、中でもジェチルェ—テルが好ましいが、基質の溶解度に応じてジェチルエー于ルテ卜ラヒドロフラン混合溶媒が用いられる。反応温度としては、芳香族銅化合物調製時はー50〜0°Cが好ましく、特に一 20〜0°C が好ましく、 1 , 4一共役付加反応時は一 1 0〜 30°Cが好ましいが通常室温で満足すべき結果が得られる。 1 , 4一共役付加反応の反応促進剤としてクロロトリメチルシラン、三フッ化ほう素エーテル錯体、へキサメチルホスホロトリアミド、卜リフエニルホスフィン、トリブチルホスフィン等を単独でまたは混合して用いてもよく、特にクロロトリメチルシランが好ましい。この場合、 1， 4一共役付加反応時の反応温度は一 78°C〜室温の範囲で徐々に昇温させるのが好ましし、。反応促進剤のモル当量としては 2モルから 5モル当量が好ましく、特に 3モルから 4モル当量が好ましい。反応時間は、 1〜72時間が用いられ通常 2~2 4時間で実施される。化合物（IV) (R³ = H) の単離方法として、特に限定されないが再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーが用いられ、中でも再結晶が好ましい。

また、化合物（III) の R³が St素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基の場合、芳香族銅化合物の調製に当たっては、例えば m—アルコキシブロモベンゼンをエーテル系溶媒中一 78〜0°C、好ましくはーフ 8〜一 50°Cでアルキルリチウムと金属ハロゲン交換反応に付し、化合物（III) (R³ :炭素数 1〜 4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基、 M ·· リチウム）を調製し、これを銅化合物を懸渴したエーテル系溶媒に加えて調製することができる。このようにして得られた芳香族銅化合物の混合物に化合物（II)のエーテル系溶媒の溶液を加えると 1 , 4—共役付加反応が進行し化合物（IV) (R³ ·' ift素数 1 ~4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基）が生成してくる。その際、反応促進剤を添加してもよい。試薬のモル比としては、基質（I) —アルコキシブロモベンゼン/ァ I D ルキルリチウム銅化合物反応促進剤を 1モル 2〜6モル 2 ~ 6モル 1 〜 3モル 3 ~ 5モル当量用いるが、好ましくは 1モル Z 4モル 4モル 2モルノ 4モル当量である。アルキルリチウムとしては、好ましくはブチルリチウム (n-, sec-, tert-) が用いられるが、中でも好ましくは t e r t一ブチルリチウムである。特にこの場合 t e r t—ブチルリチウムは m—アルコキシブロモベンゼンに対して 2倍モル用いるのが好ましい。銅化合物としては、ヨウ化第一銅、臭化第一銅 · ジメチルスルフイド錯体、塩化第一銅、シアン化第一銅、 2—チェニル（シァノ）第一銅リチウム、銅（I ) ァセチリド類、アルキニル（シァノ）第一銅リチウム類、等が挙げられ、中でもヨウ化第一銅が好ましい。 1， 4一共役付加反応の反応促進剤としては、三フッ化ほう素エーテル錯体、クロ口卜リメチルシラン、へキサメチルホスホロトリアミド、トリフエニルホスフィン、卜リブチルホスフィン等を単独でまたは混合して用いてもよく、特にクロ口トリメチルシランが好ましい。反応溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒が用いられ、特に共役付加反応時はジェチルエーテルが好ましいが、基質の溶解度に応じてジェチルエーテル/テトラヒドロフラン混合溶媒を用いることもできる。反応温度としては、金属ハロゲン交換反応時は一 7 8 °C〜室温の範囲で徐々に昇温させるのが好ましい。錯体調製時は一 5 0〜0 °Cが好ましく、特にー2 0〜0 °Cが好ましく、 1， 4一共役付加反応時は一 1 0〜 3 0 °Cが好ましいが通常室温で満足すべき結果が得られる。反応時間は 3 0分〜 7 2時間が用いられ通常 2〜 2 4時間で実施される。化合物（I V) ( R ³：炭素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基）の単離方法として、特に限定されないがシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一かまたは再結晶が利用できる。

また、芳香族マンガン錯化合物の調製に当たっては、例えばクロ口ベンゼン、ボロモベンゼン、ョウドベンゼン、 m—アルコキシクロ口ベンゼン、 m—アルコキシボロモベンゼン、 m—アルコキショウドベンゼンをエーテル系溶媒中室温〜還流条件でマグネシウムとの反応に付し、化合物（I I I ) ( R ³ :水素、庾素数 1 〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基、 M :塩化マグネシウム、臭化マグネシゥムまたはヨウ化マグネシウム）を調製し、これを化合物（l l )、 2価の化マンガン化合物、塩化リチウム、塩化第一銅のエーテル系溶液に加えると 1， 4一共役付加反応が進行し化合物（IV) (R³ :水素、炭素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基）が生成してくる。その際、上記と同様の反応促進剤を添加してもよい。試薬のモル比としては、基質（II)ノ芳香族ブロミドノマグネシゥム 2価のマンガン化合物 Z塩化リチウム Z塩化第一銅を 1モル Z1〜5モル Z 1〜5モル 0. 5〜1. 5モルノ 3〜9モル ZO. "！〜 1. 5モル当量いるが、好ましくは 1モル 2. 4モル 2. 9モルノ 1. 1モル 6モルノ 1. 1モル当量である。 2価のマンガン化合物としては、塩化マンガン、臭化マンガン、ョゥ化マンガン等が挙げられ、中でも塩化マンガンが好ましい。好ましい 1 , 4一共役付加反応の反応促進剤としては、クロロトリメチルシランが 1〜5当量用いられるが、より好ましくは 3当量である。反応溶媒としては、ジェチルエーテル、亍トラヒドロフラン、ジメトキシェタン、 1 , 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒が単独または混合で用いられるが、特にテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンが好ましい。反応温度としては、一 30〜30°Cで実施されるが、通常 0°C〜室温で満足すべき結果が得られる。反応時間は、 30分〜 72時間が用いられ通常"！〜 24時間で実施される。化合物（IV) (R³ :水素、炭素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基）の単離方法は上記と同様に、特に限定されないがシリカゲルカラムクロマ卜グラフィーかまたは再結晶が利用できる。

次の工程 (C) は、化合物（IV)の 6位カルボニル基をケタール化反応により保護し化合物 (V) に変換する工程である。ここで R⁴, R⁴ は、互いに独立にメチル、ェチル等の鎖状アルキル基を示すかまたは R R ⁴ 力互いに結合したエチレン、トリメチレンを示す。ケタール保護基としてはジメチルァセタール、ジェチルァセタールなどの非環状ケタール、あるいはエチレンケタール、トリメチレンケタールなどの璟状ケタールのいずれでもよいが、中でもエチレンケタール、卜リメチレンケタールなどの琿状ケタールが好ましく、特にエチレンケタールが望ましし、。具体的には、メタノール、エタノール、エチレングリコール、卜リメチレングリコールなどのアルコールと共に、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒に溶解後、酸触媒を加え、生じる水を共沸留去しながら加熱撹拌することで得られる。中でも非環状ケタールの場合には、酸触媒存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、オルトギ酸メチル、オルトギ酸ェチル、オル卜酢酸メチル、オルト酢酸ェチルなどのオルトエス亍ルを用いて加熱撹拌しても得ることができる。これらの場合に用いる酸触媒としては通常、塩酸、硫酸、リン酸、などの無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P 一トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸が用いられるが、中でも塩酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、 p—トルエンスルホン酸が好ましく、特に p—トルエンスルホン酸が望ましい。反応温度としては、 2 0 〜1 5 0 °Cの範囲でよく、中でも 6 0〜1 3 0 °Cで満足すべき結果が得られる。反応時間は、 2〜7 2時間であり、通常 2 ~ 5時間で実施される。上記反応で得られた化合物 (V) は、精製せずに次の工程に付してもよいが、精製する場合はシリカゲルを用いるショートカラムに付してもよい。

次の工程 (D) は、化合物 (V) の 8 a位カルボアルコキシ基を除去し化合物 (VI ) に変換する工程である。この変換は文献（P. A. Bart l ett. W. J. Johnson,

Tetrahedoron Lett. , 4459, 1970) に示される操作法に従って実施することができる。すなわち、化合物 (V) を金厲アルキルメルカプチドとの反応に付す。用いるアルキルメルカブタンとしてはェチルメルカブタン、 η—プロピルメルカブタン、イソプロピルメルカブタン、 η—ブチルメルカプタン、イソプチルメルカプタン、 t e r tーブチルメルカブタンなどが挙げられ、好ましくはェチルメルカブタンであるが、もちろんこれに限られない。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウ厶へキサメチルジシルアミド、水素化カリウム、カリウムへキサメチルジシルアミド、カリウム t e r t—ブトキシドなどが用いられ、特に水素化ナトリゥムが望ましいが、これに限られない。用いる金属アルキルメルカプチドの当量は、基質に対して少なくとも等モルから過剰に使用することができるが、 6モル当量が好ましい。反応溶媒は、ジメチルホルムアミド、 N—メチル一2—ピロりドンなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく、中でもジメチルホルムァミドが望ましい。反応温度は 6 0〜1 2 0 °Cが好ましいが、通常 8 0 °Cで実施される。反応時間は、 1 ~ 7 2時間であり、通常 4〜1 0時間で実施される。

次の工程 (E) は、化合物 (VI )の 1位カルボ二ル基を還元してェナミン体（V I I ) に変換する工程である。この工程は R a p o p o r t (U. S. Pat. 4, 189, 583, J. Org. Cherti.42, 1485， 1977)らの方法に従って実施することができる。すなわち、還元剤として水素化ジイソブチルアルミニウムを用い、基質 (VI)に対して等モル以上、好ましくは 5モル当 i用いる。溶媒としてはジェチルエーテル、テトラヒド口フラン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒が使用でき、中でもテトラヒド口フランが好ましい。反応温度は 0°C〜室温で実施される。ここで得られた化合物 (VII) は無精製のまま次の工程 (F) に付すことができる。

工程（F) はェナミン体 (VII) を還元しトランス一 4 a—ァリールデカヒドロイソキノリン体 (VI II)に変換する工程である。この変換法には公知例として R a— p o p o r t (U. S. Pat.4, 189, 583, 丄 Org. Chem.42.1485, 1977)らの 5 %ロジウムアルミナ触媒による接触水添反応、近似例として Z i mme r ma n (J. Org. Ghem. , 54, 1442, 1989) らの酸化白金触媒による接触水添反応、および E v a n s, Z i mm e r m a n (J. Am. Chem. Soc. , 102, 5955, 1980)らの過塩素酸存在下での水素化ほう素ナトリウムによるヒドリド還元法が知られている。本発明者らは本変換工程を種々検討の結果、再現性の良い新たな還元方法を見出した。すなわち、ェナミン体 (VII) を酸性条件下、シァノ水素化ほう素ナトリウムにより還元する方法である。シァノ水素化ほう素ナトリウムの使用量としては基質 (VII) 1モルに対して 0. 5〜 5モル当量が用いられ、とくに 1 ~ 3モル当量が好ましい。反応溶媒はメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が好ましく、この中でメタノールが特に好ましい。また反応の進行には液性を酸性条件に保つことが好ましく、より具体的には塩酸飽和メタノールの添加により反応液の卩（~1を2〜5、特に p H 4付近に保つのが好ましいが、もちろん用いる酸は塩酸に限られない。反応温度は一 20°C〜室温で実施され、通常一 1 0〜0°Cで行われる。

工程 (G) は、化合物 (VI II)を酸触媒と共に溶媒に溶解後、ァセタール保護基を脱保護して 4 a _7リールデカヒドロイソキノリン誘導体（IX)に変換する工程である。酸触媒としては、硫酸、塩酸、リン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファ—スルホン酸などの有機スルホン酸、酢酸、プロピオン酸などの有機カルボン酸などが挙げられるが、通常は硫酸または塩酸で十分満足すべき結果が得られる。溶媒としては、ジェチルエーテル、亍トラヒドロフラン、ジメトキシェタン、 1 ， 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 ， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン系溶媒などと水との混合溶媒系あるいは上記の酸触媒を含む酸性水溶液が用いられるが、通常は稀硫酸水または稀塩酸水で十分満足すべき結果が得られる。反応温度は、一 5 0〜 1 0 0 °Cの範囲で実行可能であるが、通常は 0〜 5 0 °Cの範囲で満足すべき結果が得られる。

工程（H) は、 R ³が炭素数 1 〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基である化合物 (VI I I )のフヱノールエーテル結合を開裂させ化合物 (X) に変換する工程である。すなわち化合物 (VI M )を溶媒に溶かし、メルカブタンの存在下、塩基と反応させるか、 3価のほう素化合物と反応させることにより行われる。 3価のほう素化合物を用いれば、続く工程（I ) を省略することができる。溶媒は、メルカブタンと塩基を用いる時には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホロトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が好ましく用いられ、中でもジメチルホルムアミドが好ましい。 3価のほう素化合物を使用する時にはジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒が好ましく、特にジクロロメタンが好ましい。メルカブタンとしては、 C 1 〜C 1 0の鎖状の側鎖を有するものが挙げられ、通常はプロピルメルカプタンが好ましく用いられる。塩基としては、カリウム t e r t—ブトキシド、力リウムェトキシド、ナトリウム t e r t—ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコール類のアルカリ金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物類、ナトリウムアミド等のアンモニアの金属塩が用いられるが、通常の実行にはカリウム t e r t一ブトキシドを用いて十分満足すべき結果が得られる。 3価のほう素化合物としては三臭化ほう素、三塩化ほう素などが挙げられ、特に三臭化ほう素が好ましい。反応温度はメルカプタンを用いる時は 0〜 3 0 0 °Cの範囲が考えられ、中でも 5 0 ~ 2 0 0 °Cが好ましく、特に 8 0 ~ 1 2 0 °C が好ましい。 3価のほう素化合物を使用する場合は、一 8 0〜5 0 °Cが好ましく、特に 0〜3 0 °Cが好ましい。

次の工程（I ) は化合物 (X) を酸触媒と共に溶媒に溶解し、 6位のァセタール保護基を脱保護して、 R ³が水酸基である式（I X)で示される化合物に変換する工程である。この工程は、チャート 1の工程 (G) と同様の方法で行うことができる。化合物（IX)の精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶、あるいは薬理学的に許容な塩に変換後、再結晶により行える。

本発明により得られる 4 a—ァリール一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン誘導体は、特開平 5— 1 55857に開示されているように鎮痛剤およびまたは麻薬性拮抗剤として、さらに W0 89/995に開示されている免疫抑制剤の合成原料として有用である。

【実施例】

以下、本発明を参考例、実施例により具体的に説明する。もっとも、これらの実施例は例示のためにのみ示すものであり、いかなる意味においても限定的に解釈されてはならない。

参考例 1

3— （ベンジルァミノ）プロピ才ン酸ェチル 1

1 ベンジルァミン 13.9g(129.84瞧 ol) のエタノール 30ml 溶液にアクリル酸ェチル 10g(99.88mmol)を 50°C下 1時間かけてゆつくリ撹拌下滴下した。滴下終了後、混合物を 1時間 80°Cで加熱した。反応終了後、反応溶液を室温に冷却し溶媒を減圧濃縮し、残留油状物を得た。これを減圧下蒸留すると過剰のベンジルァミンが最初のフラクションとして（50 ~60°C, 0.75圃 Hg) で回収され、次いで標題化合物が 129 〜133 °C(0.75mmHg)で無色油状物として得られた。

収量 17.4g 収率 84.2%

bp.129〜133 °C(0.75mmHg)

I (液膜法）

V max cm"¹ :1734.

NMR(90 MHz, CDC 13) 6： 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.70(1H, br s) , 2.53 (2H, t, J=5, 8 Hz) , 2.91 (2H, t, J=5.8 Hz) , 3.82 (2H, s) , 4.16(2H, q, J=7.0 Hz), 7.31 (5H, s) ·

Mass (El)

m/z: 207 (NT )

参考例 2

3— { (N—シクロプロピルメチル）ァミノ } プロピオン酸ェチル

2

参考例 1 と同様の操作によリシクロプロピルメチルァミン 5g(70.3薩 ol), ァクリル酸ェチル 6.12g(61.13瞧 ol), エタノール 25ml から標題化合物を無色油状物として得た。

収量 9.39g 収率 90%

bp.68.5 〜70°C(0.75mmHg)

I (液膜法）

V max cnT':3500， 1736.

N R (90 MHz, CDC 13)

<5 :0.08 〜0.20(2H, m) , 0.40 〜0.60(2H， m) , 0.96 (1H, m) , 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46 (2H, t, J=5.0 Hz), 2.53 (2H, t, J=5.0 Hz) , 2.92 (2H, t, J二 6 , 3 Hz)， 3.61 (1H， s), 4.17(2H, q, J=7.0 Hz).

Mass (El)

m/z :171 (IT )

参考例 3

3— （N—ベンジル一 N—カルボエトキシァセ卜アミド）プロピオン酸ェチル

3

3

3— （ベンジルァミノ）プロピオン酸ェチル J_2.07g(10mmol) およびマロン酸モノェチル 1.39g(10.5mmol) の酢酸ェチル 40ml 溶液に氷冷下ジシクロへキシルカルボジィミド 2.17g(10.5mmol) の齚酸ェチル 10ml 溶液を撹拌下滴下した。次いで反応混合物を室温下 1 2時間撹拌した。反応の結果生じる尿素誘導体の沈殿物を 3 G 4ガラスフィルターを用いて吸引濾去し、母液を減圧濃縮し残留物を得た。これをさらに酢酸ェチル Zへキサン 1 : 2 に混合し、生じる沈殿物を同様に処理し標題化合物を無色油状物として得た。

収量 3.26g 収率 100 %

IR (液膜法）

V max cm— 738' 1653.

NMR (90 MHz. CDC 13)

(5 :1.17 ~1.39(6H, m) , 2.46 ~2.73 (2H, m) , 3.37 ~3.74 (2H, m) , 3.44 an d 3.65 (2H, each s) , 4.00〜4.30 (4H, m) , 4.61 and 4.65 (2H, each s) , 7.20 〜 7.40 (5H, m).

Mass (El)

m/z:321 (NT )

参考例 4

3 - (N—シクロプロピルメチルー N—カルボメトキシァセ卜アミド）プロピオン酸ェチル

4 3- { (シクロプロピルメチル）ァミノ } プロピオン酸ェチル^ _5g(29mmol)および卜リエチルァミン 10ml (71.9隱 ol)のジクロロメタン 100ml 溶液に 0°C下メチルマロニルクロリド 5.95g(43.6画 ol) を滴下し、 6時間室温で撹拌した。反応終了後、反応溶液を 1 N—塩酸、 1 N—水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸水素ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を減圧濃縮して得られた油状物 9.96g をシリカゲル 200g を用いるクロマト（シクロへキサンノ酢酸ェチル 3:1 ~2:1v/v) に付し、標題化合物を無色油状物として得た。

収量 6.58g 収率 84%

I (液膜法）

V max cm— ¹： 1734, 1653.

N R (90 MHz, CDC 13)

δ :0, 141〜0.35 (2H, m) , 0.42. ~0.67 (2H, m) , 0.94(1H, m) , 1.25(3H, t, J= 6.3 Hz), 2.63 (0.7H, t, J=6.3 Hz) , 2.66(1.3H, t, J=6.3 Hz) , 3.24 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.47(1.3H, s) , 3.57(0.7H, s) , 3.69(1.3H, d, J=7.3 Hz) , 4.1 2(1.3H, q, J=6.3 Hz) , 4.16(0.7H, q, J=6.3 Hz) , 6.74(0.7H, d, J=5.5 Hz) , 6.75 (3H, s).

Mass (El)

m/z:271 ( NT )

参考例 5

3— （N—シクロプロピルメチル一N—カルボエトキシァセトアミド）プロピオン酸ェチル互 o o

OEt

ノ C0₂Et

5 操作 1

参考例 3と同様の操作により、 3— { (シクロプロピルメチル）アミノ} プロピオン酸ェチノレ^ _2.71g(15.85mmol), マロン酸モノェチル 2.09g (15.81闘 ol) , ジシクロへキシルカルポジイミド 3.27g(15.85mmol)から摞題化合物を無色油状物として得た。

操作 2

3一 Kシク口プロピルメチル）アミノ）プロピオン酸ェチル _ _4.5g(26.31睡 ol) およびマロン酸モノェチル 3.66g(27.7mmol) をジクロロメタン 35ml に溶解し、これに 1 — (3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩 5.04g (26.31mmol)のジクロロメタン 35ml溶液を室温で滴下した。 3時間後、反応混合物を酢酸ェチルに注ぎ、これを 1 N—塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、標題化合物を無色油状物として得た。

収量操作 1 4.29g (95%) , 操作 2 7.48g (99.8%)

IR (液膜法）

V max cm"' :1738, 1649.

NMR(90 MHz, CDC 13)

δ :0.20〜0.37(2H, m), 0.42 ~0.67 (2H, m) , 1.02(1H, m) , 1.29 (6H, t, J= 6.0 Hz). 2.48 ~2.75 (2H, m) , 3.18〜3.35(2H, m) , 3.47(1.2H, s) , 3.54(0 .8H, s) , 3.60〜3.78(2H, m) , 4.16(1.6H, q, J=6.0 Hz) , 4.21 (2.4H, q, J= 6.0 Hz). ass(EI)

m/z:285( M⁺ )

参考例 6

1一べンジルー 3—カルボエトキシ一 2, 4—ピぺリジンジオン 6

無水エタノール 10ml に金属ナトリウム 280mg(12.15mmol)を溶解し、これに 3 一（N—べンジルー N—カルボエトキシァセトアミド）プロピオン酸ェチルル 3.25g(10.13mmol)の無水ベンゼン溶液を氷冷撹拌下アルゴン気流中にて滴下した。滴下終了後、混合物を室温で 1. 5時間撐拌すると環化生成物のナトリウム塩が沈殿した。減圧濃縮後得られる残留物を水に溶解しエーテルで洗浄した。水餍を濃塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。さらに有機層を飽和食塩水で 3回以上洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、有機溶媒を減圧濃縮すると十分に純粋な標題化合物が無色油状物として得られた。

収量 2.73g 収率 99.3%

IR (液膜法）

V max cm—' :1729, 1657, 1599.

N R (90 MHz, CDC 13)

<5 :1.42(3H, t, J二 7.2 Hz), 2.57 (2H, t, J=6.7 Hz) , 3.33 (2H, t, J=6.7 Hz) ,

4.41 (2H, t, J=7.2 Hz) , 4.64 (2H, s), 7.29 (5H, s) , 14.05(1H, s) .

Mass (El)

m/z:275( M+ )

参考例 7

3—カルボメトキシー 1ーシクロプロピルメチル _2， 4—ピぺリジンジオン

金属ナトリウム 298mg(12.96國 ol)を無水メタノールに溶解し、これに 3— (N ーシクロプロピルメチルー N—カルボメトキシァセトアミド）プロピオン酸ェチ

の無水ベンゼン溶液 50ml を 0°Cで滴下し、 2時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留すると環化生成物のナトリウム塩が 2.89g 得られた。この粗固形物を水に溶解し、エーテルで洗浄後、水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 5回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧蒸留すると標題化合物が無色油状物として得られた。収量 2.37g 収率 97.3%

I (液膜法）

v max cm^-1 :3452, 1729, 1647, 1601.

NMR (90 MHz, CDC 13)

«5 :0.17 ~0.35 (2H, m), 0.40 〜0.62(2H, m) , 1.00(1H, m) , 2.69 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.34 (2H, d, J=6.8 Hz) , 3.40(0.5H, br s) , 3.50 (2H, t. J=6.3 Hz ) , 3.91 (3H， s), 13.8(0.5H, br s) .

Mass (El)

m/z:225( ⁺ )

参考例 8

3—カルボェトキシー 1—シクロプロピルメチルー 2， 4—ピペリジンジオン

_8

8

参考例 6と同様にして金属ナトリゥム 305mg(13.26訓 ol),無水エタノール 10ml， 3— (N—シクロプロピルメチルー N—カルボエトキシァセトアミド）プロピオン酸ェチル^ _3.15g(11.05mmol)および無水ベンゼン 50ml から棵題化合物を無色油状物として得た。

収量 2.59g 収率 98%

I (液膜法）

V max cm^-1 :1729, 1653.

NMR (90 MHz, CDC 13)

<5 :0.17 〜0.36(2H, m), 0.40 〜0.62(2H, m) , 1.02(1H, m) , 1.40(3H, t, J二 7.3 Hz), 2.67 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.34 (2H, d, J=6.8 Hz) , 3.50 (2H, t, J=6 .8 Hz) , 3.60(0.3H, s), 4.38 (2H, d, J=7.3 Hz) , 14.0(0.7H, s) .

Mass (El) m/z:239( M⁺ )

実施例 1

2—べンジルー 8 a—カルボェトキシー 1 ' 6—ジォキソ一 1， 2, 3, 4 6, 7， 8， 8 a—ォクタヒドロイソキノリン

9

1 一べンジルー 3—カルボェトキシー 2 , 4—ピぺリジンジオン 8.73g(31.75圆 ol)を無水ベンゼン 30ml と無水 t e r tーブタノール 15mlに溶解し、これにポタシゥム t e r t一ブトキシド 428mg(3.81酬 ol) をアルゴン気流下加え、混合物を 2時間かけて 70°Cに加熱した。混合物を再び室温に戻した後、これにメチルビ二ルケトン 4.44ml (53.97画 ol) を滴下し、ゆっくり 80°Cに加熱し 5時間撹拌した。反応終了後室温に冷却しエーテル酢酸ェチル 9 : 1 及び飽和塩化アンモニゥム水の混合溶液に注ぎ抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧濃縮すると粗油状物 9.64_g を黄色油状物として得た。

上記の粗油状物の無水ベンゼン 38ml 溶液にピロリジン 4ml (47.62圆 ol)を加え De a n— S t a r kの装置を用いて 4時間 1 00°Cで加熱した。さらに反応溶液を冷却後、酢酸ノ水ノ齚酸ナトリウム 2 : 2 : 1 の混合物 15ml を加え 1 00°Cで 3時間加熱した。反応溶液は、水中に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 N—塩酸溶液（X 4) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧濃縮し褐色の粗油状物 5.8g を得た。これをシリカゲル 80g を用いるクロマト（へキサン Z酢酸ェチル 3 ： 2) に付し檁題化合物を固形物として得た。

収量 3.9g 収率 50%

mp. 72〜74°C (エーテル）

IR (液膜法） v max cm^-1 :1734. 1680, 1653, 1600.

NMR (90 MHz, CDC 13)

<5 :1.29(3H, t, J=7.0 Hz) , 3.28〜3.47 (2H, m) , 4.26 (2H. q, J=7.0 Hz) , 4. 34 (1H, d, J=14.5 Hz), 4.97 (1H, d, J=14.5 Hz), 5.98(1H, br s〉, 7.30(5H, s). Mass (El)

m/z:327( M⁺ )

実施例 2

8 a—力ルポメトキシ一 2—シクロプロピルメチルー 1， 6—ジォキソー 1， 2， 3， 4， 6, 7， 8, 8 a—ォクタ匕ドロイソキノリン 1 0

10

操作 1

水素化ナトリウム 5ml (0.125mmol)のベンゼン懸濁液 0.8ml に 1—シクロプロピルメチルー 3—カルボメトキシー 2 , 4—ピぺリジンジオン丄 300mg (1.3睡 ol) のベンゼン 0.5ml 溶液を加え室温で 2時間搜拌した後、メチルビニルケトン 0.1ml (1.2mmol)のベンゼン 0.4ml 溶液を加え 42 °Cで 22時間搜拌した。さらにメチルビ二ルケトン 0.1ml (1.2mmol)を加え、さらに 2 0時間後 0.05ml (0.6mmol)を加え、 4時間搜拌した。反応溶液を室温に戻し、蒸留水およびベンゼンを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濂縮すると粗油状物 381 mg が得られた。

本油状物をベンゼン 1.2ml に溶解し、ピロリジン 0,22ml (2.6mmol) を加え D— e a n-S t a r kの装置を用いて 1 9時間加熱還流し、生じる水を共沸除去した。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸水 Z酢酸ナトリウム（2:2:1)1ml を加え 1. 5時間加熱した。反応終了後、ジクロロメタンおよび蒸留水を加え抽出した。得られた有機展を 1 N—塩酸、 1 N—炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して得られる粗油状物 310mg をシリカゲル 10g (クロ口ホルム）を用いるカラムクラマトに付すと標題化合物が無色固形物として得られた。

操作 2

化合物 7 4g(17.78mmol) のメタノール 20ml 溶液にナトリウムメトキシド 115mg(2.13議 ol) 次いでメチルビ二ルケトン 3.65011 (44.45讓01) を加え室温で 1 0時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニゥム水を加え、得られた混合物をエーテル Z酢酸ェチル（9:1 v/v) Z飽和塩化アンモニゥム水の混合溶液に注ぎ抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を減圧留去すると粗油状物が得られた。

本油状物をベンゼン 25ml に溶解し、ピロリジン 3.71ml (44.45mmol) を加え D e a n -S t a r kの装置を用いて 1 9時間加熱還流し生じる水を共沸除去した。次いで、反応混合物を室温に戻し、醉酸 Z水 Z酢酸ナトリウム（2:2:1 _V/v/_V)20ml で 1. 5時間加熱処理した。反応終了後、酢酸ェチルを加え、得られた有機層を 1 N—塩酸、 1 N—炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して得られる粗油状物をシリカゲル 17g (へキサン酢酸ェチル 3:4〜1:2 v/v)を用いるカラムクロマ卜に付すと標題化合物が無色固形物として得られた。本品はエーテル中で再結晶した。

操作 3

化合物 2300mg(1.3mmol) のメタノール 1ml 溶液に 1 N—水酸化カリウム'メタノール溶液 0.13ml (0.13mmol)および 18- crown- 634mg(0.13顏 ol) を加え、室温で 1 0分攪拌後、メチルビ二ルケトンを間欠的（0.1ml (1.2画 ol), 0.1ml (1.2mmol) , 0.05m I (0.6mmol) ) に加え 22時間搜拌した。反応溶液を減圧濃縮し、これをジクロ口メタンおよび飽和塩化力リゥム水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると粗油状物 653mg が得られた。

本油状物をベンゼン 10mlに溶解し、ピロリジン 0·2 Ι (2.24議 ol)を加え D e— a n -S t a r kの装置を用いて 6時間加熱還流し、生じる水を共沸除去した。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸ノ水ノ酢酸ナトリウム (2:2:1)5ml を加え 3時間加熱した。反応終了後、ジクロロメタンおよび蒸留水を加え抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して得られる粗油状物 634mg をシリカゲル 18g (酢酸ェチルバへキサン 1:1〜2:1 v/v)を用いるカラムクロマトに付すと標題化合物が無色固形物として得られた。

収量操作 1 151mg (42%) ，操作 2 3.55gg (72%)，操作 3 342 mg (95%) mp. 95.5〜96.5°C (エーテル）

IR (液膜法）

V max cm"¹ :1744, 1680, 1657, 1628.

N R(90 MHz, CDC 13)

δ :0.22 〜0.38 (2H, m) , 0.42 〜0.65 (2H. m) , 1.00(1 H, m) , 1.89 ~3.60(1 OH, m), 3.78 (3H, s)， 5.98(1 H, br s) .

Mass (El)

m/z:277( M⁺ )

元素分析値 C，₅ H ₁₉ N O ₄ として

計算値 C, 64.97; H, 6.91; N, 5.05

実測値 C, 64.93; H. 6.91; N, 5.11

実施例 3

8 a—力ルポェトキシー 2—シクロプロピルメチルー 1 , 6—ジォキソ一 1 , 2, 3， 4， 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロイソキノリン 1—1

11

操作

1ーシクロプロピルメチルー 3—カルボェトキシー 2， 4—ピぺリジンジオン 8 6.25g(26.15mmol)のエタノール 30ml 溶液にナトリウムエトキシド 213mg(3.14圃 ol)、次いでメチルビ二ルケトン 4.84ml (58.84國 ol) を加え室温で 7. 5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニゥム水を加え、得られた混合物をエーテルノ酢酸ェチル (9:1 v/v) ノ飽和塩化アンモニゥム水の混合溶液に注ぎ抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。濾過後溶媒を減圧澹縮すると粗油状物が得られた。

本油状物をベンゼン 80ml に溶解し、ピロリジン 5.46ml (65.38瞧 ol〉を加え D e a n-S t a r kの装置を用いて 1 6時間加熱還流し生じる水を共沸除去した。次いで、反応混合物を室温に戻し、齚酸水酢酸ナトリウム (2:2:1 v/v/v)65ml で 1時間加熱処理した。反応終了後、齚酸ェチルを加え、得られた有機層を 1 N 一塩酸、 I N—炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して得られる粗油状物をシリカゲル 200g (へキサン Z酢酸ェチル 1:1, 3:4 v/v ) を用いるカラムクロマトに付すと標題化合物が無色固形物として得られた。

操作 2

1ーシクロプロピルメチルー 3—カルボェトキシー 2, 4—ピペリジンジオン JL200mg(0.84瞧 ol) 、 1 8—クラウン一 6 45mg(0.17mmol) 、およびフッ化カリゥム 9.8mg(0.17隱 ol) をトルエン 2ml に溶解し、これにメチルビ二ルケトン 0.1½l (1.68mm₀l)を滴下後、室温で 8時間吐撹拌した。反応終了後、飽和塩化ァンモニゥム水を加え、得られた混合物をエーテル酢酸ェチル（9:1 v/v) Z飽和塩化アンモニゥム水の混合溶液に注ぎ抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を減圧濃縮すると粗油状物が得られた。

本油状物をベンゼン 10ml に溶解し、ピロリジン 0.18ml (2.1mmol)を加え D e a n -S t a r kの装置を用いて 1 6時間加熱還流し生じる水を共沸除去した。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸ノ水/酢酸ナトリウム（2:2:1 v/v/v)0.25ml で 1時間加熱処理した。反応終了後、酢酸ェチルを加え、得られた有機層を 1 N—塩酸、 1 N—^酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して得られる粗油状物をシリカゲル 7g (へキサン Z酢酸ェチル 1:1, 3:4 v/v ) を用いるカラムクロマトに付すと標題化合物が無色固形物として得られた。

収量操作 1 5.34g (70%) 操作 2 208mg (85%)

mp.50〜52°C (エーテル） IR (液膜法）

v max cm"' :1740, 1680. 1653, 1628.

NMR (90 MHz, CDC 13)

<5 :0.19 0.38(2H, m), 0.42 ~0.65 (2H, m) , 1.01 (1H, m) , 1.30(3H, t, J= 7.5Hz) , 1.91 3.65(10H, m) , 4.25 (2H, q, J=7.5Hz) , 6.00(1 H. br s) .

Mass (El)

m/z:291 ( ⁺ )

元素分析値 C ₁₆H ₂₁ NO ₄ として

計算値 C, 65.96: H, 7.27; N, 4.81

実測値 C, 65.83; H 7.11; N, 4.88

実施例 4

2一べンジルー 8 a—カルボェトキシ一 4 a—フエ二ルーシス一 1 6—ジォキソデカヒドロイソキノリン 1 2

12 ヨウ化銅（1)1.17g (6.12 ol)のエーテル懸濁液 10ml にアルゴン気流下市販のフエニルリチウム（シクロへキサンノエ一亍ル 1.0M 溶液） 12.3ml (12.23mmol) を 0°C下滴下し、 1時間撹拌した。本混合物に実施例 1で得られた 2—ベンジルー 8 a カルボエトキシー 1 , 6—ジォキソー 1 , 2, 3, 4 6, 7 8, 8 a ーォクタヒドロイソキノリン 1g(3.06mmol) のエーテル溶液 40ml を滴下し、さらに 0°Cで 1時間、室温で 1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和塩化ァンモニゥム溶液 40mlで希釈し 30分激しく撹拌した。これを酢酸ェチルで抽出した。水層は、飽和アンモニア水 80mlで塩基性とし酢酸ェチルで抽出した。有機層は、飽和アンモニア水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮すると残留物 1.19_g が得られた。これはエーテルへキサン中で再結晶でき標題化合物が淡黄色固形物 521mg (42%)として得られた。また同様にして得られた残留物 1.19g をシリカゲル 35 gを用いるクロマ卜（へキサンノ酢酸ェチル 2:1 及び 1:2v/v )で精製すると標題化合物 631mg(51%)が白色固体として得られた。

収童 521 (42 %) (再結晶）， 631mg (51 %) (クロマト）

mp. 132 〜135 °C (エーテル Zへキサン）

IR (KBr )

V max cm— ':1729, 1630.

NM (400MHz, CDC 13)

δ :1.01 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.61 (1H, dd, J二 5.2 and 13.7 Hz), 2.20(1H, dt,

J=4.3 and 14.1 Hz), 2.40 (1H. dt, J=5.8 and 14.1 Hz), 2.52 (1H, dm, J=1 6.5

Hz), 2.60 (1H, d， J=16.2 Hz), 2.70(1 H, dd, J=1.5 and 16.2 Hz), 2.78 (1H, ddd, J=2.4, 5.8 and 14.1 Hz), 3.34(1 H, ddd, J=7.0, 13.4 and 13.7 Hz), 3.45(1 H, dt. J=5.2 and 13.4 Hz), 3.59 (1H, dd, J=7.0 and 13.4 Hz), 3.87(1H, dq, J=7.2 and 10.5 Hz), 4.02(1 H, dq. J=7.2 and 10.5 Hz) , 4.54 (1H, d, J=14.7 Hz), 4.94 (1H. d. J=14.7 Hz), 7.21 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.2 2 〜7.33(6H, m) , 7.36 (2H, d, J=2.7

Hz).

Mass (El)

m/z： 405 ( M+ )

元素分析値 C ₂₅H ₂₇N0₄ として

計算値 C,74.05; H,6.71 ; N.3.45

実測値 C,74.06; H.6.70; N,3.62

実施例 5

8 a—カルボメトキシー 2—シクロプロピルメチルー 4 a—フエ二ルーシス一 1 , 6—ジォキソデカヒドロイソキノリン 1 3

13 ヨウ化銅（l)138mg(0.72隱 ol)のエーテル懸濁液 2ml に一 20°Cでアルゴン気流下フエニルリチウム（シクロへキサン Zエーテル 1.0M 溶液） 1.52ml (1.44画 ol) を滴下し、 30分撹拌した。反応混合物を一 7 5 °Cに冷却し、クロロトリメチルシラン 0, 18ml (1.44mmol)、次いで実施例 2で得られた 8 a—カルボメトキシ一 2 ーシクロプロピルメチルー 1， 6—ジォキソー 1 ， 2, 3, 4， 6, 7, 8， 8 a—ォクタヒドロイソキノリン 1 0 100mg (0.36酬 o I ) の T H F 3ml/エーテル 1.5ml 溶液を滴下した。反応温度を徐々に室温まで昇温し 2時間撹拌した。反応混合物を 1 N—塩酸で処理し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した. 滤過後、溶媒を減圧留去すると粗油状物が得られた。これをシリカゲル 10g (へキサン Z酢酸ェチル 4:3) を用いるカラムクロマトに付し、さらにエーテルへキサンで再結晶すると檁題化合物が白色固形物として得られた。

収！： 40mg 収率 30%

mp. 76〜80°C (エーテル Zへキサン）

IR (液膜法）

V max cm^-1 :1742, 1717, 1636, 1502, 1446.

NMR (400MHz, CDC 13)

δ :0.30 (1H, m), 0.34 (1H, m) , 0.51 〜0.62 (2H, m) . 1.09(1H, m) , 1.68(1H, dm), 2.14(1H, dt, J=3.4 and 14.2 Hz), 2.36(1H, dt, J=5.9 and 14.2 Hz), 2.50 (1H, dm). 2.71 (1H, ddd, J=3.4 5.9 and 13.9 Hz), 2.76 (2H, br s), 3. 23(1H, dd， J=6.8 and 14.2 Hz), 3.37(1H, dt, J=9.3 and 14.2 Hz), 3.47(3 H, s) , 3.63(1H, dd, J=6.8 and 13.9 Hz), 3.69〜3.74 (2H, m) , 7.20 〜7.34 (5H, m) .

HRMS C ₂₎ H ₂₅ N O ₄ として

計算値 355.1784

実測値 355.1783

実施例 6

2—べンジルー 8 a—カルボエトキシ一 4 a— （m—メトキシフエ二ル）ーシスー 1， 6—ジォキソデカヒドロイソキノリン

14

m—ブロモア二ソール 115mg(0.61mmol) の T H F 1.5ml 溶液に t e r t—フチルリチウム（ペンタン 1.3M溶液） 0.94ml (1.2隱 ol) を一 70°Cでアルゴン気流下滴下した。得られた白濁を一 25°Cまで昇温し、真空ポンプを用いて減圧下 T H Fを留去した。得られた残渣に一 20°Cでエーテル 1ml を加え室温に戻した。この赤色溶液をヨウ化銅（I) 58, 3mg (0.31議 ol)のェ—テル懸濁液 1ml に 0°Cで滴下し 1 0分撹拌後、実施例 1で得られた 2—べンジルー 8 a—カルボエトキシ一 1， 6—ジォキソー 1， 2, 3， 4, 6， 7， 8， 8 a—ォクタヒドロイソキノリン^ _50mg(0.15mmol)のエーテル 3ml 溶液を滴下した。 0 °C〜室温で 30分反応させた後、飽和塩化アンモニゥム水、次いで 28%アンモニア水で処理し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得られた。これをシリカゲル 10g (へキサン酢酸ェチル 2:1， 4:3 ) を用いるクロマトに付し、さらにエーテル Zへキサン（ 1:1) で再結晶すると標題化合物が白色固形物として得られた。

収置 27mg 収率 40% mp. 76〜80°C (エーテル Zへキサン）

IR (液膜法）

v max cm'¹ :1738, 1715, 1642, 1607, 1584.

N R (400MHz, CDC 13)

ά : 1.04 (3H, t, J=7.9 Hz) , 1.60(1H, dd, J=5.4 and 13.7 Hz), 2.21 (1H, dt ， J=5.4 and 14.9 Hz), 2.39 (1H, dt, J=5.4 and 14.9 Hz) , 2.52(1H, dm), 2 .62 (1H, d, J=16.1 Hz), 2.68(1 H, dd, J=1.5 and 16.1 Hz), 2.78(1 H, ddd, J=2.4 5.4 and 13.9 Hz), 3.31 (1H, ddd, J=6.8 11.7 and 13.7 Hz), 3.44 (1H , dt, J=5.4 and 11.7 Hz) , 3.58(1 H, dd, J=6.8 and 13.7 Hz), 3.76 (3H, s) , 3.93(1 H, dq, J=7.3 and 10.7 Hz), 4.04 (1H, dq, J二 7.3 and 10.7 Hz), 4. 54 (1H, d, J=14.7 Hz), 4.94(1 H, d, J=14.7 Hz), 6.75〜6.83 (3H. m) , 7.21 ( 1H, t, J=7.8 Hz) , 7.28 〜7.40(5H. m).

HRMS C ₂₆ H ₂₉ N O ₅ として

計算値 435.2046

実測値 435.2025

実施例 7

8 a—カルボェトキシ一 2—シクロプロピルメチルー 4 a - (m—メトキシフェニル）一シス一 1， 6—ジォキソデカヒドロイソキノリン 1 5

操作 1

m—ブロモア二ソール 0.7ml (5.5mmol)の T H F 15ml 溶液に t e r t—ブチルリチウム■ペンタン溶液（1.55M)7.1ml (11.0画 ol) を一 70 °Cでアルゴン気流下滴下した。得られた白濁液を一 25°Cまで昇温し、真空ポンプを用いて減圧下 τ H Fを留去した。得られた残渣に一 20°Cでエーテル 10ml を加え室温し戻した。この赤色溶液をヨウ化銅（l)524mg(2.75mmol)のエーテル懸濁液 15ml に 0°Cで滴下し 1 0分攪拌後、実施例 3で得られた 8 a—カルボェトキシー 2—シクロプロピルメチルー 1 , 6—ジォキソー 1， 2， 3, 4， 6, 7, 8， 8 a—ォクタヒドロイソキノリン 1 1 400mg(1.38mmol) のエーテル ¹ Oml 溶液を滴下した。 0°C 〜室温で 1時間反応さた後、飽和塩化アンモニゥム水、次いで 28%アンモニア水で処理し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得られた。これをシリカゲル 41g (へキサン齚酸ェチル 3:2) を用いるカラムクロマトに付すと標題化合物が無色油状物として得られた。

操作 2

m—ブロモア二ソール 1.03g(5.5mmol)のジェチルェ一亍ル 15ml に t e r t— ブチルリチウム 'ペンタン溶液（1.53M)7.2ml (11.0隱 ol) を一 78°Cでアルゴン気流下滴下した。得られた白濁液を 0 °Cまで昇温し、これをヨウ化銅 (l)526mg(2.76瞧 ol)のエーテル懸濁液 15ml に 0°Cで滴下し 1 0分攒拌後、実施例 3で得られた 8 a—カルボェトキシー 2—シクロプロピルメチルー 1 ， 6—ジォキソー 1 ， 2， 3， 4 , 6， 7， 8， 8 a—才クタヒドロイソキノリン 1 1 400mg(1.38mmol) のエーテル 10ml溶液を滴下した。 0°C〜室温で 2時間反応さた後、飽和塩化アンモニゥム水、次いで 28%アンモニア水で処理し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得られた。これをシリカゲル 40g (へキサンノ齚酸ェチル 3:2) を用いるカラムクロマ卜に付すと標題化合物が無色油状物として得られた。

操作 3

マグネシウム 97mg(½mol) の T H F 1ml混合液に還流条件下、 m—プロモア二ソール 0.41ml (3.3圆 ol) を滴下し、マグネシウムを溶解させた。別に塩化マンガン（ll)190mg(1.51睡 ol) 、塩化リチウム 348mg(8.21麵 ol) 、塩化銅 (1)149呵（1.51議 ol)、および実施例 3で得られた 8 a—カルボェトキシー 2—シクロプロピルメチルー 1， 6—ジォキソー 1， 2， 3， 4, 6，フ， 8， 8 a— ォクタヒドロイソキノリン 1 1 400mg (1.38mmo I) の T H F 2ml 混合溶液を調製し、これに上記の m-ァニシルマグネシウムブロミド TH F溶液を攪拌下 0°Cで滴下した。反応液を室温まで昇温し、 2時間反応させた。反応液を再び氷冷し、 1 N—塩酸 10ml を加え酢酸ェチルで抽出した。さらに酢酸ェチル層を 28 o/₀アンモ二ァ水飽和塩化アンモニゥム水（1:1 v/v) 、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得られた。これをシリカゲル 40g (へキサン酢酸ェチル 3:2) を用いるカラムクロマ卜に付すと摞題化合物が無色油状物として得られた。

操作 4

操作 3と同様の反応系に、卜リメチルシリルクロリド 0.52ml (4.1mmol) を加えた後、操作 3と同様の m-ァニシルマグネシウムブロミド T H F溶液を撹拌下 0 °C で滴下した。反応液を室温まで昇温し、 1時間反応させた。さらに操作 3と同様の後処理および精製操作を行い標題化合物を無色油状物として得た。

操作 5

操作 3の m "ァニシルマグネシウムブロミド溶液調製および 1 ， 4—共役付加反応を T H F溶媒に代えて、ジメトキシメタンを用いて行った。さらに操作 3と同様の後処理および精製操作を行い標題化合物を無色油状物として得た。

操作 1 収量 27½g (50 %) 操作 2 収量 219mg (40 %)

操作 3 収量 192mg (35 %) 操作 4 収量 219mg (40 %)

操作 5 収量 164mg (30 %)

I (液膜法）

1 max cm— ':2964， 1738, 1715, 1634, 1607, 1584, 1493, 1448.

NMR (400MHz, CDC 13)

<5 :0.26 〜0.38(2H, m) , 0.51 ~0.62 (2H, m) , 1.04 and 1.26(3H, each t, each J=7.3 Hz) , 1.18(1H, m) , 1.68 (2H, dd, J=4.4 and 13.2 Hz), 2.18(1H, dt, J二 4.4 and 13.7 Hz), 2.36(1H, dt, J=5.9 and 14.2 Hz), 2.48(1H, br d , J=15.6 Hz) , 2.74 (2H, s), 3.29(1H, dd, J=6.8 and 13.7 Hz), 3.36 (1H, m ), 3.54 (1H, dd, J=7.3 and 13.7 Hz) , 3.63〜3.76 (2H, m) , 3.77 (3H, s) , 3. 89, 3.91, 3.99, and 4.02 (2H, each q, each J=7.3 Hz) , 6.80 ~6.82(3H, m ), 7.22 (1H, t, J=7.3 Hz) HR S C ₂₃ H ₂₉ N O ₅ として

計算値 399.2046

実測値 399.2033

実施例 8

2—ベンジルー 8 a—カルボェトキシー 6, 6—エチレンジォキシ一 4 a ェニルーシス一 1 一ォキソデカヒドロイソキノリン 1 6

16 実施例 4で得られた 2—べンジルー 8 a—カルボェトキシー 4 a—フエ二ルーシス一 1 , 6—ジォキソデカヒドロイソキノリン 1 2 117mg (0.29mmo I ) 、ェチレングリコール 52 I (0.86mmol) 、そして p — トルエンスルホン酸 11mg (0.06mmol) のベンゼン 4ml 溶液を D e a n— S t a r kの装置を用いて 2 時間 1 1 0°Cに加熱した。反応終了後酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し得られた残留物をシリカゲル 8g (へキサン Z酢酸ェチル 1 :1) を用いるカラムクロマ卜に付すと標題化合物が無色油状物として得られた。

収量 10½g 収率 80%

mp. 76〜80°C (エーテルノへキサン）

IR (液膜法）

V max cm"' :1725, 1638, 1499, 1448.

瞧（400MHz, CDC 13)

«5 :1.03(3H, t, J=7.3 Hz) , 1.64(1H, m) , 1.83(1 H, m) , 2.20 (2H, d, J=2.9 Hz), 2.49 (1H, m), 2.65 (2H, m), 3.24 (1H, m) , 3.38(1H, m) , 3.82 〜3.99(6 H, m) , 4.45(1 H, d, J=14.7 Hz). 4.87 (1H, d, J=14.7 Hz), 7.16 〜7.36(8H, m) , 7.54 (2H, d, J=7.8 Hz) .

Mass (El)

m/z:449( M+ )

実施例 9

8 a—カルボェトキシー 2—シクロプロピルメチル _6， 6—エチレンジォキシー 4 a— （m—メトキシフエニル）一シス一 1—ォキソデカヒドロイソキノリン 1 7

17 実施例 8と同様にして、実施例 7で得られた 8 a—カルボェトキシー 2—シク口プロピルメチルー 4 a— （m—メトキシフエ二ル）一シス一 1， 6—ジォキソデカヒドロイソキノリン 1 5 (90mg)、エチレングリコール（0.07ml)、および触媒量の p—トルエンスルホン酸から棵題化合物を無色油状物として得た。

収量 72mg 収率 72%

IR (液膜法）

V max cm"¹ :2938, 1730, 1636, 1584, 1495.

N R (400MHz, CDC 13)

(5 :0.21 〜0.36(2H, m) , 0.46 〜0.59(2H, m) , 0.96 and 1.05 (3H, each t, each J=7.3 Hz) , 1.06(1H, m) , 1.56(1H, m) , 1.81 (1H, m) , 2.11 (1H, m) , 2. 21 (2H, s), 2.43 (1H, m), 2.60 (1H, m) , 2.77 (1H, m) , 3.28〜3.42 (2H, m) , 3.43 (1H, m) , 3.58(1 H, m), 3.78 and 3.79 (3H. each s) , 3.86 〜4.02(6H, m ), 6.74(1 H, dd, J=2.0 and 7.8 Hz) , 7.07(1H, dd, J=2.0 and 7.8 Hz), 7.1 7(1H, t, J=7.8 Hz), 7.32(1 H, t, J=2.0 Hz)

H MS C ₂₅ H NO _fi として

計算値 443.2308

実測値 443.2330

実施例 1 0

2—ベンジルー 6 6—エチレンジォキシー 4 a—フエ二ルー 1—ォキソデカヒドロイソキノリン 1 8

18

水素化ナトリウム 170mg(4.25mmol) のジメチルホルムアミド 7ml 懸濁液にェタンチオール 0.58ml (7.79mmol)をアルゴン気流下滴下した。水素ガスの発生が止まった後、実施例 8で得られた 2—べンジルー 8 a—カルボエトキシー 6, 6 - エチレンジォキシー 4 a—フエ二ルーシス一 1ーォキソデカヒドロイソキノリン 1 6 318mg(0.71mmol) のジメチルホルムアミド 5m I の溶液を加え、撹拌下 6時間 80°Cに加熱した。反応終了後、溶媒を 50°C以下で減圧下濃縮し得られる残留物を酢酸ェチルで希釈し、飽和塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られる残留物をシリカゲル 12g (へキサン酢酸ェチル 2:1, 1:1, 1:2) を用いるカラムクロマトに付すと標題化合物がトランス Zシス異性体の混合物として得られた（トランスシス 8 : 1 )。本混合物は無色固体でありエーテルノへキサンを用いて再結晶したところ純粋なトランス異性体が得られた。

収量 245mg 収率 95.2%

トランス異性体

mp. 148 150 °C (エーテルへキサン） IR (KBr )

v max cm—' :1634, 1495, 1452.

NMR (400MHz, CDC 13)

5 :1.68(2H, d, J=13.2 Hz), 1.84 〜1, 97(3H, m) , 2.10(1H， m)， 2.40 〜2. 61 (4H, m), 2.99 (1H, m) , 3.49(1H. dt, J=6.8 and 8.3 Hz) , 3.61 (1H, ddd, J=5.4 6.8 and 8.3 Hz), 3.79 (1H. dd. J=6.8 and 14.2 Hz), 3.85(1H, m) , 4 .24(1H, d, J=14.7Hz), 4.71 (1H, d, J=14.7 Hz), 7.12 ~7.32(10H, m) .

Mass (El)

m/z:377( ⁺

元素分析値 C ₂₄ H ₂₇ N O として

計算値 C.76.37; H, 7.21； N, 3.71

実測値 C, 76.24; H, 7.27; N, 3.64

シス異性体

NMR (400MH CDCI3)

δ :1.55 1.70(2H, m), 1.80 〜2.10(5H. m) , 2.36 〜2.55(3H， m) , 2.82 (1H , m), 2, 94(1 H. m) , 3.90 ~3.94 (2H, m) , 3.97 ~4.04 (2H, m) , 4.29(1 H. d, J=14.7 Hz), 4.58(1H, d, J=14.7 Hz), 7.00 (2H, m) , 7.15 〜7.34(8H, m) .

実施例 1 1

2—シクロプロピルメチルー 6, 6—エチレンジォキシー 4 a— （m—メトキシフエニル）一 1 一ォキソデカヒドロイソキノリン 1 9

【化 77】

実施例 1 0と同様に水素化ナトリウム（22.6mg)、エタンチオール（0.08ml)、実施例 9で得られた 8 a—カルボェトキシー 2—シクロプロピルメチルー 6， 6 - エチレンジォキシー 4 a— （m—メ卜キシフエニル）一シス一 1 —ォキソデカヒドロイソキノリン 1 7 (50mg)から標題化合物がトランス Zシス異性体混合物 (8:1) (無色油状物）として得られた。

収量 40mg 収率 95%

IR (液膜法）

V max cm"' :2956, 1634. 1584, 1491, 1452, 1435.

N R (400MHz, CDC 13)

6 :0.11 (1H, m), 0.21 (1H, m) , 0.30 〜0.46(2H, m) , 0.84(1H, m) , 1.64(1H, m) , 1.84(1H, m), 1.97 〜2.03(2H, m) , 2.10(1H, dq, J=3.9 and 13.2 Hz), 2.36 (1H, dd， J=3.2 and 12.5 Hz), 2.51 (1H, d, J=2.4 Hz) , 2.55 (1H, d, J= 2.4 Hz) , 2.70(1H, m), 2.99(1H, dd, J=6.8 and 13.7 Hz), 3.11 (1H, m) , 3. 32 (2H, dd, J=6.8 and 13.7 Hz), 3.55(1H, t, J=6.8 Hz) , 3.65 (1H, m) , 3. 77 (3H, s, trans-OM e), 3.81 (1H, m), 3.87 (1H, m) , 4.00(0.37H, s, cis- OM e). 6.72(1H, dd, J=2.4 and 8.3 Hz), 6.80 (1H, t, J=2.4 Hz) , 6.82(1 H， d, J=8.3 Hz) , 7.18(1 H, t, J=8.3 Hz).

Mass (El)

m/z:371 ( M+ )

参考例 9

2—べンジルー 6, 6—エチレンジォキシー 4 a—フエ二ルー 2， 3, 4, 4 a, 5, 6， 7， 8—ォクタヒドロイソキノリン 20

20 実施例 1 0で得られた 2—べンジルー 6， 6—エチレンジォキシ一 4 a—フエ： Jレ一 1ーォキソデカヒドロイソキノリン 1 8 52mg (0.14画 ol)の亍トラヒドロフラン 1.5ml 溶液にアルゴン気流下撹拌下、水素化ジイソブチルアルミニウム - へキサン 0. ΘΜ溶液 0.81ml (0.73mmol)を 0°Cにて滴下した。反応溶液を室温下 3 0分撹拌した後、メタノール 3ml を注意して加え、さらに 20分攒拌した。反応溶媒を減圧下濃縮し得られる残留物を 3 N—水酸化ナトリウム水溶液 10ml とクロロホルム 20mlの混合溶液に加え抽出した。水層はクロロホルムでさらに 2回抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し標題化合物

42.5mg (85.3%) を粗油状物として得た。

IR (液膜法)

V max cm-' :1659, 1493, 1448

参考例 1 0

2—シクロプロピルメチルー 6, 6—エチレンジォキシ一 4 a— （m—メトキシフエ二ル）一 2, 3， 4， 4 a, 5, 6， 7, 8—ォクタヒドロイソキノリン

1

2

実施例 1 1で得られた 2—シクロプロピルメチルー 6， 6—エチレンジォキシ -4 a - (m—メトキシフエ二ル）一 1 —ォキソデカヒドロイソキノリン 1 9 13mg (0.035mmol) のテトラヒドロフラン 0.5ml溶液にアルゴン気流下で、水素化ジィソブチルアルミニウム ·へキサン溶液（0.9M)0.2ml (0.2mmol)を 0 °Cにて滴下した。反応溶液を 1 5分携拌した後、室温まで昇温しさらに 30分撹拌した。反応混合物にメタノール 3ml を加え、さらに 1 5分撹拌した。反応溶媒を減圧下濃縮し得られる残留物を 3 N—水酸化ナトリウム水溶液 4ml とクロ口ホルム 10ml の混合溶液に加え抽出した。水層はクロ口ホルムでさらに 2回抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下濂縮し標題化合物を淡黄色の粗油状物として得た。

IR (液膜法）

V max cm^-1 :2930, 1659, 1605, 1582, 1487.

NMR (90MHz, CDC 13)

<5 :0.02〜0.17(2H, m) , 0.39〜0.60(2H, m) , 0.91 (1H, m) , 1.51 ~2.80 (12H , m), 3.55-3.94 (4H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.09(1 H, br s) , 6.70 (1H, m) , 6.9 2〜 7.32(3H, m).

Mass (El)

m/z:355( M⁺ )

実施例 1 2

2—べンジルー 6， 6—エチレンジォキシー 4 a—フエ二ルートランスーデカヒドロイソキノリン 22

22 参考例 9のェナミン中間体 20をメタノール 2ml に溶解し、水素化シァノホウ素ナ卜リゥム 26mg(0.41mmol)を一 1 0°C下加え、これに撹拌下塩酸飽和メタノ一ル溶液を 2滴滴下し p Hを約 4に保ち、 30分撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し得られる残留物をクロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去し得られる残留物をシリカゲル 5gを用いるクロマ卜（クロ口ホルムメタノール 60/1)に付し標題化合物を無色油状物として得た。

収量 37mg 参考例 9からの全収率 74.3%

I (液膜法）

V max cm—' :1497, 1448. NMR (400MHz, CDC 13)

(5 :1.57 〜1.64(2H, m) , 1.69 〜1.80(4H, tti) , 1.98 〜2.07(2H, m) , 2.27 (1H , dq, J=4.9 and 13.2 Hz), 2.39 (1H, dd, J=2.4 and 13.7 Hz), 2.54(1H, m) , 2.75 〜2.88(2H, m), 3.30 (1H, dd, J=7.3 and 15.1 Hz) , 3.40~3.50 (1H, m ), 3.52 (1H, m), 3.73(1H, dd, J=7.3 and 14.2 Hz), 3.81 (1H, dt, J=4.9 an d 7.3 Hz) , 7.13(1H, t, J=7.3 Hz), 7.24 〜7.32(7H, m) , 7.41 (2H, d, J=7 .3 Hz).

Mass (El)

m/z:363( M+ )

実施例 1 3

2—シクロプロピルメチル一6, 6—エチレンジォキシ一 4 a— （m—メトキシフエ二ル）一卜ランス一デカヒドロイソキノリン 23

23 参考例 1 0のェナミン中間体 2 1 をメタノール 0.5ml に溶解し、水素化シァノホウ素ナトリゥム 6.6mg(0.105mmol)を 0°C下加え、これに撹拌下塩酸飽和メタノール溶液を 3滴を滴下し p Hを約 3〜4に保ち、 1 5分撹拌した。反応溶液を減圧下濂縮し得られる残留物をクロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去し得られる残留物をシリカゲル 4gを用いるクロマ卜（クロ口ホルム Zメタノール 10/1)に付し棵題化合物を無色油状物として得た。

収量 10mg 参考例 1 0からの全収率 80%

I (液膜法）

V max cm—' :2934, 1607, 1582, 1491, 1458.

NMR (400MHz, CDC 13) <5 :0.02 ~0.11 (2H, m), 0.43 〜0.52(2H, m) , 0.78 〜0.88(1H, m)， 1.56(1H , d, J=13.7 Hz), 1.63 〜1.73(1H, m), 1.73 〜1.83(4H, m) , 1.98 〜2.08(2 H, m) , 2.17(1H, dd, J=6.6 and 12.5 Hz), 2.23〜2.36 (2H, m) , 2.39(1H, dd , J=2.2 and 13.5 Hz), 2.71~2.76(1H, m) , 2.79(1H, dd, J=12.0 and 12.0 Hz), 2.95 (1H, br dd, J=3.4 and 11.2 Hz), 3.36(1H, ddd, J=7.3, 7.3 and 7.8 Hz), 3.57 (1H, ddd, J=5.4, 6.8 and 7.8 Hz), 3.75 (1H, ddd. J= 6.8, 7 .3 and 7.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82(1 H, ddd, J=5.4, 7.3 and 7.3 Hz) , 6.6 6(1H, dd, J=2.2 and 8.1 Hz), 6.97(1H, br s) , 7.02(1 H, br d, J=8.1 Hz), 7.19(1H, dd, J=8.1 and 8.1 Hz). HRMS C ₂₂ H N O として

計算値 357.2304

実測値 357.2302

参考例 1 1

2—ベンジル一 4 a—フエニル一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン 24

24 実施例 1 2で得られた 2—べンジルー 6， 6—エチレンジォキシー 4 a—フエ二ルー卜ランス一デカヒドロイソキノリン 22 57mg (0.16mmol)を 1 N—硫酸水溶液 4.5ml に溶解し、 25°Cで 24時間撹拌した。反応溶液を 5 %水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性とし、クロ口ホルムで 3回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し十分に純粋な標題化合物を油状物として得た。

収量 51mg 収率 100 %

I (液膜法） v max cm—' :1713.

N R (400MHz, CDC 13)

<5 :1,89 2.00(3H, m) , 2.03(1 H, m) , 2.23 2.56 (5H, m) , 2.63(1 H, m) , 2. 72(1H, t, J=11.5 Hz), 2.87 (1H, dd, J=3.4 and 11.5 Hz), 2.95(1H, dd, J= 1.5 and 13.7 Hz), 3.53 (2H, s) , 7.17(1 H' t. J=7.3 Hz) , 7.27-7.34 (7H, m), 7.41 (2H, d, J=7.3 Hz) .

Mass (El)

m/z:319( M⁺ )

参考例 1 2

2—シクロプロピルメチルー 4 a - (m—メトキシフエ二ル）一トランス一 6 一ォキソデカヒドロイソキノリン 25

25 参考例 1 1 と同様にして、実施例 1 3で得られた 2—シクロプロピルメチルー 6, 6—エチレンジォキシー 4 a - (m—メトキシフエ二ル）一トランスーデカヒドロイソキノリン 23 10mg (0.028 01 ) および 1 N—硫酸水溶液 1ml から標題化合物が得られた。

収量 7.5mg 収率 85.6⁰/o

I (液膜法）

V max cm"¹ :2934, 1717, 1605, 1582.

NMR (400MHz, CDC 13)

δ :0.05 0.11 (2H m), 0.47 0.53(2H, m) , 0.89 (1H, m) , 1.90 2.07 (4H, m) , 2.19 2.44(6H, m) , 2.56 (1H, m) , 2.74(1H, t, J=11.7 Hz) , 2.84 (1H, d d, J=l.5 and 14.2 Hz), 2.91 (1H, m) , 3.11 (1H, br dd) , 3.71 (3H, s) , 6.65 (1H, m) , 6.87 〜6.92(2H, m), 7.15(1 H, t, J=8.3 Hz) .

HRMS C ₂₀ H ₂₇ N O ₂ として

計算値 313.2042

実測値 313.2061

実施例 1 4

2—シクロプロピルメチル一6, 6—エチレンジォキシー 4 a— （m—ヒドロキシフエニル）一トランス一デカヒドロイソキノリン

26 アルゴン気流下、実施例 1 3で得られた 2—シクロプロピルメチル一6， 6— エチレンジォキシー 4 a一 (m—メトキシフエニル）一トランスーデカヒドロイソキノリン 23 916mg(2.56mmol) を無水ジメチルホルムアミド 20ml に溶解し、 1 —プロパンチオール 1.16ml (12.8mmol), 力リゥム t e r t—ブトキシド 865mg(7.71mmol) を加えて 1 50°Cで 7時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 25ml を加えてクロロホルムエタノール（3:1) 混合液 25mlで 3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると標題化合物 792m_g (90%)が粗結晶として得られた。メタノールよリ再結晶を行うと針状晶が得られた。

収量 547mg 収率 62%

mp. 197.5 -199.0 °C (メタノール）

IR (KBr)

v max cm^-1 :3400, 3028, 1620, 1580, 1499, 1367, 1274, 1089, 913, 777. NMR (400MHz, CDC 13)

5 :0.02〜0.11 (2H, m), 0.43〜0.51 (2H, m) , 0.81 〜0.89(1H, m) , 1.55(1H , d, J=13.4 Hz), 1.60 〜1.90(1H， br s, OH), 1.63〜 1.68(1H, m) , 1.68 〜 1.83 (4H, m), 1.97 〜2·08(2Η, m) , 2.20(1 H, dd, J=6.7 and 12.5 Hz), 2.2 〜 2.34 (2H, m), 2.35(1 H, dd, J=2.3 and 13.6 Hz), 2.73 ~2.77(1H, m) , 2 .81 (1H, dd, J=11.9 and 11.9 Hz) , 2.97 (1H, br dd, J=3.3 and 11.3 Hz), 3 .38(1H, ddd. J=7.0, 7.3 and 7.6 Hz), 3.58 (1H, ddd, J=5.2, 7.0 and 7.6 Hz), 3.75(1H, ddd, J=7.0, 7.0 and 7.0 Hz) , 3.81 (1 H, ddd, J=5.2, 7.0 and 7.3 Hz), 6.57(1H,dd, J=2.1 and 7.9 Hz), 6.88(1 H, br s), 6.94 (1H, br d, J=7.9 Hz) , 7.12(1H， dd, J=7.9 and 7.9 Hz).

Mass (El)

m/z:343( M⁺ )

元素分析値 C ₂， H ₂₉ N O ₃ として

計算値 C,73.44; H,8.51; N , 4.04

実測値 C.73.26: H,8.44; N.4.13

(実施例 1 5 )

2—シクロプロピルメチルー 4 a— （m—ヒドロキシフエニル）一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン 27

27

実施例 1 4で得られた 2—シクロプロピルメチルー 6， 6—エチレンジォキシ -4 a - (m—ヒドロキシフエニル）一トランス一デカヒドロイソキノリン 26 508mg(1.48mmol) を 1， 4一ジォキサン 7.5ml に溶解し、 3 N—塩酸 2.5ml を加え、室温で 40分間撹拌した。飽和 |¾酸水素ナトリウム水溶液 30ml を加えクロ口ホルムエタノール (3:1) 混合液 30mlで 3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濂縮した。得られた粗結晶 495mg をメタノールノ酢酸ェチルより 2回再結晶を行うと、標題化合物が針状晶として得られた。

収量 346mg 収率 78%

mp. 201.5 -204.0 °C (メタノール Z酢酸ェチル）

IR (KBr)

V max cm"¹ :3400, 3082， 1711, 1584, 1491, 1354, 1232, 1214, 1056. 874, 791, 731.

NMR (400MHz, CDC 13)

δ :0.07 〜0.14(2H, m), 0.47 〜0·55(2Η, m) , 0.83 ~0.93 (1H, m) , 1.92 〜 2.08 (4H, m), 2.27 〜2.59(7H, m) , 2.72 (1H, dd, J=11.7 and 11.7 Hz). 2.8 5 〜2.93(2H， m), 3.07 (1H, br dd, J=3.9 and 11.7 Hz), 3.20 〜4.50(1H，br s, OH), 6.61 (1H, dd, J=2.0 and 7.8 Hz) , 6.88(1H, br s) , 6.95(1H, br d, J=7.8 Hz) , 7.12(1H, dd, J=7.8 and 7.8 Hz).

Mass (El)

m/z:299( M⁺ )

元素分析値 C ,₉H ₂₅N0₂ - 0.1 H ₂ Oとして

計算値 C, 75.76; H, 8.48; N , 4.65

実測値 C, 75.67; H.8.38; N , 4.68

C ,₉ H ₂₅ N O ₂ . HC I ■ 0.4 H ₂ Oとして計算値 C, 66.52; H,7.87; N , 4.04； C I , 10.33 実測値 C, 66.30; H, 7.80; N, 4.06; C I , 10.07 産業上の利用可能性

本発明により、 4 a—ァリール一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン類の新規な短工程合成法が確立でき、鎮痛剤および/または麻薬性拮抗剤、あるいは免疫抑制剤の開発に利用できる。

Claims

睛求の範囲

1. 式（I)

(式中 R¹は炭素数"！〜 6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フエネチル基あるいは »素数 4〜 7のシクロアルキルアルキル基であり、 R²は炭素数 1〜4 のアルキル基あるいはベンジル基である）

の化合物を、メチルビ二ルケトンとの反応により式（II)

(式中 R¹, R²は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換し、さらに式（II)の化合物を式（III)

(式中 R³は水素原子、崁素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基であり、 Mはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシゥムである）

の化合物と VII B、 VIU、 I B、 II B、または III A尿から選ばれる金属化合物から調製される芳香族金属化合物と反応させて、式（IV)

(IV)

(式中 R¹, R², R³は前記定義に同じ)

(式中 R¹, R², R³は前記定義に同じで、 R⁴， R⁴'は互いに独立にメチル基、ェチル基を示すかまたは R⁴， R⁴'が互いに結合してエチレン、卜リメチレンを示す）

で示される化合物に変換し、さらに式 (V) の化合物を脱炭酸反応することで式 (VI) R，一 N

(VI)

(式中 R¹, R³, R⁴, R⁴ ' 記定義に同じ）

(VII)

(式中 R¹, R³, R⁴, R⁴ 'は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換し、さらに式 (VII) の化合物を還元反応で式 (VI I I)

(VIII)

(式中 R¹， R³, R R⁴'は前記定義に同じ）

(IX)

(式中 R¹， R³は前記定義に同じ）

で示される化合物を得ることを特徴とする 4 a—ァリ —ルートランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン誘導体の製造法。

2. 式（I)

(式中 R¹は炭素数 1 ~6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フエネチル基あるいは炭素数 4〜 7のシクロアルキルアルキル基であり、 R²は炭素数 1〜4 のアルキル基あるいはベンジル基である）

の化合物を、メチルビ二ルケトンとの反応によリ式（I I)

(式中 R¹, R²は前記定義に同じ）で示される化合物に変換し、さらに式（I I)の化合物を式（I 11)

(式中 R³は崁素数 1 〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基であり、 Mはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウムである）

の化合物と VI I B、 VIII、 I B、 II B、または 111 A属から選ばれる金属化合物から調製される芳香族金属化合物と反応させて、式（IV)

(IV)

(式中 R¹, R², R³は前記定義に同じ）

(V)

(式中 Ri， R², R³は前記定義に同じで、 R⁴, R⁴ は互いに独立にメチル基、ェチル基を示すかまたは R⁴， R⁴'が互いに結合してエチレン、トリメチレンを示す）

で示される化合物に変換し、さらに式（V) の化合物を脱炭酸反応することで式

(VI)

(式中 R¹, R³， R⁴, R⁴'は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換し、さらに式 (VI)の化合物を還元反応で式 (VI I)

(式中 R¹, R³, R⁴, R⁴ 'は前記定義に同じ）

(式中 R，， R³, R⁴, R⁴ 'は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換し、さらに式 (VI II)の化合物のフエノールエーテル結合を開裂させ式 (X)

(X)

(式中 R¹, R⁴, R⁴ 'は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換し、さらに式（X) の化合物を加水分解し、式（IX)

(IX)

(式中 R¹は前記定義に同じで、 R ³は水酸基を示す）

で示される化合物を得ることを特 N徴」とする 4 a—ァリール一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン誘導体の製造法。

3. 式（II)

(式中 R¹は炭素数 1〜6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フヱネチル基あるいは炭素数 4〜 7のシクロアルキルアルキル基であり、 R²は炭素数 1〜4 のアルキル基あるいはベンジル基である）

の化合物を式（III)

(式中 R³は水素原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基であり、 Mはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシゥムである）

の化合物と 3価のアルミニウム、 2価のマンガン、 2価の亜鉛、または 1価の銅から選ばれる金属化合物から調製される芳香族金属化合物と反応させて、式（IV)

(IV)

(式中 R¹, R², R³は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換することを特徴とする請求項 1または請求項 2記載の 4 aーァリール一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン誘導体の製造法。

4. 式（II)

(式中 R¹は炭素数 1〜6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フ Iネチル基あるいは炭素数 4〜7のシクロアルキルアルキル基であり、 R²は素数 1〜4 のアルキル基あるいはベンジル基である）

の化合物を式（III)

3 M (式中 R ³は水素原子、 ft素数 1 〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基であり、 Mはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシゥムである）

の化合物と 2価のマンガン、または 1価の銅から選ばれる金属化合物から調製される芳香族金属化合物と反応させて、式（IV)

(IV)

(式中 R ¹ , R ², R ³は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換することを特徴とする請求項 1または請求項 2記載の 4 a—ァリール一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン類の製造法。

5 式（I )

(式中 R ¹は炭素数 1 〜6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フエネチル基あるいは炭素数 4〜 7のシクロアルキルアルキル基であり、 R ²は炭素数 1 〜4 のアルキル基あるいはベンジル基である）

の化合物を、無機塩基あるいは金属アルコキシドおよびクラウンエーテルの存在下、あるいはアルコール中で相当する金属アルコキシドの存在下、あるいはアル力リ金属のフッ化物の存在下でメチルビ二ルケトンと反応させて、式（I I )

(式中 R¹, R²は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換することを特徴とする請求項 1または請求項 2記載の 4 a—ァリール一トランス一 6—ォキソデカヒドロイソキノリン誘導体の製造法。

6. 式（VII)

(式中 R ¹は炭素数 1〜6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フエネチル基あるいは炭素数 4〜 7のシクロアルキルアルキル基であり、 R ³は水素原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基であり、 R⁴, R⁴ 'は互いに独立にメチル基、ェチル基を示すかまたは R⁴, R⁴ が互いに結合してエチレン、卜リメチレンを示す）

で示される化合物を、酸性条件でシァノ水素化ほう素ナトリウムにより還元し、式 (vm)

(式中 R¹, R³， R⁴, R⁴'は前記定義に同じ）

7. 式（II)

(式中 R¹は炭素数 1〜6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フエネチル基あるいは炭素数 4〜 7のシクロアルキルアルキル基であり、 R²は炭素数 1〜4 のアルキル基あるいはベンジル基である）

の化合物を式（III)

(式中 R³は水素原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジル才キシ基であり、 Mはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシゥムである）の化合物と VII B、 VI Iし I B、 I I B、または I I I A属から選ばれる金属化合物から調製される芳香族金属化合物と反応させて、式（IV)

(式中 R¹, R²， R³は前記定義に同じ）

8. 式（II)

(式中 R¹は炭素数 1〜6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フエネチル基あるいは崁素数 4〜7のシクロアルキルアルキル基であり、 R²は炭素数 1〜4 のアルキル基あるいはベンジル基である）

で示される化合物を式（III)

(式中 R³は水素原子、）¾素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基であり、 Mはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシゥ厶である）

の化合物と VI I B、 VI Iし I B、 I I B、または I I I A属から選ばれる金属化合物から調製される芳香族金属化合物と反応させて、式（IV)

(IV) (式中 R¹, R², R³は前記定義に同じ）

(V)

(式中 R¹, R²， R³は前記定義に同じで、 R⁴， R⁴'は互いに独立にメチル基、ェチル基を示すかまたは R⁴， R⁴'が互いに結合してエチレン、卜リメチレンを示す）

で示される化合物に変換し、さらに式（V) の化合物を脱炭酸反応することで式 (VI) R，一 N

(VI)

(式中 R¹, R³, R⁴， R⁴'は前記定義に同じ）で示される化合物に変換するェ程。

9. 式（M)

(式中は炭素数 1 ~ 6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フエネチル基あるいは炭素数 4〜 7のシクロアルキルアルキル基であり、 R²は炭素数 1 ~4 のアルキル基あるいはベンジル基である）

の化合物を式（III)

(式中 R³は水素原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基であり、 Mはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシゥムである）の化合物と VI I B、 VI Iし I B、 I I B、または 111 A属から選ばれる金属化合物から調製される芳香族金属化合物と反応させて、式（IV)

(式中 R¹, R², R³は前記定義に同じ）

で示される化合物に変換する工程。

1 0. 式（II)

(式中 R¹は炭素数 1〜 6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フヱネチル基あるいは炭素数 4 ~ 7のシクロアルキルアルキル基であり、 R²は炭素数 1〜4 のアルキル基あるいはベンジル基である）

の化合物を式（III)

(式中 R³は水素原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジル才キシ基であり、 Mはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシゥムである）

の化合物と 3価のアルミニウム、 2価のマンガン、 2価の亜鉛、または 1価の銅から選ばれる金尿化合物から調製される芳香族金属化合物と反応させて、式（IV)

(式中 R¹， R²， R ³は前記定羲に同じ）

で示される化合物に変換する請求項 9記載の工程。

1 1. 式（II)

(")

(式中 R¹は炭素数 1 ~6のアルキル基、ァリル基、ベンジル基、フ： Lネチル基あるいは炭素数 4~ 7のシクロアルキルアルキル基であり、 R²は炭素数 1〜4 のアルキル基あるいはベンジル基である）

の化合物を式（III)

(式中 R³は水素原子、 ft素数 1〜4のアルコキシ基またはべンジルォキシ基であり、 Mはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシゥムである）

(式中 R¹, R², R³は前記定義に同じ)

で示される化合物に変換する請求項 9記載の工程。