WO1997006155A1 - Derives de 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Mireille Sevrin
Philippe Manoury
Michel Peynot
Danièle de Peretti
Jean François GIBERT
Arlette Tixidre
David Machnik
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Synthelabo
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Definitions

  • X represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C ⁇ _ C 3 alkoxy group or a cyclopropylmethoxy group
  • Y represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a methoxy group.
  • the compounds according to the invention can exist in the form of bases or of addition salts.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by methods illustrated by schemes 1 to 3 which follow.
  • an LH-indene-3-acetic acid derivative of general formula (II) is treated, in which Y 'represents a hydrogen atom or a methoxy group, with a reducing agent, simple or complex, such as an alkaline or metallic hydride, for example lithium hydride and Diagram 1
  • This alcohol is then treated with 4-methylbenzenesulfonic acid chloride, in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine, and optionally in the presence of an inert solvent, at a temperature of 0 to 40 °. C, to obtain the derivative of general formula (IV).
  • the latter is then reacted with a piperazine derivative of general formula (V), in which X is as defined above, at a temperature of 100 to 150 ° C, preferably at 130 ° C, optionally in a solvent with a high boiling point, such as toluene, xylene, N, N-dimethylformamide or 1-methylpyrrolidin-2-one, to obtain the derivative of general formula (VI).
  • a compound of general formula (VI), in which Y 'represents a methoxy group is subjected to demethylation by means of boron tribro ⁇ , in an inert aprotic solvent, for example dichloromethane, at a temperature of -70 ° C to -5 ° C.
  • a 2,3-dihydro-1H-indene-1-ethanol derivative of general formula (VII), in which Y is as defined above, is reacted with 4- acid chloride methylbenzenesulfonic, in the presence of an organic base, for example triethylamine or pyridine, optionally in an inert solvent, at a temperature of 0 to 40 ° C, to obtain a derivative of general formula (VIII).
  • an organic base for example triethylamine or pyridine
  • an inert solvent optionally in an inert solvent
  • a derivative of 2,3-dihydro-1H-indene-1-acetic acid, racemic or optically pure, of general formula (IX) is treated, in which Y is as defined above, with N, N '-carbonyldiimidazole, in an inert solvent, for example a chlorinated or ethereal solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, at a temperature of 20 to 50 ° C, to obtain the corresponding imidazolide, then this is treated last with a piperazine derivative of general formula (V), in which X is as defined above, to obtain an amide of general formula (X), and finally Diagram 3
  • a simple or complex reducing agent such as an alkali metal hydride, for example lithium aluminum hydride
  • an aromatic or ethereal inert solvent for example toluene, tetrahydrofuran or dioxane
  • a simple or complex reducing agent such as an alkali metal hydride, for example lithium aluminum hydride
  • an aromatic or ethereal inert solvent for example toluene, tetrahydrofuran or dioxane
  • the compounds of general formula (I) in which X and Y each represent a hydroxy group can be obtained by conventional methods, for example by treatment of the corresponding compounds in which X and Y each represent a methoxy group with an agent such as tribromide boron, in an inert solvent such as dichloromethane, at a temperature of -20 to + 40 ° C.
  • the racemic acids of general formula (IX) can be obtained by catalytic hydrogenation of the mixture of esters mentioned above with respect to the starting acids of general formula (II), according to the method described in J. Am. Chem. Soc. (1952) 74 2274, followed by hydrolysis, or by catalytic hydroge ⁇ nation of these acids themselves.
  • the starting acids of general formula (IX) optically pure can be obtained from the corresponding racemates, by splitting by means of an optically pure chiral amine, for example (+) - or (-) - ⁇ -phenylethylamine, according to J. Am. Chem. Soc. (1992) 114 2181. They can also be obtained from the corresponding racemic esters by enantioselective hydrolysis by means of enzymes such as lipases, for example pseudomonas or acetone powder from pig liver.
  • the mixture is allowed to cool, it is hydrolyzed with 1.6 ml of 10% aqueous potassium and sodium double tartrate solution, it is heated to boiling for 1 h, it is filtered, rinsing the residue with tetrahydrofuran, and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
  • the brain is removed and the hippocampus is excised.
  • the tissue is ground in an Ultra-Turrax Polytron apparatus for 30 seconds at half the maximum speed in 10 volumes of 50 mM Tris buffer, pH adjusted to 7.4, with hydrochloric acid (i.e. 100 mg of fresh tissue per ml).
  • the homogenized tissues are washed three times at 4 ° C, centrifuging them each time for 10 min at 48000 ⁇ g and resuspending the pellet in fresh cooled buffer. Finally, the last pellet is suspended in the buffer to arrive at a concentration of 100 mg of starting tissue per ml of 50 mM buffer. Then allowed to incubate at 37 ° C for 10 min.
  • the binding with [ 3 H] -8-OH-DPAT (1 nM) is determined by incubation of 100 ⁇ l of suspension of membranes in a final volume of 1 ml of buffer containing 10 ⁇ M of pargyline and 3 ⁇ M of paroxetine.
  • the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / B TM filters which are washed three times with aliquots of 5 ml of ice-cold buffer.
  • the filters are extracted from the scintillation liquid and the radioactivity is measured by liquid scintigraphy.
  • the specific binding of [ 3 H] -8-OH-DPAT is defined as the radioactive amount retained on the filters and which can be inhibited by co-incubation in 5-hydroxy tryptamine at 10 ⁇ M.
  • the specific binding represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.
  • the concentration IC 50 a concentration which inhibits 50% of the binding.
  • the IC 50 are between 1 and 300 nM.
  • the compounds of the invention have also been the subject of an in vitro study as to their affinity for the 5HT 1D serotoninergic receptors present in the caudate nucleus of cattle, demonstrated by the displacement of a specific brand ligand, t H] -5-hydroxytryptamine, essentially as described by Heuring and Peroutka in J. Neurosci. , (1987), 7, 804-903.
  • the caudate bovine nucleus (Collectorgane, Paris) is stored at -80 ° C until use.
  • the tissue is ground in an Ultra-Turrax PolytronTM apparatus for 30 s at half the maximum speed in 10 volumes of 50 mM Tris buffer, the pH of which is adjusted to 7.4 with hydrochloric acid (i.e. 100 mg of fresh tissue per ml).
  • the homogenized tissues are washed twice at 4 ° C. and centrifuged for 10 min at 40,000 ⁇ g, the pellet being resuspended each time in ice-cold buffer.
  • the last pellet is suspended in the buffer to arrive at a concentration of 100 mg of starting tissue per ml of 50 mM buffer, and left to incubate at 37 ° C for 15 min.
  • the membranary suspension is then centrifuged for 10 min at 40,000 ⁇ g and the pellet is resuspended in 8 volumes of incubation medium containing Tris (50 mM), ascorbic acid (0.1%), chloride of calcium (4mM), pargylline (10 ⁇ M), mesulergin (100nM) and 8-hydroxy-dipropylamino-tetralin (100nM), and whose pH is adjusted to 7.4 with hydrochloric acid .
  • the bond with [ ⁇ H] -5-hydroxytryptamine (2nM) is determined by incubation of 100 ⁇ l of suspension of membranes in a final volume of 1 ml of incubation medium. After an incubation of 30 min at 37 ° C followed by an incubation of 5 min between 0 and 4 ° C, the membranes are recovered by filtration through Whatman GF / B TM filters which are washed twice with aliquots of 1 ml of ice-cold 50mM Tris buffer, and the pH of which is adjusted to 7.4 with hydrochloric acid. The filters are extracted into the scintillation liquid and the radioactivity is measured by liquid scintigraphy.
  • the specific binding of [ 3 H] -5-hydroxytryptamine is defined as the amount of radioactivity retained on the filters and which can be inhibited by co-incubation with 5-hydroxytryptamine at 0.1 ⁇ M. At a concentration of 2nM of [ 3 H] -5-hydroxytryptamine the specific binding represents 70% of the total radioactivity recovered on the filter. For each concentration of compound studied, the percentage of inhibition of the binding with [ 3 H] -5-hydroxyxyptptamine is determined, then the concentration IC 50 , a concentration which inhibits 50% of the binding.
  • the most active compounds of the invention in this test, have an IC 50 of less than 40 nM.
  • the compounds of the invention have also been the subject of an in vi tro test for displacement of the spiperone bond on the serotonergic receptors (5-HT 2 ) of the rat cerebral cortex.
  • 5-HT 2 serotonergic receptors
  • the homogeneous mixture is centrifuged at 40000 ⁇ g for 10 min then, twice, the pellet is recovered, it is washed by suspending it in the same buffer mixture, it is homogenized again and it is centrifuged. Finally, the final pellet is diluted in the same buffer mixture at the rate of 100 mg of wet tissue for 1 ml of buffer. The tissue is then subjected to a prior incubation of
  • the IC 50 concentrations of the compounds of the invention are between 50 and 1500 nM.
  • the compounds of the invention were the subject of an in vitro study as to their affinity for the 5HT 1C serotoninergic receptors present in the pig choroid plexus, demonstrated by the displacement of the ligand binding.
  • specific labeled [H] mesulergin essentially as described by Pazos et al. in Eur. J. Pharmacol. , (1984), 106, 539-546, and by Yagalof and Hartig in Mol. Pharmacol. , (1986), 26, 120-125.
  • the choroid plexus (Collectorgane, Paris) is stored at -80 ° C until use.
  • the tissue is homogenized in a Potter TM homogenizer by 10 a-. 15 movements (800 rpm) in 10 volumes of sucrose (0.32M) at a temperature of 0 to 4 ° C.
  • the membrane suspension is centrifuged for 10 min at lOOOxg (4 ° C) and the supernatant is centrifuged for 20 min at 30,000xg (4 ° C).
  • the pellet is suspended in 10 volumes of 50 mM Tris buffer, pH adjusted to 7.4 with hydrochloric acid, and is then incubated at 37 ° C for 15 min.
  • the binding with [ 3 H] mesulergin (lnM) is determined by incubation of 100 ⁇ l of suspension of membranes in a final volume of 500 ⁇ l of incubation medium. After an incubation of 30 min at 37 ° C followed by an incubation of 5 min between 0 and 4 ° C, the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / B TM filters, previously treated for 30 min with polyethyleneimine at 0.05%, and washed with twice 1 ml of ice-cold 50 mM Tris buffer, the pH of which is adjusted to 7.4 with hydrochloric acid. The filters are extracted into the scintillation liquid and the radioactivity is measured by liquid scintigraphy.
  • the specific binding of [ 3 H] mesulergin is defined as the amount of radioactivity retained on the filters and which can be inhibited by co-incubation with 5-hydroxy-tryptamine at 10 ⁇ M. At a lnM concentration of [ 3 H] mes ⁇ sulergin the specific binding represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.
  • the percentage of inhibition of the binding with [ 3 H] mesuler ⁇ gine is determined, then the concentration IC 50 , a concentration which inhibits 50% of the binding.
  • the compounds of the invention have, in this test, IC 50 values of 5 to 500 nM.
  • the results of the tests show that the compounds of the invention have a strong affinity for serotonergic receptors of the 5HT 1A , 5HT 1D and 5HT 1C types, as well as a moderate affinity for the 5HT 2 receptors.
  • the compounds can be used for the treatment of all conditions linked to dysfunctions of the serotonergic receptors of the 5HT 1A , 5HT 1D , 5HT 1C and / or 5HT 2 type , in particular for the treatment of anxiety states, depression, including psychotic depression, sleep disorders, phobias, panic states, obsessive compulsive disorder, alcohol or drug abuse or withdrawal disorders, productive or schizophrenia deficient, neuroleptic-induced acute or chronic extrapyramidal syndromes, disorders of sexual behavior, for the regulation of food, and also for the treatment of vascular or cardiovascular disorders such as migraine and hypertension.

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Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C3 ou un groupe cyclopropyl-méthoxy, et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de 1- [2- (2, 3-dihydro-lH-indén-1-yl)éthyl] -4- (naph- talén-l-yl)pipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I)
dans laquelle
Figure imgf000003_0001
X représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Cι_-C3 ou un groupe cyclopropylmethoxy, et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy.
Les composés selon l' invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition.
Par ailleurs ils comportent, dans leur structure, un atome de carbone asymétrique ,- ils peuvent donc exister sous forme d'enantiomeres purs ou de mélanges d'enantiomeres.
Des composés de structure chimique analogue à celle des composés de formule générale (I) , et qui sont utilisables comme médicaments du système nerveux central, sont décrits dans la demande de brevet EP-0490772 et US-3729474.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par des procédés illustrés par les schémas 1 à 3 qui suivent.
Selon le schéma 1, on traite un dérivé d'acide lH-indène-3- acétique de formule générale (II) , dans laquelle Y' repré¬ sente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, avec un agent réducteur, simple ou complexe, tel qu'un hydrure alca¬ lin ou métallique, par exemple l'hydrure de lithium et Schéma 1
Figure imgf000004_0001
d'aluminium, l'hydrure de bore, le complexe hydrure de bore-tétrahydrofurane ou hydrure de bore-sulfure de dimé¬ thyle ou l'hydrure d'aluminium, dans un solvant inerte, aromatique ou éthéré, par exemple le toluène, le xylène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, à une température de 30 à 140CC, selon le solvant, pour former l'alcool de formule générale (III) .
On traite ensuite cet alcool par le chlorure d'acide 4-mé- thylbenzènesulfonique, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine, et éventuellement en présence d'un solvant inerte, à une température de 0 à 40°C, pour obtenir le dérivé de formule générale (IV) . On fait ensuite réagir ce dernier avec un dérivé de pipéra- zine de formule générale (V) , dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, a une température de 100 à 150°C, de pré¬ férence à 130°C, éventuellement dans un solvant à point d'ébullition élevé, tel que le toluène, le xylène, le N, N- diméthylformamide ou la l-méthylpyrrolidin-2-one, pour obtenir le dérivé de formule générale (VI) . Si l'on désire un composé final de formule générale (I) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy, on soumet un com¬ posé de formule générale (VI) , dans laquelle Y' représente un groupe méthoxy, à une déméthylation au moyen de tribro¬ mure de bore, dans un solvant aprotique inerte, par exemple le dichlorométhane, à une température de -70°C à -5°C.
Finalement on réduit le composé de formule générale (VI) par hydrogénation catalytique.
Selon le schéma 2, on fait réagir un dérivé de 2,3-dihydro- lH-indène-1-éthanol de formule générale (VII) , dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, avec le chlorure d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine ou la pyridine, éventuellement dans un solvant inerte, à une température de 0 à 40°C, pour obtenir un dérivé de formule générale (VIII) .
Finalement on fait réagir ce dernier avec un dérivé de pipérazine de formule générale (V) , dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, éventuellement dans un solvant à température d'ébullition élevée, tel que le toluène ou le Schéma 2
Figure imgf000006_0001
xylène, à une température de 100 à 150°C,
Selon le schéma 3 on traite un dérivé d'acide 2,3-dihydro- lH-indène-1-acétique, racémique ou optiquement pur, de for¬ mule générale (IX) , dans laquelle Y est tel que défini ci- dessus, avec le N, N' -carbonyldiimidazole, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 50°C, pour obtenir l'imidazolide correspondant, puis on traite ce dernier avec un dérivé de pipérazine de formule générale (V) , dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, pour obtenir un amide de formule générale (X) , et finalement Schéma 3
W
Figure imgf000007_0001
on traite ce dernier par un agent réducteur simple ou complexe, tel qu'un hydrure alcalin ou métallique, par exemple 1 'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant inerte aromatique ou éthéré, par exemple le toluène, le tétrahydrofurane ou le dioxane, à une température de 30 à 140°C, selon la nature du solvant. Les composés de formule générale (I) dans laquelle X et Y représentent chacun un groupe hydroxy peuvent être obtenus par des méthodes classiques, par exemple par traitement des composés correspondant dans lesquels X et Y représentent chacun un groupe méthoxy avec un agent tel que le tribromure de bore, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température de -20 à +40°C.
Les acides de départ de formule générale (II) sont décrits dans CA . 76(23) 140279s, CA. 104(1) 5652q et J. Chem .
Soc . Perkin Trans . (1972) 1(7) 941 : on traite la 2,3-dihy- dro-lH-indén-1-one (Y=H, disponible dans le commerce) ou la 6-méthoxy-2,3-dihydro-lH-indén-1-one (Y=OCH3, décrite dans J. Org. Chem . (1970) 35(3) 647 et J. Org. Chem (1977) 42(12) 2155) par le bromoacétate d'éthyle en présence de zinc en poudre dans les conditions de la réaction de Reformatsky, pour obtenir un mélange de (6-Y-2,3-dihydro-lH-indén-l- ylidène)acétate d'éthyle et de 5-Y-lH-indène-3-acétate d'éthyle. L'hydrolyse de ce mélange en milieu alcoolique basique fournit ensuite l'acide de formule générale (II).
Les dérivés de 2,3-dihydro-lH-indène-1-éthanol de formule générale (VII) peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans J. Pharm. Se . (1974) 63 848.
Les dérivés de pipérazine de formule générale (V) sont connus et peuvent être obtenus par des méthodes décrites dans la littérature, par exemple dans les demandes de bre¬ vets EP-0343050, EP-0354093 et EP-0434561, dans J. Med. Chem . (1986) 29(11) 2379, J. Med. Chem . (1988) 31(10) 1968 et dans J. Med. Chem . (1991) 34(8) 2623.
Les acides racemiques de formule générale (IX) peuvent être obtenus par hydrogénation catalytique du mélange d'esters mentionné plus haut à propos des acides de départ de formule générale (II) , selon la méthode décrite dans J. Am . Chem . Soc . (1952) 74 2274, suivie d'une hydrolyse, ou par hydrogé¬ nation catalytique de ces acides eux-mêmes. Les acides de départ de formule générale (IX) optiquement purs peuvent être obtenus à partir des racémates correspon¬ dants, par dédoublement au moyen d'une amine chirale optiquement pure, par exemple la (+) - ou la (-) -α-phényl- éthylamine, selon J. Am . Chem . Soc . (1992) 114 2181. Ils peuvent également être obtenus à partir des esters racemi¬ ques correspondants par hydrolyse enantioselective au moyen d'enzymes telles que des lipases, par exemple de pseudomonas ou de poudre acétonique de foie de porc.
Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention.
Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la première colonne du tableau donné plus loin.
Exemple 1 (Composé N°3)
( E) -2-Butènedioate (1:1) de 1- [2- (6-méthoxy-2,3-dihydro-lH- indén-l-yl)éthyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-l-yl)pipérazine.
1.1. 5-Méthoxy-lH-indène-3-éthanol.
On prépare une suspension de 0,76 g (0,02 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther diéthylique, on ajoute une solution de 2,04 g (0,01 mole) d'acide 5-méthoxy- lH-indène-3-acétique, on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 32h.
On laisse refroidir le mélange, on l'hydrolyse avec 1,6 ml de solution aqueuse à 10% de tartrate double de potassium et de sodium, on le rechauffe à l'ébullition pendant lh, on le filtre, en rinçant le résidu avec du tétrahydrofurane, et on évapore le filtrat sous pression réduite.
On obtient 1,8 g de résidu huileux qu'on purifie par distil¬ lation.
On obtient 1,55 g de liquide jaune qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.2. 4-Méthylbenzènesulfonate de 2- (5-méthoxy-lH-indén-3- yl)éthyle.
On dissout 1,27 g (0,0067 mole) de 5-méthoxy-lH-indène-3- éthanol dans 11 ml de pyridine sèche, on agite le mélange, on le refroidit par un bain de glace, on ajoute peu à peu 1,4 g (0,0073 mole) de chlorure d'acide 4-méthylbenzènesul- fonique, et on maintient l'agitation à froid pendant une nuit, puis à température ambiante pendant 4h. On verse la solution sur un mélange de 16 ml d'acide chlor- hydrique ION et 48 g de glace, on traite le mélange obtenu à l'éther diéthylique, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,94 g de produit huileux incolore qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.3. 1- [2- (5-Méthoxy-lH-indén-3-yl)éthyl] -4- (7-méthoxy- naphtalén-1-yl)pipérazine.
On mélange 2,07g (0,006 mole) de 4-méthylbenzènesulfonate de 2- (5-méthoxy-lif-indén-3-yl)éthyle et 2,90 g (0,012 mole) de 1- (7-méthoxynaphtalén-l-yl)pipérazine, on agite le mélange, on le place sous atmosphère d'argon et on le chauffe au bain d'huile à 130°C pendant 2h. On reprend le mélange avec du dichlorométhane, on lave la solution à l'eau, à la soude diluée, puis de nouveau à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 4,08 g d'huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/acétone 92/8. On obtient 2,09 g de composé.
1.4. (E) -2-Butènedioate (1:1) de 1- [2- (6-méthoxy-2,3-di- hydro-lH-indén-1-yl)éthyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-l- yl)pipérazine. On dissout 0,9 g (0,0021 mole) de 1- [2- (5-méthoxy-lH-indén- 3-yl)éthyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 0,17 ml (1 équivalent) de chloroforme et 0,4 g de charbon palladié à 10%, et on effectue une hydrogénation dans un appareil de Parr sous une pression d'environ 0,3 MPa.
Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec du dichlo¬ rométhane et de l'eau, on ajoute du carbonate de potassium, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,76 g de produit huileux qu'on dissout dans de l'éthanol, on ajoute 0,21 g (1 équivalent) d'acide fuma¬ rique, on sépare le sel qui précipite et on le recristallise dans l'éthanol . Point de fusion : 133-135°C. Exemple 2 (Composé N°2)
(E) -2-Butènedioate (1:1) de 1- [2 - ( 2 ,3-dihydro-lH-indén-
1-yl)éthyl-4- (7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine.
2.1. 4-Méthylbenzènesulfonate de 2- (2, 3-dihydro-IH-indén- 1-yl)éthyle. On dissout 2,2 g (0,0136 mole) de 2,3-dihydro-lH-indène- 1-éthanol dans 25 ml de pyridine sèche, on agite la solu¬ tion, on la refroidit avec un bain de glace, et on ajoute, peu à peu, 2,6 g (0,0136 mole) de chlorure d'acide 4-methyl- benzenesulfonique, on maintient l'agitation pendant lh à 0°C, puis pendant 3h à température ambiante.
On verse la solution obtenue sur un mélange de 50 ml d'acide chlorhydrique ION et 100 g de glace, on ajoute de l'éther diéthylique, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,5 g de produit huileux incolore qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
2.2. (E) -2-Butènedioate (1:1) de 1- [2- (2,3-dihydro- 1H- indén-1-yl)éthyl-4- (7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipéra¬ zine. On prépare un mélange 1,1 g (0,0035 mole) de 4-méthylben- zenesulfonate de 2- (2,3-dihydro-lH-indén-1-yl)éthyle et de 1,7 g (0,007 mole) de 1- (7-méthoxynaphtalén-l-yl)pipérazine, et on le chauffe sous atmosphère d'argon au bain d'huile à 130°C pendant 3h. On laisse refroidir le mélange, on le traite avec de la soude aqueuse et on l'extrait avec du dichlorométhane.
On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,2 g de produit huileux qu'on purifie par chro- matographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone 97/3. On obtient 1,3 g de base purifiée qu'on dissout dans un mélange de propan-2-ol et d'éther diéthylique, on ajoute une solution de 0,4 g d'acide fumarique dissous dans du propan- 2-ol chaud, on chauffe le mélange et on le laisse refroidir lentement.
Après recristallisation dans l'éthanol on obtient finalement 1,2 g de fumarate. Point de fusion : 185-186°C.
Exemple 3 (Composé N°13)
(E) -2-Butènedioate (1:1) de (-) -1- [2- (6-méthoxy-2, 3-dihydro- lH-indén-1-yl)éthyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine.
3.1. Acide (±) -2, 3-dihydro-6-méthoxy-lH-indène-l-acétique. On dissout 4,97 g (0,028 mole) d'acide (5-méthoxy-lH-indène- 3-acétique dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 2,6 g de charbon palladié à 10%, et on effectue une hydrogé- nation dans un appareil de Parr sous environ 0,3 MPa.
Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée on sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend plusieurs fois le résidu avec du cyclohexane, qu'on évapore pour chasser toute trace d'acide acétique et, après séchage sous pression réduite, on obtient 4,04 g de solide. Point de fusion : 90-92°C.
3.2. Acide (-) -2,3-dihydro-6-méthoxy-lH-indène-l-acétique. a) On dissout 4,04 g (0,02 mole) d'acide (±) -2, 3-dihydro-6- méthoxy-lH-indène-1-acétique dans 70 ml d'acétone, on ajoute 2,06 g (0,017 mole) de (R) -α-phényléthylamine, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 h. On collecte le solide blanc par filtration et on le recris- tallise plusieurs fois dans l'acétone jusqu'à point de fusion constant. Point de fusion : 166, 5-167,5°C [α]§° : -9,2° (C=0,31 ; CH3OH) . b) On traite le sel ainsi obtenu avec une solution 0,25 N d'hydroxyde de sodium, en amenant le pH à 10, on extrait l'aminé libérée avec du benzène, on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH=l, et on l'extrait trois fois à l'éther diéthylique. On lave la phase organique éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le solide dans un mélange d'hexane et d'éther de pétrole. Point de fusion : 88-89°C. [α]D° : -40,0° (C=0,80 ; CH3OH) ee=99,3% (HPLC) .
3.3. (-) -1- [ (2,3-Dihydro-6-méthoxy-lH-indén-1-yl)acétyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-l-yl)pipérazine.
Sous atmosphère d'azote on introduit 0,26 g (1,3 mmole) d'acide (-) -2,3-dihydro-6-méthoxy-lH-indène-l-acétique dans 7 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute, par petites por¬ tions, 0,265 g (1,6 mmole) de N, N' -carbonyldiimidazole et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h 30. On ajoute 0,336 g (1,4 mmole) de 4- (7-méthoxynaphtalén-1- yl)pipérazine en solution dans 2 ml de tétrahydrofurane sec, et on agite le mélange à température ambiante pendant 16 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatogra¬ phie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et d'acétone. On obtient 0,49 g de composé. Point de fusion : 57-60°C. [α]£° : -25,8° (C=0,48 ; CH3OH)
3.4. (E) -2-Butènedioate (1:1) de (-) -1- [2- (6-méthoxy- 2, 3-dihydro-lH-indén-1-yl)éthyl] -4- (7-méthoxy_ naphtalén-1-yl)pipérazine. Sous atmosphère d'azote on introduit 0,06 g (1,6 mmole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 3 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute, goutte à goutte, 0,4 g (0,93 mmole) de (-) -1- [ (2,3-dihydro-6-méthoxy-lH-indén-1- yl)acétyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine en solution dans 2 ml de tétrahydrofurane sec et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h 30. On ajoute 5 ml d'acétate d'éthyle, on agite pendant 15 min, on filtre le mélange, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 0,38 g de produit huileux, on le dissout dans du propan-2-ol, on ajoute 0,1 g d'acide fumarique dissous dans du propan-2-ol chaud, on chauffe le mélange et on le laisse refroidir lentement. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 0,3 g de fumarate. Point de fusion : 171-172°C. [α]D° : -22,0° (C=0,40 ; CH30H) ee>99,8% (HPLC) .
Exemple 4 (Composé N°14)
(E) -2-Butènedioate (1:1) de (+) -1- [2- (6-méthoxy-2,3-dihydro- lH-indén-1-yl)éthyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine.
4.1. Acide (+) -2,3-dihydro-6-méthoxy-lH-indène-l-acétique. a) On rassemble les eaux-mères issues des recristallisations du sel obtenu dans l'exemple 3.2.a),on évapore le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'eau, on ajuste le pH à 10 avec une solution aqueuse 0,25 N de soude, on extrait l'aminé libérée avec du benzène, on acidifie la phase aqueuse et on l'extrait trois fois avec de l'éther diéthylique. On lave la phase organique éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,8 g de solide qu'on recristallise dans l'hexane. b) On dissout 1,95 g (0,95 mmole) de ce solide dans 20 ml d'acétone, on y ajoute, goutte à goutte, 1,1 g (0,9 mmole) de ( S) -α-phenyléthylamine en solution dans 5 ml d'acétone et on agite le mélange à température ambiante oendant 1 h 30. On collecte le solide par filtration, on le sèche et on le recristallise plusieurs fois dans l'acétone jusqu'à point de fusion constant. On obtient 0,8 g de sel. Point de fusion : 165,5-167,5°C. [α]J5° : +11,5° (c=0,46 ; CH3OH) c) On traite 0,76 g de ce sel avec une solution 0,25 N de soude jusqu'à pH=10, on extrait l'aminé libérée avec du benzène, on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlor¬ hydrique concentré jusqu'à pH=l, on l'extrait trois fois à l'éther diéthylique, on lave la phase organique éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans l'hexane. On obtient 0,42 g de composé. Point de fusion : 86,5-87,5°C. [α]o° : +20,9° (C=0,66 ; CH3OH) ee=95,2% (HPLC) .
4.2. (+) -1- [ (2,3-Dihydro-6-méthoxy-lff-indén-1-yl)acétyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine.
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 3.3, et à partir de 0,36 g (1,7 mmole) d'acide (+) -2, 3-dihydro-6- méthoxy-lH-indène-1-acétique et de 0,464 g (1,9 mmole) de
4- (7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine, on obtient 0,62 g de composé.
Point de fusion : 55-58°C. [α]§° : +26,1° (c=0,54 ; CH3OH)
4.3. (E) -2-Butènedioate (1:1) de (+) -1- [2- (6-méthoxy- 2,3-dihydro-lH-indén-1-yl)éthyl] -4- (7-méthoxy. naphtalén-1-yl)pipérazine. En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 3.4, et à partir de 0,535 g (1,2 mmole) de (+) -1- [ (2,3-dihydro-6- méthoxy-lH-indén-1-yl)acétyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-l-yl)pi_ pérazine et de 0,1 g (2,6 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium, on obtient 0,47 g d'aminé, à partir de laquelle on prépare 0,495 g de fumarate. Point de fusion : 169-170°C. [α]J5° : +23,0° (c=0,46 ; CH3OH) ee=95,4% (HPLC).
Exemple 5 (Composé N°ll) {E) -2-Butènedioate (1:1) de (R) (+) -1- [2- (2, 3-dihydro-lH- indén-1-yl)éthyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-l-yl)pipérazine.
5.1. (±) -2,3-Dihydro-lH-indène-l-acétate d'éthyle.
On dissout 12 g (0,06 mole) de mélange de (2,3-dihydro - IH- indén-1-ylidène) acétate d'éthyle et de lH-indène-3-acétate d'éthyle, décrit dans J. Am . Chem . Soc . (1952) 74 2274, dans 250 ml d'éthanol, on ajoute 1,5 g de charbon palladié à 10% et on effectue une hydrogénation dans un appareil de Parr sous une pression d'environ 0,3 MPa.
Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée on sépare le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite et on distille le résidu. On obtient 11,8 g de liquide qu'on utilise tel quel. Point d'ébullition : 160°C (270 Pa / 2 mmHg) .
5.2. (R) (+) -2, 3-Dihydro-lH-indène-l-acétate d'éthyle.
A 24 g (0,117 mole) de (±) -2,3-dihydro-lH-indène-l-acétate d'éthyle en solution dans 160 ml d1éther diisopropylique et 160 ml de tampon phosphate 0,01 M (dihydrogénophosphate potassique et hydrogénophosphate disodique), à pH=7,8, on ajoute 2,88 g de lipase PS de Pseudomonas (AmanoTM) et on agite le mélange pendant 24 h, en maintenant le pH constant par addition d'une solution aqueuse de soude 5 N. On ajuste le pH à 9 et on extrait trois fois le mélange avec de l'éther diisopropylique, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 10,8 g de composé.
[α]D° : +11,6° (c=l,05 ; CHC13) ee=99% (HPLC)
5.3. Acide (R) ( + ) -2 ,3-dihydro-lH-indène-1-acétique. On chauffe un mélange de 23,5 g (0,11 mole) de CJ?) (+)-2,3- dihydro-lH-indène-1-acétate d'éthyle et 32,6 g (0,58 mole) d'hydroxyde de potassium dans 600 ml d'un mélange 50/50 d'eau et d'éthanol au reflux pendant 1 h.
On évapore l'éthanol sous pression réduite, on extrait la phase aqueuse à l'éther diéthylique, on l'acidifie jusqu'à pH=l avec de l'acide chlorhydrique concentré, on l'extrait trois fois à l'éther diéthylique, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 18 g de solide qu'on recristallise dans le n-hexane. Point de fusion : 78,5-80,5°C. [α]J° : +8,1° (c=l,21 ; CH3COCH3) ee=99% (HPLC) . 5 . 4 . (R) ( + ) - 1 - [ ( 2 , 3 -dihydro- lH- indén- 1 -yl ) acétyl ] -4 - ( 7 - méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine. En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 3.3, et à partir de 2,3 g (13 mmoles) d'acide (J?) (+) -2,3-dihydro-lH- indène-1-acétique et de 3,4 g (14 mmoles) de
4- (7-méthoxynaphtalén-l-yl)pipérazine, on obtient 4,3 g de composé.
Point de fusion : 121-123°C.
[α]o° : +8,5° (C=0,46 ; CH3COCH3)
5.5. (E) -2-Butènedioate (1:1) de (R) (+) -1- [2- (2, 3-dihydro- lH-indén-1-yl)éthyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipé_ razine.
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 3.4, et à partir de 4,2 g (10 mmoles) de (J?) (+) -1- [ (2,3-dihydro-lff- indén-1-yl)acétyl] -4- (7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine, par action de 0,4 g (10 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium, puis de 0,96 g (8,3 mmoles) d'acide fumarique on obtient 3,7 g de composé. Point de fusion : 177-179°C.
[α]£° : +3,9° (c=l ; CH3OH) ee=97,5% (HPLC).
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Tableau
H
Figure imgf000019_0001
N° X Y Isom. Sel F (°C)
1 H H RS fum. (1:1) 198-200
2 OCH3 H RS fum. (1:1) 185-186
3 OCH3 OCH3 RS fum. (1:1) 133-135
4 OCH2CH3 H RS fum. (1:1) 182-183
5 OCH2CH3 OCH3 RS fum. (1:1) 104-105
6 OCH2CH2CH3 OCH3 RS fum. (1:1) 97-98
7 OCH(CH3)2 OCH3 RS fum. (1:1) 155,5-157
8 OCH2cC3H5 H RS fum. (1:1) 169,5-171
9 OH OCH3 RS HCl (1:1) 271-273,5 (d)
10 OH OH RS HCl (1:1) 168-170 fum. (1:1) 177-179
11 OCH3 H R ( + ) mes . (1:1) 129,5-131
12 OCH3 H S ( - ) fum. (1:1) 174,5-177,5
13 OCH3 OCH3 (-) fum. (1:1) 171-172
14 OCH3 OCH3 (+) fum. (1:1) 169-170
Légende
Dans la colonne "X", "OCH2cC3H5" désigne un groupe cyclopro¬ pylmethoxy.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un fumarate, ou (E) -2-butènedioate, "HCl" désigne un chlorhydrate et "mes." désigne un mésylate, ou méthanesulfonate ; le rapport indiqué entre parenthèses est le rapport molaire acide:base.
Dans la colonne "F (°C)", " (d) " désigne un point de fusion avec décomposition. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeu¬ tiques.
Ainsi ils ont été testés in vi tro quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A, présents dans l'hippocampe du rat, selon un protocole décrit par Sanger et Schoemaker, Psychopharmacology (1992) 108 85-92. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H] -8-hydroxy-2- (di-n-propylamino)tétraline (désignée ci-après par " t H] -8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature (1983) 305 140-142) sur les récepteurs 5-HT1A. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s a la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml) . On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4°C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 min à 48000χg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentra- tion de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37°C pendant 10 min. La liaison avec la [3H] -8-OH-DPAT (1 nM) est déterminée par incubation de 100 μl de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 μM de pargyline et 3 μM de paroxétine.
Après une incubation de 15 min à 37°C on récupère les mem¬ branes par filtration sur filtres Whatman GF/B™ qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintilla- tion et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H] -8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les fil¬ tres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 μM. A une concentration de 1 nM de [3H] -8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H] -8-OH- DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Les CI50 se situent entre 1 et 300 nM.
Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'une étude in vi tro quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT1D présents dans le noyau caudé de bovin, mise en évidence par le déplacement d'un ligand spécifique marque, la t H] -5-hydroxytryptamine, essentielle¬ ment comme décrit par Heuring et Peroutka dans J. Neurosci . , (1987) , 7, 804-903.
Le noyau caudé de bovin (Collectorgane, Paris) est conservé à -80°C jusqu'à l'utilisation. Le tissu est broyé dans un apparei Êl Ultra-Turrax PolytronTM pendant 30s a la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50mM dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml) . Les tissus homogénéisés sont lavés deux fois à 4°C et centrifugés pendant 10 min à 40000xg, le culot étant remis à chaque fois en suspension dans du tampon glacé. Finalement le dernier culot est mis en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50mM, et laissé à incuber à 37°C pendant 15 min. La suspension mem¬ branaire est ensuite centrifugée pendant 10 min à 40000χg et le culot est remis en suspension dans 8 volumes de milieu d'incubation contenant du Tris (50mM) , de l'acide ascorbique (0,1%), du chlorure de calcium (4mM) , de la pargylline (lOμM) , de la mésulergine (lOOnM) et de la 8-hydroxy-dipro- pylamino-tétraline (lOOnM) , et dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. La liaison avec la [όH] -5-hydroxytryptamine (2nM) est déter¬ minée par incubation de 100 μl de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de milieu d'incubation. Après une incubation de 30 min à 37°C suivie d'une incuba¬ tion de 5 min entre 0 et 4°C, les membranes sont récupérées par filtration sur filtres Whatman GF/B™ qu'on lave deux fois avec des quantités aliquotes de 1ml de tampon Tris 50mM glacé, et dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlor¬ hydrique. Les filtres sont extraits dans le liquide de scintillation et la radioactivité est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H] -5-hydroxytryptamine est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec la 5-hydroxytryptamine à 0,lμM. A une concentration de 2nM de [3H] -5-hydroxytryptamine la liaison spécifique représente 70% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H] -5-hy- droxytryptamine, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison.
Les composés de l'invention les plus actifs, dans cet essai, ont une CI50 inférieure à 40 nM.
Les composés de l'invention ont encore fait l'objet d'un essai in vi tro de déplacement de la liaison de la spipérone sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) du cortex céré¬ bral du rat. Pour cet essai on prélève les cerveaux de rats, on en dis- sèque le cortex et on l'homogénéise à 0CC dans 10 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 millimoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4, 120 millimoles de chlorure de sodium et 5 millimoles de chlorure de potassium. On centrifuge le mélange homogène à 40000χg pendant 10 min puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 100 mg de tissu humide pour 1 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de
10 min à 37°C en présence de 10 micromoles/1 de pargyline, puis à une incubation de 20 min à 37°C en présence de 3H-spi- pérone (activité spécifique : 15 à 30 Ci par millimole) à la concentration de 0,3 nanomole/1 et du composé à étudier. On récupère ensuite les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B™, qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon froid. La radioactivité retenue par le filtre est mesurée par scintigraphie liquide. Pour évaluer l'activité des composés on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de H-spi- pérone en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la concentration CI50, concentra¬ tion qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 micromoles/1 de 5-HT.
Les concentrations CI50 des composés de l'invention se si¬ tuent entre 50 et 1500 nM.
Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'une étude in vi tro quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT1C présents dans le plexus choroidien de porc, mise en évidence par le déplacement de la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [ H]mesulergine, essentiellement comme décrit par Pazos et coll. dans Eur. J. Pharmacol . , (1984), 106, 539-546, et par Yagalof et Hartig dans Mol . Pharmacol . , (1986), 26, 120-125.
Le plexus choroïdien (Collectorgane, Paris) est conservé à -80°C jusqu'à l'utilisation. Le tissu est homogénéisé dans un homogenisateur Potter TM par 10 a-. 15 mouvements (800 tpm) dans 10 volumes de saccharose (0,32M) à une température de 0 à 4°C. La suspension membranaire est centrifugée pendant 10 min à lOOOxg (4°C) et le surnageant est centrifugé pen¬ dant 20 min à 30000xg (4°C) . Le culot est mis en suspension dans 10 volumes de tampon Tris 50mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique, et est ensuite incubé à 37°C pendant 15 min. Finalement la suspension est centrifugée pendant 20 min à 30000xg (4°C) , et le culot est repris dans 28 volumes de tampon d'incubation contenant du Tris (50mM) , de l'acide ascorbique (0,1%), du chlorure de calcium (4mM) et de la pargylline (lOμM) , et dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique.
La liaison avec la [3H]mesulergine (lnM) est déterminée par incubation de 100 μl de suspension de membranes dans un volume final de 500 μl de milieu d'incubation. Après une incubation de 30 min à 37°C suivie d'une incuba¬ tion de 5 min entre 0 et 4°C, les membranes sont récupérées par filtration sur filtres Whatman GF/B™, préalablement traités pendant 30 min par de la polyéthylènimine à 0,05%, et lavées avec deux fois 1 ml de tampon Tris 50mM glacé dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. Les filtres sont extraits dans le liquide de scintillation et la radioactivité est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H]mesulergine est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec la 5-hydroxy- tryptamine à lOμM. A une concentration de lnM de [3H]me¬ sulergine la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]mesuler¬ gine, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Les composés de l'invention ont, dans cet essai, des CI50 de 5 à 500 nM.
Les résultats des essais montrent que les composés de l'in¬ vention ont une forte affinité pour les récepteurs séroto- ninergiques de types 5HT1A, 5HT1D et 5HT1C, ainsi qu'une affinité modérée pour les récepteurs 5HT2.
Ces résultats suggèrent que les composés sont utilisables pour le traitement de toutes affections liées à des dysfonc- tionnements des récepteurs sérotoninergiques de type 5HT1A, 5HT1D, 5HT1C et/ou 5HT2, en particulier pour le traitement des états d'anxiété, de la dépression, y compris la dépression psychotique, des troubles du sommeil, des phobies, des états de panique, des troubles obsessionnels compulsifs, des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool ou de stupéfiants, de la schizophrénie productive ou déficitaire, des syndromes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, des troubles du comportement sexuel, pour la régulation de la prise de nourriture, et également pour le traitement des désordres vasculaires ou cardiovasculaires tels que la migraine et 1'hypertension.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active.

Claims

Revendications
1. Composé répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000026_0001
dans laquelle
X représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C^^ ou un groupe cyclopropylmethoxy, et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy, à l'état de base ou de sel d'addition, sous forme d1énantio¬ mère pur ou de mélange d'enantiomeres .
2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que a) on traite un dérivé d'acide lH-indène-3-acétique de formule générale (II)
Figure imgf000026_0002
dans laquelle Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, avec un agent réducteur, pour former l'alcool de formule générale (III)
(in:
Figure imgf000026_0003
puis on traite cet alcool par le chlorure d'acide 4-méthyl- benzènesulfonique, pour obtenir le dérivé de formule géné¬ rale (IV)
Figure imgf000027_0001
on fait ensuite réagir ce dernier avec un dérivé de pipéra¬ zine de formule générale (V)
Figure imgf000027_0002
dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1 pour obtenir le dérivé de formule générale (VI)
Figure imgf000027_0003
puis si l'on désire un composé final de formule générale (I) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy, on soumet un composé de formule générale (VI) , dans laquelle Y' repré¬ sente un groupe méthoxy, à une déméthylation, et finalement on réduit le composé de formule générale (VI) par hydrogéna¬ tion catalytique, ou bien b) on fait réagir un dérivé de 2, 3-dihydro-lH-indène-l-étha- nol de formule générale (VII)
Figure imgf000028_0001
dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1, avec le chlorure d'acide 4-methylbenzenesulfonique, pour obtenir un dérivé de formule générale (VIII)
Figure imgf000028_0002
et finalement on fait réagir ce dernier avec un dérivé de pipérazine de formule générale (V)
Figure imgf000028_0003
dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, ou bien encore c) on traite un dérivé d'acide 2,3-dihydro-lH-indène-l- acétique, racemique ou optiquement pur, de formule générale
Figure imgf000028_0004
dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1, avec le N, N' -carbonyldiimidazole, pour obtenir l' imidazolide correspondant, puis on traite ce dernier avec un dérivé de pipérazine de formule générale (V)
Figure imgf000029_0001
dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un amide de formule générale (X)
Figure imgf000029_0002
et finalement on traite ce dernier par un agent réducteur.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.
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