WO1997042358A1 - Procedimiento para la sintesis electroquimica de n-acetilcisteina a partir de cistina - Google Patents

Procedimiento para la sintesis electroquimica de n-acetilcisteina a partir de cistina Download PDF

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WO1997042358A1
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anode
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Antonio Aldaz Riera
Vicente Montiel Leguey
Vicente Garcia Garcia
José GONZALEZ GARCIA
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Universidad De Alicante
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    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/42—Electrodialysis; Electro-osmosis ; Electro-ultrafiltration; Membrane capacitive deionization
    • B01D61/44—Ion-selective electrodialysis
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C07C319/06—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols from sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
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    • Y02A20/124—Water desalination

Definitions

  • the present invention falls within the technical field of the production processes of N-acetylcysteine, which is a product with important applications in the pharmaceutical sector.
  • the present invention provides a new method for the electrochemical synthesis of N-acetylcysteine which has clear advantages over conventional procedures, especially as regards product quality as well as environmental impact.
  • N-acyl derivatives of cysteine in which the acyl group may be derived from a mono or dicarboxylic acid and, in particular, the mono-acrylated derivatives among which N-acetylcysteine is found, have therapeutic applications such as mucolytic (US Pat. 3,184,505 (1965)), in the treatment of corneal lesions (Bull. Mem. Soc. Fr. Opthalmol. 94,425 (1982)), as an antidote in overdose of aminocetophen (Review.Pharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances, vol. 2. ME Goldberg. Ed. (An.Pharm. Assoc.Washington. DC, 1979), pp 479-488).
  • the excess of non-transformed zinc metal has to be removed by forming the corresponding lead mercaptan, followed by isolation, treatment with hydrogen sulphide, removal of the formed sulfide, solution lyophilization and subsequent recrystallizations with solvents, to achieve a final yield of approximately 48% (MWPirie et al. Biohemical Journal 2, 614 (1931); MW Pirle et al. Ibid, 27, 1716 (1933); Smith, Gorin. J. Org. Chem. 26, (1961); and Greenstem. Chemistry of the Mino Ac ⁇ ds. Vol. 3. Ed Krieger. Florida 1984).
  • the present invention refers to a new method for the electrochemical synthesis of N-acetylcysteine from cystine.
  • the process of the present invention comprises a first phase of acetylation of the cystine of formula (III):
  • reaction solution containing the bis-acetyl-L-cystine (IV) produced, alkali metal or aicalineoteric acetate, preferably sodium acetate, and 97/42358 PC ⁇ 7ES97 / 00113
  • This solution is subjected to an electrochemical treatment of desalination and reduction that can be carried out sequentially or simultaneously, said electrochemical treatment being the object of the present invention.
  • the solution containing (IV) is first subjected to a desalination process through the use of conventional, reverse or cascade electrodialysis, to obtain a solution that will have lost most of its saline content (alkaline acetate or alkaline earth). This solution is then subjected to an electrochemical reduction process. After completing this process, a solution of (I) with a low saline content is obtained, which can be optimally treated to isolate the desired product (I), with a quality capable of meeting the requirements of the American formacopea.
  • the solution containing (IV) is subjected to a simultaneous electrochemical desalination and reduction process by means of a suitable electrochemical reactor.
  • a solution containing (I) with a low salt content is obtained in a single electrochemical stage which, as before, can be optimally treated to separate the desired product, with the required quality.
  • the solution is fed into the compartment labeled "dilution solution", while as “solution to concentrate” an aqueous solution of sodium acetate will be used.
  • the “anodic reaction” and “cathodic reaction” will be formed by the same or different saline solutions, of dissociated acids or bases.
  • a “cathode” a flat or three-dimensional electrode is used and made of a material selected from the following relationship: metals, conductive oxides or derivatives of carbonaceous or graphite compounds, gas diffusion cathode.
  • the “anode” uses a stable electrode selected from: Ti-Pt, Ti-Pb, DSA oxygen, DSA chlorine, Pb0 2 , vitreous carbons, gas diffusion anode.
  • the cathode and anode would not be limiting of the invention.
  • the membranes used for electrodialysis will be a set of anionic and cationic membranes chosen from: Nafión, Neosepta, Asahi, Aqualytic or any other commercial. To operate the system, current densities between 1 and 1000 mA / cm 2 will be set, the current density may be constant or variable over time. After completing the electrodialysis process, a "concentrated solution" is obtained which has increased its content in alkali metal or alkaline earth metal acetate and a "diluted solution” is obtained containing IV and in which the content in said acetate has decreased. outright
  • the electrodialysis operation can be carried out with the following composition of the solutions:
  • Acetate of an alkaline or alkaline earth cation whose concentration range can vary between 0.01 M and the maximum concentration that allows its solubility in that medium, and N-acetylcystine in a concentration range of 0.01 to 4 M
  • the pH can range between 2.5 and 10.
  • Solution compartment to concentrate Any saline solution, preferably acetate of a alkaline or alkaline earth cation whose concentration range can range between 0.01 M and the maximum concentration that allows its solubility in that medium.
  • the acetate is sodium acetate and its concentration is between 0.01 and 20 M.
  • the solution containing IV called “diluted solution” is subjected to an electroreduction process in an electrochemical reactor or cell or electrosynthesis cell that will consist of at least one cathode and an anode, a catholyte and an anolyte separated by suitable separation means, such as an ion exchange membrane or any other appropriate separator.
  • suitable separation means such as an ion exchange membrane or any other appropriate separator.
  • electrodes consisting of graphite, carbon or its derivatives, tin lead, zinc, copper, platinized titanium, any steel or alloy in which iron, aluminum or its alloys with gallium, indium or thallium, diffusion cathodes of diffusion can be used gas, or preferably, a graphite electrode, carbon or its derivatives in three-dimensional form with a suitable current collector.
  • anode a stable electrode selected from: Ti-Pt, Ti-Pb, DSA oxygen, DSA chlorine, Pb0 2 , vitreous carbons, graphite, gas diffusion anode is used without these electrodes being limiting of the invention.
  • the electrosynthesis cell includes one or more anodes constituted by DSA-Oxygen, in order to avoid the corrosion problems detected in other types of anodes used and which could lead to a quality product with no counter pharmaceutical ⁇ tica (US Pharmacopeia).
  • the catholyte, or solution in contact with the cathode will be formed by the solution coming from the EL ⁇ CTRODIALISIS ("diluted solution") and containing IV.
  • the anolyte, or solution that is in contact with the anode may be formed by an aqueous solution of any saline electrolyte, for example, an aqueous solution of sodium sulfate.
  • the catholyte and the anolyte must be necessarily separated by suitable separation means, such as an ion exchange membrane, preferably a selective membrane that allows the passage of cations but not of anions, or any other type of separator. These membranes will be chosen among the commercials Nafion, Neosepta, Sybron, lonic ⁇ , Aqualytic or any other commercial.
  • the electrodes can be flat or they can have any shape or structure and can be arranged in a filtroprense or similar type grouping.
  • three-dimensional electrodes should be used.
  • connection of the electrodes to the source can be monopolar, bipolar or mixed, preferably, bipolar by the specific design of the electro-synthesis cell. Electrolysis can be performed at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • the current density can be between 1 mA / cm 2 and 5,000 mA / cm 2 and does not necessarily have to remain constant during electrolysis.
  • the electroreduction operation is carried out with the composition of the solutions: Catolite: Acetate of an alkaline or alkaline earth cation whose concentration range can range between 0.01 M and the maximum concentration that allows its solubility in that medium, and N-acetylcystine in a concentration range of 0.01 to 4 M.
  • the pH can range between 2.5 and 10.
  • Anolyte Aqueous solution of any saline electrolyte.
  • the acetate is sodium acetate and its concentration may be between 0.01 M and 20 M.
  • the catholyte undergoes a distillation process under reduced pressure in which the water is removed. Then an alcohol is added to the residue, preferably one of the following: ethanol, isopropanol, methanol. A solution of hydrochloric acid is added to the resulting solution until the pH reaches a value lower than 2. A white precipitate will appear that is separated. The resulting solution is subjected to distillation under reduced pressure until all the solvent is removed, leaving a solid corresponding to the desired product (I). This white solid is crystallized and recrystallized from water, obtaining a white solid that meets the characteristics of the desired product for use as a pharmaceutical product. These analytical characteristics are:
  • the solution containing IV (IV + Acetate in fig. 2) is subjected to an electroreduction + desalination process in an electrochemical cell or reactor or electrosynthesis cell that will consist of at least one cathode and an anode, a catholyte , an anolyte, a dilute and a concentrate, separated by suitable separation means (MA and MC of Fig. 2), such as an ion exchange membrane or any other appropriate separator.
  • suitable separation means MA and MC of Fig. 2
  • cathode electrodes consisting of graphite, carbon or its derivatives, lead, tin, zinc, copper, platinized titanium, any steel or alloy in which iron, aluminum or its alloys with gallium, indium or thallium, diffusion cathodes can be used of gas, or preferably, a graphite electrode, carbon or its derivatives in three-dimensional form with a suitable current collector.
  • anode a stable electrode selected from: Ti-Pt, Ti-Pb, DSA oxygen, DSA chlorine, Pb0 2 , vitreous carbons, graphite, gas diffusion anode is used without these electrodes being limiting of the invention.
  • the electrosynthesis cell includes one or more anodes constituted by DSA-Oxygen, in order to avoid the corrosion problems detected in other types of anodes used and that could lead to a product with non-pharmaceutical quality.
  • Ethics US Pharmacopeia.
  • the catholyte and the dilute (fig. 2) will be fed by the same solution from the acetylation of III and containing IV + acetate.
  • the anolyte and concentrate may be fed by the same aqueous solution of any saline electrolyte, for example, an aqueous solution of sodium acetate (NaAc).
  • anolyte and the dilute, and the catholyte and the concentrate, respectively, must necessarily be separated by suitable separation means, such as an ion exchange membrane, preferably a selective membrane that allows the passage of anions but not cations ( MA) in, or by any other type of separator.
  • suitable separation means such as an ion exchange membrane, preferably a selective membrane that allows the passage of anions but not cations ( MA) in, or by any other type of separator.
  • ion exchange membrane preferably a selective membrane that allows the passage of anions but not cations ( MA) in, or by any other type of separator.
  • MA anions but not cations
  • the dilute and the concentrate must necessarily be separated by suitable separation means, such as an ion exchange membrane, preferably a selective membrane that allows the passage of cations but not anions (MC) in, or by any other type. of separator.
  • suitable separation means such as an ion exchange membrane, preferably a selective membrane that allows the passage of cations but not anions (MC) in, or by any other type. of separator.
  • MC anions
  • the electrodes can be flat or can have any shape or structure, and can be arranged in a filter-press type grouping or the like. Preferably, three-dimensional electrodes should be used.
  • connection of the electrodes to the source can be monopolar, bipolar or mixed, preferably, bipolar by the specific design of the electro-synthesis cell. Electrolysis can be performed at a temperature between 0 and 90ec
  • the current density can be between 1 mA / cm 2 and 5,000 mA / cm 2 and does not have to remain cer, necessarily, constant during electrolysis.
  • the (diluted + catholyte) is subjected to a distillation process under reduced pressure in which the water is removed. Then an alcohol is added to the residue, preferably one of the following: ethanol, isopropanol, methanol.
  • a solution of hydrochloric acid is added to the resulting solution until the pH reaches a value lower than 2.
  • a white precipitate will appear that is separated.
  • the resulting solution is subjected to distillation under reduced pressure until all the solvent is removed, leaving a solid corresponding to the desired product (I).
  • This white solid is critalized and recrystallized in water to obtain a white solid that meets the characteristics of the desired product for use as a pharmaceutical product.
  • the process of the present invention has clear advantages over the prior art, which can be summarized in the following points: a) It avoids the use of reducing agents (metals). b) The electrochemical reduction is performed. c) It is not necessary to precipitate and isolate the salts, since these are eliminated by another electrochemical technique: Electrodialysis. d) The isolation of the reaction medium is not required. e) The process conditions favor the formation of unwanted impurities. f) Virtually no environmental impact. g) Safety in the handling of reagents, since the dangerous ones (zinc) are eliminated avoiding the uncontrolled release of hydrogen. h) Decrease in the number of process stages. i) Total process automation, j) Higher product quality, as US Pharmacopea specifications are met.
  • FIG 1 illustrates the electrochemical device used to carry out the first alternative of the process of the present invention
  • A represents “ammonium membrane” and
  • C represents “cationic membrane”.
  • FIG. 2 illustrates the electrochemical device used to carry out the alternative according to the method of the present invention.
  • M.A. represents” ammonium membrane
  • M.C. representss” catholic membrane.
  • CATIONIC MEMBRANE CMX ANIONIC MEMBRANE: AMX CATHODE: STAINLESS STEEL.
  • ANODE Ti / Pt.
  • ANODE Dimensionally stable anode MEMBRANE: Naphion
  • the catholyte was the solution from the previous stage and cataloged as "diluted solution” and with a pH of 5.3.
  • the anolyte was a solution of 4xlO " 2M sulfuric acid. After circulating a charge of 24 Ah maintaining a current density between 25-50 mA / cm 2 , the catholyte solution is rotated by removing water under reduced pressure. Subsequently, the residue is dissolved in methanol and the pH is adjusted with hydrochloric acid to a value of less than 2.
  • ANODE DIMENSIONALLY STABLE ANODE.
  • CONCENTRATE 0.75 liters of Sodium Acetate 0, 1M CATOLITE + DILUTED: 0.35 liters of the solution obtained in the previous section (contains IV, sodium acetate and water) pH: 7.3
  • TOTAL CIRCULATED LOAD 100% Total load to circulate

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Abstract

El procedimiento comprende: (A) obtención de N-acetilcisteína a partir de L-cistina, mediante las siguientes etapas: (i) acetilación de L-cistina para producir N-acetilcistina; (ii) electrorreducción y desalinización por electrodiálisis de la N-acetilcistina así para dar la N-acetilcisteína; (B) obtención de N-acetilcisteína a partir de L-cistina, mediante las siguientes etapas: (i) acetilación y desalinización de L-cistina para producir N-acetilcistina; (ii) electrorreducción de N-acetilcistina procedente o no de la etapa (i) anterior, para producir N-acetilcisteína; (C) obtención de N-acetilcisteína a partir de L-cistina, mediante las siguientes etapas: (i) electrorredución de L-cistina para producir L-cisteína; (ii) acetilación y desalinización por electrodiálisis de la L-cisteína, procedente o no de la etapa (i) anterior, para producir N-acetilcisteína. La N-acetilcisteína así obtenida tiene importantes aplicaciones en el sector farmacéutico.

Description

TITULO DE LA INVENCIÓN
Procedimiento para la síntesis electroquímica de N-acetil¬ cisteína a partir de cistina
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se encuadra dentro del campo técnico de los procesos de producción de N-acetil¬ cisteína, que es un producto con importantes aplicaciones en el sector farmacéutico.
Más específicamente, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la síntesis electroquímica de N-acetilcisteína que tiene claras ventajas sobre los procedimientos convencionales, en especial, en lo que a calidad del producto se refiere así como al impacto medio-ambiental. ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR A LA INVENCIÓN
Los N-acil derivados de la cisteína, en los que el grupo acilo puede proceder de un ácido mono o dicarboxílico y, en particular, los monoacilderivados entre los que se encuentra la N-acetilcisteína, poseen aplicacio- nes terapéuticas como mucolítico (Patente U.S. 3.184.505 (1965)), en el tratamiento de lesiones de la córnea (Bull. Mem. Soc. Fr. Opthalmol. 94,425 (1982)), como antídoto en sobredosis de aminocetofen (Review.Pharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances, vol. 2. M.E. Goldberg. Ed. (An.Pharm. Assoc.Washington. DC, 1979), pp 479-488) .
Más recientemente, se ha descrito su utili¬ zación en la prevención de la muerte apoptótica de célu¬ las neuronales (Journal of Nauroscience, 15, 4, (1995)), la inhibición por N-acetilcisteína del RNA mensajero de interleukina 6 (Febbs Letter. 353, 1 (1994)), la supresión de efectos antiproliferativos del factor de necrosis tumoral (ibid), y la regulación de citoquina de óxido nítrico sintetasa en pigmentos de retina de ratón (Expe- rimental Eye Research. 59,2 (1994)). La N-acetil-L-cisteína de formula (I)
HNCUC113
SH
COOH
(D
se obtiene convencionalmente por monoacetilación del clorhidrato de L-cisteína de fórmula (II):
NH2.HCLH20 'SH COOH
(ID
en un disolvente acuoso-όrgánico apropiado. La naturaleza de este disolvente hace que el rendimiento de la reacción oscile entre 60 y 95%. Sin embargo, el compuesto (II) no es una materia prima asequible en el comercio, sino que hay que obtenerlo por reducción de la L-cistina de fórmu¬ la (III) :
y s—s ^ y^
HOOC COOll
(IÍI)
bien empleando reductores convencionales, bien empleando una reducción electroquímica.
En este proceso, la separación de (I) desde la disolución procedente de la acetilación de (II) impli¬ ca manejar disoluciones con contenidos salinos en acetato muy grandes que pueden influir en Id calidad del produc¬ to. Si su aplicación está centrada dentro del campo farmacéutico. Por otra parte, para la obtención de (I) a partir de (II) es preciso que este último producto (II) esté perfectamente separado del producto (III) empleado como materia de partida en su síntesis ya que trazas de (III) podrían perjudicar al siguiente paso del proceso.
Por otra parte, existe la posibilidad de obtener la N-acetil-L-cisteína (I) por reducción de la bis- acetil-1-cistina de fórmula (IV):
C H3CO N H HN CθCH3
HOOC CO O H
(IV)
mediante el empleo de reductores convencionales tales como el cinc. A su vez, el compuesto (IV) se obtendría previa¬ mente por acetilación de (III).
El problema de este segundo proceso alterna¬ tivo reside principalmente en la fase de reducción. Cuando el reductor, normalmente cinc metálico, ha actuado se transforma en Zn+2, con lo que el compuesto (I) deseado debe aislarse de un medio que tiene un alto contenido salino en Zn+2 lo que acarrea problemas de separación y de calidad del producto final obtenido. Por otra parte, las aguas residua- les, que presentan un alto contenido salino en iones Zn+2, constituyen un importante problema medio-ambiental .
Otro aspecto a considerar de esta reducción es que se producen volúmenes importantes de gas hidrógeno que como es sabido es un gas peligroso de manejar por su potencxal capacidad de explosión.
Por otra parte el exceso de metal cinc no transformado tiene que eliminarse formando el correspon¬ diente mercaptano de plomo, seguido de aislamiento, tratamiento con sulfuro de hidrógeno, eliminación del sulfuro de pJomo formado, liofílizacion de la disolución y recristalizaciones posteriores con disolventes, para conseguir un rendimiento final de aproximadamente un 48% (M.W.Pirie y col. Biohemical Journal 2, 614 (1931); M.W. Pirle y col. Ibid, 27, 1716 (1933); Smith, Gorin. J. Org. Chem. 26, (1961); y Greenstem . Chemistry of the Mino Acíds. Vol. 3. Ed krieger. Florida 1984) .
En la U.S. Patent 3.184.505 se describe un proceso de monoacetilación selectiva, partiendo del clorhidrato de cisteína, ya que la acetilacion de ésta, conduce normalmente a compuestos N,S-dιacιl. El proceso se efectúa suspendiendo o disolviendo la cisterna en un tampón y en el disolvente adecuado. Debido a los problemas de descomposición de la cisteína en medio básico y a tempera¬ turas mayores de 20?C, es preciso la utilización de sistemas de refrigeración y la utilización de atmósfera inerte (nitrógeno, helio, ....). La sal de N-Acetιl-1- ciεteína formada, es mucho mas estable que la propia cisterna en ese medio.
Debido a la necesidad de disolvente en la etapa inicial del proceso, es preciso emplear equipos complejos y costosos, así como neutralizar previamente el clorhidrato y eliminar el contenido salino antes del aislamiento del producto.
Por lo tanto, continua siendo necesario conseguir un procedimiento que elimine o reduzca los problemas de ios procedimientos clásicos de obtención de N-aceti1-L-cisteína.
Con esta finalidad se ha desarrollado y completado la presente invención, en la que se proporcio- na un nuevo procedimiento para la síntesis electroquímica de la N-acetilcisteína con importantes ventajas sobre los procedimientos de la técnica anterior. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención, tal y como se indica en su enunciado, se refiere a un nuevo procedimiento para la síntesis electroquímica de la N-acetilcisteína a partir de cistina.
El procedimiento de la presente invención comprende una primera fase de acetilación de la cistina de fórmula (III):
Figure imgf000007_0001
(iπ)
en disolución acuosa y con anhídrido acético. Para ssta fase se emplea cualquiera de los procesos habituales descritos en la bibliografía. Por ejemplo, se disuelve (III) en una disolución acuosa de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente hidróxido sódico, con un pH superior a 7 y a una temperatura de unos 0°C.
Después de finalizada esta etapa de acetila¬ ción se obtendrá una disolución de reacción conteniendo la bis-acetil-L-cistina (IV) producida, acetato de metal alcalino o aicalinotéreo, preferiblmente acetato sódico, y 97/42358 PCΪ7ES97/00113
- 6 - agua.
Esta disolución se somete a un tratamiento electroquímico de desalinización y reducción que pueden realizarse secuencial o simultáneamente, constituyendo dicho tratamiento electroquímico el objeto de la presente invención.
En la primera alternativa, la disolución conteniendo (IV) se somete primeramente a un proceso de desalinización mediante el uso de electrodiálisis conven¬ cional, inversa o en cascada, para obtener una disolución que habrá perdido la mayor parte de su contenido salino (acetato alcalino o alcalinotérreo) . Esta disolución se somete, seguidamente, a un proceso de reducción electro¬ química. Tras finalizar dicho proceso se obtiene una disolución de (I) con un bajo contenido salino, la cual puede tratarse de forma óptima para aislar el producto deseado (I), con una calidad capaz de cumplir con los requisitos de la formacopea americana.
En la segunda alternativa, la disolución conteniendo (IV) se somete a un proceso simultáneo de desalinización y reducción electroquímicas mediante un reactor electroquímico adecuado. Con ello se obtiene en una sola etapa electroquímica una disolución conteniendo (I) con un bajo contenido salino que, como antes, puede tratarse de forma óptima para separar el producto desea¬ do, con la calidad requerida.
A continuación se explican con más detalle cada una de las dos alternativas del procedimiento de la presente invención. En la primera alternativa, la disolución resuJtante de la acetilación de (III), conteniendo (IV), se somete a un proceso de electrodiálisis convencional, inversa o en cascada, como se ilustra en la Figura 1.
La disolución se alimenta en el compartimen- to etiquetado como "disolución a diluir", mientras que como "disolución a concentrar" se empleará una disolución acuosa de acetato sódico. La "reacción anódica" y "reacción catódica" estarán formadas por la misma o diferentes disoluciones salinas, de ácidos o bases disociadas. Como "cátodo" se utiliza un electrodo plano o tridimensional y realizado en un material seleccionado de entre la si¬ guiente relación: metales, óxidos conductores o derivados de compuestos carbonosos o del grafito, cátodo de difusión de gas. Como "ánodo" se utiliza un electrodo estable seleccionado entre: Ti-Pt, Ti-Pb, DSA oxígeno, DSA cloro, Pb02, carbones vitreos, ánodo de difusión de gas. El cátodo y ánodo no serían limitantes de la invención. Las membranas utilizadas para la electrodiálisiε serán un conjunto de membranas aniónicas y catiónicas elegidas de entre: Nafión, Neosepta, Asahi, Aqualytic o cualquier otra comercial. Para hacer funcionar el sistema se fijarán densidades de corriente comprendidas entre 1 y 1000 mA/cm2, pudiendo ser la densidad de corriente constante o variable con el tiempo. Tras finalizar el proceso de electrodiálisis se obtiene una "disolución concentrada" que ha aumentado su contenido en acetato de metal alcalino o alcalinotérreo y se obtiene una "disolución diluida" que contiene a IV y en la que el contenido en dicho acetato ha disminuido ostensi¬ blemente. La operación de elctrodiάlisis puede realizar¬ se con la siguiente composición de las disoluciones:
Compartimento de disolución a diluir:
Acetato de un catión alcalino o alcalinotérreo cuyo intervalo de concentración que puede oscilar entre 0,01 M y la concentración máxima que permita su solubilidad en ese medio, y por N-acetilcistina en un intervalo de concentra¬ ción de 0,01 a 4 M. El pH puede oscilar entre 2,5 y 10. Compartimento de disolución a concentrar: Cualquier disolución salina, preferentemente acetato de un catión alcalino o alcalinotérreo cuyo intervalo de concen¬ tración puede oscilar entre 0,01 M y la concentración máxima que permita su solubilidad en ese medio. Preferente¬ mente, el acetato es acetato sódico y su concentración está comprendida entre 0,01 y 20 M.
Posteriormente la disolución que contiene a IV denominada "disolución diluida" se somete a un proceso de electrorreducción en un reactor o célula electroquími¬ ca o célula de electrosíntesis que estará formada por, al menos, un cátodo y un ánodo, un catolito y un anolito separados por unos medios de separación adecuados, tales como una membrana de intercambio iónico o cualquier otro separador apropiado.
Como cátodo pueden utilizarse electrodos constituidos por grafito, carbón o sus derivados, plomo estaño, zinc, cobre, titanio platinizado, cualquier acero o aleación en la que intervenga el hierro, aluminio o sus aleaciones con galio, indio o talio, cátodos de difusión de gas, o preferentemente, un electrodo de grafito, carbón o sus derivados en forma tridimensional con un colector de corriente adecuado. Como "ánodo" se utiliza un electrodo estable seleccionado entre: Ti-Pt, Ti-Pb, DSA oxígeno, DSA cloro, Pb02, carbones vitreos, grafito, ánodo de difusión de gas sin que estos electrodos sean limitantes de la invención. No obstante, al objeto de que los rendimientos y la selectividad sean los adecuados, y para evitar la contaminación por metales pesados en el producto final, al tener que utilizar plomo, es preferible la utilización de uno o varios cátodos constituidos por un electrodo de plomo, ya que la naturaleza y forma del electrodo influye decisivamente en la calidad del producto final. Asimismo, la calidad farmacéutica requerida implica que la célula de electrosíntesis incluya uno o varios ánodos constituidos por DSA-Oxígeno, al objeto de evitar los problemas de corrosión detectados en otros tipos de ánodos utilizados y que podrían conducir a un producto con calidad no farmacéu¬ tica (US Pharmacopea) .
El catolito, o disolución en contacto con el cátodo, estará formada por la disolución proveniente de la ELΞCTRODIALISIS ("disolución diluida") y que contiene a IV. El anolito, o disolución que está en contacto con el ánodo, puede estar formado por una disolución acuosa de cualquier electrolito salino, por ejemplo, una disolución acuosa de sulfato sódico. El catolito y el anolito han de estar nece¬ sariamente separados por unos medios de separación ade¬ cuados, tales como una membrana de intercambio iónico, preferentemente una membrana selectiva que permite el paso de cationes pero no de aniones, o por cualquier otro tipo de separador. Estas membranas serán elegidas entre las comerciales Nafion, Neosepta, Sybron, lonicε, Aqualytic o cualquier otra comercial.
Tal como se ha indicado, los electrodos pueden ser planos o pueden tener cualquier forma o estructura y pueden estar dispuestos en una agrupación tipo filtroprensa o similar. Preferentemente, se deben utilizar electrodos tridimensionales.
La conexión de los electrodos a la fuente puede ser monopolar, bipolar o mixta, preferentemente, la bipolar por el diseño específico de la célula de electro- síntesis. La electrólisis puede realizarse a una tempera¬ tura comprendida entre 0 y 90°c.
La densidad de corriente puede estar compren¬ dida entre 1 mA/cm2 y 5.000 mA/cm2 y no tiene que permane- cer, necesariamente, constante durante la electrólisis.
En una realización de la invención, la operación de electroreducción se realiza con la composición de las disoluciones: Catolito: Acetato de un catión alcalino o alcalinotérreo cuyo intervalo de concentración puede oscilar entre 0,01 M y la concentración máxima que permita su solubilidad en ese medio, y por N- acetilcistina en un intervalo de concentración de 0,01 a 4 M. El pH puede oscilar entre 2,5 y 10.
Anolito: Disolución acuosa de cualquier electrolito salino.
Preferentemente, el acetato es acetato sódico y su concentración puede estar comprendida entre 0,01 M y 20 M.
Una vez se da por finalizada la electrosín¬ tesis, el catolito se somete a un proceso a destilación a presión reducida en el que se elimina el agua. A continua¬ ción al residuo se le añade un alcohol, preferentemente, unos de los siguientes: etanol, isopropanol, metanol. A la disolución resultante se le añade una disolución de ácido clorhídrico hasta que el pH alcanza un valor inferior a 2. Aparecerá un precipitado blanco que es separado. La disolución resultante se somete a destilación a presión reducida hasta eliminar todo el disolvente, quedando un sólido que corresponde al producto (I) deseado. Este sólido blanco es cristalizado y recristalizado en agua obteniéndo¬ se un sólido blanco que cumple con las características del producto deseado para que sea utilizado como producto farmacéutico. Estas características analíticas son:
Riqueza HPLC >98,2%
Rotación específica +21 a +27 Residuo de ignición <0.5% Metales pesados <10 ppm Pérdida por secado <1.0%
Arsénico <5 ppm
En la segunda alternativa, la disolución resultante de la acetilación de (III), conteniendo (IV) se somete a un proceso de electrodiálisis + reducción electro- química acoplados en un reactor electroquímico tal como el que se ilustra en la Figura 2.
La disolución que contiene a IV ( IV+Acetato en fig.2) se somete a un proceso de electrorreducción + desalinización en un reactor o célula electroquímica o célula de electrosíntesis que estaré formada por, al menos, un cátodo y un ánodo, un catolito, un anolito, un diluido y un concentrado, separados por unos medios de separación adecuados (M.A. y M.C. de la fig. 2), tales como una membrana de intercambio iónico o cualquier otro separador apropiado.
Como cátodo pueden utilizarse electrodos constituidos por grafito, carbón o sus derivados, plomo, estaño, zinc, cobre, titanio platinizado, cualquier acero o aleación en la que intervengan el hierro, alumino o sus aleaciones con galio, indio o talio, cátodos de difusión de gas, o preferentemente, un electrodo de grafito, carbón o sus derivados en forma tridimensional con un colector de corriente adecuado. Como "ánodo" se utiliza un electrodo estable seleccionado entre: Ti-Pt, Ti-Pb, DSA oxígeno, DSA cloro, Pb02, carbones vitreos, grafito, ánodo de difusión de gas sin que estos electrodos sean limitantes de la invención. No obstante, al objeto de que los rendimientos y la selectividad sean los adecuados, y para evitar la contaminación por metales pesados en el producto final, al tener que utilizar plomo, es preferible la utilización de uno o varios cátodos constituidos por un electrodo de plomo, ya que la naturaleza y forma del electrodo influye decisivamente en la calidad del producto final. Asimismo, la calidad farmacéutica requerida implica que la célula de electrosíntesis incluya uno o varios ánodos constituidos por DSA-Oxígeno, al objeto de evitar los problemas de corrosión detectados en otros tipos de ánodos utilizados y que podrían conducir a un producto con calidad no farmacéu¬ tica (US Pharmacopea) . El catolito y el diluido (fig.2) estarán alimentados por la misma disolución proveniente de la acetilación de III y que contiene a IV + acetato. El anolito y el concentrado pueden estar alimentados por una misma disolución acuosa de cualquier electrolito salino, por ejemplo, una disolución acuosa de acetato sódico (NaAc) .
El anolito y el diluido, y el catolito y el concentrado, respectivamente, han de estar necesariamente separados por unos medios de separación adecuados, tales como una membrana de intercambio iónico, preferentemente una membrana selectiva que permite el paso de aniones pero no de cationes (M.A. ) en, o por cualquier otro tipo de separador. Estas membranas serán elegidas entre las comerciales - Nafion, Neosepta, Sybron, lonics, Aqualytic o cualquier otra comercial.
El diluido y el concentrado, han de estar necesariamente separados por unos medios de separación adecuados, tales como una membrana de intercambio iónico, preferentemente una membrana selectiva que permite el paso de cationes pero no de aniones (M.C.) en, o por cualquier otro tipo de separador. Estas membranas serán elegidas entre las comerciales - Nafion, Neosepta, Sybron, lonics, Aqualytic c cualquier otra comercial.
Tal como se ha indicado, los electrodos pueden ser planos o pueden tener cualquier forma o estructura, y pueden estar dispuestos en una agrupación tipo filtro- prensa o similar. Preferentemente, se deben utilizar electrodos tridimensionales.
La conexión de los electrodos a la fuente puede ser monopolar, bipolar o mixta, preferentemente, la bipolar por el diseño específico de la célula de electro- síntesis. La electrólisis puede realizarse a una tempera¬ tura comprendida entre 0 y 90ec
La densidad de corriente puede estar compren- dida entre 1 mA/cm2 y 5.000 mA/cm2 y no tiene que permane- cer, necesariamente, constante durante la electrólisis.
Una vez se da por finalizada la electrosín¬ tesis, el (catolito + diluido) se somete a un proceso a destilación a presión reducida en el que se elimina el agua. A continuación al residuo se le añade un alcohol, preferentemente, uno de los siguientes: etanol, isopropa- nol, metanol. A la disolución resultante se le añade una disolución de ácido clorhídrico hasta que el pH alcanza un valor inferior a 2. Aparecerá un precipitado blanco que es separado. La disolución resultante se somete a destilación a presión reducida hasta eliminar todo el disolvente, quedando un sólido que corresponde al producto (I) deseado. Este sólido blanco es critalizado y recristalizado en agua obteniéndose un sólido blanco que cumple con las caracte- rísticas del producto deseado para que sea utilizado como producto farmacéutico. Estas características analíticas son las mismas que se indicaron anteriormente para la alterna¬ tiva primera.
Como puede verse por lo expuesto anteriormen- te, con el procedimiento de la presente invención se evita la utilización de (II) como producto de partida, ya que se parte de la cistina (III) o la bis-acetilcistina (IV), realizándose además una separación de la N-acetil-1- cisteína (I) a partir de una disolución de bajo contenido salino. Todo ello redunda en una simplificación del procedimiento y en una separación del producto deseado (I) en mejores condiciones.
Por otro lado se utilizan dos técnicas electroquímicas (electrodialisiε y reducción electroquí- mica consecutivas o simultáneas) que reducen a práctica¬ mente cero los problemas de impacto medio ambiental respecto de otras técnicas de reducción o desalinización. Hay que resaltar la seguridad de la técnica de reducción electroquímica respecto de la utilización de un reductor convencional como el Zn por ejemplo. Además es posible la conexión en cascada entre las etapas de electrodiálisis y la reducción electroquímica en el caso de que ambas etapas sean consecutivas (primera alternativa), no siendo necesaria dicha conexión cuando ambas etapas se efectúan simultáneamente en el mismo reactor electroquímico.
Por lo tanto, el procedimiento de la presen¬ te invención presenta claras ventajas sobre loε de la técnica anterior, laε cualeε pueden resumirse en los siguientes puntos: a) Evita la utilización de agentes reducto¬ res (metales) . b) Se realiza la reducción electroquímicamen¬ te. c) No es necesario precipitar y aislar las sales, ya que éstas se eliminan por otra técnica electro¬ química: Electrodiálisis. d) No se precisa el aislamiento del interme¬ dio de reacción. e) Las condiciones de proceso, favorecen que no se formen impurezas no deseadas. f) Impacto medioambiental prácticamente nulo. g) Seguridad en el manejo de reactivos, ya que se eliminan los peligrosos (zinc) evitando la libera- ción incontrolada de hidrógeno. h) Disminución del número de etapas de proceso. i) Automatismo total de proceso, j) Mayor calidad del producto, ya que se cumplen especificaciones US Pharmacopea. k) Al no partir de cisteína, bastante ines¬ table en medio básico, se consigue directamente con el proceso de reducción, la formación de N-Acetil-1-cisteí- na, mucho más estable que la cisteína en el medio, evi- tando por tanto la utilización de atmósfera inerte y bajas temperaturas .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 ilustra el dispositivo electro¬ químico empleado para llevar a cabo la primera alternati- va del procedimiento de la presente invención "A" repre¬ senta "membrana amónica" y "C" representa "membrana cationica" .
La Figura 2 ilustra el dispositivo electro¬ químico empleado para llevar a cabo la segunαa alternati- va del procedimiento de la presente invención. "M.A. representa "membrana amónica" y "M.C." representa "mem¬ brana catiómca". MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se ilustra adicional- mente mediante loε siguientes Ejemplos los cuales no pretenden ser limitativos de su alcance definido umca y exclusivamente por la nota reivindicatoría adjunta. EJEMPLO 1
12) ACETILACION DE (III) PARA OBTENER (IV) Se disuelven 24 gramos de L-cistma en 100 mi. de NaOH 2N, después de enfriar la disolución a Ose, se añaden alternativamente y en pequeñas porciones con agitación viqorosa 500 mi. de NaOH 2N fría y 50ml. de anhídrido acético. El pH se mantiene durante todo el tiempo aproximadamente a 9. Después de completar la adición, 2 horas más tarde se añade HCl 6N hasta pH 6-7.
22) ELECTRODIALISIS DE LA DISOLUCIÓN QUE CONTIENE A (IV)
Con el objetivo de eliminar la mayor parte del contenido salmo, la disolución obtenida anteriormen¬ te se somete a un proceso de electrodialisis con las siguienteε características:
REACTOR: 10 CÉLULAS ELECTRODIALISIS. MEMBRANA CATIONICA: CMX MEMBRANA ANIÓNICA: AMX CÁTODO: ACERO INOXIDABLE. ÁNODO: Ti/Pt.
CATOLITO+ANOLITO: 2,0 litros de Acetato sódico 0,1M FLUJO: 150 L/H
DISOLUCIÓN A DILUIR: La disolución obtenida en el apartado anterior (contiene a IV, acetato sódico y agua) pH: 7,3 FLUJO: 300 L/H
DISOLUCIÓN A CONCENTRAR: 1,5 litros de disolución de Acetato sódico 0,1M
PH:7,5
FLUJO: 300 L/H CARGA TOTAL CIRCULADA: 100% Carga total a circular
DENSIDAD DE CORRIENTE: Oεciló entre 50-250
Figure imgf000018_0001
Tras finalizar la electrodiálisis se obtiene en el compartimento "disolución diluida", una disolución con un pH de 5,3 que ha perdido la mayor parte del conte¬ nido en acetato sódico que tenía inicialmente. Esta disolu¬ ción será sometida, a continuación a un proceso de electro¬ rreducción. 32) ELECTRORREDUCCION DE LA DISOLUCIÓN QUE
CONTIENE A (IV) Y QUE PROVIENE DE LA ETAPA DE ELECTRODIA- LISIS
La disolución anterior se somete a un proce¬ so de electrorreducción en un reactor electroquímico de υn área unitaria de 200 cm2, compuesto por:
CÁTODO: Plomo/ Carbón
ÁNODO: Ánodo dimensionalmente estable MEMBRANA: Nafión
El catolito era la disolución proveniente de la etapa anterior y catalogada como "disolución diluida" y con un pH de 5,3. El anolito era una disolución de ácido sulfúrico 4xlO"2M. Tras circular una carga de 24 A.h manteniendo una densidad de corriente comprendida entre 25-50 mA/cm2, la disolución del catolito se lleva a rotavapor eliminando el agua a presión reducida. Poste¬ riormente el residuo se disuelve en metanol y se ajusta el pH con ácido clorhídrico hasta un valor comprendido inferior a 2. Aparece un precipitado blanco que εe filtra; el filtrado se somete a destilación a presión reducida apareciendo un sólido cristalino que se recristaliza en agua, dando lugar a un sólido blanco que es identificado como N-acetilcisteína (90%). EMJEMPLO 2
12) ACETILACION DE (III) PARA OBTENER (IV) Se disuelven 24 gramos de L-cistina en 100 mi. de NaOH 2N, después de enfriar la disolución a 05C, se añaden alternativamente y en pequeñas porciones con agitación vigorosa 500 mi. de NaOH 2N fría, y 50 mi. de anhídrido acético. El pH se mantiene durante todo el tiempo aproximadamente a 9. Después de completar la adición, 2 horas más tarde se añade HC1 6N hasta pH 6-7.
22) ELECTRORREDUCCION + DESALINIZACION SIMULTANEAS DE LA DISOLUCIÓN QUE CONTIENE A (IV) + ACETA¬ TO SÓDICO (NaAc) La disolución proveniente del apartado anterior se alimenta como catolito+diluido en un reactor como el descrito en la figura 2, con el propósito de transformar IV en I y a la vez eliminar la mayor parte del contenido salino (Acetato sódico). Este reactor tiene las siguientes características:
REACTOR: 1 UNIDAD BÁSICA DE 4 COMPARTIMENTOS DE 63 cm2 DE ÁREA UNITARIA POR COMPARTIMENTO. MEMBRANA CATIÓNICA: NI17 MEMBRANA ANIONICA: ACS CÁTODO: PLOMO/CARBON.
ÁNODO: ÁNODO DIMENSIONALMENTE ESTABLE. ANOLITO + CONCENTRADO: 0,75 litros de Aceta to sódico 0, 1M CATOLITO + DILUIDO: 0,35 litros de la diso¬ lución obtenida en el apartado anterior (con¬ tiene a IV, acetato sódico y agua) pH: 7,3 CARGA TOTAL CIRCULADA: 100% Carga total a circular
DENSIDAD DE CORRIENTE: Osciló entre 50-250
Figure imgf000020_0001
Tras finalizar la electrodiálisis se obtiene en el compartimento catolito + diluido, una disolución con un pH de 5,3 que ha perdido la mayor parte del contenido en acetato sódico que tenía inicialmente y en la que IV se ha reducido a I. Esta disolución se lleva a rotavapor elimi¬ nando el agua a presión reducida. Posteriormente el residuo se disuelve en metanol y se ajusta el pH con ácido clorhí- drico hasta un valor comprendido inferior a 2. Aparece un precipitado blanco que se filtra; el filtrado se somete a destilación a presión reducida apareciendo un sólido cristalino que se recristaliza en agua, dando lugar a un sólido blanco que es identificado « como N-acetilcisteína (90%),

Claims

REIVINDICACIONES:
1. Procedimiento para la síntesis electroquímica de N-acetilcisteína a partir de cistina, caracterizado porque comprende:
(A) obtención de N-acetilcisteína a partir de L- cistina, mediante las siguientes etapas:
(i) acetilación de L-cistina para producir N- acetilcistina; (ii) electrorreducción y desalinización por electrodiálisis de la N-acetilcistina así producida para dar la N-acetilcisteína; o
(B) obtención de N-acetilcisteína a partir de L- cistina, mediante las siguientes etapas: (i) acetilación y desalinización por elector- diálisis de L-cistina para producir N-acetilcistina;
(ii) electrorreducción de N-acetilcistina, para producir N-acetilcisteína;
(C) obtención de N-acetilcisteína a partir de L- cistina, mediante las siguientes etapas:
(i) electrorreducción de L-cistina para producir L-cisteína;
(ii) acetilación y desalinización por electro- diálisis de la L-cisteína, para producir N-acetilcisteína.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la electrorreducción y la desaliniza¬ ción en (A) (ii) se llevan a cabo en un mismo reactor o célula electroquímica formada poi , al menos, un cátodo, un ánodo y unos medios de separación.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el cátodo está constituido por electrodos de grafito, carbón , plomo, estaño, cinc, cobre, titanio platinizado, cualquier acero o aleación de hierro, aluminio o sus aleaciones con galio, indio o r.alio, cátodos de difusión de gas.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el ánodo está constituido por un electrodo estable seleccionado entre Ti-Pt, Ti-Pb, DSA oxígeno, DSA cloro, Pb02, carbones vitreos, grafito, ánodo de difusión de gas.
5. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque los medios de separación están constituidos por membranas de intercambio iónico.
6. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque se realiza un proceso electrolítico que se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 909c y a una densidad de corriente comprendida entre 1 mA/cm2 y 5000 mA/cm2, pudiendo ser constante o variable durante el transcurso del proceso.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque las operaciones de desalinización en (B) (i) y (C) (ii) se llevan a cabo en una célula electro¬ química constituida al menos por un cátodo, un ánodo y unos medios de separación.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el cátodo está constituido por un electrodo plano o tridimensional de metal, óxido conductor, un derivado de un compuesto carbonoso o del grafito o un cátodo de difusión de gas.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el ánodo está constituido por un electrodo estable seleccionado entre Ti-Pt, Ti-Pb, DSA 97/42358 PC17ES97/00113
- 2 1 - oxígeno, DSA cloro, Pb02, carbones vitreos, grafito vitreo o derivados carbonosos, ánodo de difusión de gas.
10. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque los medios de separación están conεtituidos por membranas aniónicas o catiónicas .
11. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se realiza un proceso electrolítico que se lleva a cabo a una densidad de corriente compren¬ dida entre 1 y 1000 mA/cm2, pudiendo ser constante o variable durante el transcurso del proceso.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque las operaciones de electrorreducción en (B) (ii) y (C) (i) se llevan a cabo en una célula electrolítica constituida, al menos, por un cátodo, un ánodo y unos medios de separación.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el cátodo está constituido por un electrodo de grafito, carbón, plomo, estaño, cinc, cobre, titanio platinizado, cualquier acero o aleación en la que intervenga el hierro, alumino o sus aleaciones con galio, indio o talio, cátodos de difusión de gas.
14. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el ánodo está conscituido por un electrodo estable seleccionado entre Ti-Pt, Ti-Pb, DSA oxígeno, DSA cloro, Pb02, carbones vitreos, grafito vitreo o derivados carbonosos, grafito, ánodo de difusión de gas.
15. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque los medios de separación están constituidos por membranas de intercambio iónico.
16. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque se realiza un proceso de reducción electrolítica que se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 902C y a una densidad de corriente entre 1 mA/cm2 y 5000 mA/cm2, pudiendo ser constante o variable durante el proceso.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque las etapas (i) y (ii) de (B) se pueden llevar a cabo de forma independiente o sucesiva.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque las etapas (i) y (ii) de (C) se pueden llevar a cabo de forma independiente o sucesiva.
19. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la electrodiálisis hay una disolu¬ ción a diluir que tiene una concentración en acetato de metal alcalino o alcalinotérreo, entre 0.01 M y una concentración máxima que permita su solubilidad en el medio en el que se disuelve.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque el acetato es acetato sódico.
21. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la electrod álisis, la N-acetilciε- teína se emplea una solución a dilu r, en una concentración de 0,01 y 4 K.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado porque la disolución en la electrodiálisis tiene un pH entre 2,5 y 10.
23. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la electrodiálisis se emplea una disolución a concentrar que es una disolución de una sal.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado porque la sal es un acetato de metal alcalino o alcalinotérreo.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque el acetato es acetato sódico.
26. Procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado porque la disolución a concentrar presenta una concentración comprendida entre 0,01 M y una concentrᬠción máxima que permita su solubilidad de la sal en el medio en el que εe disuelve.
27. Procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado porque en la electrorreducción interviene un catolito constituido por una disolución que tiene una concentración en acetato de metal alcalino o alcalinotérreo comprendida entre 0,01 M y una concentración máxima que permita su solubilidad de la sal en el medio en el que εe disuelve.
28. Procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado porque el acetato es acetato sódico.
29. Procedimiento según la reivindicación 1, caiacterizado porque en la electorreducción se empica un catolito que presenta una concentración de N-acetilcisteína comprendida entre 0,01 y 4 M.
30. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catolito en la electrorreducción tiene un pH entre 2,5 y 10.
31. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la electorreducción se emplea un electrolito salino como anolito.
32. Procedimiento según cualquiera de las reivin¬ dicaciones 20, 25 y 28, caracterizado porque el acetato sódico está presente en una concentración comprendida entre 0,01 y 20 M.
PCT/ES1997/000113 1996-05-07 1997-05-07 Procedimiento para la sintesis electroquimica de n-acetilcisteina a partir de cistina WO1997042358A1 (es)

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