WO1997024339A1 - Derives de tetrazole et medicaments les contenant a titre d'ingredients actifs - Google Patents

Derives de tetrazole et medicaments les contenant a titre d'ingredients actifs Download PDF

Info

Publication number
WO1997024339A1
WO1997024339A1 PCT/JP1996/003801 JP9603801W WO9724339A1 WO 1997024339 A1 WO1997024339 A1 WO 1997024339A1 JP 9603801 W JP9603801 W JP 9603801W WO 9724339 A1 WO9724339 A1 WO 9724339A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
oxo
pentanoic acid
benzyloxycarbonyl
tetrazole
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/003801
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuyuki Ohmoto
Makoto Tanaka
Tohru Miyazaki
Hiroyuki Ohno
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EP96942651A priority Critical patent/EP0900791A1/en
Priority to US09/101,004 priority patent/US6136834A/en
Publication of WO1997024339A1 publication Critical patent/WO1997024339A1/ja
Priority to KR19980704944A priority patent/KR19990076818A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to tetrazole derivatives.
  • Interleukin-1 General formula (I) having 3 converting enzyme inhibitory activity
  • Interleukin-1 is directly or indirectly involved in the immune response, inflammatory response, hematopoietic response, and regulation of neuroendocrine function, and plays a central role in biological control. This is the site power in.
  • ICE Invertase
  • IL-1 / 3 precursor between Asp116ZA1a117 converts it into a 17 kd active IL-11 mature form.
  • IL-11 /? Activated by ICE is released extracellularly, binds to IL-11 receptor, and causes various diseases (see The New England Journal of Medicine, 32S, 106 (1993)). .
  • the conditions in which ICE inhibitors are useful are not particularly limited and include, for example, autoimmune diseases including insulin-dependent (type I) diabetes and multiple sclerosis, and immunity such as acute and delayed type hypersensitivity.
  • ICE or a similar cysteine protease plays an important role in the mechanism of cell death, including apoptosis.
  • diseases related to apoptosis for example, infectious diseases, reduction or enhancement of immune function and brain function, or tumors.
  • HIV or HTLV-1 related diseases such as AIDS, ARC (AIDS-related disease), adult T-cell leukemia, ciliary cell leukemia, myelopathy, respiratory disorders, arthropathy, uveitis, etc.
  • virus-related diseases such as hepatitis C, cancer, collagen diseases such as systemic erythematosus and rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Siegren's syndrome, primary biliary cirrhosis, and idiopathic thrombocytopenic purpura
  • Autoimmunity Autoimmune diseases such as hemolytic anemia, myasthenia gravis, insulin-dependent (type I) diabetes, myelodysplastic syndrome, periodic thrombocytopenia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenia, and generalized intravascular disease
  • diseases associated with thrombocytopenia such as coagulation, viral or drug-induced hepatitis C and A, B, and F, liver diseases such as cirrhosis, dementia such as Alzheimer's disease and Alzheimer's senile dementia , Cerebrovascular disorders, neurodegenerative diseases, adult respiratory distress syndrome, infectious diseases, benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, bron
  • Aryl C1-6 alkyl (where the aryl group is phenyl, naphthyl, pyridyl, furyl, chenyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuryl, benzofuryl, benzofuryl, benzofuryl , Indolyl, and brinylisoxazolyl.) And mono-substituted and di-substituted forms of this aryl (where the substituents are C1-6 alkyl, halogen, hydroxy, C1-6 alkyl carboxy) ) Represents;
  • aryl C1-6 alkyl or aryl C1-6 alkyl substituted as defined above (where aryl is C1-6 alkyl, halogen, hydroxyl, C1-6 alkylcarbonyl, etc. May be mono- or di-substituted.
  • R 4X and R 5X represent hydrogen, hydroxyl and the like
  • aryl C1-6 alkyl (where alkyl is substituted by hydrogen, oxo, C1-3 alkyl, etc., aryl is as defined above and the aryl is monosubstituted or disubstituted) Substituted, the substituents being C1_6 alkyl, halogen, hydroxyl, C1_6 alkylcarbonyl, etc.),
  • arylaminocarbonyl C 1-6 alkyl or arylcarbonylamino C 1-6 alkyl where aryl is as defined above and the aryl is mono- or di-substituted and the substituent Is C1-6 alkyl, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl carbonyl, etc.
  • aryl C1-6 alkylaminocarbonyl C1-6 alkyl or aryl C1-6 alkylcarbonylamino C1-6 alkyl (where aryl is as defined above; The aryl is mono-substituted or di-substituted, and the substituent is C1-6 alkyl, halogen, hydroxyl, C1-6 alkylcarbonyl, etc.).
  • AA 1X represents a single bond or the like; AA 2X is a single bond, or
  • AA 3X is a single bond
  • aryl C1-6 alkyl (where aryl is as defined above, wherein the aryl is mono- or disubstituted and the substituents are C1-6 alkyl, halogen, hydroxyl , Cl-6 alkylcarbonyl, etc.). ).
  • R Y represents hydrogen, an amino protecting group, or optionally substituted benzyloxy
  • ⁇ 0 represents 0 or 1
  • ⁇ 1 ⁇ is Val, Leu, Ala, Ile or Trimethylsilyl A 1 a Represents;
  • a 2Y represents Ph e or Tyr
  • ring ⁇ may be optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy
  • ring ⁇ represents a divalent group represented by the following formula:
  • a 4Y is a direct bond or 1 N-1 CH-1 CO—
  • R 1Y represents hydrogen or C 1-4 alkyl, and Y 1Y represents a residue bound to one carbon atom of one amino acid which may be optionally protected.
  • ⁇ 1 ⁇ represents the above definition, and R 1Y and R laY together form one (CH 2 ) m — wherein m represents 2, 3, 4, or 5). );
  • R 6Y represents hydrogen or C 1-4 alkyl.
  • a 5Y is hydrogen, CF 3 , -Z 1Y -Z 2Y -Y 2Y (wherein ⁇ 1 ⁇ and ⁇ 2 ⁇ each independently represent a direct bond or a single amino acid residue, ⁇ 2 ⁇ is NH 2 , A C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino or a heterocyclic group bonded to ⁇ 2 ⁇ by a nitrogen atom.), -CH 2 -X 1Y -Y 3Y (in the formula, 1Y represents 0 or S, ⁇ 3 ⁇ represents hetero Ariru to groups represented by) one CH 2 -. Wath display the group represented by Y 3Y. (However, the symbols in the above formulas and groups are extracted from necessary parts.) It is disclosed that the compound has the activity of inhibiting IL-11 release (see PCT International Application No. WO 9309135). ).
  • R z represents hydrogen, amino or hydroxy protecting group or benzyloxy optionally substituted on the ring;
  • R 7Z represents an C0 2 H, one C0NH0H or biological Aisosuta group.
  • a 3Z is one CH 2 — X 1Z — CO— Y 1Z , one CH 2 — 0— Y 2Z or one CH 2 — S— Y 3Z (where ⁇ 1 ⁇ represents 0 or S, and ⁇ 1 ⁇ is alicyclic
  • a 1Z and A 2Z are connected together O
  • R 1 aZ and R 5Z represent ⁇ to represent C 2-5 alkylene or C 2 -5 alkenylene, and ⁇ 52 represents ——an amino acid optionally protected side chain group or the like. Represents a group represented by. ]
  • R 2W represents hydrogen or deuterium
  • R 3W represents OH, OR 6W , NR 6W OR 7W or NR 6W R 7W ;
  • R 6W and R 7W independently represent hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, aryl or heteroaryl;
  • R 4W represents hydrogen or alkyl
  • R 5W represents hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, halogen, haloalkyl, nitro, cyano, etc.
  • HET W stands for heteroaryl.
  • R 11W represents (CR 6W R 7W) 0 _ 6 -R 12W (R 12W represents Ariru, optionally a group selected from among Heteroariru or the R 5W.). ) Represents an amino acid represented by
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a novel compound having an inhibitory effect on IL-11 converting enzyme, and as a result, have found that the tetrazol derivative represented by the general formula (I) achieves the object. .
  • the tetrazole derivative of the present invention is a novel compound that has never been known before.
  • R 6 X in the Y x group can represent aryl C 1-6 alkyl.
  • tetrazole is not included in the definition of the aryl group, and only a compound represented by the formula (X-1) is disclosed as an example.
  • a tetrazole group is essential in the Y portion, and in this point, the compound of the present invention is different from the compound represented by the general formula (X).
  • Y 3 Y in the A 5 Y group can represent heteroaryl.
  • tetrazole is disclosed as a specific example of heteroaryl.
  • specific notes in the specification The publication does not disclose any substituent of the heteroaryl group, and only discloses the compounds represented by the formulas (Y-1) and (Y-2) as examples.
  • a substituent other than an alkyl group is essential as a substituent on the tetrazole group in the Y portion.
  • the compound of the present invention and the compound represented by the general formula (Y) are different from each other. Is different.
  • Y 2Z and ⁇ 3 ⁇ in the A 3Z group can represent a heteroaryl.
  • tetrazole is disclosed as a specific example of heteroaryl.
  • C 1-4 alkyl substituents are disclosed in the specification as specific examples of the substituent of the heteroaryl group.
  • a substituent other than an alkyl group is indispensable as a substituent on the tetrazole group in the ⁇ portion, and in this respect, the compound of the present invention is different from the compound represented by the general formula ( ⁇ ). .
  • the ⁇ 3 ⁇ group representing heteroaryl is always bonded to a hetero atom (here, an oxygen atom or a sulfur atom).
  • the tetrazole group in the Y portion is always bound to a carbon atom.
  • the general formula (I) of the compound of the present invention is different from the general formula (Z). Examples include compounds represented by the general formula (Z-1).
  • the compound represented by the general formula (W) may represent HE T w Gaete Roariru in Y w group. Further, the specific description in the specification discloses tetrazole as a heteroaryl. However, no compound representing tetrazole is described in the examples.
  • the HET w group representing heteroaryl is always bonded to a heteroatom atom (here, an oxygen atom).
  • the tetrazole group in the Y portion is always bound to a carbon atom.
  • the compound of the present invention is different from the compound represented by the general formula (W). As an example, there is a compound represented by the general formula (W-1).
  • the compound of the present invention is represented by the general formulas (X), (Y), (z), This is a novel compound whose chemical structure is remarkably different from that of the prior art compound represented by, and which has not been known at all.
  • the present invention is a.
  • J is a single bond, C1-6 alkylene group, C1-6 oxyalkylene group, C1-6 aminoalkylene group, C1-6 thioalkylene group, C2-6 alkenylene group, carbon
  • Cy c 1 group (wherein, C yc 1 represents a heterocycle or carbocycle, the rings 1 to 5 hydrogen atoms, C L ⁇ 8 alkyl group, Fuweniru group, phenylene Ruokishi group, A C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group, a halogen atom, a nitro group, a trifluoromethyl group, a nitrile group, a keto group, one OR 2 , —NR 2 R 3 , one CH 2 NR 2 R 3 , One SR 2 , one S (0) R 2 , —S0 2 R 2 , one COO R 2 or one COR 2.
  • R 2 may be a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, a phenyl group, A C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group, a C 2-5 acyl group;
  • R 2 and R 3 together with the bonding nitrogen atom represent a heterocyclic ring.
  • C yc 1 group Cy c 1 - 0- group, C yc 1 one S- group or C yc 1 - C 0- mono- or di-substituted C 1 to 8 alkyl group by group, C 1 to 8 ⁇ Alkoxy group, C1-8 alkylamino group, di (C1-8 alkyl) amino group or C1-8 alkylthio group,
  • C yc 2 group (wherein, Cy c 2 represents a heterocycle or carbocycle, which these rings one to five hydrogen atoms, C L ⁇ 8 alkyl group, Fuweniru group, Hue sulfonyl group Substituted with C 1-4 alkyl, halogen, nitro, trifluoromethyl, nitrile, tetrazole, one OR 5 , one NR 5 R 6 , — SR 5 , one COOR 5 or one COR May be substituted by 5.
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.) Or (4) from -OR 7 , one NR 7 R 8 , one SR 7 , -COOR 7 , -COR 7 , one CO NH 2 , one NR 7 —CO—NR 7 R 8 , a guanidino group and Cyc 2 Chosen (Wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 substituted with a phenyl group) Represents an alkyl group. ),
  • R 9 and R 10 are each independently
  • Cy c 3 represents a heterocycle or carbocycle, which these rings one to five hydrogen atoms, C L ⁇ 8 alkyl group, Hue group, phenyl C 1-4 alkyl group substituted with a group, halogen atom, nitro group, trifluoromethyl group, nitrile group, tetrazole group, one OR 1
  • R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • R 13 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group
  • R 14 represents a hydrogen atom.
  • Atom, C1-4 alkyl group, phenyl group, C1-4 alkyl group substituted by phenyl group, t-butyloxycal Represents a bonyl group or a benzyloxycarbonyl group.
  • R 9 and R 10 together represent a C 1-6 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group.
  • R 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group (however, a C 1-4 alkyl group in the group And the phenyl group may be substituted by a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a phenyl group.
  • Q - 1 carbon atom is an oxygen atom of a medium, a sulfur atom, One SO- group, one S 0 2 - group or a NR 18 - group
  • R 18 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group or a phenyl group.
  • a neighboring hydrogen atom is eliminated. To form a double bond.
  • R 19 represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a phenyl group, a C1-4 alkyl group substituted by a phenyl group,
  • n an integer of 1 to 4,
  • R 26 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • C 1 ⁇ 6 1 carbon atom is an oxygen atom in the alkylene group, a sulfur atom,
  • One CO- group, -SO- group, - S0 2 - group, - NR 26 - group R 26 is the same as the Represents a C 1-6 alkylene group replaced by (where Z is bonded to a carbon atom of a tetrazole ring).
  • E is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group, a COOR 27 group (wherein R 27 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group) ), — CONR 28 R 29 group (wherein R 28 and R 29 are each independently a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group) Or R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to be bonded represent a heterocyclic ring.) Or one NR 28 R 29 group (wherein R 28 and R 29 have the same meanings as described above) or
  • Cy c 4 group (wherein, C yc 4 represents a heterocyclic ring or carbon ring it these rings one to five hydrogen atoms, C L ⁇ 8 alkyl group, Fuweniru group, the phenyl group substituted C 1 to 4 alkyl groups, halogen atom, nitro group, triflate Ruo Russia methyl, nitrile group, a tetrazo Ichiru group, one OR 24,
  • R 24 and R 25 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • R 22 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group
  • R 23 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, or a phenyl group.
  • p represents an integer of 1 to 5.
  • Z— E represents a C 1-4 alkyl group or a tri (C 1-4 alkyl) silyl group di-substituted by a halogen atom, trifluoromethyl group or phenyl group.
  • the E group shall not represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • alkyl, alkoxy and alkylene groups include straight-chain and branched ones. Also included are isomers formed by the presence of asymmetric carbon atoms, such as when branched alkyl, alkoxy and alkylene groups are present.
  • a C 1-8 alkylamino group represented by R 1 , a Cyc 1 group, a Cyc 1 —0— group, a Cyc 1 —S— group or a Cyc ⁇ CO- group C1-8 alkylamino group in mono- or disubstituted C1-8 alkylamino group is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl substituted by one amino group And isomers thereof.
  • a di (C1-8 alkyl) amino group in a di (C1-8alkyl) amino group mono- or disubstituted by a group is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, to The butyl and octyl groups and their isomers are each independently di-substituted.
  • C yc 1 group Cy ci- 0- group, C yc 1 - and S- group or C C 1 to 8 ⁇ alkylthio group yci-CO- in C 1 to 8 alkylthio group which is mono- or di-substituted by group , Methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio and isomers thereof.
  • the C 1-8 alkoxy group in the di-substituted C 1-8 alkoxy group includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and the like.
  • the C 1-8 alkoxy group substituted by the C 1-8 alkoxy group represented by R 1 means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, hexoxy, octyloxy.
  • a substituent of a carbocyclic or heterocyclic ring in the J group a substituent of R 15 and R 16 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , shaku 11 , R 12 R 13 ,
  • a C 1-4 alkyl group represented by R 14 , R 15 , R 16 , R 18 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 29 and the E group is Methyl, ethyl, propyl and butyl groups and isomers thereof.
  • the C 1-4 alkoxy group represented by the substituents of R 15 and R 16 includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and isomers thereof.
  • R 16 , R 18 , R 19 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 and R 29 are a phenyl-substituted C 1-4 alkyl group.
  • the C. 1 to 8 alkyl group which phenyl is substituted represented by the substituents of Cy c 1, methylation, which is substituted by one phenyl group, Echiru, propyl, butyl, pentyl, Hexyl, heptyl, octyl groups and isomers thereof.
  • the halogen atoms represented by the group and one Z—E group are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the C 1-6 alkylene group represented by the J group and the Z group and the C 1-6 alkylene group represented by the combination of R 9 and R 10 are methylene, ethylene, trimethylene , Tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, and isomers thereof.
  • the C 1-6 oxyalkylene group represented by the J group refers to oxymethylene, oxyethylene, oxytrimethylene, oxytetramethylene, oxypentamethylene, oxyhexamethylene and the isomers thereof. Body.
  • the C 1-6 aminoalkylene group represented by the J group refers to aminomethylene, aminoethylene, aminotrimethylene, aminotetramethylene, aminopentamethylene, aminohexamethylene, and isomers thereof. Body.
  • the C 1-6 thioalkylene group represented by the J group includes thiomethylene, thioethylene, thiotrimethylene, thiotetramethylene, thiopentamethylene, thiohexamethylene and isomers thereof.
  • the C 2 to 6 alkenyl alkylene group C2 ⁇ 6 alkenyl alkylene group and R 9 and R 10 is represented by J and Z groups are combined to a connexion represented, vinylene, propenylene, Butenylene, pentenylene, hexenylene, butagenylene, pentagenenylene, hexenenylene, hexatrienylene group and isomers thereof.
  • the C 2-8 alkenyl group represented by R 1 means vinyl, bronilyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, hebutenyl, octenyl, butadienyl, pentajenyl, hexagenyl, heptaje Nyl, octagenyl, hexatrienyl, heptatrienyl, octatrienyl group and isomers thereof.
  • the C 2-8 alkenyloxy group represented by R 1 is vinyloxy, bronoxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, hebutenyloxy, succinyloxy, butadienyloxy, pentagenioxy. Roxy, hexogenyloxy, heptagenyloxy, octagenyloxy, hexatrienyloxy, heptatrienyloxy, octatrienyloxy and isomers thereof.
  • the tri (C1-4 alkyl) silyl group represented by one Z—E group means a methyl, ethyl, propyl, butyl group or a different isomer of the silyl atom. And tri-substituted.
  • the carbocycle represented by represents a C3-10 monocyclic and bicyclic carbocycle.
  • C 3-10 monocyclic and bicyclic carbocycles include cyclobut Mouth pill, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentadiene, benzene, pentalene, indene, naphthalene, azulene and the like.
  • 5- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycles containing 1-2 nitrogen atoms, one oxygen atom or sulfur atom include pyrrol, imidazole, triazole, Pyrazols, pyridines, pyrazines, pyrimidines, pyridazines, azepines, diazepines, furans, pyrans, oxepins, oxazepines, thiophenes, thianes (thiopyrans), chepins, oxazols, isoxazoles, thiazoles, oxizazoles, oxazines , Oxaziazine, oxazezepine, oxazineazepine, thiaziazole,
  • heterocyclic ring R 2 and R 3 heterocyclic or R 2 8 and R 2 9 are Iconnection table as together with the nitrogen atom bonded is represented by summer together with the nitrogen atom bonded Represents a nitrogen-containing 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom or sulfur atom.
  • nitrogen-containing 5- to 7-membered monocyclic heterocycles containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom or sulfur atom include, for example, pyrrolidine, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, virazolidinine, Piperidine, piperazine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine ring and the like.
  • glycine, alanine, serine, threonine, cysteine, phos methionine, leucine, isofacin, feniralanine, tyrosine, tributofan, aspartic acid
  • examples include glutamic acid, arginine, glutamine, lysine, and histidine residues.
  • glycine, alanine, serine, threonine, cystine, / phosphorus, methionine, leucine examples include isine, phenylalanine, tyrosine, tributofan, aspartic acid, glutamic acid, arginine, glutamine, lysine, histidine, and proline residues.
  • the C 1-4 alkyl group in which the phenyl group represented by one Z—E group is di-substituted refers to methyl, ethyl, propyl, butyl and the like substituted by two phenyl groups. Is an isomer of
  • keto group as a substituent of C yc 1 groups one on the same carbon atom, one nitrogen atom, can be one or two substituted with a sulfur atom.
  • the non-toxic salt in the present invention includes all salts. For example, the following salts, acid addition salts, hydrates and the like can be mentioned.
  • salts of alkali metals include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, etc.).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate Inorganic acid salts such as, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate And organic salts such as benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and gluconate.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can also be converted into a hydrate by a known method.
  • R 1 has the same meaning as described above.
  • Their non-toxic salts, their acid addition salts, and their hydrates Preferred specific examples of the compound represented by the general formula (I) include the compounds described in Tables 1 to 77 below, their non-toxic salts, their acid addition salts, their hydrates, and those described in the Examples. And the like.
  • R A , AA 1A , AA 2A and Y A have the same meanings as R, AA ⁇ AA 2 and Y, provided that R A , AA 1A , AA 2A and Y A each represent one COOH group
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) can be produced by the following methods (a) and (b).
  • R A does not represent an amino group-containing group
  • AA 1A does not represent an amino group-containing group
  • AA 2A represents an amino group.
  • R A — a , AA 1A — a , AA 2A — a and Y A — a have the same meaning as R A , AA 1A , AA 2A and Y A , provided that R A- 1a , AA 1A, none of the AA 2A one a and Y a one a shall not represent a group containing an amino group, and Y a - also one Z- E group in a group is bound to the carbon atom of the tetrazole
  • the compound of the present invention represented by can be produced by the following method (a-1), (a-2), (a-3) or (a-4).
  • R 19A represents a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group
  • X A — a — 1 is a leaving group (for example, a chlorine atom, Represents a bromine atom, an iodine atom, a mesyl group, a tosyl group, etc.), and the other symbols have the same meanings as described above.)
  • This reaction is known, for example, by performing the reaction at a temperature of 20 to 40 in an organic solvent (for example, N, N-dimethylformamide or the like) in the presence of potassium fluoride or the like.
  • an organic solvent for example, N, N-dimethylformamide or the like
  • Upsilon Alpha one a one 2 have the same meanings as Upsilon Alpha one a proviso, Y A -.
  • the Z—E group represents a tri (C 1-4 alkyl) silyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (II-a-2)
  • R "-a-2-1, RII-a-2-2 and R '"-a-2-2-3 are each independently
  • a compound that forms an amide bond, a sulfonamide bond, or a sulfonylprea bond by bonding to the NH group to which 1 ⁇ 8 group and 88, AA 2A - a or YA- a are bonded that is, a general formula (I— A_a— 3) ⁇ - ⁇ ⁇ 3- A ⁇ 1A-a- 3_ AjA 2A-a-3_DO ⁇ ⁇ 8 ( ⁇ - ⁇ - ⁇ -3)
  • R A -a— 3 , AA 1A — a — 3 and AA 2A — a — 3 represent the same meaning as R A — a , AA 1A — a and AA 2A - a , where R A one 3 - 3 groups and AA IA - a - 3, AA 2A - a- 3 or bond to the amino linkage thereof with NH groups bonded to the Y A one a, scan Ruhon'ami de attached, as forming Suruhoniruurea bond, the other symbols as defined above Express.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (II-a-3)
  • X A —a — 3 represents a leaving group (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.) or a hydroxyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.)
  • X A —a — 3 represents a leaving group (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.) or a hydroxyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.)
  • III-a-3 represents a leaving group (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.) or a hydroxyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.)
  • This reaction is carried out by amidation, sulfonamidation, sulfonylation, or a similar method.
  • the method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • an inert organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • Acid halides oxalil chloride, thiyl chloride, etc.
  • the reaction is carried out at C to reflux temperature, and the resulting acid halide is converted to a tertiary amine (pyridine, triethyla).
  • a method using a mixed acid anhydride is described, for example, by adding a carboxylic acid to a tertiary amine (pyridine) in an inert organic solvent (e.g. , Triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.), acid halides (eg, porcine ilk mouth, tossil mouth, mesylcum ride), or acid derivatives (eg, ethyl ethyl chloroformate, chloroformate).
  • a carboxylic acid to a tertiary amine (pyridine) in an inert organic solvent
  • an inert organic solvent e.g. , Triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.
  • acid halides eg, porcine ilk mouth, tossil mouth, mesylcum ride
  • acid derivatives eg, ethyl ethyl chloroformate, chloroformate
  • Condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 2-chloro-1-methylpyridinium
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide
  • 2-chloro-1-methylpyridinium a method using iodinated tertiary amine (pyridine) in an inert organic solvent (e.g., chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, and getyl ether) or without solvent is used.
  • Triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminoviridine, etc. with or without a condensing agent at 0 to 40 ° C.
  • Sulfonamidation is well known.
  • sulfonic acid can be converted to an acid halide (oxalyl chloride) in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or in the absence of a solvent.
  • an inert organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • a tertiary amine pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.
  • the reaction is carried out by reacting the amine with an amine in an inert organic solvent (e.g., chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of water.
  • an inert organic solvent e.g., chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • an aminosulfonic acid derivative can be prepared by using an acid halide (oxalyl chloride) in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or in the absence of a solvent.
  • an acid halide oxalyl chloride
  • an inert organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • Thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, etc. at a temperature of from 20 ° C to reflux temperature
  • the resulting aminosulfonyl halide derivative is reacted with a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.).
  • a tertiary amine pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine
  • R 1A - a -4, J A - a - 4 , AA 1A 4 and AA 2A - a - 4 represent the same meaning as RJ, AA 1A - a and AA 2A - a , where R- a one JA-
  • the a- 4 group shall not represent a group containing one COO H group or a group containing an amino group
  • R 1A — a — 4 — J A — a — four groups may form a carbonyl group via an NH group.
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • the ureation reaction is known, and for example, amides (for example, triethylamine, pyridine, and pyridine) in an inert organic solvent (for example, dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like) using N, N, —carbodiimidazole are used.
  • amides for example, triethylamine, pyridine, and pyridine
  • an inert organic solvent for example, dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like
  • N, N, —carbodiimidazole are used.
  • the reaction is carried out at 0 to 80 ° C in the presence or absence of methylpyridine.
  • R A — b , AA 1A to AA 2A — b and Y A — b represent the same meaning as R A , AA 1A , AA 2A and Y A.
  • R A- 1b , AA 1A The compound of the present invention represented by the following formula (b-1) or (B-1), wherein at least one group out of ⁇ AA 2A — b and Y A- b represents a group containing an amino group. It can be manufactured by the method of b-2).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-A-b) can be prepared in the same manner as in the above-mentioned (a-1), (a-2), (a-3) and (a-4). And a protecting group having a generally known amino group such as t-butyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, triphenylmethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group or trifluoromethyl group. compounds protected by Roasechiru group), namely the general formula (II- b- 1) oA-llb -1__ * A 1 A-llb-1_ A ⁇ 2A-I «b-1_ _ yA-llb-1 ( ll-b-1)
  • RA- ", AA 1 a - ! H b- 1, AA 2A - IIB - 1 and Y A - H b-1 is, R A - b, AA 1A - b, AA 2A _ b and Y Represents the same meaning as A - b , except that at least one of RA- I Ib —], AA 1A- 1 I Ib —], AA 2A — I Ib — 1 and Y A- 1 1 b — 1 is general Protected by a commonly known amino protecting group (for example, t-butyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, triphenylmethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group or trifluoroacetyl group) The compound represented by) is subjected to a deprotection reaction of an amino-protecting group.
  • a commonly known amino protecting group for example, t-butyloxycarbonyl group,
  • the deprotection reaction of an amino-protecting group differs depending on the protecting group, but is known.
  • the protecting group is t-butyloxycarbonyl, Rume
  • an aqueous solution of an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • an organic solvent miscible with water eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 in an aqueous solution of an inorganic or inorganic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof.
  • the protecting group is a benzyloxycarbonyl group
  • Hydrogenolysis reactions include, for example, inert solvents [ether-based (eg, tetrahydrofuran, dioxane, gemethoxetane, getyl ether, etc.), alcohol-based (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene-based (eg, benzene] , Toluene, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid Or a mixture of two or more thereof] in the presence of a hydrogenation catalyst (eg, palladium monocarbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide, nickel, Ra
  • the alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide
  • a water-miscible organic solvent eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, etc.
  • alkaline earth metal hydroxide barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonate potassium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • the protecting group for the amino group is other than t-butyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, triphenylmethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group and trifluoroacetyl group.
  • the protecting group for the amino group is other than t-butyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, triphenylmethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group and trifluoroacetyl group.
  • those described in “Protective Groups in Organic Synthesis J (TW Greene, Wiley, New York (1991))” can be used.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced. can do.
  • the reduction reaction of the nitro group is known and is carried out, for example, by a hydrogenolysis reaction or a reduction reaction using an organic metal.
  • the hydrogenolysis reaction is performed by the method described above.
  • Reduction reactions using organometallics are known, for example, water-miscible solvents (e.
  • the reaction is carried out at a temperature of 50 to 150 ° C using an organic metal (zinc, iron, tin, tin chloride, iron chloride) in an aqueous solution of hydrochloric acid in the presence or absence of aqueous hydrochloric acid.
  • At least one of R, AA 1 , AA 2 and Y represents a group containing one CO OH group, that is, a compound represented by the general formula (I-B)
  • R B , AA 1B , AA 2B and Y B represent the same meaning as R, AA AA 2 and Y, provided that at least one of R B , AA 1B , AA 2B and Y B is The compound of the present invention represented by the general formula (I-1A) produced by the above-mentioned method, wherein one C00H group in the target compound of the general formula (I-A) is a t-butyl ester group.
  • R A — AA 1A — AA 2A — 1 and Y A — 1 represent the same meaning as R A , AA 1A , AA 2A and Y A , provided that R A- 1 , AA 1A- ⁇ AA
  • At least one of 2A - 1 and YA- 1 represents a group containing a t-butyl ester group, a benzyl ester group, an alkyl ester group, or a 2,2,2-trichloroethyl ester group.
  • the t-butyl esthetic A hydrolysis reaction, a hydrogenolysis reaction, an ester hydrolysis reaction, or a cleavage reaction of a 2,2,2-trichloroethyl ester group.
  • Hydrolysis of the t-butyl ester group is known, for example, in an inert organic solvent (eg, methylene chloride, chloroform, methanol, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.), an organic acid (eg, trifluorosulfuric acid, etc.)
  • an inert organic solvent eg, methylene chloride, chloroform, methanol, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • an organic acid eg, trifluorosulfuric acid, etc.
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 90 ° C. in an inorganic acid (for example, hydrochloric acid or the like) or a mixture thereof.
  • the hydrogenolysis reaction is performed by the method described above.
  • Ester hydrolysis reactions are known and are carried out, for example, under acid or alkaline conditions.
  • Hydrolysis under alkaline conditions is carried out in a suitable solvent (eg, methanol, dimethoxetane, etc.) using an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide or carbonate in an amount of 0 to 40%.
  • a suitable solvent eg, methanol, dimethoxetane, etc.
  • the hydrolysis under acid conditions is performed in the same manner as the hydrolysis of the t-butyl ester group.
  • Cleavage reactions of 2,2,2-trichloroethyl ester groups are known.
  • acidic solvents acetic acid, a buffer solution of ⁇ 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • Liquid in the presence of powdered zinc, with or without sonication, at a temperature between 0 and 40.
  • the protecting group for the carboxy group may be other than t-butyl ester group, benzyl ester group and 2,2,2-trichloroethyl ester group.
  • the group is not particularly limited as long as it is a group which can be eliminated easily and selectively.
  • those described in “Protective Groups in Organic Synthesis” TW Greene, Wiley, New York (1991)
  • the compound of the present invention can be easily produced.
  • R c , AA 1C , AA 2C and Y c represent the same meaning as R, AA ⁇ AA 2 and Y, provided that all of R c , AA 1C , AA 2C and Y c are — COOH groups
  • the compound of the present invention which does not represent an amino group-containing group and the Z group or R 2 Q in Y c represents an amide group, is represented by the aforementioned general formula (IB)
  • amidation reaction between the C00H group and the amine compound is carried out by the method described above.
  • the amidation reaction between the methyl ester or ethyl ester and the amine compound is carried out in a water-miscible solvent (eg, methanol, ethanol) by the general formula (III-I).
  • a water-miscible solvent eg, methanol, ethanol
  • the reaction is performed at room temperature with the amine aqueous solution represented by C-1).
  • any one of R, AA 1 , AA 2 and Y represents a group containing one COOH group or an amino group, and the Z group in Y
  • the compound in which R 2 Q represents an amide group can also be obtained by subjecting the compound prepared by the general formula (I-C) to the above-mentioned deprotection reaction of an amino group and carboxyl group. Can be manufactured.
  • the compound represented by the general formula (II-a-1) can be produced by a known method, for example, a method described in Med. Chem., 37, 563 (1994), European Patent Application Publication No. 0623592 or the like. Can be.
  • the reaction product is purified by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or column. It can be purified by a method such as chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or column. It can be purified by a method such as chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • IL-1 converting enzyme reaction solution (containing 2 OmM HEPES 'sodium hydroxide buffer pH 7.4, 1 OmM potassium chloride, 1.5 mM magnesium chloride, 0.1 mM EDTA and 10% glycerol) was prepared.
  • preferred compounds of the present invention have the following IC 5 . (E.g., the compound of Example 2 (1) the IC 50 was 0.03 off.) Was shown to be inhibited by.
  • HE PES is 4- (2-hydroxyhydricyl) -1-piperazineethanesulfonate
  • EDT A is ethylenediaminetetraacetic acid
  • Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-MCA is acetyl-L-tyrosyl-L-valinyl-
  • the toxicity of the compound of the present invention is very low, and it can be judged that the compound is sufficiently safe for use as a medicine.
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on interleukin-11-converting enzyme in animals including humans, particularly in humans.
  • Disease infectious disease, complications of infection, septic shock, arthritis, colitis, glomerulonephritis, hepatitis, cirrhosis, armitis, reperfusion injury, cholangitis, encephalitis, endocarditis, myocarditis, pericarditis, Hepatitis hepatitis, Alhaima disease, Parkinson's disease, dementia, cerebrovascular disease, neurodegenerative disease, bone and cartilage resorption disease, osteoarthritis, Crohn's disease, AIDS, ARC (AIDS-related disease), adult T Cell leukemia, hairy cell leukemia, myelopathy, respiratory tract disorders, arthropathy, uveitis, cancer, collagen diseases such as systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Sjogren's syndrome
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic acid addition salt thereof, or a hydrate thereof for the above-mentioned purpose is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form. Is administered.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of lmg to 1000mg per adult, once to several times a day. Oral or per adult, 1 Parenteral administration (preferably intravenous) once or several times daily in the range of 1 mg to 100 mg per dose, or intravenous in the range of 1 hour to 24 hours daily Is administered continuously.
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration and an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substance powers, at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxybutyryl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolid Don, mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may be formulated according to conventional methods, with additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, glutamic acid.
  • a solubilizing agent such as aspartic acid may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc., if necessary. May be coated. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions and syrups. Tablets and elixirs. In such liquid compositions, one or more active substances are contained in a commonly used inert diluent (eg, purified water, ethanol). The composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, a buffering agent that provides isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citrate. You can do it.
  • a buffering agent that provides isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citrate. You can do it.
  • the process for the preparation of the soubrant agent is described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and Polysorbate 80 (registered trademark).
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). Good.
  • bactericides are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.
  • compositions for parenteral administration include one or more It contains active substances and includes external solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration, and pessaries for vaginal administration, which are formulated in a conventional manner.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION will be described in detail with reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
  • N ((N— (3-phenylpropionyl) -1-L-valinyl) -1-L-alanyl) -3-amino-4-oxo-15-bromopentanoic acid 't-butyl ester [ ⁇ Med. Chem., 37 , 563 (1994). ] (298 mg) in a solution of N, N-dimethylformamide (5 ml) was added potassium fusidani (144 mg) and 5- (2,6-dichloromethylphenylmethyl) tetrazole (249 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 day. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using a corresponding tetrazole compound instead of 5- (2,6-dichloromethylphenylmethyl) tetrazole to obtain the following compound of the present invention.
  • Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to a solution of the compound (1) (23 mg) produced in Example 1 in thioanisole (0.17 ml) and m-cresol (0.15 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated by adding toluene, and the residue was washed with ether and dried to give the compound of the present invention (17 mg) having the following physical data.
  • Example 2 (1) The same operation as in Example 2 (1) was performed using the compounds of Examples 1 (2) to 1 (6) in place of the compound (1) produced in Example 1, and if necessary, the corresponding salt was converted to a compound of the present invention shown below.
  • Example 3 (1) to 3 (7) Using the compounds of Examples 3 (1) to 3 (7) in place of the compound (1) produced in Example 1, the same operation as in Example 2 (1) was carried out, and the present invention shown below The compound was obtained.
  • Example 1 N-((N- (3-phenylpropionyl) -l-valinyl) -l-alanyl) l-amino-4-oxo-15-bromopentanoic acid N-benzyloxy instead of t-butyl ester Tetrazole compounds corresponding to carbonyl 3-amino-4-oxo-1-5-bromopentanoic acid 't-butyl ester

Description

明細書 テトラゾール誘導体およびその誘導体を有効成分とする医薬 技術分野
本発明はテトラゾ一ル誘導体に関する。
さらに詳しくは、 1) インターロイキン一 1 )3変換酵素阻害活性を有す る一般式 （I)
R-AA1 - AA2 - N-Y (I)
H
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるテトラゾ ール誘導体、 それらの非毒性塩、それらの酸付加塩およびそれらの水和物、 2) それらの製造方法、 および
3) それらを含有する薬剤に関する。 背景技術
インタ一ロイキン一 1 (I L— 1) は、 免疫反応、 炎症反応、 造血反応 および神経内分泌系の機能癸現の制御等に直接あるいは間接的に関与し、 生体制御の上で中心的な役割をしているサイ ト力インである。 I L— 1に は、 等電点の異なる 2種類の分子が存在し、 それぞれ I L一 1 fl (p I = 5) 、 I L一 1 （p I =7) と名付けられている。 これらは共に、 分子 量 31 k dの前駆体として合成される。 このうち、 I L一 1 前駆体は I L一 1レセブターに結合できず、 生物活性を癸現しない。 11^ー1 変 換酵素 （I C E ) は、 I L一 1 /3前駆体を A s p 1 1 6 ZA 1 a 1 1 7の 間で切断し、 1 7 k dの活性型 I L一 1 成熟体に変換する酵素である。 I C Eによって活性化された I L一 1 /?は、 細胞外に放出され、 I L一 1 レセブターに結合し、 さまざまな疾患の原因となる （The New England Journal of Medicine, 32S, 106 (1993) 参照） 。
そこで、 I C Eを阻害することにより、 I L一 1 前駆体から I L— 1 /3成熟体への変換が妨げられ、 I L— 1の活性を阻害することができる。 それゆえ、 I C E阻害剤力'有用である病状は特別限定されず、 例えば、 ィ ンスリン依存型 （I型） 糖尿病および多発性硬化症を含む自己免疫疾患や 急性および遅延型過敏症のような免疫系疾患、 感染疾患、 感染の合併症、 敗血症ショック、 関節炎、 大腸炎、 糸球体腎炎、 肝炎、 膝炎、 再灌流傷害、 胆管炎、 脳炎、 心内膜炎、 心筋炎、 心膜炎および脈肝炎のような急性また は慢性炎症、アルツハイマー病およぴパ一キンソン病のような神経系疾患、 骨および^:骨再吸収に関する疾患等、 さまざまな疾患の予防および また は治療に有用であると考えられる。
また、 I C Eまたはそれに類似したシスティンプロテアーゼが、 アポト —シスを含めた細胞死の機構において、 重要な位置を占めることが推測さ れている。 そこで、 アポトーシスに関与する疾患、 例えば、 感染症、 免疫 機能および脳機能の低下または亢進あるいは腫瘍等の予防およびンまたは 治療剤として用いることが期待される。 アポトーシスに関与する疾患と し ては A I D S、 A R C (A I D S関連疾患） 、 成人 T細胞白血病、 毛様細 胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 ブドウ膜炎等の H I Vまたは H T L V— 1関連疾患や C型肝炎等のウィルス関連疾患、 ガン、 全身性ェ リテマト一デスや慢性関節リウマチ等の膠原病、 潰瘍性大腸炎、 シエーグ レン症候群、 原発性胆汁性肝硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫 性溶血性貧血、 重症筋無力症、 インスリン依存型 （I型） 糖尿病等の自己 免疫疾患、 骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発 性血小板减少症、 汎発性血管内凝固症等の血小板減少を伴う各種疾患、 C 型、 A型、 B型、 F型等のウィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾 患、 アルツハイマー病、 アルツハイマー型老年痴呆症等の痴呆症、 脳血管 障害、 神経変性疾患、 成人呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮 筋腫、 気管支喘息、 動脈硬化症、 各種先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィーおよび末梢神経障害等が挙げられる。
従来の技術
I L—1 /？変換酵素 （I C E) 阻害作用を有する化合物はいくつか知ら れている。 なかでも、 I L一 1 前駆体の切断点近傍の基質 （T y r— V a 1— H i s— A s p ) が、 I C Eと高い親和性を有することが知られ ている。 この基質アナログをもとに化学修飾を行った基質アナログ阻害剤 である、 一般式 (X)
0
H
I
R1 X" A A x- A A2X - A A3X—N - Yx (X)
[式中、 Yxは
Figure imgf000005_0001
( R 1 Xは
( a ) 置換された C 1〜 1 2アルキル （ここで、 置換基は水素、 ヒ ドロキ シル等を表わす。 ） 、 または
(b) ァリール C l〜6アルキル （ここで、 ァリール基はフエニル、 ナフ チル、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミ ダゾリル、 ベンツイミダゾリル、 ピラジニル、 ピリミジル、 キノリニル、 イソキノリニル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェニル、 ピラゾリル、 インドリ ル、 ブリニルイソォキサゾリルを表わす。 ） およびこのァリールのモノ置 換体、 ジ置換体 （ここで、 置換基は C 1〜6アルキル、 ハロゲン、 ヒドロ キシル、 C 1〜 6アルキルカルボ二ル等を表わす。 ） を表わし；
R2Xは
( a ) 水素、 (レ b、 ) O » -Y
一 C - 0_R3X
0
II一 R3X または
(d)
Figure imgf000006_0001
(ここで、 R3Xは
(1) 置換された C 1〜12アルキル （ここで、 置換基は水素、 ヒドロキ シル等を表わす。 ） 、 または
(2) ァリール C 1〜6アルキルまたは上記に定義したごとく置換された ァリール C l〜6アルキル （ここで、 ァリールは C 1〜6アルキル、 ハロ ゲン、 ヒドロキシル、 C 1〜 6アルキルカルボニル等によって、 モノ置換 またはジ置換されることができる。 ） を表わし；
R4Xおよび R5Xは水素、 ヒドロキシル等を表わし；
R6Xは ( 1 ) 水素、
(2) 置換された C 1〜6アルキル （ここで、 置換基は水素、 ヒ ドロキシ ル等を表わす。 ） 、
(3) ァリール C l〜6アルキル （ここで、 アルキルは水素、 ォキソ、 C 1〜3アルキル等によって置換されていて、 ァリールは上記に定義した通 りであって、 そのァリールはモノ置換またはジ置換されていて、 その置換 基は C 1〜 6アルキル、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C l〜6アルキルカル ボニル等である。 ） 、
(4) C 1〜 6アルキルアミノカルボニル C 1〜6アルキルまたは C 1〜 6アルキルカルボニルァミノ C 1〜 6アルキル、
(5) ァリールアミノカルボニル C 1〜6アルキルまたはァリールカルボ ニルァミノ C 1〜 6アルキル （ここで、 ァリールは上記に定義した通りで あって、 そのァリールはモノ置換またはジ置換されていて、 その置換基は C l〜6アルキル、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C l〜6アルキルカルボ二 ル等である。 ） 、 または
(6 ) ァリール C 1〜 6アルキルァミノカルボニル C 1〜 6アルキルまた はァリール C 1〜 6アルキルカルボニルァミノ C 1〜 6アルキル （ここに おいて、 ァリールは上記に定義した通りであって、 そのァリールはモノ置 換またはジ置換されていて、 その置換基は C 1〜6アルキル、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C 1〜6アルキルカルボニル等である。 ） を表わす。 ） 等 を表わし；
A A 1Xは単結合等を表わし； AA2Xは単結合、 または
AA3Xは単結合、 または
Figure imgf000008_0001
(上記各式中、 R8Xおよび R9Xは
(a) 水素、
(b) 置換されたアルキル （ここで、 置換基は水素、 ヒドロキシル等を表 わす。 ） 、 または
(c) ァリール C l〜6アルキル （ここで、 ァリールは上記に定義した通 りであって、 そのァリールはモノ置換またはジ置換されていて、 その置換 基は C 1〜 6アルキル、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C l〜6アルキルカル ボニル等である。 ） を表わす。 ） を表わす。 ]
(ただし、 上記式および基中の記号は、 必要な部分を抜粋した。 ） で示される化合物が、 I CE阻害活性を有することが開示されている （欧 州特許出願公開 519748 号参照） 。
また、 一般式 （Y)
RY一 [Α1Υ_Α2Υ】ηγ一 A3Y一 A4Y一 χΥ一 A5Y (γ)
[式中、 RYは水素、 ァミノ保護基、 または所望により環置換されていても よいベンジルォキシを表わし；
η Υは 0または 1を表わし；
Α1Υは V a l、 L e u、 A l a、 I l eまたはトリメチルシリルー A 1 a を表わし；
A2Yは Ph eまたは Ty rを表わし；
A3 iVa Leu、 A l a、 I l e、 トリメチルシリル一 A 1 aまた は
Figure imgf000009_0001
(式中、環 Αγは所望によりヒドロキシまたは C 1〜4アルコキシで置換さ れていてもよい） で示される二価の基を表わし；
A4Yは直接結合または 一 N一 CH一 CO—
(式中、 R1Yは水素または C 1〜4アルキルを表わし、 Y1Yは任意に保護 されていることもあるな一アミノ酸の "一炭素原子に結合している残基等 を表わす。 ） を表わし；
八 ぉょび八 は一緒になって 一 Ν一 CH一 CO一 Ν— CH一 CO一
H
R 1aY R1Y Y1Y
(式中、 Υ1Υは上記の定義を表わし、 R1Y及び RlaYは一緒になつて 一 (CH2) m— （式中、 mは 2、 3、 4または 5を表わす。 ） を表わす。 ） を表わし；
Χγは
Figure imgf000010_0001
(式中、 R6Yは水素または C 1〜4アルキルを表わす。 ） で示される二価 の基等を表わし；
A5Yは水素、 CF3、 -Z1Y-Z2Y-Y2Y (式中、 Ζ1Υおよび Ζ2Υは、 それぞれ独立して、 直接結合またはな一アミノ酸残基を表わし、 Υ2Υは NH2、 C 1〜4アルキルァミノ、 ジー （C 1〜4アルキル） ァミノまたは 窒素原子により Ζ2Υに結合したヘテロ環基を表わす。 ） で示される基、 -CH2-X1Y-Y3Y (式中、 X1Yは 0または Sを表わし、 Υ3Υはへテロ ァリールを表わす。 ） で示される基、 一 CH2— Y3Yで示される基等を表 わす。 ] (ただし、 上記式および基中の記号は、 必要な部分を抜粋した。 ） で示される化合物が、 I L一 1 遊離阻害活性を有することが開示されて いる （PCT国際出願国際公開 9309135 号参照） 。
また、 一般式 （Z) 一 A1Z - A22— χΖ—Α32 (Ζ)
[式中、 Rzは水素、ァミノもしくはヒドロキシ保護基または所望により環 が置換されていてもよいベンジルォキシを表わし；
八12はな一ヒドロキシ酸基、 所望により保護されていてもよい側鎖を有す るアミノ酸残基またはそのチォカルボニル類似体または 一
Figure imgf000010_0002
(式中、環 Azは所望によりヒドロキシまたは C 1〜4アルコキシで置換さ れていてもよく、 RaZは COまたは C Sを表わす。 ） を表わし； 八22は《 —ヒ ドロキシ酸基、 一 NH— CHR3 Z— CO—基 （基中、 R3 Z は《—アミノ酸の所望により保護されていてよい側鎖の基を表わす。 ） 等 を表わし；
Xzは
Figure imgf000011_0001
(式中、 R7Zは一C02H、 一 C0NH0Hまたは生物学的ァイソスター 基を表わす。 ） で示される基を表わし；
A3Zは一CH2— X1Z— CO— Y1Z、 一 CH2— 0— Y2Zまたは一 CH2— S— Y3Z (式中、 Χ1Ζは 0または Sを表わし、 Υ1Ζは脂環式基、 所望によ り置換されていてよいァリール、 所望により環状置換されていてもよいジ フエニルメチル、 ピペリジノまたは所望により置換されていてよい単環、 二環もしくは三環性へテロァリールを表わし、 Υ2Ζは脂環式基、 所望によ り環状置換されていてもよいジフエニルメチルまたは所望により置換され ていてよい二環もしくは三環性へテロァリール等を表わし、 Υ3Ζは脂環式 基、 トリー （C l〜4アルキル） メチルカルボニル、 ジ一 （C l〜4アル キル） アミノチォカルボニル、 4—ニトロフエニル、 2, 6—ジクロロー ベンゾィル、 2, 3, 6—トリクロ口一 4—ピリジル、 五員環含窒素へテ 口環基または所望により置換されていてよい二環もしくは三環性へテロァ リール等を表わす。 ） で示される基等を表わし；
A1Zおよび A2Zは一緒になつて O
Figure imgf000012_0001
(式中、 R 1 aZおよび R5Zはー褚になって C 2〜 5アルキレンまたは C 2 〜5アルケニレンを表わし、 丫52は《—アミノ酸の所望により保護されて いてよい側鎖の基等を表わす。 ） で示される基等を表わす。 ]
(ただし、 上記式および基中の記号は、 必要な部分を抜粋した。 ） で示される化合物が、 I L一 1 /?放出阻害活性を有することが開示されて いる （欧州特許出願公開 618223 号参照） 。
さらに、 一般式 （W)
H
(W)
R1w-iAAw)nW- -Yw
[式中、 11 は0から 4を表わし；
Ywは
Figure imgf000012_0002
ただし、 R3Wが 0Hである場合には Ywは、
Figure imgf000013_0001
(式中、 R2Wは水素または重水素を表わし；
R3Wは OH、 OR6W、 NR6WOR7Wまたは NR6WR7Wを表わし； R6Wおよび R7Wは独立して水素、 アルキル、 ァラルキル、 ヘテロァラルキ ル、 ァリールまたはへテロアリールを表わし；
R4Wは水素またはアルキルを表わし；
R5Wは水素、 アルキル、 アルケニル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラル キル、 ヘテロァラルキル、 ハロゲン、 ハロアルキル、 ニトロ、 シァノ等を 表わし、
HETWはへテロァリールを表わす。 ） を表わし；
AAWは
Figure imgf000013_0002
(式中、 R6Wおよび R7Wは前記と同じ意味を表わし、
R11Wは (CR6WR7W) 0_6-R12W (R12Wはァリール、 ヘテロァリール または前記 R5Wの中から任意に選ばれた基を表わす。 ） を表わす。 ） で示 されるアミノ酸等を表わし；
1?^は1^^—(：0—または1^12 502— (R12Wは前記と同じ意味を表 わす。 ） を表わす。 ] (ただし、 上記式および基中の記号は、 必要な部分 を抜粋した。 ） で示される化合物が、 I L— 1 /?変換阻害活性を有することが開示されて いる （カナダ特許出願公開 2125021 号参照） 。 発明の目的：
本発明者らは、 I L一 1 変換酵素阻害作用を有する新規な化合物を見 出すべく鋭意研究を行なった結果、 一般式 （I ) で示されるテトラゾ一ル 誘導体が目的を達成することを見出した。
従来技術との比較：
本発明のテトラゾ一ル誘導体は、 これまでまったく知られていない新規 化合物である。
詳しく説明すると、 前記一般式 （X ) で示される化合物は Y x基中の R 6 Xがァリール C 1〜 6アルキルを表わすことができる。 し力、し、 ここで はァリール基の定義としてテトラゾールは含まれないし、 実施例として、 式 （X— 1 ) で示される化合物が開示されているだけである。 一方、 本発 明においては、 Y部分にはテトラゾ一ル基が必須であり、 この点において 本発明化合物と前記一般式 （X) で示される化合物とは異なる。
Figure imgf000014_0001
また、 前記一般式 （Y ) で示される化合物は A 5 Y基中の Y 3 Yがへテロァ リールを表わすことができる。 また、 明細書中にはへテロアリールの具体 例としてテトラゾ一ルが開示されている。 しかし、 明細書中の具体的な記 載にはへテロァリール基の置換基が全く開示されていないし、 実施例と し て、 式 （Y— 1) および式 (Y-2 ) で示される化合物が開示されている だけである。 一方、 本発明においては、 Y部分にはテトラゾ一ル基に置換 基としてアルキル基以外の置換基が必須であり、 この点において本発明化 合物と前記一般式 （Y) で示される化合物とは異なる。
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
また、 前記一般式 （Z) で示される化合物は A3Z基中の Y2Zおよび γ3Ζがヘテロァリールを表わすことができる。 また、 明細書中にはへテロ ァリールの具体例としてテトラゾールが開示されている。 し力 し、 明細書 中にはへテロアリール基の置換基の具体例として C 1〜4アルキル置換基 しか開示されていない。 一方、 本発明においては、 Υ部分にはテトラゾー ル基に置換基としてアルキル基以外の置換基が必須であり、 この点におい て本発明化合物と前記一般式 （Ζ) で示される化合物とは異なる。 また、 前記一般式 （Ζ) で示される化合物はへテロァリールを表わす Υ3Ζ基が必 ずへテロ原子 （ここでは酸素原子または硫黄原子） と結合している。一方、 本発明においては、 Y部分のテトラゾール基は必ず炭素原子と結合してい る。 この点においても本発明化合物の一般式 （I) と前記一般式 （Z) と は異なる。 実施例として、 一般式 （Z— 1) で示される化合物がある。
Figure imgf000016_0001
さらに、 前記一般式 （W) で示される化合物は Yw基中の HE Twがへテ ロアリールを表わすことができる。 また、 明細書中の具体的な記載にはへ テロアリールとしてテトラゾールが開示されている。 しかし、 テトラゾー ルを表わす化合物は全く実施例に記載されていない。 また、 前記一般式 (W)で示される化合物はへテロァリールを表わす HET w基が必ずへテ口 原子 （ここでは酸素原子） と結合している。 一方、 本発明においては、 Y 部分のテトラゾ一ル基は必ず炭素原子と結合している。 この点において本 発明化合物と前記一般式 （W) で示される化合物とは異なる。 実施例と し て、 一般式 （W— 1) で示される化合物がある。
Figure imgf000016_0002
のように本発明化合物は前記一般式 （X) 、 (Y) 、 (z) 、 （w) で示される先行技術化合物とは著しく化学構造が異なり、 これまで全く知 られていない新規な化合物である。
すなわち、 本発明者らは、 一般式 （I) で示される新規なテトラゾ一ル 誘導体に変換することにより I L一 1 /? 変換酵素阻害作用を有すること を見出した。 このことは先行技術からみて全く予期できないことであり、 今回の本発明者らが実験により初めて確認したことである。 発明の開示
本発明は、
1) 一般式 （I)
R-AA1-AA2-N-Y (I)
H
[式中、 Rは水素原子、
Figure imgf000017_0001
基
(基中、 Jは単結合、 C l〜6アルキレン基、 C l〜6ォキシアルキレン 基、 C 1〜 6ァミノアルキレン基、 C 1〜 6チォアルキレン基、 C 2〜 6 アルケニレン基、 炭素環またはへテロ環を表わし、 炭素環およびへテロ環 は C 1〜4アルキル基で置換されていてもよく （ただし、 J基中の酸素原 子、窒素原子または硫黄原子は R基中の C = 0基または S (0) m基に結合 しているものとする。 ） 、
RUt
1 ) C 1〜 8アルキル基、
2) C 1〜8アルコキシ基、
3) C 2〜 8アルケニル基、
4) C 2〜 8アルケニルォキシ基、 5) C 1〜8アルキルアミノ基、
6) ジ （C l〜8アルキル） アミノ基、
7) C 1〜 8アルキルチオ基、
8) Cy c 1基 （基中、 C y c 1は炭素環またはへテロ環を表わし、 それら の環は 1から 5個の水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 フエ二 ルォキシ基、 フエニル基により置換された C 1〜8アルキル基、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 二トリル基、 ケト基、 一OR2、 — NR2R3、 一 CH2NR2R3、 一 SR2、 一 S (0) R2、 — S02R2、 一 COO R2または一 COR2で置換されていてもよい。 R 2は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 フエニル基により置換された C 1〜 4 アルキル基を表わし、 R 3は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 フエニル基により置換された C 1〜 4アルキル基、 C 2〜5ァシル基を表 わし、 または R 2および R 3は結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を 表わす。 ） 、
9) C y cし 0 -基、
1 0) C y cし S -基、
1 1) Cy cし CO -基、
12) C y c 1基、 Cy c 1— 0—基、 C y c 1一 S—基または C y c 1— C 0—基によってモノまたはジ置換された C 1〜8アルキル基、 C 1〜8ァ ルコキシ基、 C 1〜8アルキルアミノ基、 ジ （C l〜8アルキル） ァミ ノ 基または C 1〜 8アルキルチオ基、
13) トリフルォロメチル基、
14) C y c 1 - CO— NH— CH2 -基、
15) アミノ基、
16) ベンジルォキシカルボニル基、 1 7) C 2〜 5ァシルアミノ基、 または
18) C 1〜8アルコキシ基が置換した C 1〜8アルコキシ基を表わし、 mは 0または 1〜2の整数
(ただし、 NH (1) mが 0のとき、 — S (0) m—基に直接窒素原子または硫黄原子は結 合しないものとする、 かつ
(2) mが 1のとき、 — S (0) m—基に直接硫黄原子は結合しないものと する。 ） を表わす。 ） を表わし、
A AW
1) 単結合、 または
R4
2) ヽ
0
(基中、 R4は
( 1 ) 水素原子、
(2) C 1〜 8アルキル基、
(3) C y c 2基 （基中、 Cy c2は炭素環またはへテロ環を表わし、 それ らの環は 1から 5個の水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 フエ ニル基が置換した C 1〜4アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリ フ ルォロメチル基、 二トリル基、 テトラゾ一ル基、 一 OR5、 一 NR5R6、 — SR5、 一COOR5または一COR5で置換されていてもよい。 R5およ び R6はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基また はフエニル基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 または (4) -OR7, 一 NR7R8、 一 SR7、 -COOR7, -COR7, 一 CO NH2、 一 NR7— CO— NR7R8、グァニジノ基および C y c 2から選ばれ る基により置換された C 1〜8アルキル基 （基中、 R7または R8はそれぞ れ独立して水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基 が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） を表わし、
AA2は
1) 単結合、 または 2) 基
Figure imgf000020_0001
(基中、 R 9および R 10はそれぞれ独立して
( 1 ) 水素原子、
(2) C 1〜 8アルキル基、
(3) C y c 3基 （基中、 Cy c3は炭素環またはへテロ環を表わし、 それ らの環は 1から 5個の水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ二ル基、 フエニル基が置換した C 1〜4アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 二トリル基、 テトラゾール基、 一 OR1
一 NR R12、 一 SR1 一 COOR11または一C OR11で置換されて いてもよい。 R 11および R 12はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜4アル キル基、 フエニル基またはフエニル基が置換した C 1〜 4アルキル基を表 わす。 ） 、
(4) — OR13、 一 NR13R14、 — SR13、 -COOR13, -COR13, -CONH2、 一NR13-CO— NR13R14、 グァニジノ基および C y c 3 力 iら選ばれる基により置換された C 1〜8アルキル基 （基中、 R13は水素 原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基が置換した C 1 〜 4アルキル基を表わし、 R 14は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエ二 ル基、 フエニル基が置換した C 1〜 4アルキル基、 t—ブチルォキシカル ボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表わす。 ） 、 または
(5) R 9および R 10は一緒になつて C 1〜 6アルキレン基または C 2〜 6アルケニレン基を表わす。 ） を表わし、
A A 1および A A2は一緒になつて
Figure imgf000021_0001
(基中、 R 15および R 16はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜4アルキル 基、 フエニル基、 フヱニル基が置換した C 1〜4アルキル基 （ただし、 基 中の C 1〜4アルキル基およびフエ二ル基は C 1〜 4アルキル基、 C 1〜 4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基またはフエニル基 によって置換されていてもよい。 ） を表わし、
R17は
( 1 ) 水素原子、
(2) C 1〜 8アルキル基、
(3) C y c 3基 （基中、 Cy c 3は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
(4) -OR13, 一 NR13R14、 一 SR13、 — COOR13、 -COR13, 一 C0NH2、 一 NR13— CO— NR14、 グァニジノ基および C y c 3から 選ばれる基により置換された C 1〜8アルキル基 （基中、 R 13および R 14 はそれぞれ前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、
qは 2〜 12の整数を表わす。 ただし、 一 （CH2) Q—中の 1個の炭素原 子は酸素原子、 硫黄原子、 一 S O—基、 一 S 02—基または一 NR18—基 (基中、 R18は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フヱニル基またはフエ二 ル基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で置き換わっているか、 または隣り合う水素原子が脱離して二重結合を形成していてもよい。 ) を 表わし、
Yは
Figure imgf000022_0001
(基中、 R 19は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 フヱニル基 が置換した C 1〜4アルキル基を表わし、
nは 1〜4の整数を表わし、
、
は を表わし、
Figure imgf000022_0002
Zは
1) C 1〜 6アルキレン基、
2) C2〜6アルケニレン基、
3) 酸素原子、
4) 硫黄原子、
5) —CO -基、
6) —SO -基、
7) — S02—基、 8) — NR26—基 （R26は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フヱニル基ま たはフヱニル基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） または
9) C 1〜 6アルキレン基中の 1個の炭素原子が酸素原子、 硫黄原子、 一 CO—基、 —SO—基、 — S02—基、 — NR26—基 （R26は前記と同 じ意味を表わす。 ） で置き換わった C 1〜6アルキレン基を表わし （ただ し、 Zはテトラゾ一ル環の炭素原子に結合しているものとする。 ） 、
Eは水素原子、 ハロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 一 COOR27基 （基 中、 R 27は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基 が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 — CONR28R29基 （基中、 R28および R29はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエ ニル基、 フエニル基が置換した C 1〜 4アルキル基または R28および R29 は結合する窒素原子と一緒になつてへテロ環を表わす。 ） 、 一 NR28R29 基 （基中、 R28および R29は前記と同じ意味を表わす。 ） または
(R20 )p 基
Figure imgf000023_0001
(基中、 + (-CCyyHc > ~ は炭素環およびへテロ環を表わし,
R20は
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) ハロゲン原子、
4) ニトロ基、
5) トリフルォロメチル基、
6) 二トリル基、 7) -OR22.
8) 一 NR22R23、
9) 一 SR22、
10) 一 COOR22、
1 1) -COR22,
12) — CONR28R29 (R28および R29は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
13) Cy c4基 （基中、 C y c4は炭素環またはへテロ環を表わし、 それ らの環は 1から 5個の水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 フエニル基が置換した C 1〜4アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 二トリル基、 テトラゾ一ル基、 一 OR24、
— NR24R25、 一 SR24、 一 CO OR24または一 C OR24で置換されて いてもよい。 R 24および R 25はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜4アル キル基、 フエニル基またはフエニル基が置換した C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、 または
14) C y c4基 （基中、 C y c 4は前記と同じ意味を表わす。 ） によって 置換されている C 1〜 8アルキル基を表わし、
R22は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基が置 換した C 1〜4アルキル基を表わし、 R23は水素原子、 C l〜4アルキル 基、 フエニル基、 フエニル基が置換した C 1〜4アルキル基、 〇 2〜5ァ シル基またはトリフルォロメチルカルボ二ル基を表わし、
pは 1〜 5の整数を表わす。 ） を表わすか、 または
— Z— E基としてハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 フエニル基がジ 置換している C 1〜 4アルキル基またはトリ （C l〜4アルキル） シリル 基を表わす。
ただし、 (1) Z基が C 1〜6アルキレン基または C 2〜6アルケニレン基を表わ す場合、 E基は水素原子、 C 1〜4アルキル基を表わさないものとし、
(2) Z基が— SO—基を表わす場合、 E基は水素原子を表わさないもの とする。 ） を表わす。 ]
で示されるテトラゾール誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩 またはそれらの水和物、
2) それらの製造方法、 および
3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものお よび分枝鎖のものが含まれる。 分枝鎖のアルキル基、 アルコキシ基および アルキレン基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体 も含まれる。
一般式 （I) 中、 C y c 1の置換基、 Cy c 2の置換基、 C y c 3の置換 基、 C y c 4の置換基、 R R2、 R3、 R R9、 R10、 R17、 R19お よび R20によって表わされる C 1〜8アルキル基、 Cy c 1基、 C y c 1— 0—基、 C y c !— S—基または C y c 1— CO—基によってモノまたは ジ置換された C 1〜8アルキル基中の C 1〜 8アルキル基、 C y c 4に よって置換された C 1〜 8アルキル基中の C 1〜Sアルキル基、一 0R7、 一 NR7R8、 一 SR7、 — C00R7、 -COR7, 一 C0NH2、 -NR 7 一 CO— NR8、 グァニジノ基および Cy c 2から選ばれる基によ り置換 された C 1〜 8アルキル基中の C 1〜 8アルキル基およぴ一 0 R 13、 一 NR13R14、 — SR 13、 — C00R13、 -COR13, — C0NH2、 — NR13— CO— NR14、 グァニジノ基および C y c3から選ばれる基に より置換された C 1 ~8アルキル基中の C 1 ~8アルキル基とは、メチル、 ェチル、 ブロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基 およびこれらの異性体である。
一般式 （I) 中、 R1によって表わされる C 1〜8アルキルアミノ基およ び C y c 1基、 C y c 1— 0—基、 C y c 1— S—基または C y c ^CO- 基によってモノまたはジ置換された C 1〜8アルキルアミノ基中の C 1〜 8アルキルアミノ基とは、 アミノ基 1個によって置換されているメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基 およびこれらの異性体である。
一般式 （I) 中、 R1によって表わされるジ （C 1〜8アルキル） ァミノ 基および Cy c 1基、 Cy c 1— 0—基、 C y c 1— S—基または C y c 1— CO—基によってモノまたはジ置換されたジ （C l〜8アルキル） ァミノ 基中のジ （C l〜8アルキル） ァミノ基とは、 窒素原子にメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 へブチル、 ォクチル基およびこ れらの異性体がそれぞれ独立してジ置換したものである。
一般式（I ) 中、 R1によって表わされる C 1〜8アルキルチオ基および
C y c 1基、 Cy c i— 0—基、 C y c 1— S—基または C y c i—CO—基 によってモノまたはジ置換された C 1〜8アルキルチオ基中の C 1〜8ァ ルキルチオ基とは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ォクチルチオ基およびこれ らの異性体である。
一般式 （I) 中、 R1によって表わされる C 1〜8アルコキシ基および C y c 1基、 C y c 1— 0—基、 C y c 1一 S—基または C y c 1— CO—基 によってモノまたはジ置換された C 1〜8アルコキシ基中の C 1〜8アル コキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペンチル才 キシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基およびこれら の異性体である。
一般式 （I) 中、 R1によって表わされる C 1〜8アルコキシ基が置換し た C 1〜 8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキ シ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 へブチルォキシ、 ォクチルォキシ 基およびこれらの異性体が 1個置換したメ トキシ、エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 へブチルォキシ、 ォクチル ォキシ基およびこれらの異性体である。
一般式 （I) 中、 J基中の炭素環またはへテロ環の置換基、 R 15および R16の置換基、 R5、 R6、 R7、 R8、 尺11、 R12 R13、 R14、 R15、 R16、 R18、 R22、 R23、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29および E基によって表わされる C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチル基およびこれらの異性体である。
一般式 （I) 中、 R15および R16の置換基によって表わされる C 1〜4 アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基および これらの異性体である。
一般式 （I) 中、 C y c 2の置換基、 Cy c 3の置換基、 C y c 4の置換 基、 R2、 R3、 R5、 R6、 R7、 R8、 R1 R
Figure imgf000027_0001
Ri3、 R"、 R 15、
R16、 R18、 R19、 R22、 R23、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28および R29によって表わされるフエニルが置換した C 1〜4アルキル基とは、 フ ェニル基 1個によって置換されているメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル 基およびこれらの異性体である。
一般式 （I) 中、 Cy c 1の置換基によって表わされるフエニルが置換し た C 1〜 8アルキル基とは、 フエニル基 1個によって置換されているメチ ル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチ ル基およびこれらの異性体である。 一般式 （I) 中、 R 15および R 16の置換基、 C y c 1の置換基、 C y c 2 の置換基、 Cy c 3の置換基、 C y c4の置換基、 R2()、 E基および一 Z— E基によって表わされるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子およびヨウ素原子である。
一般式 （I) 中、 J基および Z基によって表わされる C 1〜6アルキレ ン基および R 9および R 10が一緒になつて表わされる C 1〜 6アルキレン 基とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 ペンタメ チレン、 へキサメチレン基およびこれらの異性体である。
一般式 （I) 中、 J基によって表わされる C 1〜6ォキシアルキレン基 とは、 ォキシメチレン、 ォキシエチレン、 ォキシトリメチレン、 ォキシテ トラメチレン、 ォキシペンタメチレン、 ォキシへキサメチレン基およびこ れらの異性体である。
一般式 （I) 中、 J基によって表わされる C 1〜6ァミノアルキレン基 とは、 アミノメチレン、 アミノエチレン、 アミノ トリメチレン、 アミノテ トラメチレン、 ァミノペンタメチレン、 ァミノへキサメチレン基およびこ れらの異性体である。
一般式 （I) 中、 J基によって表わされる C 1〜6チォアルキレン基と は、 チオメチレン、 チォエチレン、 チオトリメチレン、 チォテトラメチレ ン、 チォペンタメチレン、 チォへキサメチレン基およびこれらの異性体で ある。
一般式 （I) 中、 J基および Z基によって表わされる C2〜6アルケニ レン基および R 9および R10が一緒になつて表わされる C 2〜6アルケニ レン基とは、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキ セニレン、 ブタジェニレン、 ペンタジェ二レン、 へキサジェニレン、 へキ サトリエ二レン基およびこれらの異性体である。 —般式 （I) 中、 R1によって表わされる C 2〜8アルケニル基とは、 ビ ニル、 ブロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 へブテニル、 ォ クテニル、 ブタジェニル、 ペンタジェニル、 へキサジェニル、 ヘプタジェ ニル、 ォクタジェニル、 へキサトリエニル、 ヘプタトリエニル、 ォクタ ト リエニル基およびこれらの異性体である。
一般式 （I) 中、 R1によって表わされる C 2〜8アルケニルォキシ基と は、 ビニルォキシ、 ブロぺニルォキシ、 ブテニルォキシ、 ペンテ二ルォキ シ、 へキセニルォキシ、 へブテニルォキシ、 才クテニルォキシ、 ブタジェ ニルォキシ、 ペンタジェニルォキシ、 へキサジェニルォキシ、 ヘプタジェ ニルォキシ、 ォクタジェニルォキシ、 へキサトリエニルォキシ、 へブタ ト リエニルォキシ、ォクタ トリェニルォキシ基およびこれらの異性体である。
一般式 U) 中、 R3および R23によって表わされる C2〜5ァシル基 とは、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリル基およびこれらの異 性体基である。
一般式 （I) 中、 R1によって表わされる C 2〜5ァシルァミノ基とは、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 ノ、'レリルァミノ 基およびこれらの異性体基である。
一般式 （I) 中、 一 Z— E基によって表わされるトリ （C 1〜4アルキ ル） シリル基とは、 シリル原子にメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基お よぴこれらの異性体がそれぞれ独立してトリ置換したものである。
一般式 （I) 中、 J基、 Cy c Cy c 2、 C y c 3、 Cy c4および
Figure imgf000029_0001
によって表わされる炭素環とは C 3〜10の単環および二環式炭素環を表 わす。 例えば、 C 3〜 10の単環および二環式炭素環としては、 シクロブ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチ ル、 シクロペンタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレン等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 J基、 C y c '、 C y c 2、 C y c 3、 C v c 4および
Figure imgf000030_0001
によつて表わされるヘテロ環とは 1〜 3個の窒素原子、 1個の酸素原子ま たは硫黄原子を含む 5〜 1 8員の単環、二環または三環式複素環を表わす。 例えば、 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子または硫黄原子を含む 5 〜 1 8員の単環、 二環または三環式複素環としては、 ピロ一ル、 イミダゾ一 ル、 トリアゾール、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリ ダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼ ピン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォキサジァゾール、 ォ キサァジン、 ォキサジァジン、 ォキサァゼピン、 ォキサジァゼピン、 チア ジァゾール、 チアァジン、 チアジアジン、 チアァゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾ チォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノ リン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリ ン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾイミダゾール、 ピロ リン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾ リジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒ ド 口ピリダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジ ヒドロチアイン （ジヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアイン （テトラ ヒ ドロチォピラン） 、 ジヒ ドロォキサゾ一ル、 テトラヒ ドロォキサゾ一ル、 ジヒドロイソォキサゾ一ル、 テトラヒ ドロイソォキサゾール、 ジヒ ドロチ ァゾ一ル、 テトラヒ ドロチアゾール、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソィ ンドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒ ドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイ ソベンゾフラン、 ノ ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチォフエ ン、 パ一ヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 ノヽ'一 ヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾール、 パーヒ ドロインダ ゾール、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パ一ヒ ドロキノリ ン、 ジヒ ドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パ一ヒ ドロイソキノ リン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パ一ヒ ドロフタラ ジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒ ドロナ フチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パ一ヒ ドロキノキサリン、 ジヒ ドロキナゾリン、 テ トラヒ ドロキナゾリン、 ノ、'一 ヒ ドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 ノ、。一 ヒ ドロシンノリン、 ジヒ ドロべンゾォキサゾール、 ノ、"一ヒ ドロベンゾォキ サゾール、 ジヒ ドロべンゾチアゾ一ル、 パーヒ ドロべンゾチアゾール、 ジ ヒ ドロべンゾィミダゾール、 ノ、"一ヒ ドロべンゾィミダゾ一ル、 ベンゾォキ サゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチアァゼピン、 ベンゾチアジ ァゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 インドロォキソァゼピン、 インドロテトラヒ ドロォキサゼピン、 インドロォキサジァゼピン、 イン ド ロテトラヒ ドロォキサジァゼピン、 インドロチアァゼピン、 インドロテ ト ラヒ ドロチアァゼピン、 インドロチアジアゼピン、 イン ドロテトラヒ ドロ チアジアゼピン、 インドロァゼピン、 インドロテトラヒ ドロアゼピン、 ィ ンドロジァゼピン、 イン ドロテトラヒ ドロジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾトリァゾール、 カンファー、 イミ ダゾチア ゾール環等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 R 2および R 3が結合する窒素原子と一緒になつて表わ されるヘテロ環または R 2 8および R 2 9が結合する窒素原子と一緒になつ て表わされるヘテロ環とは 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子または硫 黄原子を含む窒素含有 5〜 7員の単環複素環を表わす。 例えば、 1〜 2個 の窒素原子、 1個の酸素原子または硫黄原子を含む窒素含有 5〜 7員の単 環複素環としては、 例えばピロリジン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 ィ ミ ダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリ ジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピぺ リジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒ ドロピリ ミ ジン、 テトラヒドロピリダジン環等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 A A 1によって表わされる
Figure imgf000032_0001
とは、 "一アミノ酸残基を表わす。 具体的には、 グリシン、 ァラニン、 セ リン、 スレオニン、 システィン、 ノ《リン、 メチォニン、 ロイシン、 イソ口 イシン、 フエ二ルァラニン、 チロシン、 トリブトファン、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸、 アルギニン、 グルタミン、 リジン、 ヒスチジン残基等が挙 げられる。
—般式 （I ) 中、 A A 2によって表わされる 基
Figure imgf000032_0002
とは、 な一アミノ酸残基を表わす。 具体的には、 グリシン、 ァラニン、 セ リン、 スレオニン、 システィン、 / リン、 メチォニン、 ロイシン、 イソ口 イシン、 フエ二ルァラニン、 チロシン、 トリブトファン、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸、 アルギニン、 グルタ ミン、 リジン、 ヒスチジン、 プロリ ン 残基等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 一Z— E基によって表わされるフヱニル基がジ置換し ている C 1〜 4アルキル基とは、 フエニル基 2個によって置換されている メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルおよびこれらの異性体である。
一般式 （I ) 中、 C y c 1基の置換基としてのケト基は、 同一炭素原子に 1個、窒素原子に 1個、硫黄原子に 1個または 2個置換することができる。 本発明における非毒性塩とはすべての塩を包含する。 例えば、 下記に示 した塩、 酸付加塩、 水和物等が挙げられる。
[塩]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 フリーのカルボン酸またはテ トラゾール基を有する場合、 公知の方法で相当する塩に変換される。 塩は 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 (カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグ ネシゥム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テ トラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァ ミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミ ン、 フエネチルァミン、 ピぺ リジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ドロキ シメチル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D—グルカ ミン等） の塩が挙げられる。
[酸付加塩]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加 塩に変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当 な酸付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩 のような無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸 塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トル エンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 グルコン酸塩のよ うな有機酸塩が挙げられる。
[水和物]
一般式 （I ) で示される本癸明化合物またはその塩は、 公知の方法によ り、 水和物に変換することもできる。
一般式 （ I ) で示される本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、 一般式 I (
Figure imgf000034_0001
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす
一般式 I ( 2 )
Figure imgf000034_0002
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I ( 3 )
Figure imgf000034_0003
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 、
—般式 I ( 4 ) I (4)
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (5)
Figure imgf000035_0001
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (
Figure imgf000035_0002
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。
一般式 I (7)
Figure imgf000035_0003
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (8)
Figure imgf000035_0004
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (9)
Figure imgf000036_0001
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす £ 一般式 I
Figure imgf000036_0002
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 1 (11)
Figure imgf000036_0003
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 1 (12)
Figure imgf000036_0004
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 1 (13)
Figure imgf000036_0005
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 -般式 1 (14)
Figure imgf000037_0001
(式中、 R4、 R9および R1()は、 それぞれ前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 1 (15)
Figure imgf000037_0002
(式中、 R4、 R9および R1Qは、 それぞれ前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (16)
Figure imgf000037_0003
(式中、 R4、 R9および R1Qは、 それぞれ前記と同じ意味を表わす £ 一般式 I (17)
Figure imgf000037_0004
(式中、 R4、 R9および R10は、 それぞれ前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (18) O R4 R9 O
I (18)
(式中、 R4、 R9および R1()は、 それぞれ前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 1 (19)
Figure imgf000038_0001
(式中、 R4、 R9および R10は、 それぞ 前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 I (20)
Figure imgf000038_0002
(式中、 R15、 R16、 R17および一 （CH2) 。一は、 それぞれ前記と同じ 意味を表わす。 ） 、
一般式 1 (21)
Figure imgf000038_0003
(式中、 R15、 R16、 R17および一 （CH2) q—は、 それぞれ前記と同じ 意味を表わす。 ） 、
一般式 I (22) I (22)
Figure imgf000039_0001
(式中、 RI5、 Rl6、 R17および— （CH2) 。一は、 それぞれ前記と同じ 意味を表わす。 ） 、
一般式 I (23)
Figure imgf000039_0002
(式中、 R15、 R16、 R17および— （CH2) q—は、 それぞれ前記と同じ 意味を表わす。 ） 、
一般式 I (24)
Figure imgf000039_0003
(式中、 R15、 R16、 R17および一 （CH2) q—は、 それぞれ前記と同じ 意味を表わす。 ） 、
一般式 I (25)
Figure imgf000039_0004
(式中、 R15、 R16、 R17および一 （CH2) q—は、 それぞれ前記と同じ 意味を表わす。 ） 、
一般式 I (26)
ΝΗ 、
Ν Η I (26)
Figure imgf000040_0001
ο
(式中、 R1は前記と同じ意味を ΝΗ表わす。 ） 、
一般式 I R1A ίί
Figure imgf000040_0002
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (28)
I (28)
Figure imgf000040_0003
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (29)
Figure imgf000040_0004
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (30) I (30)
Figure imgf000041_0001
(式中、 Riは前記と同じ意味を表わす。 ）
一般式 I (31)
1 (31)
Figure imgf000041_0002
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (32)
I (32)
Figure imgf000041_0003
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (33) ' (33)
Figure imgf000041_0004
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (34)
I (34)
Figure imgf000041_0005
39 (式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (35)
I (35)
Figure imgf000042_0001
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ）
一般式
I (36)
Figure imgf000042_0002
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (37)
Figure imgf000042_0003
(式中、 γは前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (38)
Figure imgf000042_0004
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (39)
Figure imgf000042_0005
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (40)
Figure imgf000043_0001
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (
Figure imgf000043_0002
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (42)
Figure imgf000043_0003
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (43)
Figure imgf000043_0004
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (44)
Figure imgf000044_0001
(式中、 R4、 R9および R10は、 それぞれ前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (45)
Figure imgf000044_0002
(式中、 R4、 ； R9および R10は、 それぞれ前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 I (46)
I (46)
Figure imgf000044_0003
(式中、 R4、 R9および R10は、 それぞれ前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 I (47)
Figure imgf000044_0004
(式中、 R4、 R9および R10は、 それぞれ前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 I (48)
Figure imgf000045_0001
(式中、 R1 、 R16、 R17および一 （CH2) q—は、 それぞれ前記と同 じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (49)
R
7
Figure imgf000045_0002
(式中、 Rl5、 R16、 R17および— （CH2) q—は、 それぞれ前記と同 じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (50)
Figure imgf000045_0003
(式中、 R15、 R16、 R 1 7および一 (CH 2ノ q は、 それぞれ前記と同 じ意味を表わす。 ） 、
一般式 1 (51)
R1 メ CH2)
R1
I (51) (式中、 R15、 R16、 R17および一 （CH2) q—は、 それぞれ前記と同 じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (52)
Figure imgf000046_0001
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (53)
Figure imgf000046_0002
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ）
一般式 I (54)
I (54)
Figure imgf000046_0003
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ）
一般式 I (55)
Figure imgf000046_0004
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (56)
Figure imgf000046_0005
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (57)
Figure imgf000047_0001
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす t 一般式 I (58)
Figure imgf000047_0002
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (59)
Figure imgf000047_0003
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (60)
Figure imgf000047_0004
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす 一般式 1 (61)
Figure imgf000048_0001
(式中、 Yは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I
Figure imgf000048_0002
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (63)
Figure imgf000048_0003
(式中、 Υは前記と同じ意味を表わす c 一般式 I (64)
Figure imgf000048_0004
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (65)
Figure imgf000049_0001
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (68)
Figure imgf000049_0002
(式中、 R 1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 I (69) ■ (69)
Figure imgf000050_0001
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (70)
Figure imgf000050_0002
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 1 (71)
Figure imgf000050_0003
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ) 、
一般式 I (72)
Figure imgf000050_0004
(式中、 R ま前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (73) 3)
Figure imgf000051_0001
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ）
一般式 I (74)
Figure imgf000051_0002
(式中、 Rlは前記と同じ意味を表わす £
一般式 I (75)
Figure imgf000051_0003
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 I (76)
I (76)
Figure imgf000051_0004
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす t 一般式 I ( 7 7 )
Figure imgf000052_0001
(式中、 R 1は前記と同じ意味を表わす。） で示されるテトラゾ一ル誘導体、 それらの非毒性塩、それらの酸付加塩およびそれらの水和物が挙げられる。 一般式 （I ) で示される化合物の好ましい具体例として、 以下の表 1 〜 表 7 7に記載した化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 それら の水和物および実施例記載の化合物等が挙げられる。
表 1—
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
表 2
Figure imgf000054_0001
eg
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0001
2 ¾
I08e0/96df/13d 6£ Z 6 OA 表 4
Figure imgf000056_0001
表 5
Figure imgf000057_0001
6 ί
Figure imgf000057_0002
表 6
Figure imgf000058_0001
表 7
Figure imgf000059_0001
表 8
Figure imgf000060_0001
69
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0001
6 ¾
I08€0/96df/XDc[ 6t!ひ Z/ 6 O 表 1 0
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
1.9
Figure imgf000063_0002
(U) I
Figure imgf000063_0001
l08eO/96df/XDd Z9
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0001
ζ m
I08£0/96Jf/XDd 6£ひ Ζ/Ζ·6 OAV 表 1 3
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
表 1 4
Figure imgf000066_0001
番号 j R4 R9 R10
1 'ト Pr H
2 i-Pr H
3 i-Pr H
4 ト Pr Me ϋ Me
5 i-Pr — (CH2)3—
ェ _Pr
O
7 Me H Me
8 i-Bu H Me
9 H Me
10 H Me
NH
1 1 ； /^^N义 NH2 H Me i H
12 H Me 表 1 5
Figure imgf000067_0001
表 1 6
Figure imgf000068_0001
番号 R4 R9 R10
1 ！ ： H
2 H -CH2-OH
3 ： i-Pr H λ LPr Me Me
5 i-Pr 一 (CH2)3—
6 i-Pr — CH2CH=CHCH2—
7 KA c τύi H Me
8 i-Bu H Me
9 H Me
10 H Me
NH
1 1 ^\^N乂 NH2 H Me
H
12 H Me 表 1 7
Figure imgf000069_0001
番号 R4 R9 R1 rt0
1 i-Pr H
2 i-Pr H -CH2-OH
3 hPr H
4 i-Pr Me Me
5 hPr 一 (CH2)3—
6 一 CH ΓΙ H*> ^^^™
7 Me H Me
8 i-Bu H Me
9 H Me
10 H Me
HN^
NH
1 1 /^•^N人 NH2 H Me
H
12 H Me 表 1 8
Figure imgf000070_0001
R Π4 D n9 R 1、10
hPr H i-Pr H -CH2-OH i-Pr H nPr Me Me i-Pr - (CH2)3— i-Pr — CH CHss HCHク^"
Me H Me i-Bu H Me
H Me
H Me
HN^
NH
H Me
： ^^^N NH2
i H
H Me 表 1 9
Figure imgf000071_0001
番号 R4 R9 R10
1 i-Pr H
2 卜T H -CH2-OH
3 i-Pr H
A i-Pr Me Me
5 i-Pr — (CH2)3—
6 i-Pr 一 CH2CH=CHCH2—
7 Μ Θ H Me
8 i-Bu H Me
9 H Me
10 H
HN^ Me
NH
11 H
^^^ NH2 Me
H
12 H Me is/96¾71:£ ≠ 0 ^
Figure imgf000072_0001
表 2 1
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
ZL
Figure imgf000074_0001
(32) I
Figure imgf000074_0002
z
t08eO/96df/XOd 6££ Z/L6 OAV 表 2 3
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
91
Figure imgf000077_0001
(SZ) I
Figure imgf000077_0002
I08€0/96Jf/XDJ 6££ VL6 OAS.
Figure imgf000078_0001
oi/96dr/13d : iさ 6 OAV
Figure imgf000079_0001
8Z
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0001
8
I08C0/96df/X3d 6££tZIL6 OAS. 61
Figure imgf000081_0001
6
I08€0/96df/I3J 6£ZPZIL6 OAV 08
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0001
o ε¾
I08eO/96df/XDJ 6KPZIL6 OAV
Figure imgf000083_0001
S8
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0001
z ε¾
I08C0/96df/XDd 6 ム 6 OAV 8s/96fc73d一cd i6 OAV
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
98
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0001
I08€0/96dr/X3d 表 36
Figure imgf000088_0001
番号 Y 番号 Y
1
Figure imgf000088_0002
.COOH .COOH
2 ケ A
7
3
4
：
5 ！
；
Figure imgf000088_0003
表 3 7
Figure imgf000089_0001
表 3 8
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
表 3 9
Figure imgf000091_0001
表 4 0
Figure imgf000092_0001
表 4
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
表 4 2
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
表 4 3
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
表 4 4
Figure imgf000096_0001
表 4 5
Figure imgf000097_0001
番号 i R4 R9 R10
1 ： i-Pr H i-Pr H -CH2-OH
3 hPr H
4 i-Pr Me Me
5 hPr — (CH2)3—
6 hPr CHsCHs HCH
7 Me H Me
8 i-Bu H Me
9 H Me
10 H Me
NH
1 1 A 义 H
, ^ N NH2 Me
H
12 H Me
Figure imgf000098_0001
番号 R4 R9 R10
1 i-Pr H
2 i-Pr H o i_pr H
4 i-Pr Me Me
5 i-Pr — (CH2)3—
6 i-Pr ~" C Hゥ C H = Cri C 6 H 2 ό
Me H Me ェ
7
8 i-Bu H Me
9 H Me
。 H
10 H Me
NH
1 1 /\^ N乂 NH2 H Me i H
12 H Me 表 4 7
番
Figure imgf000099_0001
1 i-Pr H HN-^
2 i-Pr H -CH2-OH
3 i-Pr H
4 i-Pr Me Me
5 i-Pr 一 (CH2)3—
6 i-Pr — CH2CH=CHCH2—
7 Me H Me
8 i-Bu H Me
9 H Me
10 H Me
HN^
NH
1 1 ^^■^N义 NH2 H Me
H
12 H Me 4 8
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
66
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
T08€0/96df/XDd 6εひ ん 6 OAX ¾50
I (50)
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000103_0001
( ） I
Figure imgf000103_0002
I08C0/96df/XDd 表 5 2
Figure imgf000104_0001
表 5 3
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
表 5 4
Figure imgf000106_0001
901
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
9 S峯
I08£0/96df/X3J 6££PZ/L6 O/A 90 L
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0001
9 ¾
T08€0/96Jf/XDJ 6εε^ 6 θΛν 表 5 7
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
表 5 8
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
表 5 9
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
o
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000112_0001
0 9¾
T08eO/96df/XDd 6£ひ Z/" OAV 表 6 1
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0002
表 62
Figure imgf000114_0001
番号 Y 番号 Y
1
2
3
4
5 ；
：
：
Figure imgf000114_0002
表 6 3
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Φ
6
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0001
T08C0/96df/X3d 6t tZIL6 OAV 00
Figure imgf000120_0001
6
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0001
69
I08eO/96dT/ Dd 6££tZIL6 OW OS I.
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0001
0 z¾
T08eO/96d /X3d 6Cひ Z 6 OM s8s/96drlDd/: 6εε， OAV
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Ζ ί
t08£0/96df/X3J 6£： 6 Ο 8ミ 96 S£fe7x:£££ i
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
I08C0/96df/XDd 6€：ひ 2： 6 O/A
Figure imgf000127_0001
ミ6A£ 9feL::： εさ/.6 OAV.
Figure imgf000128_0001
6§。Λν
卜 I
Figure imgf000129_0001
本発明化合物の製造方法
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Rがー COOH基を含有 する基を表わさず、 AA1がー COOH基を含有する基を表わさず、 AA2 がー CO 0H基を含有する基を表わさず、 かつ Yが— COOH基を含有す る基を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I— A)
RA-AA1A-AA2A-N-YA ('"A)
Η
(式中、 RA、 AA1A、 AA2Aおよび YAは、 R、 AA\ AA2および Y と同じ意味を表わす。 ただし、 RA、 AA1A、 AA2Aおよび YAのいずれも 一 COOH基を含有する基を表わさないものとする。 ） で示される本発明 化合物は、 以下の （a) 〜 （b) の方法によって製造することができる。
(a)一般式（I一 A) で示される本発明化合物のうち、 R Aがアミノ基を 含有する基を表わさず、 AA1Aがアミノ基を含有する基を表わさず、 AA 2Aがアミノ基を含有する基を表わさず、 YAがアミノ基を含有する基を表 わさず、かつ YA基中の— Z— E基がテトラゾ一ルの炭素原子に結合してい る化合物、 すなわち一般式 （I— A— a)
RAa- AA1Aa- AA2Aa- N- (I-A"a)
H
(式中、 RA— a、 AA1A— a、 AA2A— aおよび YA— aは、 RA、 AA1A、 A A2Aおよび YAと同じ意味を表わす。 ただし、 RA一 a、 AA1A 、 AA2A 一 aおよび YA一 aのいずれもアミノ基を含有する基を表わさないものとし、 かつ YA— a基中の一 Z— E基がテトラゾールの炭素原子に結合しているも のとする。 ） で示される本発明化合物は、 以下の （a— 1) 、 （a— 2) 、 (a-3) または （a— 4) の方法によって製造することができる。
(a- 1) 一般式 （I一 A— a) で示される本発明化合物のうち、 一 Z 一 E基がトリ （C l〜4アルキル） シリル基を表わさない化合物、 すなわ ち一般式 （I一 A— a— l)
RAa-AA A-a_ A ^2 A-a_ _ γΑ-a-l (l-A-a-1 )
H
(式中、 YA— a— 1は YA一 aと同じ意味を表わす。ただし、 YA- a - !基中の— Z— E基がトリ （C l〜4アルキル） シリル基を表わさないものとし、 他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物は一般式 （II 一 a— l)
RA-a一 AAlA-a_AA2A-a一 1)
Figure imgf000131_0001
(式中、 R19Aは C 1〜8アルキル基、 フエ二ル基、 フエニル基が置換し た C 1〜4アルキル基を表わし、 XA— a— 1は脱離基 （例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メシル基、 トシル基等を表わす。 ） を表わし、 他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一般式 （III— a 一 1)
(lll-a-1)
Figure imgf000131_0002
(式中、 ZA— a一1および EA— a一1は Zおよび Eと同じ意味を表わす。 ただ し、 ZA一 a— 1— EA一 a一1基は一 COOH基を含有する基およびアミノ基を 含有する基を表わさないものとし、 かつトリ （C l〜4アルキル） シリル 基を表わさないものする。 ） で示される化合物を反応させることにより製 造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド等） 中、 フッ化カリウム等の存在下、 20〜40での温度で 反応させることにより行なわれる。
(a-2) 一般式 （I— A— a) で示される本発明化合物のうち、 — Z — E基がトリ （C l〜4アルキル） シリル基を表わす化合物、 すなわち一 般式 （ I— A— a-2) (l-A-a-«!)
Figure imgf000132_0001
(式中、 ΥΑ一 a一2は ΥΑ一 aと同じ意味を表わす。ただし、 YA—a一2基中の一
Z— E基がトリ （C l〜4アルキル） シリル基を表わすものとし、 他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物は一般式（II一 a -2)
Figure imgf000132_0002
(式中、 Gは C 1〜4アルキル基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ） で示される化合物と一般式 （III一 a— 2)
Figure imgf000133_0001
(式中、 R "卜 a- 2- 1、 R II卜 a- 2 -2および R '"- a - 2 - 3はそれぞれ独立して
C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で示される化合物を反応させることによ り製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 Chem. Pharm. Bull., 2Q, 3450-3452 (1982) 記載の方法により行なわれる。 不活性ガス （例えば、 アルゴン、 窒 素等） 雾囲気下、 一般式 （III— a— 2) 誘導体を不活性有機溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 アルキルアミノリチウム (例えば、 リチウムジイソブチルアミ ド [LDA] 等） と一 20〜0での 温度で反応させ、 得られたリチウム化物に一般式（II一 a— 2) によって表 わされる化合物を一 20〜0でで反応させることにより行なわれる。
(a -3) 一般式 （I— A— a) で示される本発明化合物のうち、
1^八 基と八八 、 AA2A— aまたは YA— aの結合している NH基と結合 してアミ ド結合、 スルホンアミ ド結合、 スルホニルゥレア結合を形成して いる化合物、 すなわち一般式 （I— A_a— 3) ρΑ-β·3一 A ^1A-a-3_AjA2A-a-3_ドー γΑ·8 (Ι-Α-β-3)
Η
(式中、 RA-a— 3、 AA1A— a— 3および AA2A— a— 3は RA— a、 AA1A— aお よび AA2A-aと同じ意味を表わす。 ただし、 RA一 3— 3基と AAI A— a— 3、 AA2A— a— 3または YA一 aの結合している NH基と結合してアミ ド結合、 ス ルホンアミ ド結合、 スルホニルゥレア結合を形成するものとし、 他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物は一般式 （II一 a— 3)
RA"a- AA1 Α"β· AA2^8*" vA-a-3 (H-a-3)
(式中、 XA— a— 3は脱離基 （例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等 を表わす。）または水酸基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と一般式 （III一 a— 3)
H2N-YAa (lll-a-3)
(すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応 させることにより製造することができる。
この反応は、 アミ ド化、 スルホンアミ ド化、 スルホニルゥレア化または それらと同様の方法によって行なわれる。
アミ ド化反応は公知であり、 例えば
(1) 酸ハライ ドを用いる方法、
(2) 混合酸無水物を用いる方法、
(3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、 （1)酸ハライ ドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中または無溶媒で、 酸ハライ ド (ォキザリルクロライ ド、 チ才ニルクロライ ド等） と一20。C〜還流温度 で反応させ、 得られた酸ハライ ドを三級アミン （ピリジン、 トリェチルァ ミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 ァミ ン と不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒドロフラン等） 中、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を不活性有機溶 媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ン等） 中または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジ メチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライ ド （ピ ノ 口イルク口ライ ド、 トシルク口ライ ド、 メシルク口ライ ド等） 、 または 酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜4 0 °C で反応させ、 得られた混合酸無水物を不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩 化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 ァミ ンと 0 〜 4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
( 3 ) 縮合剤 （1 , 3—ジシクロへキシルカルボジイミ ド （D C C ) 、 1 —ェチルー 3— [ 3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルボジイミ ド （E D C ) 、 2—クロロー 1—メチルピリジニゥムヨウ素等） を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエーテル等） 中または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチル アミノビリジン等） を用いるかまたは用いないで、 縮合剤を用いて、 0〜 4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
これら （1 ) 、 （2 ) および （3 ) の反応は、 いずれも不活性ガス （ァ ルゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
スルホンアミ ド化反応は公知であり、 例えば、 スルホン酸を不活性有機 溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン等） 中または無溶媒で、 酸ハライ ド （ォキザリルクロライ ド、 チォニ ルクロライ ド、 五塩化リン、 三塩化リン等） と一 2 o°c〜還流 a¾で反応 させ、 得られたスルホニルハライドを三級アミン （ピリジン、 トリェチル ァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 アミ ンと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40 で反応させることにより行なわれ
Ό 0
スルホニルゥレア化反応は公知であり、 例えば、 アミノスルホン酸誘導 体を不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中または無溶媒で、 酸ハライ ド （ォキザリルクロ ライ ド、 チォニルクロライ ド、 五塩化リン、 三塩化リン等） と一 20°C〜 還流温度で反応させ、 得られたアミノスルホニルハライ ド誘導体を三級ァ ミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノ ピリジン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40でで反 応させることにより行なわれる。
(a -3) 一般式 （I一 A— a) で示される本発明化合物のうち、 RA— a基と AA1A 、 AA2A—aまたは YA— aの結合している NH基と結合 してウレァ結合を形成している化合物、すなわち一般式（I一 A— a— 4)
Figure imgf000136_0001
(式中、 R1A- a- 4、 JA- a-4、 AA1A 4および AA2A— a— 4は R J、 AA1A— aおよび AA2A— aと同じ意味を表わす。 ただし、 R - a 一 J A - a -4基は一 COO H基を含有する基およびアミノ基を含有する基を表わさ ないものとし、かつ R 1A— a— 4— J A— a— 4基が NH基を介してカルボニル基 と結合しているものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示さ れる本発明化合物は一般式 （II一 a— 4)
H - A A1 Aa- AA2Aa - N - ΥΑ"8 (l'"a"4)
H
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と 一般式 （III一 a - 4)
R1A*4- jA*4 - H (lll-a-4)
(すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応 させることにより製造することができる。
ウレァ化反応は公知であり、 例えば、 不活性有機溶媒 （例えば、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 N， N， —カルボジイミダゾールを用いてァミン （例えば、 トリェチルァミ ン、 ピ リジン、 メチルピリジン等） の存在下または非存在下 0〜 80°Cで反応さ せることにより行なわれる。
(b) —般式 （I— A) で示される本発明化合物のうち、 RA、 AA1A、 AA2Aおよび YAのうち少なくとも 1つがアミノ基を含有する基を表わす 化合物、 すなわち一般式 （I一 A— b)
RAb- AA1Ab- AA2Ab-N-YAb (l-A-b)
H (式中、 RA— b、 AA1A~ AA2A— bおよび YA— bは、 RA、 AA1A、 AA2Aおよび YAと同じ意味を表わす。 ただし、 RA一 b、 AA1A-\ AA2A— bおよび YA一 bのうち少なく とも 1つの基がアミノ基を含有する基 を表わすものとする。 ） で示される本発明化合物は、 以下の （b— 1) ま たは （b— 2) の方法によって製造することができる。
(b— 1)一般式（I一 A— b)で示される本発明化合物は前記した（a 一 1) 、 （a— 2) 、 (a-3) および （a— 4) と同様の方法で製造さ れ、 力 ァミノ基が一般的に知られている保護基 （例えば、 t一プチルォ キシカルボニル基、 ベンジル才キシカルボニル基、 トリフエニルメチル基、 2 - (トリメチルシリル） エトキシメチル基またはトリフルォロアセチル 基等） により保護された化合物、 すなわち一般式 （II— b— 1) oA-llb-1__ * A 1 A-llb-1_ A^2A-I«b-1_ _ yA-llb-1 (ll-b-1)
H
(式中、 RA- " ！、 AA1 a— H b— 1, AA 2A— I I B— 1および YA— H b— 1 は、 RA— b、 AA1A— b、 AA2A_bおよび YA-bと同じ意味を表わす。 ただ し、 RA— I Ib—】、 AA1A一1 I b—】、 AA2A— I Ib— 1および YA一1 1 b— 1のうち 少なくとも 1つが一般的に知られているアミノ保護基 （例えば、 t一プチ ルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 トリフエ二ルメチ ル基、 2— （トリメチルシリル） エトキシメチル基またはトリフルォロア セチル基等） により保護された基を含有する基を表わすものとする。 ） で 示される化合物をァミノ保護基の脱保護反応に付すことにより製造される。 ァミノ保護基の脱保護反応は保護基によってそれぞれ異なるが、 公知で ある。 例えば、 保護基が t—ブチルォキシカルボニル基、 トリフエニルメ チル基または、 2— （トリメチルシリル） エトキシメチル基の場合、 水と 混和しうる有機溶媒 （例えば、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 アセトン等） 中、 有機酸 （例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸等） の 水溶液中または無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸等） の水溶液もしくはこれら の混合物中 0〜 1 0 0での温度で反応させることにより行なわれる。
また、 保護基がベンジルォキシカルボニル基の場合、 加水素分解によ り 脱保護される。 加水素分解反応は公知であり、 例えば不活性溶媒 [エーテ ル系 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等） 、 アルコール系 （例えば、 メタノール、 エタノール 等） 、 ベンゼン系 （例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （例えば、 ァセトニト リ ル等） 、 アミ ド系 （例えば、 ジメチルホルムアミ ド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等] 中、 水素化触媒 （例えば、 パラ ジゥム一炭素、 パラジウム黒、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 二酸化白 金、 ニッケル、 ラネーニッケル等） の存在下、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫 酸、 次亜塩素酸、 ホウ酸、 テトラフルォロホウ酸等） または有機酸 （例え ば、 酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 トリフルォロ酡酸、 ギ酸 等） の存在下または非存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ 酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0での で行なわれる。 酸を用いる場 合には、 その塩を用いてもよい。
さらに、 保護基がトリフルォロアセチル基の場合、 水と混和しうる有機 溶媒 （例えば、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 アセト ン 等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） ま たは炭酸塩 （炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等） を用いるか、 またはそれ らの水溶液を用いて o〜 4 o :の i で行なわれる。 当業者には容易に理解できることであるが、 ァミノ基の保護基としては t—ブチルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 トリフエ ニルメチル基、 2— （トリメチルシリル） エトキシメチル基およびトリフ ルォロアセチル基以外のものでもよく、 容易にかつ選択的に脱離できる基 であれば特に限定されない。 例えば、 「Protective Groups in Organic SynthesisJ (T. W. Greene, Wiley, New York (1991)) に記載されたものが 用いられる。 また、 これらの保護基を使い分けることにより、 目的とする 本発明化合物を容易に製造することができる。
(b-2) 一般式（I一 A— b)で示される本発明化合物は前記した （a
— 1) 、 (a-2) 、 （a— 3) および （a— 4) と同様の方法で製造さ れ、 かつニトロ基を有する化合物、 すなわち一般式 （II一 b— 2) pA-llb-2_ A A1 A-llb-2_ A A2A-llb-2_ _ γΑ-ΗΙ>-2 (I卜 b-2)
H
(式中、 RA- i i b- 2、 AA1A— I L B— 2、 AA 2A— I I B— 2および YA— I I B一2 は、 RA一 b、 AA1A一15、 AA2A— bおよび YA一 bと同じ意味を表わす。 ただ し、 RA -11 b一2、 AAlA— 1 Ib— 2、 AA2A— b— 2および YA一1 1 b— 2のうち 少なくとも 1つがニトロ基を含有する基を表わすものとする。 ） で示され る化合物を還元反応に付すことにより製造される。
二ト口基の還元反応は公知であり、 例えば加水素分解反応おょぴ有機金 属を用いた還元反応によって行なわれる。 加水素分解反応は前記した方法によって行なわれる。 有機金属を用いた還元反応は公知であり、 例えば水に混和する溶媒 （ェ タノール、 メタノール等） 中、 塩酸水溶液の存在下または非存在下、 有機 金属 （亜鉛、鉄、 スズ、 スズクロライ ド、塩化鉄） を用いて 50〜 1 50°C の温度で行なわれる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 R、 AA1, AA2および Yのうち少なくとも 1つが一 CO OH基を含有する基を表わす化合物、 す なわち一般式 （I一 B)
RB-AA1B-AA2B— N-Y8 (,"B)
H
(式中、 RB、 AA1B、 AA2Bおよび YBは、 R、 AA AA2および Y と同じ意味を表わす。 ただし、 RB、 AA1B、 AA2Bおよび YBのうち少な くとも 1つが一C00H基を含有する基を表わす。 ） で示される本発明化 合物は、 前記した方法で製造した一般式 （I一 A) の目的とする化合物中 の一 C00H基が t—ブチルエステル基、 ベンジルエステル基、 アルキル エステル基または 2, 2, 2—トリクロ口ェチルエステル基を含有する基 を表わす化合物、 すなわち一般式 （I—A—1)
RA1— AA1A - AA2A -N-YA-1 (,-Λ"1 )
Η
(式中、 RA— AA1A— AA2A— 1および YA— 1は、 RA、 AA1A、 A A2Aおよび YAと同じ意味を表わす。 ただし、 RA一1、 AA1A-\ AA2A —1および YA—1のうち少なくとも 1つが t —ブチルエステル基、 ベンジル エステル基、 アルキルエステル基または 2, 2, 2—トリクロロェチルェ ステル基を含有する基を表わす。 ） で示される化合物を t 一ブチルエステ ル加水分解反応、 加水素分解反応、 エステル加水分解反応または 2 , 2 , 2—トリクロロェチルエステル基の開裂反応に付すことにより製造するこ とが'できる。
t—プチルエステル基の加水分解は公知であり、 例えば不活性有機溶媒 (例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 メタノール、 ジォキサン、 酢酸 ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （例えば、 トリフルォロ酔酸等） 、 ま たは無機酸 （例えば、 塩酸等） もしくはこれらの混合物中 0〜9 0 °Cの温 度で行なわれる。
加水素分解反応は、 前記した方法により行なわれる。
エステル加水分解反応は公知であり、 例えば、 酸またはアルカリ条件下 で行なわれる。 アルカリ条件下での加水分解は適当な溶媒 （例えば、 メ タ ノール、 ジメ トキシェタン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物、 アルカリ土 類金属の水酸化物または炭酸塩を用いて 0〜 4 0での温度で行なわれる。 また、 酸条件下での加水分解は t—プチルエステル基の加水分解と同様に 行なわれる。
2， 2， 2—トリクロ口ェチルエステル基の開裂反応は公知であり、 例 えば、 酸性溶媒 （酢酸、 ρ Η 4·2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテト ラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 超音波 をかけるかまたは超音波をかけないで、 0〜4 0での温度で行なわれる。 当業者には容易に理解できることであるが、 カルボキシ基の保護基と し ては t一ブチルエステル基、 ベンジルエステル基および 2 , 2， 2—ト リ クロ口ェチルエステル基以外のものでもよく、 容易にかつ選択的に脱離で きる基であれば特に限定されない。例えば、 「Protective Groups in Organic Synthesis」 （T. W. Greene, Wiley, New York (1991 )) に記載されたものが 用いられる。 また、 これらの保護基を使い分けることにより、 目的とする 本発明化合物を容易に製造することができる。
また、 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Rがー COOH基 またはアミノ基を含有する基を表わさず、 A A 1がー CO 0H基またはアミ ノ基を含有する基を表わさず、 A A2がー COOH基またはアミノ基を含有 する基を表わさず、 Yがー COOH基またはアミノ基を含有する基を表わ さず、 力つ Y中の Z基または R2Gがアミ ド基を表わす化合物、 すなわち一 般式 U— C)
RC-AA C-AA2C-N-YC (,"C)
H
(式中、 Rc、 AA1C、 AA2Cおよび Ycは、 R、 AA\ AA2および Y と同じ意味を表わす。 ただし、 Rc、 AA1C、 AA2Cおよび Ycのすべてが — COOH基またはアミノ基を含有する基を表わさず、かつ Yc中の Z基ま たは R 2 Qがアミ ド基を表わす。 ） で示される本発明化合物は、 前記した一 般式 （I—B) によって製造し、 Z基または R20基だけが選択的に一 CO OH基、 メチルエステルまたはェチルエステルを表わす化合物、 すなわち 一般式 （I— B— 1)
RC-AA1C-AA2C - N-Y<»1 (μΒ-1)
Η
(式中、 Yc— Β一1は、 Ycと同じ意味を表わす。 ただし、 Yc中の Z基また は R2Qがー C00H基を表わす。 ） で示される化合物と一般式 （III— C— 1) R28
H-N (lll-C-1 )
R29
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるアミ ン 化合物とアミ ド化反応に付すことによつても製造することができる。
一 C 00 H基とアミン化合物のアミ ド化反応は前記した方法によって行 なわれる。
メチルエステルまたはェチルエステルとアミン化合物のアミ ド化反応は 水と混和する溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール） 中、 一般式 （III一
C一 1 ) で示されるアミン水溶液と室温で行なわれる。
さらに、 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 R、 A A 1 , A A 2および Yのいずれかが一 C O O H基またはアミノ基を含有する基を表わ し、 かつ Y中の Z基または R 2 Qがアミ ド基を表わす化合物は一般式 （I— C ) で製造した化合物を用いて、 前記したァミノ基の脱保護反応、 カルボ キシ基の脱保護反応に付すことによつても製造することができる。
一般式 （II— a— 1 ) で示される化合物は、 公知の方法、例えば、丄 Med. Chem., 37, 563 (1994),欧州特許出願公開 0623592 号等に記載の方法に よって製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウム を用いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるい はカラムクロマトグラフィ一または洗浄、 再結晶等の方法により精製する ことができる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終 了後に行なってもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知である 力、、 または公知の方法により製造することができる。
薬理活性：
一般式 （I ) で示される本発明化合物が I L一 1 /?変換酵素阻害活性を 有することは、 実験で確認されている。 例えば、 実験室の実験では、 次に 示されるような結果を得た。
[実験方法]
(1) I L一 1 変換酵素阻害活性
I L一 1 変換酵素反応液 （2 OmM HEPES '水酸化ナトリウム 緩衝液 p H 7.4 ， 1 OmM 塩化力リウム， 1.5 mM 塩化マグネシウム， 0.1 mM EDTA および 1 0 %グリセロールを含む） を調製した。 種々 の濃度の被検化合物あるいは反応液 （5 O 1 ) 、 I L- 1 /?変換酵素液 { 5 0 μ 1 ) および種々の濃度の Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-MCA 溶液 （1 00 μ 1 ) を加えて、 3 7でにて反応させた。 Ex = 355 nm、 Em = 460 nmとで蛍光強度を測定することにより、 I C50値を算出した。 そ の結果、 好ましい本発明化合物は 以下の I C5。 （例えば、 実施例 2 (1 ) の化合物は I C50が 0.03 フであった。 ） で阻害することが示さ れた。
なお、 上記実験方法中、
HE PESは 4— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーピペラジンエタンスル ホン酸、
EDT Aはエチレンジァミ ン四酢酸、 および
Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-MCA はァセチルー L—チロシ二ルー L一バリ二ル一
L—ァラニルー L—ァスパラギン酸一 4—メチル一クロマリル一 7—アミ ドを表わす。
[毒性] 一方、 本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用す るために十分安全であると判断できる。
[医薬品への適用]
本発明化合物は、 ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 インタ一ロイ キン一 1 変換酵素阻害作用を有するので、 インスリン依存型 （I型） 糖 尿病、 多発性硬化症、 急性および遅延型過敏症、 感染症、 感染の合併症、 敗血症ショック、 関節炎、 大腸炎、 糸球体腎炎、 肝炎、 肝硬変、 膊炎、 再 灌流傷害、 胆管炎、 脳炎、 心内膜炎、 心筋炎、 心膜炎、 脈肝炎、 アルッハ イマ—病、 パーキンソン病、 痴呆症、 脳血管障害、 神経変性疾患、 骨およ び軟骨再吸収に関する疾患、 変形関節症、 クローン病、 A I D S、 A R C (A I D S関連疾患） 、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼 吸器障害、 関節症、 ブドウ膜炎、 ガン、 全身性エリテマトーデスや慢性関 節リウマチ等の膠原病、 潰瘍性大腸炎、 シューグレン症候群、 原発性胆汁 性肝硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 重症筋無 力症、 骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血 小板減少症、 汎発性血管内凝固症等の血小板減少を伴う各種疾患、 成人呼 吸急迫症候群、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘息、 動脈硬化症、 各種 先天性奇形症、 賢炎、 老人性白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジス トロフィ ー および末梢神経障害等等の予防および/または治療に有用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の酸付加塩、 または その水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経 口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等によ り 異なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1000 m gの 範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1 回につき、 1 m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 (好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の 範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な 場合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組 成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐 剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよぴソフトカプセルが'含まれる。 このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質力、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラク トース、 マンニトール、 グルコース、 ヒドロキシブ口ピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプ ン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合さ れる。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばス テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウム のような崩壊剤、 ラク トースのよう な安定化剤、 グルタミン酸またはァス パラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は 必要によ り白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシブ口ピルセルロース、 ヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースフタレー トなどの胃溶性あるいは腸溶性物質の フィルムで被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。 経 口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シロ ッブ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例 えば精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤 以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤 を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ る。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安 定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナ トリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよレ 。 スブレ —剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非 水性の溶液剤、 懸溷剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤として は、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリ一ブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソル ペート 8 0 (登録商標） 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 溶解補助剤 (例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでいて もよい。 これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配合ま たは照射によつて無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または他 の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の 活性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内 投与のための坐剤および膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態 以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCおよび HPTLCに示さ れているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割 合は 比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測 定に使用した溶媒を示している。 T LCのプレートはメルク社の 571 5 を用い、 HPTLCのプレートはメルク社の 05642を用いた。 シリカ ゲルは特に指定がない限りメルク社の 7734を用いた。
実施例 1
N— ( (N— （3—フエ二ルブロピオニル） 一L一バリニル） 一 Lーァ ラニル） 一 3—アミノー 4—ォキソ一5— （5— （2， 6—ジクロロフエ ニルメチル） テトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル (1) および N— ( (N- (3—フエ二ルブロピオニル） 一 L—バリニル） 一 Lーァラニル） 一3—アミノー 4—ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジク ロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチル エステル （2)
Figure imgf000149_0001
(1)
Figure imgf000150_0001
(2)
N— ( (N— （3—フエ二ルブロピオニル） 一 L—バリニル） 一 Lーァ ラニル） 一 3—アミノー 4一ォキソ一5—ブロモペンタン酸 ' t—ブチル エステル [丄 Med. Chem., 37, 563 (1994) に記載の方法によって合成し た。 ] (298 mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5m l ) 溶液にフ ツイ匕カリウム （144 mg) と 5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾール （249 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 1日間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を N AM- 60 OH (ナム研究所；商品名） シリカゲルを用いてカラムクロマ トグラフィ （クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 00 ： 1→50 ： 1) によつ て精製し、 次の物性値を有する実施例 1 (1) 化合物 （37 mg) および実 施例 1 (2) 化合物 （147mg) をそれぞれ得た。
実施例 1 (1)
HPTLC ： R f 0.33 及び 0.30 (クロ口ホルム ：メタノール = 1 9 ： 1) ；
NMR (DMSO) ： δ 8.89 及び 8.66 (合わせて 1Η, 各々 d, J=7.9Hz)， 8.29 及び 8.28 (合わせて 1H, 各々 d, J=7.9Hz), 7.83 及び 7.81 (合わせ て 1H, 各々 d, J=7.9Hz), 7.53 (2H, d, J=9.0Hz), 7.41 (1H， t, J=9.0Hz), 7.26-7.11 (5H, m), 5.86, 5.83, 5.79 及び 5.75 (合わせて 2H, 各々 d, J=18.0Hz),4.85 及び 4.64 (合わせて 1H,各々 dt, J=7.9Hz,6.7Hz), 4.35- 4.06 (合わせて 4H, m), 2.87-2.72， 2.72-2.57 及び 2.57-2.35 (合わせて 8H, m), 1.94-1.80 (1H, m), 1.40及び 1.39 (合わせて 9H,各々 s), 1.28 及び 1.25 (合わせて 3H,各々 d, J=9.0Hz), 0.80, 0.76及び 0,71 (合わせ て 6H， 各々 d, J=6.7Hz)0
実施例 1 (2)
HPTLC： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1) ； NMR (D SO) ： δ 8.80 及び 8.53 (合わせて 1Η，各々 d, J=7.9Hz), 8.29及び 8.27 (合わせて 1H,各々 d， J=7.9Hz)， 7.88及び 7.84 (合わせ て 1H，各々 d, J=7.9Hz), 7.51 (2H， d, J=9.0Hz)， 7.36 (1H, t, J=9.0Hz)， 7.28-7.12 (5H, m)， 5.89, 5.83, 5.79及び 5.71 (合わせて 2H,各々 d， J=18.0Hz), 4.78及び 4.56 (合わせて 1H,各々 dt, J=7.9Hz, 6.7Hz), 4.50 及び 4.49 (合わせて 1H， 各々 s),4.22 及び 4.21 (1H， 各々 dq, J=9.0Hz, 7.9Hz), 4.16及び .14 (1H,各々 dd, J=9.0Hz, 7.9Hz), 2.83-2.70及び 2.70-2.36 (合わせて 8H, m), 1.95-1.80 (1H, m), 1.36及び 1.37 (合わせて 9H,各々 s), 1.24及び 1.22 (合わせて 3H,各々 d, J=9.0Hz), 0.82 , 0.81 及び 0.76 (合わせて 6Η, 各々 d,J=6.7Hz)。
実施例 1 (3) 〜 1 (6)
5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールの代わりに相当 するテトラゾ一ル化合物を用いて、 実施例 1と同様の操作をして、 以下に 示した本発明化合物を得た。
実施例 1 (3)
N— ( (N- (3—フエ二ルブロピオニル） 一 L一バリニル） 一 Lーァ ラニル） 一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— （4ーメチルフエノキシ） テトラゾール一1—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000152_0001
HPTLC： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 9 : 1) ;
NMR (CDCI3) ： δ 7.64-7.54 (1H,m), 7.35-7.12 (10H,m), 6.72-6.61 (1 H, m), 6.07-6.00 (1 H, m) 5.57 (1 H, d, J=18.5Hz), 5.25 (1H,d, J=18.5Hz), 4.98-4.81 (1H, m), 4.50-4.30 (1H, m), 4.21-4.07 (1H, m), 3.03-2.84, 2.84- 2.63 及び 2.63-2.52 (合わせて 8H, m), 2.34 (3H, s), 2.15-1.95 (1H， m), 1.42 (3H, d, J=8.0Hz), 1.40 (9H, s), 0.87及び 0.82 (各々 3H,各々 d, J=6.8Hz)。
実施例 1 (4)
N— ( (N— (3—フエ二ルブロピオニル） 一 L一バリニル） 一 Lーァ ラニル） 一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (4—メチルフエノキシ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000152_0002
HPTLC： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR (CDCI3) ： <57.79-7.67 (1H, m), 7.31-6.98 (10H, m), 6.40-6.29 (1H, m)， 5.69 及び 5.68 (合わせて 1H， 各々 d, J=17.0Hz), 5.46及び 5.45 (合わせて 1H,各々 d, J=17.0Hz), 4.92-4.75 (1H,m), 4.59-4.38 (1H, m), 4.32-4.19 (1H, m), 3.01-2.83, 2.83-2.65 及び 2.65-2.49 (合わせて 8H, m), 2.33 (3H, s), 2.11-1.80 (1H, m)， 1.41 (9H, s), 1.38 (3H， d, J=8.4Hz), 0.92-0.73 (6H, m)0
実施例 1 (5)
N- ( (N— （3—フヱニルブロピオニル） 一 L一バリニル） 一 Lーァ ラニル） — 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5—トリフルォロメチルテ ト ラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000153_0001
HPTLC： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 9.02-8.92 及び 8.66-8.55 (合わせて 1Η, m), 8.36-8.24 (1H, m), 7.91-7.75 (1H, m), 7.30-7.05 (5H, m), 6.17-6.04 (2H, m), 4.91-4.74 及び 4.68-4.50 (合わせて 1H, m), 4.32-4.05 (2H， m), 2.90-2.65 及び 2.65-2.27 (合わせて 8H,m), 2.00-1.75 (1H,m) 1.38 及び 1.37 (合わ せて 9H, 各々 s), 1.28-1.12 (3H, m), 0.92-0.67 (6H, m)。
実施例 1 (6)
N— ( (N— （3—フエ二ルブロピオニル） 一L一バリニル） 一 Lーァ ラニル） 一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— （N, N—ジメチルアミ ノ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000154_0001
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 15 : 1) 。
NMR(d6-DMSO): δ 8.78 及び 8.54 (合わせて 1Η, 各々 m)， 8.29 (1 H, m), 7.88 (1 H, m), 7.21 (5H, m), 5.61 (2H， m), 4.79 及び 4.58 (合わせ て 1H, 各々 m), 4.19 (2H, m), 2.94 (6H, s)， 2.88-2.35 (合わせて 6H， m), 1.90 (1H， m), 1.40 (9H, s), 1.23 (3H, m), 0.80 (6H, m)。
実施例 2 (1)
N— ( (N- (3—フエ二ルブロピオニル） 一L一バリニル） 一Lーァ ラニル） ー3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフエ ニルメチル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000154_0002
実施例 1で製造した化合物 （1 ) (23 mg) のチオア二ソール （0.17 m 1 ) と m—クレゾール （0.15 m 1 )溶液に、 トリフルォロ酢酸（2m l ) を力 [1えた。 反応混合物を室温で 30分間攬拌した。 反応混合物をトルエン を加えて濃縮し、 残渣をエーテルで洗浄し、 乾燥し、 次の物性値を有する 本発明化合物 （1 7mg) を得た。
TLC： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 8.93-8.82 及び 8.75-8.64 (合わせて 1H， m), 8.33-8.20 (1 H, m), 7.87-7.75 (1 H, m), 7.65-7.32 及び 7.32-7.05 (合わせて 8H, m), 5.98-5.67 (2H， m), 4.83-4.57 (1H, m), 4.41-4.00 (2H, m)， 2.95-2.66 及び 2.66-2.25 (合わせて 6H, m), 2.00-1.74 (1H, m), 1.35-1.15 (3H， m), 0.90-0.62 (6H, m)。
実施例 2 (2) 〜2 (6)
実施例 1で製造した化合物 （1) の代わりに実施例 1 (2) 〜 1 (6 ) の化合物を用いて、 実施例 2 (1) と同様の操作をし、 必要ならば相当す る塩に常法によつて変換して、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 2 (2)
N— ( (N— (3—フエニルプロピオニル） 一 L—バリニル） 一L—ァ ラニル） — 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロ口フエ ニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000155_0001
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：酡酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 8.86-8.71 及び 8.64-8.52 (合わせて 1Η, m), 8.33-8.18 (1H, m), 7.92-7.80 (1H, m), 7.57-7.43 及び 7.43-7.30 (3H, m), 7.30-7.07 (5H, m), 6.00-5.75 (2H, m), 4.79-4.63 及ぴ 4.63-4.40 (合わせて 1 H, m), 4.50 (2H， s)， 4.27-4.05 (2H， m), 2.78-2.66 及び 2.66-2.25 (合わせ て 6H, m), 1.97-1.75 (1H, m), 1.31-1.15 (3H， m), 0.88-0.68 (6H, m)。
実施例 2 (3) N- ( (N- (3—フエニルプロピオニル） 一L一バリニル） 一 L—ァ ラニル） 一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5— （4ーメチルフエノキシ） テトラゾール一1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000156_0001
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR ((J6-DMSO) ： δ 8.78-8.67及び 8.67-8.54 (1Η, m), 8.32-8.16
(1H, m), 7.92-7.80 (1H, m), 7.33-7.08 (9H, m), 5.65-5.30 (2H, m)， 4.77- 4.55 (1 H, m), 4.35-4.03 (2H, m), 2.77-2.66及び 2.66-2.37 (合わせて 6H),
2.32 (3H， s), 1.98-1.75 (1H, m), 1.30-1.15 (3H, m), 0.87-0.67 (6H， m)。
実施例 2 (4)
N- ( (N- (3—フエニルプロピオニル） 一 L—バリニル） 一 L—ァ ラニル） 一3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (4—メチルフエノキシ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000156_0002
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 8.86-8.71 及び 8.62-8.52 (1Η, m), 8.32-8.18 o o
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
TLC ： R f 0.24 (クロ口ホルム ：メタノール：齚酸 = 1 5 : 1 : 1) ；
NMR(d6-D SO): δ 8.71 及び 8.54 (合わせて 1Η, 各々 d,J=10Hz), 8.28及び 8.21 (合わせて 1H， 各々 d, J=6Hz), 7.88及び 7.84 (合わせて 1H,各々 d, J=10Hz), 7.20 {5H, m), 5.70-5.46 (2H, m), 4.70及び 4.55 (合 わせて 1H， 各々 m), 4.20及び 4.15 (合わせて 2H， 各々 m)， 2.93 (6H, s), 2.80-2.40 (合わせて 6H, m), 1.90 (1H, m), 1.23 (3H, m), 0.80 (6H, m)Q 実施例 3 (1) 〜3 (7)
N— ( (N- (3—フ ϋニルプロピオニル） 一 L—バリニル） ― Lーァ ラニル） 一 3—アミノー 4—ォキソ一 5—ブロモペンタン酸 ' t—ブチル エステルの代わりに 3— (N- (2— （へキサヒドロー 2—ォキソ一 3 S - (フエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） アミ ノー 4—ォキソ一 5—ブロモペンタン酸' t一ブチルエステル [丄 Med. Chem., 37, 563(1994) に記載の方法によって合成された。 ] と相当するテ トラゾ一ルを用いて、 実施例 1と同様の操作をして、 以下に示した本発明 化合物を得た。
実施例 3 (1)
3— (N- (2 - (へキサヒドロー 2—ォキソー3 S— (フエ二ルカ ）レ ボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミノー 4—ォキ ソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 1一 ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000159_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、 実施例 3 (3) の逆の立体を表わす。 ） HPTLC ： R f 0.24 (ベンゼン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDCI3): 57.80 及び 7.64-7.13 (合わせて 10H, m), 5.82, 5.78， 5.60 及び 5.52 (合わせて 2H,各々 d, J=18.0Hz), 5.06-4.78 (3H, m)， 4.34及び 4.30 (合わせて 2H， 各々 s), 3.56 (2H, m)， 3.12-2.61 (2H, m), 2.33-1.10 (9H, m)， 1.42 及び 1.41 (合わせて 9H， 各々 s)。
実施例 3 (2)
3— (N- (2 - (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S— （フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） アミノー 4ーォキ ソー 5— （5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2— ィル） ペンタン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000159_0002
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、 実施例 3 (4) の逆の立体を表わす。 ） HPTLC ： R f 0.32 (ベンゼン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDCI3) ： δ 7.82 及び 7.68-7.10 (合わせて 10Η, m), 5.85-5.50 (2H, m), 5.13-4.75 (3H， m), 4.60 及び 4.57 (合わせて 2H, 各々 s), 3.51 (2H， m)， 3.02-2.50 (2H, m)， 2.30-1^0 (9H, m), 1.42 及び 1.40 (合わせて 9H, 各々 s)。
実施例 3 (3)
3— (N- (2 - (へキサヒドロ一 2—ォキソ一 3 S— (フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァミノ一 4—ォキ ソ一 5— (5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 1 一 ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000160_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、 実施例 3 (1) の逆の立体を表わす。 ） HPT LC ： R ί 0.29 (ベンゼン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3): δ 7.86-7.08 (10Η, m), 5.85-5.38 (2H, m), 5.06 (1H, m), 4.96-4.72 (2H， m)， 4.60， 4.57, 4.33 及び 4.28 (合わせて 2H, 各々 s), 3.65-3.30 (2H, m), 3.02-2.50 (2H, m), 2.28-1.20 (18H， m)。
実施例 3 (4)
3 - (N— （2— (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一 3 S— （フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） アミノー 4—ォキ ソー 5— （5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 2— ィル） ペンタン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000161_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 し力、し、 実施例 3 (2) の逆の立体を表わす。 ）
HPTLC ： R f 0.42 (ベンゼン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDCI3)： δ 7.85-7.10 (職 m), 5.80-5.43 (2H， m)， 5.10 (1H, m)， 4.82 (2H, m), 4.56 (2H, s), 3.60-3.28 (2H, m), 2.87-2.54 (2H, m), 2.29-1.20 (6H, m), 1.46 (3H, d, J=8.0Hz), 1.33 及び 1.32 (合わせて 9H, 各々 s)。 実施例 3 (5)
3— （N— （2— (へキサヒドロ一 2—ォキソ一 3 S— (フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン— 1—ィル） ） プロピオニル） アミノー 4—ォキ ソー 5— (5—トリフルォロメチルテトラゾ一ル一2—ィル）ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000161_0002
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 し力、し、 実施例 3 (6) の逆の立体を表わす。 ） HPTLC ： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDCI3) ： 8 7.89-7.32 (5Η, m), 6.05, 5.95， 5.76 及び 5.69 (合 わせて 2H, 各々 d, J=17.5Hz), 5.15-4.75 (3H, m), 3.55 (2H, m), 3.08-2.56 (2H, m), 2.32-1.20 (6H， m)， 1.48 (3H， d， J=7.5Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 3 (6)
3— (N- (2— (へキサヒ ドロー 2—才キソー 3 S— （フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァミノ— 4一才キ ソ一 5—（5—トリフルォロメチルテトラゾ一ル一2—ィル）ペンタン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000162_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 し力 し、 実施例 3 (5) の逆の立体を表わす。 ） HPTLC ： R f 0.27 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.79 及び 7.62-7.28 (合わせて 5Η, m)， 6.06, 6.03, 5.84 及び 5.76 (合わせて 2H, 各々 d, J=17.5Hz), 5.01-4.74 (3H， m)， 3.55 (2H, m), 3.08-2.56 (2H, m), 2.32-1.20 (6H， m), 1.48 (3H, d, J=7.5Hz), 1.42 (9H,s)。
実施例 3 (7)
3 - (N- (2— (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S— （フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン— 1一ィル） ） プロピオニル） アミノー 4ーォキ ソ一 5— （5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸 ' t 一ブチルエステル
Figure imgf000163_0001
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR (DMSO-CJ6) ： δ 8.77-8.47 (1Η, m)， 8.22 (1H, d, J=6.6Hz), 7.79
(2H, m)， 7.46 (3H， m), 7.26 (5H, m)， 5.65 (2H, m), 5.19-4.62 (3H, m), 4.10
(2H, m), 3.50 (2H， m), 2.80 (1 H, m), 2.56 (1 H， m), 1.99-1.50 (6H, m), 1.40
(9H, s)， 1.36 (3H, m)。
実施例 4 (1) 〜4 (7)
実施例 1で製造した化合物 （1) の代わりに実施例 3 (1) 〜3 (7) の化合物を用いて、 実施例 2 (1) と同様の操作をして、 以下に示した本 発明化合物を得た。
実施例 4 (1)
3— (N- (2 - (へキサヒドロ一 2—ォキソ一 3 S— （フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン— ィル） ） プロピオニル） ァミノ— 4—ォキ ソ一 5— (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 1 一 ィル） ペンタン酸
Figure imgf000163_0002
ro
o o en
Figure imgf000164_0001
ボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミノー 4ーォキ ソー 5— (5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1 一 ィル） ペンタン酸
Figure imgf000165_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、 実施例 4 (1) の逆の立体を表わす。 ） HPTLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メ夕ノール =4 ： 1) ； NMR (d6-DMSO) ： S 8.53-8.26 (2H, m), 7.84 (2H, m), 7.48 (6H, m),
5.86 (2H,m)， 5.15 (1H,m), 4.86 (1H， m)， 4.66 (1H, m), 4.34 (合わせて 2H, s), 3.5 (2H， m)， 2.59 (2H, m), 2.02-1.53 (6H, m), 1.33 (3H， m)。
実施例 4 (4)
3 - (N- (2 - (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一3 S— （フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） アミノー 4—ォキ ソー 5— (5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2— ィル） ペンタン酸
Figure imgf000165_0002
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、 実施例 4 (2) の逆の立体を表わす。 ） HPTLC： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =4 ： 1) ； NMR ((J6-DMSO) ： δ 8.51-8.21 (2Η, m), 7.86 (2H， m)， 7.60-7.28 (6H, m), 6.00-5.68 (2H, m), 5.11 (1H, m), 4.89 (1 H， m), 4.68 (1 H, m)， 4.50 及び 4.48 (合わせて 2H, s), 3.50 (2H， m), 2.53 (2H， m), 2.00-1.55 (6H， m), 1.33 (3H, m)。
実施例 4 (5)
3 - (N— （2— (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一3 S— (フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） アミノー 4—ォキ ソ一 5— （5—トリフルォロメチルテトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000166_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 し力 し、 実施例 4 (6) の逆の立体を表わす。 ） HPTLC： R f 0.35 (クロ口ホルム： メタノ一ル =4 ： 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 8.59-8.16 (2Η, m), 8.00-7.76 及び 7.65-7.40 (合 わせて 5H, m)， 6.29-6.00 (2H, m)， 5.13, 4.89 及び 4.70 (合わせて 3H, m), 3.6-3.1 (2H, m), 2.66-2.39 (2H， m), 2.00-1.51 及び 1.48-1.05 (合わせて 9H, m)0
実施例 4 (6)
3 - (N— (2 - (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S— （フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミノー 4—ォキ ソ一 5— （5—トリフルォロメチルテトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000167_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、 実施例 4 (5) の逆の立体を表わす。 ） HPTLC： R f 0.30 及び 0.24 (クロ口ホルム：メ夕ノール =4： 1) ； NMR (d6-DMSO)： 88.60-8.30 (2H, m), 8.00-7.70 及び 7.60-7.30 (合 わせて 5H, m), 6.36-5.99 (2H, m), 4.95-4.50 (3H, m), 3.6-3.1 (2H， m)， 2.65-2.40 (2H, m), 1.98-1.20 (9H， m)。
実施例 4 (7)
3— (N- (2 - (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一3 S— （フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミノー 4—ォキ ソー 5— (5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000167_0002
HPTLC： R f 0.70 (クロ口ホルム：メタノール：水 =6 : 4 : 1 ) ； NMR (DMSO-d6) ： S 8.40 (2H, m), 7.85 (2H, m), 7.50 (3H, m), 7.27 (5H, s), 5.72 (2H, m)， 5.22-4.58 (3H, m), 4.14 (2H, m), 3.45 (4H, m)， 2.59 (2H, m), 1.96-1.50 (6H, m), 1.31 (3H, m)。
参考例 1
5 - (エトキシカルボニルメチル） テトラゾール
Figure imgf000168_0001
ェチルシアノアセテート （1.53 g) と トリメチルチンァザイ ド [ (CH 3) 3S nN3] (3.67 g) と トルエン （2 Om I ) の混合物を 1 4時間還 流した。 反応混合物を濃縮した。 残渣をエタノール （3 00m l ) に溶解 し、 1 N塩酸水溶液 （1 50m l ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 混合 物に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 pH3に調整した。 反応混合 物を濃縮し、 続いて水を加え、 少量のクロ口ホルムとメタノールを加え、 析出した固体をろ過し、 乾燥し、 次の物性値を有する標題化合物 （783 m g) を得た。
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 4 : 1) ；
NMR (CD30D) ： δ 4.22 (2Η, q, J=7.0Hz), 4.12 (2H, s), 1.27 (2H, t, J=7.0Hz)。
参考例 1 (1)
5—スチリルテトラゾ一ル
Figure imgf000169_0001
ェチルシアノアセテートの代わり にケィ皮酸二トリルを用いて、 参考例 1と同様の操作をして、 次の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR (CD30D) ： δ 7.74-7.55 (3Η, m), 7.50-7.32 (3H, m), 7.20 (1H， d, J=16.8Hz)0
参考例 2
5一フエニルェチルテトラゾール
Figure imgf000169_0002
参考例 1 (1 )で製造した化合物（1.0 g)と 1 0%パラジウム一炭素 (200 mg) とエタノール （40m l ) 混合物を水素雰囲気下、 室温で 4時間撹 拌した。 反応混合物をセライ ト （商品名） を通してろ過し、 ろ液を濃縮し 次の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 9 : 1) ： NMR (DMSO-d6) ： δ 7.38-7.10 (5H, m), 3.26-3.12 (2H, m), 3.11-2.97 参考例 3
1一 （4ーメ トキシフエ二ルメチル） テトラゾール
Figure imgf000170_0001
4ーメ トキシベンジルァミン （2 7 g) と トリェチルオルソホルメー ト (52.4m l) とアジ化ナトリウム （19.2 g) と酢酸 （176m l ) の混合物 を 80でで 14時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を水に溶解し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を 1 N塩酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へ キサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) によって精製し、 次の物性値を有する標題 化合物 （17.6 g) を得た。
TLC ： R f 0.34 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDCI3) ： δ 8.46 (1Η, s)， 7.26 (2H, d, J=8.5Hz), 6.92 (2H， d, J=8.5Hz)， 5.52 (2H, s), 3.81 (3H， s)。
参考例 4
1一 （4ーメ トキシフエ二ルメチル） 一 5—ブロモテトラゾール
Figure imgf000171_0001
参考例 3で製造した化合物 (5.0 g ) のテトラヒドロフラン （112m l ) と N, N, Ν', N'—テトラメチルエチレンジアミン （11 m 1 )溶液にアルゴン 雰囲気下、 — 68でで 1.67 Mの n—ブチルリチウムへキサン溶液 （15.8 m 1 ) を加えた。 10分間撹拌した後、 反応混合物に臭素 （1.36m 1 ) の テトラヒドロフラン （8m l) 溶液を同温度で滴下した。 反応混合物を 一 78°Cで 30分間撹拌し、 0°Cまで温度を上昇させた。 反応混合物を濃 縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) に よって精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （2.28 g) を得た。
T L C ： R f 0.63 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.29 (2Η, d, J=8.5Hz), 6.87 (2H, d, J=8.5Hz), 5.48 (2H, s)， 3.80 (3H, s)。
参考例 5
1一 （4ーメ トキシフエニルメチル） 一 5—メ トキシテトラゾール 3
Figure imgf000171_0002
参考例 4で製造した化合物 （507 mg) のメタノール （5m l ) 溶液に 0ででナトリウムメ トキシド （509 mg) を加えた。 反応混合物を 0 で 4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に氷と 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を NAM— 600 H (ナ ム研究所；商品名） シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィ （へキサ ン ：醉酸ェチル =2 ： 1) によって精製し、 次の物性値を有する標題化合 物 （355 mg) を得た。
TLC ： R f 0.53 (へキサン ：醉酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.24 (2Η, d, J=8.5Hz), 6.87 (2H， d, J=8.5Hz), 5.18 (2H, s), 4.22 (3H, s), 3.79 (3H, s)。
参考例 6
5—メ トキシテトラゾール
Figure imgf000172_0001
参考例 5で製造した化合物 （355 mg) のァセトニトリル （8m l) 溶 液に 0ででアンモニゥムセリウム二トレート [CAN] (4.41 g)の水（6 m l ) 溶液を加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を 飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮 した。残渣をエーテルで洗浄し、次の物性値を有する標題化合物（66 m g) を得た。
T L C ： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1 ) ； NMR (CD30D) ： δ 4.15 (3H, s) 。
参考例 7
5一フエニルメチルテトラゾール
Figure imgf000173_0001
5— （2， 6—ジクロロフヱニルメチル） テトラゾール （355 mg) と 5%パラジウム一炭素 （93mg) とメタノール （8m l) 混合物を水素雰 囲気下、 室温で 1晚撹拌した。 反応混合物をセライ ト （商品名） を通して ろ過し、 ろ液を濃縮し次の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =18 : 1 : 1) 。 実施例 5 ( 1 ) 〜 5 (1 60)
N- ( (N— （3—フエニルプロピオニル） 一 L—バリニル） 一 Lーァ ラニル） 一3—アミノー 4—ォキソ一5—ブロモペンタン酸 ' t—ブチル エステルの代わりに N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォ キソ一 5—ブロモペンタン酸' t—ブチルエステル [EP 0623592 号 実施 例 1参照] と相当するテトラゾール化合物 （例えば、 参考例 1、 参考例 1 (1) 、 参考例 2、 参考例 6または参考例 7で製造した化合物） を用いて、 実施例 1と同様の操作をして、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 5 (1)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタ ン
Figure imgf000174_0001
(H卜 Ή))8サ( (H9ι 66.リZsN 。·. - - - - 実施例 5 (3)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ _ 5— (5― フエ二ルメチルテトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステ ル
Figure imgf000175_0001
T L C ： R f 0.14 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR(CDCI3)： δ 7.41-7.14 (10Η, m), 5.87-5.73 (1H， m), 5.32 (2H, s), 5.15 (2H, s), 4.60-4.44 (1H， m)， 4.25 及び 4.04 (各々 1H, d， J=17.0Hz), 3.03 及び 2.71 (各々 1H, dd, J=17.0Hz, 5.0Hz), 1.43 (9H, s)。
実施例 5 (4)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - フエ二ルメチルテ トラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステ ル
Figure imgf000175_0002
TLC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR(CDCI3)： δ 7.42-7.16 (10Η, m), 6.05-5.90 (1H, m), 5.78 及び
Figure imgf000176_0001
- ^ ' ぺ く^ ( ( - (^^ ^τ
一 s) — s— ー 一 , 一 ε - Λ( ~^ ( t/^- ^^t -
9L
。 (s Ή6) 68*1. '(s ΉΕ)
9£'Z '(ΖΗ6 '9Ζί=Γ 'PP 'ΗΙ·) ZLZ '(ΖΗ2 '9 ΖΙ-=Γ 'PP ΉΟ Z0 £ '(ω ΉΟ
99-fr-8 '(s Ή2) OSS '(ΖΗε·81·=Γ 'P ΉΟ Z£'9
Figure imgf000176_0002
'P ΉΟ Β9'9
Figure imgf000176_0003
6 S'(SJq'Hfr) l-S '(sjq 'HS) 6B Z 8 ： (SIOa〇)H應
OL
Figure imgf000176_0004
^
く ( ( y- ΐ -if- ^^ 乙 ^ ー ） 一 S) — S— ^ ー — f 一 - ί- Λ(^/^^ ( - 9
Figure imgf000176_0005
°(s
Ή6) VVi
Figure imgf000176_0006
'PP Ή I·) 86'S
'(s Ή2) 9S *(ω Ή 9S' -S '(s Ήδ) 9に S '(ΖΗ0·8 Γ 'Ρ 'ΗΙ· H 09' 9
I08CO/96df/X3d ム 6 OAV 6εεさ
(Ηq「Η) (Η Ρ 969寸 8 ( Ή)06q卜 (ιοαϋ)Η98ε 9ε卜sjsjΝ=-- -·--. ο
Figure imgf000177_0001
3fc7J.d s/96 ο一
Figure imgf000178_0001
Ο
- S) - S—,、 ψ ー ー 一 ε - ( -^ ( if^^e^ ( V- N
(z i ) m
°(s Ή6) 8S'L '(ZH09 'ΓΙΙ=Γ 'PP Ήί) Z '(UJ Ή9) S8'S-0S'S
'( ' I) V '(^ΗΙ ΒΙ=Γ 'P ΉΟ 80 S '(s 'Η2) 8に S '(zH 8L=r 'P 91.
'Hl l.2'9 '(ZHに 6=Γ 'P ΉΟ Zl'9 '(山 Ήθ 90' -W .8 ： (SIQdO) N
Figure imgf000179_0001
^ τ ί^ .- ^ - ^K ^ (^ 一 I— /、ώ 4 τ ί二て
- S) - S— ^ 一 17— , 一 ε - ( -^ ( ^ ^ -^Ίί'^ V- Ν
(ΐ τ) m
°(s Ή6) ι '(ZH6 'vu=r 'PP Ή0 vi z
'(2HV VZt=r 'PP Ή O B '(ω Ή029 -08f '(s 'HS) 6に S '(zH6 Zt=r 9 'P Ή Z99 '(ΖΗ6' Ι.=Γ 'P Ή ' S '(?Η9·6=Γ 'P Ή0869 (ΖΗ991.=Γ 'P
'HL) 9に Z'(LU 'ΗΟΙ·) Ι.ε- -89' '(2Η9'9Ι.=Γ P ΉΟ 9Z ：（SIOCJ〇） M
Figure imgf000179_0002
I08£0/96df/lDd 6££Pl/L6 OAV ル
Figure imgf000180_0001
NMR(CDCI3)： δ 7.65-7.10 (10Η, m), 5.94 (1Η, d， J=9.1Hz), 5.79 (1H, d, J=17.8Hz), 5.62 (1H, d, J=17.8Hz), 5.19 (2H, s), 4.77-4.57 (1 H， m), 3.30 3.06 (4H, m), 3.01 (1H, dd, J=17.5, 4.5Hz), 2.72 (1H, dd, J=17.5, 4.8Hz), 1.43 (9H， s)o
実施例 5 (13)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - メ トキシテトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000180_0002
HPTLC： R f 0.10 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.38 (5Η, m), 5.95 (1H， brs), 5.35 及び 5.13 (各々 1H,各々 d, J=18.0Hz), 5.18 (2H, s), 4.62 (1H, m), 4.18 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J=17.0, 4.5Hz), 2.70 (1H, dd, J=17.0, 5.0Hz), 1.42 (9H, s) 。
実施例 5 (14)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - メ トキシテトラゾ—ル一 2—ィル） ペンタン酸' t一ブチルエステル
Figure imgf000181_0001
HPTLC ： R f 0.33 (へキサン：醉酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR(CDCは）： δ 7.38 (5Η, m), 5.93 (1H, brs), 5.67 及び 5.50 (各々
1H, 各々 d, J=18.5Hz), 5.16 (2H, s), 4.65 (1H, m), 4.09 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J=17.0, 4.5Hz), 2.71 (1H, dd, J=17.0, 5.0Hz), 1.42 (9H, s) 。
実施例 5 (1 5)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5 - (5 - (N, N—ジベンジルァミノ） テト ラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 . t 一ブチルエステル
Figure imgf000181_0002
TLC : R f 0.65 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.23-7.15 (15Η, m), 5.93 (1H, d, J=10.0Hz), 5.61 及 び 5.45 (各々 1H, d, J=17.5Hz), 5.16 (2H, s), 4.72-4.50 (1 H, m), 4.61 (4H, s), 2.99 及び 2.70 (各々 1H, dd, J=17.5Hz, 5.0Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 5 (1 6)
Figure imgf000182_0001
ο ο
CM
( Ή)6S _ /¾/961υ εο一ε 6ε/.6ζ OAV
LO Λ
Figure imgf000183_0001
o ォルル: ο
CM
v〕fcJ.ds/968 -
Figure imgf000184_0001
V 4 Λ Λ"
^
^ί 6- ¾f 31入 Ί d ΗΗ： 920：く.·Ν . NMR (CDC ) ： δ 7.44-7.30 (5H, m), 5.89-5.58 (3H, m), 5.17 (2H, s), 4.62 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0Hz), 4.03 及び 3.82 (各々 1H,各々 d, J=17.0Hz), 3.09 及び 2.77 (各々 1H，各々 dd, J=17.0, 5.0Hz), 1.42 (9H， s)， 1.27 (3H， t, J=7.0Hz)o
実施例 5 (22)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 ( (4一クロ口フエニル） チオメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタ ン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000185_0001
T L C ： R f 0.62 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 2) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.38 (5Η, m), 7.30 及び 7.22 (合わせて 4H, 各々 d, J=9.0Hz), 5.94 (1H, d, J=10.0Hz), 5.79 (1 H, d, J=17.5Hz), 5.60 (1 H, d， J=17.5Hz), 5.18 (2H, s), 4.64 (1H, m)， 4.28 (2H, s)， 3.00 (1H, dd, J=17.5Hz 及び 5.0Hz), 2.70 (1H， dd, J=17.5Hz 及び 5.0Hz), 1.40 (9H， s)c 実施例 5 (23)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノ― 4—ォキソ一 5 - (5 - ( (4一クロ口フエニル） チオメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタ ン酸 · t—ブチルエステル >/967DfcafcX08 ls 6e OAV
00 CO
Figure imgf000186_0001
〇
実施例 5 (25)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソー 5 (5一 (3—フエニルプロピル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸 t一ブ チルエステル
Figure imgf000187_0001
TLC ： R f 0.14 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3)： δ 8.07 (1Η, d, J=9.5Hz), 7.42-7.08 (10H, m)， 5.71 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.72-4.57 (1H, m), 2.87-2.54 (6H, m), 2.05-1.84 (2H, m), 1.38 (9H, s)。
実施例 5 (26)
N—べンジル才キシカルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5 - (5 - (2， 6—ジクロロフエニルォキシ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタ ン 酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000187_0002
H P T L C ： R f 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ； NMR (CDC ) ： δ 7.44-7.12 (8H, m), 5.92 (1H,m), 5.70 及び 5.53 (各々 1H,各々 d,J=17.5Hz), 5.16 (2H, s), 4.63 (1H, m), 3.01 及び 2.69 (各々 1H, 各々 dd, J-17.0， 5.0Hz), 1,41 (9H,s)。
実施例 5 (27)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 (2, 6—ジクロ口フエニルォキシ） テトラゾール一 1—ィル） ペンタ ン 酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000188_0001
H P T L C ： R f 0.44 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.47-7.14 (8Η, m), 6.00 (1H， m), 5.69-5.26 (2H, m),
5.19 (2H, brs), 4.69 (1H， br), 3.08 及び 2.73 (各々 1H, 各々 m), 1.40 (9H, s)。
実施例 5 (28)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2—クロ口フエニルォキシメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン 酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000188_0002
Figure imgf000189_0001
o ο
o O cn
Figure imgf000190_0001
(3H, s)， 3.06 (1H, dd, J=16.5 及ぴ 5.0Hz), 2.92 (4H， brs), 2.73 (1H, dd, J=16.5 及び 5.5Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 5 (32)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5 - ( 1一メチルピロ一ルー 2—ィルメチル） テトラゾールー 2_ィル) ペン タン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000191_0001
T L C： R f 0.65 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.46-7.28 (5Η, m)， 6.51 (1H, m), 5.98 (1H， m), 5.87 (1H, d, J=9.0Hz), 5.73 (1H， d, J=17.8Hz), 5.55 (1H, d, J=17.8Hz), 5.11 (2H, s), 4.75-4.54 (1 H, m), 4.18 (2H, s), 3.51 (3H,s),2.94 (1 H, dd, J=17.2 及ぴ 4.4Hz), 2.64 (1H, dd, J=17.2Hz及び 4.8Hz), 1.36 (9H, s)。
実施例 5 (33)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5—（5— (1—メチルピロ一ルー 2—ィルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペン タン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000191_0002
·
¾ '翊ぺ ペ ( ( - i -ir - z - (i?i)
(9 ε) <^m
°(s Ή6) ^Ί· '(ZHO'S L 911 'ΡΡ ΉΟ ZLZ '(ΖΗ8 9· 1·=Γ 'ΡΡ ΉΟ 008 '(s 'ΗΖ) '(山 ΉΟ 09 -9 'ΗΖ) 9に S '(ΖΗΘΖ|.=Γ
'ΡΡ ΉΟ 999 '(ΖΗ8 =Γ 'Ρ ΉΟ 08'9 '(ΖΗ8·8=Γ 'Ρ 'ΗΙ·) 669 '(ω
'ΗΖ) L0-1-Z9 L ' Ήί) f9 -t ' '( ΉΟ 9 8·09'8 S： (SIOCIO) Η匪 SI-
Figure imgf000192_0001
一 S) — 、 Ψ ー 一 ー ε—^- ^ ^ く^一 N
( ε) mm
°(s Ή6) ενι '(ΖΗΘ 911=Γ
'PP 'ΗΙ·) 992 '(ΖΗ9 9 ΖΙ=Γ 'ΡΡΉΟ Z6'S '(s Ήε) '(ΖΗ8·91·=Γ 9 'Ρ 'ΗΙ·) Zl' '(ΖΗ8·9Ι·=Γ 'Ρ Ή0 If ' Ήϋ 'ΗΖ) 8に S
Figure imgf000192_0002
'(ΖΗ 6=Γ 'Ρ 'HL) S8 S
' 'HS) S6 S-8に 9 '(uu 'Ηϋ 999 '(山 'HS) 02 -QVl 8： (81000) Ν
： ( ΐ ： ε 3¾ S： 4i-^) I.S ί H ： 01
I08e0/96df/13d 6££ VL6 OAV ο
Figure imgf000193_0001
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソー 5— （5 (ピリジン一 3—ィルメチル） テトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸 -ブチルエステル
Figure imgf000194_0001
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR (CDCI3)： δ 8.75-8.35 (2Η, m)， 7.65-7.56 (1H, m)， 7.50-7.04 (1H, m), 5.80 (1H， d, J=8.5Hz), 5.47 (2H， s)， 5.18 (2H， s), 4.66-4.52 (1H, m), 4.20 (1H, d, J=16.4H), 4.02 (1H, d， J=16.4Hz), 3.09 (1H, dd, J=17.6,
4.5Hz), 2.77 (1H, dd, J=17.6, 5.2Hz), 1.43 (9H, s)。
実施例 5 (38)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジフルオロフェニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタ ン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000194_0002
T L C ： R f 0.45 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.70-7.15 (6Η, m)， 7.03-6.70 (2H, m), 5.92 (1H, d, J=9.2Hz), 5.76 (1H, d, J=17.9Hz), 5.58 (1H, d, J=17.9Hz), 5.16 (2H, s), 4.73-4.52 (1H, m), 4.31 (2H, s)， 2.99 (1H， dd, J=17.3, 4.6Hz), 2.69 (1H, dd, J=17.3, 4.9Hz), 1.41 (9H， s)。
実施例 5 (39)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジフルオロフェニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペン夕 ン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000195_0001
T L C： R f 0.25 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.60-7.10 (6Η, m), 7.00-6.85 (2H， m)， 5.88 (1H, d, J=8.4Hz), 5.66 (1H, d, J=18.7Hz), 5.49 (1H, d, J=18.7Hz), 5.19 (2H, s), 4.74-4.53 (1H, m), 4.07 (2H， s)， 3.07 (1H, dd, J=17.5, 4.6Hz), 2.75 (1H, dd, J=17.5, 4.9Hz), 1.41 (9H, s)。
実施例 5 (40)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ _ 5— (5一 (フエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸' t _ブチルエス テル COO小 Bu
Figure imgf000196_0001
T L C： R f 0.26 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR (CDC )： 67.62-7.49 及び 7.43-7.29 (合わせて 10H, m), 5.93 (1H,d, J=8.5Hz),5.79及び 5.62 (各々 1H,各々 d, J=17.5Hz), 5.16 (2H， s), 4.63 (1 H, m), 3.00 及ぴ 2·70(各々 1H,各々 dd, J=17.5， 5·0Ηζ), 1.40
(9H, s)。
実施例 5 (4 1)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (フエ二ルチオ） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエス テル
Figure imgf000196_0002
TLC ： R f 0.19 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.58-7.28 (10Η, m), 5.94 (1H, d, J=8.0Hz), 5.58 及 び 5.42 (各々 1H,各々 d, J=17.5Hz), 5.19 (2H, s), 4.60 (1 H, m), 3.04 及 び 2.70 (各々 1H, 各々 dd, J=17.5, 5.0Hz), 1.41 (9H, s)。
実施例 5 (42)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 (2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ）テトラゾールー 2—ィル）ペンタン酸 t一ブチルエステル
Figure imgf000197_0001
Η Ρ Τ L C ： R f 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.50-7.23 (8Η, m), 5.93 (1H， d, J=8.0Hz), 5,77 及 び 5.58(各々 1H,各々 d, J=17.5Hz), 5.16 (2H, s), 4.62 (1 H, m), 3.00 及 び 2.69 (各々 1H, 各々 dd, J=17.5, 5.0Hz), 1.39 (9H, s)。
実施例 5 (43)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2， 6—ジクロロフエ二ルチオ）テトラゾ一ルー 1一ィル）ペンタン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000197_0002
H P T L C： R f 0.30 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.50-7.25 (8Η, m), 5.98 (1H, d, J=8.0Hz), 5.69 及 び 5.52 (各々 1H,各々 d，J=17.5Hz), 5.21 (2H, s), 4.68 (1H, m), 3.10 及 び 2.75 (各々 1H， 各々 dd, J=17.5, 5.0Hz), 1.43 (9H, s)。
Figure imgf000198_0001
o o
CM
¾¾Ϊ^寸： 00Ηく Π. NMR (CDCほ） ： S 7.50-7.25 (5H, m), 7.18-6.95 (2H, m), 5.80 (1H, d， J=8.6Hz), 5.45 (1H, d， J=18.6Hz), 5.31 (1H， d, J=18.6Hz), 5.17 (2H, s)， 4.51-4.35 (1H, m), 4.05 (2H， s), 2.98 (1H, dd, J=17.7, 4.6Hz), 2.69 (1H, dd, J=17.7, 4.9Hz), 2.18 (6H， s), 1.40 (9H, s)。
実施例 5 (46)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5一 (シクロへキシルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブ チルエステル
Figure imgf000199_0001
T L C ： R f 0.72 (へキサン ：齚酸ェチル =3 ： 2) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.42-7.30 (5Η, m), 5.95 (1H, d, J=9.0Hz), 5,78 (1H, d,J=17.8Hz), 5.61 (1H， d， J=17.8Hz)， 5.17 (2H, s), 4.72-4.50 (1H, m)， 3.00 (1H, dd, J-17.4, 4.4Hz), 2.84-2.62 (3H, m), 2.00-1.50 (6H, m), 1.42 (9H, s)，
1.36-0.85 (5H, m)0
実施例 5 (47)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5一 (シクロへキシルメチル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸 ' t—ブ チルエステル
£§66i1〕6fe7¾9s/ S8
Figure imgf000200_0001
ο ο
CM
(6 71£/96¾ £0一§』
Figure imgf000201_0001
d, J=8.6Hz)， 5.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.80 (1H, d, J=17.6Hz), 5.62 (1H， d, J=17.6Hz), 5.17 (2H, s), 4.72-4.56 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=17.4, 4.4Hz), 2.70 (1H， dd, J=17.4, 4.7Hz), 1.41 (9H, S)。
実施例 5 (51)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5― (4—クロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 · t― ブチルエステル
Figure imgf000202_0001
T L C： R f 0.5 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 2) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.48 (2Η, d, J=8.6Hz), 7.43-7.28 (7H, m)， 5.94 (1H, d, J=9.0Hz), 5.60 (1H, d,J=18.3Hz), 5.44 (1H,d, J=18.3Hz), 5.20 (2H, s)， 4.70-4.54 (1H， m), 3.06 (1H， dd, J=17.6, 4.2Hz), 2.71 (1H, dd, J=17.6, 4.7Hz), 1.43 (9H， s)。
実施例 5 (52)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5 - ( 5 - (ピリジン一 4—ィル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t —ブチ ルエステル COO小 Bu
Figure imgf000203_0001
TLC : R f 0.55 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC ） ： δ 8.58-8.48 (2Η, m), 7.38 (5H， m)， 7.27-7.18 (2H, m)， 5.95 (1H， d， J=8.4Hz), 5.83 (1H, d, J=17.6Hz), 5.65 (1H, d, J=17.6Hz), 5.18 (2H， s), 4.77-4.50 (1H, m), 4.27 (2H, s)， 3.04 (1H, dd, J=17.4 及び 4.6Hz), 2.71 (1H， dd, J=17.4 及び 4.8Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 5 (53)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (ピリジン一 4一ィル） テトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸 ' t—ブチ ルエステル
Figure imgf000203_0002
TLC： R f 0.37 (酢酸ェチル） ；
NMR(CDCI3)： δ 8.64-8.50 (2Η, m)， 7.38 (5H, brs), 7.25-7.11 (2H, m), 5.75-5.65 (1 H, m), 5.58-5.31 (2H, m)， 5.17 (2H， s), 4.69-4.45 (1 H, m), 4.20 (1H, d, J=16.6Hz), 4.01 (1H， d, J=16.6Hz), 3.19-2.67 (2H, m)， 1.43 (9H, s)。 実施例 5 (54)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一5— (5— (3, 5—ジクロ口フエ二ルチオ）テトラゾールー 2—ィル）ペンタン酸 t—ブチルエステル
Figure imgf000204_0001
H P T L C ： R f 0.59 (へキサン：齚酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.45-7.28 (8Η, m), 5.94 (1H, d, J=8.5Hz), 5.84 及 ぴ 5.68 (各々 1H,各々 d, J=17.5Hz), 5.17 (2H, s), 4.66 (1 H, m), 3.03 及 び 2.71 (各々 1H, 各々 dd, J-17.5, 5.0Hz), 1.40 (9H, s)。
実施例 5 (55)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— (3， 5—ジクロ口フエ二ルチオ）テトラゾールー 1一ィル）ペンタン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000204_0002
H P T L C ： R f 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： 87.46-7.30 (8H, m), 5.92 (1H, d, J=8.5Hz), 5.64 ¾ び 5.48 (各々 1H, 各々 d, J=17.5Hz), 5.19 (2H, s), 4.63 (1 H, m), 3.07 及 ぴ 2,73 (各々 1H, 各々 dd, J=17.5, 5.0Hz), 1.42 (9H, s)0
実施例 5 (56)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 ( 1一メチルピリミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィルメチル） テトラゾ ルー 2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000205_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール =20 : 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.38 (5Η, m), 7.15 (1H, d, J=8Hz), 6.00 (1H, d,
J=10Hz)， 5.79 (1 H， d, J=8Hz), 5.72 (1 H, d, J=17Hz), 5.62 (1 H, d, J=17Hz), 5.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 4.61 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.93 (1H, dd, J=18 及び 5Hz), 2.71 (1H, dd, J=15 及び 5Hz), 1.40 (9H， s)。
実施例 5 (57)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 -
( 1—メチルピリミジン一 2, 4—ジオン一 3—ィルメチル） テトラゾ一 ル一 1—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000205_0002
o O Ol
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
T L C ： R f 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDCI3) ： 87.39 (5H， m)， 5.79 (1H， d， J=8.2Hz), 5.74-5.49 (2H, m), 5.20 (2H, s)， 4.70-4.52 (1 H， m)， 3.92 (2H, t, J=7.0Hz), 3.24-3.02 (3H, m), 2.77 (1H, dd, J=17.4 及ぴ 5.2Hz), 1.44 (9H, s)。
実施例 5 (60)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5 - ( 5 - (フエニルカルボニル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸 ' tーブチ ルエステル
Figure imgf000207_0002
H P T L C ： R f 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： $ 8.36 (2H, d, J=7.0Hz), 7.73-7.29 (3H, m)， 7.37 (5H， m), 6.11-5.74 (3H， m)， 5.18 (2H, s)， 4.73 (1H, m), 3.05 及び 2.77 (各々 1H， 各々 dd, J=17.0, 5.0Hz), 1.42 (9H， s)。
実施例 5 (6 1)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （ 5— (フエニルカルボニル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸 ' tーブチ
Figure imgf000208_0001
H)6 (H PpH)898_ss.N --.-
-
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
o o
Figure imgf000211_0001
. 9'9 '(ΖΗ0·6=Γ 'P Ή0 S6'S '(ω 'Η6) 00 Z-89"Z 8 ： (EIOOO) HWN 02
： ( ΐ : Z 翊 48： ぺ 0^0 ί H ： 01 X
Figure imgf000212_0001
91
— ϊ ' く ( ( y~ l 4- ( ^ 丁厶 da 一 S)
一 S) — S— ,、^ ー - ^ .- 2—^ニ^ ^ 、く — N
(6 9) 9 m
°(s
Ή6) ZVV '(2H9f VL 'PP 'hH) LZ '(ZH8 VLi=V 'PP Ή0 01 SO S "(LU Ή0 f 'f-e '(S *HS) 8に S '(ΖΗ8 Ι=Γ 'P 'HI-) 99 S '(ΖΗ8· =Γ 'P
'ΗΙ·) 8 S '(ZH ·6=Γ 'P Ή0 £6'9 '(ω Ή6) 9fZ-LS'Z 9： (εΐΟΟΟ) HWM
Figure imgf000212_0002
一 1 '翊 4く^ ( 一 Ζ -Λ(~ 4,Α {^-ί,Λ(- -τ .η ^- Ζ)
― ) 一 S—八 ^ ー 一 ^ ー ε— 二 ペ^— Ν
I08eO/96df/X3d 6εひ 6 OAV (J=18.4Hz), 5.50 (1H， d, J=18.4Hz), 5.20 (2H, s), 4.74-4.52 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J-17.6 及び 4.2Hz), 2.71 (1H， dd, 17.6 及び 5.0Hz), 1.41 (9H, s)。
実施例 5 (70)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 (2, 4—ジクロ口フエ二ルチオ）テトラゾールー 2—ィル）ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000213_0001
T L C ： R f 0.30 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.48 (1Η, d, J=2.2Hz), 7.46-7.31 (6H, m)， 7.23 (1H, dd, J=8.4 及び 2.2Hz), 5.93 (1H, d, J=9.0Hz), 5.84 (1H, d, J=17.8Hz), 5.66 (1H, d, J=17.8Hz), 5.18 (2H, s), 4.75-4.52 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J-17.6 及び 4.4Hz), 2.71 (1H, dd, J=17.6 及ぴ 4.8Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 5 (7 1)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5一 (2, 4—ジクロ口フエ二ルチオ）テトラゾ一ルー 1—ィル）ペンタン酸 . t—ブチルエステル
Figure imgf000214_0001
T L C ： R f 0.23 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR (CDC ） ： δ 7.53 (1H， d, J=8.4Hz), 7.47 (1H, d, J=2.4Hz), 7.45-7.32 (5H, m), 7.27 (1H， dd, J=8.4及ぴ 2.4Hz), 5.94 (1H, d, J=9.6Hz), 5.68 (1H, d, J=18.6Hz), 5.51 (1H, d, J=18.6Hz), 5.20 (2H， s), 4.76-4.52 (1H, m), 3.07 (1H， dd, J=17.6及び 4.6Hz), 2.72 (1H, dd, J=17.6 及び 4.6Hz), 1.41(9H, S)。
実施例 5 (72)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 -
(2—クロ口一 6—メチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペン タン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000214_0002
T L C： R f 0.71 (ベンゼン ： ジェチルエーテル = 2 : 1 ) ；
NMR (CDC ) ： δ 7.39-7.20 (8H， m)， 5.92 (1H, d, J=8.8Hz), 5.74 (1H, d, J=17.4Hz), 5.55 (1H， d, J=17.4Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 3.00 (1H， dd, J=4.4, 17.4Hz), 2.69 (1H, dd, J=4.6, 17.4Hz), 2.52 (3H, s), 1.40 (9H, s)。 実施例 5 (73) N—べンジル才キシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一5 - (5 - ( 2—クロロー 6—メチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペン タン酸 · t—プチルエステル
Figure imgf000215_0001
T L C ： R f 0.55 (ベンゼン ： ジェチルエーテル = 2 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.43-7.23 (8Η, m), 5.97 (1H， d， J=9.4Hz), 5.66 (1H, d, J=18.6Hz), 5.49 (1H, d, J=18.6Hz), 4.70-4.60 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J=4.4, 17.2Hz), 2.74 (1H, dd, J=4.6, 17.2Hz), 2.58 (3H, s), 1.43 (9H, s)。 実施例 5 (74)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5一 (4—トリフロォロメチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペン タン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000215_0002
T L C ： R f 0.59 (へキサン ：舴酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： $ 7.60 (s, 4H), 7.38 (s, 5H), 6.0-5.6 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.7-4.6 (m, 1H)， 3.05 (dd, J=4.3, 17.5Hz, 1H), 2.72 (dd, J=4.8, 17.5Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。
実施例 5 (75)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— （5— (4一トリフロォロメチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペン タン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000216_0001
T L C ： R f 0.43 (へキサン ：酢酸ェチル =3 : 1 ) ；
NMR (CDCほ） ： δ 7.61 (s， 4H), 7.38 (s， 5H), 6.0-5.9 (m, 1H)， 5.7-5.4 (m, 2H),5.20 (s, 2H), 4.7-4.6 (m， 1H), 3.07 (dd, J=4.3, 17.6Hz, 1H), 2.71 (dd, J=4.0, 17.5Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。
実施例 5 (76)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5 -
(ナフタレン一 2—ィルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸 ' t —ブチルエステル
Figure imgf000216_0002
〕i ,d :0/9 OAV
Figure imgf000217_0001
(ヽί 6vwfcl:s/908 I
Figure imgf000218_0001
H6) () ο Ήε6S. QZ
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000219_0002
( ( — S— ー 4 （^^ 二て厶く、 ^ ^^ α 厶 Λ —，） 9L 一 S) — S— ,、 ^^一 - i .- £一^二^ ^く、 Ψ ^^ぺ^— N
(18) ^ m
°(H6 'S) ZVV '(HI- 'ZH9 I
'6 =Γ 'ΡΡ) VLZ '(HI- 'ZH9 L »Γ 'ΡΡ) 0に S '(ΗΙ· '山） 9 f" f '(HS 's) OS'S
'(HI.
Figure imgf000219_0003
'Ρ) 1r6'9 01·
'(Hs '山） ZL-Z L '(HS 'ui) ε -s z '(HS 'ω) 9 - ： (ειοαο) 顺
Figure imgf000219_0004
9
Figure imgf000219_0005
（
- ) — s—八 Ψ 一 ー , 一 ε— K ^ ^ ^ ^ ー N
(08) s l08€0/96df/XDd 6t£PZ/L6 OAS. c i
Figure imgf000220_0001
o
in ο ο
CM
(/ f二 9ε, 1— * drリ d/6/>9εϋ ί6 OAV
Figure imgf000221_0001
ο ΙΟ
Figure imgf000222_0001
ο
\.
— l (Λ( y- Z -Λί- ζ, ( 二 τ厶 9rEl 一 ）
— S ) _ S— 、* 一 - ^ J.- £ -Λ(-^ ( Cf- v-
(88) g m
°(S Ή6) ZVi '(ZH8 '5· =Γ 'PP Ή0 ZLZ
'(ZHS '91 L=P 'PP Ή L) 80 S '(LU Ή 0 9'^- I '(S Ή2) OS'S '(ZHS'8 L=r 9 L 'P Ή0 29*9
Figure imgf000223_0001
'P 'ΗΙ.) P69 '(山 'HZ)
'(LU Ή9) '(ΖΗ3 =Γ 'P 'HL) £91 8： (SlOdO) N
Figure imgf000223_0002
•翊ぺ ^ ( ( y- I - (- : 二で乙 αα«、一 S 'Ζ)
一 ) 一 S— 、^ ー ^— 一 ε— W ^K く、^ ^ベ^— Μ
(L 8) S謹牽 ς 。(S'H6) ZVV '(ZH8
'9· =Γ 'PP Ή0 LZ '(ZHO '9 =Γ 'PP 'ΗΙ·) 90"8 '(山 ΉΟ 69 -ε
'(s 'Ηδ) 8に S '(ZH9ZL=P 'Ρ 'ΗΙ·) 69 S '(ΖΗ9 Ι.=Γ 'Ρ Ήΐ) ld'9 '(ΖΗ0'6=Γ
'Ρ Ή 6'S '(LU 'HS) LVL-QZ'l '(ω 'Η9) OE -SS'Z S ： (8IOQO) Η Ν
I08eO/96df/X3J 6£iPZ/L6 O
Figure imgf000224_0001
TLC： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) 。
実施例 5 (89)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— ( 5
(4—ブロモフエ二ルチオ） テ トラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸 - t ブチルエステル
Figure imgf000224_0002
TLC： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) 。
実施例 5 (90)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5― (2 , 6—ジクロロ一 4—メチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000224_0003
673 §/9fcJ.J 5 OAV-
CO
Figure imgf000225_0001
ο 3 o
(ム^ (^4A寸 ¾ S£DD 4 tΛT,Hl— O
Figure imgf000226_0001
££ i卜 6 OAV
1
LO
1
N Η
へ
-k
*
1
寸 1 CO
1 II
ヽ
fir
卜 Λ
1
CO Λ
fen
1
へ
9S0
V く.
1
M
'ヽ 1
寸 I
ゝ
；ヽ '
Λ ム
'く
1 屮 へ
D
Figure imgf000227_0001
o 5 ο
CM
涎)β^ J 3 2Ί1 Ό 0 r：く=. (){ο)H)ιο Η(H 8 SεαS2608)8 H 8S S9EE- - - -.. -. m), 5.94 (1 H, d, J=8.4Hz), 5.91 (1 H, d, J=17.8Hz), 5.72 (1 H, d， J=17.8Hz), 5.18 (2H， s), 4.78-4.58 (1H, m), 3.06 (1H， dd, J=17.6 及び 4.4Hz), 2.73 (1H, dd, J-17.6 及び 4.8Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 5 (96)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5—
(4一二トロフエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 ' t — ブチルエステル
Figure imgf000228_0001
T L C ： R f 0.23 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 8.26-8.11 (2Η, m)， 7.69-7.50 (2H, m), 7.46-7.28 (5H, m)， 5.90 (1 H, d, J=9.0Hz), 5.68 (1H, d, J=18.2Hz), 5.51 (1 H, d, J=18.2Hz)， 5.19 (2H, s), 4.75-4.48 (1H, m), 3.06 (1H， dd, J=17.6 及び 4.4Hz), 2.71 (1H, dd, J=17.6 及び 5.0Hz), 1.41 (9H, s)。
実施例 5 (97)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （ 5— (ナフタレン一 1ーィルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸 ' t —ブチルエステル COO小 Bu
Figure imgf000229_0001
T L C ： R f 0.77 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR (CDCほ） ： δ 8.39 (1Η, d, J=7.0Hz), 7.94-7.85 (3H, m)， 7.59-7.43 (3H, m), 7.40-7.30 (5H， m)， 5.89 (1 H, d， J=9.0Hz), 5.70 (1H,d, J=18.0Hz), 5.52 (1H， d， J=18.0Hz), 5.13 (2H， s), 4.71-4.56 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=17.0, 4.0Hz), 2.65 (1H， dd, J=17.0， 5.0Hz), 1.38 (9H， s)。
実施例 5 (98)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一才キソ一 5— (5一 (ナフタレン一 1ーィルチオ） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸 ' t 一ブチルエステル
Figure imgf000229_0002
T L C ： R f 0.70 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 8.32 (1Η, d, J=8.0Hz), 7.96-7.86 (3H， m), 7.64-7.47 (3H,m), 7.44-7.31 (5H, m), 5.92 (1H, d， J=9.0Hz), 5.59 (1H,d, J=18.0Hz), 5.43 (1H， d, J=18.0Hz), 5.19 (2H, s), 4.65-4.52 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=17.0, 4.0Hz), 2.69 (1H, dd, J=17.0, 4.0Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 5 (99) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2, 4—ジ一 t—ブチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペン タン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000230_0001
T L C： R f 0.48 (ベンゼン： ジェチルェ一テル =8 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.50 (1Η, d, J=2.2Hz), 7.44 (1H, d, J=8.2Hz),
7.38-7.35 (5H, m), 7.17 (1H, dd, J=2.2 及び 8.2Hz), 5.94 (1H, d, J=8.4Hz), 5.76 及び 5.59 (各々 1H, 各々 d, J=17.4Hz), 5.16 (2H, s), 4.69-4.59 (1H, m),2.99 (1H(dd, J=4.6及び 17.4Ηζ)，2·69 (1H,dd, J=4.8及び 17.4Hz),
1.53 (9H， s), 1.41 (9H, s), 1.31 (9H, s)。
実施例 5 (1 00)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 4—ジ一 t—ブチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペン タン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000230_0002
： R f 0.31 (ベンゼン ： ジェチルエーテル = 8 ： 1 ) ；
(CDCI3) ： 87.52 (1H, d-like), 7.41-7.34 (5H， m), 7.28-7.16 (2H, flH, d, J=8.8Hz), 5.60 及び 5.43 (各々 1H, 各々 d， J=18.4Hz), f s)， 4.69-4.59 (1H， m)， 3.06 (1H, dd, J=4.6 及び 17.4Hz), 2.71 )=4.6 及び 17.4Hz), 1.51 (9H， s), 1.42 (9H, s), 1.31 (9H, s)。
Figure imgf000231_0001
ίンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5 - (5 - ^ゾ一ル一 1—ィルメチル）テトラゾール一 2—ィル）ペンタン酸 . t一ブチルエステル
Figure imgf000231_0002
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： 87.62 (1H, s), 7.40-7.30 (5H, m), 7.07 (1H, s), 7.05 (1H, s), 5.88 (1H, m), 5.84 (1H， d, J=18Hz), 5.66 (1H， d, J=18Hz)， 5.39
(2H, s), 5.17 (2H, s), 4.64 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=4.4, 17Hz), 2.71 (1H, dd, J=4.6, 17Hz), 1.42 (9H， s)。
実施例 5 (1 02)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4ーォキソ一 5— (5— (ィミダゾール一 1一ィルメチル）テトラゾール一 1—ィル）ペン夕ン酸 . t—ブチルエステル O O vJiTl
¾
t— »
o
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000233_0001
J uhΌ 69 : Η o ο
Figure imgf000234_0001
T L C ： R f 0.27 (ベンゼン ： ジェチルェ—テル = 8 : 1 ) ；
NMR (CDC ）： δ 7.40-7.32 (5Η, m), 7.19-7.16 (1H, m)， 6.94-6.90 (2H, m), 5.97 (1H, d, J=8.4Hz), 5.80 及び 5.63 (各々 1H, 各々 d, J=17.6Hz), 5.17 (2H, s)， 4.71-4.62 (1H, m), 4.46 (2H， s)， 3.00 (1H, dd, J=4.6 及び 17.4Hz), 2.71 (1H, dd, J=4.8 及び 17.4Hz), 1.42 (9H, s).。
実施例 5 (1 08)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （5— (チォフェン一 2—ィル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 ' t—ブ チルエステル
Figure imgf000235_0001
T L C ： R f 0.12 (ベンゼン ： ジェチルエーテル = 8 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： S 7.37 (5H, m), 7.22-7.19 (1H, m)， 6.95-6.92 (2H, m), 5.84 (1H,d,J=8.4Hz), 5.45 及び 5,34(各々 1H， 各々 d, J=18.6Hz)， 5.16 (2H,s), 4.62-4.53 (1H, m), 4.43 及ぴ 4.27 (各々 1H,各々 d, J=16.6Hz), 3.06 (1H, dd, J=4.4 及び 17.6Hz), 2.74 (1H, dd, J=4.8 及び 17.6Hz), 1.44 (9H, s)。
実施例 5 (1 09)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 (チォフェン一 3—ィル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' tーブ チルエステル
Figure imgf000236_0001
T L C ： R f 0.23 (ベンゼン ： ジェチルエーテル = 8 : 1 ) ；
NMR (CDC ）： 57.40-7.31 (5H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 7.12-7.10 (1H， m), 7.03 (1H, dd, J=1.2 及び 5.0Hz), 5.97 (1H, d， J=9.2Hz), 5.80 及ぴ 5.62 (各々 1H, 各々 d, J=17.6Hz), 5.17 (2H, s), 4.71-4.62 (1H, m), 4.28 (2H, s)， 3.00 (1H, dd, J=4.4 及び 17.6Hz), 2.71 (1H， dd, J=5.0 及び 17.6Hz), 1.42(9H, s).0
実施例 5 (1 1 0)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (チォフェン一 3—ィル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸 ' t—ブ チルエステル
Figure imgf000236_0002
T L C ： R f 0.09 (ベンゼン ： ジェチルエーテル = 8 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.40-7.33 (5Η, m)， 7.31-7.27 (1H， m), 7.18 (1H, brs),
6.94-6.91 (1H, m), 5.82 (1H， d, J=8.8Hz), 5.35 (2H， s),5.16 (2H, s)， 4.59- 4.50 (1H，m), 4.24 及び 4.07 (各々 1H， 各々 d, J=16.2Hz》， 3.05 (1H, dd, -3d護§A OV
Figure imgf000237_0001
ο
OAVH:sa/ i、9er
寸 ir
Figure imgf000238_0001
6fevl3ls/9 S«8s 6£ O,,
Figure imgf000239_0001
in o ΙΩ Ο
CVI
OεAVd96fc7Is/ i
Figure imgf000240_0001
o
6dr - 6εε， Oζ/卜 6AV
Figure imgf000241_0001
Ηで(Ρ ΖΗρ) (Ηに3「ρ Ή5卜 ! ( Ή6 ε寸9.ΝΝ-S= * - - -. - 6££卜 6 oV:S層 /96¾
Ε
(Hs - o
CO 寸
ェ
o
卜
卜 CO
o
LO o
CO S Ν
Figure imgf000242_0001
I (H「t寸「p) tZ卜 2寸でェH寸寸 Ί9 NZ== "，, _ _ -
( H) S寸6s
ΙΩ ο LO o
CM
(0 A一 I λ V Αムi /上 Λ^^ 9 ^,.—
T L C ： R f 0.31 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1 ) ；
NMR (CDC ) ： δ 7.40-7.30 (5Η, m), 6.04 (1H， d, J=9.0Hz), 5.95 (1H, d， J=18Hz), 5.76 (1 H, d, J=18Hz), 5.20 (2H, s), 4.68 (1 H, m), 4.01 (2H, s), 3.05 (1 H， dd, J=4.4, 17Hz)， 2.73 (1 H, dd, J=4.8， 17Hz), 1.62-1.46 (6H, m)， 1.43 (9H, s)， 0.99 及び 0.94 (合わせて 12H, 各々 s)。
実施例 5 (12 1)
N—べンジル才キシカルボニル一 3—アミノー 4一才キソ一 5— （5— (N—フエニル一 N—メチルァミノ） テトラゾールー 2 _ィル） ペンタ ン 酸 · t—プチルエステル
Figure imgf000243_0001
TLC ： R f 0.17 (ベンゼン ： ジェチルエーテル = 8 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.47-7.31 (9Η, m), 7.12-7.05 (1H, m), 5.96 (1H, d-like), 5.66 及び 5.49 (各々 1H, 各々 d, J=17.6Hz), 5.16 (2H， s), 4.70- 4.60 (1H, m)， 3.56 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J=4.4 及び 17.4Hz), 2.70 (1H, dd, J=5.0 及び 17.4Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 5 (1 22)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - ( N—フエ二ルー N—メチルァミノ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン 酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000244_0001
T L C ： R f 0.04 (ベンゼン ： ジェチルエーテル = 8 : 1 ) ；
NMR (CDCほ） ： δ 7.41-7.19 (8Η, m)， 6.98-6.94 (2H， m), 5.60 (1H， d-like), 5.08 (2H, s), 4.89 及び 4.69 (各々 1H, 各々 d, J=18.6Hz), 4.11-
3.99 (1H， m), 3.49 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=4.6 及び 17.4Hz), 2.49 (1H, dd,
J=4.8 及び 17.4Hz), 1.40 (9H, s)0
実施例 5 (1 23)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノ一4—ォキソ一 5— (5一 (2, 6—ジイソプロピルフエ二ルチオ） テトラゾ—ルー 2—ィル） ペン タン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000244_0002
T L C ： R f 0.41 (ベンゼン ： ジェチルエーテル = 8 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： 87.46-7.31 (6H, m), 7.25-7.21 (2H, m)， 5.91 (1H, d, J=9.4Hz), 5.71 及び 5.52 (各々 1H， 各々 d, J= 18.2 Hz), 5.15 (2H， s), 4.65-4.55 (1H， m), 3.84-3.70 (2H， m), 2.97 (1H, dd, J=4.4 及び 17.4Hz), 2.66 (1H, dd, J=5.0 及び 17.4Hz), 1.39 (9H, s)， 1.17 (12H, d, J=6.8Hz)。 実施例 5 (124) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5— （5— (2， 6—ジイソプロピルフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペン タン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000245_0001
T L C ： R f 0.24 (ベンゼン ： ジェチルエーテル = 8 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.50-7.35 (6Η, m), 7.28-7.25 (2H, m), 5.98 (1H, d-like), 5.60 及び 5.44 (各々 1H， 各々 d, J=18.2Hz), 5.21 (2H, s), 4.75- 4.64 (1H, m), 3.60-3.47 (2H， m), 3.11 (1H， dd, J=4.4 及び 17.6Hz), 2.75
(1H, dd, J=5.0 及び 17.6Hz), 1.44 (9H, s), 1.19 及び 1.16 (各々 6H, 各々 d,
Figure imgf000245_0002
実施例 5 (1 25)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5― (2—メチル一4一 t一ブチルフエ二ルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000245_0003
66£ /卜
Figure imgf000246_0001
cvj
Figure imgf000247_0001
εε卜 ;- •o CM
(O
m
X
1 ) (H) ( Ή6 () (H6 οε ε寸Η3εSsSN - - 1
LO
LO
1 ム ヽ
Λ -k
1
寸 N ^, I- 寸 "-\
II
つ o 1 π
(魁~ 2 Λ， έ ίヽ—- ヽ H
■α llf
I s ヽ 1ト
1
CO K H
1 へ へ i l
；''ヽ 1
II へ 1 つ ·«* ■D" ,、 1 o へ Λ
CM CO
1 ヽ Λ 寸 LO o '；ヽ ；ヽ X
s¾ 01i-Ί LO
cvi τ ε入 909H：：く-x y CO Λ 1
1¾ N "<
) 1 V βΗ §8卜 6 ο寸(寸9εγώの 6 Es.
^ - - CO 1 H(8)(8 εΗ99 6「 _ト S ^寸■ZΖ=· -. -
0 o 「でΗ( Ή) (Hで S))卜 «卜 9 2トS Η9寸寸 Ί 0寸EZ.=- · · - in
/I3fc §6dT一 6εεさ OAV，
Figure imgf000249_0001
Λ S OM 6
Figure imgf000250_0001
o
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000251_0002
- ϊ ·翘
( ( y- Ζ -M- ^i - {Μ-^^ΛΙ y-Ζ-Λί - J- -^ v) 91.
- ) - s— Ψ ー - .- £ cf^^ ( ^-bi
(9 ε i) s m^
。(ΖΗ8·9=Γ 'P Ή9) SS (s Ή6)
ενΐ '(ZH9 L '8 =Γ 'PP Ήί) 69'Z ' 'Η2) £B ZSO £ '(ω ΉΟ 89 -89
'(S 'ΗΖ) OS'S '(zHfr-8l=r 'Ρ 'ΗΙ·) Z 9 '(∑Η 8L=「 'Ρ Ή 89'9 '(ΖΗ0·6=Γ 'Ρ 01· 'HL) 96'9 '(ΖΗ^ 8=Γ 'Ρ 'Η2) ZZL '(ω 'ΗΖ) £1·6Π ： (91000) 腿
： (ΐ ： ε=^·^τ^¾ '■ 4 ^) SCO ί Η： D 1 X
Figure imgf000251_0003
9 y- ΐ - (- ^ （ ^ ·τττ厶 α ·,、 一 ）
• ς) - 9一,、 ψ 一 一 一 ε— r* i ^^ ^ く: Ν^— Μ
ε ΐ) s 靱牽 l08€0/96df/XDd r
o o U1
Figure imgf000252_0001
fcv38s/9ed Sさ i，
Figure imgf000253_0001
o o o
CM
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2 , 4, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペン タン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000254_0001
T L C： R f 0.48 (へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.47 (2H， s), 7.37 (5H， brs), 5.82 (1H, d, J=8.8Hz),
5.76 (1H, d, J=17.6Hz), 5.58 (1H, d, J=17.6Hz), 5.16 (2H， s), 4.70-4.54 (1 H， m), 3.06 (1 H， dd, J=17.5, 4.4Hz), 2.69 (1 H, dd, J=17.5, 5.0Hz), 1.41
(9H, s)。
実施例 5 (140)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2, 4, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1—ィル） ペン タン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000254_0002
T L C： R f 0.31 (へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3) ；
Figure imgf000255_0001
了 9α α
¾Λ，、
Figure imgf000256_0001
()Η (Η68 SΝ -· 実施例 5 (144)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (1， 1ージフエニルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸 ' t 一ブチルエステル
Figure imgf000257_0001
T L C ： R f 0.21 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.46-7.13 (15Η, m), 5.72 (1H,d, J=9.0Hz), 5.55- 5.26 (3H, m), 5.15 (2H, s), 4.68-4.45 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J=17.2 及び 3.8Hz), 2.75 (1H, dd, J-17.2 及び 4.6Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 5 (145)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 - (2—クロロー 4—フルオロフェニルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ぺ ンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000257_0002
T L C ： R f 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) NMR (CDCI3)： δ 7.58 (1H, dd, J=8.8 及び 5.8Hz), 7.48-7.27 (5H, m), 7.27-7.17 (1H, m), 7.07-6.92 (1H, m), 5,95 (1H, d, J=9.2Hz), 5.81 (1H, d, J=17.6Hz), 5.63 (1H, d, J=17.6Hz), 5.17 (2H, s), 4.76-4.54 (1H， m), 3.03 (1H, dd, J=17.4 及び 4.8Hz), 2.70 (1H, dd, J=17.4 及び 5.0Hz), 1.41 (9H, s)。
実施例 5 (146)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノ一4一ォキソ一 5— (5― ( 2—クロ口一 4一フルオロフェニルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ぺ ン夕ン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000258_0001
T L C ： R f 0.25 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.68 (1Η, dd, J=8.8 及び 5.6Hz), 7.52-7.27 (5H, m)， 7.23 (1H， dd, J-8.4 及び 2.8Hz), 7.12-6.95 (1H， m)， 5.97 (1H, d, J=9.4Hz), 5.68 (1H， d, J=18.2Hz), 5.50 (1H， d, J=18.2Hz), 5.20 {2H, s)， 4.79-4.52 (1H, m)， 3.07 (1H, dd, J-17.6 及び 4·4Ηζ)， 2.73 (1H, dd, J=17.6 及び 4.8Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 5 (1 47)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 -
(5—イミダゾールー 1ーィルペンチル） テトラゾ—ルー 2—ィル） ペン タン酸 · t—ブチルエステル ) ( (,， ()89 (, s 6.)，3501H： S6H 7.CDC37.0I41Η s.45.277.
ο
Figure imgf000259_0001
(1H,s), 6.22 (1H， d, J=8.6Hz), 5.49 (2H, brs),5.18 (2H, s), 4.72-4.52 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=7.2Hz ), 3.12 (1H, dd, J=17.6 及び 4.8Hz), 2.78 (1H, dd, J=17.4 及び 5.2Hz), 2.61 (2H, t, J=7.2Hz), 1.96-1.57 (6H, m)， 1.42 (9H, s)。
実施例 5 (149)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (2—ジメチルアミノエチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t 一ブチルエステル
Figure imgf000260_0001
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1 ) 。
実施例 5 (150)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ _5— (5 (2—ジメチルアミノエチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸 ' 一ブチルエステル
Figure imgf000260_0002
TLC : R i 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール =9 : 1
Figure imgf000261_0001
o M
) sJリH Ί109L： c:く=..
Figure imgf000262_0001
ο ο
CNi
V
LO
Figure imgf000263_0001
ΙΩ o
CVJ
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— (4一 （3—ニトロフエニル） チアゾールー 2—ィルメチル） テ トラゾー ル一 1一ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000264_0001
TLC ： R f 0.18 (へキサン ：鲊酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3)： δ 8.73 (1Η, brs), 8.23-8.04 (2H, m), 7.64-7.44 (2H, m),
7.44-7.14 (5H, m)， 6.06 (1H, d, J=18.8Hz), 5.94 (1H， d, J=8.0Hz), 5.76 (1H, d， J=18.8Hz), 5.08 (2H, brs), 4.77-4.46 (3H, m), 3.09 (1 H, dd, J=17.6 及び
4.4Hz), 2.78 (1H, dd, J=17.6 及び 5.0Hz), 1.41 (9H, s)。
実施例 5 (1 57)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノ一4一ォキソ一 5— （5— (4—トリフルォロメチルカルボニルアミノフエ二ルチオ） テトラゾール —2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000264_0002
TLC : R f 0.64 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 8.01 (1Η, brs), 7.53 (4H, brs), 7.37ほ H, brs), 5.96
Figure imgf000265_0001
Figure imgf000265_0002
P8PH 0I οε 0SH卜3 sの卜. > Z. -..
OOS.<lS I ίεεさ6 OA 1!
Figure imgf000266_0001
¾H( 02 t Ns 実施例 6 (1)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2 , 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ—ルー 1—ィル） ペンタン 酸
Figure imgf000267_0001
実施例 5 (1) で製造した化合物 （119 mg) の m—ク レゾ一ル （0.9 m l ) 溶液に、 トリフルォロ醉酸 （9m l ) を加えた。 反応混合物を室温 で 1時間撹拌した。 反応混合物をトルエンを加えて濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ （クロ口ホルム：メタノール：齚酸 =30 ： 1 : 1) によって精製し、 次の物性値を有する本発明化合物 （68mg) を得た。
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 =28 : 1 : 1) ； NMR(CDCI3): δ 7.67 (1Η, brs), 7.40-7.00 (8H, m), 6.31 (1H, brs), 5.54 (1 H, brd, J=17Hz), 5.34 (1 H, d, J=17Hz), 5.10 (2H, s), 4.52 (1 H， brs), 4.24 (2H, brs) 2.94 (1H， brd, J=16Hz), 2.65 (1H， brd, J=16Hz)。
実施例 6 (2) 〜6 (1 60)
実施例 5 (2) 〜実施例 5 (1 6 0) で製造した化合物を用いて、 実施 例 6 (1) と同様の操作をし、 さらに公知の方法によって相当する塩に変 換して、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 6 (2) 6 αεεさ卜 ίod/x6dr0i Is
寸
Figure imgf000268_0001
o o
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— フエ二ルメチルテトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000269_0001
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム ：メタノール：齚酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 7.98-7.86 (1Η, m), 7.41-7.12 (10H, m)， 5.96-5.74 (2H, m), 5.07 (2H, s)， 4.67-4.50 (1H, m), 4.23 (2H， s), 2.85-2.53 (2H， m)。
実施例 6 (5)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3 _アミノー 4—ォキソー 5 - (5 - (4一メチルフヱノキシ） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000269_0002
T L C： R f 0.30 (クロ口ホルム ：メタノール：齚酸 = 30 : 1 : 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.41-7.22 (5H， m)， 7.20-7.03 (4H, m), 6.20 (1H， brs), 5.46 (1 H， d, J=18Hz), 5.20-4.98 (3H, m), 4.67-4.52 (1 H, m), 3.06 (1 H， brd, J=18Hz), 2.74 (1H, brd, J=18Hz), 2.31 (3H, s)。
実施例 6 (6)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソー 5— (5 - ο Ul o
Figure imgf000270_0001
1リSi7 d 0£0/96d OA：/,V
o
Figure imgf000271_0001
o Ι
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソー 5— ( 5 スチリルテトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000272_0001
TLC ： R f 0.45 (クロ口ホルム ：メタノール：醉酸 =20 : 1 : 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 7.94-7.51 (3Η, m), 7.51-7.13 (10H, m), 5.98 (2H， s), 5.09 (2H, s), 4.67-4.50 (1H, m)， 2.65 (2H, d, J=5.5Hz)0
実施例 6 (1 1)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （5— フエ二ルェチルテトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000272_0002
TLC ： R f 0.26 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 =28 : 1 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 8.03 (1Η, d, J=7.4Hz), 7.40-7.10 (10H, m), 5.64 (2H, s)， 5.07 (2H, s)， 4.67-4.52 (1 H, m), 2.99 (4H， s)， 2.80 (1H， dd, J=17.0, 6.0Hz), 2.66 (1H, dd, J=17.0， 6.8Hz)0
実施例 6 (1 2) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （ 5— フエニルェチルテトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000273_0001
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 =28 : 1 : 1) ； NMR{d6-DMSO)： δ 7.91 (1H， d, J=7.2HzH), 7.45-7.08 (10H, m), 5.88
(2H， s), 5.09 (2H, s)， 4.66-4.50 (1H, m), 3.20-2.96 (4H, m), 2.76 (1H, dd,
J=16.8, 6.0Hz), 2.63 (1H, dd, J-16.8, 7.2Hz)。
実施例 6 (13)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノ一4—ォキソ一 5 - (5 - メ トキシテトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000273_0002
TLC ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1 ) ；
NMR(d6-DMSO)： 87.55 (1H, m)， 7.38 (5H, m)， 5.55-5.27 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.49 (1H, m), 4.10 (3H, s), 2.56 (2H, m)。
実施例 6 (14)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— メ トキシテ トラゾール一 2—ィル） ペンタン酸 cn o
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000275_0001
HPTLC： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール = 4 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3)： δ 7.35 (5Η, m)， 5.96 (1 H, m), 5.88-5.43 (2H， m), 5.17
(2H, s), 4.70 (1H, m), 4.0 (1H, brs), 3.25-3.03 及び 2.96-2.73 (合わせて 2H， m)。
実施例 6 (1 7)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5一 トリフルォロメチルテトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000275_0002
HPTLC： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 7.62 (1Η, m), 7.37 (5H, m), 6.24 (2H， brs), 5.08 (2H, s), 4.56 (1H, m), 2.61 (2H, m)。
実施例 6 (18)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5一 (エトキシカルボニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000276_0001
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 7.67 (1Η, m), 7.36 (5H, m), 5.97 (2H, brs), 5.07
(2H, s)， 4.52 (1 H, m), 4.19-3.96 (4H， m), 2.60 (2H, d, J=5.0Hz), 1.20 (3H， t,
J=7.0Hz)o
実施例 6 (19)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— ( 5 - ェチルチオテトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000276_0002
TLC ： R f 0.27 (クロ口ホルム ：メタノール：醉酸 =30 : 1 : 1) ； NMR(d6-DMSO): δ 7.99 (1Η, m)， 7.36 (5H， m), 5.56 (2H, m)， 5.10 (2H, s), 4.60 (1 H， m)， 3.20 (2H, q, J=7.5Hz), 2.72 (2H， m), 1.31 (3H, t， J=7.5 Hz)c 実施例 6 (20)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4ーォキソ一 5— ( 5— ェチルチオテトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000277_0001
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 =30 : 1 : 1) ； NMR(d6-DMSO)I δ 7.98 (1H， m), 7.38 (5H, m), 5.93 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.63 (1H, m), 3.19 (2H, q, J=7.5Hz), 2.73 (2H, m), 1.34 (3H， t, J=7.5 Hz)c 実施例 6 (2 1)
N—ベンジルォキシ力ルボニルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— (エトキシカルボニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000277_0002
TLC : R f 0.56 (クロ口ホルム ：エタノール：酢酸 = 8 : 1 : 1 ) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 7.66 (1Η, m), 7.37 (5H, m)， 5.79 (2H， brs), 5.07
(2H, s)， 4.49 (1H, m), 4.23-3.94 (4H， m), 2.61 (2H, m), 1.18 (3H, t,
J=6.5Hz)。
実施例 6 (22)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5 - ( (4一クロ口フエニル） チオメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペン夕 ン酸
Figure imgf000278_0001
T L C： R f 0.55 (クロロホルム：メタノール：酢酸 = 1 5 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 7.94 (1Η, m), 7.38 (9Η, m), 5.90 (2Η, m), 5.10 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.52 (2H, s), 2.70 (2H， m)。
実施例 6 (23)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノ一4一ォキソ一 5— (5— ( (4一クロ口フエニル） チオメチル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタ ン酸
Figure imgf000278_0002
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 5 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 7.98 (1 Η, m), 7.38 (9Η, m), 5.79 (2Η, m), 5.10 (2H, s)， 4.60 (1 H, m), 4.48 (2H, m), 2.74 (2H, m)。
実施例 6 (24)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一才キソ一 5— ( 5— (3—フエニルプロピル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 cn ο
Figure imgf000279_0001
(2, 6—ジクロロフエニルォキシ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタ ン 酸
Figure imgf000280_0001
H P T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール = 4 : 1 ) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 7.92 (1H， br), 7.67 (2H, d， J=7.5Hz), 7.51-7.24 (6H, m), 5.88 (2H, br), 5.08 (2H, s)， 4.59 (1H， m), 2.87-2.54 (2H, m)G 実施例 6 (27)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルォキシ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン 酸
Figure imgf000280_0002
H P T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール = 4 ： 1 ) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.00 (1Η, m)， 7.79 及び 7.58-7.16 (合わせて 8H, m), 5.73 (2H, br), 5.08 (2H, brs), 4.66 (1H, m)， 2.96-2.60 (2H, m)0
実施例 6 (28)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一才キソー 5— (5一 (2—クロ口フエニルォキシメチル） テトラゾール一2—ィル） ペンタ ン 酸
Figure imgf000281_0001
TL C： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸- 1 5 : 1 : 1 ) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 8.00 (1Η, m), 7.38 (8Η, m), 7.00 (1 Η, m), 6.01 (2H, br), 5.50 (2H, s), 5.10 (2H, s)， 4.64 (1H, m), 2.74 (2H, m)。
実施例 6 (29)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノ一4一ォキソ一5— (5一 (2—クロ口フエニルォキシメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタ ン 酸
Figure imgf000281_0002
TL C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 5 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 8.08 (1 Η, m), 7.34 (8H, m), 7.02 (1 H, m), 5.88 (2H， br), 5.48 (2H, s), 5.01 (2H, s), 4.62 (1H, m), 2.72 (2H, m)。
実施例 6 (30) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 (2—メ トキシカルボニルェチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000282_0001
TLC： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-CJ6) ： δ 7.92 (1Η, d, J=7.2Hz), 7.46-7.23 (5H, m)， 5.88
(2H, s), 5.09 (2H， s), 4.68-4.49 (1H, m), 3.60 (3H, s)， 3.12 (2H, t, J=7.0Hz),
2.93-2.51 (4H， m)。
実施例 6 (3 1)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (2—メ トキシカルボニルェチル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000282_0002
T L C： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 7.87-7.69 (1H， m), 7.48-7.24 (5H, m)， 5.75 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.64-4.45 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.05-2.56 (6H, m)。
実施例 6 (32)
N—べンジルォキシカルボニル— 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— ( 1ーメチルビロール一 2—ィルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペン タン酸
Figure imgf000283_0001
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 =20 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： 8 13.10-11.90 (1H, br), 8.00 (1H, d-like, J=7.0Hz), 7.50-7.21 (5H, m)， 6.68-6.60 (1H, m), 6.06-5.71 (4H， m), 5.09 (2H, s), 4.74-4.52 (1H, m), 4.22 (2H， s), 3.53 (3H, s)， 2.91-2.54 (2H, m)。
実施例 6 (33)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5— (1—メチルビロール一 2—ィルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペン タン酸
Figure imgf000283_0002
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メ夕ノール：酢酸 =20 : 1 : 1 ) ； NMR (DMSO-CJ6) ： δ 13.22-11.20 (1H， br), 8.06-7.92 (1H， m),
7.46-7.16 (6H, m)， 6.87 (1H, brs), 6.28 (1H， brs), 5.06 (3H, brs), 4.51 (1H, d, J=17.0Hz), 4.20 (1H， d， J=17.0Hz), 3.69 (3H， s), 2.74-2.46 (2H, m)0 o ( l o
Figure imgf000284_0001
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.64-8.52 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=7.8Hz), 8.00 (1H, td, J=7.8 及び 1.8Hz), 7.65-7.44 (2H, m), 7.44-7.23 (5H, m), 5.90 (2H, s), 5.06 (2H, s), 4.78-4.55 (1 H， m), 4.47 (2H, s)， 2.83 (1 H, dd, J=17.0 及び 6.0Hz)， 2.67 (1H， dd, J=17.0 及び 6·8Ηζ)。
実施例 6 (36)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5一 (ピリジン一 3—ィルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸 '塩 酸塩
Figure imgf000285_0001
TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =89 : 1 0 : 1 ) ；
NMR (DMSO-d6)： S 8.76 (1H, brs), 8.72-8.61 (1H, m), 8.19-8.05 (1H， m), 8.05-7.96 (1H, m), 7.78-7.64 (1H, m)， 7.50-7.22 (5H, m), 5.95 (2H， s)， 5.08 (2H, s), 4.70-4.52 (1H， m), 4.45 (2H， s)， 2.90-2.50 (2H, m)。
実施例 6 (3 7)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノ一 4一ォキソ一 5— （5— (ピリジン一 3—ィルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 .塩 酸塩
Figure imgf000286_0001
TLC : R f 0.18 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =89 : 10 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.70-8.52 (2Η, m), 8.20-8.09 (1H, m), 7.92-7.78
(1H, m), 7.55- 7.43 (1H,m), 7.43-7.21 (5H, m), 5.86 (2H, s)， 5.10 (2H, s), 4.70-4.58 (1H, m), 4.21 (2H, s), 2.95-2.60 (2H, m)0
実施例 6 (38)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5― (2， 6—ジフルオロフェニルメチル） テトラゾ—ルー 2—ィル） ペンタ ン酸
Figure imgf000286_0002
T L C： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =18 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-CJ6) ： δ 8.10-7.90 (1Η, m), 7.63-7.03 (8H, m), 5.93 (2H， brs), 5.08 (2H, s), 4.72-4.53 (1H, m), 4.27 (2H, s), 2.90-2.55 (2H, m)。
実施例 6 (39)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5一 (2， 6—ジフルオロフェニルメチル） テトラゾ—ルー 1—ィル） ペン夕 ン酸
Figure imgf000287_0001
TLC： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール：酷酸 =18 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 8.07 (1H， brs), 7.60-7.08 (8H, m), 5.84 (2H, brs), .10 (2H, s), 4.73-4.56 (1H, m)， 4.13 (2H, s), 2.90-2.60(2H, m)Q
実施例 6 (40)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5一 (フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000287_0002
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 7.76 (1Η, m)， 7.58-7.22 (10H， m)， 6.00 (2H, brs),.06 (2H, s)， 4.54 (1H, m)， 2.62 (2H, m)。
実施例 6 (4 1)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (フエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000288_0001
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール =4 : 1 ) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 7.99 (1Η, br), 7.60-7.23 (合わせて 10H, m), 5.73 (2H, brs), 5.09 (2H, s), 4.60 (1H, m), 2.71 (2H, m)。
実施例 6 (42)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソー 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000288_0002
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール =4 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 7.98 (1Η, d, J=7.5Hz), 7.69 及び 7.68 (各々 1H, 各々 d, J=9.0, 7.5Hz), 7.55 (1 H， dd, J=9.0, 7.5Hz), 7.44-7.24 (5H， m), 5.98 (2H, brs), 5.07 (2H, s)， 4.61 (1H, m), 2.80 及び 2.62 (各々 1H, 各々 dd,
Figure imgf000288_0003
実施例 6 (43)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (2 , 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000289_0001
T L C ： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール =4 : 1 ) ；
NMR (DMSO-d6)： 87.78 (1H, m), 7.67 及び 7.66 (各々 1H， 各々 d, J=9.0, 7.0Hz), 7.56 (1H， dd, J=9.0, 7.5 Hz), 7.41-7.17 (5H, m), 5.80 (2H, br),5.13 及び 5.03(各々 1H， 各々 d, J=12.0Hz), 4.54 (1 H, m), 2.63 (2H, 実施例 6 (44)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジメチルフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン 酸
Figure imgf000289_0002
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 = 95 ： 4 ： 1 ) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.47 (1 Η, brs), 8.02-7.88 (1H, m), 7.56-7.15 (5H, m), 7.10-6.80 (3H， m)， 5.88 (2H, brs), 5.07 (2H， s)， 4.70-4.47 (1 H， m), ' 4.20 (2H, s), 2.88-2.50 (2H, m), 2.33 (6H, s)。
実施例 6 (45)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジメチルフエニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタ ン 酸
Figure imgf000290_0001
T L C： R f 0.09 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =95 ： 4 ： 1) ； NMR (DMSO-CJ6) ： δ 8.05 (1Η, d, J=8.0Hz), 7.42-7.20 (5H, m),
7.16-6.92 (3H, m), 5.82 (2H， brs), 5.10 (2H, s), 4.72- 4.55 (1H, m)， 3.98
(2H， s)， 2.90-2.63 (2H, m), 2.12 (6H， s)。
実施例 6 (46)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4 _ォキソ一 5— (5 - (シクロへキシルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000290_0002
T L C： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =95 ： 4 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.50 (1Η, brs), 7.94 (1H, brs), 7.60- 7.10 (5H, m), 5.88 (2H， brs), 5.09 (2H, s)， 4.70-4.51 (1H, m)， 2,89-2.47 (4H, m),
1.82-1.40 (6H, m), 1.35-0.74 (5H, m)。
実施例 6 (47) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5 - ( 5 - (シクロへキシルメチル） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000291_0001
TL C： R f 0.11 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 =95 : 4 : 1 ) ； NMR (DMSO-CJ6) ： δ 8.04 (1Η, d, J=7.4Hz), 7.41-7.23 (5H, m), 5.67
(2H, brs), 5.09 (2H, s)， 4.67-4.50 (1H, m)， 2.88-2.60 (2H, m), 2.58 (2H， d, J=6.6Hz) 1.82-1.41 (6H, m), 1.36-0.78 (5H, m)。
実施例 6 (48)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— (4一メチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000291_0002
T L C： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =95 ： 4 ： 1) ； NMR (DMSO-CI6)： δ 7.95 (1Η, brs), 7.60-7.10 (9H, m)， 5.93 (2H， brs), .08 (2H, s), 4.73-4.51 (1H, m), 2.83-2.54 (2H, m)， 2.31 (3H, s)。
実施例 6 (49)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 (4一メチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000292_0001
T L C： R f 0.14 (クロ口ホルム：メタノール：醉酸 =95 ： 4 ： 1 ) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 8.10-7.93 (1Η, brs), 7.47-7.16 (9H， m), 5.72 (2H， brs), 5.11 (2H， s), 4.73-4.55 (1H, m)， 2.90- 2.59 (2H, m), 2.32 (3H， s)。
実施例 6 (50)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一才キソー 5— (5一 (4—クロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000292_0002
T L C： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 =95 ： 4 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) : 12.50 (1H, brs), 8.01 (1H, d, J=7.4Hz), 7.60-7.42
(4H, m), 7.42-7.23 (5H， m), 6.03 (2H, s), 5.09 (2H， s)， 4.78-4.48 (1H， m), 2.90-2.57 (2H, m)0
実施例 6 (51)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一4—ォキソ一 5— (5 - (4—クロ口フエ二ルチオ） テトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000293_0001
ο ο
CM
O¾Vリ d 6AV i6
Figure imgf000294_0001
Figure imgf000294_0002
Figure imgf000295_0001
o o
CM
4 ,i4Aヽ， Ο 6ε§卜 6Μ§1:ε9、
Figure imgf000296_0001
o o
CM
(2—クロロェチル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000297_0001
TLC： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノ一ル：齚酸 =20 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.06-7.86 (1Η, m), 7.56-7.20 (5H， m), 5.76 (2H, brs), 5.10 (2H， s)， 4.68-4.49 (1H， m), 3.94 (2H， t, J=6.8Hz), 3.25 (2H， t, J=6.8Hz), 2.85-2.60 (2H, m)。
実施例 6 (60)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5—
(フエニルカルボニル） テトラゾール一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000297_0002
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：エタノール： ^酸 = 1 8 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.21 (2Η, d， J=7.0Hz), 7.84-7.56 (4H， m), 7.35 (5H， m), 6.21 (2H, br), 5.08 (2H, s), 4.58 (1H, m), 2.64 (2H， br)。
実施例 6 (6 1)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5 - ( 5 - (フエニルカルボニル） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸 r
o o
Figure imgf000298_0001
o ϋι o n
Figure imgf000299_0001
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (シクロへキシルチオ） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000300_0001
TLC： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸- 1 8 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.43 (1Η, brs), 8.07-7.91 (1H,m), 7.42-7.21
(5H, m)， 5.60 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.70-4.51 (1H, m), 3.70-3.52 (1H, m),
2.89- 2.53 (2H, m), 2.10-1.11 (10H, m)。
実施例 6 (66)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— （5— (4—メ トキシフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000300_0002
T L C： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =45 ： 4 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： <5 12.49 (1H, brs), 8.04-7.83 (1H, m), 7.52 (2H, d,
J=8.5Hz), 7.45-7.22 (5H, m), 7.00 (2H, d, J=8.5Hz), 5.94 (2H， s)， 5.07 (2H, s), 4.70-4.50 (1H, m)， 3.78 (3H, s), 2.90-2.53 (2H， m)。
実施例 6 (67) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソー 5— (5 - (4—メ トキシフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000301_0001
T L C： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =45： 4 ： 1) ； NMR (D SO-d6) ： δ 8.08-7.97 (1Η, m), 7.51 (2H, d, J=8.9Hz),
7.42-7.25 (5H， m)， 6.92 (2H， d, J=8.5Hz), 5.69 (2H, s), 5. 1 (2H, s)， 4.71-
4.53 (1H , m), 3.78 (3H， s)， 2.90-2.53 (2H， m)。
実施例 6 (68)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 (2—クロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000301_0002
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =20 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.52 (1H， brs), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 7.70-7.52 (1H, m)， 7.52-7.20 (8H， m), 6.06 (2H， s)， 5.09 (2H, s), 4.78-4.49 (1H, m), 2.83 (1H, dd ,J=17及ぴ 6Hz), 2.65 (1H, dd， J=17 及び 7Hz)0
実施例 6 (69) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノ一4—ォキソ一5— (5 (2—クロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000302_0001
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =20 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-CJ6) ： δ 8.07-7.79 (1Η, m), 7.75-7.12 (9H, m), 5.78 (2H， brs), 5.08 (2H, s), 4.71-4.41 (1H, m), 2.87-2.55 (2H, m)。
実施例 6 (70)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5 - ( 5 - (2， 4ージクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペン夕ン酸
Figure imgf000302_0002
T L C： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8： 1 ： 1 ) ； 画 R (DMSO-d6) ： δ 12.85-12.15 (1Η, br), 8.10 (1H, d, J=7Hz), 7.82 (1H, d, J=7Hz), 7.58-7.20 (7H, m), 6.05 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.82-4.46 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J=17 及び 6Hz), 2.65 (1H, dd, J=17 及び 7Hz)。
実施例 6 (71)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 4—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000303_0001
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 8.03 (1Η, d, J=7Hz), 7.82 (1H, s-like), 7.66-7.12 (7H, m), 5.76 (2H， brs), 5.09 (2H， s), 4.78-4.44 (1H, m), 2.95-2.53 (2H， m)。
実施例 6 (72)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5 - (5 - (2—クロロー 6—メチルフエ二ルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ペン タン酸
Figure imgf000303_0002
TLC： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール：酡酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-CJ6) ： δ 12.5 (1Η, brs), 7.96 (1H, d, J=7.6Hz), 7.51-7.28
(8H， m)， 5.95 (2H, brs), 5.08 (2H, s)， 4.67-4.56 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J=5.4, 17Hz), 2.63 (1H, dd, J=7.0, 17Hz), 2.47 (3H, s)。
実施例 6 (73)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5― (2—クロ口一 6—メチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペン タン酸
Figure imgf000304_0001
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-CJ6) ： δ 12.5 (1Η, brs), 8.08 (1H, d, J=9.6Hz), 7.51-7.23
(8H, m)， 5.75 (2H， brs), 5.12 (2H, s), 4.71-4.61 (1H, m), 2.92-2.67 (2H， m),
2.46 (3H， s)。
実施例 6 (74)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (4—トリフ口才ロメチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 2—ィル） ペン タン酸
Figure imgf000304_0002
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =40： 1 ： 1) ； NMR (DMSOd6) ： δ 7.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.6Hz, 2H), .62 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.4-7.2 (m， 5H), 6.07 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.8-4.6 ) (, ( (, (,)86 m074H 8.0. NMD 2.50 sRMSd6 S1 b1H r9Ηrs 821,- o n 〇 CJl
二
Figure imgf000305_0001
(), (,,P J, 2.78dd60 7.0. HHz 26d01H 15d J17. Hz.7.== o en
Figure imgf000306_0001
{)) ()) β,， (，,，,， 3.633 72 7.H m 73 s4·.47 ·.20 s Ό7 H m 92H7.-- o Ol o
2
Figure imgf000307_0001
) ())，) (,，，,，, 9 t，8rs 06-.2 sH64.70.03 m .2 H m 2882.2H.-- ) ( ()),， wDS0，,MO-6 2.804 H96.9>rs 77.6974H. H- 6§6 OAVJo.dar/96 ss/8 )(H) 3q 9 S εi499 38) 9SJELu - - - -.· -.. -
Figure imgf000308_0001
赵 Λ^ o Ol o
Figure imgf000309_0001
T L C 06： «.18 i Λ a口：Hl ο n o on
Figure imgf000310_0001
ild i、96§i OAV
¾S) 96 ί V J H：： 8 an 0 =、
Figure imgf000311_0001
1Ω Ο
os :
Figure imgf000312_0001
ペンタン酸
Figure imgf000313_0001
TLC : R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 96： 3 ： 1 ) ；
NMR (D SO-d6) ： δ 7.95 (1 Η, d, J=7.6Hz), 7.53 (2H, s), 7.40-7.25
(5H, m)， 5.96 (2H, s), 5.08 (2H, s)， 4.70-4.50 (1H， m)， 2.79 (1H, dd, J=16.8,
6.0Hz), 2.61 (1H, dd, J=16.8, 6.8Hz), 2.36 (3H, s)。
実施例 6 (91)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5—
(2， 6—ジクロロー 4—メチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000313_0002
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =96： 3 ： 1 ) ； NMR (DMSO-d6) ： S 8.04 (1H, brs), 7.52 (2H, s), 7.45-7.20 (5H, m),
5.74 (2H, s), 5.11 (2H, s)， 4.76-4.56 (1 H， m)， 2.90-2.65 (2H， m)， 2.36 (3H, s)。
ε§ OM 6卜
Figure imgf000314_0001
6εε卜 6 ΟΜ
Figure imgf000315_0001
ο ΙΟ ο
(こ 9H)92( 0(H09ε628s 6uiEs-- o.·· -· - - - 実施例 6 (96)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5― (5 (4一二トロフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000316_0001
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸- 1 8 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： $ 8.22 (2H, d, J=9.0Hz), 7.98 (1H, d, J=7.8Hz), 7.66 (2H, d， J=9.0Hz), 7.46-7.19 (5H， m), 5.79 (2H, brs), 5.09 (2H, s), 4.74-4.46 (1 H， m), 2.87-2.54 (2H， m)。
実施例 6 (97)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5一 (ナフタレン一 1—ィルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000316_0002
TLC : R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =96 ： 3 ： 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.43 (1Η, brs), 8.26 (1H, d, J=8.6Hz), 8.16-7.80
(4H, m), 7.74-7.47 (3H， m), 7.42-7.22 (5H, m), 5.94 (2H, s), 5.06 (2H, s),
4.75-4.50 (1H, m), 2.87-2.52 (2H， m)。 実施例 6 (98)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソー 5— (5 (ナフタレン一 1ーィルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000317_0001
T L C： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =96 ： 3 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.56 (1H， brs), 8.32-7.97 (4H, m), 7.93 (1H, d,
J=7.0Hz), 7.70-7.49 (3H, m) 7.41-7.10 (5H, m), 5.86 (2H, brs), 5.12 (2H, s),
4.78-4.58 (1H, m), 2.94-2.62 (2H, m)0
実施例 6 (99)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 (2， 4ージ一 t一ブチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペン タン酸
Figure imgf000317_0002
T L C： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 90 : 1 0 1) ；
Figure imgf000318_0001
i o o
CM
Figure imgf000319_0001
T L C： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 5 : 1 ) ； NMR (DMSO-d6) ： 6 9.28 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=7.0Hz), 7.80 (1H, s), 7.71 (1H, s)， 7.42-7.30 (5H, m)， 6.04 (2H, s), 5.91 (2H, s)， 5.09 (2H， s), 4.62(1 H, m), 2.90-2.58 (2H， m)0
実施例 6 (1 02)
N—ベンジル才キシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソー 5— （5— (ィミダゾ一ルー 1一ィルメチル）テトラゾ一ルー 1—ィル）ペンタン酸 · 塩酸塩
Figure imgf000319_0002
T L C： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 5 : 1 ) ； NMR (D SO-d6) ： δ 9.22 (1 Η, s)， 8.20 (1 H, d, J=7.0Hz), 7.72 (1 H, s),
7.68 (1H, s)， 7.40-7.26 (5H, m), 6.10-5.88 (2H, m), 5.81 (2H, s), 5.12 (2H， s), 4.72 (1H, m), 2.92-2.62 (2H, m)0
実施例 6 (1 03)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2—メ トキシフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
§卜 6 α ί£fcvx3d8£0/96 s
Figure imgf000320_0001
to ο Ι ο
CM
2—ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000321_0001
T L C： R f 0.38 (クロ口ホルム ：メタノール：水 =50 : 1 0 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： 87.97 (1H, d, J=7.8Hz), 7.40-7.26 (5H, m), 6.88 (2H, s)， 5.95 (2H, brs), 5.08 (2H, s)， 4.60 (1H， m), 2.77 (6H， s), 2.84-2.72 (2H， m)0
実施例 6 (1 06)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一5— (5 -
(2， 6—ジクロロー 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000321_0002
T L C： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：水 =50： 1 0 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： 88.02 (1H, m), 7.40-7.24 (5H, m), 6.87 (2H, s), .73 (2H, brs), 5.11 (2H, s)， 4.62 (1H, m), 3.00 (6H, s), 2.92-2.62 (2H, m)。 実施例 6 ( 1 07) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 (チォフェン一 2—ィル） テ トラゾール一 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000322_0001
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 ： 1 0 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： S 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.40-7.32 (6H, m), 6.96-
6.94 (2H, m), 5.96 (2H， brs), 5.07 (2H, s)， 4.57-4.47 (1H， m), 4.46 (2H, s)，
Figure imgf000322_0002
実施例 6 (1 08)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 _ (5 - (チォフェン一 2—ィル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000322_0003
TLC： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノ一ル：水 =40 : 1 0 : 1) ； N R (DMSO-d6) ： δ 8.08 (1H,d, J=8Hz), 7.43-7.37 (6H, m), 6.97-
6.94 (2H, m), 5.77 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.64 (1H， m), 4.38 (2H, s), 2.76
(2H, m)。
実施例 6 (1 09) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソー 5— (5— (チォフェン一 3—ィル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000323_0001
T L C： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル：水 =40 : 1 0 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 7.97 (1Η, d, J=7Hz), 7.48 (1H, dd, J=3 及び 5Hz), 7.37-7.33 (5H， m), 7.28-7.26 (1 H, m), 7.02 (1 H， d, J=5Hz), 5.90 (2H, brs), 5.09 (2H, s), 4.67-4.57 (1H, m), 4.25 (2H, s), 2.81 及び 2.64 (各々 1H， 各々 dd, J=7 及ぴ 17Hz)。
実施例 6 (1 1 0)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (チォフェン一 3—ィル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000323_0002
TL C： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノ一ル：水 =40 : 1 0 : 1) ;
NMR (DMSad6) ： δ 8.06 (1Η, d， J=7Hz), 7.48 (1H, dd, J=3 及び 5Hz), 7.40-7.31 (6H， m), 6.98 (1H， d, J=5Hz), 5.72 (2H, brs), 5.10 (2H， s), 4.67-4.58 (1H, m)， 4.14 (2H, s), 2.81 及び 2.69 (各々 1H,各々 dd, J=7
eocxd i一
Figure imgf000324_0001
P
in o in
()ίム Λ
T L C： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 3 : 1 ) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 8.04 (1Η, d, J=7.8Hz), 7.62 (1H, brs), 7.40-7.30
(5H， m), 7.17 (1 H， s), 6.89 (1 H, s)， 5.69 (2H, s)， 5.10 (2H, s)， 4.60 (1 H， m),
4.10-3.98 (2H, m), 2.90-2.62 (4H， m), 2.10 (2H, m)。
実施例 6 (1 13)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2, 3—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000325_0001
TLC： R f 0.19 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 =36 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： 87.99 (1 H, d, J=7.4Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.0Hz), .40-7.31 (6H, m)， 7.24 (1H, d, J=8.0Hz), 6.05 (2H, brs), 5.10 (2H, s), .70-4.60 (1H, m), 2.89-2.62 (2H, m)。
実施例 6 (1 14)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5 - (2, 3—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000325_0002
TLC： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =3 6 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 8.05 (1Η, d, J=7.6Hz), 7.71-7.66 (1H, m),
7.41-7.18 (7H, m), 5.81 (2H， brs), 5.09 (2H， s), 4.69-4.59 (1H， m)， 2.88-
2.63 (2H， m)0
実施例 6 (1 1 5)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソー 5— （ 5— (2, 6—ジメチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 2 _ィル） ペンタン酸
Figure imgf000326_0001
T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =4 6 : 3 : 1 ) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.40 (1Η, brs), 7.92 (1H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.05
(8H, m) 5.90 (2H, brs), 5.05 (2H, s)， 4.70-4.50 (1 H, m)， 2.84-2.50 (2H, m),
2.40 (6H, s)。
実施例 6 (1 1 6)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジメチルフエ二ルチオ） テトラゾール一1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000326_0002
T L C： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =46 : 3 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 8.04 (1Η, d, J=8.6Hz), 7.42-7.10 (8Η, m) 5.70 (2H, brs), 5.11 (2H, s), 4.70-4.52 (1H, m)， 2.91-2.60 (2H, m)， 2.35 (6H, s)。 実施例 6 (1 1 7)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5一 (2—クロロー 4一 t—ブチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000327_0001
T L C： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =46 ： 3 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 7.98 (1 H， d, J=8.0Hz), 7.56 (1 H, d, J=1.6Hz), 7.43-7.20 (7H, m) 6.02 (2H， brs), 5.07 (2H, s), 4.70-4.55 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J=16.6, 5.7Hz), 2.62 (1H, dd, J=16.6, 6.6Hz)， 1.26 (9H, s)。
実施例 6 (1 18)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2—クロ口一 4一 t一ブチルフエ二ルチオ） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000328_0001
TLC： R f 0.19 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =46 : 3 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： 8 8.10-7.95 (1Η, m)， 7.58 (1H, d, J=1.4Hz), 7.53-7.21 (7H, m) 5.76 (2H, brs), 5.10 (2H, s), 4.70-4.54 (1H, m), 2.90- 2.60 (2H, m)， 1.29 (9H， s)。
実施例 6 (1 1 9)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5一 (2, 2, 6， 6—テトラメチルピペリジン一 2—ィルメチル） テトラゾ —ルー 2—ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000328_0002
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム ：メタノール：醉酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR (D SO-d6) ： δ 9.32 (1Η, brs), 8.08 (1H， d, J=7.6Hz), 7.40-7.30
(5H, m), 6.07 (2H, s)， 5.10 (2H, s)， 4.80-4.58 (3H， m), 2.92-2.58 (2H, m), 2.10-1.40 (18H, m)。
実施例 6 (1 20)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン— 1—ィルメチル） テトラゾ 一ルー 1一ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000329_0001
T L C： R f 0.66 (クロ口ホルム：メタノール：酡酸 = 1 0： 2 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.36 (1H， d, J=7.4Hz), 7.40-7.24 (5H， m), 6.20-5.90 (2H， m), 5.11 (2H, s)， 4.80-4.60 (3H, m)， 2.96-2.60 (2H， m),
Figure imgf000329_0002
実施例 6 (12 1)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5—
(N—フエ二ルー N—メチルァミノ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタ ン 酸 ·塩酸塩
Figure imgf000329_0003
TLC： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：水 =90： 1 0： 1) ； NMR(D SO-d6)： δ 7.96 (1Η, d, J=8Hz), 7.48-7.32 (9H, m), 7.08 (1H, t， J=7Hz), 5.81 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.67-4.57 (1 H, m), 3.49 (3H, s)， 2.82 及び 2.62 (各々 1H,各々 dd,J=7 及び 17Hz)。
実施例 6 (122)
§卜r/ OM
Figure imgf000330_0001
o o
M
brs), 5.07 (2H, s), 4.62-4.52 (1H, m), 3.75-3.62 (2H, m), 2.97-2.62 (2H, m)， 1.13 (12H, d, J=7Hz)0
実施例 6 (1 24)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2， 6—ジイソプロピルフエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペン タン酸
Figure imgf000331_0001
T L C： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：水 =90 ： 1 0 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 8.06 (1Η, d, J=7Hz), 7.55-7.28 (8H， m), 5.73 (2H, brs), 5.11 (2H, s)， 4.71-4.61 (1 H, m), 3.60-3.42 (2H, m), 3.04-2.66 (2H, m), 1.11 (12H, d, J=7Hz)。
実施例 6 (1 25)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 -
(2—メチルー 4— t一ブチルフエ二ルチオ） テ トラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 οεε
- ) - 9 - t— , ^ 一 Ζ - ( -^Λ(^^^^ ( - Ν
(ί ζ ΐ ) 9
°(s 'Η6) 82* I. '(s Ήε) 9£'Z '(ZHO Z '9 Ι=Γ 'ΡΡ Ήΐ·) Q9'Z '(ZH8'9
'9 Ι=Γ 'PP Ή l) 983 '(山 Ή S9 -0Z '(S Ήδ) I·に S '(s 'Η2) 9Ζ"9 'Η8)
Orz-09'Ζ '(ΖΗ Ζ=Γ 'Ρ Ή 808 '(SJq 'ΗΙ·) Z9 SL 8： (9P-0SI/\ia) Η觀 91. ： ( I : ε： 9 =魏 §： 一, 4； マ Κ*αα4 3C J Η： 3 Ί X
Figure imgf000332_0001
( ^一 I - ί- ^ (^ τ厶 ^ — 一 — 一 Z)
一 s) — s— ^ ー ^ー , ー ε- '^ 4^ ベ;^— N
(9 δ τ) 9 m
°(s 'Η6) 82' I '(s Ήε) 9S S '(ΖΗ8·9 '8·91·=Γ 'PP ΉΟ 29 S '(ZH8.S
'8·91=Γ 'ΡΡΉΟ t8 S'(tu'hU)0S t )Z '(s Ήδ) 80*9 '(s 'HS) 86'9 (ω 'Η8) 9 0L'Z-09Z
Figure imgf000332_0002
i> : (9P_OSWa) 謂 Ν
： ( Τ ： ε： 9 = ^ .' ( ~ ^ Ύ (Ψ a η 4-) 0V0 J Η： 0 Τ
Figure imgf000332_0003
l08C0/96df/XDd 6i£PZ/L6 OAV (2, 6—ジメチルー 4 ブチルフエ二ルチオ） テトラゾール一 2— ィル） ペンタン酸
Figure imgf000333_0001
T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =4 7： 2 ： 1 ) ； NMR (D SO-d6)： δ 12.48 (1Η, brs), 7.94 (1H, d， J=7.6Hz), 7.35 (5H， brs), 7.24 (2H, s), 5.92 (2H, s), 5.07 (2H, s), 4.70-4.50 (1H, m), 2.90-2.50
(2H， m), 2.41 (6H, s), 1.28 (9H, S)。
実施例 6 (128)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5一 (2, 6—ジメチルー 4一 t _ブチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 1 一 ィル） ペンタン酸
Figure imgf000333_0002
T L C： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 = 4 7 : 2 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.50 (1Η, brs), 8.11-7.90 (1 H, m), 7.46-7.20 (5H， m)， 7.25 (2H, s)， 5.71 (2H, s)， 5.11 (2H, s), 4.72-4.53 (1H, m), 2.93- 2.57 (2H, m), 2.35 (6H, s), 1.29 (9H, s)。
実施例 6 (129)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 (2, 6—ジメチルー 4ージメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾール 2—ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000334_0001
T L C： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール：水 =50 : 1 0 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 7.99 (1Η, d, J=7.8Hz), 7.40-7.30 (5H, m), 6.79
(2H, s), 5.92 (2H， s), 5.07 (2H, s), 4.60 (1H， m), 2.96 (6H, s)， 2.88-2.54 (2H, m), 2.38 (6H, s)。
実施例 6 (130)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノ一4—ォキソー5— (5 - (2, 6—ジメチルー 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000334_0002
T L C： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 50 : 1 0 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 8.10 (1Η, d, J=7.8Hz), 7.40-7.26 (5H, m), 6.74
(2H, s), 5.69 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.62 (1H， m), 2.97 (6H, s), 2.92-2.62 (2H, m)， 2.30 (6H, s)。
実施例 6 (1 3 1)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (ベンゾイミダゾールー 2—ィルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペン タン酸 '塩酸塩
Figure imgf000335_0001
TLC： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =20 : 1 : 1) ； NMR (D SO-d6) ： S 8.28-8.01 (1H, m), 7.62 (2H, dd, J=5.8 及び
3.0Hz), 7.50-7.28 (7H, m)， 5.97 (2H, brs), 5.02 (2H, s)， 4.67 (3H, brs),
2.92-2.54 (2H, m)0
実施例 6 (1 32)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一5— (5一 (ベンゾイミダゾールー 2—ィルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペン タン酸 '塩酸塩
ε ρ¾1リ d卜 67 ;96
i o τへ： H
()(rHp 08ό¾ Ή) 6寸 9ρα Hs「 PP2Ζ卜9-9 0Z==, -· -·
Figure imgf000336_0001
ο ΙΟ
fe7x:6£ § o.
Figure imgf000337_0001
さ 6εε， OAVυ-196/8εο、 _
o O CO
CO
HΊ:： 0-0aDf-i；z.
CM
卜 0のε9J. -.,
εοqH Η 09寸 89S 09 Ή()ε99卜ssjE.-.. - -. - -. -
Figure imgf000338_0001
to o 了ヽ o
CM
t /入入^ ^ 0寸=
(百)H 8)ト) Lト Ή S_s HS 09268卜9oa卜ss -. - - -. s), 5.08 (2H， s)， 4.55 (1H， m), 2.66 (2H, m)0
実施例 6 (1 38)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 (チアゾ一ルー 2—ィルチオ） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000339_0001
TLC： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 ： 1 0 ： 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 7.89 (2Η, m), 7.73 (1H, m), 7.35 (5H, s), 5.87 (2H, s), 5.07 (2H, s), 4.53 (1H, m), 2.61 (2H, m)。
実施例 6 (1 39)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2, 4, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペン タン酸
Figure imgf000339_0002
TLC： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：醉酸 =48 : 1 : 1 ) ； NMR (D SO-CJ6) ： δ 12.49 (1Η, brs), 8.05-7.84 (3H, m), 7.45-7.20 (5H, m)， 5.98 (2H, s), 5.07 (2H， s)， 4.70-4.50 (1H， m), 2.90-2.50 (2H, m)。 実施例 6 (1 40)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 (2， 4, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー； I一ィル） ペン タン酸
Figure imgf000340_0001
TLC： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =48 : 1 : 1 ) ； NMR (DMSO-d6) ： S 12.57 (1H， brs), 8.10-8.00 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.43-7.20 (5H, m), 5.80 (2H, s)， 5.10 (2H, s), 4.80-4.55 (1H, m), 2.93-2.65 (2H, m)。
実施例 6 (14 1)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジクロロー 4— (1, 1—ジメチルブロピル） フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000340_0002
TLC： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 =48 : 1 : 1) NMR (DMSO-d6)： δ 12.50 (1H, brs), 7.96 (1H, d, J=8.5Hz), 7.59 (2H, s), 7.35 (5H, s)， 5.98 (2H, s), 5.07 (2H, s), 4.70-4.52 (1H, m), 2.90-2.50 (2H, m), 1.63 (2H, q, J=7.5Hz), 1.25 (6H, s), 0.64 (3H, t, J=7.5Hz)。
実施例 6 (1 2)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5 - (5 - (2, 6—ジクロロー 4一 （1, 1ージメチルプロピル） フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000341_0001
TLC： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =48 : 1 : 1 ) ； NMR (DMSO-d6)： 12.56 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J=8.5Hz), 7.59 (2H, s), 7.42-7.08 (5H, s), 5.80 (2H, s), 5.10 (2H, s)， 4.75-4.60 (1H， m), 2.90- 2.50 (2H, m), 1.63 (2H, q, J=7.5Hz), 1.25 (6H, s), 0.64 (3H, t， J=7.5Hz)0 実施例 6 (1 43)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 (1, 1—ジフエニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000341_0002
TLC : R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =38 : 1 : 1) ； NMR (D SO-CJ6) ： δ 7.94 (1Η, d, J=7.0Hz), 7.50-7.12 (15H, m), 5.93 (3H, m), 5.08 (2H, s), 4.72-4.51 (1H, m), 2.92-2.53 (2H， m)。
実施例 6 (1 44)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (1， 1ージフエニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000342_0001
TLC： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =38 : 1 : 1) ；
NMR (D SO-d6) ： δ 8.05 (1Η, d， J=7.0Hz，), 7.53-7.08 (15H, m), .92-5.57 (3H， m)， 5.10 (2H， s), 4.72-4.46 (1H， m), 2.94-2.55 (2H, m)。
実施例 6 (1 45)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2—クロロー 4—フルオロフェニルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ぺ ンタン酸
Figure imgf000342_0002
o o
Figure imgf000343_0001
Ο ϋι
Figure imgf000344_0001
1.08 (2H， m)。
実施例 6 (149)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5 - (5 - (2—ジメチルアミノエチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸 '塩 酸塩
Figure imgf000345_0001
T L C： R f 0.29 (クロ口ホルム ：メタノール：水 =24 ： 8 ： 1 ) ； NMR (D SO-d6) ： δ 11.80-9.42 (1Η, br), 8.26-8.05 (1H， m)， 7.49-
7.24 (5H, m), 5.98-5.70 (2H, br), 5.11 (2H, s), 4.80-4.50 (1H, m), 3.55-3.05 (4H, m), 2.96- 2.60 (2H, m), 2.82 (6H， s)。
実施例 6 (1 50)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2—ジメチルアミノエチル） テトラゾールー 1 -ィル） ペンタン酸 ' 塩 酸塩
Figure imgf000345_0002
TLC ： R f 0.18 (クロ口ホルム ：メタノール：水 =24 ： 8 ： 1)
ε卜 66εさ αoar/xd0s6i
Figure imgf000346_0001
6εε OA卜 6V
Figure imgf000347_0001
r/卜 6 αrXDd8s96d/ O/ -
Figure imgf000348_0001
o o
Figure imgf000349_0001
T L C： R f 0.13 (クロ口ホルム：メ夕ノール：酢酸 =50 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： 88.72 (1H, t, J=2.0Hz), 8.43 (1H, s)， 8.45-8.29 (1H, m), 8.25-8.02 (2H， m)， 7.73 (1H, t, J=8.0Hz), 7.50-7.12 (5H, m), 5.90 (2H, brs), 5.05 (2H, s), 4.90-4.50 (3H， m), 2.95-2.55 (2H, m)。
実施例 6 (1 57)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (4—トリフルォロメチルカルボニルァミノフエ二ルチオ） テトラゾ一ル — 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000349_0002
TL C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： 8 12.10-10.50 (1H, br), 7.90 (1H, d, J=7.2Hz), 7.75
(2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H， d, J=8.8Hz), 7.48-7.38 (6H, m), 5.94 (2H, brs), 5.09 (2H, s), 4.70-4.47 (1H, m), 2.90-2.53 (2H, m)。
実施例 6 (1 58)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ _ 5— (5 (4—トリフルォロメチルカルボニルァミノフエ二ルチオ） テトラゾ一ル 一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000350_0001
TLC ： R f 0.31 (クロロホルム ：メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1) , 実施例 6 (159)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (ィミダゾールー 4—ィルメチル）テトラゾールー 2—ィル）ペンタン酸 · 塩酸塩
Figure imgf000350_0002
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 3 : 1) ； NMR (DMSO-d6): δ 9.07 (1Η, s), 8.02 (1H, d, J=8.6Hz), 7.51 (1H，s), 7.40-7.30 (5H, m), 5.98 (2H， s)， 5.09 (2H, s)， 4.62 (1H, m), 4.43 (2H, s), 2.90-2.60 (2H, m)。
実施例 6 (160)
N—べンジル才キシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (ィミダゾ一ルー 4—ィルメチル）テトラゾ一ル一 1一ィル）ペンタン酸 · 塩酸塩
Figure imgf000351_0001
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 = 10 : 3 : 1) ； NMR (DMSO-d6): δ 9.04 (1Η, s), 8.13 (1H, d, J=8.6Hz), 7.52 (1H, s),
7.40-7.30 (5H, m), 5.86 (2H， brs), 5.11 (2H, s), 4.67 (1 H, m), 4.31 (2H， s), 2.94-2.84 (2H， m)。
実施例 7
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (カルボキシメチル） テトラゾール一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000351_0002
実施例 5 (18)で製造した化合物 (59mg) のジメ トキシェタン （1 m l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0.36 m 1 ) を力 []え、 室温で 4 時間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出物を水、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （クロ 口ホルム ： メタノール：酢酸- 18 : 1 : 1) によって精製し、 次の物性 値を有する本発明化合物 （32mg) を得た。 T L C ： R f 0.32 (クロ口ホルム ：エタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 7.99 (1Η, m)， 7.42-7.24 (5H, m)， 5.97 (2H, brs), 5.09 (2H， s), 4.62 (1H, m)， 3.94 (2H, s)， 2.91-2.54 (2H, m)。
実施例 7 (1) 〜7 (3)
実施例 5 (18) で製造した化合物の代わりに実施例 5 (2 1) 、 5 (3 0) 、 5 (3 1) で製造した化合物を用いて、 実施例 7と同様の操作をし て、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 7 (1)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一才キソー 5— (5一 (カルボキシメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000352_0001
TLC： R f 0.30 (クロ口ホルム ：エタノール：酢酸 =4 : 1 : 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 8.07 (1Η, m)， 7.45-7.17 (5H, m), 5.73 (2H, br), .09 (2H, s), 4.63 (1H, m), 4.10-3.85 (2H, m), 2.88-2.58 (2H, m)。
実施例 7 (2)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2—カルボキシェチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000352_0002
dr霞/一/ d i OA:V
Figure imgf000353_0001
実施例 5 (1 9) で製造した化合物（5 Omg) のメタノール（2.1 m 1 ) と水 （0.4m l ) 溶液に 209 三塩化チタン水溶液 （0.2 m l ) を加えた。 混合物に 3 0 %過酸化水素水溶液 （0.1 m l) のメタノール （0.5 m 1 ) 溶 液をゆつく り滴下した。 反応混合物を室温で 1 5分間撹拌した後、 水を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン：齚酸ェ チル =4 ： 1→1 ： 1) によって精製し、 次の物性値を有する本発明化合 物 （38mg) を得た。
TLC ： R f 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.39 (5Η, m)， 6.05-5.60 (3H, m), 5.19 (2H, s), 4.75 (1 H, m), 3.35 (2H, m), 2.98 (1 H， m), 2.74 (1 H, m), 1.35 (12H, m)。
実施例 8 (2) 〜8 (4)
実施例 5 (1 9) で製造した化合物の代わりに実施例 5 (20) 、 5 (2 2) 、 5 (23) で製造した化合物を用いて、 実施例 8 (1 ) と同様の操 作をして、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 8 (2)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5一 ェチルスルフィ二ルテトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルェ ステル
Figure imgf000354_0001
TLC ： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 NMR(CDCI3)： δ 7.39 (5H, m),6.01 (1H, m), 5.88 (2H, m), 5.18 (2H, s), 4.69 (1H， m), 3,33 (2H, m), 3.03 (1H， m), 2.73 (1H， m), 1.38 (12H, m)。 実施例 8 (3)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （5— (4一クロ口フエニルスルフィニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ぺ ンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000355_0001
T L C ： R f 0.12 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 2) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.40 (9Η, m), 5.98 (1 H, d, J=10.0Hz), 5.82 (1 H, m),
5.64 (1H, m), 5.18 (2H, s)， 4.65 (1H, m), 4.44 (1H, d, J= 17.5 Hz), 4.32 (1H， d， J=17.5Hz), 3.01 (1H, m), 2.72 (1H, m), 1.42 (9H, m)。
実施例 8 (4)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5—
(4一クロ口フエニルスルフィニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ぺ ン夕ン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000356_0001
T L C ： R f 0.23 (へキサン：酢酸ェチル =3 : 2) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.40 (9Η, m)， 6.05-5.68 (3H, m), 5.20 (2H, s), 4.62 (1 H, m)， 4.40 (1H,m)， 4.12 (1H,m), 3.06 (1H,m), 2.79 (1H,m), 1.42 及び 1.38 (合わせて 9H, 各々 s)。
実施例 9 (1)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソー 5— （5— ェチルスルホニルテトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸 · t—ブチルエス テル
Figure imgf000356_0002
実施例 5 (1 9) で製造した化合物 （5 Omg) のジクロロメタン （3 m l ) とクロ口ホルム （3m l ) の混合溶液に 0でで 800/om—クロ口過 安息香酸 （48mg) を加えた。 反応混合物を室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に水 （1 0m l ) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出物を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗 IV3
O Ol o 01
Figure imgf000357_0001
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5一 (4一クロ口フエニルスルホニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペン タン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000358_0001
Τ L C ： R f 0.30 (へキサン：酢酸ェチル =3 : 2) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.68 (2Η, d, J=9.0Hz), 7.48 (2H, d, J=9.0Hz), 7.40
(5H, m), 5.92 (1H， d, J= 10.0Hz), 5.88 (1H, d, J=17.5Hz), 5.66 (1H, d, J=17.5Hz), 5.20 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.65 (1H, m), 3.01 (1H, dd,
J=17.5Hz 及び 5.0Hz), 2.72 (1H, dd, J=17.5Hz 及び 5.0Hz), 1.42 (9H, s)。 実施例 9 (4)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 (4—クロ口フエニルスルホニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペン タン酸 · t—プチルエステル
Figure imgf000358_0002
TLC : R f 0.39 (へキサン ：齚酸ェチル =3 : 2) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.60-7.30 (9H， m)， 6.10-5.75 (3H, m)， 5.20 (2H, s),
4.65 (3H， m), 3.10 (1H， dd, J=17.5Hz 及び 5.0Hz), 2.82 (1H， dd,
J=17.5Hz 及ぴ 5.0Hz), 1.42 (9H， s)。
実施例 1 0 (1) 〜； I 0 (8)
実施例 8 (1) 〜 （4) および実施例 9 (1) 〜 （4) で製造した化合 物を用いて、 実施例 6 (1) と同様の操作をして、 以下に示した本発明化 合物を得た。
実施例 1 0 (1)
N—べンジル才キシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— ェチルスルフィニルテトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000359_0001
TLC ： R f 0.54 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸- 15 : 1 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 7.90 (1Η, m), 7.35 (5H, m), 5.90 (2H, m), 5.10 (2H, s)， 4.60 (1H， m)， 3.35 (2H， m), 2.70 (2H, m)， 1.20 (3H, m)。
実施例 1 0 (2)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - ェチルスルホニルテトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸 ϋι Ο n
t
Figure imgf000360_0001
o ) () ()《 (),,，,，, m253H2H s630 - 40 H m2H0 m..7 2.72H
) (),，) (，,， 5 () 5 m.952HSH m NM6DO0385dM ¾ 7.9 m.7-
TCL
Figure imgf000361_0001
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸- 1 5 : 1 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： S 8.00 (1H, m), 7.35 (5H， m), 6.15 (2H， brs), 5.10 (2H, s), 4.65 (1H, m), 3.64 (2H, m), 2.74 (2H, m), 1.21 (3H, m)。
実施例 1 0 (5)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノ一4—ォキソ一 5— (5一 (4一クロ口フエニルスルフィニルメチル） テ トラゾールー 2—ィル） ぺ ン夕ン酸
Figure imgf000361_0002
TL C： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル：齚酸 = 1 5 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： 8 7.73 (1H, m), 7.60 (4H, m), 7.38 (5H, m), 5.99 (2H, br), 5.08 (2H, s), 4.60 (3H, m)， 2.64 (2H, m)。
実施例 1 0 (6)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5 - (5 - (4一クロ口フエニルスルフィニルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ぺ ンタン酸
Figure imgf000362_0001
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール：醉酸 =1 5 : 1 : 1) ； NMR(D SO-d6)： δ 7.75 (1Η, m), 7.60 (4H, m), 7.38 (5H, m), 5.85 (2H， m)， 5.08 (2H, m), 4.90 (1H， m), 4.58 (2H, m), 2.61 (2H, m)。
実施例 1 0 (7)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (4—クロ口フエニルスルホニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペン タン酸
Figure imgf000362_0002
TLC： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 5 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 7.73 (4Η, m), 7.60 (1H， m), 7.38 (5H， m)， 6.01 (2H， br), 5.21 (2H, s), 5.08 (2H, s), 4.55 (1H， m), 2.60 (2H， m)。
実施例 10 (8)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (4一クロ口フエニルスルホニルメチル） テトラゾ―ル一 1—ィル） ペン タン酸
Figure imgf000363_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 = 15 : 1 : 1) ;
NMR(DMSO-d6)： δ 7.79 (5Η, m), 7.35 (5H, m), 5.88 (2H, m), 5.40 (2H， m)， 5.08 (2H, s), 4.52 (1H, m)， 2.65 (2H, m)。
実施例 1 1
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 - トリメチルシリルテトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 · t一ブチルエス テル
Figure imgf000363_0002
(S) —Ν—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 3—メ トキシカ ルボニルプロパン酸' t一ブチルエステル （1.69 g) のテトラヒ ドロフラ ン （10m l) 溶液にアルゴン雰囲気下、 0 で 2Mリチウムジイソプロ ピルアミ ド [LDA〕 のへブタンノテトラヒ ドロフランノエチルベンゼン 溶液（2.5 m 1 )を滴下した。この混合物にトリメチルジァゾメタン（ 1 0 % へキサン溶液， 13.7 g) にアルゴン雰囲気下、 0でで 2Mリチウムジイソ プロピルアミ ドのへブタン Zテ トラヒ ドロフラン エチルベンゼン溶液
(6m l ) を加えて製造した溶液をキヤヌラを用いて滴下した。 反応混合 物を 0でで 3.5時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ込みエーテルで抽 出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) によって精製し、 次の物性値を有す る本発明化合物 （633 mg) を得た。
TLC ： R f 0.55 (へキサン： 醉酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.36 (5Η, m), 5.97 (1H, m), 5.87 及び 5.68 (各々 1 H, both d, J=17.5Hz), 5.16 (2H, brs), 4.67 (1 H， m), 3.00 (1 H， del, J=16.0, .5Hz), 2.70 (1H, dd, J=16.0, 5.0Hz), 1.41 (9H, s), 0.39 (9H, s)。
実施例 12
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5 - ( 5 - トリメチルシリルテトラゾ一ル一 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000364_0001
実施例 1 1で製造した化合物を用いて、 実施例 6 (1) と同様の操作を して、 次の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 7.56 (1 H, m), 7.34 (5H, m), 5.98 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.52 (1H, m), 2.58 (2H, m), 0.34 (9H, s)。
参考例 8
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5一 (2 - (1 - (2 - (トリメチルシリル） エトキシメチル） イミダゾ一ル 一 2—ィル） ェテニル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' tーブチ ルエステル （1) および N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4 —ォキソー 5— (5 - (2 - (1— (2 - (トリメチルシリル） エトキシ メチル） イミダゾ一ルー 2—ィル） ェテニル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 . t—ブチルエステル （2)
Figure imgf000365_0001
。\^sに CH3
O
Figure imgf000365_0002
(2) H;li6df7><cs 6£/卜 6. O
Figure imgf000366_0001
o o
CM
o o n
Figure imgf000367_0001
d 6 α 66£さ卜£
So
1 へ へ T3 ■D N 1 m \ I I ェ ] •
I C\j 卜
GO
1 1 II ,ヽ lit つ GO 1
寸 ttf
1 V ο II
リチシメ つ 1 V- ヽ キシ ェ V
CVJ s
Λ II "D
寸 ェ
' 寸 'ί、 1 Λ CO 1 へ ヽ 寸 X スエ 寸 寸 1
'Λ 1 1
< ο 1
ヽ ム
I (Ο 、 I
1
〃, H V
X X ftf U
Π
卜 1 O 卜 ト 1 1 へ C 1 へ ,ヽ
1 CO its
1 へ (J> 1 ' t »
1 つ iL
X Ν へ
II CM "Ό ェ
CVJ il
O
上 ι" O 、
II
ム 1ト in
CO
'ヽ ο へ 卜 ェ 'ヽ
I へ 4 ψα OS α-、 CO CM
X 1 il M OJ
寸 へ H ))(HrpH H92LL8(89998ε 2トNE= - -. -... - Έ 00 H
CO
o O
1 ；ヽ 1
00 Λ t へ m) <ο'
( H(H6H 0980rp(「9969H卜2.ZZZ==.. - - lO
Figure imgf000368_0001
こ. - - - 00 Λ へ
00
"< V へ N X V
1 1 1 ェ CO
•
C CSJ ο ο SJ
CO ； ¾ C
1 II
つ to
Figure imgf000368_0002
キソ
Figure imgf000369_0001
H3C-'S|
H3C CH3
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： tーブ夕ノール = 1 5 : 1 ) ； NMR (CDCI3)： δ 7.70-7.60 (2Η, m), 7.40-7.28 (7H, m), 7.12-7.08 (2H, m), 6.04 (1H, m), 5.80-5.74 (2H， m, )， 5.25 (2H, s), 5.16 (2H， s), 4.32
(1H， m)， 4.32 (2H, s), 3.54 (2H， t, J=8.0Hz), 3.04-2.62 (2H, m), 1.41 (9H, s),
0.91 (2H, t, J=8.0Hz), 0.00 (9H, s)。
参考例 8 (6)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5— (3 - (1 - (2 - (トリメチルシリル） エトキシメチル） イミダゾール —2—ィル） フエニルメチル） テトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸 ' t 一ブチルエステル
Figure imgf000369_0002
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム： tーブタノ一ル：齚酸- 1 5 : 1) ； NMR (CDCI3): δ 7.86 (1Η, m), 7.70-7.60 (2H, m)， 7.42-7.28 (7H, m), 7.10 (2H, m), 5.44-5.20 (4H, m)， 5.13 (2H, s), 4.64 (1H， m), 4.23 (2H,s)， 3.56 (2H, t, J=8.0Hz), 2.80-2.70 (2H， m)， 1.40 (9H, s), 0.93 (2H， t, J=8.0Hz), 0.00 (9H， s)。
参考例 8 (7)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一5— (5 - (4一 （ 1一 （2— (トリメチルシリル） エトキシメチル） イミダゾール —2—ィル） フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t —ブチルエステル
Figure imgf000370_0001
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 5 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3): δ 7.73 (2Η, d, J=8.2Hz), 7.40-7.32 (7H, m), 7.12 (1H, d, J=1.4Hz), 7.09 (1H, d, J=1.4Hz), 6.02 (1H, d, J=9.2Hz), 5.78 (1H， d, J=18Hz), 5.63 (1H, d, J=18Hz)， 5.25 (2H, s), 5.16 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.31 (2H, s)， 3.56 (2H, t, J=8.2Hz), 3.05 (1H, dd, J=4.4, 17Hz), 2.96 (1H, dd, J=4.4, MHz), 1.42 (9H, s)， 0.90 (2H, t, J=8.2Hz), -0.02 (9H, s)。
参考例 8 (8)
N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5一 (4— (1— (2 - (トリメチルシリル） エトキシメチル） イミダゾール -2—ィル） フエニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 ' t -ブチルエステル
Figure imgf000371_0001
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 5 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3)： δ 7.77 (2Η, d, J=8.2Hz), 7.40-7.29 (7H, m), 7.13 (1H， d, J=1.2Hz), 7.10 (1H, d, J=1.2Hz), 5.81 (1H， d, J=9.2Hz), 5.38 (2H, s), 5.24 (2H, s)， 5.14 (2H, s)， 4.58 (1 H, m)， 4.26 (1 H, d, J=16Hz), 4.09 (1 H, d, J=16H2), 3.58 (2H, t， J=8.2Hz), 3.07 (1 H, dd, J=4.4, 18Hz ), 2.74 (1 H, dd, J=4.4, 17Hz), 1.43 (9H, s)， 0.92 (2H， t， J=8.2Hz), -0.01 (9H, s)。
参考例 8 (9)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5— (2 - ( 1 - (2 - (トリメチルシリル） エトキシメチル） イミダゾ一ル —2—ィル） フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 · t —ブチルエステル O
() { 0))，-CC -D 362H一： 7.275568190 m.86.4H 6ョ..-
Figure imgf000372_0001
s/96fe71 d Ssリ OAV )()HHS OS寸(sε09寸 99 5(寸)Η寸EEΕ -.. -. - * *· - *
Figure imgf000373_0001
o o
CM
OAVfc38s/971d06
Figure imgf000374_0001
ΙΟ o ιθ
S^ ¾蓉>S，2S.り， 。 T L C： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (DMSO-CJ6)： S 8.18-8.04 (2H, m), 7.69 (2H, s), 7.63 (1H, d,
J=17Hz), 7.42-7.30 (5H, m), 6.07 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.64 (1 H, m), 2.92-
2.60 (2H, m)0
実施例 1 3 (2) 〜 13 (12)
5— （2— ( 1 - ( (2—トリメチルシリル） エトキシメチル） イミダ ゾール一2—ィル） ェテニル） テトラゾールの代わりに相当するテトラゾ ールを用いて参考例 8→実施例 1 3 (1) と同様の操作をして、 さらに公 知の方法によって相当する塩に変換して、 以下に示した本発明化合物を得 た。
実施例 1 3 (2)
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノ一4一ォキソ一 5— （5— (2 - (イミダゾ一ルー 2—ィル） ェテニル） テトラゾ一ルー 1—ィル〉 ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000375_0001
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸- 1 0 : 2 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 8.16-8.02 (2H， m), 7.70-7.60 (3H, m)， 7.42-7.30 (5H， m), 6.02-5.80 (2H, m), 5.12 (2H, s), 4.84 (1H, m), 3.00-2.60 (2H， m)0 実施例 1 3 (3) Ο
Figure imgf000376_0001
N斗ν ¾ 354斗^ νι Λ7ζい-—ι—,，11— (5H， m), 5.79 (2H, brs), 5.09 (2H， s), 4.64 (1 H, m)， 3.42-3.32 (4H, m), 2.92- 2.60 (2H, m)。
実施例 1 3 (5)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （ 5— (3— (イミダゾールー 2—ィル） フエニルメチル） テトラゾールー 2— ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000377_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 ： 3 ： 1) ；
NMR (DMSO-C16)： δ 8.04-7.96 (3H， m), 7.52- 7.28 (9H, m), 5.90 (2H， m), 5.08 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.32 (2H, s), 2.90-2.60 (2H, m)0
実施例 1 3 (6)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (3— (イミダゾ一ルー 2—ィル） フエニルメチル） テトラゾ一ルー 1一 ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000377_0002
T L C： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0： 3 ： 1 NMR (DMSO-d6)： δ 8.12 (1H, m), 8.02-7.90 (2H, m), 7.50-7.20 (9H, m)， 5.79 (2H， m), 5.09 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.20 (2H, s), 2.90-2.62 (2H, m)。
実施例 13 (7)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5― (4一 （イミダゾールー 2—ィル） フエニルメチル） テトラゾールー 2— ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000378_0001
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸- 1 0 : 4 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 8.18 (2Η, d, J=8.6Hz), 8.04 (1H, d, J=7.8Hz),
7.77 (2H， s)， 7.54 (2H, d, J=8.6Hz), 7.42-7.26 (5H, m)， 5.70 (2H， brs), 5.09
(2H， s), 4.62 (1H, m), 4.39 (2H, brs), 2.90-2.56 (2H, m)。
実施例 13 (8)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5一 (4一 （イミダゾール一 2—ィル） フエニルメチル） テトラゾ一ル一 1一 ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000379_0001
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸- 1 0 : 4 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 8.22-8.12 (3Η, m), 7.77 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8.6Hz), 7.42-7.30 (5H, m), 5.86 (2H， brs), 5.10 (2H, s), 4.64 (1H， m), 4.25 (2H, brs), 2.92-2.64 (2H, m)。
実施例 1 3 (9)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5― (2 - (イミダゾール一 2—ィル） フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2 _ ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000379_0002
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メ夕ノール：酢酸 = 1 0 : 3 : 1 ) ； NMR (DMSO-d6): δ 8.02 (1Η, m), 7.72-7.24 (11H, m), 5.85 (2H, brs), .08 (2H, s), 4.62-4.52 (3H, m), 2.88-2.58 (2H, m)。
実施例 1 3 (1 0)
N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5一 (2— （イミダゾ一ル一 2—ィル） フエニルメチル） テトラゾ一ルー 1 — :s/ OM9さ6
Figure imgf000380_0001
U3 O
(ィミダゾール一 2—ィルメチル）テトラゾールー 1一ィル）ペンタン酸
Figure imgf000381_0001
T L C： R f 0.55 (クロ口ホルム ：メタノール：水 = 10 : 5 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： 8.14 (1H, m), 7.60 (2H, s)， 7.40-7.30 (5H, m), 5.91 (2H, brs,), 5.11 (2H， s，), 4.80-4.60 (3H， m), 2.92-2.62 (2H, m)D
実施例 14 (1) 〜 14 (106)
N- ( (N- (3—フヱニルプロピオニル） 一 L一バリニル） 一 Lーァ ラニル） 一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5—ブロモペンタン酸 ' t—ブチル エステルの代わりに相当するブロモ化合物と相当するテトラゾ一ル化合物 を用いて、 実施例 1と同様の操作をして、 以下に示した本発明化合物を得 た。
実施例 14 (1)
N— （ベンジルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5 一 （2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペン夕 ン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000381_0002
/l。d is96εε 6 OA/6さ卜V
Figure imgf000382_0001
餒 ο ο
CM
9 9.
9 SgHS ο)εs (H pgZZsZ - -... - --.
ヽ卜寸 I—
Λ ΛN リH i/96di7さAV£， O ::
Figure imgf000383_0001
o o
CM
Figure imgf000384_0001
Figure imgf000385_0001
Figure imgf000385_0002
ΜD卜 ΟT/IdeJ一
Figure imgf000386_0001
O ΙΟ O CM
T L C ： R f 0.44 (へキサン ：醉酸ェチル = 3 : 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.39-7.13 (6Η, m)， 5.92 (1H,d, J=8.4Hz), 5.86-5.47
(4H， m), 4.68-4.55 (1 H, m), 4.60 (2H， s), 3.03 (1 H, dd, J=4.2, 17.0Hz), 2.71 (1H, dd, J=4.6, 17.0Hz), 1.40 (9H, s)。
実施例 1 4 (1 1)
N- (3—フエ二ルブロピルォキシ） カルボニル一 3—アミノー 4—ォ キソ一 5— (5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 2 一ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000387_0001
T L C ： R f 0.50 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR(CDCI3): S 7.36-7.13 (8H, m), 5.83 (1H, d, J=8.8Hz)， 5.79 (1H, d,
J=17.8Hz), 5.60 (1H, d, J=17.8Hz), 4.15 (2H， t, J=6.6Hz), 2.98 (1H, dd, J=4.7, 17.5Hz), 2.74-2.63 (3H, m), 2.04-1.94 (2H， m), 1.43 (9H, s)。
実施例 14 (12)
N- (3—フエニルプロピルォキシ） カルボニル一 3—ァミノ一 4—ォ キソー 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 1 一ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル リ 6εεdrさ卜 6 ΟΜ 08i6 寸 寸
Figure imgf000388_0001
ιο ο o
)^ ^Ν寸ヽ^寸.Π：Η———
Figure imgf000389_0001
4.64-4.21 (5H， m), 3.21 (2H, t, J=6.6Hz), 3.09 (1H, dd, J=4.5, 17.6Hz), 2.75 (1H, dd, J=4.8, 17.6Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 1 4 (1 6)
N— （2— (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） カルボニル一 3— アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸' t一ブチルエステル
く
Figure imgf000390_0001
TLC ： R f 0.17 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： S 7.39-7.35 (2H, m), 7.26-7.14 (2H, m), 6.97-6.89 (2H, m), 5.85 (1H, d, J=9.2Hz), 5.67 (1H, d, J=18.8Hz), 5.51 (1H,d, J=18.8Hz), 4.64-4.22 (5H， m), 3.21 (2H, t, J=6.6Hz), 3.09 (1H， dd, J=4.5, 17.6Hz), 2.75 (1H, dd, J=4.8, 17.6Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 1 4 (1 7)
N— (2— (4—メ トキシフエニル） ェチルォキシ） カルボニル一 3— アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000390_0002
¾iT/l d6*lεε 6 ΟΜ -
Figure imgf000391_0001
o o
CVJ
v!3dlき g96<u./
Figure imgf000392_0001
(ΐ τ Mリ^ ΟΑ £，λ
Figure imgf000393_0001
J=18.8Hz), 5.56 (1H, d, J=18.8Hz), 4.65-4.56 (3H, m), 4.38-4.21 (4H， m), 3.73 (2H, t, J=4.4Hz), 3.14 (1H， dd, J=4.2, 17.7Hz), 2.75 (1H， dd, J=4.8， 17.7Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 1 4 (23)
N- (2— (4—ジメチルァミノフエニル） ェチルォキシ） カルボニル 一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— （2, 6—ジクロ口フエ二ルメチ ル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000394_0001
T L C ： R f 0.60 (ベンゼン ： ジェチルエーテル = 2 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3): δ 7.36-7.07 (5Η, m), 6.65 (2H, d, J=8.8Hz), 5.80 (1H, d, J=10.2Hz), 5.67 (1 H, d， J=17.8Hz), 5.45 (1 H, d, J=17.8Hz), 4.60 (2H， s)， 4.62-4.55 (1 H, m), 4.50-4.18 (2H， m)， 2.94-2.60 (4H, m), 2.84 (6H， s), 1.41 (9H, s)。
実施例 1 4 (24)
N- (2— （4ージメチルァミノフエニル） ェチルォキシ） カルボニル — 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロ口フエ二ルメチ ル） テトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル io Md一 6卜 6£ OAV
Figure imgf000395_0001
() w εf卜^Νfrヽt！^ s ΛAへ,--/——ιl—— 卜 6さ OA dVlリi6uv i
Figure imgf000396_0001
Figure imgf000396_0002
へ dd, J=17.3Hz, 4.4Hz), 2.67 (1H, dd, J=17.3Hz, 4.7Hz), 2.34 (3H, s)， 1.41 (9H， s)。
実施例 1 4 (28)
N- (ベンジルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5 一 （2， 6—ジクロロー 4—メチルフエ二ルチオ） テトラゾール一 1ーィ ル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000397_0001
T L C ： R f 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR(CDCI3): δ 7.39-7.23 (7H， m), 6.69 (1H, d, J=8.7Hz), 5.58 (1H, d, J=18.4Hz), 5.42 (1H, d, J=18.4Hz), 4.91 (1H, m)， 4.24 (2H, s)， 3.07 (1H, dd, J=17.5Hz, 4.3Hz), 2.72 (1H, dd, J=17.5Hz, 4.7Hz), 2.34 (3H, s), 1.43 (9H， s)。
実施例 14 (29)
N- (3—フエニルプロピルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキ ソ一 5— （5— （2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2— ィル〉 ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000397_0002
s 66 p is、
Figure imgf000398_0001
Ο ο
CM
HaC
Figure imgf000399_0001
T L C ： R f 0.38 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ；
NMR(CDCI3): δ 7.41-7.16 (5Η, m), 6.72 (2H, s), 6.66 (1H， d, J=8.6Hz), 5.66 (1H, d, J=17.6Hz), 5.48 (1H, d， J=17.6Hz), 4.95-4.76 (1H， m), 4.19 (2H, s), 2.99 (6H， s)， 2.97 (1H， dd, J=17.2 及び 4.6Hz), 2.68 (1H， dd, J-17.2 及び 4.8Hz), 1.41 (9H, s)。
実施例 1 4 (32)
N- (ベンジルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （2, 6—ジクロロー 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾ一ル — 1一ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000399_0002
T L C ： R f 0.28 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.43-7.18 (5Η, m), 6.70 (2H， s), 6.76-6.60 (1H, m), 5.55 (1H, d， J=18.2Hz)， 5.37 (1H, d, J=18.2Hz), 4.99-4.80 (1H， m), 4.24 (2H， s), 3.15 -2.96 (1H, m), 2.99 (6H, s)， 2.71 (1H， dd, J=17.4 及ぴ 4.8Hz), 1.43 (9H, s)。 r
o ϋι O
Figure imgf000400_0001
リ08i6dr/1 dl I§C卜 6 OM 6
Figure imgf000401_0001
o o
CM
Figure imgf000402_0001
T L C ： R f 0.43 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ；
N R(CDCI3): δ 7.31-7.19 (7H， m)， 6.64 (1Η, d, J=8.8Hz), 5.58 (1H, d， J=18.5Hz), 5.39 (1H, d, J=18.5Hz), 4.90 (1H, m), 3.33-3.24 (2H, m), 3.12- 2.93 (3H, m), 2.71 (1H, dd, J=17.5Hz, 4.8Hz), 2.34 (3H, s), 1.44 (9H， s)。
実施例 1 4 (3 7)
N- (ベンジルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （ 5 ― (2 , 6—ジメチル一 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾール —2—ィル） ペンタン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000402_0002
T L C ： R f 0.65 (へキサン ：酢酸ェチル =3 : 2) ；
NMR(CDCI3): δ 7.36-7.18 (5Η, m)， 6.63 (2H, d, J=8.8Hz), 6.49 (2H, s),
5.64 (1H, d, J=18Hz), 5.45 (1H， d, J=18Hz), 4.85 (1H, m)， 4.18 (2H, s), 3.01-2.89 (7H， m), 2.65 (1H, dd, J=4.6, 17Hz), 2.44 (6H, s), 1.40 (9H， s)。
実施例 1 4 (38)
N— （ベンジルチオ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— （5 ：
)，寸^ Λ 9s, I— *
Figure imgf000403_0001
ιθ
(2H, S), 2.98 (1H, dd, J=17.5, 4.3Hz), 2.65 (1H, dd, J=17.5, 4.7Hz), 2.48 (6H， s)， 1.41 (9H, s), 1.30 (9H, s)。
実施例 14 (40)
N— (ベンジルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5 - (2, 6—ジメチルー 4— t一ブチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 1 一ィル） ペンタン酸' t—ブチルエステル
Figure imgf000404_0001
T L C ： R f 0.47 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.42-7.13 (7Η, m)， 6.75-6.59 (1H, m), 5.48 (1H, d， J=18.5Hz), 5.30 (1H, d, J=18.5Hz), 4.92-4.76 (1H, m), 4.24 (2H， s), 3.04 (1H, dd, J=17.5, 4.3Hz), 2.68 (1H, dd, J=17.5, 4.5Hz), 2.41 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.30 (9H, s)。
実施例 14 (4 1)
N- (2 - (ピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3—ァ ミノ一 4—ォキソ一 5— （5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ ト ラゾールー 2—ィル） ペンタン酸' t—ブチルエステル
Figure imgf000404_0002
Figure imgf000405_0001
Figure imgf000406_0001
(Η)Η68 ιS· Ν -. 90
OS
Figure imgf000407_0001
91.
Figure imgf000407_0002
°(S 'Η6)
ZVV '(ΖΗ Ί7 'ZH !■=「 'PP 'ΗΙ·) 993 '(ΖΗ6·9=Γ Ί 'ΗΖ) 06Ζ '(ΖΗ9 'ΖΗ =Γ
'ρρ ΉΟ οο·ε '(s Ήε) ι ε '(uu Ήζ) ΖΖ- -Β '(山 Ή 89 '(山 'HS)
VV9-£19 '(ΖΗδ'6=Γ 'Ρ ΉΟ 289 '(ΖΗΖ·8=Γ 'Ρ 'Η2) 88*9 '(ΖΗ 8=Γ 'Ρ 'Η2) 01· f '(ΖΗ ' 8=Γ 'Ρ 'ΗΙ·) 6£-1 '(ΖΗ ·8-Γ 'Ρ ΉΟ 6VI 8 ： (Sl〇d3) Ν
Figure imgf000407_0003
9
Figure imgf000407_0004
,
(^-ί-Ίί-τ^πα^ 'ε ' Ζ) - 9) 一 S— 、 ΐ ー 一 ,
- £
Figure imgf000407_0005
1 - ) - Z) 一 M
( ) i mm^
T08£0/96d /X3d 6££PZIL6 OM εさ卜 6 α：
サン
<
00
CO
o
o
Figure imgf000408_0001
o ^^ 31 ΛΊΗ：くΗ o
CM
Ή)Η「Ρ)228{Η) () H 907.2§ϋS卜卜 ZL Sα：Νs=. - - * -
_5S ε9(ΗΡ99「I{Η S36寸8Γ9卜ォ9-LuΕΝΖ==- - -·· -· - - - · _ ·
)寸 9Sε S(Η)Η ¾86S(H)卜εεS5 899Ε ΝSΕ-. - -. - *. - -
S
ム ε Λ寸 ί::τΓ,4 I I. ^寸^ ^,寸ヽ卜ヽへ，/ I|——
Figure imgf000409_0001
T L C ： R f 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.27 (2Η, s), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 6.85 (2H, d,
J=8.7Hz)， 5.88 (1H， d, J=9.2Hz), 5.65-5.36 (2H, m), 4.63 (1H, m)， 4.51- 4.26 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=17.6Hz, 4.2Hz), 2.93 (2H, t, J=7.0Hz), 2.70 (1H, dd, J=17.6Hz, 4.7Hz), 2.34 (3H, s), 1.44 (9H, S)。
実施例 1 4 (49)
N- (2 - (4ーメ トキシフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3— ァミノ一 4一ォキソ一5— （5— (2, 6—ジクロ口一 4ージメチルアミ ノフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエス テル
Figure imgf000409_0002
T L C ： R f 0.79 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.14 (2Η, d, J=8.5Hz), 6.83 (2H, d, J=8.5Hz), 6.72 (2H， s)， 5.81 (1H， d， J=9Hz), 5.62-5.42 (2H， m)， 4.57 (1H, m)， 4.47-4.21 (2H, m), 3.74 (3H, s), 2.99 (6H， s), 2.90 (3H, m), 2.66 (1H， dd, J=17Hz, 4.5Hz), 1.42 (9H, s)。
実施例 1 4 (50)
N— （2— （4ーメ トキシフエニル） ェチルォキシ） カルボニル一 3 — アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口一 4—ジメチルアミ ノフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエス テル
Figure imgf000410_0001
T L C ： R f 0.69 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.16 (2Η, d, J=8.4Hz)， 6.85 (2H, d， J=8.4Hz), 6.70 (2H, s), 5.88 (1H, d, J=9Hz), 5.61-5.32 (2H, m), 4.62 (1H, m), 4.50-4.26 (2H， m)， 3.75 (3H， s), 3.09-2.90 (3H， m), 2.99 (6H, s), 2.70 (1H, dd, J=17Hz, 4.4Hz), 1.44 (9H， s)。
実施例 1 4 (5 1)
N— (2 - (4ーメ トキシフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3— アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジメチルー 4ージメチルアミ ノフエ二ルチオ） テ トラゾール一2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエス テル 173d一u卜 a
Figure imgf000411_0001
o o
Figure imgf000412_0001
() (,,,) ()，,, 265.1H dd J75.8Z 2384.H.6 s9H3 s 4H T L C ： R f 0.34 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.52 (1Η, d, J=8.8Hz), 7.40 (1H， d, J=8.8Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4Hz), 5.88 (1H, d, J=8.4Hz), 5.73 (1H, d, J=8.4Hz), 5.56 (1H,d, J=18.9Hz), 4.68 (1 H, m)， 4,19 (2H， m), 3.78 (3H， s)， 3.10 (1H,dd, J=17.6Hz, 4.4Hz), 2.74 (1 H, dd, J=17.6Hz, 4.8Hz), 2.61 (2H, m), 1.69 (4H,m), 1.45 (9H, s)。
実施例 1 4 (55)
N— （4一 （4ーメ トキシフエ二ル） ブチルォキシ） カルボ二ルー 3— アミノー 4一ォキソ一5— （5— （2, 6—ジクロロー 4—ジメチルアミ ノフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエス テル
Figure imgf000413_0001
T L C ： R f 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.09 (2H， d, J=8.6Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 6.72 (2H， s), 5.81 (1H, m), 5,75 (1H, d， J=17.8Hz)， 5.57 (1H， d, J=17.8Hz), 4.60 (1H， m)， 4.14 (2H, m), 3.78 (3H, s)， 2.99 (6H， s), 2.95 (1H, m), 2.74-2.66 (1H， m), 2.59 (2H, m), 1.67 (4H, m), 1.42 (9H， s)。
実施例 1 4 (56)
N— （4一 （4ーメ トキシフエニル） ブチルォキシ） カルボニル一 3— O O
Figure imgf000414_0001
Figure imgf000415_0001
o
CM
Λ- 寸
Figure imgf000416_0001
o o CM
) ( Ή6s 41 υι ο ι (:o^C»f.3^：L4 T； Λ、ロロ J -
Figure imgf000417_0001
V
Figure imgf000418_0001
Ο 5 ο
CM
( 4/ΛΛ^.,-— s9リ一/1 dεε Ο.6 ;Μ，
Figure imgf000419_0001
€さ 6£ 6 OM6e7x£0ss9d 1/
Figure imgf000420_0001
J=8.6Hz), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 6.58 (1H, d, J=8.6Hz), 5.70 (1H, d, J=17.8Hz), 5.49 (1H， d, J=17.8Hz), 4.85 (1H， m)， 3.75 (3H， s), 3.23-3.09 (2H, m), 3.04-2.86 (3H, m), 2.66 (1H， dd, J=18Hz, 4.6Hz), 1.42 (9H, s)。 実施例 1 4 (68)
N— (2— （4—メ トキシフエニル） ェチルチオ） カルボ二ルー 3—ァ ミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラ ゾール一 1一ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000421_0001
T L C ： R f 0.27 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： 87.48-7.43 (2H, m), 7.36-7.28 (1H, m), 7.16 (2H, d, J=8.8Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8Hz), 6.13 (1H, d, J=8.8Hz), 5.63 (1H， d, J=18.4Hz), 5.45 (1H, d, J=18.4Hz), 4.90 (1H, m), 3.76 (3H， s)， 3.24 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=18Hz, 4.4Hz), 2.92 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J=18Hz, 4.6Hz), 1.45 (9H， s)。
実施例 1 4 (69)
N- (3— （ピリミジン一 2—ィル） プロピルォキシ） カルボ二ルー 3 一アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テ トラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル u.ud 0si6d 6εε 6さ卜 α
Figure imgf000422_0001
N- ( 2 - (4ーァセチルァミノフエニル） ェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000423_0001
T L C ： R f 0.66 (へキサン ：酢酸ェチル =3 : 7) ；
NMR(CDCI3): δ 7.53-7.08 (8Η, m), 6.58 (1H, d， J=8.6Hz), 5.64 (1H, d,
J=17.7Hz), 5.44 (1H, d, J=17.7Hz), 4.86-4.73 (1H, m)， 3.30-2.55 (6H, m),
2.14 (3H, s)， 1.42 (9H, s)。
実施例 1 4 (72)
N— (2 - (4ーァセチルァミノフエニル） ェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000423_0002
T L C ： R f 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 7) ；
NMR(CDCI3) ： δ 7.54 (1Η, s)， 7.50-7.23 (5H, m), 7.17 (2H， d, J=8.4Hz),6.82 (1H, d, J=8.4Hz), 5.59 (1H， d, J=18.5Hz), 5.38 (1H, d， d 6εεさ，fcvlu0/96 : Hs(Η)( Ήε 0 s 39()S0寸 εH「H寸寸 8寸S6g8t (6EsNs=. - - -.. - ·. ". -
C
卜
Figure imgf000424_0001
to
ο
Ο ο
CVi
IVJ
o o 01
Figure imgf000425_0001
TLC
ε§J.リ 6ε 6 ΟΜi J8 I0
Figure imgf000426_0001
Figure imgf000426_0002
6 Η) (Η92(H6一39)( 62H869ΖZZ= -. -· -. -.
1 8 ΐ1 さ 6 a卜 ί££、
( ϊ W寸卜 Vヽ.——
)^ Λ v£DasH
赵
)？ J Η 25く， 《こΗ)9(§8)HΗρ Ή 89ε(88トOS卜 9 Ή 69 : P9ΕΖ= .. - - -.. -
Figure imgf000427_0001
Ο ΙΟ ο
CVi
¾¾ΐ6 J.3ΊΗ Λ 9Sく.· Η
(Ν) (ΗΡΜ ει08) 2 QεI S( Ή 9ΕΕ _·. - - o o
Figure imgf000428_0001
Figure imgf000429_0001
(H ()H) () Ή90800寸6卜寸 9CJsE- - -. - ) 8寸 N—シクロへキシルメチルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ - 5 - (5— （2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000430_0001
T L C ： R f 0.43 (へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3) ；
NMR(CDCI3): δ 7.50-7.28 (3Η, m), 5.81 (1H, d, J=9.4Hz), 5.80 (1H, d，
J=17.8Hz), 5.61 (1H, d， J=17.8Hz)， 4,70-4.55 (1H， m), 3.94 (2H, d, J=6.4Hz), 2.99 (1 H, dd, 17.4, 4.6Hz), 2.70 (1 H, dd, 17.4, 4.7Hz), 1.80-1.50
(5H， m), 1.43 (9H, s), 1.40-0.80 (6H， m)。
実施例 1 4 (84)
N—シクロへキシルメチルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ 一 5— ( 5 - (2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000430_0002
T L C ： R f 0.29 (へキサン ：酢酸ェチル =7 ： 3) ；
NMR(CDCI3): δ 7.50-7.28 (3Η, m)， 5.87 (1H, d， J=8.8Hz), 5.73 (1H， d,
Figure imgf000431_0001
Χ3 ' . 寸マ
Ε V
. X I* 1 X CO
1 、 ,
M 卜
L
1 寸 o
cvi
1 へ
1 U I 1 N
1 -ヽ ，、
、 * ェ
ム
TT «-*· o
CO N
» 、 CD
で 1 in CVJ ■σ 73 ト' 寸ο εく. 寸 X) II
I 1 I つ
" )( Ή29ε()寸Ηトτ.ト9卜卜 S 6Ε · -. ヽ へ
tl.. _· _ l l ェ
N J
lへ ' 1 X ト )ΓΡ (ir 6ε to (Η269 69)9ョ ε9寸Ν == - -... -· 1
、ヽ iL N d 0 Hs ο 0寸 1 II こ X ) Η)εs 9tε9ΗΗ(9寸卜ΝΝ-.. - - 1 つ O CO
LJ
π 寸' *
X 寸: σ>
，、 CO t へ σ
1 1 1 D τ5
CO 卜 ,ヽ 1 1 iri -a
ε
OO 寸 N
1 X 寸 卜
寸 D Λ o
ト' o
D CO O
II
h ^ Λ つ N
1 '；ヽ X ό tjii; X o>
；¾ 1 I O
to II つ V)
Figure imgf000432_0001
ε3く (Η)(画628H (§8)(ェ09S卜 s 9卜9 S 89卜SsΕ- - - _ ·, - - *· 6/13d idr 6 O££卜 6M
Figure imgf000433_0001
o ΙΟ o
CM
NMR(CDCI3): δ 7.62 (2H, d， J=8.0Hz), 7.48-7.24 (5H, m), 5.83 (1H, d， J=8.0Hz), 5.72 及び 5.56 (各々 1H, 各々 d, J=18.0Hz), 4.58 (1H, m), 4.36 (2H, t， J=6.5Hz), 3.09-2.86 (3H, m), 2.69 (1H， dd, J=17.5， 5.0Hz), 1.41 (9H， s)。
実施例 1 4 (90)
N- (2 - (4一シァノフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3—ァ ミノー 4—ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラ ゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000434_0001
HPTLC ： R f 0.13 (へキサン：齚酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR(CDCI3): δ 7.62 (2Η, d, J=8.0Hz)， 7.49-7.23 (5H, m)， 5.90 (1H, d, J=8.5Hz), 5.66 及ぴ 5.51 (各々 1H, 各々 d， J=17.5Hz), 4.64 (1H, m), 4.41 (2H， t, J=6.5Hz), 3.13-2.96 (3H, m), 2.72 (1H, dd, J-17.0, 5.0Hz), 1.44 (9H, s)。
実施例 1 4 (9 1)
N- (2— （4一シァノフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3—ァ ミノ一 4—ォキソ一5— （5— (2 , 6—ジクロロー 4一メチルフエニル チォ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000435_0001
H P T L C ： R f 0.21 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1 ) ；
NMR{CDCI3)： δ 7.62 (2Η, d， J=8.0Hz), 7.33 (2H， d, J=8.0Hz), 7.27 (2H, s), 5.83 (1H, d, J=8.0Hz), 5.70 及び 5.55 (各々 1H， 各々 d,
J=17.5Hz), 4.58 (1H， m), 4.36 (2H, t, J=6.5Hz), 3.08-2.85 (3H, m), 2.67
(1H, dd, J=17.0， 5.0Hz), 2.34 (3H, s), 1.41 (9H, s)。
実施例 1 4 (92)
N- (2 - (4—シァノフエニル） ェチルォキシ） カルボニル一 3—ァ ミノ一 4一才キソー 5— (5— (2， 6—ジクロロー 4—メチルフエニル チォ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000435_0002
HPTLC ： R f 0.15 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.62 (2Η, d, J=8.0Hz), 7.36 (2H, d, J=8.0Hz), 7.28 (2H, s), 5.90 (1H， d, J=7.5Hz), 5.65 及び 5.49 (各々 1H, 各々 d， J=18.5Hz), 4.65 (1H, m), 4.40 (2H, t, J=6.5Hz), 3.14-2.93 (3H, m)， 2.72 (1H, dd, J=17.0, 5.0Hz), 2.35 (3H， s), 1.44 (9H, s)。 34 o o
Figure imgf000436_0001
o一efcvjd
Figure imgf000437_0001
in Ο ο eg
o o
Figure imgf000438_0001
Q.
J=17.4Hz, 4.8Hz), 1.43 (9H, s)。
実施例 1 4 (98)
N— (2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ - 5 - (5— （2 _クロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペン タン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000439_0001
T L C ： R f 0.40 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR(CDCi3)： δ 7.57-7.43 (2H， m)， 7.33-7.17 (7H, m)， 6.62 (1H, d,
J=8.4Hz), 5.78 (1H, d, J=18.6Hz), 5.39 (1H, d, J=18.6Hz), 4.87 (1H, m), 3.26 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=17.4Hz, 4.4Hz), 2.97 (2H, m)， 2.68 (1H, dd, J=17.4Hz, 4.8Hz), 1.43 (9H, s)。
実施例 1 4 (99)
N— (2—ァセチルアミノエチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4— ォキソ一5— (5 - (2， 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾール一 2 —ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000439_0002
卜 6 Of/さAs96l:>V i/dd
6ヽ Λ 3Ί1 690= I
Figure imgf000440_0001
ο ιθ ο
CM
o o
Figure imgf000441_0001
l3 idivJ O一6AV
X
Figure imgf000442_0001
in o ο
ヽ M I，
ΐ-Η：く ΗΧ
ΉP ε89(H4)906 Η ( 69ε ί 82097-ιϋοΗΜΝ7.εα)：Z>-.. -. * J=18.4Hz), 5.51 (1H, d, J=18.4Hz), 5.00-4.85 (1H, m), 3.80-3.50 (6H, m), 3.38 (3H, s), 3.23 (2H, t, J=6.3Hz), 3.07 (1H, dd, 17.5, 4.6Hz), 2.75 (1H, dd, 17.5, 4.9Hz), 1.45 (9H, S)。
実施例 1 4 (1 05)
N— （2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ —5— (5— （フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 · t 一ブチルエステル
Figure imgf000443_0001
T L C ： R f 0.57 (へキサン ：齚酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.59-7.55 (2Η, m), 7.37-7.15 (8H, m), 6.62 (1H, d, J=8.8Hz), 5.71 (1H, d, J=17.8Hz), 5.50 (1H， d， J=17.8Hz), 4.85 (1H, m)， 3.23 (2H, m)， 3.05-2.90 (3H， m), 2.67 (1H, dd, J=17.4Hz, 4.8Hz), 1.43 (9H， s)。
実施例 1 4 (1 06)
N- (2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ —5— (5— (フエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸 ' t 一ブチルエステル N)
O O
Figure imgf000444_0001
0 l oe'sZH 81
酢ェ d, J-7.5HZ), 7.45- 7.13 (6H, m)， 6.05-5.70 (2H, m), 4.87-4.72 (1 H, m)， 4.52 (2H, s), 4.11 (2H, s), 2.90-2.55 (2H， m)。
実施例 15 (2)
N— (ベンジルチオ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （5 一 （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタ ン酸
Figure imgf000445_0001
TLC： R f 0.19 (クロ口ホルム：メタノ一ル：齚酸 = 18 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 9.05-8.95 (1Η, m), 7.54 (2H， d, J=7.5Hz), 7.46- 7.10 (6H, m), 6.00-5.75 (2H, m), 4.92-4.75 (1 H, m), 4.33 (2H， s)， 4.11 (2H， s), 2.88-2.70 (2H, m)。
実施例 1 5 (3)
N— （ベンジルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4 _ォキソ一 5— (5 一 （2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン 酸
Figure imgf000445_0002
T L C： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノ一ル：齚酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.88 (1Η, d, J=6.2Hz), 7.69-7.50 (3H, m)， 7.33-
7.12 (5H, m), 5,89 (2H, brs), 4.85-4.73 (1H, m), 4.10 (2H, s), 2.80 (1H, dd,
J=6.0, 17Hz), 2.64 (1H, dd, J=7.2, 17Hz)。
実施例 15 (4)
N- (ベンジルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4 _才キソ一 5— （5 ― (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン 酸
Figure imgf000446_0001
T LC： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.99 (1Η, d, J=6.4Hz), 7.70-7.52 (3H, m)， 7.35-
7.13 (5H, m)， 5.71 (2H, brs), 4.90-4.79 (1H, m), 4.12 (2H, s), 2.92-2.68 (2H, m)0
実施例 15 (5)
N- (2—フエニルェチルォキシ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキ ソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2— ィル） ペンタン酸
Figure imgf000447_0001
T L C： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸 = 1 9 : 1 :0.1) ； NMR(CDCI3)： δ 12.70-12.10 (10Η, br)， 7.80 (1H， d, J=6.4Hz), 7.55- 7.15 (8H, m)， 5.82 (2H， s), 4.59-4.51 (3H， m)， 4.23 (2H, t， J=7.0Hz), 2.92- 2.48 (4H, m)0
実施例 1 5 (6)
N— (2—フエニルェチルォキシ） カルボニル一 3—アミノー 4ーォキ ソー 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1一 ィル） ペンタン酸
Figure imgf000447_0002
TLC： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸 = 1 9 : 1 :0.1 ) ； NMR(CDCI3)： 87.61-7.15 (9H( m), 5.90 (2H, s), 4.58-4.44 (1H, m),
4.35 (2H, s), 4.30-4.16 (2H, m)， 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63 (2H， d， J=5.6Hz)。
実施例 1 5 (7)
N— （2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ —5— (5— （2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィ ル） ペンタン酸
Figure imgf000448_0001
T L C： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =90 ： 1 0 ：
1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 8.62 (1Η, d, J=6.0Hz), 7.50 (2H， d, J=7.2Hz), 7.40-7.09 (6H, m)， 5.88 (2H, d, J=2.8Hz), 4.74-4.63 (1H, m), 4.50 (2H， s), 3.07 (2H， t, J=7.2Hz), 2.82 (2H, t， J=7.2Hz), 2.63-2.50 (2H, m)。
実施例 1 5 (8)
N- (2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ 一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1—ィ ル） ペンタン酸
Figure imgf000448_0002
T L C ： R f 0.42 (クロロホルム ： メタノール：酷酸 = 90 : 1 0 : 1) ；
NMR(DMSO-d6): δ 8.89 (1Η, d, J=6.4Hz), 7.52 (2H, d, J=7.0Hz), 7.39 (1 H, dd, J=6.6, 9.0Hz), 7.25-7.13 (5H， m)， 5.91 (2H， s)， 4.78-4.69 (1 H, m)， 4.38 (2H, s), 3.17-3.01 (2H， m), 2.82-2.69 (4H, m)。
実施例 1 5 (9)
N- (2， 6—ジクロロベンジルォキシ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4 —ォキソー 5— (5 _フエニルメチルテトラゾ―ル一 1—ィル） ペンタ ン 酸
Figure imgf000449_0001
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル：齚酸 =3 6 : 1 : 1) ； NMR(D SO-d6)： δ 8.12 (1Η, d, J=7.6Hz), 7.54-7.12 (8H， m), 5.76
(2H, s)， 5.34 (2H， s), 4.70-4.58 (1H, m), 4.15 (2H, s), 2.87-2.63 (2H, m)。 実施例 1 5 (1 0)
N- (2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ） カルボニル一 3—アミノー 4 —ォキソー 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル - 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000449_0002
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 7.60 (1Η, d, J=7.6Hz), 7.57-7.31 (6H, m), 6.00-
Figure imgf000450_0001
) 2 ΐ
o o
Figure imgf000451_0001
09
(9 1) 5 T 03 °(ΖΗ 9L '2'Ζ=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ) 8S'S
'(ΖΗ8·9Ι· '0·9=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ·) LLZ '(ΖΗ9·9=Γ '\ Ήδ) I·に S '(ΖΗ9·9=Γ Ί Ήδ) 8
'(山 Ήε) L l7-S9 fr ' q 'Η3) S-S6 S '(ZHS S-Γ 'Ρ 'ΗΖ) £69 ' 'Η2) θε •iVl '(uu Ή3) 09 l- 9'l '(ΖΗ9 Ζ=Γ 'Ρ 'ΗΙ·) Ζ8 Ζ 9 ： (9P-。SI/\ia) Η題
ί (に 0: I： 6 ΐ = —, ：マ "^acK) 6ε·0 J ： つ Ί丄 91.
Figure imgf000452_0001
^ ( 一 S— 一/、 4
Figure imgf000452_0002
'Ζ) -9) —S— ^^一 ー 01
(s i) 1 m
°(JQ 'H ) SS'L-89'Ι· '(ω 'Hf) 99 'Ζ-Ιβτ ' Ζ) 00' -80 '(s Ήδ) 9£
'(ω Ήϋ 89 -69 '(S 'ΗΖ) Z8'S'(LU Ή9) 9に θε· '(ΖΗ 6 '9·9=Γ 'ΡΡ'ΗΙ·)
VVL '(ΖΗ99=Γ 'Ρ *Η2) '(ΖΗ8Ό=Γ 'Ρ Ή0161 9 :(9P_OSWa) 9
： ( ΐ
： 0 ΐ ： 06
Figure imgf000452_0003
ZV0 J Η ： 01 J.
Figure imgf000452_0004
I08£0/96df/XDJ 6££PHL6 OAV I\3
O o
Figure imgf000453_0001
52
O o
Figure imgf000454_0001
) ( (,,-MS9d6 NRDM δ 7.787.371H502 m d J5H68HZ 7.47..=- o n o Ul
Figure imgf000455_0001
4 o o Oi
Figure imgf000456_0001
Figure imgf000457_0001
in O (0)Η( 2ε ΉPα S89 _ι 89 Z SΝE- *. - - in o
VJ
2ΗεS9065S£S - -· -.. * - -
Ή)S28.
2寸 ^
-，^ΪΛs- wヽ卜-ヽ ^Η tru,H
4了ヽ ^^ Da;—
Figure imgf000458_0001
1Λ o
- (2， 3, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾール一 1—ィル） ぺ ンタン酸
Figure imgf000459_0001
T L C： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 ： 1 0 ： 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 8.83 (1 Η, d， J=7Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.69
(1H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.08 (5H, m), 5.84 (2H， m), 4.75 (1H, m), 4.09 (2H, m), 2.64 (2H, m)0
実施例 1 5 (27)
N— (ベンジルチオ） カルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ一5— (5 — (2， 6—ジクロ口一 4一メチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィ ル） ペンタン酸
Figure imgf000459_0002
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 ： 1 0： 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 8.69 (1Η, d, J=6.4Hz), 7.52 (2H， s), 7.32-7.19 (5H， m), 5.92 (2H, m), 4.71 (1H， m), 4.08 (2H， s)， 2.56 (2H, m), 2.36 (3H， s)。 実施例 1 5 (28)
N- (ベンジルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5 — (2, 6—ジクロロー 4一メチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1ーィ ル） ペンタン酸
Figure imgf000460_0001
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 ： 1 0 ： 1) ； NMR(D SO-d6)I 88.77 (1H, m), 7.51 (2H, s)， 7.33-7.13 (5H, m)， 5.82 (2H, m), 4.75 (1Η' m), 4.10 (2H, m), 2.62 (2H， m), 2.37 (3H, s)。
実施例 1 5 (29)
N— (3—フエニルブロピルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4ーォキ ソ一 5— (5 - (2 , 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2— ィル） ペンタン酸
Figure imgf000460_0002
T L C： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 9 ： 1 :0.1) ； NMR(D SO-d6)： δ 8.81 (1H， d, J=6.4Hz), 7.51 (2H, d, J=7.2Hz), 7.40-7.14 (6H, m), 6.00-5.74 (2H, br), 4.83-4.73 (1H, m), 4.50 (2H, s), 2.87-2.56 (6H, m), 1.91-1.77 (2H, m)Q
実施例 1 5 (30)
N- (3—フエニルプロピルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4ーォキ ソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 1一 ィル） ペンタン酸
Figure imgf000461_0001
T L C： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 9 ： 1 ：0.1) ； NMR(DMSO-d6)： 88.97 (1H, d, J=6.8Hz), 7.55-7.36 (3H, m), 7.27-
7.11 (5H, m), 5.87 (2H, s), 4.87-4.78 (1 H, m), 4.34 (2H, s), 2.92-2.58 (6H， m)， 1.91-1.78 (2H, m)。
実施例 1 5 (3 1)
N- (ベンジルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4 _ォキソ一5— （ 5 — (2， 6—ジクロ口一 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾール — 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000461_0002
o n o
Figure imgf000462_0001
4斗 y 37 ¾ ¾^い I I 1—- (,, s06 s 295330.222H m.H..
( (,,,,8 s Hm 7.065H 6.82656684 mH.0.62 b904.1Hr 4.-.
(2 7.40de30 NMRDMS δ838.71.2 CT 9.7r..
Figure imgf000463_0001
T L C： R f 0.60 (クロ口ホルム：メ夕ノール：水 =40 : 1 0 : 1) ； NMR(D SO-d6)： δ 8.69 (1 Η, m), 7.83 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.15 (5H， m), 5.91 (2H， m), 4.73 (1H, m)， 3.06 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.62 (2H, m)。
実施例 15 (34)
N— （2—フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ —5— (5 - (2, 3, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1 —ィル） ペンタン酸
Figure imgf000463_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40： 1 0： 1 ) ； NMR (DMSO-CJ6)： δ 8.87 (1Η, m), 7.82 (1 H， d, J=8.8Hz), 7.67 (1 H, d,
J=8.8Hz), 7.27-7.14 (5H， m), 5.85 (2H, m), 4.77 (1H, m), 3.05 (2H， m), 2.83 (2H, m), 2.65 (2H, m)。
実施例 1 5 (35)
N— (2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ —5— （5— （2， 6—ジクロロー 4—メチルフエ二ルチオ） テトラゾー Ο cn
Figure imgf000464_0001
)¾ 2^ν ν I 実施例 15 (37)
N— (ベンジルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソ一 5— (5 - (2, 6—ジメチル一 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾ一ル -2—ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000465_0001
HCI
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：水 =50 : 10 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.96 (1Η, d, J=7.0Hz), 7.34-7.18 (5H, m), 6.79 (2H, s), 5.88 (2H, m), 4.79 (1H, m), 4.10 (2H, s), 2.96 (6H, s), 2.90-2.58 (2H, m), 2.38 (6H, s)。
実施例 1 5 (38)
N- (ベンジルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ _ 5— (5 - (2, 6—ジメチル一 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テ トラゾール 一 1一ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000465_0002
HCI TLC : R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール：水 =50 : 1 0 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 9.05 (1Η, d， J=7.0Hz), 7.38-7.16 (5H, m), 6.71
(2H, s)， 5.67 (2H, s), 4.82 (1H, m), 4.13 (2H, s), 2.97 (6H, s), 2.95-2.62 (2H， m), 2.31 (6H， s)。
実施例 1 5 (39)
N— (ベンジルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5 一 （2, 6—ジメチル一 4— t一ブチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 2 一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000466_0001
HPTLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 =48 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 12.50 (1 Η, brs), 8.88 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.35-7.12 (7H, m), 5.92 (1H, d, J=17.8Hz), 5.71 (1 H, d, J=17.8Hz), 4.87-4.70 (1 H， m), 4.09 (2H, s), 2.81 (1H, dd, J=17.3, 5.6Hz), 2.63 (1H, dd, J=17.3, 7.1Hz), 2.41 (6H, s)， 1.28 (9H, s)。
実施例 1 5 (40)
N— (ベンジルチオ） カルボニル一 3—ァミノ _4一ォキソ一5— ( 5 — (2, 6—ジメチルー 4一！；一ブチルフエ二ルチオ） テトラゾール一 1 —ィル） ペンタン酸 5
Figure imgf000467_0001
ミノ一 4一ォキソ一 5— （5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ ト ラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000468_0001
TLC： R f 0.14 (クロ口ホルム：メタノール： ^酸- 18 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.48 (1Η, d, J=5.4Hz), 7.74-7.64 (2H, m), 7.54-
7.17 (5H, m)， 5.88 (2H, br s), 4.58-4.54 (1H， m), 4.44-4.36 (4H, m), 3.07
(2H, t, J=6.6Hz), 2.71-2.68 (2H, m)。
実施例 1 5 (43)
N— （2—フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ 一 5— （5— （2， 6—ジクロ口 _ 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テ トラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
H,C
Figure imgf000468_0002
TLC： R f 0.27 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =50 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： d 13.76-11.14 (1H, br), 8.82 (1H, d. J=6.4Hz), 7.40-7.07 (5H, m), 6.88 (2H, s), 6.02-5.61 (2H， br), 4.90-4.65 (1H, m), 3.20-2.54 (6H, m), 2.99 (6H, s)。
実施例 1 5 (44)
N- (2—フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ 一 5— （5— (2, 6—ジクロロー 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テ トラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000469_0001
TLC： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：醉酸 =50 : 1 : 1) ； NM R(DMSO-d6)： δ 13.80-11.30 (1Η, br), 8.95 (1H， d, J=6.3Hz),
7.35-7.07 (5H， m), 6.86 (2H, s), 5.87-5.45 (2H, br), 4.91-4.72 (1H, m), 3.20-2.53 (6H, m), 2.99 (6H， s)。
実施例 1 5 (45)
N- (2 - (4ーメ トキシフエ二ル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3— アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 3， 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000469_0002
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メ夕ノール：水 =40 : 1 0 : 1) NMR(DMSO-d6): δ 7.85 (1H, d, J=8.8Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz), 7.63 (1 H, d, J=9Hz), 7.16 (2H， d， J=8.4Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4Hz), 5.88 (2H, s), 4.50 (1H， m), 4.16 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.81 (2H, m), 2.62 (2H, m)。
実施例 1 5 (46)
N— (2— （4—メ トキシフヱニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3— アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 3, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000470_0001
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 : 1 0 : 1) ； NMR(DMSO-d6): 87.86 (1H， d, J=8.8Hz), 7.71 (1H, d, J=8.8Hz), 7.67 (1H， m)， 7.15 (2H， d, J=8.4Hz), 6.81 (2H， d, J=8.4Hz), 5.78 (2H, m), 4.52 (1H, m), 4.17 (2H, m), 3.68 (3H, s)， 2.82 (2H， m), 2.62 (2H, m)。
実施例 1 5 (47)
N- (2— （4ーメ トキシフエ二ル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3— ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロー 4一メチルフエ二 ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000471_0001
TLC： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 : 10 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 12.49 (1 Η, brs), 7.82 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.53 (2H, s)， 7.17 (2H， d, J=8.4Hz), 6.83 (2H， d, J=8.4Hz), 5.88 (2H, m), 4.56 (1H， m)，
4.18 (2H， t, J=6.6Hz), 3.69 (3H, s)， 2.82 (2H, t, J=6.6Hz), 2.74-2.51 (2H， m),
2.36 (3H， s)。
実施例 15 (48)
N- (2 - (4—メ トキシフエ二ル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3— アミノー 4—ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロ口一 4一メチルフエ二 ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000471_0002
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル：水 =40 : 10 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 7.67 (1Η, d, J=8Hz), 7.53 (2H, s), 7.15 (2H, d, J=8.6Hz), 6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 5.74 (2H, m)， 4.52 (1 H, m), 4.16 (2H, m), 3.68 (3H, m), 2.81 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.35 (3H， s)。
実施例 1 5 (49) αι ο
H m 4.12H mM
Figure imgf000472_0001
o cn
) ψ斗ブ^^7;H
Figure imgf000473_0001
( { (,, s.966 s792H 2.2H m6212H. m ( (,, ( ( (, 6 d J8,.792.4HZ 5H.68 s2H 4.3663491H m m.H= 4.152H
Figure imgf000474_0001
HCI
TLC： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 =48 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 7.88 (1Η, d, J=8.0Hz), 7.16 (2H, d, J=8.5Hz), 6.81 (2H, d, J=8.5Hz), 6.64 (2H, s), 5.57 (2H, s), 4.62-4.43 (1H, m), 4.28-4.10
(2H， m), 3.68 (3H, s)， 3.00-2.60 (2H， m), 2.96 (6H, s), 2.84 (2H, t, J=7.0Hz),
2.31 (6H, s)。
実施例 1 5 (53)
N- (4— (4—メ トキシフエ二ル） ブチルォキシ） カルボ二ルー 3— ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 3, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000474_0002
TLC : R f 0.67 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 40 : 1 0 : 1 ) ；
NMR(DMSO-d6): δ 7.82 (1H， d， J=8.8Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.49 (1H, m)， 7.06 (2H, d, J=8.6Hz), 6.78 (2H， d, J=8.6Hz)， 5.93 (2H, m)， 4.46 (1H, m)， 3.97 (2H, m)， 3.68 (3H, s)， 2.57 (2H, m), 2.49 (2H， m), 1.53 (4H, m)0 実施例 15 (54)
N- (4一 （4—メ トキシフエニル） ブチルォキシ） カルボ二ルー 3— アミノー 4—ォキソ一5— (5— (2, 3, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000475_0001
TLC： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40： 1 0： 1 ) ； NMR(D SO-d6): δ 7.87 (1Η, d, J=8.8Hz)， 7.71 (1H, d, J=8.8Hz), 7.63 (1 H， m), 7.06 (2H, d, J=8.6Hz), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 5.80 (2H, m), 4.57
(1H, m), 4.05 (2H, m), 3.70 (3H, s), 2.67 (2H， m), 2.50 (2H, m)， 1,57 (4H, m)0
実施例 1 5 (55)
N- (4一 （4ーメ トキシフエ二ル） ブチルォキシ） カルボ二ルー 3— アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロ一 4ージメチルアミ ノフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000475_0002
74
O O Oi
Figure imgf000476_0001
ブ^ ^ 7^ 、H. nrいz
Ύ ^ y 2; l ,
ヾ 7トヾぃ ( (,- (-, 32996 s.703H s.H8082.2.44H m 1.574H m-
( ( () (-,- (,,, J2 s 62 d8H.80H.4HZ 586 m s.02H.2H544.41H m=
)( () (,,,SOde NR6 8 d 686MDM δ 7.8. J81H8 J.4HZHZ.0 d 72H==-
( 06 I, C : f.A !R Hub 6££， o.
Figure imgf000477_0001
- 5 - (5 - (2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000478_0001
T L C： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 40： 1 0 ： 1 ) ； NM (DMSO-d6)： δ 8.69 (1Η, m), 7.70-7.53 (3H, m), 7.32-7.16 (5H, m)， 5.91 (2H, s), 4.73 (1H, m), 3.09 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.55 (2H, m)。
実施例 1 5 (60)
N— （2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ - 5 - (5— （2， 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000478_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40： 1 0： 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.85 (1Η, m), 7.68-7.50 (3H， m), 7.23-7.14 (5H, m)， 5.84 (2H， s), 4.76 (1H, m), 3.04 (2H， m), 2.82 (2H, m), 2.65 (2H， m)。 実施例 1 5 (6 1)
N- (2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ
ε ίε卜 6 ΟΜ
Figure imgf000479_0001
r/Hリ d ii6d 6£§卜6 OAV f5) 06(os) gHH)(寸寸S(6¾ 9S6S99ε 9>Euis. -. * -. -.. *. -
Figure imgf000480_0001
o o
CM
47
r
o n o
^—
a.
a
¾)) v T斗 v75nい —- 37¾ *^^ぃ——.
ェ
c
II
a
Q.
Ji
o n
Figure imgf000481_0001
()) (),，,,，。S J 5 s 2.1H7H.1z8Z83H 2 7Hz 7H 2.2HZ=
)())， ( () (,,),,， m.8d J s71H 7HZH .78.0644 7HZ 4.6m 31H= () ( ()) (,,，,，S9d NM RM63D： ¾ 9.0 d JH7 HH.995217Z 87 H 767.1 s.=- (C3 TL:fo.1： T： 0 ^ ^ロロ、=
Figure imgf000482_0001
o o
Figure imgf000483_0001
uXDdε 6 i/96<7 ίεさ
Figure imgf000484_0001
実施例 1 5 (72)
N- (2— （4—ァセチルァミノフエニル） ェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000485_0001
TLC： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸- 18 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 9.85 {1Η, s), 8.88-8.76 (1H, m), 7.70-7.50 (3H， m), 7.44 (2H, d, J=8.2Hz), 7.09 (2H, d, J=8.2Hz), 5.82 (2H， brs), 4.82-4.64 (1H， m), 3.13-2.90 (2H, m), 2.90-2.68 (2H, m), 2.68-2.54 (2H, m), 2.01 (3H, s)。
実施例 1 5 (73)
N—ブチルォキシカルボ二ルー 3—アミノ一4一ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000485_0002
TLC： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 : 1 0 : 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 7.70-7.51 (3Η, m), 5.93 (2H， s), 4.54 (1H, m), 4.00 (2H, t， J=6.6Hz), 2.77-2.55 (2H， m)， 1.55 (2H, m), 1.29 (2H, m), 0.89 (3H, t,
Figure imgf000486_0001
実施例 1 5 (74)
N—ブチルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5—（5一（2 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000486_0002
TLC： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 ： 1 0 ： 1 ) ； NMR(DMSO-d6): δ 7.70-7.52 (3Η, m), 5.80 (2H, s), 4.56 (1H, m), 4.01 (2H， m), 2.67 (2H， m)， 1.55 (2H, m), 1.30 (2H, m), 0.86 (3H, t, J=7.4Hz)。 実施例 1 5 (75)
N— （プロピルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （ 5 - (2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン 酸
Figure imgf000486_0003
T L C： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 94 : 3 : 3) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.61 (1Η, d, J=7.0Hz), 7.70-7.49 (3H， m), 5.95 (2H， brs), 4.75-4.58 (1H, m), 2.78 (2H, t， J=7.2Hz), 2.57 (2H, brs), 1.63- 1.40 (2H, m), 0.90 (3H， t, J=7.4Hz)。
実施例 1 5 (76)
N— （ブロピルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5 - (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン 酸
Figure imgf000487_0001
T L C： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =94 ： 3 ： 3) ； NMR(D SO-d6)： δ 8.85-8.68 (1Η, m), 7.70-7.50 (3H, m), 5.83 (2H, brs), 4.80-4.58 (1H, m), 2.90-2.68 (2H, m), 2.63-2.54 (2H, m)， 1.65-1.40 (2H, m), 0.86 (3H, t, J=7.2Hz)0
実施例 1 5 (77)
N— (イソブロピルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— （2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペン タン酸
Figure imgf000487_0002
T L C： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =94 : 3 : 3) o o
Figure imgf000488_0001
Λ斗 ^^^7 VΗ ΠΞ- 斗 y 4 Λ37^Λロ/Ζl——1ι d
()p.,- 59032H.802 m.5Η 4.49Z 2922 34 J68.. H Se.HU.- 60 d3 m.50 Hし80.H7.0Z 7.7H =- Γ
ο αι ο t
入
s? ν v
Figure imgf000489_0001
ζ 6εε/.» αr/Dd i/96dX
Figure imgf000490_0001
、£さ£卜 OAV： ;
Figure imgf000491_0001
N— (2—フエニルェチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキ ソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィ ル） ペンタン酸
Figure imgf000492_0001
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40： 1 0： 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 7.69-7.50 (4Η, m), 7.32-7.13 (5H, m)， 5.85 (2H, s), 4.52 (1H, m), 4.22 (2H， m)， 2.88 (2H, t, J=7.0Hz), 2.64 (2H, m)0
実施例 15 (86)
N- ( 2—フエニルェチルォキシ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキ ソ一 5— ( 5 - (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィ ル） ペンタン酸
Figure imgf000492_0002
TLC： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 : 1 0 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 7.83 (1H， d, J=7.0Hz), 7.70-7.66 (2H， m), 7.60-
7.52 (1H, m), 7.27-7.16 (5H, m), 5.71 (2H,s), 4.59 (1H, m), 4.27 (2H, m)，
2.91 (2H， t， J=6.8Hz), 2.70 (2H, m)。 実施例 1 5 (87)
N—ブチルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (2 6—ジクロロー 4ーァセチルアミノフエ二ルチオ） テトラゾール一 2—ィ ル） ペンタン酸
Figure imgf000493_0001
T L C： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：醉酸- 18 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 10.49 (1Η, s), 7.87 (2H, s)， 7.68 (1H, d， J=7.4Hz), 5.91 (2H, s), 4.62-4.45 (1H, m), 3.99 (2H， t， J=6.4Hz), 2.80-2.50 (2H, m), 2.10 (3H, S), 1.64-1.20 (4H, m), 0.88 (3H, t， J=7.2Hz)。
実施例 1 5 (88)
N—ブチルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5—（ 5—（ 2 , 6—ジクロロー 4—ァセチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾール一 1一ィ ル） ペンタン酸
NHCOCH3
Figure imgf000493_0002
TL C： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸- 18 : 1 : 1) NMR(DMSO-d6)： 8 10.60 (1H, s), 7.87 (2H, s), 7.69 (1H, d， J=8.4Hz),
5.76 (2H， s), 4.60-4.45 (1H, m), 4.07-3.92 (2H， m), 2.73-2.53 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.65-1.20 (4H， m), 0.86 (3H, t, J=7.2Hz)0
実施例 1 5 (89)
N— （2— (4—シァノフエニル） ェチル才キシ） カルボ二ルー 3—ァ ミノー 4—ォキソ一5— （5— （2 , 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラ ゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000494_0001
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1 ) ； NMR(DMSO-d6)： δ 12.47 (1Η, br), 7.84 (1H, d, J=7.0Hz), 7.79-7.37 及び 7.17 (合わせて 7H, m)， 5.94 及び 5.87 (各々 1H, 各々 d, J=16.0Hz), 4.55 (1 H, m), 4.25 (2H, t, J=7.0Hz), 3.00 (2H, t, J=7.0Hz), 2.76 及び 2.60 (各々 1H, 各々 dd, J=16.5，6.0Hz)。
実施例 1 5 (90)
N— （2— （4一シァノフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3—ァ ミノー 4—ォキソ一5— （5— (2 , 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テ ト ラ ゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000495_0001
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 7.91 (1H， d, J=7.5Hz), 7.79-7.41 及び 7.30-7.08 (合わせて 7H, m) 5.71 (2H, brs), 4.59 (1 H, m)， 4.28 (2H, t， J=6.5Hz), 3.01 (2H, t, J=6.5Hz), 2.73 (2H， m)。
実施例 1 5 (91)
N- (2— （4—シァノフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3—ァ ミノー 4一ォキソ一5— (5— （2， 6—ジクロロー 4一メチルフエニル チォ） テ トラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000495_0002
TL C： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR(D SO-d6)： δ 12.6-12.3 (1H， br), 7.82 (1H, m), 7.74 (2H, d,
J=8.0Hz), 7.53 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=8.0Hz), 5.90 (2H, brs), 4.53 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6.5Hz), 2.99 (2H， t， J=6.5Hz), 2.65 (2H， m), 2.35 (3H， s)。
実施例 15 (92)
N- (2 - (4一シァノフエニル） ェチルォキシ） カルボニル一 3—ァ r
o o)，) (v (),， () d 80HZ,，. ζ93， H.42mH J3 s98H 2.2H62.6HZ 3.4=
00
Figure imgf000496_0001
308i6.d I5s6A- OV :
ο
Figure imgf000497_0001
lO o
CM
1 4じ Ί4 ΐ Y 0l 02：：a a .r,-.、.
£M O i-s/lcsT一 ((H)29 Ή (os) 09 SlMa 98p/：9EΕ-. -·. - -·
I
Figure imgf000498_0001
6 Z ^
6〕9dr/d !s/さεε卜 6Μ Ο ;.
Figure imgf000499_0001
o o cvi
Figure imgf000500_0001
T L C： R f 0.41 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.67 (1Η, d, J=6.4Hz), 8.06 (1H, d, J=5.8Hz), 7.74-7.50 (3H, m), 5.98 (2H, brs), 4.80-4.55 (1H, m), 3.18 (2H, dt, J=6.4, 5.8Hz), 2.86 (2H, t, J=5.8Hz), 2.65-2.50 (2H, m), 1.78 (3H, s)。
実施例 1 5 (1 00)
N- (2—ァセチルアミノエチルチオ） カルボニル一 3—ァミノ _ 4一 ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ〉 テトラゾ一ルー 1 一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000500_0002
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ：メタノール ：齚酸 =8 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.90-8.73 (1H， m), 8.10-8.00 (1H, m)， 7.75-7.48
(3H, m), 5.84 (2H, brs), 4.80-4.60 (1H, m), 3.24-3.10 (2H， m), 3.00-2.75 (2H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 1.77 (3H, s)。
実施例 1 5 (1 01)
N- (2—ァセチルアミノエチルォキシ） カルボ二ルー 3 _アミノー 4 —ォキソー 5— (5— （2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000501_0001
T L C： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 6 ： 4 ： 1 ) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 12.40 (1 m), 7.96 (1H, m), 7.78-7.50 (4H, m), 5.96 (2H, m), 4.57 (1H, m), 4.00 (2H， m), 3.26 (2H, m)， 2.70 (2H, m), 1.80 (3H, s)。
実施例 1 5 (102)
N- (2—ァセチルアミノエチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4 一ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000501_0002
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =6 ： 4 ： 1 ) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.00 (1H， m), 7.70-7.52 (4H, m), 5.81 (2H, m), .57 (1H, m), 4.03 (2H, m), 3.29 (2H, m)， 2.70 (2H， m), 1.81 (3H, s)。
実施例 1 5 (103)
N— （2— （2—メ トキシェチルォキシ） ェチルチオ） カルボ二ルー 3 ro
o o 01
Figure imgf000502_0001
: 0ホロ '
() (斗斗 Ύ2^ V Jロ—I I.., o o
Figure imgf000503_0001
Figure imgf000504_0001
Figure imgf000505_0001
T L C ： R f 0.52 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.45 (2Η, d, J=7.4Hz), 7.31 (1H， m), 7.16 (2H， d, J=8.6Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6Hz), 5.91 (1H, m), 5.65 (1H, d, J=18.2Hz), 5.46 (1 H, d, J=18.2Hz), 5.13 (2H， s), 4.64 (1 H, m), 4.39 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=17Hz， 4Hz), 2.94 (2H, t, J=6.8Hz), 2.73 (1H, dd, J=17Hz, 5Hz), 1.44 (9H, s)。
実施例 1 6 (3)
N- (2— (4—メ トキシメチルォキシフエニル） ェチルチオ） カルボ 二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5— (2， 6—ジクロロフェニル チォ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000505_0002
T L C ： R f 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR(CDCI3): δ 7.47-7.26 (3Η, m), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 6.73 (2H, d, J=8.6Hz), 6.60 (1H， d, J=8.6Hz), 5.66 (1H， d， J=17.8Hz), 5.47 (1H, d, J=17.8Hz), 4.82 (1H, m)， 3.19 (2H, m), 3.02-2.80 (3H， m), 2.66 (1H, dd, J=18Hz, 4.8Hz), 1.42 (9H， s)。 実施例 1 6 (4)
N- (2 - (4—メ トキシメチルォキシフエニル） ェチルチオ） カルボ 二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロロフェニル チォ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000506_0001
T L C ： R f 0.43 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR(CDCI3): δ 7.47-7.31 (3Η, m)， 7.08 (2H, d, J=8. 6.76 (2H, d, J=8.6Hz), 6.66 (1H， d, J=8.8Hz), 5.99 (1H, d, J=18Hz), 5.81 (1H, d, J=18Hz), 4.88 (1H， m), 3.23 (2H, m), 3.05 (1H， dd, J=17Hz, 4.4Hz), 2.89 (2H， m), 2.71 (1H, dd, J=17Hz, 4.8Hz), 1.45 (9H， s)。
実施例 1 7 ( 1 ) 〜 17 (4)
実施例 1 6 (1) 〜実施例 16 (4) で製造した化合物を用いて、 実施 例 6 (1) と同様の操作をして、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 1 7 (1)
N- (2 - (4—ヒ ドロキシフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 —アミノー 4—才キソ一5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テ トラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
ε 6ε，
Figure imgf000507_0001
ΙΟ o o
VJ
(上 ^ ラゾール一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000508_0001
T L C： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40： 1 0 ： 1) ；
NMR(D SO-d6)： 89.27 (1H, brs), 8.54 (1H, m), 7.69-7.49 (3H, m), 7.00 (2H, d, J=8.4Hz), 6.67 (2H， d， J=8.4Hz), 5.96 (2H, m), 4.75 (1H, m), 3.00 (2H, m)， 2.71 (2H, m), 2.59 (2H, m)。
実施例 1 7 (4)
N— (2 - (4—ヒ ドロキシフエニル） ェチルチオ） カルボ二ルー 3— ァミノ一 4—ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テ ト ラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000508_0002
TLC： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 : 1 0 : 1) ； NMR(DMSO-d6)I δ 9.24 (1Η, brs), 8.73 (1H, d, J=7Hz), 7.68-7.51 (3H, m)， 6.95 (2H, d, J=8.2Hz), 6.62 (2H, d, J=8.2Hz), 5.85 (2H, m), 4.77 (1H， m), 2.98 (2H, m)， 2.70-2.61 (4H, m)。
参考例 9 (1) 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロ口フエ二ルメチ ル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル '塩酸塩
Figure imgf000509_0001
HCI 実施例 5 (1) で製造した化合物 （8.74 g) とエタノール （60 Om 1 ) 溶液と 1 0%パラジウム一炭素（773 mg) と 6 N塩酸水溶液（5.37 m 1 ) の混合物を水素雰囲気下、 室温で 2 0分間撹拌した。 反応混合物をセライ ト （商品名） を通してろ過し、 ろ液を濃縮し次の物性値を有する標題化合 物を得た。
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR (DMS0-d6) ： δ 9.10-8.40 (3Η, br)， 7.55 (1H, d, J=9.0Hz), 7.55
(1H, d, J-7.2HZ), 7.40 (1H, dd, J=9.0Hz, 7.2Hz), 6.11 (2H， br)， 4.75-4.55
(1H， m), 4.41 (2H， s), 3.50-3.05 (2H, m), 1.44 (9H, s)。
参考例 9 (2) および参考例 9 (3)
実施例 5 (2) 、 実施例 5 (3) で製造した化合物を用いて、 参考例 9 (1) と同様の操作をして、 以下に示した化合物を得た。
参考例 9 (2)
3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロロフエ二ルメチ ル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 · t一ブチルエステル '塩酸^
Figure imgf000510_0001
HCI
T L C： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール = 19 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.60-8.35 (3Η, br)， 7.52 (2H,各々 d, J=9.0, 6.8Hz), 7.37 (1H, dd, J=9.0, 6.8Hz), 6.14 及ぴ 6.03 (各々 1H, d, J=17.5Hz), 4.60-4.46 (1H, m), 4.54 (2H, s)， 3.28-2.99 (2H, m), 1.41 (9H， s)c 参考例 9 (3)
3—アミノー 4一才キソ一 5— （5—フエニルメチルテトラゾールー 1 一ィル） ペンタン酸' t一ブチルエステル '塩酸塩
Figure imgf000510_0002
HCI
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.66 (2Η, brs), 7.31 (5H, s), 5.96 (2H, s), 4.63 (1H, brs), 4.20 (2H, s), 3.17 (2H, m), 1.44 (9H, s)。
実施例 18 (1)
3— (N- (2 - (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一 3 S— （チアゾールー 4ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） アミ ノー 4一ォキソ一 5— (5— (2 , 6—ジクロロフエニルメチル） テトラ ゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000511_0001
2— （へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一 3 S— （チアゾ一ルー 4ーィルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1 -ィル） ブロピオン酸 （414 mg) のジクロ ロメタン （4m l ) とジメチルホルムアミ ド （1 m l ) 溶液に 0でで 1 一 ヒ ドロキシペンゾトリアゾ一ル （306 mg) と 1—ェチル一3— (3—ジ メチルアミノブ口ピル） カルボジイミ ド （383 mg) を加えた。 反応混合 物を室温で 1 5分間撹拌した。 反応混合物に 0°Cで参考例 9 (1) で製造 した化合物 （600 mg) のジメチルホルムアミ ド （3m l ) 溶液とトリエ チルァミン （0.204 m 1 ) を加えた。 反応混合物を室温で 1時間攫拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残 澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （クロ口ホルム ： メタノール = 1 00 ： 1→2 9 ： 1) によって精製し、 次の物性値を有する本発明化合物 (682 mg) を得た。
T L C ： R f 0.55 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1 ) ；
NMR(DMSO-d6)： 89.17 (1H, m), 8.94-8.51 (2H, m), 8.30 (1H, m), 7.52-7.25 (3H， m), 5.82 (2H, m), 5.27-4.68 (3H, m), 4.34 (2H, m), 3.65- 3.42 (2H，m), 2.91-2.56 (2H, m), 2.08-1.52 (6H，m), 1.39 (9H,s), 1.33 (3H， Od:AVidr/3086 :
Figure imgf000512_0001
o o
CNJ
6)93I Ή2 ss卜 9ZL99 LEEEE - * -. -. - - 6S(H)H29(s卜 O S299.EEUJE. 。 - - - - - - -
オミカノァル
チルメ O N
Figure imgf000513_0001
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール = 19 : 1 ) ；
NMR(DMSO-d6): δ 8.92 (1Η, m), 8.64 (1H, m), 8.51 (2H， m), 8.08 (1H, m), 7.42 (1H, m)， 7.21 (5H， s), 5.59 (2H, s)， 5.13-4.57 (3H， m)， 4.05 (2H， m), 3.40 (2H, m), 2.71-2.50 (2H, m), 1.82 (6H, m)， 1.33 (9H, s), 1.28 (3H， m)0
実施例 18 (4)
3 - (N— （2— （へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S— （キノリン一 2 ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァミ ノ 一 4—ォキソ一 5— (5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1一ィル） ペン タン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000513_0002
T L C： R f 0.69 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 9.30 (1Η, m), 8.86-8.54 (2H, m), 8.19-8.05 (2H, m), 7.99-7.68 (3H, m), 7.24 (5H, m), 5.70 (2H, m), 5.28-4.66 (2H, m), 4.14 (2H, m), 3.62-3.23 (2H, m), 2.82-2.38 (2H, m), 2.21-1.48 (6H, m), 1.37 (12H, m)0 実施例 18 (5)
3— (N- (2— (へキサヒドロー 2—ォキソ一 3 S— (ピリジン一 2 —ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） ァミ ノ 一 4一ォキソ一 5— (5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1—ィル） ペン タン酸' t一ブチルエステル
Figure imgf000514_0001
T L C： R f 0.61 (クロ口ホルム ： メタノール = 19 ： 1 ) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 9.11 (1Η, m), 8.86-8.51 (2H, m), 8.04 (2H， m), .62 (1H， m), 7.27 (5H, m), 5.67 (2H, m), 5.24-4.65 (2H, m)， 4.11 (2H, m), .52 (1 H, m), 3.24 (1 H, m), 2.80 (1 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.06-1.45 (6H, m), 1.38 (9H， s), 1.34 (3H, s)。
実施例 18 (6) および （7)
3— (N- (2— （へキサヒドロー 2—ォキソ一 3 S— （モルホリン一
1—ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミ ノー 4一ォキソ一5— (5—フエニルメチルテトラゾ—ルー 1一ィル） ぺ ンタン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000514_0002
(式中、 *は Rおよび S体の混合物であるが、 t一ブチルエステルの加水 分解により実施例 1 9 (6) と 1 9 (7) の化合物に分離できる。 ）
NMR (DMSO-d6)： 88.63-8.39 (1 H, m), 7.25 (5H, m), 6.35 (1 H, Mike),
5.58 (2H, m), 5.11-4.28 (2H, m), 4.08 (2H， s), 3.45 (6H， m), 3.15 (2H, m), 2.76 (1H, m)， 2.50 (1H, m)， 1.75-1.40 (6H， m), 1.34 (9H, s), 1.26 (3H, m)。 実施例 1 8 (8)
3— (N- (2— (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一 3 S— （ピリジン一 4 ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァミ ノ —4一ォキソ一5— （5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1一ィル） ペン タン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000515_0001
T L C ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR(DMSO-d6): δ 8.66 (4Η, m), 7.72 (2H, m), 7.27 (5H, m)， 5.65 (2H, m), 5.18-4.63 (2H, m), 3.60-3.34 (2H， m)， 2.80 (1H, m), 2.54 (2H, m), 1.93-
1.58 (6H, m), 1.39 (9H, m), 1.33 (3H, m)。
実施例 1 8 (9)
3— (N- (2— （へキサヒドロー 2—ォキソ一 3 S— （4ーメ トキシ フヱニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） ブロピオニル） アミ ノー 4一ォキソ一 5— （5—フエニルメチルテトラゾ一ルー 1一ィル） ぺ ンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000516_0001
Ήこo( gg ε) OSH g8 20 bE.. -, - ) (H6百 91 H) O _026S9-■s - --. sv9dr/xodl6εεさ 66 O卜A\
00
-l
Figure imgf000517_0001
o m
Figure imgf000518_0001
ァミノフエ二ルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァミノ一 4—ォキソ一5— （5—フエニルメチルテ トラゾ一ルー 1ーィ ル） ペンタン酸 . t一ブチルエステル
Figure imgf000519_0001
NMR(CDC13)： δ 8.75 (1H， m), 7.90-7.50 (4H, m), 7.40-7.10 (8H， m), 6.70 (2H， d, J=10 Hz), 6.54 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.60 (2H, m)， 5.25-5.10 (1 H, m), 4.90-4.60 (5H, m), 3.20-2.50 (3H， m), 2.65 (6H,s), 2.15-1.60 (8H, m), 1.45 (3H, d, J=7.5 Hz), 1.15 (9H, s)。
実施例 1 8 (1 6)
3— （N— (2 S - (2—フエ二ルー 4 R—メチルー 4, 5—ジヒ ドロ チアゾール一 4—ィルカルボニルァミノ） プロピオニル） アミノー 4一才 キソー 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1 —ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000519_0002
TLC ： R f 0.58 及び 0.60 (へキサン：酷酸ェチル = 1 : 3) NMR(CDCI3)： δ 7.90-7.75 (1H, m)， 7.60-7.10 (7H， m), 6.90-5.35 (2H, m), 4.90-4.70 (1H, m), 4.60-4.30 (2H, m)， 3.90-3.70 (2H, m), 3.40-3.30 (1H, m), 3.10-2.90 (1H, m), 2.80-2.50 (1H, m), 1.60 (9H, s), 1.60-1.35 (6H, m)。 実施例 1 8 (1 7)
3— (N- (2 S- (2—フエ二ルー 4, 5—ジヒ ドロチアゾ一ルー 4 —ィルカルボニルァミノ） プロピオニル） アミノー 4—ォキソ一 5— （5 一 （2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタ ン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000520_0001
T L C ： R f 0.62 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.90-7.70 (1Η, m)， 7.60-6.90 (7H, m), 5.90-5.75 (1H, m), 5.65-5.40 (1H， m), 5.30-5.10 (1H, m)， 4.95-4.70 (1H， m), 4.65-4.10 (2H, m), 4.00-3.55 (2H， m)， 3.40-3.15 (1H, m)， 3.15-2.95 (1H， m), 2.85-2.65 (1H， m), 1.60-1.05 (12H, m)。
実施例 1 8 (1 8)
N— （チアゾ一ルー 4ーィルカルボニル） 一3—アミノー 4一才キソ一 5 - (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル s93 t/6di7xdsさ O iM
()Ϊ 0 ： JΊ sく
Figure imgf000521_0001
Figure imgf000521_0002
¾¾) 3ίΊ16Λ0 89 ΛΗ：く. Ν· .
( (οΗ)( ΗΓこϋ) 26εΗ H) 6ρ Ή一寸εια 83ΟS 69ζ卜：ΕΖ=, - *.· - )(Γ(ΗrHΗ90ち 18εΟ 86 899.ΖΖ== - -. *. -.· -.
p- )H(602s 。 - 実施例 1 8 (20)
N— （パ一ヒ ドロべンゾ一： I， 4一ジァゼピン一 2， 5—ジオン一 3— ィルカルボニル） 一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジク ロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチル エステル
Figure imgf000522_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール =8 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 9.50-8.90 (1Η, m),8.50-8.10 (1H, m),7.90-7.80 (1H, m), 7.60-7.10 (6H, m), 7.10-6.80 (1H， m), 5.80-5.30 (1H, m), 4.90-4.60 (1H, m), 4.50-4.00 (2H, m), 3.20-2.50 (2H, m), 1.50-1.20 (9H, m)。
実施例 1 8 (2 1)
3— （N— (2— （へキサヒ ドロ一 2—才キソ一 3 S— (3— t—ブト キシカルボニルフエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロ ピオニル） アミノー 4一ォキソ一5— （5—フエ二ルメチルテトラゾール — 1—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル COO小 Bu
T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1 ) ；
NMR(DMSO-d6)： 88.78-8.48 (2H, m), 8.34 (1H, m), 8.06 (2H, m)， 7.58 (1H, m), 7.25 (5H, m), 5.65 (2H， s)， 5.23-4.65 (3H， m), 4.12 (2H, m),
3.61-3.35 (2H, m)， 2.80 (1 H， m), 2.54 (1 H， m), 1.94-1.61 (6H， m), 1.57 (9H, s), 1.38 (9H, s), 1.34 (3H， m)。
実施例 1 8 (22)
3— (N- (2 - (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一3 S— (4— t—ブト キシカルボニルフエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロ ピオニル） アミノー 4一ォキソ一 5— (5—フエニルメチルテトラゾ一ル 一 1一ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000523_0001
T L C ： R f 0.58 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 8.81-8.45 (2Η, m)， 7.93 (4H, m), 7.26 (5H, m)， 5.66 (2H, m), 5.23-4.64 (3H， m), 4.13 (2H, m), 3.61-3.28 (2H， m), 2.81 (1H, m), 2.55 (1H, m), 1.97-1.47 (6H, m), 1.57 (9H, s), 1.38 (9H, s), 1.34 (3H, m)0
実施例 18 (23)
N- ( 1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 2 S—ィルカルボ二 ル） 一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— （2, 6—ジクロロフェニル メチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 ' t一プチルエステル
Figure imgf000524_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、実施例 18 (24)の逆の立体を表わす。） T L C ： R f 0.52 (へキサン ：酢酸ェチル =1 ： 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 8.80-8.65 (1Η, m), 7.60-7.15 (8H， m), 5.90-5.67 (2H, m), 5.06 (2H, brs), 4.99-4.81 及び 4.81-4.65 (各々 1 H, m), 4.51-4.15 (2H, m), 4.02-3.80 (1H, m), 3.45-2.95 (1H, m), 2.95-2.55 (2H， m), 2.20- 2.00 (1H， m), 1.80-1.10 (5H, m)， 1.39 (9H， s)。
実施例 18 (24)
N- ( 1—ベンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 2 S—ィルカルボ二 ル） 一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロフェニル メチル） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000525_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 し力、し、実施例 1 8 (23)の逆の立体を表わす。） T L C ： R f 0.44 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 9.00-8.75 (1Η, m), 7.57-7.15 (8H， m), 5.98-5.50 (2H, m), 5.14-4.90 (2H, m), 4.90-4.65 (2H, m), 4.44-4.14 (2H, m), 4.05- 3.98 (1H, m), 3.45-2.95 (1H， m), 2.95-2.45 (2H, m), 2.21-2.05 (1H, m), 1.80-1.10 (5H, m), 1.40 (9H, s)。
実施例 1 8 (25)
N- (1—ァセチルビペリジン一 2 S—ィルカルボニル） 一3—ァミ ノ —4—ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ 一ルー 1一ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000525_0002
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 8.87-8.51 (1Η, m), 7.58-7.20 (3H, m), 5.93-5.60 (2H， m)， 5.11-4.47 (2H， m), 4.47-4.07 及び 3.80-3.60 (3H, m), 3.40-3.13 (1H, m), 2.98-2.56 (2H, m), 2.22-1.90 (1H, m), 2.04 及び 1.99 (合わせて 3H， 各々 s)， 1.75-1.10 (5H,m), 1.40 (9H，s)。
実施例 1 8 (26)
N- (1—ベンジルォキシカルボニルピロリジン _ 2 S—ィルカルボ二 ル） 一3—アミノー 4一ォキソ一5— （5— （2， 6—ジクロロフェニル メチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000526_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、実施例 1 8 (2 7)の逆の立体を表わす。） T L C ： R f 0.30 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1〉 ；
NMR(CDCI3)： S 7.76-7.55 (1H, br), 7.42-7.14 (8H， m), 5.90-5.33 (2H, m), 5.12 (2H, s)， 4.96-4.62 (1H, m), 4.31 (3H, brs), 3.81-3.34 (2H, m), 3.17-2.50 (2H， m)， 2.45-1.78 (4H， m), 1.44 (9H, s)。
実施例 1 8 (2 7)
N— ( 1—ベンジルォキシカルボニルピロリジン一 2 S—ィルカルボ二 ル） 一3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロロフェニル メチル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000527_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、実施例 1 8 (26)の逆の立体を表わす。） T L C ： R f 0.24 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.86-7.64 (1Η, m), 7.45-7.10 (8H, m), 5.95-5.35 (2H, m), 5.31-5.00 (2H, m), 4.95-4.60 (1 H, m), 4.52-4.34 (1 H, m), 4.27 (2H, s), 3.77-3.33 (2H， br), 3.15-2.50 (2H, m), 2.44-1.73 (4H， m), 1.43 (9H, s)0 実施例 1 8 (28)
N- ( 1—ァセチルピロリジン一 2 S—ィルカルボニル） 一3—ァミ ノ 一 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ 一ルー 1一ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000527_0002
TLC ： R f 0.19 (酷酸ヱチル） ；
NMR(CDCI3)： δ 9.05 及び 8.86 (合わせて 1Η, 各々 d， J=7.0 及び 7.4Hz), 7.64-7.30 (3H, m), 6.01-5.64 (2H, m)， 4.99-4.54 (1H, m), 4.54-3.98 (1H, m), 4.34 及び 4.26 (合わせて 2H,各々 s), 3.80-3.23 (2H, m)， 3.00- 2.38 (2H, m), 2.34-1.57 (4H, m), 1.99 及び 1.95 (合わせて 3H,各々 s), 1.41 (9H, s)。
実施例 19 (1) 〜19 (26)
実施例 18 (1) 〜： I 8 (20) および実施例 18 (23) 〜： I 8 (28) で製造した化合物を用いて、 実施例 6 (1) と同様の操作をして、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 19 (1)
3— （N— (2 - (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一 3 S— （チアゾールー 4ーィルカルボニルァミノ） ァゼビン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミ ノー 4—ォキソ一5— （5— （2, 6—ジクロロフエニルメチル） テ トラ ゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000528_0001
T L C ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 6 ： 4 ： 1 ) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 9.18-9.08 (1Η, m), 8.75-8.50 (2H, m), 8.34-8.29 (1H, m), 7.52-7.26 (3H， m)， 6.02-5.69 (2H， m), 5.24-4.63 (3H， m), 4.35 (2H, m), 3.62-3.30 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.07-1.44 (6H, m), 1.39-1.27 (3H, m)。 実施例 1 9 (2)
3 - (N— （2— (へキサヒドロー 2—ォキソ一 3 S— (チアゾール一
4ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） ブロピオニル） アミ ノー 4一ォキソ一5— （5—フエニルメチルテトラゾ一ル一 1—ィル） ぺ
Figure imgf000529_0001
31Ί SO
86q)88 Η 8869εSΕ-·..
2εΕΕ 。 - - -. 実施例 1 9 (4)
3— (N- (2— (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S— (キノリン一 2 ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） ブロピオニル） ァミ ノ —4一ォキソ一5— （5—フエニルメチルテトラゾ―ル一 1一ィル） ペン タン酸
Figure imgf000530_0001
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル：水 =40 : 1 0 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： 8 12.51 (1H, m), 9.34 (1H, dd, J=6.4Hz, 0.8Hz), 8.66 (1H， m), 8.60 (1H， d, J=8.4Hz), 8.19 (1H, d, J=8.4Hz), 8.08 (2H, m),7.88 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.22 (5H， m)， 5.70 (2H， s), 5.24 (1H， m), 4.80 (2H, m),4.13 (2H, m)， 3.62-3.22 (2H，m), 2.84 (1H, m),2.56 (1H， m), 2.14-1.23 (6H, m), 1.37 (3H, d, J=7.0Hz)。
実施例 1 9 (5)
3— (N- (2 - (へキサヒドロ一 2—ォキソ一 3 S— （ピリジン一 2 —ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） ァミ ノ
—4—ォキソ一5— （5—フエ二ルメチルテトラゾール一 1ーィル） ペン タン酸 ：ミ 96ar/XDd ;εεォ OAV
Figure imgf000531_0001
《)() Hε( Ή os2寸寸5)( 29εEEEE - - · -· * - 1.85-1.37 (6H, m), 1.30 (3H, m)。
実施例 1 9 (7)
3— (N- (2 - (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一 3 S— （モルホリ ン一 1ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一】 一ィル） ） プロピオニル） アミ ノー 4一ォキソ一 5— （5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1一ィル） ぺ ンタン酸
Figure imgf000532_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、 実施例 18 (6) の逆の立体を表わす。 ） T L C： R f 0.59 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =6 ： 4 ： 1 ) ； NMR (DMSO-CJ6)： δ 12.56 (1 Η, brs), 8.68-8.48 (1 H， m), 7.30 (3H， m)， 6.42 (1 H, m)， 5.66 (2H, m), 4.66 (2H, m), 4.41 (1 H， m), 4.13 (2H， m), 3.48 (4H，m), 3.42 (2H, m)，3.17 (4H, m), 2.82 (1H,m), 2.61 (1H, m), 1.80-1.42 (6H, m), 1.30 (3H, m)。
実施例 1 9 (8)
3— (N- (2— （へキサヒドロ一 2—ォキソ一3 S— （ピリジン一 4 ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） ァミ ノ 一 4—ォキソ一 5— (5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1—ィル） ペン タン酸
Figure imgf000533_0001
3— (N- (2 - (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一 3 S— （3—メ トキシ フエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミ ノ一4—ォキソ一 5— （5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1—ィル） ぺ ンタン酸
Figure imgf000534_0001
T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール：水 =50： 1 0 ： 1) ； NMR(D SO-d6)： δ 8.58 (1Η, d, J=7.0Hz), 8.20 (1H, d, J=7.0Hz), 7.40-7.20 (8H, m),7.15-7.00 (1H， m), 5.65(2H, s)， 5.30-5.10 (1H, q,
J=6.5Hz), 4.92-4.65 (2H, m), 4.12 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.95-2.50 (4H, m)，
Figure imgf000534_0002
実施例 1 9 (1 1)
3— （N— （2— (へキサヒドロー 2—ォキソ一 3 S— (4 - (モルホ リン一 1ーィルカルボニル） フエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1 一 ィル） ） プロピオニル） アミノー 4一ォキソ一 5— （5—フエニルメチル テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000535_0001
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 70 : 3 0 : 1 ) ； 匪 R(DMSO-d6)： δ 8.60-8.58 (2H， m)， 7.92 (2H， t, J=8.0 Hz), 7.52- 7.40 (2H, m), 7.32-7.15 (5H， m), 5.82-5.58 (2H, m), 5.20-5.10 (1H, m), 5.00-4.80 (1H， m), 4.70-4.50 (1H, m), 4.15 (2H, brs), 3.80-3.20 (8H, m), 2.78-2.42 (4H， m), 2.00-1.50 (7H， m)， 1.45-1.20 (3H， m)。
実施例 1 9 (1 2)
3— (N- (2 - (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一 3 S— (イソキノリ ン 一 3—ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） ァ ミノー 4一ォキソ一 5— (5—フエニルメチルテトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000535_0002
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、実施例 1 9 (1 3)の逆の立体を表わす。） TLC： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 40 ： 1 0 ： 1 ) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.40 (1 Η, brs), 9.38 (1 H, s)， 9.35 (1 H, m), 8.81
533
IT正された用紙 (規貝! 191) (1H, m), 8.57 (1H， s), 8.27 (2H， m), 7.89 (2H, m), 7.26 (5H, m), 5.68 (2H, m), 5.24 (1H, m), 4.82 (2H, m), 4.14 (2H， m), 3.55-3.27 (2H, m), 2.84 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.15-1.46 (6H, m), 1.37 (3H, m)0
実施例 1 9 (1 3)
3 - (N— (2 - (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一3 S— (イソキノリ ン 一 3—ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） ァ ミノ一 4—才キソ一 5— (5—フエニルメチルテトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000536_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 し力、し、実施例 1 9 (1 2)の逆の立体を表わす。） T L C： R f 0.30 及び 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 40 ： 1 0 ： 1 ) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 12.50 (1 Η, brs), 9.25 (2H, m), 8.86-8.67 (1 H, m), 8.54 (1H, s)， 8.21 (2H， m), 7.85 (2H, m), 7.27 (5H， m)， 5.72 (2H， m), 4.81 (3H, m), 4.12 (2H, m)， 3.52 (2H, m)， 2.87 (1 H, m), 2.67 (1 H， m), 2.07-1.52 (6H， m), 1.34 (3H， m)。
実施例 1 9 (1 4)
3— (N— (2— (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一 3 S— (ピリジン一 3 —ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァミ ノ 一 4—ォキソ一5— (5— (2 , 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ —ル一 1一ィル） ペン夕ン酸
534
H正された用紙 (規貝！ 191)
Figure imgf000537_0001
Ο
(H 0)醒9Η 06(8 (ιοαϋ() 9εHH 098 CEEE - -.. - · -. - 6.65 (2H, d, J=10 Hz), 6.54 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.60 (2H, m), 5.25-5.10 (1 H， m), 4.90-4.60 (5H, m), 3.20-2.50 (3H, m), 2.65 (6H, s)， 2.15-1.60 (8H, m), 1.35 (3H， d, J=7.5 Hz)。
実施例 19 (16)
3— (N— (2 S - (2—フエニル一 4 R—メチルー 4, 5—ジヒ ドロ チアゾ一ルー 4ーィルカルボニルァミノ） プロピオニル） ァミノ一 4ーォ キソー 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1 一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000538_0001
T L C ： R f 0.18 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 00 ： 20 ： 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 8.93 (d, J=8Hz)及び 8.80 (d, J=8Hz)合わせて 1H, 7.90-7.70 (3H, m), 7.60-7.20 (6H, m), 5.90-5.60 (2H, m), 4.80-4.60 (1H, m), 4.50-4.10 (3H, m), 2.90-2.70 (2H, brd), 1.45 (3H， s), 1.30 (3H, d, J=8Hz)0
実施例 1 9 (1 7)
3— (N- (2 S - (2—フエ二ルー 4， 5—ジヒドロチアゾールー 4 —ィルカルボニルァミノ） プロピオニル） アミノー 4—ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 1 _ィル） ペンタ ン酸 8S/9 I06•3dC ΛAV O i
,—、
Μ
Figure imgf000539_0001
Figure imgf000539_0002
≠( 929 ε8 Ή ss ... - (H)HH)( 0 9 ((Η)s96εs9ε0ε g9さ H 939stasEE ---· - - -· · · -· - - -.
Figure imgf000540_0001
ι ο
(SCHH)? Ή6 0I (_H8osifN8 έ 9m 0_ ¾9_)A/Ma S.E.-.. - . -· -. 9 ε/6¾71υ一οΛ£d6 OM )({ 0H)卜 95 S09L9 0ト09H)卜()I 008HE卜卜卜EI. E.E- -- - -. - -. -.. - -
Figure imgf000541_0001
o o
CM
JO6dT/d卜 60/9 ΟΜ :
Figure imgf000542_0001
o
(2H, m), 5.10-4.95, 4.95-4.55 及ぴ 4.40-4.10 (5H, m)， 3.75-3.60 (1H, m), 3.00-2.53 (2H, m), 2.33-1.95 (1H,m),2.03 及び 2.00 (合わせて 3H, 各々
Figure imgf000543_0001
実施例 1 9 (24)
N— ( 1一べンジルォキシカルボニルピロリジン一 2 S—ィルカルボ二 ル） 一3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフェニル メチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000543_0002
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 し力、し、実施例 1 9 (25)の逆の立体を表わす。） TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR(D SO-d6)： 89.16-8.73 (1H， m)， 7.72-7.01 (8H, m), 6.00-5.40 (2H， m), 5.22-4.84 (2H, m), 4.84-4.80 (1H， m), 4.80-4.04 (3H， m), 3.70- 3.23 (2H, m), 2.98-2.40 (2H, m), 2.40-1.57 (4H, m)。
実施例 1 9 (25)
N— （1—ベンジルォキシカルボニルピロリジン一 2 S—ィルカルボ二 ル） 一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2， 6—ジクロロフェニル メチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000544_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 まだ現在のところ、 立体 構造決定されていない。 しかし、実施例 19 (24)の逆の立体を表わす。） TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 9.22-8.66 (1Η, m), 7.75-7.10 (8H, m), 6.06-5.40 (2H， m), 5.21-4.84 (2H, m), 4.84-4.56 (1H, m)， 4.56-4.00 (3H， m), 3.70- 3.23 (2H, m), 3.00-2.40 (2H, m), 2.40-1.40 (4H, m)0
実施例 19 (26)
N- ( 1ーァセチルピロリジン一 2 S—ィルカルボニル） 一 3—ァミ ノ
—4—ォキソ一5— (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ 一ルー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000544_0002
TLC： R f 0.13 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 9.07-8.54 (1Η, m)， 7.67-7.23 (3H, m), 6.18-5.59
(2H, m), 4.92-4.02 (4H, m), 3.71-3.20 (2H, m), 2.92-2.39 (2H, m), 2.39-
1.50 (4H, m), 1.96 及び 1.89 (合わせて 3H, 各々 s)。 実施例 20 ( 1 ) 〜 20 (2)
実施例 1 8 (2 1) および 1 8 (22) で製造した化合物を用いて、 実 施例 6 (1) と同様の操作をして、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 20 (1)
3— (N— （2— （へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S— (3—カルボキ シフエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァ ミノー 4—ォキソ一5— （5—フエニルメチルテトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000545_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 6 ： 4 ： 1 ) ； NMR(DMSO-d6)： a 12.84 (2H， brs), 8.54 (2H, m)， 8.41 (1H, s) 8.07
(2H, m), 7.59 (1H, m), 7.26 (5H, m), 5.66 (2H, m), 5.24-4.62 (3H, m), 4.13 (2H, m), 3.39 (2H， m),2.83 (1H， m)， 2.60 (1H,m) 1.97-1.55 (6H, m), 1.33
(3H, m)。
実施例 20 (2)
3— （N— (2 - (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一 3 S— (4—カルボキ シフエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァ ミノー 4一ォキソ一 5_ (5—フエニルメチルテトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000546_0001
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 6 : 4 : 1 ) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.57 (1Η, m), 8.44 (1H, m), 8.04-7.89 (4H, m),
7.27 (5H， m), 5.66 (2H, m), 5.22-4.67 (3H， m), 4.13 (2H, m), 3.53 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.65 (1H, m), 1.99-1.53 (6H, m), 1.34 (3H, m)。
参考例 1 0
3— （N— (2— （へキサヒドロ一 2—ォキソ一3 S— ( 1 - ( (2 - トリメチルシリル） エトキシメチル） イミダゾールー 5—ィルカルボニル ァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミノー 4—ォキソ一 5 ― (5—フエ二ルメチルテトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸 ' tーブチ ルエステル
Figure imgf000546_0002
参考例 9 (3) で製造した化合物と 2— （へキサヒドロー 2—ォキソ一 to
II
Figure imgf000547_0001
Figure imgf000547_0002
^ yifリ
3 Ί 1 so：
Figure imgf000548_0001
()Η)(Η 93こ)ε2 _( 90989(HI 699s·b.ΖΕE - - -· -·. - - -..· - - ΓHρ)(Hgρ Ή09 Ή(H)6_HOρ 92 gρg ί■ZZ-ZZ ==.. - - · - -. -. - &V1 d S/96一
Figure imgf000549_0001
タン （0.5 m 1 ) 溶液に 0でで 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.15 m 1 ) を加えた。 反応混合物を 0でで 30分間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸 水溶液を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 次の物性値を有する 本発明化合物 （62 mg) を得た。
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6): 87.57-7.30 (4H, m), 5.95-5.74 (2H, m)， 4.51 (2H， s), 4.58- 4.40 (1H, m), 2.82-2.39 (2H, m), 1.40 (9H, s)。
実施例 23 (2)
N— t一ブトキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5—（5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000550_0001
実施例 22 (2) で製造した化合物を用いて実施例 23 (1) と同様の 操作をして、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール：醉酸 = 1 8 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 7.68-7.33 (4Η, m), 5.92-5.77 (2H， m), 4.60-4.43 (1H, m), 4.34 (2H, s), 2.86-2.58 (2H, m), 1.41 (9H， s)。
参考例 1 1 (1)
3—ァミノ一 4一ォキソ一5— ( 5 - (2, 6—ジクロ口フエ二ルメチ ル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 'ェチルエステル '塩酸塩 6d OAV
Figure imgf000551_0001
ΙΩ Ο
τ
実施例 22 (2) で製造した化合物を用いて参考例 1 1 (1) と同様の 操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メ夕ノール = 1 9 : 1) 。
参考例 1 1 (3)
3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5—フエニルメチルテトラゾ一ルー 1 —ィル） ペンタン酸 'ェチルエステル '塩酸塩
Figure imgf000552_0001
HCI
N- ( (N- (3—フエニルプロピオニル） 一L一バリニル） 一 Lーァ ラニル） ー3—アミノー 4一ォキソ一 5—ブロモペンタン酸 · t—ブチル エステルの代わりに N— t—ブトキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキ ソ一 5—ブロモペンタン酸 ·ェチルエステルと 5—フエニルメチルテト ラ ゾールを用いて、 実施例 1—参考例 1 1 (1) と同様の操作をして、 以下 の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R ί 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) 。
実施例 24 (1) 〜24 (12)
参考例 9 (1) で製造した化合物の代わりに、 参考例 1 1 (1) 、 参考 例 1 1 (2) および参考例 1 1 (3) で製造した化合物と相当するカルボ ン酸化合物を用いて、 実施例 18 ( 1) と同様の操作をして、 以下に示し た本発明化合物を得た。 実施例 24 (1)
N- (N—べンジルォキシカルボ二ルー L—ァラニル） 一 3—ァミノ 4—ォキソ一 5— (5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾ ルー 2—ィル） ペンタン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000553_0001
Figure imgf000554_0001
Figure imgf000555_0001
HN丫。
0、 H3
.CHa
CH3
T L C ： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1 ) ；
NMR(DMS0-d6)： δ 8.88-8.75 及び 8.72-8.60 (合わせて 1H， m), 7.63-7.45 及び 7.45-7.10 (9H, m), 6.82-6.68 (合わせて 1H, m), 5.96-5.72 (2H, m), 4.99 (2H, s)， 4.93-4.60 (1H， m), 4.51 (2H, s), 4.15-3.85 (1H, m)， 4.05 (2H, q, J=6.8Hz), 2.96-2.55 (2H, m), 1.68-1.05 (6H, m), 1.36 (9H， s), 1.16 (3H, t, J=6.8Hz)。
実施例 24 (5)
N—フエニルカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5— (2 ,
6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' ェ チルエステル
Figure imgf000555_0002
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノール = 19 ： 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 9.07 (1Η, d, J=9.5Hz), 7.95-7.84 及び 7.63-7.25 (8H， m), 5.94 (2H， s), 5.08-4.94 (1H, m)， 4.50 (2H, s), 4.06 (2H， q, J=7.2Hz), 2.96 (1 H, dd, J=16.0Hz, 5.5Hz), 2.74 (1 H, dd, J=16.0Hz, 7.5Hz), 1.15 (3H, t， J=7.0Hz)o
実施例 24 (6)
N— （2—フエニルェチルカルボニル） ー3—ァミノ一 4一ォキソ一 5 一 （5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000556_0001
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.43-6.97 (8Η, m), 6.57 (1 H, d, J=9.5Hz), 5.21 及び 5.09 (各々 1H, d, J=18.0Hz), 4.94-4.76 (1H, m), 4.59 (2H， s), 4.10 (2H, q， J=7.0Hz), 3.10-2.85 及び 2.79-2.45 (6H, m), 1.23 (3H, t， J=7.0Hz)o
実施例 24 (7)
N—フエニルォキシメチルカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ぺ ンタン酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000556_0002
i/96dr/13b 6££wfc-6 OAV
Figure imgf000557_0001
in ο ο
CM
Figure imgf000558_0001
O
εή0J1 ΛI T :0く:=ζ,..-, 1.30-0.98 (3H, m)0
実施例 24 (1 1)
N- (2— (4—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 5—べンジルォキ ソカルボニルアミノピリミジン一 3—ィル） メチルカルボ二ルー 3—ァミ ノー 4一ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラ ゾール一 1—ィル） ペンタン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000559_0001
T L C ： R f 0.56 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ； NMR(CDCI3)： δ 8.77 (1Η, brs), 7.70-7.07 (14H, m), 5.90 及び 5.52 (各々 1H, 各々 d, J=18.5Hz), 5.18 (2H, s)， 4.91 (1H， m), 4.60 及び 4.52 (各々 1H, 各々 d, J=15.0Hz), 4.31 (2H, s), 4.11 (2H, q, J=7.0Hz), 3.06 及 び 2.82 (各々 1H, 各々 dd, J=16.0, 5.0Hz), 1.22 (3H, t, J=7.0Hz)o 実施例 24 (1 2)
3— (N— (2 - (へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一3 S— （イソキノリ ン —3—ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） ァ ミノー 4—ォキソ一 5— (5—フエニルメチルテトラゾ一ル一 1—ィル） ペンタン酸 'ェチルエステル
557
«Γ正された 紙 (規貝! 191) l\3
O o
Figure imgf000560_0001
C6fc07x!w一 )()H HsS_ 0(9 0) SH2H g()-18fs 9Es- Es- -*-. -. -·· _
(HpΗ)ε ISZ 。 - -
Figure imgf000561_0001
o o
CM
TLC： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1 ) ； NMR(DMSO-d6)： δ 12.65-12.25 (1Η, br), 8.86-8.55 (1H, m), 7.59- 7.15 (9H,m), 6.02-5.50 (2H, m), 5.00 (2H, s)， 4.88-4.58 (1H,m),4.51 (2H, s), 3.93- 3.77 (1H, m), 2.92-2.22 (2H, m), 2.06-1.93 (1H, m)， 0.95-0.76 (6H, m)0
実施例 25 (4)
N- (N—ベンジルォキシカルボ二ルー N， 一 t—ブチルォキシカルボ ニル一 Lーリジニル） _ 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5— （2， 6— ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000562_0001
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸- 1 8 : 1 : 1 ) ； NMR(DMSO-d6)： S 8.72-8.55 (1H, m), 7.61-7.43 (3H, m), 7.43-7.05 (6H, m)， 6.81-6.70 (1 H, m), 5.92-5.53 (2H, m), 4.99 (2H, s), 4.72-4.55 (1H, m), 4.50 (2H， s)， 4.04-3.87 (1H, m), 2.96-2.79 (4H， m), 2.72-2.56 (2H, m),
1.71-1.12 (15H, m)。
実施例 25 (5)
N—フエニルカルボ二ルー 3—ァミノ— 4一ォキソ一 5— (5 - (2，
Figure imgf000563_0001
o o
CM
(5— (2 , 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ぺ ンタン酸
Figure imgf000564_0001
T L C： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 50 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 12.62-12.30 (1H， br), 8.77-7.66 (1H, m), 7.52 (2H, d， J=7.5Hz), 7.44- 7.22 (4H, m)， 7.02-6.88 (3H, m), 5.91-5.75 (2H， m), 5.00- 4.81 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.51 (2H, s), 2.92-2.56 (2H， m)。
実施例 25 (8)
N— (2— （へキサヒドロ一 2—才キソーァゼピン一 1—ィル） プロピ ォニル） — 3ーァミノ— 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエ ニルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000564_0002
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 13.09-11.98 (1Η, br), 8.74-8.43 (1H, m), 7.60- 7.29 (3H， m), 5.83 (2H, brs), 5.06-4.86 (1H, m), 4.85- 4.62 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.35 (2H, brs), 2.97-2.56 (2H, m)， 2.47 (2H, brs), 1.95-1.30 (6H， m), 63
o
V
Figure imgf000565_0001
Figure imgf000566_0001
TLC : R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 12.90-12.16 (1Η, br), 11.18 (1H, s), 8.97-8.64 (1H, m)， 7.68- 6.86 (7H, m), 5.88 (1H, brs), 5.43-5.10 (1H, m), 4.98-4.62 (1H, m), 4.49-4.12 (1H, m), 3.70-3.35 (2H, m), 3.15-2.53 (4H， m), 2.36-1.82 (2H, m), 1.55- 1.20 (3H, m)。
実施例 25 (1 1)
N— (2— （4—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 5—ベンジルォキ ソカルボニルァミノピリミジン一 3—ィル） メチルカルボ二ルー 3—アミ ノー 4一ォキソ一 5— （5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラ ゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000566_0002
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) ；
NMR(DMSO-d6)： S 9.21 (1H, m), 8.86 (1H， brs), 8.48 (1H， s), 7.70- .20 (12H, m), 5.82 (2H, br), 5.12 (2H, s), 4.78 (1H, m), 4.58 (2H, brs), 4.27 (2H, brs), 2.80 (2H， m)0
実施例 26 (1) および実施例 26 (2)
実施例 24 (4) および実施例 25 (4) で製造した化合物を用いて参 考例 1 1 (1) と同様の操作をして、 さらに公知の方法によって相当する 塩に変換して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例 26 (1)
N- (N—べンジルォキシカルボ二ルー Lーリジニル） 一3—ァミノ一 4—ォキソ一5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾー ル一2—ィル） ペンタン酸 'ェチルエステル '塩酸塩
Figure imgf000567_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ； NMR(D SO-d6): δ 8.90-8.79 及ぴ 8.79-8.66 (1Η, m), 7.92-7.65 (3H， br), 7.65-7.55 (1H, m)， 7.50 (2H, d, J=7.5Hz), 7.43-7.10 (6H, m), 5.95-5.53 (2H， m), 5.00 (2H， s), 4.91-4.65 (1H， m), 4.51 (2H, s)， 4.13-3.83 (3H， m)， 2.93-2.55 (4H, m), 1.75-1.22 (6H， m), 1.16 (3H， t J=7.2Hz)。
実施例 26 (2)
N- (N—ベンジルォキシカルボ二ルー Lーリジニル） 一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾー ルー 2—ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000568_0001
TLC： R f 0.11 (クロ口ホルム：メタノール：水 =70 : 30 : 3) ； N R(DMSO-d6)： δ 12.80-12.18 (1Η, br), 8.87-8.65 (1H, m), 8.10-
7.70 (3H, m), 7.70-7.45 (3H, m), 7.45-7.12 (6H, m), 5.99-5.50 (2H, m), 5.00 (2H， s), 4.84-4.59 (1H，m), 4.51 (2H, s), 4.07-3.87 (1H,m), 2.90-2.55 (4H, m), 1.72-1.19 (6H, m)0
実施例 2 7 (1) 〜 2 7 (9)
N- ( (N- (3—フエ二ルブロピオニル） 一 L—バリニル） 一 L—ァ ラニル） —3—アミノー 4—ォキソ一 5—ブロモペンタン酸 ' t—ブチル エステルの代わりに相当するブロモ化合物と相当するテトラゾ一ル化合物 を用いて、 実施例 1と同様の操作をして、 以下に示した本発明化合物を得 た。
実施例 27 (1)
N- (2—メチルベンジル才キシ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキ ソー 5— （5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 2— ィル） ペンタン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000569_0001
T L C： R f 0.43 (へキサン ：齚酸ェチル =2 : 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.40-7.09 (7H， m), 6.02-5.86 (1H, m), 5.78 及び 5·60(各々 1H,d, J=18.0Hz), 5.18 (2H, s), 4.76-4.62 (1H, m), 4.59 (2H, s), 4.12 (2H, q， J=7.0Hz), 3.06 (1H, dd, J=17.5Hz, 5.0Hz), 2.77 (1H, dd, J=17.5Hz, 5.0Hz), 2.35 (3H, s)， 1.23 (3H， t, J=7.0Hz)0
実施例 27 (2)
N- (ピリジン一 4—ィルメチルォキシ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4 —ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール 一 2—ィル） ペンタン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000569_0002
T L C： f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 8.55 (2Η, d, J=5.8Hz), 8.12 (1H， d, J=9.5Hz)， 7.57-7.28 (3H， m), 7.34 (2H， d, J=5.8Hz), 5.96 (各々 1H， s), 5.14 (2H, s), 4.76-4.60 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4.06 (2H, q, J=7.2Hz), 2.86 (1H， dd, J=17.5Hz, 5.0Hz), 2.70 (1H, dd, J=17.5Hz, 6.0Hz), 2.35 (3H， s), 1.16 (3H, t, J=7.2Hz)。
実施例 27 (3)
§卜6 pdr/16 iie
I
Figure imgf000570_0001
Figure imgf000570_0002
1じ1 Ό =
9 09Η画? 98Η (8) 80ζ 9§ 9：.. - · - 5.61 (各々 1H，d, J=18.0Hz), 5.12 (2H， s)， 4.74-4.55 (1H, m)， 4.60 (2H， s), 4.15 (2H, q, J=7.2Hz), 3.08 (1H， dd, J=17.5Hz, 4.5Hz), 2.76 (1H， dd, J=17.5Hz, 5.0Hz), 1.24 (3H, t， J=7.2Hz)。
実施例 2 7 (5)
N— (2—プロペンォキシ） カルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5 一 （5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2 _ィル） ペンタン酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000571_0001
T L C ： R f 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.26 (1Η, d, J=8.6Hz)， 7.26 (1H, d, J=7.4Hz), 7.09 (1H,dd, J=8.6Hz, 7.4Hz), 6.00-5.73 (2H, m), 5.75 及び 5.56 (各々 1H, d, J=18.0Hz), 5.25 (1H, dd, J=17.2Hz, 1.OHz), 5.18 (1H, dd, J=11.2Hz, 1.0Hz), 4.68-4.45 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.52 (2H， s), 4.06 (2H， q, J=7.0Hz), 2.98 (1 H, dd, J=17.5Hz, 4.5Hz), 2.72 (1 H, dd, J=17.5Hz, 5.0Hz), 1.16 (3H, t, J=7.0Hz)o
実施例 27 (6)
N— (ナフタレン一 2—ィルメチルォキシ） カルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一 ルー 2—ィル） ペンタン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000572_0001
T L C ： R f 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.92-7.75 及び 7.56-7.41 (7H， m)， 7.34 (1H， d, J=8.8Hz), 7.33 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.18(1 H, dd, J=8.8Hz, 7.6Hz), 6.02-5.87 (1H， m)， 5.78 及び 5.59 (各々 1H, d, J=18.0Hz), 5.32 (2H， s), 4.72-4.50 (1H， m), 4.60 (2H， s)， 2.99 (1H, dd, J=17.5Hz, 4.5Hz), 2.72 (1H, dd, J=17.5Hz, 5.0Hz), 1.40 (9H， s)。
実施例 2 7 (7)
N— （ナフタレン一 1一ィルメチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー
4一ォキソー5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾー ルー 2—ィル） ペンタン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000572_0002
T L C ： R f 0.44 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 8.11-7.98， 7.95-7.81 及び 7.63-7.40 (7Η, m), 7.34 (1H, d, J=9.0Hz), 7.34 (1H， d, J=7.0Hz), 7.18 (1H, dd, J=9.0Hz, 7.0Hz), 5.96-5.85 (1H, m), 5.76 (1H， d, J=18.0Hz), 5.64 (2H, s), 5.58 (1H, d, J=18.0Hz), 4.72-4.50 (1H, m), 4.60 (2H, s), 2.99 (1H, dd, J=17.5Hz, 4.0Hz), 2.68 (1H, dd, J=17.5Hz, 4.5Hz), 1.38 (9H, s)。
実施例 27 (8)
N— （2—フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ —5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィ ル） ペンタン酸 .ェチルエステル
Figure imgf000573_0001
T L C ： R f 0.63 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
画 R (CDCほ)： δ 7.48-7.42 (2Η, m), 7.34-7.14 (6H, m), 6.56 (1H, d,
J=8.4Hz), 5.67 (1H, d， J=17.8Hz), 5.46 (1H, d, J=17.8Hz), 4.87 (1H, m), 4.15 (2H， q, J=7.2Hz), 3.23 (2H, m), 3.08 (1H， dd, J= 17.4Hz, 4.4Hz), 2.93 (2H， m), 2.74 (1H, dd, J=17.4Hz, 4.8Hz), 1.25 (3H, t, J=7.2Hz)0
実施例 2 7 (9)
N— （2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ 一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 1ーィ ル） ペンタン酸'ェチルエステル
Figure imgf000573_0002
εさ，6 Ι08εο/9<κν J ？O Λく,
ο
Figure imgf000574_0001
ο ο
CM
τ S ί &V6XDd一さ 6卜 a
) ∞4 4 93 a aH: 1、
Figure imgf000575_0001
ΙΟ o o
CM
Γ
(),。93 2.52Η 2.2ョ ο ο )))) (, (，,, .6Ν . SΗ4ΗΖ504.7 Η572Η44. m8 JΗΖ 4. 5 ·22H=-
II
ο
Figure imgf000576_0001
実施例 28 (6)
N— (ナフタレン一 2—ィルメチルォキシ） カルボニル一 3—ァミノ 4一ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ ル一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000577_0001
TLC： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸 =50 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 8.08-7.81 (5Η, m), 7.58-7.42 (5H, m), 7.36 (2H， d, J=9.0Hz, 7.5Hz), 6.03-5.80 (2H, m), 5.25 (2H， s), 4.70-4.55 (1 H, m), 4.52 (2H, s)， 2.91-2.53 (2H, m)0
実施例 28 (7)
N— (ナフタレン一 1一ィルメチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5— (2 , 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾー ルー 2—ィル） ペン夕ン酸
Figure imgf000577_0002
TLC： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.12-7.8 及び 7.65-7.26 (合わせて 11Η, m), di 6εε卜 6 OA08i7x:¼V6 (H))(HS()(Hs 2H 8 S2S 90906s 92EssE.-. - - -.. - - - - -.
Figure imgf000578_0001
ο ο
CVJ
4.2Hz), 2.40 (1H, dd, J-17.6 及ぴ 4.4Hz), 1.37 (9H, s), 1.36 (9H, s)。 実施例 2 9 (2) 〜29 (74)
参考例 9 (1) および参考例 9 (2) で製造した化合物と相当するスル ホニルクロライ ド化合物を用いて、 実施例 29 (1) と同様の操作をして、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 29 (2)
N—フエニルメチルスルホニルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタ ン 酸 · t—プチルエステル
Figure imgf000579_0001
T L C ： R f 0.77 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR(D SO-d6)： 87.90 (1H, d, J=9.0Hz), 7.58-7.29 (8H, m), 5.98 (2H, m)， 4.52 (4H, m)， 2.77-2.64 (2H， m), 1.38 (9H， s)。
実施例 29 (3)
N—フエニルスルホニルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸 ' t 一ブチルエステル
Figure imgf000579_0002
O o n
斗 y
' 、 Ύ
t
to
Figure imgf000580_0001
3
O αι o ω II ω O
II b
CO ェ
N
t
O
<J3
_ェ
Q.
《, s9H
) (,,,, 29 J5 m.717.5Z4.05HZHHZ0 ddHZ 4.2.21H J17.==
Figure imgf000581_0001
ェ a
(,, ¾,8 Hz 586.2 s 4.2 1H J 8 08H d.HZ 4.=
(,.3.0 7 J7.HZ 607 7dd J§0HZ.2IHHZ 7.== ) ( (), NC3MDC 85I δ.4 m 896 731H077.5H m.4..
C T : 0L.2 4V STi9 Io、 6§i OAV
Figure imgf000582_0001
9r6JAL:s ε 6 Ο卜Μ. )il0く. .
Figure imgf000583_0001
ο ο
CM
96§卜6 OAVs/6fcvxDd08
CO CO
CM
こ
Figure imgf000584_0001
こェ)( 96S(83()( Ή96S 8寸rp98 Ή 999EssZ = -.. - - - " -...- (1H， dd, J=17.2, 4.5Hz), 1.79 (1H, dd, J-17.2, 4.5Hz), 1.25 (9H, s)。
実施例 29 (1 2)
N- (4一二トロフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5 一 (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000585_0001
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 8.38 及ぴ 8.05 (各々 2H， d, J=9.2Hz), 7.36 (1H, d,
J=8.8Hz), 7.36 (1H, d, J=7.2Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8Hz, 7.2Hz), 6.25 (1H, d， J=9.6Hz), 5.71 及び 5.56 (各々 1H, d, J=18.0Hz), 4.61 (2H, s)， 4.27- 4.10 (1H, m)， 2.92 (1H, dd, J=17.8Hz, 4.0Hz), 2.38 (1H, dd, J=17.8Hz, 5.0Hz), 1.38 (9H, s)。
実施例 29 (1 3)
N—フエニルスルホニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2 , 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸 ' t 一ブチルエステル
Figure imgf000585_0002
Oiεε卜 6AV6dr ;さ一
Figure imgf000586_0001
04Λ Λ- 85
o Ol o
^ V 7 I
Cn
Figure imgf000587_0001
Figure imgf000588_0001
o ι o
CM
8S
02 ί-^ -Τ ί-^ - ¾ · 8 4ぺ^
( ( - Ζ - (- 4,^ -L { (-^ ^ Ι-^ L ^^- 9 ' Z) -9) - g 一 ^ ー ー , 一 ε
Figure imgf000589_0001
-
(o z) 6 z½
°(s Ή6) 9£'L '(ΖΗ0 '9.9ί=Γ 'PP 'HS) 9S'S 91. '(ΖΗ0 '9·91·=Γ 'PP Ή2) Ι-8'S '(LU Ή0 ZV^-ZZ'^ '(s ' Ζ) 19 P '(ΖΗ6· =Γ 'P
ΉΟ S9-S '(ΖΗ6·ΖΙ·=Γ 'Ρ ' ) Q Q '(ΖΗ2*6=Γ 'Ρ ΉΟ Ζ'9 '(ω Ήε) l l-ie i
'(ΖΗ8·8=Γ 'Ρ Ή2) 28'Ζ '(ΖΗ88=Γ 'Ρ 'Η2) 099 ： (9P-OS^a)HJAIN
： ( Τ ： ' ^-fr^^) ε^Ό J H ： 31
01
Figure imgf000589_0002
Figure imgf000589_0003
¾ '翊ぺ く^ ( ( - z-
Λ( - ^Λ -ίτ ( " て乙 aa — 9 'Ζ) -9) — S—八^ 一
9
(6 I ) 6 Ζ ¼m
°(S Ή6) 12' '(ζΗΖ ε '9 Zi=C 'PP Ή3) 9Z Z
'(ΖΗΖ·ε '92ί=Γ 'PP Ή3) L8"2 '(ω Ή SO'fr' '(S Ήδ) 09 '(ΖΗ6'9Ι·=Γ
'P Ή0 S9 S '(ΖΗ6"91=Γ 'P 'ΗΙ·) 98"9 '(ΖΗΘ*6=Γ 'Ρ Ή0669 '(ΖΗ0·6=Γ
I08£0/96dT/X3d 6 ZWL6 OAV ο ο
Figure imgf000590_0001
εο/9リ一6&7 d
) 2寸 εοく=.
Figure imgf000591_0001
Figure imgf000592_0001
Figure imgf000593_0001
ιο o o cvj
Figure imgf000594_0001
T L C ： R f 0.45 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR(CDCI3): δ 8.14 (1Η, dd, J=1.4, 7.8Hz), 7.70-7.12 (11H, m), 5.67 (2H， s), 5.18 (1H, d, J=9.4Hz), 4.58 (2H, s), 3.96 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J=4.0, 17Hz), 2.25 (1H, d, J=4.8， 17Hz), 1.36 (9H, s)。
実施例 29 (28)
N— （3—フエ二ルブロピル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000594_0002
T L C ： R f 0.28 (ジクロロメタン ：醉酸ェチル =20 ： 1) ； NMR(CDCI3)： δ 7.41-7.14 (8Η, m), 5.78 及び 5.68 (各々 1H, d,
J=19.0Hz), 5.70 (1H， d, J=9.4Hz), 4.35-4.19 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.19- 2.95 及ぴ 2.87-2.60 (6H, m), 2.35-2.07 (2H, m), 1.43 (9H， s)。
実施例 29 (29)
N— （2—メ トキシフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 で
Τ3 I
()) 92^s ί D D， I I—
Figure imgf000595_0001
o o l oi Λε εοく.
Ήこρ ε Η ϋ)Η(Η「寸ト 9αο88寸卜9卜 S卜 S寸 εΝ=.·· -.. -.
is(Η「 6SH Ή)(2「Η卜ト8S_2oトZ s.-ΖNΝ == *.·. -. -.
sH )(「 9卜(寸Η8(「p969H8t99999v0 09-ΕΝZ==· ··--. -. ·. - 69
Figure imgf000596_0001
Λί^ ^Λί-ί^ - ^ '翊く く^
Figure imgf000596_0002
(Z £) 6 Z醒牽 SL °(s Ή6) L2'V '(ΖΗ9 'ΖΗ9 ΖΙ=Γ 'PP Ή 3£ Z '(ΖΗ0 'ΖΗ9 ΖΙ-=Γ
'PP 'HL) OQ Z '(Ui ΉΟ εに -SS'fr '(S Ή2) 19-p '(2H。 =r 'P 'HI ケ ）
L9'S L8 S '(UJ'HL)6に 9·εε·9'(ΖΗ0·8=η'Ηϋ6 Ζ'(ΖΗ0·8=Γ'Ρ'Η2) 98
Figure imgf000596_0003
'Ρ ' Ζ) 1618 ： (SI3d〇） Μ
Figure imgf000596_0004
Figure imgf000596_0005
J. - Ζ~Λ( - ^ ( (^ 丁乙 4一，） — N
(i s) 6 z½m
°(s Ή6) tt '(ZH9 'ΖΗ8 Ι=Γ
'PP Ή 5VZ '(ΖΗ9·ε 'ΖΗΘ Ι=Γ 'PP Ήθ 963 '(山 Ήϋ £ ' -9V '(s ' Ζ)
I08£0/96dT/X3d 969
Figure imgf000597_0001
- ^-ip-^- V - ^ J.- £ -Λ(~^Λ( Υ ( ご丁 て乙一 ） 一 Ν
£) 6 zum
°(s 'Η6) l£'l '(ΖΗ9 9' =Γ 'PP Ήΐ)
9Ζ'Ζ '(s Ήε) BVZ '(ΖΗ8·ε il 9ΊΙ=Γ 'ΡΡ Ή ZQ Z '(ω Ήί) ZQ' -ZZ^
'(s 'ΗΖ) 09 '(ZHS 8L=r 'PP ΉΟ S9 S '(2Ή3·8Ι·=Γ 'ΡΡ ΉΟ 98'9 '(ΖΗ0Έ=Γ 91 'Ρ ΉΟ 90 '(ω Ή9) OVL-WL '(ω Ή?) 89 -28Ζ 9 ： (SIOd〇）謂 Ν
： (ΐ ： Ζ= (^-τ ^ ■ ' 9£Ό J Η： 0 Ί 1
Figure imgf000597_0002
01. 1 · @ ^
( ( y- Ζ -Λ(~ ,
Figure imgf000597_0003
1 Ζ) -9) 一
(ε ε) 6 z m
°(s 'Η6) 8S '(ΖΗ9· 9' =r 9 'PP Ήί) SI Z '(s Ήε) 9 Z '(ΖΗ9·ε 9· =Γ 'PP ΉΟ 61Ζ '(ω ΉΟ ζβ ε
に '{s Ή2) 6
Figure imgf000597_0004
'PP Ή0 I.8 '(jq
Ή 60·9-εε·9 '(iu Ή9) 6t -89' '(山 'ΗΙ)。6ΉΟ·8 §： (ειοαο) Ν
I08eO/96dT/X3d ひ " OAV
Figure imgf000598_0001
T L C ： R f 0.26 (へキサン ：醉酸ェチル =3 : 1) ；
NMR(CDCI3)： S 8.00-7.86 (2H, m), 7.84-7.69 (2H, m), 7.67-7.38 (5H, m), 7.38-7.11 (3H， m， 6.14 (1H， brs), 5.87 (1H,d, J=18.2Hz), 5.67 (1H, d, J=18.2H2), 4.59 (2H, s), 4.27-4.06 (1H， m), 2.85 (1H, dd, J=17.4 及び 4.0Hz), 2.33 (1H, dd, J=17.4 及び 4.6Hz), 1.37 (9H, s)。
実施例 2 9 (35)
N- (5—ジブチルァミノナフタレン一 1一ィル） スルホ二ルー 3—ァ ミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ ト ラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000598_0002
T L C ： R f 0.50 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： 88.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.37-8.14 (2H, m), 7.59-7.43 (2H, m), 7.43-7.06 (4H, m), 6.43 (1H, d， J=10.0Hz), 5.87 (1H， d, J=18.4Hz), 5.57 (1H， d, J=18.4Hz), 4.58 (2H, s), 4.10-3.93 (1H, m), 3.11 (4H， t, J=7.2Hz), 2.65 (1H, dd, J=17.8 及び 3.4Hz), 1.75 (1H, dd, J=17.8 及び 4.6Hz), 1.55-1.05 (8H， m), 1.24 (9H, s), 0.83 (6H, t, J=7.0Hz)。
実施例 29 (36)
N- (3—フエニルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— （2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000599_0001
T L C ： R f 0.67 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 8.10 (1Η, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.67-7.39 (6H, m), 7.34 (1H, d, J=8.8Hz), 7.34 (1H, d, J=7.0Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8Hz, 7.0Hz), 6.24-6.11 (1H， m)， 5.86 及び 5.67 (各々 1H， d, J=18.0Hz), 4.58 (2H, s)， 4.25-4.12 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J=17.6Hz, 4.0Hz), 2.26 (1H, dd, J=17.6Hz, 4.6Hz), 1.33 (9H, s)。
実施例 2 9 (37)
N— （4ーァセチルァミノフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4ーォ キソー 5— （5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 2 —ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000600_0001
T L C ： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR(CDCI3): δ 7.80 (2Η, d, J=9.2Hz), 7.74-7.60 (1H, m), 7.69 (2H, d, J=9.2Hz), 7.33 (1H, d, J=9.2Hz)( 7.33 (1H， d, J=7.0Hz), 7.17 (1H, dd, J=9.2Hz, 7.0Hz), 6.20-6.00 (1H, m), 5.85 及び 5.65 (各々 1H, d, J=18.0Hz), 4.59 (2H, s), 4.17-4.04 (1H, m)， 2.81 (1H, dd, J=17.4Hz, 4.0Hz), 2.21 (1H, dd, J=17.4Hz, 4.8Hz), 1.35 (9H, s)。
実施例 29 (38)
N- (4一 t一ブチルフエニル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ
—5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール一 2—ィ ル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000600_0002
T L C ： R f 0.23 (へキサン ：酢酸ェチル =3 : 1) ；
NMR(CDCI3)： 87.86-7.72 (2Η, m), 7.63-7.48 (2H, m), 7.42-7.10 (3H, m)， 6.13-5.95 (1 H, m, 5.84 (1H, d, J=18.0Hz), 4.59 (2H, s)， 4.22-4.01 (1 H, m), 2.84 (1H,dd, J=17.6 及び 4.0Hz), 2.27 (1H, dd, J=17.6 及び 4.6Hz)，
ε ;εさト 6 OAV
(H) (H)669εss - -
Figure imgf000601_0001
8 ϋ0idrxod-6 I6/：
Figure imgf000602_0001
o
)( Ή百 Ή8_X 90 (Η国83ο) 9εια.：E- - -. " - · 09. 0idrJ.リs6/ d : 6εε OA (「ΗΡ()寸8Ιト CH9 _ 2Η「 ΐ Ή)「) 8(Ηρ Ή|Ι 06寸6ι.9·..Ν.ΝΖ=== -. *. · -.. * · -
Figure imgf000603_0001
o ο
CM
Figure imgf000604_0001
T L C ： R f 0.48 (へキサン ：醉酸ェチル =2 : 1) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.75-7.60 及び 7.60-7.12 (12Η, m), 6.15-5.95 (1H, m), 5.84 及び 5.62 (各々 1H, d, J-18.0Hz), 4.60 (2H, s), 4.15-4.00 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J=17.6Hz, 4.0Hz), 2.30 (1H,dd, J=17.6Hz, 4.6Hz), 1.37
(9H, s)。
実施例 29 (44)
N—ォクタニルスルホニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 · t 一ブチルエステル
Figure imgf000604_0002
TLC ： R f 0.32 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.40-7.10 (3Η, m), 5.89 (1H, d, J=17.8Hz), 5.74 (1H, d,J=17.8Hz), 4.61 (2H, s), 4.44-4.24 (1H, m), 3.17-2.86 (3H, m), 2.74 (1H, dd, J=17.6 及び 4.8Hz), 1.95-1.70 (2H,m)， 1.58-1.14 (10H, m), 1.43 (9H， s), 0.88 (3H, t, J=7.5Hz)。
実施例 29 (45)
N- (4—フエニルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 - (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000605_0001
TLC ： R f 0.17 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 8.06-7.89 (2H， m), 7.89-7.70 (2H, m), 7.70-7.16 (8H, m), 6.10 (1 H， d, J=9.2Hz), 5.80 (1 H, d, J=18.8Hz), 5.68 (1 H, d, J=18.8Hz), 4.29 (2H, s), 4.27-4.09 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J=17.8 及び 4.2Hz), 2.44 (1H, dd, J=17.8 及び 4.8Hz), 1.38 (9H, s)。
実施例 29 (46)
N- ( 4一フエニルカルボニルメチルフエニル） スルホ二ルー 3—アミ ノー 4一ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラ ゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000605_0002
T L C ： R f 0.79 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1)
εε ο 6卜.
∞
3L)§)( 0卜 L (αο 01卜 0 609 St6 908 ε·Ε--··.. - ェ
Figure imgf000606_0001
ο if) Ο
CM
909
°(s Ή6) 9S L '(ZH8 9 ΖΙ=Γ 'ΡΡ Ή0 ZVZ '(ΖΗ9·ε OS 9Ζ1.=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ·) 98'S '(LU Ή 80 SS^ '(S 'HZ) 09 '(ΖΗ0'81=Γ 'P Ή
£19 '(ΖΗ0·81·=Γ 'P Ή t6'S '(ΖΗ^6=Γ 'P Ή 0829 '(山 Ήε) QVL-WL '(山
' Ζ) 991- Q l '(uu 'HL) 8 _00·8 '(山 'ΗΙ·) S 8_6S'8 $ ： (εΐθαθ)Η Μ
： (ΐ： ζ= ^丁翊S： く es'o j H : i丄
si.
Figure imgf000607_0001
i '魏 { ( ~ z -
Λί ~Α
Figure imgf000607_0002
' Ζ) -9) — S— ,、* ー
ー , 一 ε— Ψ LA(^ L (ι ·{ - Ζ) -K 01
(6 6 ζ w
°(s Ή6) ε^Ί. '(uu Ή2)
ε 3-062 '(LU Ήδ) S8' -6に '(αι Ή l) SS -6 '(s Ή2) 9 P '(ΖΗ0·81·=Γ 'P
'HL ） Ζ 9 |.6'9 '(ΖΗ2"6=Γ 'P ΉΟ IZ '(ZHO' 'ΖΗ0'6=Γ 'PP Ήϋ
II I '(ΖΗ0 =Γ 'Ρ Ή0 L9 Z '(ΖΗ0'6=Γ 'Ρ ΉΟ 15Ί 8 ： (εΐθαθ)ΗΙΛΙΝ S ： ( I : 6 ΐ ：マ ^α α 4 WO J Η ： 3 Ί 1
Figure imgf000607_0003
I08£0/96dT/X3<I 6<uv!.3d卜 69 I08s/
Figure imgf000608_0001
If) O ΙΟ o
CM
6 O/ LAV： )( Ή(ιΗε 90H6Γρ (οΗIειαο) 9 sε.：NΖ= -· -. - -·
Τ3
Figure imgf000609_0001
o o
iさ 6εε卜 6
) 3110 ¾く .
Figure imgf000610_0001
N— （2， 1， 3—べンゾチアジアゾールー 4—ィル） スルホ二ルー 3 —アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000611_0001
T L C ： R f 0.30 (へキサン ：齚酸ェチル =2 : 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 8.36-8.21 (2Η, m), 7.75 (1H, dd, J=8.8 及び 7.2Hz),
7.42 -7.11 (3H, m), 6.59 (1H, d, J=9.4Hz), 5.90 (1H, d, J=18.0Hz), 5.73 (1H, d, J=18.0Hz), 4.72-4.47 (1H, m), 4.59 (2H, s), 2.88 (1H， dd, J=17.6 及び 3.6Hz), 2.19 (1H, dd, J=17.6及び 4.8Hz), 1.35 (9H, s)。
実施例 29 (56)
N— （4—ァセチルァミノフエニル） スルホニル一 3—ァミノ一 4—ォ キソー 5— (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 1 一ィル） ペンタン酸' t—ブチルエステル
Figure imgf000611_0002
TLC ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール = 19 : 1) NMR(CDCI3)： 67.97 (1H,s)， 7.83 及び 7.73 (各々 2H, d, J=8.5Hz), 7.34 (1H， d, J=9.0Hz), 7.34 (1H, d, J=7.0Hz), 7.20 (1H, dd, J=9.0Hz, J=7.0Hz), 6.10 (1H， d, J=9.2Hz), 5.77 及び 5.65 (各々 1H, d, J=19.0Hz), 4.28 (2H， s), 4.23-4.04 (1H， m), 2.96 (1H, dd, J=17.6Hz, J=3.8Hz), 2.46 (1H, dd, J-17.6Hz, J=5.2Hz), 1.38 (9H， s)。
実施例 29 (57)
N- (4一フエ二ルチオフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一才キ ソー 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1 — ィル） ペンタン酸 . t—ブチルエステル
Figure imgf000612_0001
T L C ： R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)I δ 7.72 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.59-7.13 (8H, m), 7.23 (2H, d, J=8.8Hz), 6.20 (1H, d, J=9.0Hz)， 5.88 及び 5.66 (各々 1H, d, J=18.8Hz),
4.28 (2H， s), 4.19-4.05 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=17.6Hz, J=3.8Hz), 2.44
(1H, dd, J=17.6Hz, J=4.6Hz), 1.36 (9H， s)。
実施例 29 (58)
N- (2—ニトロフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5 一 （5— （2, 6—ジクロロフヱニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000613_0001
T L C： R f 0.61 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1 ) ；
NMR(CDCI3)： 8 8.20-8.06 及び 8.05-7.70 (4H, m), 7.34 (1H, d, J=9.0Hz), 7.34 (1H， d, J=7.0Hz), 7.18 (1H, dd, J=9.0Hz, J=7.0Hz), 6.74 (1H， d, J=9.2Hz,)， 5.93 及び 5.75 (各々 1H， d, J=18.0Hz), 4.61 (2H, s),
4.42-4.25 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J=17.6Hz, J=4.2Hz), 2.40 (1H, dd, J=17.6Hz, J=4.4Hz), 1.38 (9H, s)。
実施例 2 9 (59)
N— （カンファー一 1 0—ィル） スルホニル一 3—アミノー 4一ォキソ - 5 - (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィ ル） ペンタン酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000613_0002
T L C： R f 0.63 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.35 (1Η, d, J=9.0Hz), 7.35 (1H, d, J=6.8Hz), 7.18 (1H, dd, J=9.0Hz, J=6.8Hz)， 6.61 (1H, d, J=8.0Hz), 6.01 及び 5.85 (各々 1H, d, J=18.5Hz), 4.64-4.33 (1H, m)， 4.61 (2H, s), 3.56-3.40 及び 3.15- 2.70 (4H, m), 2.53-2.27 及び 2.27-1.82 (7H, m), 1.43 (9H, s), 1.02 (3H, s), 0.94 (3H， s)。
実施例 2 9 (60)
N— (6—クロロイミダゾ [2， 1一 B] チアゾ一ル一5—ィル） スル ホニルー 3—ァミノ一 4一才キソ一 5— （5— （2， 6—ジクロ口フエ二 ルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000614_0001
TLC ： R f 0.19 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.93 (1Η, d, J=4.4Hz), 7.44-7.07 (4H, m), 6.76-6.53
(1H, m), 5.94 (1H, d, J=18.0Hz), 5.78 (1H, d, J=18.0Hz), 4.61 (2H, s), 4.36-4.09 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J=17.6 及び 4.0Hz), 2.48 (1H， dd, J=17.6 及び 4.6Hz), 1.39 (9H, s)。
実施例 2 9 (6 1)
N— （5— （2—メチルチオピリ ミジン一 4一ィル） チォフェン一 2— ィル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジク ロロフエニルメチル） テ トラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチル エステル
CH3S、 0 0
Figure imgf000615_0001
o o
Figure imgf000616_0001
s,) ( (HΗ68ε8寸「 s卜sΖ -·,
Figure imgf000617_0001
o
Figure imgf000618_0001
(1H， dd, J=17.6 及び、 4.2Hz), 2.47 (1H, dd, J=17.6 及び 4.6Hz), 1.39 (9H, s)。
実施例 29 (68)
N— （2—ジェチルアミノエチル） スルホ二ルー 3—アミノー 4ーォキ ソ一 5— (5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2— ィル） ペンタン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000619_0001
T L C ： R f 0.67 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDCI3)： S 7.34 (1H, d, J=8.8Hz), 7.34 (1H, d, J=7.0Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8Hz, 7.0Hz), 5.87 及び 5.78 (各々 1H, d, J=18.0Hz), 4.61 (2H, s), 4.53-4.43 (1H, m), 3.47-2.41 (10H, m)， 1.42 (9H, s), 1.05 (3H, t， J=7.0Hz)o
実施例 29 (69)
N- (3—メチルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 一 （5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000619_0002
T L C ： R f 0.23 (へキサン ：醉酸ェチル = 3 : 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.74-7.59 (2H， m), 7.51-7.10 (5H, m), 6.06 (1H, d,
J=9.6Hz), 5.83 (1H， d, J=18.2Hz), 5.62 (1H, d, J=18.2Hz), 4.59 (2H, s)， 4.21-4.05 (1H， m)， 2.82 (1H, dd, J=17.4 及び 3.8Hz), 2.44 (3H， s)， 2.24
(1H， dd, J=17.4 及ぴ 5.0Hz), 1.37 (9H, s)。
実施例 2 9 (70)
N— (4—イソブロピルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキ ソー 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テ トラゾ一ルー 2— ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000620_0001
T L C ： R f 0.31 (へキサン ：酢酸ェチル =3 : 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.86-7.71 (2Η, m)， 7.46-7.10 (5H, m)， 6.04 (1H, d,
J=9.6Hz), 5.84 (1H, d, J=18.0Hz), 5.61 (1H, d, J=18.0Hz), 4.59 (2H, s), 4.20-4.01 (1H， m, 3.10-2.87 (1H, m)， 2.83 (1H, dd, J=17.6 及び 3.6Hz), 2.27 (1H, dd, J=17.6 及び 5.0Hz), 1.36 (9H, s)， 1.27 (6H, d, J=7.0Hz)o 実施例 2 9 (7 1)
N— (4—イソプロピルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキ ソー 5— ( 5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 1 — ィル） ペンタン酸 ' t一ブチルエステル is
餒 4Sί 2 3 Λ 9Ί3 Hく
Figure imgf000621_0001
ε卜 6 i 613d loss96dr//
CO
CM
ヽ
へ
I ]
、
3
X
ト
I
I IS
CO 寸
CO CO
1 ヽ，
へ
II
—3
11 ヽ
o
Μ
Η
ΓΝ
\
へ D 寸
D o
H
'へ
'
、 1 1 oli入く
1
TV (0)Η H)-80Sト9ε
O )Ηε卜 8sト 267.0卜 6 H) 689s E-.-. -.
C へ
卜
1 Λ ((H) 0S(Η P Ή09 989「_ 998厂ΕZΖ= -.- -·-· χ
C
1
寸 Λ is,) H))《9寸( Ή( ε ZL ε8s 0 sε 68ε¾寸Η寸 ιEsΖ-·. -. -. * 寸
1 X
1 in (5) (Η)寸(H 69S寸 W8EΝΕ - -· - -
1m 1
V () (HΗ「06寸 66卜 1sΖ =.. - - ) A S 6寸
Figure imgf000622_0001
^ w ε^^ ^^ヽ卜^r4 I—l
T L C ： R f 0.28 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ；
NMR(CDC13)： δ 7.91-7.74 (2Η, m), 7.46-7.14 (3H, m), 7.10-6.93 (2H, m), 6.03-5.82 (1H, brs), 5.76 (1H, d, J=19.2Hz), 5.64 (1H, d, J=19.2Hz), 4.27 (2H, s)， 4.18-3.97 (1H, m), 4.04 (2H, t， J=6.4Hz), 2.96 (1H， dd, J=17.4 及び 4.0Hz), 2.39 (1H， dd, J=17.4 及び 4.6Hz), 1.92-1,67 (2H, m), 1.67- 1.35 (2H, m), 1.38 (9H, s), 0.99 (3H， t, J=7.4Hz)0
実施例 30 (1) 〜30 (74)
実施例 29 (1) 〜29 (74) で製造した化合物を用いて、 実施例 6 (1) と同様の操作をし、 さらに公知の方法によって相当する塩に変換し て、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 30 (1)
N- (4— t一ブチルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ 一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1ーィ ル） ペンタン酸
Figure imgf000623_0001
TLC： R f 0.19 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =50 ： 1 ： 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.83-8.34 (1Η, br), 7.92-7.75 (2H, m), 7.72-7.31
(5H, m)， 6.10-5.54 (2H， br), 4.43-4.26 (1 H, m), 4.30 (2H, s), 2.82-2.50 (2H, m), 1.30 (9H,s)。 実施例 30 (2)
N—フエ二ルメチルスルホニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタ ン 酸
Figure imgf000624_0001
TLC： R f 0.14 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 =50 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 7.99-7.70 (1Η, br), 7.52 (2H, d, J=7.5Hz), 7.45- 7.27 (6H, m)， 6.01-5.80 (2H, m), 4.52 (合わせて 4H, s), 4.58-4.38 (1 H, m),
2.77-2.66 (2H, m)。
実施例 30 (3)
N—フエニルスルホニルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000624_0002
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =18 : 1 : 1) ； NM R (CDCI3+DMSO-d6)： δ 7.98-7.80 及び 7.68-7.10 (合わせて 9Η, m), 6.10-5.30 (2H, br), 4.58 (2H, s), 4.30-4.10 (1H, m)， 2.76-2.33 (2H, m)。
実施例 30 (4) N- (2— （ナフタレン一 1一ィル〉 ェチル） スルホ二ルー 3—ァミ ノ —4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ —ル一 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000625_0001
TLC： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.10-7.75及び 7.65-7.13 (合わせて 11H， m),
6.10-5.87 (2H， m)， 4.89 (2H, s), 4.55-4.38 (1H， m), 3.60-3.46 (4H, m),
2.75-2.62 (2H, m)。
実施例 30 (5)
N- (ナフタレン一 2—ィル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5 - (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000625_0002
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1) ； N R(DMSO-d6)： δ 12.80-12.10 (1H， br), 8.72-8.47 (2H, m), 8.23- 8.00 (3H, m)， 7.94-7.83 (1H， m)， 7.79-7.60 (2H, m), 7.57-7.45 (2H, m), 7.43-7.29 (1H， m), 6.15-5.77 (2H, m)， 4.49 (2H， s)， 4.43-4.29 (1H, m)， 2.64-2.37 (2H, m)。
実施例 30 (6)
N— （ナフタレン一 1—ィル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5 - (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000626_0001
TLC： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸- 18 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 12.70-12.20 (1Η, br), 8.99-8.75 (1H， m), 8.70- 8.57 (1H, m), 8.32-8.15 及び 8.15-8.02 (合わせて 3H,m), 7.78-7.56 (3H， m), 7.56-7.46 (2H, m), 7.42-7.30 (1H, m), 6.00-5.70 (2H, m), 4.49 (2H, s)， 4.42-4.25 (1H， m)， 2.42-2.21 (2H, m)。
実施例 30 (7)
N— (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4一才キソ一 5 - (5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール一2—ィル） ペンタン酸 62 o en 〇 n
Figure imgf000627_0001
m
() (《) (),，,，,，,，8H6 090 m52H m.5822H.42H s55 H 2.02.74.44.3 m.---- ()) (,,，， NMSd6RDM0： 8905ひ δ.840 b687.1H 7.2H m.r 7.727..- :
Figure imgf000628_0001
T L C： R f 0.30 (クロロホルム：メタノール：齚酸 = 25 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： 67.94-7.72 (1H, d), 7.53-7.33 (3H， m), 6.16-5.85 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.50-4.40 (1H, m), 3.18-3.10 (2H, m), 2.77-2.73 (2H, m), 1.75-1.55 (2H， m), 1.48-1.28 (2H, m), 0.90 (3H,り。
実施例 30 (10)
N- (キノリン一 8—ィル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ _ 5 一 （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000628_0002
TLC： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 =25 : 1 : 1) ； NMR(D SO-d6)： δ 9.05-9.01 (1H， m)， 8.58-8.53 (1H, m)， 8.39-8.29
(2H, m)， 8.17-8.00 (1H, m), 7.80-7.67 (2H, m)， 7.53-7.33 (3H, m)， 6.16- 5.63 (2H， m), 4.91-4.73 (1H， m), 4.49 (2H, s)。
実施例 30 (1 1)
N— （5—ジメチルァミノナフタ レン一 1一ィル） スルホ二ルー 3—ァ ミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2 , 6—ジクロ口フエニルメチル） テ ト ラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000629_0001
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =30 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 12.84-11.80 (1Η, br), 8.94-8.64 (1H， m), 8.52- 8.47 (1H, m)， 8.30-8.19 (2H, m), 7.66-7.23 (6H, m), 5.93-5.68 (2H, m), 4.49 (2H， s), 4.42-4.26 (1H, m), 2.83 (6H, s), 2.60-2.25 (2H, m)。
実施例 30 (12)
N— （4一二トロフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5
- (5— （2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000629_0002
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酡酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 8.40 (2H， d， J=9.0Hz), 8.10 (2H, d, J=9.0Hz)， 7.51
(1H, d, J=9.0Hz), 7.50 (1H, d， J=6.8Hz), 6.10-5.75 (2H, br), 4.50 (2H， s),
4.55-4.37 (1H, m), 2.68-2.55 (2H, m)。 実施例 30 (13)
N—フエニルスルホニルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000630_0001
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =20 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 13.04-12.28 (1Η, br), 8.68-8.50 (1H, m), 7.94-
7.89 (2H, m), 7.68-7.34 (6H, m), 6.04-5.79 (2H， m), 4.46-4.36 (1H, m),
4.29 (2H， m), 2.79-2.56 (2H, m)。
実施例 30 (14)
N— (2—フルオロフェニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 - ( 5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000630_0002
TLC： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸 =25 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 12.94-12.36 (1Η, br), 8.86-8.70 (1H, m), 7.88- 7.33 (7H， m), 5.97 (2H, brs), 4.52 (2H, s), 4.46 (1 H, m), 2.78-2.47 (2H， m)。 実施例 3 0 (1 5)
N— (4—フルオロフェニル） スルホニル一 3—アミノー 4ーォキソ一 5 - (5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ—ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000631_0001
TLC： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 =25 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 13.09-12.00 (1Η, br), 8.62-8.46 (1H, m), 7.96- 7.89 (2H， m)， 7.53-7.32 (5H， m), 6.07-5.83 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.35 (1H， m), 2.56 (2H, m)。
実施例 30 (1 6)
N— （3—フルオロフェニル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000631_0002
TLC： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：酡酸 =50 : 1 : 1 ) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.60 (1Η, br), 7.75-7.32 (7H， m), 6.20-5.70 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.46-4.32 (1H， m), 2.62-2.53 (2H， m)。 実施例 30 (1 7)
N- (2—ブロモフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一才キソー 5 一 （5— (2 , 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000632_0001
T L C ： R f 0.27 (クロ口ホルム ：メタノール：齚酸 =8 ： 1 ： 1) ； NMR(D SO-d6)： δ 12.80-12.20 (1Η, brs), 8.80-8.40 (1H， m), 8.12- 8.00 及び 7.90-7.79 (各々 1H， m), 7.65-7.46 及び 7.46-7.32 (合わせて 5H, m), 6.15-5.75 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.60-4.30 (1 H, m), 2.80-2.42 (2H, 実施例 30 (1 8)
N- (4ーメ トキシフエニル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— （5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000632_0002
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 25 : 1 : 1 ) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 8.48-8.16 (1Η, m), 7.82-7.78 (2H, m), 7.53-7.08 (5H, m), 6.15-5.63 (2H, m), 4.51 (2H, s)， 4.33-4.15 (1H, m), 3.85 (3H, s)。 実施例 30 (19)
N- (4—トリフルォロメチルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4 一ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール 一 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000633_0001
T L C： R f 0.35 (クロロホルム：メタノール：齚酸 = 25 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.07 (2Η, d, J=8.5Hz), 7.96 (2H, t, J=8.5 Hz),
7.53-7.33 (3H， m), 6.08-5.65 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.46-4.55 (1H, m), 2.61-2.58 (2H, m)。
実施例 30 (20)
N— (チォフェン一 2—ィル） スルホニル一 3—アミノー 4ーォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000633_0002
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =25 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6): δ 13.13-11.94 (1Η, br), 8.92-8.46 (1H, m), 7.95 (1H， dd, J=5.0, 1.4Hz), 7.70 (1H， m), 7.53-7.49 (2H, m,), 7.40-7.32 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J=5.0, 4.0Hz), 6.08-5.78 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.39 (1H, m), 2.57 (2H, m)。
実施例 30 (2 1)
N— （3—フエ二ルブロピル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000634_0001
TLC： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 8.00-7.80 (1Η, m), 7.56-7.47 及び 7.43-7.13 (8H， m), 6.12-5.82 (2H, m), 4.52 (2H, s)， 4.56-4.40 (1H, m), 3.22-3.07 (2H, m),
2.80-2.60 (4H, m)， 2.06-1.87 (2H, m)。
実施例 30 (22)
N— (2—フルオロフェニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 - (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000634_0002
TL C： R f 0.35 (クロ口ホルム：エタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 8.9 (1Η, br), 7.95-7.30 (7H, m), 5.94 (2H, br), 4.54 (1H, m), 4.30 (2H， brs), 2.74 (2H, m)0
実施例 30 (23)
N- (4—クロ口フエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 一 （5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000635_0001
TLC： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =50： 1 ： 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 13.00-12.20 (1Η, br), 8.78-8.40 (1H, br), 7.87 及 ぴ 7.65 (各々 2H, d, J=8.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.6Hz), 7.51 (1H， d, J=7.4Hz), 7.41 (1H， dd, J=8.6Hz, 7.4Hz), 6.15-5.76 (2H, br), 4.51 (2H, s), 4.45-4.27 (1H, m), 2.67-2.53 (2H， m)0
実施例 30 (24)
N— （3 _クロ口フエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 一 （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000635_0002
s-6 OAVxDd§ :6fcv 60/9
Figure imgf000636_0001
4 Λ-
Figure imgf000637_0001
TLC： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =50 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 12.80-12.20 (1Η, brs), 8.39-8.27 (1H， m), 7.95- 7.85 (1H, m), 7.65-7.05 及び 6.99-6.82 (11H, m)， 6.03 及び 5.91 (各々 1H, d, J=18.4Hz), 4.52 (2H， s), 4.60-4.40 (1H, m), 2.80-2.47 (2H, m)。
実施例 30 (27)
N— （2—フエニルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一才キソ一 5 - (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000637_0002
TL C： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：水 =50 ： 1 0 ： 1) ； NMR(DMSO-d6)： 88.05 (1H, dd, J=1.0, 7.6Hz), 7.68-7.30 (12H, m), .79 (2H， brs), 4.49 (2H， s), 3.96 (1H, m), 2.48-2.28 (2H, m)。
実施例 30 (28)
N— (3—フエニルプロピル） スルホニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2， 6ージクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000638_0001
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 13.10-12.20 (1Η, brs), 8.10-7.90 (1H， m)， 7.61- 7.13 (8H, m)， 6.13-5.75 (2H， br), 4.65-4.47 (1 H, m), 4.35 (2H, s)， 3.25-3.10 (2H, m), 2.91-2.79 (2H, m) 2.79-2.64 (2H, m), 2.11-1.87 (2H, m)。
実施例 30 (29)
N— (2—メ トキシフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4—ォキソ一
5 - (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000638_0002
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR(D SO-d6)： δ 12.90-12.10 (1Η, brs), 8.10-7.90 (1H, m), 7.80-
7.01 (7H， m), 6.10-5.70 (2H, br), 4.50 (2H, s), 4.53-4.33 (1H, m), 3.85 (3H, s), 2.67-2.39 (2H, m)0
実施例 30 (30) 96dr/3da卜 6 OA i:V
Figure imgf000639_0001
o o
C
h)u)S89SH) 83 H 992s E s... * - D ii6divxdI
) 0 S 0
Figure imgf000640_0001
o ΙΩ o
CM
)HS(ΓΡ 9Η8卜卜0 Ή (9卜 εοpN868 ί9o_)H卜/Ma.Ζ=>... - - -·· ·· 7.20 (5H， m)， 6.32-5.42 (2H, br), 4.51 (2H, s)， 4.43-4.14 (1 H, m), 2.71-2.12 (2H, m), 2.39 (3H, s)。
実施例 30 (34)
N- (4—フエニルフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4一才キソ一 5— （5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000641_0001
TLC： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：醉酸 =50 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 13.45-11.25 (1Η, br), 8.87-8.27 (1H， br), 8.13-
7.80 (4H, m)， 7.76 (2H， d, J=6.6Hz), 7.65-7.23 (6H, m), 6.33-5.55 (2H, br), 4.51 (2H, s)， 4.58-4.20 (1H, m)， 2.82-2.35 (2H, m)。
実施例 30 (35)
N- (5—ジブチルァミノナフタ レン一 1—ィル） スルホ二ルー 3—ァ ミノー 4一ォキソ一5— (5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ ト ラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 ά 6Λ£/1υs-6£ OAV一
Figure imgf000642_0001
Figure imgf000642_0002
4.49 (2H, s)， 4.55-4.35 (1H， m), 2.64-2.40 (2H， m)0
実施例 30 (37)
N- (4ーァセチルァミノフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一才 キソー 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2 —ィル） ペンタン酸
Figure imgf000643_0001
TLC： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 12.90-12.10 (1Η, br), 10.34 (1H, s)， 8.43-8.25 (1H， br), 7.83-7.70 (4H, m), 7.53 (1H, d, J=9.0Hz), 7.52 (1H, d, J=6.8Hz), 7.37 (1H, dd, J=9.0Hz, 6.8Hz), 6.10-5.77 (2H, br), 4.51 (2H， s), 4.39-4.20 (1H， m), 2.62-2.37 (2H, m) 2.09 (3H, s)。
実施例 3 0 (38)
N— （4— t—ブチルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ 一 5— (5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィ リレ) ペンタン酸
Figure imgf000643_0002
Figure imgf000644_0001
in o o
ム ο
Figure imgf000645_0001
) ( (),，, J 00802H7.87.Hd J.58274HZ H4.2HZ 7 7.==- (())) (,,，,,， N 806MRDS96：.81H d J 89 J 8Md S47.85 dHZ.HZ.1H4.4== ¾¾ TLC : 02^：.2:3;Λロロ/= 6.23-5.68 (2H， m)， 4.55-4.14 (1H, m), 4.50 (2H, s), 2.75-2.28 (2H， m)。 実施例 30 (42)
N- (4一フエニルォキシフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4—ォ キソー 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 2 —ィル） ペンタン酸
Figure imgf000646_0001
TLC： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =50 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.60-8.25 (1Η, br), 7.93-7.79 (2H， m), 7.60-7.05
(10H, m), 6.10-5.70 (2H， br), 4.51 (2H， s), 4.40-4.23 (1H， m), 2.65-2.35 (2H, m)。
実施例 30 (43)
N— (4—フエ二ルチオフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4ーォキ ソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一2— ィル） ペンタン酸
Figure imgf000646_0002
TLC： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 50 : 1 : 1) en o
Figure imgf000647_0001
TLC： R f 0.10 (クロ口ホルム：メタノール：舴酸 =50 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 9.23-8.40 (1Η, br), 8.06-7.82 (4H, m), 7.82-7.64 (2H, m), 7.64-7.24 (6H, m), 6.26-5.45 (2H, br), 4.56-4.30 (1H, m), 4.33 (1H， d, J=18.0Hz), 4.22 (1H, d, J=18.0Hz), 2.90-2.50 (2H, m)。
実施例 30 (46)
N— (4—フエニルカルボニルメチルフエニル） スルホ二ルー 3—アミ ノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラ ゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000648_0001
TLC： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸- 18 : 1 : 1) ； NMR(D SO-d6)： δ 8.70-8.20 (1Η, br), 8.10-7.99， 7.88-7.78 及び
7.78-7.33 (合わせて 12H, m), 6.10-5.64 (2H， br), 4.56 (2H, s), 4.51 (2H, s),
4.40-4.27 (1H， m), 2.60-2.38 (2H， m)。
実施例 30 (47)
N— （2—ァセチルァミノ一 4—メチルチアゾール一5—ィル） スルホ 二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジクロロフェニル メチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸 96fcwvl!、ee iさ卜 6 α
Figure imgf000649_0001
—ォキソ一 5— （5— （2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル — 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000650_0001
TLC： R f 0.24 (クロ口ホルム：メ夕ノール：醉酸 =35 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 13.10-11.85 (1Η, br), 9.22-8.18 (1H, br), 8.26- 8.12 (1H, m), 8.22-7.76 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=9.0Hz), 7.52 (1H, d, J=7.0Hz), 7.37 (1H, dd, J=9.0 及び 7.0Hz), 6.25-5.60 (2H, br), 4.63-4.34 (1H, m), 4.51 (2H, s), 2.83- 2.49 (2H, m)。
実施例 3 0 (50)
N- (ベンゾフラザンー 4—ィル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4一才キ ソ一 5— （5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2— ィル） ペンタン酸
Figure imgf000650_0002
TLC： R f 0.18 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =35 : 1 : 1) ； NMR(D SO-d6): δ 12.80-11.80 (1Η, br), 9.50-8.82 (1H, br), 8.36 (1H, d, J=9.0Hz), 8.12 (1 H, d, J=6.8Hz), 7.74 (1 H, dd, J=9.0 及び 6.8Hz), 7.52 o n o
Figure imgf000651_0001
TLC： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =18 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.10-7.65 (1H， br), 7.58-7.20 (8H, m), 6.15-5.80
(2H， br), 5.01 (2H, s), 4.57-4.40 (1H, m), 4.52 (2H, s), 3.80-2.90 (4H， m),
2.90-2.60 (2H, m)。
実施例 30 (53)
N- (1, 1ージォキソテトラヒ ドロチォフェン一 3—ィル） スルホ二 ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメ チル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000652_0001
TL C： R f 0.14 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 7.64-7.22 (3Η, m), 5.97 (2H, brs), 4.68-4.14 (2H, m), 4.52 (2H, s), 3.85-3.00 (4H， m)， 2.90-2.20 (4H， m)。
実施例 30 (54)
N- (5—フエニルカルボニルアミノメチルチオフェン一 2—ィル） ス ルホニルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— （5— (2， 6—ジクロ口フエ ニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000652_0002
/96r/bd 6εε O，AV
Figure imgf000653_0001
ο ιο o
CO
¾εさ卜 6 ΡD :0/96fcvxdI
Figure imgf000654_0001
― (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000655_0001
TLC： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 18 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 12.90-12.00 (1Η, br), 9.20-8.35 (1H, br), 8.15- 7.80 (4H， m), 7.52 (1H， d, J=9.0Hz)， 7.52 (1H, d, J=7.0Hz), 7.37 (1H, dd, J=9.0Hz, J=7.0Hz), 6.10-5.70 (2H, br), 4.65-4.45 (1H, m), 4.51 (2H, s), 2.85-2.55 (2H， m)。
実施例 30 (59)
N- (カンファー一 10—ィル） スルホニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ —5— (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィ ル） ペンタン酸
Figure imgf000655_0002
TL C： R f 0.57及び 0.49 (ク口口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6): δ 13.10-11.90 (1Η, br), 8.00-7.74 (1H, br), 7.52 (1H, d, J=9.0Hz), 7.52 (1 H, d, J=6.8Hz), 7.37 (1 H， dd, J=9.0Hz, J=6.8Hz), 6.18- 5.79 (2H, br), 4.65-4.45 (1H, m), 4.52 (2H， s)， 3.54, 3.45, 3.20 及び 3.13 (合わせて 2H, 各々 d, J=14.0Hz), 2.87-2.68 (2H, m)， 2.46-2.36, 2.10- 1.81 及び 1.62-1.30 (合わせて 7H, m), 1.03 (3H, s), 0.82 及び 0.81 (合 わせて 3H， 各々 s)。
実施例 30 (60)
N— (6—クロロイミダゾ [2, 1 -B] チアゾールー 5—ィル） スル ホニルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエ二 ルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000656_0001
T LC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =20 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.01 (1Η, d, J=4.6Hz)， 7.59 (1H, d, J=4.6Hz), 7.56-7.25 (3H, m), 6.12-5.74 (2H, br), 4.51 (2H, s)， 4.40 (1H, t， J=6.0Hz), 2.85-2.46 (2H， m)Q
実施例 30 (6 1)
N- (5 - (2—メチルチオピリ ミジン一 4—ィル） チォフェン一 2— ィル） スルホニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジク ロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸 r
o o
00
Figure imgf000657_0001
()； TI.C:p3Rfロロ、 N- (4—ブチルフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5 一 （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000658_0001
TLC： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：酔酸 =50 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6): δ 12.90-11.50 (1Η, br), 8.80-8.10 (1H, br), 7.81 (2H， d, J=8.4Hz), 7.60-7.32 (3H, m)， 7.42 (2H, d， J=8.4Hz), 6.03-5.60 (2H, br), 4.42-4.12 (3H, m), 2.80-2.58 (4H, m), 1.65-1.43 及び 1.40-1.15(各々 2H, m), 0.87 (3H, t, J=7.4Hz)。
実施例 30 (64)
N- (5— （イソォキサゾールー 3—ィル） チォフェン一 2—ィル） ス ルホニルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5— （2, 6—ジクロ口フエ ニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000658_0002
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =20 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.73 (1Η, d, J=1.8Hz), 7.89-7.64 (2H， m), 7.64- 7.23 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=1.8Hz)， 6.27-5.55 (2H, br), 4.63-4.30 (3H， m), 2.92-2.47 (2H, m)。
実施例 30 (65)
N— (5 - (4一クロ口フエニルカルボニルアミノメチル） チォフェン —2—ィル） スルホ二ルー 3—アミ ノー 4—ォキソ一 5— （5— （2, 6 —ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000659_0001
TLC : R f 0.18 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =20 : 1 : 1) ；
N R(DMSO-d6)： δ 9.36 (1Η, t, J=5.8Hz), 8.03-7.76 (2H, m), 7.76- 7.27 (5H, m), 7.09 (1H, d, J=4.0Hz), 6.06-5.61 (2H, m), 4.66 (2H， d, J=5.8Hz), 4.50 (2H， s)， 4.30 (1H， t, J=6.0Hz), 2.69-2.37 (2H, m)0
実施例 30 (66)
N- (4— (ピロリジン一 1—ィル） フエニル） スルホ二ルー 3—アミ ノー 4一ォキソ一 5— (5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラ ゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000659_0002
TL C： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸 = 2 0 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.33-7.94 (1Η, br), 7.83-7.18 (5H, m)， 6.74-6.45
(2H， m), 6.07-5.51 (2H， br), 4.39-4.00 (3H, m), 3.45-3.00 (4H, m)， 2.92-
2.58 (2H, m), 2.10- 1.70 (4H, m)。
実施例 3 0 (67)
N- (4一 （モルホリン一 4一ィル） フエニル） スルホ二ルー 3—アミ ノー 4一ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラ ゾールー 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000660_0001
TLC： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：醉酸 =20 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.62-7.90 (1Η, br), 7.81-7.61 (2H, m), 7.61-7.17
(3H, m), 7.17-6.97 (2H, m), 6.02-5.57 (2H, m), 4.44-4.02 (3H, m), 3.95-
3.55 (4H， m), 3.30-3.00 (4H, m), 2.78-2.40 (2H, m)。
実施例 3 0 (68)
N— （2—ジェチルアミノエチル） スルホニル一 3—アミノー 4ーォキ ソー 5— （5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2— ィル） ペンタン酸 '塩酸塩 i§613dεε ;， O
CM
へ 3Ί1 OS
) Ή((Hp 3r2のqH 《9卜889卜で ossa 80899JZ=--·. -. - - -.
o ο
Figure imgf000661_0001
N- (4一イソブロピルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4ーォキ ソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2— ィル） ペンタン酸
Figure imgf000662_0001
TL C： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =40 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 13.60-11.40 (1Η, br), 8.82-8.03 (1H， br), 7.93- 7.65 (2H， m), 7.65-7.10 (5H, m), 6.28-5.39 (2H， br), 4.51 (2H, s), 4.43-4.17 (1H, m), 3.10-2.81 (1H, m), 2.78-2.29 (2H, m), .21 (6H, d, J=6.8Hz)o
実施例 30 (71)
N- (4一イソプロピルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4ーォキ ソー 5— （5— （2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1— ィル） ペンタン酸
Figure imgf000662_0002
T L C： R f 0.41 (クロロホルム：メタノール：齚酸 = 18 1) NMR(DMSO-d6)： δ 13.40-11.70 (1H, br), 8.89-8.20 (1H, br), 7.95- 7.69 (2H， m), 7.69-7.05 (5H, m)， 6.18-5.50 (2H, br), 4.52-4.14 (1H, m)， 4.30 (2H, s), 3.07-2.85 (1H, m), 2.85-2.43 (2H, m)， 1.21 (6H, d, J=6.8Hz)。
実施例 30 (72)
N- (2—ジェチルアミノエチル） スルホ二ルー 3—アミノー 4ーォキ ソ一 5— （5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一 1 一 ィル） ペンタン酸 '塩酸塩
Figure imgf000663_0001
T L C ： R f 0.32 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 = 6 : 2 : 2) ； NMR(DMSO-d6): 87.55 (1H, d， J=9.2Hz), 7.55 (1H, d, J=6.8Hz), 7.55
(1H， dd, J=9.2Hz, 6.8Hz), 6.05-5.87 (2H, br), 4.95-4.54 (1H， m), 4.38 (2H, m), 3.78-2.75 (10H, m), 1.16 (6H， t, J=7.0Hz)。
実施例 3 0 (73)
N— (4—ブチルォキシフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキ ソー 5— (5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2— ィル） ペンタン酸
Figure imgf000664_0001
TLC： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =40 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 13.25-11.90 (1Η, br), 8.54-8.10 (1H, br), 7.89- 7.65 (2H， m), 7.60-7.26 (3H, m), 7.20-6.97 (2H, m)， 6.28-5.49 (2H， br), 4.51 (2H, s), 4.40-4.09 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=6.2Hz), 2.74-2.26 (2H, m), 1.87-1.58 (2H, m), 1.58-1.26 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.2Hz)0
実施例 30 (74)
N— （4一ブチルォキシフエニル） スルホニル一 3—ァミノ一 4—ォキ ソ一 5— (5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 1一 ィル） ペンタン酸
Figure imgf000664_0002
TLC： R f 0.10 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =40 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 13.52-11.75 (1Η, br), 8.74-8.12 (1H， br), 8.00- .67 (2H, m)， 7.67-7.25 (3H， m), 7.25-6.98 (2H, m), 6.15-5.48 (2H, br), .48-4.11 (1H, m), 4.26 (2H, s)， 4.02 (2H, t, J=6.4Hz), 2.83-2.37 (2H, m)， 1.84-1.55 (2H, m), 1.55-1.24 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.2Hz)。
実施例 3 1 (1) N— (4—フエニルスルフィニルフエニル) スルホ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾー ルー 2—ィル） ペンタン酸' t—ブチルエステル
Figure imgf000665_0001
実施例 29 (43 ) で製造した化合物を用いて実施例 8 (1) と同様の 操作をして、 次の物性値を有する本発明化合物を得た。
TL C ： R f 0.12 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 8.00-7.88 及び 7.88-7.75 (4Η, m)， 7.70-7.56 及び
7.53-7.43 (5H, m), 7.40-7.12 (3H, m), 6.30-6.15 (1H, m), 5.80 (1H, d, J=17.8Hz), 5.59 及び 5.58 (合わせて 1H, d, J=17.8Hz), 4.60 (2H, s), 4.21-4.05 (1H, m), 2.78 (1H， dd, J=17.4Hz, 4.0Hz), 2.28 及び 2.27 (1H， dd, J=17.4Hz, 4.6Hz), 1.36 (9H, s)。
実施例 3 2 (1)
N- (4—フエニルスルホニルフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4 一ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル —2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル さ 6 ο.
Figure imgf000666_0001
o in
CCさ 6卜 OA iV
Figure imgf000667_0001
o o
CM
Figure imgf000668_0001
実施例 30 (1 2) で製造した化合物を用いて、 参考例 9 (1) と同様 の操作をして、 次の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.29 (クロロホルム：メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ；
NMR(DMSO-d6): $ 8.50-7.80 (1H， br), 7.80-7.25 (5H, m), 6.61 (2H， d， J=8.8Hz), 6.15-5.72 (2H， m), 4.50 (2H, s)， 3.97-3.81 (1H， m)， 2.38-2.05 (2H， m)。
実施例 3 5 (1)
N— (N, N—ジベンジルァミノ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4ーォキ ソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 1 — ィル） ペンタン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000668_0002
ジベンジルアミン （0.06 m 1 ) のジメチルホルムアミ ド （0.5 m 1 ) 溶 液にァルゴン雰囲気下、 室温で 1 , Γ 一カルボ二ルジィミダゾール （50 mg) を加えた。反応混合物を室温で 30分間撹拌した。反応混合物に 0 で参考例 1 1 (2) で製造した化合物 （139 mg) のジメチルホルムアミ ド （0.5 m 1 ) 溶液を加えた。 反応混合物を室温で一晚欖拌した。反応混合 物に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ （へキサン ：醉酸ェチル = 1 ： 1) によって精製し、 次の物性値 を有する本発明化合物 （79 mg) を得た。
T L C ： R f 0.46 (へキサン ：醉酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 7.50-7.10 (13Η, m), 5.59 (1H， d, J=8.2Hz), 5.41 (1H， d, J=18.6Hz), 5.23 (1H, d, J=18.6Hz), 4.84-4.66 (1H, m), 4.69-4.47 (2H， m), 4.29 (1 H, d， J=16.6Hz), 4.17 (1 H, d, J=16.6Hz), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 3.02 (1H, dd, J-17.8 及ぴ 5.0Hz), 2.70 (1H, dd, J=17.8 及び 4.8Hz),
Figure imgf000669_0001
実施例 36 (1)
N- (N, N—ジベンジルァミノ） カルボニル一 3—アミノー 4—才キ ソー 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一 1 一 ィル） ペンタン酸
Figure imgf000669_0002
実施例 3 5 (1) で製造した化合物を用いて実施例 23 (1) と同様の 操作をして、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
Figure imgf000670_0001
o o
CVJ
1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000671_0001
実施例 37 (1) で製造した化合物を用いて実施例 6 (1) と同様の操 作をして、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 7.54-7.18 (9H， m), 5.81 (2H, brs), 4.60 (1H, m), 4.47 (2H， s), 4.32 (2H, m)， 2.92-2.56 (5H, m)0
実施例 39 (1)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5 - (5 - (4ーァミノフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000671_0002
実施例 5 (157) で製造した化合物 (770 mg) のメタノール （1 1 m l ) と水 （3m l) 溶液に炭酸カリウム （350 mg) を加えた。 反応混 合物を室温で 7時間撹拌した。 反応混合物に pH4になるまで 1 N塩酸水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化アンモニゥム水溶 iεε 6r13d08id/ I6
ps^n： -
Figure imgf000672_0001
ί)こ Ήo (SW( ro m 0 op0sw)Hε s9a8sZ -- -
0ε·
s(ε(h 95263(H)(q Ή 09εS9EEsJ- . -.. - -· - -. -
(二 0 ^
Figure imgf000673_0001
参考例 9 (1) で製造した化合物の代わりに参考例 9 (2) で製造した 化合物、 4一 t一ブチルベンゼンスルホニルクロライ ドの代わりに （N— t一ブチルォキシカルボニルァミノ） スルホニルクロライ ドを用いて実施 例 29 (1) と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.21 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) 。
参考例 1 4
N- (N— t—ブチルォキシカルボ二ルー N—ベンジルァミノ） スルホ 二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロロフェニル メチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000674_0001
参考例 1 3で製造した化合物 （548 mg) のテトラヒ ドロフラン （7m 1 ) 溶液に 0ででべンジルアルコール （0.14m l ) と トリフエニルホスフ イ ン （361 mg) とジェチルァゾジカルボキシレート （0.55m l ) を加え た。 反応混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈 し、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へ キサン：酢酸ェチル =5 ： 1〜2 ： 1) で精製し、 次の物性値を有する標 題化合物を得た。
TLC ： R f 0.60 (へキサン：醉酸ェチル = 2 : 1) 。
実施例 4 1 (1) N— （N—ベンジルァミノ） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5 - (5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000675_0001
参考例 1 4で製造した化合物を用いて、 実施例 6 (1) と同様の操作を し、 次の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.16 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 =4 0 ： 1 ： 1 ) c NMR(DMSO-d6): δ 13.00-11.60 (1Η, br), 8.05-7.50 (1H, br), 7.70 (1H, t, J=6.1 Hz), 7.62- 7.43 (2H， m), 7.43-7.07 (6H, m), 6.19-5.74 (2H, m), 4.52 (2H, s)， 4.42-4.20 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=6.1Hz), 2.89-2.35 (2H, m)。
実施例 42 (1)
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5一 (メチルァミノカルボニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000675_0002
実施例 5 (1 8) で製造した化合物（190 mg) のメタノール （0.2 m 1 ) 懸濁液に 40 %メチルァミン水溶液（0.4 m 1 ) を力 []えた。反応混合物を室 温で 5時間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで I mm
]
°( J Ή9) 6^ 2 -982 '(S Ή3) 08Έ '(LU Ή l) '(s 'HS) 80 S '(山 Ή2) t9'S 6 S '(UJ Ή9) 02
'(ΖΗ9 =Γ 'P Ή0 8 '(ΖΗ8 =Γ 'P Ή00^88 ： (9P-OSWd) 題
3 (ΐ ： I ： 8 ΐ =¾ S: 一 ^ ：マ *απ 4 Θ0Ό J Η： Ο Ι
¾尠¾呦 ^ 、つ
Figure imgf000676_0001
、エ ¾ 呦导 3 つ
Figure imgf000676_0002
- ) — s— ^ ー ー , 一 ε— ^ く、^ ^ — M 01
(z) z mm^
Ή9) QVZ-Ο Ζ '(s
Ή2) '(uu 'HL) £- ' 9'P '(s ' Ζ) 80 S '(s ΉΖ) εβ'9 '(ui 'HS) ε - SS'Z
'(ΖΗ0·Ζ=Γ 'P 'HI) ll *(ΖΗ05=Γ 'P 'HI) 1 S 9 ： (9P-OSVMa)HIMN
' (ΐ : I : 8 I =翘 4fi: ,4^ ：マ *aa ） Lに O J H : つ Ί丄 S
°r會 (3UI03L) 呦寻
呦 Μ * (1 : 1 : 0 Z =3S4S Y^^aa^)
乙 *4Η厶 4マ 4 ^、 Α4 つ驟！？ 、つ翁 ^マ 4 ^
Figure imgf000676_0003
T08£0/96df/X3d 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活 性成分を含有する錠剤 1 00錠を得た。
- - ( (N— (3—フエニルプロピオニル） 一L一バリニル） 一 L—ァ ラニル） 一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフエ ニルメチル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸 …… 5.0 g
• カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 0.2 g
. ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1 g
'微結晶セルロース …… 4.7 g
製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5 m 1ずつアンプルに充填し、 常法によ り凍結乾燥し、 1アンブル中 2 0 mgの活性成分を含有するアンブル 1 00本を得た。
• N— ( (N— (3—フエニルプロピオニル） 一 L—バリニル） 一 Lーァ ラニル） 一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエ ニルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸 …… 2.00 g
•マンニト一ル 20 g
-蒸留水 …… 1000 m 1

Claims

請求の範囲 一般式 （ I ) R— AA1— AA2 - N—Y (I) H 0 (p)m [式中、 Rは水素原子、 R I11一一 Jへ、 または R1— J, 、 基 (基中、 Jは単結合、 C l〜6アルキレン基、 C l〜6ォキシアルキレン 基、 C 1〜6ァミノアルキレン基、 C 1〜 6チォアルキレン基、 C 2〜 6 アルケニレン基、 炭素環またはへテロ環を表わし、 炭素環およびへテロ環 は C 1〜4アルキル基で置換されていてもよく （ただし、 J基中の酸素原 子、窒素原子または硫黄原子は R基中の C=0基または S (0) m基に結合 しているものとする。 ） 、 R i 1 ) C 1〜 8アルキル基、 2) C 1〜 8アルコキシ基、 3) C 2〜8アルケニル基、 4) C 2〜8アルケニルォキシ基、 5) C 1〜8アルキルアミノ基、 6) ジ （C l〜8アルキル） アミノ基、 7) C 1〜 8アルキルチオ基、 8) C y c 1基 （基中、 C y c 1は炭素環またはへテロ環を表わし、 それら の環は 1から 5個の水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 フエ二 ルォキシ基、 フエニル基により置換された C 1〜8アルキル基、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 二トリル基、 ケト基、 一 OR2、 — NR2R3、 一 CH2NR2R3、 - SR2、 一 S (0) R2、 — S02R2、 — COOR2または一 COR2で置換されていてもよい。 R 2は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 フエニル基により置換された C 1〜 4 アルキル基を表わし、 R3は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ二ル基、 フエニル基により置換された C 1〜4アルキル基、 C 2〜5ァシル基を表 わし、 または R 2および R 3は結合する窒素原子と一緒になつてへテロ環を 表わす。 ） 、 9) C y c 1一 0—基、 10) C y cし S—基、 1 1) C y cし CO -基、 12) C y c 1基、 C y c 1— 0—基、 C y c 1— S—基または C y c 1— C 0—基によってモノまたはジ置換された C 1〜8アルキル基、 C 1〜8ァ ルコキシ基、 C 1〜 8アルキルアミノ基、 ジ （C l〜8アルキル） ァミ ノ 基または C 1〜8アルキルチオ基、 13) トリフルォロメチル基、 14) C y cし CO - NH - CH2 -基、 15) アミノ基、 16) ベンジルォキシカルボニル基、 1 7) C2〜5ァシルァミノ基、 または 18) C 1〜 8アルコキシ基が置換した C 1〜 8アルコキシ基を表わし、 mは 0または 1〜2の整数 (ただし、 (1) mが 0のとき、 一 S (0) m—基に直接窒素原子または硫黄原子は結 合しないものとする、 かつ (2) mが 1のとき、 一 S (0) m—基に直接硫黄原子は結合しないものと する。 ） を表わす。 ） を表わし、 AA1は 単結 は 2) ヽ(基中、 R4は ( 1 ) 水素原子、 (2) C 1〜 8アルキル基、 (3) C y c2基 （基中、 C y c2は炭素環またはへテロ環を表わし、 それ らの環は 1から 5個の水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 フヱ ニル基が置換した C 1〜4アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフ ルォロメチル基、 二トリル基、 テトラゾール基、 一 OR5、 一 NR5R6、 — SR5、 一COOR5または一 COR5で置換されていてもよい。 R5およ び R 6はそれぞれ独立して水素原子、 C 1〜4アルキル基、 フエニル基また はフエニル基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 または(4) -OR7, 一 NR7R8、 一 SR7、 -COOR7, -COR7, 一 CO NH2、 一 NR7— CO— NR7R8、グァニジノ基および C y c2から選ばれ る基により置換された C 1〜8アルキル基 （基中、 R7または R8はそれぞ れ独立して水素原子、 C l〜4アルキル基、 フヱニル基またはフエニル基 が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） を表わし、 AA2は 1) 単結合、 または (基中、 R9および R10はそれぞれ独立して (1) 水素原子、 (2) C 1〜8アルキル基、 (3) C y c 3基 （基中、 C y c 3は炭素環またはへテロ環を表わし、 それ らの環は 1から 5個の水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 フエ二ル基カ置換した C 1〜4アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 二トリル基、 テトラゾ一ル基、 一OR1 -NR 11 R12, — SR1 一 COOR11または一 C OR11で置換されて いてもよレ 。 R11および R12はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜4アル キル基、 フエニル基またはフヱニル基が置換した C 1〜 4アルキル基を表 わす。 ） 、 (4) -OR13, — NR13R14、 — SR13、 —COOR13、 -COR13, 一 CONH2、 一NR13— CO— NR13R】4、 グァニジノ基および C y c 3 から選ばれる基により置換された C 1〜 8アルキル基 （基中、 R13は水素 原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基が置換した C 1 〜 4アルキル基を表わし、 R"は水素原子、 C；！〜 4アルキル基、 フエ二 ル基、 フエニル基が置換した C 1〜 4アルキル基、 t—ブチルォキシカル ボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表わす。 ） 、 または (5) R9および R10は一褚になって C 1〜6アルキレン基または C 2〜 6アルケニレン基を表わす。 ） を表わし、 A A 1および A A 2は一緒になつて (基中、 R15および R16はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜4アルキル 基、 フヱニル基、 フヱニル基カ置換した C 1〜4アルキル基 （ただし、 基 中の C 1〜4アルキル基およびフエ二ル基は C 1〜4アルキル基、 C l〜 4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基またはフエニル基 によって置換されていてもよレ、。 ) を表わし、 R17は ( 1 ) 水素原子、 (2) C 1〜8アルキル基、 (3) C y c3基 （基中、 Cy c 3は前記と同じ意味を表わす。 ） 、(4) -OR13, 一 NR13R14、 — SR13、 —COOR13、 -COR13, — C ONH2、 一 NR13— CO— NR 14、 グァニジノ基および C y c 3から 選ばれる基により置換された C 1〜8アルキル基 （基中、 R13および R14 はそれぞれ前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 qは 2〜 12の整数を表わす。 ただし、 一 （CH2) q—中の 1個の炭素原 子は酸素原子、 硫黄原子、 一 S O—基、 — S 02—基または— NR18—基 (基中、 R18は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フヱニル基またはフエ二 ル基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で置き換わっているか、 または隣り合う水素原子が脱離して二重結合を形成していてもよい。 ） を 表わし、 Yは (基中、 R19は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱ二ル基、 フヱニル基 が置換した C 1〜4アルキル基を表わし、 nは 1〜4の整数を表わし、 を表わし、 Zは 1 ) C 1〜 6アルキレン基、 2) C 2〜 6アルケニレン基、 3) 酸素原子、 4) 硫黄原子、 5) —CO -基、 6) 一 SO -基、 7) — S02 -基、 8) — NR26—基 （R26は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フヱニル基ま たはフエニル基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） または9) C l〜6アルキレン基中の 1個の炭素原子が酸素原子、 硫黄原子、 一 CO—基、 —SO—基、 — S02—基、 — NR26—基 （R26は前記と同 じ意味を表わす。 ） で置き換わった C 1〜6アルキレン基を表わし （ただ し、 zはテトラゾ一ル環の炭素原子に結合しているものとする。 ） 、 Eは水素原子、 ハロゲン原子、 C l ~4アルキル基、 — COOR27基 （基 中、 R27は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基 が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 -CONR28R29基 （基中、 R28および R29はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエ ニル基、 フエニル基が置換した C 1〜4アルキル基または R28および R29 は結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を表わす。 ） 、 一 NR28R29 基 （基中、 R28および R29は前記と同じ意味を表わす。 ) または 基中、 ~ Ι-CyH ~ は炭素環およびへテロ環を表わし, R20は 1 ) 水素原子、 2) C 1〜 8アルキル基、 3) ハロゲン原子、 4 ) ニト口基、 5) トリフルォロメチル基、 6) 二トリル基、 7) -OR22, 8) —NR22R23、 9) 一 SR22、 10) -COOR22, 1 1) 一 COR22、 1 2) — CONR28R29 (R28および R29は前記と同じ意味を表わす。 ） 、1 3) C y c4基 （基中、 Cy c 4は炭素環またはへテロ環を表わし、 それ らの環は 1から 5個の水素原子、 C l〜8アルキル基、 フ丄ニル基、 フエニル基が置換した C 1 ~4アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 二トリル基、 テトラゾール基、 一 OR24、 — NR24R25、 一SR24、 一 COOR24または一 C OR24で置換されて いてもよい。 R24および R25はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜4アル キル基、 フヱニル基またはフヱニル基が置換した C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、 または 14) C y c4基 （基中、 C y c 4は前記と同じ意味を表わす。 ） によって 置換されている C 1〜8アルキル基を表わし、 R 22は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フヱニル基またはフヱニル基が置 換した C 1〜4アルキル基を表わし、 R 23は水素原子、 C l〜4アルキル 基、 フエニル基、 フエニル基が置換した C 1〜4アルキル基、 （： 2〜5ァ シル基またはトリフルォロメチルカルボ二ル基を表わし、 pは 1〜 5の整数を表わす。 ） を表わすか、 または 一 Z— E基としてハロゲン原子、 ト リフルォロメチル基、 フエニル基がジ 置換している C 1〜4アルキル基またはトリ （C l〜4アルキル） シリル 基を表わす。 ただし、
(1) Z基が C 1〜6アルキレン基または C 2〜 6アルケニレン基を表わ す場合、 E基は水素原子、 C 1〜4アルキル基を表わさないものとし、
(2) Z基が一 SO—基を表わす場合、 E基は水素原子を表わさないもの とする。 ） を表わす。 ]
で示されるテトラゾール誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩 またはそれらの水和物。
2. Y基中の E基が水素原子、 ハロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 一 COOR27基、 — CONR28R29基、 — NR28R29基 （R27、 R28およ ぴ R29は請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。 ） を表わす請求の範囲第 1項記載の化合物。
3. Y基中の E基が
( 20)P 基
Figure imgf000686_0001
(基中、 R2eおよび pは請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。 ) を表わ し、
Figure imgf000686_0002
が C 3〜 1 0の単環および二環式炭素環を表わす請求の範囲第 1項記載の 化合物。
4. Y基中の E基が 基
Figure imgf000686_0003
(基中、 R2。および pは請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。 ） を表わ し、
Figure imgf000686_0004
が 1〜 3個の窒素原子、 1個の酸素原子または硫黄原子を含む 5〜 18員 の単環、二環または三環式複素環を表わす請求の範囲第 1項記載の化合物。
5. Y基中の一 Z— E基がハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ジフ ヱニルメチル基またはトリ （C l〜4アルキル） シリル基を表わす請求の 範囲第 1項記載の化合物。
6. AA1が a—アミノ酸残基および AA2が α—アミノ酸残基を表わす 請求の範囲第 1項記載の化合物。 7. ΑΑ1が単結合および ΑΑ2が ff —アミノ酸残基を表わす請求の範囲 第 1項記載の化合物。
8. A A 1が単結合および A A 2が単結合を表わす請求の範囲第 1項記載 の化合物。
9. A A 1および A A2が一緒になつて
Figure imgf000687_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。 ） を表わ す請求の範囲第 1項記載の化合物。
】 0. 化合物が (1) N— ( (N - ( 3—フエニルプロピオニル） 一L一バリニル） 一 Lーァ ラニル） 一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— ( N , N—ジメチルアミ ノ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(2) N—ペンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5—（5— メ トキシテトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸、
(3) N—ベンジルォキシ力ルボニルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5—（5— メ トキシテトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(4) N—ベンジルォキシ力ルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5—（5— (エトキシカルボニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、 (5) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソ一 5—（5— ェチルチオテトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸、
(6) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5—（5— ェチルチオテトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(7) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 - (エトキシカルボニルメチル） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸、
(8) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 - ( 2—メ トキシカルボニルェチル） テ トラゾール一 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(9) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 ― ( 2—メ トキシカルボニルェチル） テトラゾールー 1 一ィル） ペンタ ン 酸、
(10) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （2—クロロェチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(11) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソ一 5— ( 5 - ( 2—クロロェチル） テトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸、
(12) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 ― ( 2—ジメチルアミノエチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(13) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （2—ジメチルアミノエチル） テトラゾ一ル一 1—ィル） ペンタン酸、
(14) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （カルボキシメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(15) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （カルボキシメチル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(16) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （2—カルボキシェチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(17) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （2—カルボキシェチル） テ トラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(18) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 ーェチルスルフィニルテトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(19) N—ベンジル才キシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 —ェチルスルホニルテトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸、
(20) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 ーェチルスルフィニルテトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(21) N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4 _ォキソ一 5— ( 5 ーェチルスルホニルテトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(22) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （メチルァミノカルボニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン 酸、 または
(23) N—ベンジル才キシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （メチルァミノカルボニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタ ン 酸、
またはそれらのエステル、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 また はそれらの水和物である請求の範囲第 1項記載の化合物。 1 1 . 化合物が
(1) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 - ( 1 —メチルビロール一 2—ィルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ぺ ンタン酸、
(2) N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 - ( 1—メチルピロ一ルー 2—ィルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ぺ ンタン酸、
(3) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （ 5 - (ピリジン一 2—ィルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(4) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 ― (ピリジン一 2—ィルメチル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(5) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一才キソ一 5— ( 5 - (ピリジン一 3—ィルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(6) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （ 5 一 （ピリジンー3—ィルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、 (7) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （ 5 - (ピリジン一 4一ィル） テ トラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(8) N—べンジル才キシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5 _ ( 5 一 （ピリジン一 4一ィル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(9) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 - ( 1一メチルピリミジン一 2， 4ージオン一 3—ィルメチル） テトラゾ —ル一 2—ィル） ペンタン酸、
(10) N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （ 1—メチルピリミジン一 2 , 4—ジオン一 3—ィルメチル） テトラゾ 一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(11) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(12) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3 _アミノー 4一ォキソ一5— ( 5 一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） テトラゾ一ル一 1—ィル） ペンタ ン 酸、
(13) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （チォフェン一 2—ィル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(14) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 - (チォフェン一 2—ィル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、 (15) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （チォフェン一 3—ィル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(16) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 - (チォフェン一 3—ィル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(17) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一才キソー 5— ( 5 一 （3—イミダゾール一 1—ィルプロピル） テトラゾールー 2—ィル） ぺ ンタン酸、
(18) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 - ( 3—イミダゾールー 1一ィルブ口ピル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ぺ ンタン酸、
(19) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 2—ィルメチル） テ ト ラ ゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(20) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 一 （2， 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1一ィルメチル） テト ラ ゾ一ルー： I一ィル） ペンタン酸、
(21) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ぺ ンタン酸、
(22) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 - (ベンゾイミダゾ一ル一 2—ィルメチル） テトラゾール一 1一ィル） ぺ ンタン酸、
(23) N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一5— (5 一 （ベンゾチアゾ一ルー 2—ィルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペン タン酸、
(24) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 一 （ベンゾチアゾールー 2—ィルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペン タン酸、
(25) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 一 （チアゾールー 2—ィルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(26) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 一 （チアゾールー 2—ィルチオ） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸、
(27) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 一 （ 5—イミダゾールー 1ーィルペンチル） テトラゾールー 2—ィル） ぺ ンタン酸、
(28) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソー 5— (5 一 （5—イミダゾール一 1—ィルペンチル） テトラゾールー 1一ィル） ぺ ンタン酸、
(29) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 ― ( 4— ( 4一フルオロフェニル） チアゾ一ルー 2—ィルメチル） テト ラ ゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(30) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （4一 （4—フルオロフェニル） チアゾールー 2—ィルメチル） テト ラ ゾ一ルー 1 一ィル） ペンタン酸、
(31) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （4一 （4—クロ口フエニル） チアゾ一ルー 2—ィルメチル） テ トラゾ ール一 2—ィル） ペンタン酸、
(32) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （4一 （4一クロ口フエニル） チアゾ一ルー 2—ィルメチル） テトラゾ 一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(33) N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （4— ( 3—二トロフエニル） チアゾール一 2—ィルメチル） テ トラゾ —ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(34) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （4— ( 3—二トロフエニル） チアゾールー 2—ィルメチル） テトラゾ —ルー 1 一ィル） ペンタン酸、
(35) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （イミダゾ一ルー 4一ィルメチル） テトラゾ一ル一 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(36) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （イミダゾールー 4一ィルメチル） テトラゾール一 1一ィル） ペンタ ン 酸、
(37) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2— （イミダゾールー 2—ィル） ェテニル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(38) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2— （イミダゾールー 2—ィル） ェテニル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(39) N—ベンジル才キシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5 - (2 - (イミダゾールー 2—ィル） ェチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(40) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ _ 4—ォキソ一 5— (5 - (2- (イミダゾ一ルー 2—ィル） ェチル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(41) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （イミダゾールー 2—ィルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン 酸、 または
(42) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 - (イミダゾ一ル一 2—ィルメチル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタ ン 酸、
またはそれらのエステル、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 また はそれらの水和物である請求の範囲第 1項記載の化合物。
1 2. 化合物が
(1) N- ( (N- (3—フエニルプロピオニル） 一 L—バリニル） 一 L一 ァラニル） 一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロロフ ェニルメチル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(2) N— ( (N— （3—フエニルプロピオニル） 一 L—バリニル） 一 L一 ァラニル） —3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフ ェニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(3) N- ( (N— （3—フヱニルブロピオニル） 一L一バリニル） 一 L— ァラニル） 一 3—ァミノ一 4一ォキソ一5— (5 - (4一メチルフエノキ シ） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、 または
(4) N— ( (N- (3—フエ二ルブロピオニル） 一 L—バリニル） 一 L一 ァラニル） ー3—アミノー 4一ォキソ一5— (5 - (4一メチルフエノキ シ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
またはそれらのエステル、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 また はそれらの水和物である請求の範囲第 1項記載の化合物。
1 3. 化合物が
(1) 3— (N- (2 S - (2—フエニル一 4 R—メチルー 4， 5—ジヒ ドロ チアゾールー 4ーィルカルボニルァミノ） プロピオニル） アミノー 4一才 キソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 1 一ィル） ペンタン酸、
(2) 3 - (N- (2 S - (2—フエ二ルー 4， 5—ジヒ ドロチアゾ一ルー 4 ーィルカルボニルァミノ） プロピオニル） アミノー 4一才キソ一 5— ( 5 ― (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 1一ィル） ペンタ ン酸、
(3) N—（N—べンジルォキシカルボニル一 Lーァラニル）一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾー ルー 2—ィル） ペンタン酸、 (4) N- (N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—ァラニル） 一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一 ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(5) N— （N—べンジルォキシカルボ二ルー L一バリニル） 一3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾー ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(6) N— (N—べンジルォキシカルボ二ルー N' — t一ブチルォキシカルボ 二ルー Lーリジニル） 一3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6— ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(7) N- (N—ベンジルォキシカルボ二ルー Lーリジニル） 一3—ァミ ノ 一 4—ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾ 一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(8) N—（ 1—ベンジルォキシ力ルボニルピぺリジン一 2 S—ィルカルボ二 ル） 一 3—アミノー 4一ォキソ一5— （5— （2, 6—ジクロロフェニル メチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(9) N—（ 1ーァセチルピペリジン一 2 S—ィルカルボニル） 一 3—ァミノ 一 4一ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ —ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(10) N— （ 1一べンジルォキシカルボニルピロリジン一 2 S—ィルカルボ ニル） 一3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5— (2 , 6—ジクロ口フエ二 ルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、 または
(11) N- ( 1ーァセチルピロリジン一 2 S—ィルカルボニル） 一3—アミ ノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラ ゾール一 1一ィル） ペンタン酸、 またはそれらのエステル、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 また はそれらの水和物である請求の範囲第 1項記載の化合物。
1 4 . 化合物が
(1) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5— ( 2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン 酸、
(2) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノ一 4—ォキソ一 5—（5— ( 2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン 酸、
(3) N—ベンジルォキシ力ルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5—（5— フエニルメチルテトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(4) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5—( 5— フエ二ルメチルテ トラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(5) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソー 5—（5 - ( 4ーメチルフエノキシ） テトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸、
(6) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソー 5— ( 5 - ( 4一メチルフエノキシ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(7) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5 _ ( 5— ( 3— t—ブチルフエノキシ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(8) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5— ( 3— t—ブチルフエノキシ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(9) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソ一 5—（ 5— スチリルテトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸、
(10) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 ースチリルテトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(11) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 —フエニルェチルテトラゾール一 1 一ィル） ペンタン酸、
(12) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 一フエニルェチルテトラゾ一ルー 1 一ィル） ペンタン酸、
(13) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5 - ( N， N—ジベンジルァミノ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(14) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソー 5— ( 5 一 ( ( 4一クロ口フエニル） チオメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペン タン酸、
(15) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 ( ( 4—クロ口フエニル） チオメチル） テトラゾ一ルー 1 一ィル） ペン タン酸、
(16) N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （3—フエニルプロピル） テトラゾ一ル一 2—ィル） ペンタン酸、
(17) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （3—フエ二ルブロピル） テトラゾ一ルー 1 一ィル） ペンタン酸、
(18) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （2 , 6—ジクロロフエニルォキシ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタ ン酸、
(19) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （2， 6—ジクロロフエニルォキシ） テトラゾール一 1 一ィル） ペンタ ン酸、
(20) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （ 5 - ( 2—クロ口フエニルォキシメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン酸、
(21) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2—クロ口フエニルォキシメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタ ン酸、
(22) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 一 （2, 6—ジフルオロフェニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペン タン酸、
(23) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジフルオロフェニルメチル） テトラゾール一 1—ィル） ペン タン酸、
(24) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 ― (フエ二ルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(25) N—べンジル才キシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 一 （フエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(26) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタ ン 酸、
(27) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一5— (5 一 （2， 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾール一 1一ィル） ペンタ ン 酸、
(28) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5 _ (5 一 （2, 6—ジメチルフエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタ ン酸、
(29) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 一 （2, 6—ジメチルフエニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタ ン酸、
(30) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5 一 （シクロへキシルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(31) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5 一 （シクロへキシルメチル） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(32) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ一5— (5 ― (4—メチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(33) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 一 （4—メチルフエ二ルチオ） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸、 (34) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 一 （4—クロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(35) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 - (4—クロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(36) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5 — (3， 5—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(37) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5 — (3， 5—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタ ン 酸、
(38) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソー5— (5 一 （フエニルカルボニル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(39) N—ベンジルォキシカルボニル一3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 一 （フエニルカルボニル） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(40) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (2—クロロー 6—フルオローフエニルメチル) テトラゾ一ル一2—ィ ル） ペンタン酸、
(41) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （2—クロロー 6—フルオローフエニルメチル） テトラゾール一 1ーィ ル） ペンタン酸、
(42) N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 - (シクロへキシルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(43) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （シクロへキシルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(44) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （4ーメ トキシフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(45) N—ベンジルォキシ力ルボニルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 — ( 4ーメ トキシフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸、
(46) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 - ( 2—クロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(47) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— ( 5 - ( 2—クロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(48) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 - ( 2 , 4ージクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(49) N—ベンジルォキシ力ルポ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 ( 2 , 4—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタ ン 酸、
(50) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 - ( 2—クロロー 6—メチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ぺ ンタン酸、
(51) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5 _ ( 5 一 （2—クロロー 6—メチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 1 一ィル） ぺ ンタン酸、
(52) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （4—トリフロォロメチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ぺ ンタン酸、
(53) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （4一トリフロォロメチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィル） ぺ ンタン酸、
(54) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 ― (ナフタレン一 2—ィルチオ） テ トラゾ一ル一 2—ィル） ペンタン酸、
(55) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （ナフタレン一 2—ィルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(56) N—ベンジルォキシ力ルポ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （4— t一ブチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(57) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— ( 5 - ( 4 - t一ブチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペン夕ン酸、
(58) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一才キソ一 5 _ ( 5 - ( 4—トリフルォロメチルォキシフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 2—ィ ル） ペンタン酸、
(59) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （4— トリフルォロメチルォキシフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィ ル） ペンタン酸、
(60) N—べンジル才キシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ _ 5— ( 5 — ( 2 , 3， 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2 _ィル） ぺ ンタン酸、
(61) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 一 （2， 3, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テ トラゾール一 1一ィル） ぺ ン夕ン酸、
(62) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 ― (2， 4—ジメチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(63) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 一 (2, 4—ジメチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1 _ィル） ペンタ ン 酸、
(64) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 5—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(65) N—ベンジル才キシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 5—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタ ン 酸、
(66) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (4一ブロモフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(67) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (4—ブロモフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(68) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— （5 - (2, 6—ジクロ口一 4一メチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(69) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 一 （2， 6—ジクロロー 4一メチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィ ル） ペン夕ン酸、
(70) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （3 , 4—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(71) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一才キソー 5— ( 5 - ( 3， 4—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1—ィル） ペンタ ン 酸、
(72) N—ベンジル才キシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （4—ニトロフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(73) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （4—ニトロフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(74) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 - (ナフ夕レン一 1ーィルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(75) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （ナフタレン一 1ーィルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(76) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （2， 4—ジー t—ブチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ぺ ンタン酸、
(77) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一才キソー 5— ( 5 一 （2 , 4—ジ一 t—ブチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ぺ ンタン酸、
(78) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一才キソー 5— ( 5 一 （2—メ トキシフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(79) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 — ( 2—メ トキシフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペン夕ン酸、
(80) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （2， 6—ジクロロ一 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テ トラゾ一ル 一 2—ィル） ペンタン酸、
(81) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （2， 6—ジクロロー 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾール 一 1一ィル） ペンタン酸、
(82) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （2， 3—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(83) N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ _ 5— ( 5 一 （2 , 3—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタ ン 酸、
(84) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （2， 6—ジメチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(85) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （2， 6—ジメチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1—ィル） ペンタ ン 酸、
(86) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 — ( 2—クロロー 4— t—ブチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 2—ィル） ペンタン酸、
(87) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （2—クロロー 4一 t一ブチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1 _ィル） ペンタン酸、
(88) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 一 （N—フエ二ルー N—メチルァミノ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン酸、
(89) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5 一 ( N—フエ二ルー N—メチルアミノ） テトラゾールー 1一ィル） ペン夕 ン酸、
(90) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 一 （2， 6—ジイソプロピルフエ二ルチオ） テトラゾール一2—ィル） ぺ ンタン酸、
(91) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 ― (2, 6—ジイソプロピルフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ぺ ンタン酸、
(92) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一4—ォキソ一5— (5 一 （2—メチルー 4一 t—ブチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(93) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2—メチル _4— t一ブチルフエ二ルチオ） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸、
(94) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5 一 （2， 6—ジメチルー 4— t一ブチルフエ二ルチオ） テ トラゾールー 2 —ィル） ペンタン酸、
(95) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2 , 6—ジメチルー 4一 t一ブチルフエ二ルチオ） テ トラゾール一 1 —ィル） ペンタン酸、
(96) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 一 （2， 6—ジメチルー 4ージメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾール — 2—ィル） ペンタン酸、
(97) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— （5 一 （2, 6—ジメチルー 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テ トラゾ一ル 一 1一ィル） ペンタン酸、
(98) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 一 (4一イソブロピルフエ二ルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(99) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ _5— (5 一 （4一イソプロピルフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタ ン 酸、
(100) N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノー 4—ォキソー 5 - (5— (2, 4, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(101) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 4, 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(102) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— （2， 6—ジクロロー 4一 （1， 1—ジメチルブロピル） フヱニル チォ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(103) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5— （2， 6—ジクロロ一 4一 （1, 1—ジメチルプロピル） フヱニル チォ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(104) N—べンジルォキシカルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 - (2—クロ口一 4一フルオロフェニルチオ） テトラゾ一ル一 2—ィ ル） ペンタン酸、
(105) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— ( 5— （2—クロ口一 4—フルオロフェニルチオ） テトラゾールー 1—ィ ル） ペンタン酸、
(106) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4 一ォキソ一 5— ( 5— （4一トリフルォロメチルカルボニルァミノフエ二ルチオ） テトラ ゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(107) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4 一ォキソ一 5— ( 5 - ( 4一トリフルォロメチルカルボニルァミノフエ二ルチオ） テトラ ゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(108) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4 —ォキソ一 5— ( 5 - ( 4一クロ口フエニルスルフィニルメチル） テトラゾールー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(109) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4 一才キソー 5— ( 5— （4一クロ口フエニルスルフィニルメチル） テトラゾール一 1—ィ ル） ペン夕ン酸、
(110) N—ベンジルォキシカルボニルー 3—ァミノ一 4 一ォキソ一 5— ( 5 - ( 4一クロ口フエニルスルホニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(111) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5一 ( 4一クロ口フエニルスルホニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(112) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— ( 5 - ( 3— （イミダゾールー 2—ィル） フエニルメチル） テ トラゾール 一 2—ィル） ペンタン酸、
(113) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4 一ォキソ一 5— (5— (3 - (イミダゾ一ルー 2—ィル） フエニルメチル） テトラゾール 一 1—ィル） ペンタン酸、
(114) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5— （4— (イミダゾール一 2—ィル） フエニルメチル） テトラゾール 一 2—ィル） ペンタン酸、
(115) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソー 5 - (5 - (4 - (イミダゾールー 2—ィル） フエニルメチル） テトラゾール
— 1一ィル） ペンタン酸、
(116) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2 - (イミダゾールー 2—ィル） フエニルメチル） テトラゾ一ル 一 2 _ィル） ペンタン酸、
(117) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5—（ 5 — (2— (イミダゾ一ルー 2—ィル） フエニルメチル） テトラゾールー 1 一ィル） ペンタン酸、
(118) N—（ベンジルチオ）カルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ _ 5—（5 — (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン酸、
(119) N—（ベンジルチオ）カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5—（5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペン夕 ン酸、
(120) N—（ベンジルチオ）カルボニル一 3—アミノ一 4—ォキソー 5—（5 - (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(121) N— (ベンジルチオ）カルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 ― (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタ ン 酸、
(122) N— （2—フエニルェチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミ ノー 4—ォ キソ一 5— （5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2 一ィル） ペンタン酸、
(123) N- (2—フエニルェチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォ キソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一 1 一ィル） ペンタン酸、
(124) N- (2—フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキ ソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2— ィル） ペンタン酸、
(125) N— （2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4ーォキ ソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一 1 — ィル） ペンタン酸、
(126) N- (2， 6—ジクロロベンジルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5—フエ二ルメチルテトラゾール一 1—ィル） ペンタ ン酸、
(127) N- (2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ） カルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾ一 ル一 2—ィル） ペンタン酸、
(128) N- (3—フエニルプロピルォキシ） カルボニル一 3—アミノー 4— ォキソ一5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(129) N- (3—フエニルプロピルォキシ） カルボニル一 3—ァミノー 4一 ォキソ一 5— (5 - (2 , 6—ジクロロフエニルメチル） テ トラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(130) N- (4—フエニルブチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォ キソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テ トラゾ一ル一 2 —ィル） ペンタン酸、
(131) N- (4一フエニルブチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォ キソー 5— (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 1
—ィル） ペンタン酸、
(132) N- (2— （チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） カルボニル一 3 一アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(133) N- (2 - (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 一アミノー 4一ォキソ一 5— (5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(134) N- (2— (4—メ トキシフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 一アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(135) N- (2— （4—メ トキシフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 —ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(136) N— （2— （4一フルオロフェニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 —アミノー 4一ォキソ一 5— (5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(137) N- (2— （4一フルオロフェニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 ーァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(138) N— (2— (フエニルメチルォキシ） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 ーァミノ _4一ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(139) N- (2 - (フエニルメチルォキシ） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 一アミノー 4一ォキソ一5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(140) N— （2— （4ージメチルァミノフエニル） ェチルォキシ） カルボ二 ル一3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメ チル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(141) N— （2— （4—ジメチルァミノフエニル） ェチルォキシ） カルボ二 ルー 3 _アミノー 4一ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメ チル） テ トラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(142) N— (ベンジルチオ）カルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5—（5 ― (2, 3， 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一2—ィル） ぺ ンタン酸、
(143) N— (ベンジルチオ）カルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ _ 5—（5 一 (2, 3， 6—トリクロ口フエ二ルチオ） テ トラゾ一ル一 1一ィル） ぺ ンタン酸、
(144) N— (ベンジルチオ）カルボニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5 -(5 一 （2, 6—ジクロ口一 4—メチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 2—ィ ル） ペンタン酸、
(145) N— (ベンジルチオ）カルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5 -(5 一 （2， 6—ジクロロー 4—メチルフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィ ル） ペンタン酸、
(146) N- (3—フエ二ルブロピルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一才 キソー 5— (5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一 2 —ィル） ペンタン酸、
(147) N- (3一フエニルプロピルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4一才 キソー 5— (5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 1 —ィル） ペンタン酸、
(148) N—（ベンジルチオ）カルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一5—（5 - (2, 6—ジクロ口一 4ージメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾ一ル 一 2—ィル） ペンタン酸、
(149) N— (ベンジルチオ）カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5—（5 — (2, 6—ジクロロー 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾール — 1一ィル） ペンタン酸、
(150) N- (2—フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4ーォキ ソー 5— (5— （2， 3, 6—トリ クロ口フエ二ルチオ） テ トラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(151) N— (2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキ ソー 5— (5— (2, 3, 6—トリ クロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー
1一ィル） ペンタン酸、
(152) N—（2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキ ソー 5— （5— (2, 6—ジクロ口一 4一メチルフエ二ルチオ） テ トラゾ —ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(153) N— (2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキ ソ一 5— (5— (2, 6—ジクロロー 4一メチルフエ二ルチオ） テ トラゾ ール一 1一ィル） ペンタン酸、
(154) N—（ベンジルチオ）カルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5—(5 — (2， 6—ジメチルー 4ージメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾール 一 2—ィル） ペンタン酸、
(155) N— (ベンジルチオ）カルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5—（5 — (2， 6—ジメチルー 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テ トラゾール 一；！一ィル） ペンタン酸、
(156) N—(ベンジルチオ）カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5—（5 一 （2, 6—ジメチルー 4一 t—ブチルフエ二ルチオ） テ トラゾールー 2 一ィル） ペンタン酸、
(157) N—(ベンジルチオ）カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5—(5 一 （2， 6—ジメチルー 4— t一ブチルフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1 一ィル） ペンタン酸、
(158) N- (2 - (ピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3— ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5— （2, 6—ジクロロフエニルメチル） テ トラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(159) N- (2— (ピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3— アミノー 4一ォキソ一5— （5— ( 2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(160) N— （2—フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4ーォキ ソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロ一 4ージメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(161) N- (2一フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4—ォキ ソ一 5— (5— (2， 6—ジクロ口一 4—ジメチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸、
(162) N— (2 - (4ーメ トキシフエ二ル） ェチルォキシ） カルボニル一 3 一アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 3， 6—トリクロ口フエニルチ 才） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(163) N- (2— （4ーメ トキシフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 —アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 3， 6—トリクロ口フエニルチ ォ） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(164) N- ( 2 - (4ーメ トキシフエ二ル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 一アミノー 4—ォキソ一 5— (5— （2， 6—ジクロロー 4—メチルフエ 二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(165) N- (2 - (4—メ トキシフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 一アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2 , 6—ジクロロ一 4一メチルフエ 二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(166) N- (2— (4—メ トキシフエ二ル） ェチルォキシ） カルボニル一 3 ーァミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロ一 4—ジメチルァ ミノフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(167) N— (2 - (4ーメ トキシフエ二ル） ェチルォキシ） カルボニル一 3 —アミノー 4—才キソ一 5— （5— （2， 6—ジクロロー 4—ジメチルァ ミノフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(168) N- (2 - (4—メ トキシフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 —ァミノ一 4—ォキソ _ 5— （5— (2， 6—ジメチルー 4—ジメチルァ ミノフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(169) N- (2— （4ーメ トキシフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3 一アミノー 4一ォキソ一5— (5 - (2， 6—ジメチル一 4—ジメチルァ ミノフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(170) N— (4— （4—メ トキシフエニル） ブチルォキシ） カルボ二ルー 3 —ァミノ一 4—ォキソ一5— (5 - (2, 3, 6—トリクロ口フエニルチ ォ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(171) N- (4一 （4ーメ トキシフエ二ル） ブチルォキシ） カルボニル一 3 —ァミノ一 4—ォキソ一5— (5 - (2, 3, 6—トリクロ口フエニルチ ォ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(172) N- (4— (4—メ トキシフエニル） ブチルォキシ） カルボニル一 3 ーァミノ一 4一ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジクロロー 4ージメチルァ ミノフエ二ルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(173) N- (4— (4—メ トキシフエ二ル） ブチルォキシ） カルボ二ルー 3 一アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロ一 4—ジメチルァ ミノフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1—ィル） ペンタン酸、
(174) N— (2 - (4ーメチルチアゾ一ル一 5—ィル） ェチルォキシ） カル ボニル一3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエ二 ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(175) N- (2 - (4ーメチルチアゾ一ルー 5—ィル） ェチルォキシ） カル ボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエ二 ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(176) N- (2一フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—アミノ一 4—ォキ ソ一 5— (5— （2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィ ル） ペン夕ン酸、
(177) N- (2—フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—アミノ一4ーォキ ソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テ トラゾールー 1—ィ ル） ペンタン酸、
(178) N— (2一フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキ ソ一 5— （5— (4— （ピロリジン一 1—ィルメチル） フエ二ルチオ） テ トラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(179) N— (2—フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4—ォキ ソー 5— (5 - (4 - (ピロリジン一 1—ィルメチル） フエ二ルチオ） テ トラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(180) N— (2 - (4ーメチルチアゾール一5—ィル） ェチルチオ） カルボ ニル一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロロフェニル チォ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(181) N- (2 - (4—メチルチアゾール一 5—ィル） ェチルチオ） カルボ ニル一 3—アミノー 4一才キソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフェニル チォ） テ トラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(182) N— （ブチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 一 （2， 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(183) N- (プチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 一 （2， 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタ ン 酸、
(184) N— （ 2— （4—メ トキシフエ二ル） ェチルチオ） カルボ二ルー 3― ァミノ一 4—ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テ ト ラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(185) N- (2 - (4ーメ トキシフエニル） ェチルチオ） カルボニル一 3— アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テ ト ラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(186) N— （3— (ピリミジン一 2—ィル） プロピルォキシ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— (5— (2 , 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(187) N- (3— （ピリミジン一 2—ィル） プロピル才キシ） カルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1一ィル） ペンタン酸、
(188) N— (2— （4—ァセチルァミノフエニル） ェチルチオ） カルボニル 一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 2—ィル） ペンタン酸、
(189) N- (2 - (4ーァセチルァミノフエニル） ェチルチオ） カルボニル 一 3—ァミノ一 4一ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(190) N—ブチルォキシカルボ二ルー 3—アミノ一4一ォキソ一 5—（5— (2， 6 -ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(191) N—ブチルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 -(5 - (2， 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ルー 1一ィル） ペン夕ン酸、
(192) N—(プロピルチオ）カルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一5—（5 一 （2， 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン 酸、
(193) N—（プロピルチオ）カルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソ一 5 _(5 一 （2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタ ン 酸、
(194) N- (イソプロピルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 一 (5— (2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ぺ ンタン酸、
(195) N— (イソブロピルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5 一 （5— （2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ぺ ンタン酸、
(196) N—（2—メ トキシェチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一才 キソー 5— (5— （2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 2— ィル） ペンタン酸、
(197) N- (2—メ トキシェチルォキシ） カルボニル一 3—ァミノ一 4—ォ キソー 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾール一 1 — ィル） ペンタン酸、
(198) N— （2—シクロへキシルェチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5— (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ル 一 2—ィル） ペンタン酸、
(199) N- (2ーシクロへキシルェチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— （5— （2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾール 一 1一ィル） ペンタン酸、
(200) N—シク口へキシルメチルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一才 キソ一 5— (5— （2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2— ィル） ペンタン酸、
(201) N—シク口へキシルメチルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一才 キソー 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾール一 1 一 ィル） ペンタン酸、
(202) N- (2—フエニルェチルォキシ） カルボニル一 3—アミノ一4一才 キソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 2 _ ィル） ペンタン酸、
(203) N- (2—フエニルェチルォキシ） カルボニル一 3—アミノー 4一才 キソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1 一 ィル） ペンタン酸、
(204) N—ブチルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5—（5— (2, 6—ジクロロー 4ーァセチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一
2—ィル） ペンタン酸、
(205) N—ブチルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5—(5— (2, 6—ジクロロー 4ーァセチルァミノフエ二ルチオ） テトラゾ一ル一 1—ィル） ペンタン酸、
(206) N- (2— （4一シァノフエニル〉 ェチルォキシ） カルボ二ルー 3— アミノー 4_ォキソ一 5— (5 - ( 2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テ ト ラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(207) N- (2— (4—シァノフエニル） ェチルォキシ） カルボニル一 3— アミノー 4一ォキソー5— (5 - (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テ ト ラゾール一 1一ィル） ペンタン酸、
(208) N- (2 - (4一シァノフエニル） ェチル才キシ） カルボニル一 3— アミノー 4—ォキソ一5— (5 - ( 2, 6—ジクロロー 4一メチルフエ二 ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(209) N- (2 - (4一シァノフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3— アミノー 4—ォキソ一5— （5— (2, 6—ジクロロ一 4—メチルフエ二 ルチオ） テトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(210) N— (2—メ トキシェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノ一4ーォキ ソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(211) N— (2—メ トキシェチルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4ーォキ ソ一 5— （5— （2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィ ル） ペンタン酸、
(212) N— (2— （4ーヒ ドロキシフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— （2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(213) N- (2— （4ーヒ ドロキシフエニル） ェチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソー 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(214) N— (2— (4—ヒ ドロキシフエニル） ェチルチオ） カルボニル一 3 ーァミノ一 4一ォキソ一5— (5— （2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テ トラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(215) N- (2 - (4—ヒドロキシフエニル） ェチルチオ） カルボ二ルー 3 —アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テ トラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(216) N- (チアゾ一ルー 4ーィルカルボニル） 一 3—アミノー 4一ォキソ - 5 - (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一 2—ィ ル） ペンタン酸、
(217) N—フエ二ルチオメチルカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5 ― ( 5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(218) N- (パ一ヒ ドロべンゾー 1， 4—ジァゼピン一 2， 5—ジオン一 3 —ィルカルボニル） 一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジ クロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(219) N— t一ブトキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5—（5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタ ン 酸、
(220) N— t一ブトキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタ ン 酸、
(221) N—フエニルカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(222) N— (2一フエニルェチルカルボニル） 一 3—ァミノ一 4—才キソー 5— （5— （2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(223) N—フエニルォキシメチルカルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ 5― (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル _ 2—ィル） ペンタン酸、
(224) N- (2— (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一ァゼピン一 1—ィル） プロ ピオニル） 一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフ ェニルメチル） テトラゾール— 1一ィル） ペンタン酸、
(225) N— (2 S - (テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 1, 4—ベンゾォキサゼ ピン一 4—ィル） プロピオニル） 一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ—ルー 1—ィル） ペンタ ン 酸、
(226) N- (2 S- (2, 3—インドロ一 3, 4—テトラヒ ドロ一 2—ォキ ソァゼピン一 1一ィル） プロピオニル） 一 3—ァミノ一 4一才キソ一 5—
(5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール一 1—ィル） ぺ ンタン酸、
(227) N— (2—メチルベンジルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォ キソ一5— (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2 —ィル） ペンタン酸、
(228) N- (ピリジン一 4一ィルメチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— (2 , 6—ジクロロフエニルメチル） テ トラゾ一 ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(229) N— (テトラヒ ドロフラン一 3—ィルォキシ） カルボ二ルー 3—アミ ノ一4一才キソ一 5— (5— （2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラ ゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(230) N— (3—クロ口ベンジルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォ キソー 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2 一ィル） ペンタン酸、
(231) N— (2—プロペンォキシ） カルボニル一 3 _アミノー 4一ォキソ一
5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール一2—ィル） ペンタン酸、
(232) N— (ナフタレン一 2—ィルメチルォキシ） カルボニル一 3—ァミノ —4—ォキソ一5— (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ —ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(233) N— （ナフタレン一 1—ィルメチルォキシ） カルボ二ルー 3—ァミノ —4一ォキソ一5— (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ
—ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(234) N- (4 - t—ブチルフエニル） スルホニル一 3—ァミノ一 4—ォキ ソー 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1 一 ィル） ペンタン酸、
(235) N—フエ二ルメチルスルホニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾールー 2—ィル） ペン夕 ン酸、
(236) N—フエニルスルホニル一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5— （2，
6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(237) N- (2 - (ナフタレン一 1一ィル） ェチル） スルホ二ルー 3—アミ ノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラ ゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(238) N- (ナフタレン一 2—ィル） スルホニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ 一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(239) N— （ナフタレン一 1一ィル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ
- 5 - (5— （2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(240) N- (2—フエ二ルェテニル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ 一 5— （5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィ ル) ペンタン酸、
(241) N— (4—ブロモフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(242) N—ブチルスルホニル一 3—アミノー 4—ォキソー5— （5— （2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(243) N— (キノリンー 8—ィル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 - (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(244) N— (5ージメチルアミノナフタレン一 1—ィル） スルホニル一 3— アミノー 4—ォキソ一 5— (5 - ( 2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(245) N- (4一二トロフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 - (5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(246) N—フエニルスルホニルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(247) N— (2—フルオロフェニル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4—ォキソ 一 5— （5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(248) N—（4一フルオロフェニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4 _ォキソ 一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(249) N— (3一フルオロフェニル） スルホニル一 3—アミノー 4—才キソ 一 5— （5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾールー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(250) N— (2一ブロモフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5 - (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(251) N— (4—メ トキシフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ - 5 - (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一2—ィ ル） ペンタン酸、
(252) N— (4—トリフルォロメチルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾー ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(253) N— (チォフェン一 2—ィル） スルホニル一 3—アミノー 4一ォキソ —5— (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾール一 2—ィ ル） ペンタン酸、
(254) N- (3—フエ二ルブロピル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ 一 5— （5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール一2—ィ ル） ペンタン酸、
(255) N— (2—フルオロフェニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ 一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾールー 1ーィ ル） ペンタン酸、
(256) N— (4—クロ口フエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(257) N—（3—クロ口フエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(258) N- (2一クロ口フエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一才キソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(259) N- (2—フエニルォキシフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4— ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー
2—ィル） ペンタン酸、
(260) N— ( 2一フエニルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ - 5 - (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾールー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(261) N— （3—フエニルプロピル） スルホニル一 3—アミノー 4—ォキソ - 5 - (5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 1—ィ ル） ペンタン酸、
(262) N—（2—メ トキシフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ - 5 - (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(263) N- (2, 6—ジフルオロフェニル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4一 ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一 2—ィル） ペンタン酸、
(264) N- (4一シァノフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5 - (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一 2—ィル） ペンタン酸、
(265) N— ( 2—メチルフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4一才キソ一 5— （5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(266) N- (4—メチルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(267) N— (4—フエニルフエニル） スルホニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ - 5 - (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィ ル） ペンタン酸、
(268) N- (5—ジブチルアミノナフタレン一 1一ィル） スルホ二ルー 3— ァミノ一 4一ォキソー5— （5— ( 2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(269) N- (3—フエニルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ - 5 - (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(270) N- (4ーァセチルアミノフエ二ル） スルホニル _ 3—アミノ一 4一 ォキソ一5— (5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾ一ル一 2—ィル） ペンタン酸、
(271) N—（4一 t一ブチルフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4—ォキ ソ一 5— (5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2— ィル） ペンタン酸、
(272) N— （5—ジメチルアミノナフタレン一 1一ィル） スルホニル一 3— アミノー 4一ォキソ一 5_ (5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾ一ル一 1—ィル） ペンタン酸、
(273) N- (5 - (ピリジン一 2—ィル） チォフェン _2—ィル） スルホ二 ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロ口フエニルメ チル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(274) N—（1一 （3—クロ口一 5—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィ ル）ピロ一ルー 2—ィル ）スルホニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5—（5 一 （2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタ ン酸、
(275) N- (4—フエニルォキシフエニル） スルホニル一 3—ァミノ一 4一 ォキソ一5— (5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2一ィル） ペンタン酸、
(276) N- (4—フエ二ルチオフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一才 キソー 5— （5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 2 一ィル） ペンタン酸、
(277) N—ォク タニルスルホニル一 3—アミノー 4—ォキソ _5— (5 - (2 , 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン 酸、
(278) N— （4一フエニルフエニル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ - 5 - (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィ ル） ペンタン酸、
(279) N— (4—フエニルカルボニルメチルフエニル） スルホ二ルー 3—ァ ミノー 4—ォキソ一5— （5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テ ト ラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(280) N- (2—ァセチルァミノ一 4—メチルチアゾールー 5—ィル） スル ホニルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエ二 ルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(281) N- (2, 2， 2—トリフルォロェチルスルホニルー 3—アミノー 4 一ォキソ一5— （5— (2 , 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル 一 2—ィル） ペンタン酸、
(282) N- (2—トリフルォロメチルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾー ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(283) N— (ベンゾフラザン一 4一ィル） スルホニル一 3—アミノー 4一才 キソ一 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2 —ィル） ペンタン酸、
(284) N— （3, 5—ジメチルイソォキサゾールー 4—ィル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(285) N—（2—べンジルォキシカルボニルアミノエチル） スルホ二ルー 3 一アミノー 4—ォキソー5— （5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(286) N- ( 1 , 1ージォキソテトラヒ ドロチォフェン一 3—ィル） スルホ 二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5 - (2 , 6—ジクロロフェニル メチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(287) N— (5—フエニルカルボニルアミノメチルチオフェン一 2—ィル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロフ ェニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(288) N— (2， 1, 3—ベンゾチアジアゾ一ル— 4—ィル） スルホニル一 3—ァミノ一 4—ォキソ一 5— （5— （2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(289) N- (4—ァセチルァミノフエ二ル） スルホ二ルー 3—アミノー 4— ォキソ一5— （5— （2, 6—ジクロロフエニルメチル） テ トラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(290) N—（4—フエ二ルチオフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4—ォ キソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 1 —ィル） ペンタン酸、
(291) N— (2—二トロフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5 - (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(292) N— （カンファー一 1 0—ィル） スルホニル一 3—アミノ一 4ーォキ ソー 5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2— ィル） ペンタン酸、
(293) N— (6—クロ口イミダゾ [2, 1— B] チアゾール一 5—ィル） ス ルホニルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2， 6—ジクロロフエ ニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(294) N- (5 - (2—メチルチオピリミジン一 4一ィル） チォフェンー2 一ィル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5— (2， 6—ジ クロ口フエニルメチル） テ トラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(295) N— (4—ブチルフエニル） スルホニル一 3—アミノー 4ーォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(296) N- (4一ブチルフエニル） スルホ二ルー 3—ァミノ一 4一才キソー 5— (5— (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(297) N- (5- (イソォキサゾ一ルー 3—ィル） チォフェン一 2—ィル） スルホニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5— (2， 6—ジクロロフ ェニルメチル） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(298) N- (5 - (4一クロ口フエニルカルボニルアミノメチル） チォフエ ン一 2—ィル） スルホニル一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5 - (2 , 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(299) N- (4一 （ピロリジン一 1一ィル） フエニル） スルホ二ルー 3—ァ ミノー 4一ォキソ一 5— (5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テ ト ラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(300) N— （4一 （モルホリン一 4一ィル） フエニル） スルホニル一 3—ァ ミノー 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テ ト ラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(301) N—（4一フエニルスルフィニルフエニル） スルホ二ルー 3—ァミノ 一 4一ォキソ一5— （5— (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ 一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(302) N— (4—フエニルスルホニルフエニル） スルホニル一 3—アミノ一 4一ォキソ一 5— （5— （2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾー ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(303) N- (4—アミノフエ二ル） スルホニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （5— （2, 6—ジクロロフエニルメチル） テ トラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(304) N- (N, N—ジベンジルァミノ） カルボ二ルー 3—アミノー 4一才 キソー 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テ トラゾール一 1 —ィル） ペンタン酸、
(305) N— (N—ベンジルー N—メチルアミノ） カルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾー ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(306) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5—(5 - (4—ァミノフエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(307) N—ペンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4一才キソー 5—（5 一 （4—ァミノフエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(308) N— （2—アミノエチル） スルホ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 一 （5— (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(309) N— (N—ベンジルァミノ） スルホニル一 3—ァミノ一 4一才キソ一 5 - (5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(310) N- (2— （2—メ トキシェチルォキシ） ェチルォキシ） カルボ二 ルー 3—アミノー 4一ォキソ一 5— ( 5 - (2， 6—ジクロロフエニルチ ォ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(311) N- (2 - (2—メ トキシェチルォキシ） ェチルォキシ） カルボニル _3—アミノー 4一ォキソ一5— (5— (2 , 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
(312) N- (2—フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—ァミノ一 4ーォキ ソー 5— （5— （2—クロ口フエ二ルチオ） テトラゾ一ル一2—ィル） ぺ ンタン酸、
(313) N—（2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキ ソ一 5— (5 - (2—クロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1一ィル） ぺ ン夕ン酸、
(314) N—（2—ァセチルァミノエチルチオ） カルボ二ルー 3—ァミノ _ 4 一ォキソ一 5— (5— （2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(315) N— ( 2—ァセチルァミノエチルチオ） カルボ二ルー 3—ァミノ一 4 一ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(316) N- (2—ァセチルァミノエチルォキシ） カルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一5— （5— (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾール 一 2—ィル） ペンタン酸、
(317) N—（2—ァセチルァミノエチルォキシ） カルボ二ルー 3—アミノ一 4—ォキソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾ一ル 一 1—ィル） ペンタン酸、
(318) N— ( 2 - (2—メ トキシェチルォキシ） ェチルチオ） カルボニル一 3—ァミノ一 4一ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロ口フエ二ルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(319) N— (2— （2—メ トキシェチルォキシ） ェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソー5— (5— （2, 6—ジクロロフエ二ルチオ） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(320) N— （2—フエ二ルェチルチオ） カルボニル一 3—アミノー 4—ォキ ソ一 5— (5 - (フエ二ルチオ） テトラゾール一 2—ィル） ペンタン酸、
(321) N—（2—フエ二ルェチルチオ） カルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキ ソ一 5— (5 - (フエ二ルチオ） テトラゾール一 1—ィル） ペンタン酸、
(322) N— (2—ジェチルアミノエチル） スルホニル一 3—ァミノ一 4—ォ キソー 5— （5— （2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一 2 一ィル） ペンタン酸、
(323) N— (3一メチルフエニル） スルホ二ルー 3—ァミノ _4ーォキソ一 5 - (5 - (2， 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一2—ィル） ペンタン酸、
(324) N- (4ーィソプロピルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一才 キソー 5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一 2 一ィル） ペンタン酸、
(325) N- (4一イソプロピルフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一才 キソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 1 一ィル） ペンタン酸、
(326) N- (2—ジェチルアミノエチル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一才 キソー 5_ (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾール一 1 一ィル） ペンタン酸、
(327) N—（4—ブチル才キシフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一才 キソ一 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ルー 2 —ィル） ペンタン酸、 または
(328) N—（4—ブチルォキシフエニル） スルホ二ルー 3—アミノー 4一才 キソー 5— (5 - (2， 6—ジクロ口フエニルメチル） テトラゾ一ル一 1 一ィル） ペンタン酸、
またはそれらのエステル、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 また はそれらの水和物である請求の範囲第 1項記載の化合物。
15. 化合物が
(1) 3— （N— (2— （へキサヒ ドロー 2—ォキソー3 S— (フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） ブロピオニル） アミノー 4ーォキ ソー 5— （5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ルー 1 一 ィル） ペンタン酸、
(2) 3— (N- (2 - (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S— （フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） ァミノ一 4—ォキ ソー 5— （5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラゾ一ル一2— ィル） ペンタン酸、
(3) 3— (N- (2 - (へキサヒドロー 2—ォキソ一 3 S— （フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン— 1—ィル） ） ブロピオニル） アミノー 4ーォキ ソ一 5— （5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、
(4) 3 - (N- (2 - (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S— （チアゾ一ルー 4ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミ ノ一4一ォキソ一 5— （5— (2, 6—ジクロロフエニルメチル） テトラ ゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(5) 3 - (N- (2 - (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一3 S一 （チアゾ一ルー 4ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミ ノー 4—ォキソ一 5— （5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1一ィル） ぺ ンタン酸、
(6) 3一 （N— （2— （へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S- (ピリジン一 3 ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァミ ノ 一 4一ォキソ一 5— （5—フエニルメチルテトラゾ―ル一 1一ィル） ペン タン酸、
(7) 3— （N— (2— （へキサヒドロ一 2—ォキソ一 3 S— (キノリン一 2 —ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） ァミ ノ —4—ォキソ一5— (5—フエニルメチルテトラゾ一ル一 1—ィル） ペン タン酸、
(8) 3— （N— （2— （へキサヒ ドロー 2—才キソ一 3 S- (ピリジン一 2 ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァミ ノ —4—ォキソ一 5— (5—フエニルメチルテトラゾ一ルー 1一ィル） ペン タン酸、 (9) 3一 （N— ( 2— （へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S - (モルホリン一 1ーィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミ ノー 4—ォキソ一 5— （5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1 ーィル） ぺ ンタン酸、
(10) 3— （N— （2— （へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一3 S— (ピリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） アミ ノー 4—ォキソ一 5— （5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1 —ィル） ぺ ンタン酸、
(11) 3 - ( N— ( 2 - (へキサヒドロ一 2—ォキソ一 3 S— （4ーメ トキ シフエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1 一ィル） ） プロピオニル） ァ ミノー 4一ォキソ一 5— ( 5—フエニルメチルテトラゾ一ル一 1ーィル） ペンタン酸、
(12) 3— （N— ( 2— (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S— ( 3—メ トキ シフエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1 一ィル） ） ブロピオニル） ァ ミノー 4 一ォキソ一 5— ( 5—フエニルメチルテトラゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(13) 3 - (N— ( 2 - (へキサヒ ドロー 2—ォキソー3 S— ( 4— （モル ホリン一 1—ィルカルボニル） フエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1 一ィル） ） プロピオニル） アミノー 4一才キソー 5— （5—フエ二ルメチ ルテトラゾール一 1一ィル） ペンタン酸、
(14) 3— ( N— ( 2 - (へキサヒ ドロー 2—才キソー 3 S— （キノリン一 3—ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミ ノー 4—ォキソ一 5— （5—フエニルメチルテトラゾ一ル一 1 一ィル） ぺ ンタン酸、
(15) 3— （N— ( 2— （へキサヒ ドロ一 2—ォキソ一 3 S— （ピリジン一 3—ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） アミ ノ一4一ォキソ一 5— (5 - (2 , 6—ジクロロフエニルメチル） テ トラ ゾ一ルー 1一ィル） ペンタン酸、
(16) 3— （N— （2— （へキサヒ ドロー 2—才キソー 3 S— （4—ジメチ ルァミノフエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオ二 ル） アミノー 4一ォキソ一5— (5—フエ二ルメチルテトラゾールー 1— ィル） ペンタン酸、
(17) 3— (N- (2— （へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S— （3—カルボ キシフエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァミノ一 4—ォキソ一5— （5—フエニルメチルテ トラゾ一ルー 1ーィ ル） ペンタン酸、
(18) 3— （N— (2 - (へキサヒ ドロー 2—才キソ一 3 S— (4—カルボ キシフエニルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） アミノー 4一ォキソ一 5— (5一フエニルメチルテ トラゾ一ルー 1—ィ ル） ペンタン酸、
(19) 3— (N- (2 - (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一3 S— （イミダゾ一 ルー 5—ィルカルボニルァミノ） ァゼピン一 1一ィル） ） プロピオニル） ァミノ一 4一才キソー5— （5—フエニルメチルテ トラゾ一ル一 1ーィ ル） ペンタン酸、 または
(20) N— （2— （4一フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 5—ベンジルォ キソカルボニルァミノピリミジン一 3—ィル） メチルカルボニル一 3—ァ ミノー 4—ォキソ一5— (5 - (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） テ ト ラゾールー 1一ィル） ペンタン酸、
またはそれらのエステル、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 また はそれらの水和物である請求の範囲第 1項記載の化合物。
16. 化合物が
(1) N— ( (N- (3—フエニルプロピオニル） 一L一バリニル） 一 L一 ァラニル） 一 3—アミノー 4—ォキソ一 5— （5—トリフルォロメチルテ トラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(2) 3— (N- (2 - (へキサヒ ドロー 2—ォキソ一 3 S— (フエニルカル ボニルァミノ） ァゼピン一 1—ィル） ） プロピオニル） アミノー 4—ォキ ソー 5— （5—トリフルォロメチルテトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
(3) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—才キソ一 5 _(5— トリフルォロメチルテトラゾ一ルー 1—ィル） ペンタン酸、
(4) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4一ォキソ一 5—（5— トリフルォロメチルテ トラゾ一ル一 2—ィル） ペンタン酸、
(5) N—べンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一5— （5 ーブロモテトラゾールー 2—ィル） ペンタン酸、
(6) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一5— (5 — (1， 1ージフエニルメチル） テトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、 (7) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—アミノー 4—ォキソ一 5 _ ( 5 一 （1， 1—ジフエ二ルメチル） テトラゾールー 1—ィル） ペンタン酸、 または
(8) N—ベンジルォキシカルボニル一 3—アミノー 4—ォキソ一 5—(5— トリメチルシリルテトラゾ一ルー 2—ィル） ペンタン酸、
またはそれらのエステル、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 また はそれらの水和物である請求の範囲第 1項記載の化合物。 1 7. 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I) で示されるテトラゾ一ル 誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 またはそれらの水和物 を有効成分として含有する医薬組成物。
1 8 . 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I ) で示されるテトラゾール 誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 またはそれらの水和物 を有効成分として含有するインタ一ロイキン一 1 ^変換酵素阻害剤。
1 9 . 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I ) で示されるテトラゾール 誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 またはそれらの水和物 を有効成分として含有するインスリン依存型 （I型） 糖尿病、 多発性硬化 症、 急性および遅延型過敏症、 感染症、 感染の合併症、 敗血症ショック、 関節炎、 大腸炎、 糸球体腎炎、 肝炎、 肝硬変、 脖炎、 再灌流傷害、 胆管炎、 脳炎、 心内膜炎、 心筋炎、 心膜炎、 脈肝炎、 アルツハイマー病、 パーキン ソン病、 痴呆症、 脳血管障害、 神経変性疾患、 骨および軟骨再吸収に関す る疾患、 A I D S、 A R C (A I D S関連疾患） 、 成人 T細胞白血病、 毛 様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 ブドウ膜炎、 ガン、 全身性 エリテマトーデスや慢性関節リウマチ等の膠原病、 潰瘍性大腸炎、 シヱー グレン症候群、 原発性胆汁性肝硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免 疫性溶血性貧血、 重症筋無力症、骨髄異形成症候群、周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血小板減少症、 汎発性血管内凝固症等の血小板減少 を伴う各種疾患、 成人呼吸急迫症候群、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支 喘息、 動脈硬化症、 各種先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性疲労症 候群、筋ジストロフィーおよぴ末梢神経障害の予防および Ζまたは治療剤。
PCT/JP1996/003801 1995-12-27 1996-12-26 Derives de tetrazole et medicaments les contenant a titre d'ingredients actifs WO1997024339A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96942651A EP0900791A1 (en) 1995-12-27 1996-12-26 Tetrazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US09/101,004 US6136834A (en) 1995-12-27 1996-12-26 Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative
KR19980704944A KR19990076818A (ja) 1995-12-27 1998-06-26

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7/351241 1995-12-27
JP35124195 1995-12-27

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/572,569 Division US6376484B1 (en) 1995-12-27 2000-05-16 Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative as an active ingredient

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997024339A1 true WO1997024339A1 (fr) 1997-07-10

Family

ID=18416011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/003801 WO1997024339A1 (fr) 1995-12-27 1996-12-26 Derives de tetrazole et medicaments les contenant a titre d'ingredients actifs

Country Status (4)

Country Link
US (2) US6136834A (ja)
EP (1) EP0900791A1 (ja)
KR (1) KR19990076818A (ja)
WO (1) WO1997024339A1 (ja)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197770B1 (en) 1999-03-03 2001-03-06 The Procter & Gamble Co. Alkenyl- and alkynl-containing metalloprotease inhibitors
WO2001068655A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Caprolactam derivatives and uses thereof
US6426413B1 (en) 1998-03-09 2002-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
JP2002527510A (ja) * 1998-10-16 2002-08-27 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インターロイキン−１−βインヒビターとしての置換されたチアジアゾールスルホンアミド
US6489308B1 (en) 1999-03-05 2002-12-03 Trustees Of University Of Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric-oxide-induced clinical conditions
US6531474B1 (en) 1998-03-19 2003-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
JP2003534325A (ja) * 2000-05-23 2003-11-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼインヒビター及びその使用
US6762198B2 (en) 1999-03-03 2004-07-13 The Procter & Gamble Company Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2004080983A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Astrazeneca Ab Novel lactams and uses thereof
US6981659B1 (en) 1999-05-06 2006-01-03 Gordon Duane Hopkins Liquid mist fire extinguisher
US7074782B2 (en) 2000-03-29 2006-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
EP1923386A2 (en) 2000-03-29 2008-05-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
US7704958B1 (en) 1999-03-05 2010-04-27 Bio Holding, Inc. Methods and compositions for inhibiting apoptosis using serine protease inhibitors
US7858776B2 (en) 2002-10-03 2010-12-28 Astrazeneca Ab Lactams and uses thereof
EP2520654A1 (en) 2003-08-26 2012-11-07 The Regents of the University of Colorado Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections
US8329662B2 (en) 2000-05-19 2012-12-11 Vertexd Pharmaceuticals Incorporated Prodrug of an ICE inhibitor

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849605B1 (en) * 1999-03-05 2005-02-01 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of viral infections
WO2001055123A1 (fr) 2000-01-26 2001-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes cycliques a 5 chainons, contenant de l'azote, et medicaments contenant ces composes comme ingredients actifs
CA2436774A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 R. Michael Lawrence Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
EP1485107A1 (en) * 2002-02-11 2004-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
US7001899B2 (en) * 2002-06-10 2006-02-21 The Procter & Gamble Company Interleukin converting enzyme inhibitors
US7863317B2 (en) * 2003-08-21 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Lactams of alkylated acyclic diamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20050043392A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Carter Percy H. Lactams of alkylated acyclic diamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20050124684A1 (en) * 2003-08-29 2005-06-09 Ying Du 5-(hydroxymethyl) furfural and derivatives as inhibitors of TNFalpha and IL-1beta production
EP2295054A1 (en) * 2004-05-27 2011-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
EP2723370A4 (en) 2011-06-24 2015-06-03 Univ Colorado Regents COMPOSITIONS, PROCESS AND USE OF ALPHA-1-ANTITRYPHIN FUSION MOLECULES
KR102348985B1 (ko) 2012-01-10 2022-01-12 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 알파-1 안티트립신 융합 분자용 조성물, 방법 및 용도
US9815850B2 (en) 2016-02-05 2017-11-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
PL3552017T3 (pl) 2016-12-09 2022-08-08 Denali Therapeutics Inc. Związki użyteczne jako inhibitory RIPK1

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993009135A1 (en) * 1991-11-04 1993-05-13 Sandoz Ltd. Peptides inhibiting il-1 beta release
EP0618223A2 (en) * 1993-03-08 1994-10-05 Sandoz Ltd. Peptides inhibiting interleukin 1-bêta release useful as antiinflammatory agents
EP0644198A1 (en) * 1993-06-03 1995-03-22 Sterling Winthrop Inc. Alpha-heteroaryloxymethyl ketones as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
WO1995026598A2 (en) * 1994-03-18 1995-10-05 Philips Electronics N.V. A spread-spectrum based cellular mobile radio system, and a control arrangement, a radio base station, and a mobile radio station

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ228855A (en) * 1988-04-25 1992-08-26 Hoffmann La Roche Tyrosine analogues and peptides containing them especially cholecystokinin (cck) analogues
CA2071674C (en) * 1991-06-21 2003-08-19 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
DE4310088A1 (de) 1993-03-27 1994-09-29 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung und Aufarbeitung von in wäßrigem Medium löslichen N-Hydroxyalkylchitosanen
EP0752987B1 (en) * 1994-03-31 2003-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidinyl derivatives as interleukin inhibitors
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
US6194435B1 (en) * 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6239127B1 (en) * 1999-11-17 2001-05-29 Novartis Ag Certain substituted caprolactams, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993009135A1 (en) * 1991-11-04 1993-05-13 Sandoz Ltd. Peptides inhibiting il-1 beta release
EP0618223A2 (en) * 1993-03-08 1994-10-05 Sandoz Ltd. Peptides inhibiting interleukin 1-bêta release useful as antiinflammatory agents
EP0644198A1 (en) * 1993-06-03 1995-03-22 Sterling Winthrop Inc. Alpha-heteroaryloxymethyl ketones as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
WO1995026598A2 (en) * 1994-03-18 1995-10-05 Philips Electronics N.V. A spread-spectrum based cellular mobile radio system, and a control arrangement, a radio base station, and a mobile radio station

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0900791A4 *

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426413B1 (en) 1998-03-09 2002-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
US8691848B2 (en) 1998-03-19 2014-04-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
US6531474B1 (en) 1998-03-19 2003-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
US7358273B2 (en) 1998-03-19 2008-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
JP2002527510A (ja) * 1998-10-16 2002-08-27 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インターロイキン−１−βインヒビターとしての置換されたチアジアゾールスルホンアミド
JP4733270B2 (ja) * 1998-10-16 2011-07-27 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インターロイキン−１−βインヒビターとしての置換されたチアジアゾールスルホンアミド
US6762198B2 (en) 1999-03-03 2004-07-13 The Procter & Gamble Company Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
US6197770B1 (en) 1999-03-03 2001-03-06 The Procter & Gamble Co. Alkenyl- and alkynl-containing metalloprotease inhibitors
US8071551B2 (en) 1999-03-05 2011-12-06 BioHolding, Inc. Methods and compositions for treating diabetes
US7704958B1 (en) 1999-03-05 2010-04-27 Bio Holding, Inc. Methods and compositions for inhibiting apoptosis using serine protease inhibitors
US6489308B1 (en) 1999-03-05 2002-12-03 Trustees Of University Of Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric-oxide-induced clinical conditions
US6981659B1 (en) 1999-05-06 2006-01-03 Gordon Duane Hopkins Liquid mist fire extinguisher
WO2001068655A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Caprolactam derivatives and uses thereof
WO2001068655A3 (en) * 2000-03-10 2002-08-01 Ariad Pharma Inc Caprolactam derivatives and uses thereof
EP1923386A2 (en) 2000-03-29 2008-05-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
US7074782B2 (en) 2000-03-29 2006-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
US9156880B2 (en) 2000-05-19 2015-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrug of an ice inhibitor
US9994613B2 (en) 2000-05-19 2018-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrug of an ICE inhibitor
US9487555B2 (en) 2000-05-19 2016-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrug of an ice inhibitor
US8329662B2 (en) 2000-05-19 2012-12-11 Vertexd Pharmaceuticals Incorporated Prodrug of an ICE inhibitor
JP2003534325A (ja) * 2000-05-23 2003-11-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼインヒビター及びその使用
US7858776B2 (en) 2002-10-03 2010-12-28 Astrazeneca Ab Lactams and uses thereof
WO2004080983A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Astrazeneca Ab Novel lactams and uses thereof
US7342007B2 (en) 2003-03-14 2008-03-11 Astrazeneca Ab Lactams and uses thereof
EP2520654A1 (en) 2003-08-26 2012-11-07 The Regents of the University of Colorado Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections
EP3192872A1 (en) 2003-08-26 2017-07-19 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections

Also Published As

Publication number Publication date
US6376484B1 (en) 2002-04-23
KR19990076818A (ja) 1999-10-15
EP0900791A1 (en) 1999-03-10
US6136834A (en) 2000-10-24
EP0900791A4 (ja) 1999-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1997024339A1 (fr) Derives de tetrazole et medicaments les contenant a titre d&#39;ingredients actifs
CN100545160C (zh) 二胺衍生物
EP0761680A2 (en) Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
CN1826333B (zh) 二胺衍生物
WO1999019296A1 (fr) Derives d&#39;acide aminobutanoique
EP1612208B1 (en) N-phenylarylsulfonamide compound, pharmaceutical composition comprising the compound as active ingredient, synthetic intermediate for the compound and process for its preparation
EA020580B1 (ru) Макроциклические ингибиторы сериновых протеаз гепатита с
HUT56095A (en) Process for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6900207B2 (en) N-containing five-membered ring compounds and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
WO2003070707A1 (fr) Composes condenses derives de la pyridazine et medicaments contenant lesdits composes comme ingredients actifs
WO1998018794A1 (fr) Nouveaux composes d&#39;amide heterocycliques et leur utilisation a des fins medicinales
WO2004058715A1 (ja) ジアミン誘導体
EP2009004A1 (en) Novel piperazine compound, and use thereof as hcv polymerase inhibitor
WO1999051587A1 (fr) Derives de thiophene condenses et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
EP0182301B1 (en) 3-substituted carbacephem and cephem compounds and pharmaceutical compositions
WO2001044214A1 (fr) Derives d&#39;oxadiazole et medicaments contenant ces derives utiles comme ingredients actifs
WO2004058728A1 (ja) 新規なエチレンジアミン誘導体
RU2304438C2 (ru) Бензотриазепины в качестве лигандов рецепторов гастрина и холецистокинина
WO2002096892A1 (fr) Composes derives d&#39;oxadiazole et medicaments contenant ces composes comme ingredient actif
CA2979926A1 (en) Substituted n-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
JP2003523337A (ja) マトリックスメタロプロタアーゼ阻害剤としてのチアゼピニルヒドロキサム酸誘導体
WO2001055118A1 (fr) Derives heterocycliques condenses au benzene et medicaments contenant ceux-ci comme ingredients actifs
WO2001040204A1 (fr) Derives de 1.3.4-oxadiazoline et medicaments contenant ces derives utiles comme ingredients actifs
WO2023044171A1 (en) Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
CN1751025B (zh) 二胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WR Later publication of a revised version of an international search report
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019980704944

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09101004

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996942651

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996942651

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019980704944

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1996942651

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1019980704944

Country of ref document: KR

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)