WO1996026182A1 - Substituierte dtpa-monoamide der zentralen carbonsäure und deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel, deren verwendung in der diagnostik und therapie sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel - Google Patents

Substituierte dtpa-monoamide der zentralen carbonsäure und deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel, deren verwendung in der diagnostik und therapie sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel Download PDF

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Ulrich Niedballa
Bernd Radüchel
Peter Mareski
Hanns-Joachim Weinmann
Andreas Mühler
Bernd Misselwitz
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Definitions

  • the invention relates to diethylenetriaminepentaessigkladremonoamidde vate, their complexes and complex salts, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use as contrast agents and processes for their preparation.
  • EP 71564 B1 describes, inter alia, the meglumine salt of the gadolinium (III) complex of diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) as a contrast agent for NMR tomography.
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • a preparation containing this complex was approved worldwide as the first NMR contrast agent under the name Magnevist ® .
  • This contrast medium is distributed extracellularly after intravenous administration and is spread through Renal glomerular secretion excreted. A passage of intact cell membranes is practically not observed.
  • Magnevist ® is particularly well suited for the display of pathological areas (eg inflammation, tumors).
  • the invention is therefore based on the object of providing these compounds and agents and of creating a process for their preparation. This object is achieved by the objects characterized in the claims. It has been found that compounds which result from the anion of a complex-forming derivatized monoamide of the central carboxylic acid of diethylenethaminepentaacetic acid and a central ion of an element of atomic numbers 12, 20-32, 39, 42-44, 49 or 57-83 and optionally one or more cations of an organic and / or inorganic base or amino acid, are surprisingly outstandingly suitable for the production of NMR, X-ray and radio diagnostics as well as radio-therapeutic agents.
  • X independently of one another represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element which is 12, 20-32, 39, 42-44, 49 or 57-83,
  • Z, E 1 , E 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, branched or straight-chain Cj-Cso-alkyl chain, the chain or parts of this chain optionally being a cyclic Cs-Cg unit or a bicyclic C ⁇ -Cn Unit can form, the 0 to 10 oxygen and / or 0 to 2 sulfur atoms and / or 0 to 3 carbonyl, 0 to 1 thiocarbonyl, 0 to 2 imino, 0 to 2 phenylene, 0 to 1 3- Contains indole, 0 to 1 methylimidazol-4-yl and / or 0 to 3 NR 3 groups and by 0 to 2 phenyl, 0 to 2 pyridyl, 0 to 5 R 2 O, 0 to 1 HS -, 0 to 4 R2QOC-, 0 to 4 RZQOC-C ⁇ -alkyl- and / or 0 to
  • R 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched Ci-C ⁇ alkyl radical
  • R3 independently of one another represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched, saturated or unsaturated C ⁇ -C3 Q alkyl radical or
  • E 1 and E 2 together including the nitrogen atom, stand for a five- to eight-membered saturated or unsaturated heterocycle which optionally contains one or two further nitrogen, oxygen, sulfur atoms and / or carbonyl groups,
  • the HO and / or H 2 N and / or HS and or HOOC group (s) optionally present in Z, E 1 and / or E 2 can be present in protected form and in which free, for complexation carboxylic acid groups not used can also be present as salts with physiologically compatible inorganic and or organic cations or as esters or amides.
  • the invention therefore relates to the compounds of the general formula I.
  • Examples of groups E 1 and E 2 are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, Tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclohexenyl, cyclopentanone, cyclohexanol, cyclohexen 2-amino-cycloheptane, 2-hydroxyethyl, 5-oxononyl, hex-5-enyl, lcosa-19-enyl, 2-ethyl-hexyl,
  • Preferred groups E 1 and E 2 are straight-chain alkyl radicals with up to 20 carbon atoms, hydrogen atoms, cyclohexyl, phenyl, benzyl, naphthyl radicals and radicals of the general formula II
  • Examples of groups in which E 1 and E 2 together form a five- to eight-membered saturated or unsaturated heterocycle, including the nitrogen atom, are the imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or the piperidinyl group.
  • radicals Z which may be mentioned are the hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, pentyl, hexyl, cyclo-hexyl or phenyl or benzyl radicals, as well as remnants of the formulas
  • the Z radical can also contain, for example, a 3-indole radical and / or a histidine radical.
  • Preferred Z radicals are alkyl and cycloalkyl radicals, such as the methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl or cyclo-hexyl radical, as well as the phenyl and the benzyl radical.
  • Preferred Z radicals are in particular groups which are identical to the Z A radicals occurring in naturally occurring amino acids of the general formula III
  • the invention also relates to the processes for producing the complex and complexing agents according to the invention.
  • the complexes according to the invention are prepared in the manner as has been disclosed in the patents EP 71564, EP 130934 and DE-OS 3401052 by using the metal oxide or a metal salt (for example a chloride, nitrate, acetate, carbonate or sulfate)
  • Elements of atomic numbers 12, 20-32, 39, 42-44, 49 or 57-83 dissolve or suspend in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) and with the solution or suspension of the equivalent amount the complexing agent according to the invention of general formula I and then, if desired, acidic hydrogen atoms present from acid groups substituted by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids.
  • a metal salt for example a chloride, nitrate, acetate, carbonate or sulfate
  • Elements of atomic numbers 12, 20-32, 39, 42-44, 49 or 57-83 dissolve or suspend in water and / or a lower
  • the neutralization takes place with the help of inorganic bases (e.g. hydroxides, carbonates, or bicarbonates) of e.g. Sodium, potassium or lithium and / or organic bases such as primary, secondary and tertiary amines, e.g. Ethanolamine, glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine, as well as basic amino acids, e.g. Lysine, arginine and ornithine.
  • inorganic bases e.g. hydroxides, carbonates, or bicarbonates
  • inorganic bases e.g. Sodium, potassium or lithium
  • organic bases such as primary, secondary and tertiary amines, e.g. Ethanolamine, glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine, as well as basic amino acids, e.g. Lysine, arginine and ornithine.
  • the acidic complex salts in aqueous solution or suspension can be added with enough of the desired bases that the neutral point is reached.
  • the solution obtained can then be evaporated to dryness in vacuo.
  • water-miscible solvents such as lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol etc.), lower ketones (acetone etc.), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane, etc. .) to precipitate and thus to obtain crystals which are easy to isolate and easy to clean.
  • water-miscible solvents such as lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol etc.), lower ketones (acetone etc.), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane, etc. .)
  • polar ethers tetrahydrofuran, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane, etc. .
  • the order of base addition can also be reversed.
  • Another way to get neutral complex compounds is to remove the remaining acid groups, e.g. described in EP 0450742 to convert all or part of it into esters or amides.
  • the complexes can be prepared from the complexing agents by the methods described in "Radiotracers for Medical Applications", Vol. I, CRC Press, Boca Raton, Florida.
  • the complexing agents of the general formula I according to the invention are prepared by splitting off the acid protecting groups R 1 from compounds of the general formula IV
  • R 1 represents an acid protecting group and Z, E 1 and E 2 have the meaning given above.
  • Straight-chain and branched C 1 -C 4 -alkyl and benzyl groups may be mentioned as examples of acid protecting groups R 1 .
  • the t-butyl and the benzyl group are preferably used.
  • the cleavage of the protective groups takes place according to known in the art methods, for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of esters with alkali in aqueous-alcoholic solution at temperatures of 0 ° to 50 ⁇ C, acid saponification with mineral acids or in the case of t-butyl esters with the help of trifluoroacetic acid.
  • the hydrogenolytic cleavage of the benzyl group and the saponification of the t-butyl group with trifluoroacetic acid are preferred.
  • the compounds of the general formula IV are prepared by adding compounds of the general formula V
  • organic solvents such as toluene or tetrahydrofuran at temperatures from -10 ° C to 50 ° C, preferably room temperature and below, with the addition of one or more activation reagents.
  • Activation can be carried out, for example, by reacting the acid with dicyclohexylcarbodiimide, N-hydroxysuccinimide / dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline l oxalic acid dichloride or chloroformic acid isobutyl ester as described in the literature: ⁇ Activation of carboxylic acids. Overview in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume XV / 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.
  • the amine of the general formula VI can be linked to the acid of the general formula V while avoiding chlorinated solvents, thereby avoiding side reactions (such as splitting off HCl from the solvent).
  • the acid protecting groups in the compounds of the general formula IV are removed in a very mild manner: existing amides are not saponified, rearrangements, eliminations and racemizations do not take place.
  • the invention therefore relates to the process for the preparation of compounds of the general formula I, which is characterized in the claims
  • X each represents a hydrogen atom
  • Z, E 1 , E 2 independently of one another represent a hydrogen atom or a saturated or unsaturated, branched or straight-chain C1-C5 0 -alkyl chain, the chain or parts of this chain optionally being a cyclic C 5 -C 8 unit or a can form bicyclic C1 0 - 14 unit which contains 0 to 10 oxygen and / or 0 to 2 sulfur atoms and / or 0 to 3 carbonyl, 0 to 1 thiocarbonyl, 0 to 2 imino, 0 to 2 phenylene, 0 to 1 3-indole, 0 to 1 methyl-imidazol-4-yl and / or 0 contains up to 3 NR 3 groups and through 0 to 2 phenyl, 0 to 2 pyridyl, 0 to 5 R 2 O, 0 to 1 HS, 0 to 4 R 2 OOC, 0 to 4 R ⁇ OC- C ⁇ alkyl and / or 0 to 1
  • R 2 independently of one another for a hydrogen atom or a straight-chain or branched C-
  • R3 independently of one another represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 30 -alkyl radical or
  • E 1 and E 2 together including the nitrogen atom, stand for a five- to eight-membered saturated or unsaturated heterocycle which optionally contains one or two further nitrogen, oxygen, sulfur atoms and / or carbonyl groups,
  • HO and / or H 2 N and / or HS and / or HOOC group (s) optionally contained in E 1 and / or E 2 may be present in protected form and in which free ones for complexation purposes are not carboxylic acid groups used can also be present as salts with physiologically tolerable inorganic and / or organic cations or as esters or amides,
  • R 1 represents t-butyl or a benzyl group and 71 has the meaning of an optionally protected group Z, in which Z has the meaning given above, with an amine of the general formula VI
  • E 1 and E 2 have the meaning given above, optionally with the addition of an activating reagent and by selective and mild cleavage of the group R 1 and those which may be present in Z '
  • n E 1 and E 2 have the meanings mentioned above, are commercially available (for example: E. Merck, Darmstadt, Fluka Chemie AG, CH-9470 Buchs) or can, as for example in Houben-Weyl, Methods of organic chemistry, nitrogen compounds II, Volume XI / 1 and XI / 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957 described.
  • amines of the general formula VI are ammonia, methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, isopropylamine, diisopropylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, diisopropenylamine, cyclohexenylamine, 2-hydroxyethylamine, 5-oxononylamine and hex-5-enylamine -, 2-ethyl-hexylamine, 2-ethoxyhexylamine, aniline, benzylamine, naphthylamine, pipe din, N-ethylpiperazine, 4-hydroxymethylpiperidine, 4- (2-hydroxyethyl) piperidine, 4-piperidone, piperidine-3 -carbon- acid diethyiamide, piperidine-4-carboxylic acid dimethylamide, 2,6-dimethylpiperidine, dioctadecylamine, dihexadecylamine, aminound
  • the HO, HS, HOOC or H 2 N groups which may be present in the residues E 1 and E 2 can be present in protected form. Details of the possible protective group syntheses are described below.
  • R 1 and Z have the meaning given above and
  • T is a straight-chain or branched C1-C5 alkyl group, a benzyl, trimethylsilyl, triisopropylsilyl, 2,2,2-trifluoroethoxy, trityl, 2,2,2-trichloroethoxy group, or a metal ion equivalent of an alkali or
  • T is always different from R 1 .
  • the preferred radical T is the benzyl radical if R 1 represents a t-butyl group.
  • the protecting group T is removed from compounds of the general formula VII by the processes known to the person skilled in the art, such as, for example, by hydrolysis, hydrogenolysis, acidic or alkaline saponification of the esters in an aqueous alkaline medium, where appropriate solubilizers such as alcohols, preferably methanol, ethanol, isopropanol or ether such as tetrahydrofuran,
  • Alkali or alkaline earth metal hydroxides or their carbonates such as, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, barium hydroxide or potassium carbonate and cesium carbonate can be used as the base.
  • Preferred temperatures are 0 ⁇ C -100 ⁇ C, in particular 0 ⁇ C-50 ⁇ C.
  • an ammonium salt such as NH 4 Cl, ( NH 4 ) SO 4 or (NH 4 ) 3 PO 4 , or the salts are converted into the free acids using an acidic ion exchanger.
  • dilute citric acid or acidic ion exchangers has also proven effective in releasing the acid function from the alkali or alkaline earth salts.
  • the acidic hydrolysis is with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or organic acids (eg, trifluoroacetic acid) at temperatures of 0 ° C-100 ° C, preferably from 0 ⁇ C-50 ° C, in the case of trifluoroacetic acid between 0 ° C - 25 ° C carried out.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or organic acids (eg, trifluoroacetic acid)
  • organic acids eg, trifluoroacetic acid
  • the hydrogenolytic cleavage of benzyl derivatives takes place using the palladium catalysts known to the person skilled in the art, preferably 10% Pd on activated carbon or Pearlman catalyst Pd (OH) 2 on carbon. Homogeneous catalysts of the Wilkinson type can also be used.
  • the hydrogenation is carried out in alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, but preferably in isopropanol, at temperatures between 10 ⁇ C-50 ⁇ C, but preferably at room temperature and normal pressure.
  • the preparation of compounds of the general formula VII takes place, for example, in that an amino acid derivative of the general formula VIII
  • R 1 has the meaning given above and Y 1 represents a halogen atom such as Cl, Br or I, but preferably Cl, is converted (see also MA Williams, H. Rapoport, J. Org. Chem., 58, 1151 (1993 )).
  • Preferred amino acid derivatives are the esters of naturally occurring ⁇ -amino acids.
  • the reaction of compound (VIII) with compound (IX) is preferably carried out in a buffered alkylation reaction, an aqueous phosphate buffer solution being used as the buffer.
  • the reaction takes place at pH values of 7-9, but preferably at pH 8.
  • the buffer concentration can be between 0.1-2.5 M, but a 2 M phosphate buffer solution is preferably used.
  • the temperature of the alkylation can be between 0 ⁇ C and 50 ° C, the preferred temperature is room temperature.
  • the reaction is carried out in a polar solvent, such as, for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane.
  • a polar solvent such as, for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane.
  • Acetonitrile is preferably used.
  • Y 1 in the general formula IX is a chlorine or bromine atom
  • an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide can be added to the reaction in catalytic amounts.
  • amino acid esters of the general formula VIII used in the reaction can be prepared by methods known to the person skilled in the art (for example Houben-Weyl, methods of organic chemistry, synthesis of peptides, part II, volume XV / 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974, p. 3 ff) are prepared from the commercially available amino acids.
  • Amino acids and derivatives e.g. available from Fluka Chemie AG, CH-9470 Buchs or BACHEM Feinchemialen AG, CH-4416 Bubendorf.
  • Preferred amino acid derivatives of the general formula VIII are the amino acid benzyl esters.
  • salts such as hydrochlorides, hydrosulfates, sulfates, phosphates or p-toluenesulfonates
  • the chlorine compound is also inexpensive from the alcohol of the general formula X
  • nucleofug such as Cl, Br, I, p-CH 3 C 6 H 4 SO 3 -, CH 3 SO 3 - or
  • reaction to the compound of general formula VII takes place in polar solvents, such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, formamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetone and in alcohols, such as, for example, methanol, ethanol, isopropanol, preferably in acetonitrile and dimethyl formamide.
  • polar solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, formamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetone and in alcohols, such as, for example, methanol, ethanol, isopropanol, preferably in acetonitrile and dimethyl formamide.
  • alcohols such as, for example, methanol, ethanol, isopropanol, preferably in acetonitrile and dimethyl formamide.
  • iodide
  • R 1 has the meaning given above and A for a protective group, such as a benzyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl (BOC), fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), benzyl, 4-methoxybenzyl, (CH 3 ) 3 Si- (CH 2 ) 2 -SO 2 -, CF 3 CO-, CCI 3 CO-, (C 6 H 5 ) (t-Bu) 2 Si- or a trityl group.
  • a protective group such as a benzyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl (BOC), fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), benzyl, 4-methoxybenzyl, (CH 3 ) 3 Si- (CH 2 ) 2 -SO 2 -, CF 3 CO-, CCI 3 CO-, (C 6 H 5 ) (t-Bu) 2 Si- or a trityl group.
  • BOC benzy
  • Silyl protective groups are with dilute mineral acid or with
  • the compound of general formula XIII is derived from the compound of general formula XIV
  • the chloro- or bromoacetic acid t-butyl esters and the corresponding benzyl esters are preferably used.
  • the compound of general formula XIII, wherein A represents the benzyl radical can also be prepared by reacting benzylamine with the alkylating reagent of general formula IX, as described above for the amino acid esters of general formula VIII.
  • the compound of the general formula XIV is obtained by cleaving off the protective group L, known to the person skilled in the art, from the compound of the general formula XV
  • L represents a group -NHD, in which
  • D represents for example the benzyloxycarbonyl, BOC, CF 3 CO, CCI 3 CO or the trityl group
  • D is the CF 3 CO group
  • Aqueous ammonia solution can also be used.
  • Mixtures of alcohols or tetrahydrofuran or 1,4-dioxane with water are preferably used as solvents.
  • the reaction temperatures are between 0 ° C - 60 ° C, preferably at room temperature.
  • the phthalyl protective group is split off by hydrazinolysis or by treatment with alkali metal hydroxides, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcohols, preferably n-butanol under reflux or by treatment with aqueous mineral acids, preferably concentrated hydrochloric acid, under reflux.
  • alkali metal hydroxides preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcohols, preferably n-butanol under reflux
  • aqueous mineral acids preferably concentrated hydrochloric acid
  • 1, 4,7-Triaza-4-benzyl-heptane can also be prepared as described in EP 0292689.
  • the compound of general formula XV can be obtained by reacting the compound of general formula XVI
  • the compound of general formula XVI are obtained by reacting an acylating reagent of general formula XVII
  • G represents a C ⁇ N group or an OR 3 group
  • R 3 represents a branched or unbranched, partially or fully fluorinated Ci-C ⁇ alkyl or a benzyl group
  • DG stands for phthalic anhydride.
  • Preferred reagents DG are, in addition to the phthalic anhydride mentioned, ethyl trifluoroacetate and benzyl cyano formate.
  • the 1, 7-dibenzyloxycarbonyl compound (see examples) can be obtained by reacting diethylenetriamine (XVIII) with benzyl cyanoformate in tetrahydrofuran (Shun-Ichi Munehashi et al., Chemistry Letters, pp. 879-882 (1987)).
  • diethylenetriamine (XVIII) is another possibility for the production
  • the phthalimido protecting group can be introduced into diethylenetriamine as described in J. Org. Chem. USSR, 23: 3302 (1987).
  • Suitable acid protecting groups are C-Ce-alkyl, C 6 -C 10 aryl and C 6 -C 1 o-Ar (C 1 -C) alkyl groups and trialkylsilyl groups.
  • the methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and t-butyl groups are preferred.
  • acid protecting groups are split off by the processes known to the person skilled in the art, for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous-alcoholic solution at temperatures from 0 to 50 ° C, acid saponification with mineral acids or in the case of t-butyl esters with the help of trifluoroacetic acid.
  • the hydroxy groups can also e.g. as THP ether, ⁇ -alkoxyethyl ether, MEM ether or as ester with aromatic or aliphatic carboxylic acids, e.g. Acetic acid or benzoic acid.
  • the hydroxy groups can also be in the form of ketals with e.g. Acetone, acetaldehyde, cyclohexanone or benzaldehyde must be protected.
  • the hydroxyl protective groups can be prepared using the literature methods known to the person skilled in the art, e.g. by hydrogenolysis, acid treatment of the ethers and ketals or alkali treatment of the esters (see e.g. Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).
  • the thiol groups can be protected as benzyl ethers, which can be cleaved with sodium in ammonia or boiling ethanol (W.L. Patterson, v. Du Vigneaud, J. Biol. Chem. 111: 393. 1993).
  • S-t-butyl ethers can be readily cleaved with hydrogen fluoride / anisole at room temperature (S. Salzakibona et al., Bull. Chem. Soc. Japn., 40: 2164, (1967)).
  • S-benzyloxycarbonyl derivatives can be easily cleaved by concentrated ammonia solution at room temperature (A. Berger et al., J. Am. Chem. Soc, 78: 4483. 1956).
  • S-Benzyloxycarbonyl derivatives of trifluoroacetic acid are only split at boiling temperature (L. Zervas et al., J. Am. Chem. Soc, 85: 1337 (1963)).
  • the NH 2 groups can be protected and uncovered in a variety of ways.
  • the N-trifluoroacetyl derivative is derived from potassium or sodium carbonate in water (H. Newman, J.Org.Chem., 30: 287 (1965), MA Schwartz et al., J.Am. Chem. Soc, 95,. G12 ( 1973)) or simply cleaved by ammonia solution (M. Imazama and F. Eckstein, J.Org.Chem., 44: 2039 (1979)).
  • the t-butyloxycarbonyl derivative is also easy to split: stirring with trifluoroacetic acid is sufficient (BF Lundt et al., J.Org.Chem., 43: 2285 (1978)).
  • the group of NH 2 protective groups to be split hydrogenolytically or by reduction is very large: the N-benzyl group can be split easily with hydrogen / Pd-C (WH Hardening and R. Simonoff, Org. Reactions VII, 263 (1953)), which also applies to the trityl group (L Zervas et al., J.Am. Chem. Soc, 78: 1359 (1956)) and the benzyloxycarbonyl group (M.Bergmann and L Zervas, Ber. 65: 1192 (1932) ).
  • silyl derivatives the easily cleavable t-butyldiphenylsilyl compounds (LE Overman et al., Tetrahedron Lett., 27: 4391 (1986)), as well as the 2- (thmethylsilyl) ethyl carbamates (L. Grehn et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23: 296 (1983)) and the 2-trimethylsilylethanesulfonamides (RS Garigipati and SM Weinreb, J. Org. Chem., 53: 4143 (1988)), which are cleaved with fluoride ions can.
  • 9-Fluorenylmethyl carbamate is particularly easy to cleave: Cleavage takes place with amines such as pipehdin, morpholine, 4-dimethylaminopyridine, but also with tetrabutylammonium fluoride (LA. Corpino et al., J. Org. Chem., 55: 1673 (1990) , M. Ueki and M. Amemiya, Tetrahedron Lett., 28: 6617 (1987)).
  • amines such as pipehdin, morpholine, 4-dimethylaminopyridine
  • compositions according to the invention are prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives customary in galenicals - in an aqueous medium and then optionally sterilizing the suspension or solution.
  • suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), small additions of complexing agents (such as DTPA or the respective compound of the general formula I with X in the meaning of hydrogen) and / or their calcium, magnesium or Zinc complexes or, if desired, electrolytes (such as sodium chloride) and antioxidants (such as ascorbic acid).
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are mixed with one or more of the auxiliaries customary in galenics, such as methyl cellulose, lactose or mannitol, and / or surfactants, such as, for example, lecithins, Tween ® or Myrj ®, and / or flavoring substances for taste correction, such as essential oils, for example, mixed.
  • auxiliaries customary in galenics such as methyl cellulose, lactose or mannitol
  • surfactants such as, for example, lecithins, Tween ® or Myrj ®
  • flavoring substances for taste correction such as essential oils, for example, mixed.
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. As a last resort, cleaning of the isolated complex salt remains.
  • compositions according to the invention preferably contain 1 ⁇ mol / l-2 mol / l of the complex salt and are generally dosed in amounts of 0.001-20 mmol / kg body weight. They are intended for enteral and parenteral application.
  • Suitable ions are, for example, chromium (III), iron (II), Cobalt (ll) -,
  • complexes according to the invention which contain elements of atomic numbers 57-83 as central atom are suitable for this application. 3. for radio diagnostics and radiotherapy in the form of their complexes with radioactive central ions.
  • radioisotopes of the elements copper, cobalt, gallium, germanium, yttrium, holmium, lutetium, scandium, iron, europium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium and iridium are suitable.
  • the agents of the general formula I according to the invention satisfy, if X for one of the above-mentioned. paramagnetic metals, the diverse requirements for the suitability as a contrast agent for magnetic resonance imaging. Thus, they are excellently suited to, after oral or parenteral application by increasing the signal intensity, the image obtained with the aid of the magnetic resonance scanner in its
  • the agents according to the invention for use as NMR diagnostics are dosed in amounts of 0.001-5 mmol / kg body weight, preferably 0.005-0.5 mmol / kg body weight. Details of the application are, for example, in H.J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984).
  • organspecific NMR diagnostics can be used, for example, to detect tumors and heart attacks.
  • the complex compounds according to the invention can advantageously be used as susceptibility reagents and as shift reagents for in-vivo NMR spectroscopy.
  • the agents according to the invention are also outstandingly suitable as X-ray contrast agents, it being particularly emphasized that they do not show any signs of the anaphylaxis-like reactions known from the iodine-containing contrast agents in biochemical-pharmacological examinations.
  • the substances according to the invention fulfill the diverse requirements that are to be placed on contrast agents in modern diagnostics.
  • the compounds and means made from them are characterized by:
  • the compounds according to the invention have a positive effect in X-ray diagnostics in that the complex compounds according to the invention in particular also allow examinations for short-wave X-rays than is possible with conventional contrast media, which significantly reduces the radiation exposure of the patient , since it is known that soft radiation is absorbed much more strongly by tissue than hard radiation [R. Felix, "The X-ray picture”; Thieme-Verlag Stuttgart (1980)].
  • Contrast agents in the field of hard X-rays are also particularly suitable for digital subtraction techniques (which work with higher tube voltages).
  • the agents according to the invention for use as X-ray contrast agents are dosed in amounts of 0.1-20 mmol / kg body weight, preferably 0.25-5 mmol / kg body weight.
  • agents according to the invention are radioactive, because of their favorable properties and the good stability of the complex compounds they contain, they are also suitable as radio diagnostics. Details of their application and dosage are e.g. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida.
  • positron emission tomography which uses positron emitting isotopes such as 3 Sc, 4 Sc, 52 Fe, 55 Co and 66 Ga used [Heiss, WD; Phelps, ME; Positron Emission Tomography of Brain, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1983)].
  • the compounds according to the invention can also be used in radioimmunotherapy or radiation therapy. This differs from the corresponding diagnostics only in the amount and type of the isotope used.
  • the goal is the destruction of tumor cells by high-energy short-wave radiation with the shortest possible range.
  • Suitable ⁇ -emitting ions are, for example, ⁇ Sc, 47 Sc, 48 Sc, 72 Ga, 73 Ga and 90 Y.
  • Suitable ⁇ -emitting ions having short half-lives are, for example, 211 Bi, 212 Bi, 213 Bi, 21 Bi, where 212 Bi is preferred.
  • a suitable photon and electron emitting ion is 158 Gd, which can be obtained from 157 Gd by neutron capture.
  • the central ion must be derived from a Mössbauer isotope, such as 57 Fe or 151 Eu.
  • radiotherapeutics are e.g. in R.W. Kozak et al., TIBTEC, October 1986, 262.
  • aqueous X-ray and NMR contrast medium solutions can be applied enterally or parenterally, namely orally, rectally, intravenously, intraarterially, intravascularly, intracutaneously, subcutaneously (lymphography), subarachnoidally (myelography), intravenous application being preferred.
  • the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of the ions which are not covalently bound in the complexes - in themselves toxic - within the time in which the new ones Contrast agents are completely excreted, not done. It has been shown in particular that the compounds according to the invention, which are complexes of DTPA amides of central acetic acid, have higher complex formation constants than comparable complexes of DTPA amides of terminal acetic acids.
  • the compounds according to the invention Due to the high concentration of compounds according to the invention with lipophilic residues (eg compound according to Example 13c) in the liver, spleen and in the lymph nodes, these compounds are particularly suitable for the diagnosis of these organs.
  • the compounds according to the invention can also be encapsulated in liposomes using customary methods (for example WO 94/08626 and the literature cited therein). Such formulations are particularly suitable for the diagnostic imaging of the liver, spleen, bile, lymph channels and nodes and the intravascular space.
  • the invention therefore relates to the compounds of the general formula I explained above, processes for their preparation, pharmaceutical compositions, processes for the preparation of these compositions and the use of these compositions in diagnosis and therapy.
  • Dimethylformamide in an oil pump vacuum distributes the residue between water and dichloromethane, dries the organic solution over sodium sulfate, evaporates to dryness in a vacuum and purifies the residue by chromatography on silica gel.
  • the title compound is eluted with ethyl acetate / hexane. It is preserved as a foam.
  • Example 2a Analogously to Example 1a), 37.14 g (100 mmol) of the amino compound prepared under Example 2a) are reacted with 15.63 g (110 mmol) of ethyl trifluoroacetate in 100 ml of tetrahydrofuran and worked up. The title compound is obtained as an oil.
  • Example 1d Analogously to Example 1d), 4.675 g (10 mmol) of the trifluoroacetyl compound prepared under Example 5f) in 100 ml of ethanol with 0.5 g of Pearlman catalyst (Pd 20%, C) became 4-trifluoroacetyl-1, 4,7-triazaheptane hydrogenated and worked up. The amino compound is then in 30 ml according to Example 1 e)
  • Example 2c Analogously to Example 1c), 6.57 g (10 mmol) of the trifluoroacetyl compound prepared in Example 2c) are dissolved in 50 ml of ethanol and saponified with 400 mg (10 mmol) of sodium hydroxide solution. The mixture is concentrated, the amino compound is taken up in warm toluene, washed with a little water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The title compound is obtained as a foam.
  • Diethyl ether sucks off the salts, removes the ether in vacuo and then evaporates to 50 ml in an oil pump vacuum. It is diluted with 600 ml of diethyl ether, poured onto ice water and taken up in the organic solution, dried over sodium sulfate, concentrated to dryness in vacuo and the title compound is obtained by chromatography on silica gel. A mixture of ethyl acetate / hexane serves as the eluent.
  • the alkylation is allowed to run overnight at room temperature.
  • the dimethylformamide is then stripped off in an oil pump vacuum, the residue is partitioned between water and dichloromethane, dried over sodium sulfate, concentrated to dryness in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel.
  • the title compound is obtained as a foam.
  • a drop of dimethylformamide is added to 9.71 g (50 mmol) of the acid prepared under 6a) in 50 ml of 1,2-dichloroethane. The mixture is then heated to 80 ° C. and 5.0 ml (68.6 mmol) of thionyl chloride are added dropwise. There is lively gas evolution. When the addition is complete, the mixture is boiled under reflux for one hour, then concentrated to dryness in vacuo and 0.62 g (20 mmol) of red phosphorus are added to the acid chloride. Then 13.6 g (85 mmol) of bromine are added dropwise so rapidly that the bromine coloration just disappears. When about half the amount of bromide has been added, the mixture is heated to 40 ° C.
  • Trifluoroacetic acid dissolved. The mixture is stirred overnight at room temperature. It is evaporated to the dry state in a vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethanol / 25% aqu. Ammonia solution 20: 1). The fractions containing the product are evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of water. 20 ml of acidic ion exchanger are added IR 120 (H + form) and stir for 10 minutes at room temperature. It is filtered off from the ion exchanger and evaporated to dryness in vacuo.
  • Methyl chloride within 5 minutes and stirred for 20 minutes at -10 ° C.
  • Example 1j Analogously to Example 1j), the reaction of 1.5 g (3.23 mmol) of the title compound from Example 10e) with 1.14 g (3.23 mmol) of iron II-acetylacetonate after freeze-drying gives 1.70 g (98 , 4% of theory) of the title compound as an amorphous powder.
  • Trifluoroacetic acid dissolved. The mixture is stirred overnight at room temperature. It is evaporated to the dry state in a vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethanol / 25% aqu. Ammonia solution 20: 1). The fractions containing the product are evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of water. 15 ml of acidic ion exchanger IR 120 (H + form) are added and the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature. It is filtered off from the ion exchanger and evaporated to dryness in vacuo.
  • Example 2j Analogously to Example 2j, the reaction of 1.8 g (3.75 mmol) of the title compound from Example 12b) with 0.70 g (1.87 mmol) of dysprosium oxide after freeze drying gives 2.40 g (96.8% of theory) . Th.) Of the title compound as an amo ⁇ hes powder.
  • Example 13 c It has been shown in animal experiments that the compound according to Example 13 c accumulates excellently in the liver and spleen after intravenous administration. For example, 68% of the applied substance was detected in the liver and 7% in the spleen 5 hours after the injection. It is therefore particularly suitable for the diagnostic imaging of the liver and spleen.
  • the compound according to Example 13 c shows a high concentration in the lymph nodes.
  • the effect was already 60 min. after the injection. It was particularly noticeable that the accumulation was not only observed in the first lymph node (popliteal), but also in the second (inguinally profound) and in the third (iliac) lymph node.
  • the concentration ratio of the compound within these lymph nodes was as 2.5: 1, 6: 1.0 after 240 min. The connection is therefore ideal for the diagnostic imaging of the lymph nodes.
  • Trifluoroacetic acid ethyl ester added dropwise. The mixture is stirred at room temperature overnight and concentrated in vacuo. The remaining oil is crystallized from hexane.
  • Example 17i Analogously to Example 17i), the reaction of 2.4 g (5.00 mmol) of the title compound from Example 18b) with 0.90 g (2.50 mmol) of gadolinium oxide after freeze-drying gives 3.23 g (98.6% of theory) . Th.) Of the title compound as an amorphous powder.
  • Example 17i Analogously to Example 17i), the reaction of 1.8 g (3.75 mmol) of the title compound from Example 18b) with 0.70 g (1.87 mmol) of dysprosium oxide instead of gadolinium oxide after freeze-drying gives 2.40 g (96. 8% of theory) of the title compound as an amorphous powder.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Diethylentriaminpentaessigsäuremonoamidderivate, deren Komplexe und Komplexsalze, enthaltend ein Element der Ordnungszahlen 12, 20-32, 39, 42-44, 49 oder 57-83, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung als Konstrastmittel und Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure
und deren Metallkomplexe,
diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel,
deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie
sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
Die Erfindung betrifft Diethylentriaminpentaessigsäuremonoamidde vate, deren Komplexe und Komplexsalze, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung als Kontrastmittel und Verfahren zu deren Herstellung.
Metallkomplexe sind schon zu Beginn der fünfziger Jahre als Kontrastmittel für die Radiologie in Betracht gezogen worden. Die damals eingesetzten Verbindungen erwiesen sich aber als schwer verträglich, so daß eine Verwendung beim Menschen nicht in Frage kam. Es war daher sehr überraschend, daß sich bestimmte Komplex¬ salze als ausreichend verträglich erwiesen haben, so daß eine routinemäßige An¬ wendung am Menschen in Erwägung gezogen werden konnte.
In der EP 71564 B1 wird u.a. das Megluminsalz des Gadolinium(lll)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) als Kontrastmittel für die NMR-Tomo- graphie beschrieben. Ein Präparat, das diesen Komplex enthält, wurde unter dem Namen Magnevist® weltweit als erstes NMR-Kontrastmittel zugelassen. Dieses Kon¬ trastmittel verteilt sich nach intravenöser Applikation extrazellulär und wird durch glomeruläre Sekretion renal ausgeschieden. Eine Passage intakter Zellmembranen wird praktisch nicht beobachtet. Magnevist® ist besonders gut für die Darstellung pathologischer Bereiche (z.B. Entzündungen, Tumore) geeignet.
Für die Darstellung nichtentzündlicher und nichttumoröser Gewebepartien besteht allerdings noch Bedarf an neuen Kontrastmitteln, die eine höhere Organspezifität aufweisen oder extrarenal ausgeschieden werden.
Für die Verwendung als NMR-Kontrastmittel wurde in den Schriften EP 0263051 A1 , EP 0450742 A1 und EP 0413405 A1 eine Reihe von DTPA-Derivaten mit terminalen Amid-Verknüpfungen vorgeschlagen. Diese Verbindungen haben jedoch die mit ihrer Herstellung verbundenen Erwartungen hinsichtlich der Verträglichkeit und Pharmakokinetik nicht vollständig erfüllt.
Alle bisher bekannten Komplexe und deren Salze bereiten außerdem bei Ihrer klini¬ schen Anwendung Probleme im Hinblick auf die Verträglichkeit und/oder die Stabili¬ tät. Die diagnostisch wertvolle Anwendung schwerer Elemente als Bestandteile von parenteral zu verabreichenden Röntgenkontrastmitteln scheiterte bisher an der ungenügenden Verträglichkeit derartiger Verbindungen. Bei den bisher für die Kern¬ spintomographie vorgeschlagenen oder geprüften paramagnetischen Substanzen ist der Abstand zwischen der wirksamen und der im Tierexperiment toxischen Dosis relativ eng. Sie weisen weiterhin eine zu geringe Organspezifität auf. Ihre kontrast- verstärkende Wirkung und ihre Verträglichkeit ist überdies in vielen Fällen unzu¬ reichend.
Es besteht daher weiterhin für viele Zwecke ein Bedarf an vor allem besser verträg¬ lichen, aber auch stabilen, gut löslichen und hinreichend organspezifischen Kom¬ plexverbindungen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, diese Verbindungen und Mittel zur Verfügung zu stellen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die in den Patentansprüchen gekennzeich¬ neten Gegenstände. Es wurde gefunden, daß sich Verbindungen, die aus dem Anion eines komplex¬ bildenden derivatisierten Monoamids der zentralen Carbonsäure der Diethylen- thaminpentaessigsäure und einem Zentral ion eines Elementes der Ordnungszahlen 12, 20 - 32, 39, 42 - 44, 49 oder 57 - 83 und gegebenenfalls einem oder mehreren Kationen einer organischen und/oder anorganischen Base oder Aminosäure bestehen, überraschenderweise hervorragend zur Herstellung von NMR-, Röntgen- und Radio-Diagnostika sowie von Radio-Therapeutika eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I beschrieben
Figure imgf000005_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metall¬ ionenäquivalent eines Elements der 12, 20 - 32, 39, 42 - 44, 49 oder 57 - 83 steht,
Z, E1, E2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C-j-Cso-Alkylkette steht, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine zyklische Cs-Cg-Einheit oder eine bizyklische C^-C-n-Einheit formen können, die 0 bis 10 Sauerstoff- und/oder 0 bis 2 Schwefelatome und/oder 0 bis 3 Carbonyl-, 0 bis 1 Thiocarbonyl-, 0 bis 2 Imino-, 0 bis 2 Phenylen-, 0 bis 1 3-lndol-, 0 bis 1 Methyl-imidazol-4-yl und/oder 0 bis 3 N-R3-Gruppen enthält und durch 0 bis 2 Phenyl-, 0 bis 2 Pyridyl-, 0 bis 5 R2O-, 0 bis 1 HS-, 0 bis 4 R2QOC-, 0 bis 4 RZQOC-C^-Alkyl- und/oder 0 bis 1 R (H)N- Gruppen substituiert ist, in denen gegebenenfalls vorhandene aromatische Gruppen null- bis fünffach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, lod, R202C-, 4 R^OC-C- -Alkyl-, R2(H)N-, R2NHOC-, R2CONH-, O2N-, R2O-, R2-Gruppen substituiert sein können,
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Ci-C^Alkylrest steht und
R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Cη -C3Q-Alkylrest steht oder
E1 und E2 gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoffatomes für einen fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus steht, der gegebenenfalls ein bis zwei weitere Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome und/oder Carbonylgruppen enthält,
wobei die in Z, E1 und/oder E2 gegebenenfalls enthaltene(n) HO- und/oder H2N- und/oder HS- und oder HOOC-Gruppe(n) in geschützter Form vorliegen können und worin freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carbonsäuregruppen auch als Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen und oder organischen Kationen oder als Ester oder Amide vorliegen können. Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin alle vorkommenden Reste X die Bedeutung von Wasserstoff haben, werden im folgenden als Komplexbildner, Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei mindestens zwei Reste X die Bedeutung eines Metallionenäquivalentes haben, werden als Komplexe bezeichnet. Salze der Komplexe der allgemeinen Formel I, in denen organische und/oder anorganische Basen als Gegenion(en) wirken, werden im Folgenden als Komplex¬ salze bezeichnet. Die Bezeichnungen terminale bzw. zentrale Carbonsäure seien wie folgt definiert:
Figure imgf000007_0001
Als Gruppen E1 bzw. E2 seien beispielhaft genannt das Wasserstoff atom, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, Icosyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclo- hexenyl-, Cyclopentanon-, Cyclohexanol-, Cyclohexenol-, 2-Amino-cycloheptan-, 2-Hydroxyethyl-, 5-Oxononyl-, Hex-5-enyl-, lcosa-19-enyl-, 2-Ethyl-hexyl-, 2-Ethoxyhexyl-, Phenyl-, Benzyl-, Naphtyl-, Imidazolyl-, Thiazolylreste, sowie Reste der Formeln:
Figure imgf000007_0002
Bevorzugte Gruppen E1 und E2 sind geradkettige Alkylreste mit bis zu 20 Kohlen¬ stoffatomen, Wasserstoffatome, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl-, Naphthylreste sowie Reste der allgemeinen Formel II
OH \
CH— CH; -OH
•HC
CH OH
(II) sowie Reste der Zusammensetzung -(CH2)p-(G)t-(CH2)qCOOH und -(CH2)p-(G)t-(CH2)qNH2 , wobei G für Sauerstoff oder Schwefel steht, p, q unabhängig voneinander für eine Zahl zwischen 1 und 28 stehen, t für 0 oder 1 steht, und p+t+q < 30 ist, die Säuregruppe auch als Salz einer anorganischen oder orga¬ nischen Base, als Ester oder als Amid vorliegen kann bzw. die Aminogruppe auch als Ammoniumsalz mit einem physiologisch verträglichen Anion oder als Amid vor¬ liegen kann.
Als Gruppen in denen E1 und E2 gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoff¬ atoms einen fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden seien beispielhaft genannt die Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, 3-Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder die Piperidinylgruppe.
Als Reste Z seien beispielhaft genannt das Wasserstoffatom, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, cyclo-Hexylreste oder Phenyl- oder Benzylreste, sowie Reste der Formeln
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
.CH, ,O. .CH,
'O'
Der Rest Z kann beispielsweise auch einen 3-lndolrest und/oder einen Histidinrest enthalten.
Bevorzugte Reste Z sind Alkyl- und Cycloalkylreste, wie der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder cyclo-Hexylrest, sowie der Phenyl- und der Benzylrest.
Bevorzugte Reste Z sind insbesondere Gruppen, die identisch sind mit den in natür¬ lich vorkommenden Aminosäuren der allgemeinen Formel III vorkommenden Resten ZA
Figure imgf000009_0002
iese sind:
- H Gly
- CH3 Ala
- CH(CH3)2 Val
- CH2-CH(CHß)2 Leu CH2-Ph Phl
Figure imgf000010_0001
CH2OH Ser
CH(OH)-CH3 Thr
CH2SH Cys
CH2-SCH3 Met
Figure imgf000010_0002
CH2CO2H Asp
CH2CH2-CO2H Glu
Figure imgf000010_0003
- (CH2)4-NH2 Lys
Figure imgf000010_0004
Die in Z und oder E1 und/oder E2 gegebenenfalls enthaltene(n) -OH und/oder -NH2 und/oder -SH und/oder -COOH-Gruppe(n) können dabei in geschützter Form vor¬ liegen. Einzelheiten der Synthesen mit Schutzgruppen sind weiter unten zusammen- gefasst. Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe und Komplexbildner
Die Erfindung betrifft auch die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen komplexe und Komplexbildner.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe erfolgt in der Weise, wie sie in den Patentschriften EP 71564, EP 130934 und DE-OS 3401052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise ein Chlorid, Nitrat, Acetat, Carbonat oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 12, 20 - 32, 39, 42 - 44, 49 oder 57 - 83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspen¬ sion der äquivalenten Menge des erfindungsgemäßen Komplexbildners der allge¬ meinen Formel I umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome von Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/oder or¬ ganischer Basen oder Aminosäuren substituiert.
Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (z.B. Hydroxiden, Carbonaten, oder Bicarbonaten) von z.B. Natrium, Kalium oder Lithium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie z.B. Ethanolamin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z.B. Lysin, Arginin und Ornithin.
Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann an¬ schließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.) niederen Ketonen (Aceton etc.) polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhal¬ ten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen. Enthalten die sauren Komplexe mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweck¬ mäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organi¬ sche Kationen als Gegenionen enthalten.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man den Komplexbildner in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des gewünschten Elementes und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
Eine andere Möglichkeit, zu neutralen Komplexverbindungen zu kommen, besteht darin, die verbleibenden Säuregruppen, wie z.B. in der EP 0450742 beschrieben, ganz oder teilweise in Ester oder Amide zu überführen.
Sollen die erfindungsgemäßen Mittel Radioisotope enthalten, kann die Herstellung der Komplexe aus den Komplexbildnern nach den in "Radiotracers for Medical Applications", Vol. I, CRC Press, Boca Raton, Florida beschriebenen Methoden erfolgen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexbildner der allgemeinen Formel I erfolgt durch Abspaltung der Säureschutzgruppen R1 aus Verbindungen der allge¬ meinen Formel IV
Figure imgf000012_0001
E^ (IV),
worin R1 für eine Säureschutzgruppe steht und Z, E1 und E2 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Als Beispiele für Säureschutzgruppen R1 seien geradkettige und verzweigte Cι-C4-Alkyl- und Benzylgruppen genannt. Bevorzugt verwendet werden die t-Butyl- und die Benzylgruppe. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° bis 50βC, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von t-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure. Bevorzugt werden die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe und die Verseifung der t-Butylgruppe mit Trifluoressigsäure.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000013_0001
worin Z und R1 die oben genannte Bedeutung besitzen, nach Aktivierung der freien Carbonsäuregruppe, mit Aminen der allgemeinen Formel VI
E1
H— N
(VI)
in organischen Lösungsmitteln wie Toluol oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen von -10°C bis 50°C, bevorzugt Raumtemperatur und darunter, unter Zugabe eines oder mehrerer Aktivierungsreagenzien.
Die Aktivierung kann zum Beispiel durch Umsetzung der Säure mit Dicyclo- hexylcarbodiimid, N-Hydroxysuccinimid/Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyl- diimidazol, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolinl Oxalsäuredichlorid oder Chlorameisensäurisobutylester in der in der Literatur beschriebenen Weise erfolgen: ♦ Aktivierung von Carbonsäuren. Übersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.
♦ Aktivierung mit Carbodiimiden. R. Schwyzer u. H. Kappeier, Helv. 46:1550 (1963). ♦ E. Wünsch et al., B. 100:173 (1967).
♦ Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid: J. Am. Chem. Soc. 86:1839 (1964) sowie J. Org. Chem. 53:3583 (1988). Synthesis 453 (1972).
♦ Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc, 90:1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot.
Res., 26:493 (1985) und J. R. Voughn, Am. Soc. 73:3547 (1951).
♦ Imidazolid-Methode: B.F. Gisin, R.B. Menifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91:2691 (1969).
♦ Säurechlorid-Methoden, Thionylchlorid: Helv., 42:1653 (1959). ♦ Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29:843 (1964).
Weitere Details der Reaktionsführung sind den Beispielen zu entnehmen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich im Hinblick auf den Stand der Technik durch mehrere entscheidende Vorteile aus:
1 ) Die Verknüpfung des Amins der allgemeinen Formel VI mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V geschieht selektiv an der zentralen Carbonsäure.
2) Die Verknüpfung des Amins der allgemeinen Formel VI mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V geschieht unter sehr milden Bedingungen. Die Temperatur kann unterhalb von Raumtemperatur gehalten werden. Dadurch werden unerwünschte Nebenreaktionen, wie Umlagerungen, Racemisierungen, Eliminierungen usw., unterdrückt. Die Methode ist daher hervorragend zur Kopplung an sehr empfindliche Amine geeignet.
3) Durch die gute Löslichkeit aller Komponenten im verwendeten Lösungsmittel erfolgt die Verknüpfung des Amins der allgemeinen Formel VI mit der Säure der allgemeinen Formel V in homogener Lösung.
4) Die Verknüpfung des Amins der allgemeinen Formel VI mit der Säure der allgemeinen Formel V kann unter Vermeidung von chlorierten Lösungsmitteln erfolgen, wodurch Nebenreaktionen (wie z.B. Abspaltung von HCI aus dem Lösungsmittel) vermieden werden. 5) Die Säureschutzgruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden in sehr milder Weise entfernt: Vorhandene Amide werden nicht verseift, Umlagerungen, Eliminierungen und Racemisierungen finden nicht statt.
6) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten.
7) Die freie Säuregruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel V kann in verschiedener Weise aktiviert und so im Hinblick auf das jeweilige Amin unter optimalen Bedingungen umgesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher das in den Patentansprüchen gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000015_0001
worin
X jeweils für ein Wasserstoffatom steht,
Z, E1 , E2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1-C50- Alkylkette steht, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenen¬ falls eine zyklische C5-C8-Einheit oder eine bizyklische C10- 14- Einheit formen können, die 0 bis 10 Sauerstoff- und/oder 0 bis 2 Schwefelatome und/oder 0 bis 3 Carbonyl-, 0 bis 1 Thiocarbonyl-, 0 bis 2 Imino-, 0 bis 2 Phenylen-, 0 bis 1 3-lndol-, 0 bis 1 Methyl-imidazol-4-yl und/oder 0 bis 3 N-R3-Gruppen enthält und durch 0 bis 2 Phenyl-, 0 bis 2 Pyridyl-, 0 bis 5 R2O-, 0 bis 1 HS-, 0 bis 4 R2OOC-, 0 bis 4 R^OC-C^-Alkyl- und/oder 0 bis 1 R2(H)N- Gruppen substituiert ist, in denen gegebenenfalls vorhandene aromatische Gruppen null- bis fünffach unabhängig voneinander durch Fluoratome, R2O2C-, R2OOC-C1 4-Alkyl-, C^-Alkyl-NH-, R2NHOC-, R2CONH-, O2N-, R2O-, R2-Gruppen substituiert sein können,
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten C-|-C4-Alkylrest steht und
R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Cι-C30-Alkylrest steht oder
E1 und E2 gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoffatomes für einen fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus steht, der gegebenenfalls ein bis zwei weitere Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome und/oder Carbonylgruppen enthält,
wobei die in E1 und/oder E2 gegebenenfalls enthaltene(n) HO- und/oder H2N- und/oder HS- und/oder HOOC-Gruppe(n) in geschützter Form vorliegen können und worin freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carbonsäuregruppen auch als Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen und oder organischen Kationen oder als Ester oder Amide vorliegen können,
dadurch gekennzeichnet, daß ein partiell geschütztes Diethylentriaminpenta- carbonsäurederivat gemäß der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000017_0001
worin R1 für t-Butyl- oder eine Benzylgruppe steht und 71 die Bedeutung einer gegebenenfalls geschützten Gruppe Z hat, worin Z die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
.E1
/
H— N
\
E2 (VI), worin E1 und E2 die oben genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Zugabe von einem Aktivierungsreagenz umsetzt und durch selektive und milde Abspaltung der Gruppe R1, sowie der in Z' gegebenenfalls enthaltenen
Schutzgruppen, anschließend die freie Säure der allgemeinen Formel I herstellt.
Zahlreiche Amine, die der allgemeinen Formel VI entsprechen,
H— N
E (VI), wo n E1 und E2 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen sind käuflich zu erwer¬ ben (z.B.: E. Merck, Darmstadt, Fluka Chemie AG, CH-9470 Buchs) oder können wie z.B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II, Band XI/1 und XI/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957 beschrieben hergestellt werden. Als Amine der allgemeinen Formel VI, seien beispielhaft genannt Ammoniak, Methyl¬ amin, Dimethylamin, Ethylamin Diethylamin, Isopropylamin, Diisopropylamin, Cyclo- hexylamin, Dicyclohexylamin, Diisopropenylamin, Cyclohexenylamin, 2-Hydroxy- ethylamin, 5-Oxononylamin, Hex-5-enylamin-, 2-Ethyl-hexylamin, 2-Ethoxyhexyl- amin, Anilin, Benzylamin, Naphthylamin, Pipe din, N-Ethylpiperazin, 4-Hydroxy- methylpiperidin, 4-(2-Hydroxyethyl)-piperidin, 4-Piperidon, Piperidin-3-carbon- säurediethyiamid, Piperidin-4-carbonsäuredimethylamid, 2,6-Dimethylpiperidin, Dioctadecylamin, Dihexadecylamin, Aminoundecansäure, Lysin, N-Acetyl-piperazin, Pyrazolin, Oxazolidin, Imidazol oder Thiazol. Die bevorzugten Reste für E1 und E2 wurden bereits oben genannt.
Die in den Resten E1 und E2 gegebenenfalls vorhandenen HO-, HS-, HOOC- oder H2N-Gruppen können in geschützter Form vorliegen. Einzelheiten der möglichen Schutzgruppensynthesen werden weiter unten beschrieben.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt dadurch, daß ein Edukt der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000018_0001
worin R1 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
T eine geradkettige oder verzweigte C1-C5 Alkylgruppe, eine Benzyl-, Tri- methylsilyl-, Triisopropylsilyl-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, Trityl-, 2,2,2-Trichlorethoxygruppe, oder ein Metallionenäquivalent eines Alkali- oder
Erdalkalielements sein kann, wobei T immer verschieden von R1 ist,
durch Abspaltung der Gruppe T in die Verbindung der allgemeinen Formel V über¬ führt wird. Bevorzugter Rest T ist der Benzylrest, wenn R1 für eine t-Butylgruppe steht. Die Abspaltung der Schutzgruppe T aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, wie beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, saure oder alkalische Verseifung der Ester in wäßrig alkalischem Medium, wobei gegebenenfalls Lösungsvermittler wie Alkohole, vor- zugsweise Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder Ether wie Tetrahydrofuran,
1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan zugesetzt werden können. Als Base können Alkali¬ oder Erdalkalihydroxide oder deren Carbonate wie z.B. Lithiumhydroxid, Natrium¬ hydroxid, Bariumhydroxid oder Kaliumcarbonat und Caesiumcarbonat Verwendung finden. Bevorzugte Temperaturen sind 0βC -100βC, insbesondere 0βC-50βC. Die an- schließende Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel V, erfolgt in der Weise, daß man mit einem Ammoniumsalz, wie z.B. NH4CI, (NH4) SO4 oder (NH4)3PO4, umsetzt, oder mit saurem Ionenaustauscher die Salze in die freien Säuren überführt.
Auch die Verwendung von verdünnter Zitronensäure oder saurem Ionenaustauscher hat sich zur Freisetzung der Säurefunktion aus den Alkali- oder Erdalkalisalzen bewährt.
Die saure Verseifung wird mit Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder aber auch organische Säuren (z.B. Trifluoressigsäure) bei Temperaturen von 0°C-100°C, bevorzugt 0βC-50°C, im Falle der Trifluoressigsäure zwischen 0°C -25°C durchgeführt. Die Abspaltung von silylhaltigen Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann geläufigen Methoden mittels Fluoridionen.
Die hydrogenolytische Abspaltung von Benzylderivaten erfolgt unter Verwendung der dem Fachmann bekannten Palladium-Katalysatoren, bevorzugt 10 % Pd auf Aktivkohle oder Pearlman-Katalysator Pd(OH)2 auf Kohle. Es können auch homo- gene Katalysatoren vom Typ der Wilkinson-Katalysatoren Verwendung finden. Die Hydrierung wird in Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, bevorzugt aber in iso-Propanol, bei Temperaturen zwischen 10βC-50βC, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, erfolgt beispiels¬ weise dadurch, daß ein Aminosäurederivat der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000020_0001
worin T und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkylierungs- agenz der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000020_0002
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Y1 für ein Halogenatom wie Cl, Br oder I, bevorzugt jedoch Cl, steht, umgesetzt wird (siehe auch M.A. Williams, H. Rapoport, J. Org. Chem., 58, 1151 (1993)).
Bevorzugte Aminosäurederivate sind die Ester von natürlich vorkommenden α-Aminosäuren.
Die Reaktion von Verbindung (VIII) mit Verbindung (IX) erfolgt bevorzugt in einer gepufferten Alkylierungsreaktion, wobei als Puffer eine wäßrige Phosphat-Puffer¬ lösung dient. Die Umsetzung erfolgt bei pH-Werten von 7-9, bevorzugt jedoch bei pH 8. Die Pufferkonzentration kann zwischen 0,1 - 2,5 M liegen, bevorzugt wird jedoch eine 2 M-Phosphat-Pufferlösung verwendet. Die Temperatur der Alkylierung kann zwischen 0βC und 50°C liegen, die bevorzugte Temperatur ist Raumtem- peratur.
Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Tetra- hydrofuran, 1 ,4-Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan durchgeführt. Bevorzugt wird Acetonitril verwendet. Im Fall, daß Y1 in der allgemeinen Formel IX ein Chlor- oder Bromatom ist, kann ein Alkaliiodid, wie z.B. Natriumiodid oder Kaliumiodid, in katalytischen Mengen der Reaktion zugesetzt werden.
Die in der Reaktion eingesetzten Aminosäureester der allgemeinen Formel VIII können nach den dem Fachmann bekannten Methoden (z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Synthese von Peptiden, Teil II, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974, S. 3 ff) aus den im Handel erhältlichen Amino¬ säuren hergestellt werden. Als Kaufware sind Aminosäuren und -derivate z.B. bei der Fluka Chemie AG, CH-9470 Buchs oder der BACHEM Feinchemikalien AG, CH- 4416 Bubendorf erhältlich.
Bevorzugte Aminosäurederivate der allgemeinen Formel VIII sind die Aminosäure- benzylester. Bei der Synthese dieser Verbindungen fallen in der Regel Salze (wie z.B. Hydrochloride, Hydrosulfate, Sulfate, Phosphate oder p-Toluolsulfonate) an, die vorteiihafterweise direkt in die Reaktion eingesetzt werden können.
Der in die Alkylierung eingesetzte Baustein der allgemeinen Formel IX kann, für den Fall, daß Y1 = Br ist, analog der Beschreibung von Rapoport hergestellt werden. Die entsprechende Verbindung mit Y1 = Cl in kann allerdings in gleicher Weise für die oben beschriebene Umsetzung verwendet werden. Die Chlorverbindung ist zudem kostengünstig aus dem Alkohol der allgemeinen Formel X,
Figure imgf000021_0001
durch Umsetzen mit Thionylchlorid im Großmaßstab herstellbar.
Ein alternativer Weg zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
R^C -^ ^CO^1
Figure imgf000021_0002
(XI) mit
R1 in der oben angegebenen Bedeutung
mit einem Alkylierungsagenz der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000022_0001
umsetzt, wobei
T und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und worin
Nu für ein Nucleofug, wie Cl, Br, I, p-CH3C6H4SO3-, CH3SO3- oder
CF3SO3-, bevorzugt für Br und Cl, steht.
Die Umsetzung zur Verbindung der allgemeinen Formel VII erfolgt in polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Formamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton sowie in Alkoholen, wie bei¬ spielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, bevorzugt in Acetonitril und Dimethyl¬ formamid. Im Fall der bevorzugten Bromide und Chloride können katalytische lodidmengen zugegeben werden. Zum Abfangen der bei der Alkylierung entstehen- den Säure werden organische Basen, wie z.B. Triethylamin, Hünig-Base oder
1 ,4-Diazabicyclooctan (DABCO) oder auch Metallhydride, beispielsweise Natrium¬ hydrid oder Alkali- oder Erdalkalihydroxide bzw. deren -carbonate eingesetzt. Vor¬ zugsweise wird Kaiiumcarbonat verwendet. Die Umsetzungen erfolgen bei 0°C-100°, vorzugsweise zwischen 20°C und 60°C. Die durch die allgemeine Formel XII beschriebenen Alkylierungsreagentien sind teilweise im Handel erhältlich oder können aus den entsprechenden Carbonsäuren, oder α-Hydroxycarbonsäuren in literaturbekannter Weise hergestellt werden (siehe zum Beispiel: C.F. Ward, Soc, 121:1164 (1922)). Die Verbindung der allgemeinen Formel XI wird durch Abspaltung der Schutzgruppe A aus der Verbindung der allgemeinen Formel XIII
Figure imgf000023_0001
erhalten, wobei R1 die oben genannte Bedeutung hat und A für eine Schutzgruppe, wie beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-, t-Butyl- oxycarbonyl- (BOC), Fluorenylmethoxycarbonyl- (FMOC), Benzyl-, 4-Methoxy- benzyl, (CH3)3Si-(CH2)2-SO2-, CF3CO-, CCI3CO-, (C6H5)(t-Bu)2Si- oder eine Tritylgruppe steht.
Die Abspaltung erfolgt, falls A der BOC-Rest ist, durch Behandeln mit Trifluor- essigsaure. Silylschutzgruppen werden mit verdünnter Mineralsäure oder mit
Fluoridionen abgespalten. Wenn A die (CH3)3Si-(CH2)2-SO -Gruppe bedeutet, wird als Abspaltungsreagenz Tetrabutylammoniumfiuorid eingesetzt. Stellt A den Benzyl- oder den Benzyloxycarbonylrest dar, wird dieser durch Hydrogenolyse mit Palladium-Katalysator (10 % Pd/C) oder noch günstiger mit Peariman-Katalysator (Pd(OH)2/C) in Alkoholen, vorzugsweise Ethanol, bei Raumtemperatur abgespalten.
Die Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird aus der Verbindung der allgemei¬ nen Formel XIV
Figure imgf000023_0002
worin A die oben genannte Bedeutung hat, durch Umsetzung mit α-Halogenessig- säureestern erhalten.
Vorzugsweise werden die Chlor-, oder Bromessigsäure-t-butylester sowie die entsprechenden Benzylester verwendet. Die Umsetzung analog der Umsetzung von der Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit der Verbindung der allgemeinen Formel IX zur Verbindung der allgemeinen Formel VII. Die Verbindung der allgemeinen Formel XIII, worin A den Benzylrest darstellt, kann auch durch Umsetzen von Benzylamin mit dem Alkylierungsreagens der allgemeinen Formel IX, wie oben für die Aminosäureester der allgemeinen Formel VIII beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel XIV wird durch eine, dem Fachmann bekannte, Abspaltung der Schutzgruppe L aus der Verbindung der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000024_0001
worin
A die oben genannte Bedeutung besitzt und worin
L für eine Gruppe -NHD steht, worin
D z.B. die Benzyloxycarbonyl-, BOC-, CF3CO-, CCI3CO- oder die Trityl- gruppe darstellt
oder L für eine Phthalimidogruppe steht, hergestellt. Steht D für die Benzyloxycarbonylgruppe, erfolgt eine Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren (siehe oben).
Wenn D die CF3CO-Gruppe ist, wird eine Verseifung mit Alkali- oder Erdalkali- hydroxiden oder deren Carbonaten, bevorzugt jedoch Kaliumcarbonat durchgeführt. Es kann auch wäßrige Ammoniak-Lösung verwendet werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Mischungen aus Alkoholen oder Tetrahydrofuran oder 1 ,4- Dioxan mit Wasser eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0°C- 60°C, bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet. Ist L die Phthaliminogruppe, so erfolgt die Abspaltung der Phthalylschutzgruppe durch Hydrazinolyse oder durch Behandeln mit Alkalihydroxiden, bevorzugt Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wäßrigen Alkoholen, vorzugsweise n-Butanol unter Rückfluß oder durch Behandlung mit wäßrigen Mineralsäuren, bevorzugt konzentrierter Salzsäure, unter Rückfluß.
Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Verseifung mit wäßriger Kalium- carbonat-Lösung vorzunehmen, da man auf diese Weise ohne Isolierung der Zwischenstufe der allgemeinen Formel XIV die Alkylierung zum Tetraester der all¬ gemeinen Formel XIII vornehmen kann.
1 ,4,7-Triaza-4-benzyl-heptan kann auch wie in EP 0292689 beschrieben hergestellt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel XV kann durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XVI
Figure imgf000025_0001
worin L die oben angegebene Bedeutung hat
mit den gängigen Schutzgruppenreagentien erhalten werden (siehe z.B. Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).
Die Verbindung der allgemeinen Formel XVI werden durch Umsetzung von einem Acylierungsreagenz der allgemeinen Formel XVII
D-G (XVII)
mit Diethylentriamin (XVIII)
Figure imgf000025_0002
erhalten, wobei
G für eine C≡N-Gruppe oder eine OR3-Gruppe steht,
R3 für eine verzweigte oder unverzweigte, teilweise oder vollständig fluorierte Ci-Cβ Alkyl- oder eine Benzylgruppe steht,
oder für den Fall, daß L die Phthaliminogruppe darstellt,
D-G für Phthalsäureanhydrid steht. Bevorzugte Reagenzien D-G sind, neben dem erwähnten Phthalsäureanhydrid, Trifluoressigsäureethylester und Cyanameisensäurebenzylester.
So ergibt die Umsetzung von Diethylent amin (XVIII) mit Trifluoressigsäure¬ ethylester in Ethanol bei Raumtemperatur in nahezu quantitativer Ausbeute das bereits bekannte (US 4,415,737 A (1983)) 1 ,7-Bis-trifluoracylderivat (siehe Beispiele).
Die 1 ,7-Dibenzyloxycarbonylverbindung (siehe Beispiele) ist durch Umsetzung des Diethylentriamins (XVIII) mit Cyanameisensäurebenzylester in Tetrahydrofuran erhältlich (Shun-Ichi Munehashi et al., Chemistry Letters, S. 879-882 (1987)). Weitere Möglichkeiten zur Herstellung sind die Umsetzung des Diethylentriamins (XVIII) mit
• Dibenzylcarbonat in Toluol
• Benzyloxycarbonylbenztriazol in THF mit Triethylamin oder Natronlauge als Base
• Benzyloxycarbonylsuccinimid • Benzyloxycarbonylpyrrol.
Die Phthalimido-Schutzgruppe kann, wie in J. Org. Chem. USSR, 23:3302 (1987) beschrieben, in Diethylentriamin eingeführt werden.
Schutzgruppen
Der Schutz der benannten Gruppen in den Resten E1, E2 und Z kann auf zahlrei¬ chen, dem Fachmann bekannten Möglichkeiten erfolgen. Die nachfolgend beschrie¬ benen Ausführungsformen dienen zur Erläuterung dieser Schutzgruppentechniken ohne auf diese Synthesewege beschränkt zu sein.
Als Säureschutzgruppen kommen C- Ce-Alkyl-, C6-C10-Aryl- und C6-C1o-Ar(C1-C )- alkylgruppen sowie Trialkylsilylgruppen in Frage. Bevorzugt werden die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl, n-Butyl-, i-Butyl- und die t-Butylgruppe.
Die Abspaltung dieser Säureschutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 bis 50°C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von t-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.
Als kommen z.B. die Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-t-butylsilyl-, Diphenyl-t-butylsilylgruppen in Frage.
Die Hydroxygruppen können auch z.B. als THP-Ether, α-Alkoxyethylether, MEM- Ether oder als Ester mit aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure oder Benzoesäure, vorliegen. Im Falle von Polyolen können die Hydroxygruppen auch in Form von Ketalen mit z.B. Aceton, Acetaldehyd, Cyclo- hexanon oder Benzaldehyd geschützt sein.
Die Hydroxyschutzgruppen können nach den dem Fachmann bekannten Literatur¬ methoden, z.B. durch Hydrogenolyse, Säurebehandlung der Ether und Ketale oder Alkalibehandlung der Ester freigesetzt werden (siehe z.B. Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. , New York, 1991 ).
Die Thiolgruppen lassen sich als Benzylether schützen, die mit Natrium in Ammoniak oder siedendem Ethanol spaltbar sind, (W.l. Patterson, v. du Vigneaud, J. Biol. Chem. 111:393. 1993). S-t.-Butylether sind gut mit Fluorwasserstoff/Anisol bei Raumtemperatur spaltbar (S. Salzakibona et al., Bull. Chem. Soc. Japn., 40:2164, (1967)). S-Benzyloxycarbonylderivate lassen sich durch konzentrierte Ammoniaklösung bei Raumtemperatur bequem spalten (A. Berger et al., J. Am. Chem. Soc, 78:4483. 1956). Erst bei Siedetemperatur werden S-Benzyloxy¬ carbonylderivate von Trifluoressigsäure gespalten (L. Zervas et al., J. Am. Chem. Soc, 85:1337 (1963)).
Die NH2-Gruppen lassen sich in vielfältiger Weise schützen und wieder freilegen. Das N-Trifluoracetylderivat wird durch Kalium- oder Natriumcarbonat in Wasser (H. Newman, J.Org.Chem., 30:287 (1965), M. A. Schwartz et al., J.Am. Chem. Soc, 95,. G12 (1973)) oder einfach durch Ammoniaklösung gespalten (M. Imazama u. F. Eckstein, J.Org.Chem., 44:2039 (1979)). Ebenfalls milde zu spalten ist das t- Butyloxycarbonylderivat: es genügt Rühren mit Trifluoressigsäure (B.F. Lundt et al., J.Org.Chem., 43:2285 (1978)). Sehr groß ist die Gruppe der hydrogenolytisch oder reduzierend zu spaltenden NH2-Schutzgruppen: Die N-Benzylgruppe ist bequem mit Wasserstoff/Pd-C zu spalten (W.H. Härtung u. R. Simonoff, Org. Reactions VII, 263 (1953)), was auch für die Tritylgruppe (L Zervas et al., J.Am. Chem.Soc, 78:1359 (1956)) und die Benzyl- oxycarbonylgruppe gilt (M.Bergmann u. L Zervas, Ber. 65:1192 (1932)).
Von den Silylderivaten werden die leicht spaltbaren t-Butyldiphenylsilylverbindungen (L.E. Overman et al., Tetrahedron Lett., 27: 4391 (1986)), wie auch die 2- (Thmethylsilyl)-ethyl carbamate (L. Grehn et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23: 296 (1983)) und die 2-Trimethylsilylethansulfonamide (R.S. Garigipati u. S.M. Weinreb, J. Org. Chem., 53:4143 (1988)) verwendet, die mit Fluoridionen gespaltet werden können.
Besonders leicht spaltbar ist das 9-Fluorenylmethyl-carbamat: Die Spaltung erfolgt mit Aminen wie Pipehdin, Morpholin, 4-Dimethylaminopyridin, aber auch mit Tetrabutylammoniumfluorid (LA. Corpino et al., J. Org. Chem., 55:1673 (1990), M. Ueki u. M. Amemiya, Tetrahedron Lett., 28:6617 (1987)).
Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie zum Beispiel DTPA oder der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von Wasserstoff) und/oder deren Calcium-, Magnesium- oder Zinkkomplexe oder gewünschtenfalls Elektrolyte (wie zum Beispiel Natriumchlorid) sowie Antioxidantien (wie zum Beispiel Ascorbinsäure).
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren der in der Galenik üblichen Hilfs¬ stoffen, wie zum Beispiel Methylcellulose, Lactose oder Mannit, und/oder Tensiden, wie zum Beispiel Lecithine, Tween® oder Myrj®, und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur, wie zum Beispiel ätherischen ölen, gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplex¬ salzes.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 μMol/l - 2 Mol/I des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001 - 20 mMol/kg Körpergewicht dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applika¬ tion bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen kommen zur Anwendung:
1. für die NMR-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 - 29, 42, 44 und 57 - 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(lll)-, Eisen(ll)-, Cobalt(ll)-,
Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)-, und Ytterbium(lll)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(lll)-, Terbium(lll)-, Dysprosium(lll)-, Holmium(lll)-, Erbium(lll)-, Mangan(ll)- und Eisen(lll)-ion.
2. für die Röntgendiagnostik in Form ihrer Komplexe mit einem Element höherer Ordnungszahl, das eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen gewährleistet.
Es wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Komplexe, die als Zentralatom Elemente der Ordnungszahlen 57 - 83 enthalten für diese Anwendung geeignet sind. 3. für die Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form ihrer Komplexe mit radio¬ aktiven Zentralionen. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Holmium, Lutetium, Scandium, Eisen, Europium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium und Iridium.
Die erfindungsgemäßen Mittel der allgemeinen Formel I erfüllen, falls X für eines der o.g. paramagnetischen Metalle steht, die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signaiintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner
Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR- Diagnostika in Mengen von 0,001 - 5 mMol/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,005 - 0,5 mMol/kg Körpergewicht, dosiert. Details der Anwendung werden zum Beispiel in H.J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142. 619 (1984) diskutiert.
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg Körpergewicht) von organspez.fi- sehen NMR-Diagnostika sind zum Beispiel zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkt einsetzbar.
Ferner können die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen vorteilhaft als Suszeptibilitäts-Reagenzien und als Shift-Reagenzien für die in-vivo NMR-Spektro- skopie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind außerdem hervorragend als Röntgenkontrast- mittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzei¬ chen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reak¬ tionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Die erfindungsgemäßen Substanzen erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen, die an Kontrastmittel in der modernen Diagnostik zu stellen sind. Die Verbindungen und aus ihnen hergestellte Mittel zeichnen sich aus durch:
einen hohen Absorptionskoeffizienten für Röntgenstrahlen, eine gute Verträglichkeit, eine hohe Wirksamkeit, eine geringe Viskosität, eine geringe Osmolalität, eine günstige Ausscheidungskinetik.
Neben der überraschend guten Verträglichkeit der Schwermetallkomplexe wirken sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Röntgendiagnostik dadurch positiv aus, daß die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen insbesondere auch Unter- suchungen bei kurzwelligerer Röntgenstrahlung gestatten als dies mit konventio¬ nellen Kontrastmitteln möglich ist, wodurch die Strahlenbelastung des Patienten deutlich gemindert wird, da bekanntermaßen weiche Strahlung vom Gewebe sehr viel stärker absorbiert wird als harte [R. Felix, "Das Röntgenbild"; Thieme-Verlag Stuttgart (1980)].
Wegen der günstigen Absorptionseigenschaften der erfindungsgemäßen
Kontrastmittel im Bereich harter Röntgenstrahlung sind die Mittel auch besonders für digitale Substraktionstechniken (die mit höheren Röhrenspannungen arbeiten) geeignet.
Details der Anwendung von Röntgenkontrastmitteln werden zum Beispiel in Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) und P. Thurn, E. Bücheier "Einführung in die Röntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977) diskutiert.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Mengen von 0.1 - 20 mMol/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,25 - 5 mMol/kg Körpergewicht dosiert.
Sind die erfindungsgemäßen Mittel radioaktiv, so sind sie aufgrund ihrer günstigen Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindun¬ gen auch als Radiodiagnostika geeignet. Details ihrer Anwendung und Dosierung werden z.B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, beschrieben.
Eine weitere bildgebende Methode mit Radioisotopen ist die Positronen-Emissions- Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z.B. 3Sc, 4 Sc, 52Fe, 55Co und 66Ga verwendet [Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1983)].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Radioimmuno- oder Strahlentherapie verwendet werden. Diese unterscheidet sich von der entsprechen- den Diagnostik nur durch die Menge und Art des verwendeten Isotops. Ziel ist dabei die Zerstörung von Tumorzellen durch energiereiche kurzwellige Strahlung mit einer möglichst geringen Reichweite. Geeignete ß-emittierende Ionen sind z.B. ^Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga und 90Y. Geeignete geringe Halbwertszeiten aufweisende α-emittierende Ionen sind z.B. 211Bi, 212Bi, 213Bi, 21 Bi, wobei 212Bi bevorzugt ist. Ein geeignetes Photonen- und Elektronen-emittierendes Ion ist 158Gd, das aus 157Gd durch Neutroneneinfang erhalten werden kann.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der von R.L. Mills et. al. [Nature Vol. 336, (1988), S. 787] vorgeschlagene Variante der Strahlentherapie bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Mößbauer-Isotop, wie beispielsweise 57Fe oder 151Eu ableiten.
Details der Anwendung von Radiotherapeutika werden z.B. in R.W. Kozak et al., TIBTEC, Oktober 1986, 262 diskutiert.
Die Applikation der wäßrigen Röntgen- und NMR-Kontrastmittellösungen kann enteral oder parenteral, nämlich oral, rektal, intravenös, intraarteriell, intravasal, intracutan, subcutan (Lymphographie), subarachnoidal (Myelographie) erfolgen, wobei die intravenöse Applikation bevorzugt ist.
Die erfindungsgemäßen Mittel weisen nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausge¬ schieden werden, nicht erfolgt. Es zeigt sich insbesondere, daß die erfindungs¬ gemäßen Verbindungen, die Komplexe von DTPA-Amiden der zentralen Essigsäure darstellen, höhere Komplexbildungskonstanten als vergleichbare Komplexe von DTPA-Amiden der terminalen Essigsäuren aufweisen. Durch die hohe Anreicherung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit lipophilen Resten (z.B. Verbindung nach Beispiel 13c) in der Leber, der Milz und in den Lymphknoten, sind diese Verbindungen besonders für die Diagnostik dieser Organe geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit gängigen Methoden (z.B. WO 94/08626 und dort zitierte Literatur) in Liposomen verkapselt werden. Derartige Formulierungen sind besonders geeignet für die diagnostische Darstellung der Leber, der Milz, der Galle, der Lymphbahnen und -knoten und des Intravasalraumes.
Insgesamt ist es gelungen, neue Komplexbildner, Metallkomplexe und Metalikom¬ plexsalze zu synthetisieren, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin erschließen. Die Erfindung betrifft daher die oben erläuterten Verbindungen der allgemeinen Formel I, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Mittel, Verfahren zur Herstellung dieser Mittel und die Verwendung dieser Mittel in der Diagnostik und Therapie.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungs¬ gegenstandes ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1
a) 1 ,7-Bis(trifluoracetyl)-1 ,4,7-triazaheptan
In eine Lösung aus 41 ,14 g (390 mmol) 1 ,4,7-Triazaheptan in 350 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C und unter Stickstoff 113,3 g (790 mmol) Trifluoressigsäureethylester zugetropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein. Das verbleibende öl wird aus Hexan kristallisiert.
Ausbeute: 115 g (99,9 % d. Th.)
Schmelzpunkt: 68-70°C
Elementaranalyse: ber.: C 32,55 H 3,76 F 38,62 N 14,24 gef.: C 32,63 H 3,75 F 38,38 N 14,19
b) 1 ,7-Bis(trifluoracetyl)-4-benzyloxycarbonyl-1 ,4,7-thazaheptan
In 120 ml Dichlormethan werden 14,75 g (50 mmol) der unter Beispiel 1a) hergestellten Trifluoracetylverbindung sowie 8,3 ml (60 mmol) Triethylamin gelöst und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren werden nun 7,5 ml (53 mmol) Chlorameisensäurebenzylester (97 %), gelöst in 20 ml Dichlormethan, zugetropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, extrahiert die Salze mit destilliertem Wasser, trocknet die Dichlormethanlösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Ether/ Hexan.
Ausbeute: 18,40 g (85,7 % d.Th.)
Schmelzpunkt: 131-32°C Elementaranalyse: ber.: C 44,76 H 3,99 F 26,55 N 9,79 gef.: C 44,87 H 4,03 F 26,62 N 9,61
c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyloxycarbonyl-3,6,9-triazaundecandi- carbonsäure-di-t-butylester
In 30 ml Ethanol werden 4,29 g (10 mmol) des unter Beispiel 1b) hergestellten Trifluoracetylderivates gelöst und mit 800 mg (20 mmol) Natronlauge in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt bei 40°C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Wasserreste durch azeotrope Destillation mit Isopropanol und nimmt in 30 ml Dimethylformamid auf. Dann gibt man 6,9 g (50 mmol) Kaliumcarbonat sowie 9,7 g (50 mmol) Bromessigsäure-t-butylester dazu und alkyliert das 4-Benzyloxycarbonyl-1 ,4,7- triazaheptan bei Raumtemperatur über Nacht. Man zieht dann das
Dimethylformamid im ölpumpenvakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Die Titelverbindung wird mit Essigester/Hexan eluiert. Sie wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 6,49 g (93,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 62,32 H 8,57 N 6.06 gef: C 62,41 H 8,66 N 6,01
d) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandicarbonsäure-di-t- butylester
In 100 ml Ethanol werden 3,5 g (5 mmol) der unter Beispiel 1c) hergestellten Verbindung gelöst, mit 200 mg Pearlman-Katalysator (Pd 20 % auf Aktivkohle) versetzt und bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als weißer Schaum erhalten.
Ausbeute: 2,80 g (99,9 % d.Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 60,08 H 9,54 N 7,51 gef.: C 60,02 H 9,62 N 7,56
e) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-methyl)-ethoxycarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1 ,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,17 g (12 mmol) 2-Brompropionsäureethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 4,18 g (63,4 % d.Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 60,07 H 9,32 N 6,37 gef.: C 60,18 H 9,40 N 6,31
f) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-methyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 50 ml Ethanol werden 6,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1e) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50βC. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ . Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40βC im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9:1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 5,35 g (84,7 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 58,93 H 9,09 N 6,65 gef: C 59,01 H 9,16 N 6,60
g) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-methyl)-decylaminocarbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5,00 g (7,91 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f) werden in 25 ml Dimethyl¬ formamid gelöst und 1,00 g (8,70 mol) N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 1,795 g (8,7 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Es wird eine Stunde bei 0°C und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt auf 0°C ab und tropft innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus 1,25 g Decylamin (7,91 mmol) in 10 ml Dimethylformamid zu. Man rührt eine Stunde bei 0βC, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Man filtriert vom ausgefallenem Harnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit je 100 ml 5 %iger aqu. Soda-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatograph iert (Laufmittel: n-Hexan/Essigsäureethylester 20:1 ). Man erhält 5,31 g (87 % d. Th.) eines farblosen Öls. Elementaranalyse: ber.: C 63,86 H 10,20 N 7,27 gef: C 63,95 H 10,28 N 7.18
h) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-methyl)-decylaminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
5 g (6,48 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1g) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur . Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 2,34 g (61 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 7,5 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 54,93 H 8,48 N 10,25 gef.: C 54,85 H 8,55 N 10,17
i) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-methyl)-decylamino- carbonylmethyl-3,6,9-thazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
5,0 g (9,14 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1h) werden in 50 ml entionisiertem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 1 ,65 g (4,57 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80° C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 6,48 g (98,2 % d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 5,62 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 41,54 H 5,86 N 7,75 Gd 21,75 Na 3,18 gef: C 41,48 H 5,80 N 7,69 Gd 21,68 Na 3,11
j) Eisenkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-methyl)- decylaminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
2,0 g (3,65 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1h) werden in 100 ml entionisiertem Wasser gelöst und bei 80°C portionsweise mit 1 ,29 g (3,65 mmol) Eisen-lll-acetylacetonat versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden bei 80°C wird die nun gelbgefärbte Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wird durch Versalzen der wässrigen Produktlösung mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 2,2 g (97,4 % d. Th.) eines amorphen Pulvers
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 48,32 H 6,81 N 9,02 Fe 8,99 Na 3,70 gef.: C 48,36 H 6,82 N 9.10 Fe 9,02 Na 3,74
Beispiel 2
a) 1 ,7-Bis(benzyloxycarbonyl)-1 ,4,7-triazaheptan
In 100 ml Dichlorethan werden 4,87 g (47,2 mmol) 1,4,7-Triazaheptan sowie 5 ml Triethylamin gelöst. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 3 Stunden die Lösung von 15,22 g (94,4 mmol) Cyanameisensäurebenzylester in 200 ml Dichlormethan. Man läßt 2 Tage bei Raumtemperatur nachrühren, engt dann im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Diethylether auf und wäscht mit Natriumbicarbonatlösung. Die Etherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus wenig Ethanol kristallisiert. Die Titelverbindung kristallisiert in weißen Nadeln.
Ausbeute: 11 ,46 g (65,7 % d. Th.)
Schmelzpunkt: 73-75βC
Elementaranalyse: ber.: C 64,67 H 6,78 N 11 ,31 gef: C 64,82 H 6,64 N 11 ,28
b) 1 ,7-Bis(benzyloxycarbonyl)-4-trifluoracetyl-1 ,4,7-triazaheptan
In Analogie zu Beispiel 1a) werden 37,14 g (100 mmol) der unter Beispiel 2a) hergestellten Aminoverbindung mit 15,63 g (110 mmol) Trifluoressigsäureethylester in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Die Titelverbindung wird als öl erhalten.
Ausbeute: 43,57 g (93,2 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 56,53 H 5,18 F 12,19 N 8,99 gef: C 56,60 H 5,24 F 12,14 N 9,04 •
c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-trifluoracetyl-3,6,9-triazaundecandisäure- di-t-butylester
In Analogie zu Beispiel 1d) werden 4,675 g (10 mmol) der unter Beispiel 5f) hergestellten Trifluoracetylverbindung in 100 ml Ethanol mit 0,5 g Pearlman Katalysator (Pd 20%, C) zum 4-Trifluoracetyl-1 ,4,7-triazaheptan hydriert und aufgearbeitet. Die Aminoverbindung wird dann gemäß Beispiel 1 e) in 30 ml
Dimethylformamid mit 9,7 g (50 mmol) Bromessigsäure-t-butylester in Gegenwart von 6,9 g (50 mmol) Kaliumcarbonat alkyliert. Die Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgt ebenfalls analog 5c).
Ausbeute: 5,88 g (89,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 54,95 H 7,99 F 8.69 N 6,41 gef.: C 54,90 H 8,05 F 8,62 N 6,36
d) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandicarbonsäure-di-t- butylester
In Analogie zu Beispiel 1c) werden 6,57 g (10 mmol) der unter Beispiel 2c) hergestellten Trifluoracetylverbindung in 50 ml Ethanol gelöst und mit 400 mg (10 mmol) Natronlauge verseift. Man engt ein, nimmt die Aminoverbindung in warmem Toluol auf, wäscht mit wenig Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 5,24 g (93,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 60,08 H 9,54 N 7,51 gef: C 60,02 H 9,48 N 7,44
e) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-benzyl)-ethoxycarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 2d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1 ,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,0 g (12 mmol) 2-Bromphenylpropionsäureethyl- ester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit
Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan. Ausbeute: 4,30 g (58,4 % d.Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 64,65 H 9,00 N 5,95 gef: C 64,62 H 9,07 N 5,90
f) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-benzyl)-carboxymethyl-3,6,9- thazaundecandisäure-di-t-butylester
In 50 ml Ethanol werden 7,06 g (10 mmol) der unter Beispiel 2e) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40°C im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9:1 ) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 6,03 g (85,2 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 63,79 H 8,77 N 6,20 gef: C 63,68 H 8,83 N 6,26
g) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-benzyl)-pentylaminocarbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5,00 g (7,91 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2f) werden in 25 ml Dimethyl¬ formamid gelöst und 894 mg (7,77 mol) N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 1,603 g (7,77 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Es wird eine Stunde bei 0°C und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt aus 0°C ab und tropft innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus 0,62 g Pentylamin (7,06 mmol) in 10 ml Dimethylformamid zu. Man rührt eine Stunde bei 0βC, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Man filtriert vom ausgefallenem Harnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit je 1 0 ml 5 %iger aqu. Soda-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: n-Hexan/Essigsäureethylester 20:1 ). Man erhält 4,77 g (87 % d. Th.) eines farblosen Öls.
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 64,92 H 9,34 N 7,21 gef: C 64,81 H 9,28 N 7,25
h) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-benzyl)-pentylaminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
4,50 g (5,79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2g) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lsung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 2,28 g (67 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,1 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 56,51 H 7,30 N 10,14 gef.: C 56,61 H 7,22 N 10,03 i) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-benzyl)-pentylamino- carbonylmethyl-3,6,9-thazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1i) liefert die Umsetzung von 2,5 g (4,52 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2h) mit 0,82 g (2,26 mmol) Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 3,24 g (98,4 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 6,38 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 42,85 H 4,98 N 7,69 Gd 21 ,58 Na 3,15 gef.: C 42,78 H 4,96 N 7,68 Gd 21,52 Na 3,09
j) Dysprosiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-benzyl)-pentylamino- carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
4,0 g (7,23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2h) werden in 60 ml entionisiertem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 1 ,35 g (3,62 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 5,13 g (96,8 % d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 7,43 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 42,54 H 4,94 N 7,63 Dy 22,14 Na 3,13 gef.: C 42,60 H 4,98 N 7,64 Dy 22,19 Na 3,16
Beispiel 3 a) 1 ,7-Bis(thfluoracetyl)-4-benzyl-1 ,4,7-triazaheptan
In 200 ml Dimethylformamid werden 29,52 g (100 mmol) der unter Beispiel 1a) hergestellten Bis(thfluoracetyl)verbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 16,6 g (120 mmol) Kaliumcarbonat sowie 20,53 g (120 mmol) Benzylbromid dazu und rührt über Nacht. Dann verdünnt man mit 500 ml
Diethylether, saugt von den Salzen ab, zieht im Vakuum den Ether ab und engt dann im Ölpumpenvakuum auf 50 ml ein. Man verdünnt mit 600 ml Diethylether, gießt auf Eiswasser und nimmt die organische Lösung auf, trocknet sie über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 317,50 g (82,4 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 46,76 H 4,45 F 29,58 N 10,91 gef: C 46,83 H 4.51 F 29,50 N 10,87
b) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyl-3,6,9-triazaundecandicarbonsäure-di(t- butylester
In 300 ml Ethanol werden (38,53 g (100 mmol) des unter 3a) hergestellten Trifluoracetylderivates gelöst und mit 8 g (200 mmol) Natronlauge in 100 ml destilliertem Wasser versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt bei 50°C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Wasserreste durch azeotrope Destillation mit Isopropanol und nimmt in 300 ml Dimethylformamid auf. Dann gibt man 69 g (500 mmol) Kaliumcarbonat sowie 97 g (500 mmol) Bromessigsäure-t-Butylester dazu und alkyliert das 4-Benzyl-1 ,4,7-triazaheptan bei Raumtemperatur über Nacht. Dann zieht man das Dimethylformamid im ölpumpenvakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Die Titelverbindung wird mit Essigester/Hexan eluiert. Sie wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 59,85 g (92,1 % d. Th.) Elementaranalyse: ber.: C 64,69 H 9.15 N 6.47 gef: C 64,75 H 9,23 N 6,44
c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandicarbonsäure-di-t-butylester
In 100 ml Ethanol werden 6,50 g (10 mmol) der unter 3b) hergestellten Verbindung gelöst, mit 400 mg Pearlman-Katalysator (Pd 20 %, C) versetzt und bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, wäscht mit Ethanol nach und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als weißer Schaum erhalten.
Ausbeute: 5,58 g (99,5 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 60,08 H 9,54 N 7,51 gef: C 60,17 H 9,60 N 7,57
d) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-isopropyl)-ethoxycarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 3c) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1 ,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,0 g (12 mmol) 2-Brom-2-isopropyl- essigsäureethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 4,07 g (59,2 % d.Th.) Elementaranalyse: ber.: C 61 ,11 H 9,52 N 6.11 gef: C 61,03 H 9,60 N 6.17
e) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-isopropyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 50 ml Ethanol werden 6,88 g (10 mmol) der unter Beispiel 3d) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ . Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40βC im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9:1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung aus Hexan.
Ausbeute: 5,53 g (83,8 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 60,07 H 9,32 N 6,37 gef: C 60,18 H 9,41 N 6,44
f) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-isopropyl)-N-morpholinocarbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (7,58 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3e) und 660 mg (7,58 mmol) Morpholin werden in 30 ml Toluol gelöst und bei 0°C 2,06 g (8,34 mmol) 2-Ethoxy- 1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Hexan Essigsäureethylester= 15:1).
Ausbeute: 5,14 g (93 % d. Th.) eines farblosen Öls
Elementaranalyse: ber.: C 60,96 H 9,40 N 7,69 gef.: C 60,87 H 9,51 N 7,60
g) 3,9-Bis(t-butoxycarboxymethyl)-6-(2-isopropyl)-N-morpholinocarbonylmethyl- 3,6,9-thazaundecandisäure
5,00 g (6,86 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3f) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 2,59 g (71 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,3 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 49,99 H 7.19 N 11 ,11 gef.: C 49,85 H 7,25 N 11,03
h) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-isoρroρyl)-N- morpholinocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz In Analogie zu Beispiel 1 i) liefert die Umsetzung von 3,0 g (5,94 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3g) mit 1,07 g (2,97 mmol) Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 5,48 g (98,4 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 4,94 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 37,05 H 4.74 N 8,23 Gd 23,10 Na 3,38 gef: C 37,09 H 4.76 N 8,26 Gd 23,12 Na 3,40
i) Europiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-isopropyl)-N- morpholinocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Nathumsalz
2,5 g (4,95 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3g) werden in 50 ml entionisiertem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 0,87 g (2,47 mmol) Europiumoxid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80° C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 3,25 g (97,5 % d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 6,21 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 37,34 H 4,78 N 8,29 Eu 22,50 Na 3,40 gef: C 37,21 H 4,69 N 8,19 Eu 22,24 Na 3,33
Beispiel 4
a) 1 ,7-Bis(phthalimido)-4-benzyl-1 ,4,7-triazaheptan
In 500 ml Dimethylformamid werden 36,34 g (100 mmol) 1 ,7-Bis(phthalimido)-1 ,4,7- triazaheptan [dargestellt nach J. Org. Chem. USSR, 23: 3302 (1987)] gelöst. Dann gibt man 16,6 g (120 mmol) Kaliumcarbonat sowie 20,53 g (120 mmol) Benzylbromid dazu und rührt über Nacht bei 25°C. Man gießt in Eiswasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in 1 ,2-Dichlorethan auf, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 42,76 g (94,3 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 71,51 H 5.11 N 9,27 gef: C 71 ,40 H 5.18 N 9,38
b) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t- butylester
In 250 ml Hydrazinhydrat werden 22,68 g (50 mmol) der unter 4a) hergestellten Ver¬ bindung anteilweise unter Rühren gegeben. Man erwärmt noch 4 Stunden auf 60°C, läßt abkühlen, saugt vom Phthalhydrazid ab, wäscht mit Hydrazinhydrat nach und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Kodestillation mit Isopropanol von Hydrazinresten befreit. Man nimmt das 4-Benzyl-1 ,4,7-triazaheptan in 150 ml Dimethylformamid auf, gibt 34,5 g (250 mmol) Kaliumcarbonat dazu und schließlich 48,5 g (250 mmol) Bromessigsäure t-butylester. Man läßt die Alkylierung über Nacht bei Raumtemperatur laufen. Dann zieht man das Dimethylformamid im ölpumpenvakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan, trocknet über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 51,15 g (78,7 % d. Th.)
Elementaranalyse. ber.: C 64,69 H 9.15 N 6,47 gef.: C 64,60 H 9,20 N 6,53 c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandicarbonsäure-di-t-butyl- ester
In 200 ml Ethanol werden 13,0 g (20 mmol) der unter 4b) hergestellten Verbindung gelöst, mit 0,8 g Pearlman-Katalysator (Pd 20 %, C) versetzt und bis zur Aufnahme von 448 ml Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, wäscht mit Ethanol nach und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 5,52 g (98,7 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 60,08 H 9,54 N 7,51 gef: C 60,01 H 9,62 N 7,58
d) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-phenyl)-methoxycarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 4c) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1 ,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,22 g (12 mmol) 2-Chlorphenylessigsäuremethyl- ester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 4,40 g (62,1 % d.Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 62,78 H 8,69 N 5,94 gef.: C 62,89 H 8,76 N 5,88
e) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-phenyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 50 ml Ethanol werden 7,08 g (10 mmol) der unter Beispiel 4d) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natrium¬ hydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ . Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40βC im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9:1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 5,99 g (86,3 % d. Th.) Elementaranalyse: ber.: C 62,32 H 8,57 N 6.06 gef: C 62,40 H 8,65 N 6,02
f) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-phenyl)-(6'-hydroxyhexyl)-amino- carboxymethyl-3,6,9-thazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (7,21 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4e) und 845 mg (7,21 mmol) 6-Aminohexan-1-ol werden in 30 ml Toluol gelöst und bei 0°C 1,96 g (7,93 mmol) 2- Ethoxy-1 -ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0 °C, anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/lsoproρanol= 20:1). Man erhält 4,52 g (79 % d. Th.) eines farblosen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 63,61 H 9.15 N 7,06 gef: C 63,75 H 9,27 N 6.95
g) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-phenyl)-(6'-hydroxyhexyl)-aminocarbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure
4 g (5,04 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4f) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur . Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 16 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Ausbeute: 2,22 g (73 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,8 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 54,92 H 7,09 N 9,85 gef: C 54,87 H 7.18 N 9,77
h) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-phenyl)-(6'- hydroxyhexyl)-aminocarbonyimethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono- Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1 i) liefert die Umsetzung von 4,2 g (7,38 mmol) der Titelver¬ bindung aus Beispiel 4g) mit 1 ,33 g (3,69 mmol) Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 5,40 g (98,4 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 7,56 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 41 ,93 H 4,87 N 7,52 Gd 21 ,11 Na 3,09 gef: C 42,01 H 4,92 N 7.54 Gd 21 ,20 Na 3,12
i) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-phenyl)-(6'-hydroxyhexyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-Natriumsalz
3,0 g (5,27 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4g) werden in 100 ml entionisiertem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 0,60 g (5,27 mmol) Mangan-ll-carbonat versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 3,43 g (97,8 % d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 5,68 % Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 46,92 H 5,45 N 8,42 Mn 8,26 Na 6,91 gef: C 46,90 H 5,42 N 8,40 Mn 8,23 Na 6,87
Beispiel 5
a) 2-Brom-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester
In eine Mischung aus 18,46 g (100 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-essigsäurechlorid und 1,24 g (40 mmol) rotem Phosphor werden unter intensivem Rühren 27,01 g (169 mmol) Brom so zugesetzt, daß die Bromfärbung laufend verschwindet. Nachdem etwa die Hälfte der Brommenge zugegeben ist, erwärmt man noch
3 Stunden bei 40°C. In die abgekühlte Lösung tropft man dann 4,49 g (140 mmol) Methanol dazu, läßt eine Stunde nachrühren, verdünnt mit 100 ml Dichlormethan, tropft die Lösung unter intensivem Rühren in Eiswasser, trennt die organische Phase ab, wäscht mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Destillation im Kugelrohr im ölpumpenvakuum gereinigt.
Ausbeute: 19,59 g (75,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 46,36 H 4,28 Br 30,84 gef: C 46,42 H 4,35 Br 30,78
b) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-methoxyphenyl)]-methoxy- carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,11 g (12 mmol) 2-Brom-2-(4-Methoxyphenyl- essigsäuremethylester) dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieseigel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 5,50 g (74,6 % d.Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 61,85 H 8,60 N 5,69 gef: C 61,78 H 8,66 N 5,75
c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-methoxyphenyl)]-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 50 ml Ethanol werden 7,38 g (10 mmol) der unter Beispiel 5b) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ . Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40°C im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9:1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 6,39 g (88,3 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 61.39 H 8,49 N 5,80 gef.: C 61.31 H 8,56 N 5,74 d) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-methoxyphenyl)]-aminocarbonyl- methyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (6,91 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5c) werden in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst und bei 0°C 1,75 g (13,82 mmol) Oxalsäuredichlorid zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei 0°C und dampft anschließend im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 30 ml Benzol und dampft erneut zur Trockne ein. Bei 0°C leitet man unter starkem Rühren Ammoniakgas in die Lösung ein (30 Minuten). Man wäscht die Lösung 2 mal mit jeweils 50 ml 5 %iger aqu. Sodalösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Hexan/lsopropanol= 10.J 0: 1 )
Ausbeute: 3,95 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 61,47 H 8,64 N 7,75 gef: C 61,58 H 8,75 N 7,61
e) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(4-methoxyphenyl)]-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
3,5 g (4,84 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5d) werden in 100 ml Trifluor- essigsaure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rück¬ stand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 15 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1,60 g (63 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,0 % Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 50,60 H 6,07 N 11 ,24 gef.: C 50,70 H 6.15 N 11,13
f) Gadolinium-Komplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(4-methoxyphenyl)]- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1i) liefert die Umsetzung von 2,8 g (5,61 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5e) mit 1 ,01 g (2,80 mmol) Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 3,74 g (99,0 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 7,49 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 37,38 H 3,88 N 8,30 Gd 23,31 Na 3,41 gef: C 37,31 H 3,84 N 8,28 Gd 23,28 Na 3,39
g) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(4-methoxyphenyl)]- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 4i) liefert die Umsetzung von 1 ,8 g (3,61 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5e) mit 0,41 g (3,61 mmol) Mangan-ll-carbonat nach Gefriertrocknung 2,09 g (97,6 % d. Th.) der Titelverbindung als amoφhes Pulver.
Wassergehalt: 4,72 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 42,37 H 4,40 N 9,41 Mn 9,23 Na 7,.72 gef.: C 42,40 H 4,44 N 9,43 Mn 9,25 Na 7,74 Beispiel 6
a) 3-(4-Ethoxyphenyl)-propionsäure
In 45 ml (225,0 mmol) 5 N Natronlauge werden 16,62 g (100 mmol) 3-(4-Hydroxy- phenyl)-propionsäure unter Rühren und Abdeckung mit Argon gelöst und man tropft 15,73 g (100 mmol), (98 %) Diethylsulfat so rasch zu, daß die Temperatur 40°C nicht übersteigt (Wasserkühlung). Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten auf 100βC erwärmt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Diethylether, säuert dann mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 an und nimmt die ausgefallene Verbindung in Ether auf. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Titelverbindung wird als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 15,21 g (78,3 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 68,02 H 7,26 gef: C 68,13 H 7,34
b) 2-Brom-3-(4-ethoxyphenyl)-propionsäureethylester
Zu 9,71 g (50 mmol) der unter 6a) hergestellten Säure in 50 ml 1 ,2-Dichlorethan gibt man einen Tropfen Dimethylformamid. Dann erwärmt man auf 80°C und tropft 5,0 ml (68,6 mmol) Thionylchlorid dazu. Es erfolgt lebhafte Gasentwicklung. Nach beendeter Zugabe kocht man noch eine Stunde am Rückfluß, engt dann im Vakuum zur Trockne ein und gibt zu dem Säurechlorid 0,62 g (20 mmol) roten Phosphor. Dann tropft man unter Rühren 13,6 g (85 mmol) Brom so rasch zu, daß die Bromfärbung gerade noch verschwindet. Wenn etwa die halbe Brommenge zugegeben ist, erwärmt man auf 40°C und hält die Temperatur noch drei Stunden. Man kühlt auf Raumtemperatur und tropft dann 3,22 g (70 mmol) Ethanol in 20 ml Dichlormethan dazu. Nach einer Stunde verdünnt man mit 200 ml Dichlormethan, gießt auf Eiswasser, trennt die organische Lösung ab, wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Hexan. Die Titelverbindung wird als Sirup erhalten. Ausbeute: 11,57 g (76,8 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 51,84 H 5,69 Br 26,53 gef.: C 51,77 H 5,74 Br 26,59
c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-ethoxybenzyl)-ethoxycarbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1 ,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,61 g (12 mmol) 2-Brom-2-(4-ethoxybenzyl)- essigsäureethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 4,95 g (63,4 % d.Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 63,13 H 8,92 N 5,39 gef.: C 63,07 H 8,89 N 5,44
d) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-ethoxybenzyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 50 ml Ethanol werden 7,80 g (10 mmol) der unter Beispiel 6c) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ . Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40βC im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9:1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 6,47 g (86,1 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 62,29 H 8,71 N 5,59 gef: C 62,36 H 8,77 N 5,57
e) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-ethoxybenzyl)]-aminocarboxymethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (6,65 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6d) werden in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst und bei 0°C 1,69 g (13,30 mmol) Oxalsäuredichlorid zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei 0°C und dampft anschließend im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 30 ml Benzol und dampft erneut zur Trockne ein. Bei 0°C leitet man unter starkem Rühren Ammoniakgas in die Lösung ein (30 Minuten). Man wäscht die Lösung 2 mal mit jeweils 50 ml 5 %iger aqu. Sodalösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Hexan/lsopropanol= 10: 10: 1 )
Ausbeute: 4,05 g (81 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 62,38 H 8,86 N 7,46 gef: C 62,45 H 8,78 N 7,35 f) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(4-ethoxybenzyl)-aminocaΦoxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
4,00 g (5,32 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 6e) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 15 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1 ,90 g (64 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,7 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 52,47 H 6.51 N 10,64 gef.: C 52,38 H 6,60 N 10,58
g) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(4-ethoxybenzyl)- aminocarboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1 i) liefert die Umsetzung von 1,9 g (3,60 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6f) mit 0,65 g (1 ,80 mmol) Gadoliniumoxid nach
Gefriertrocknung 2,41 g (95,5 % d. Th.) der Titelverbindung als amoφhes Pulver.
Wassergehalt: 8,18 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 39,31 H 4,30 N 7,97 Gd 22,98 Na 3,27 gef: C 39,28 H 4,26 N 7,95 Gd 22,32 Na 3,25 h) Europiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(4-ethoxybenzyl)-amino- carboxymethyl-3,6, 9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 3i) liefert die Umsetzung von 1,2 g (2,27 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6f) mit 0,40 g (1,14 mmol) Europiumoxid nach Gefriertrocknung 1,52 g (96,6 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 7,45 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 39,61 H 4.34 N 8,03 Eu 21,79 Na 3,30 gef: C 39,62 H 4,32 N 7,99 Eu 21,78 Na 3,32
Beispiel 7
a) 2-Brom-2-(pyrid-2-yl)-essigsäureethylester
In 50 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 16,52 g (100 mmol) 2- Pyridylessigsäureethylester gelöst. Man kühlt auf 0°C und tropft dann innerhalb 30 Minuten 15,98 g (100 mmol) Brom, in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, dazu. Dann läßt man eine Stunde bei 25°C nachreagieren. Die Bromfärbung verschwindet. Man engt im Vakuum ein und erhält das Hydrobromid der Titelverbindung. Die freie Verbindung wird durch Etherextraktion aus der wäßrigen Lösung nach Zugabe von Natriumbicarbonat erhalten.
Ausbeute: 22,80 g (93,4 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 44,29 H 4.13 Br 32,74 N 5,74 gef: C 44,22 H 4.18 Br 32,81 N 5,68
b) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(pyrid-2-yl)]-ethoxycarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1 ,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,93 g (12 mmol) 2-Brom-2-(pyrid-2-yl)- essigsäureethyiester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 5,11 g (69,2 % d.Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 60,14 H 8,46 N 7.58 gef: C 60,21 H 8,55 N 7,66
c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(pyrid-2-yl)]-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 50 ml Ethanol werden 7,39 g (10 mmol) der unter Beispiel 7b) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ . Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40°C im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9:1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 5,96 g (87,6 % d. Th.) Elementaranalyse: ber.: C 61,74 H 6,59 N 6.17 gef: C 61,66 H 6,65 N 6,24
d) 3, 9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-{2-(pyridyl-2-yl)]-(4-carboxybutyl)amino- caΦonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (7,34 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7c) und 0,74 g (7,34 mmol) Triethylamin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Bei -10°C tropft man eine Lösung aus 1 ,11 g (8,1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in 10 ml Methylchlorid innerhalb 5 Minuten zu und rührt 20 Minuten bei -10°C. Man kühlt die Lösung auf -15°C ab und tropft eine Lösung aus 0,86 g (7,34 mmol) 5-Aminopentan- säure und 2,23 g (22,0 mmol) Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid innerhalb 10 Minuten zu und rührt 30 Minuten bei -15°C, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Man extrahiert 2 mal mit je 100 ml 10 %iger aqu. Ammoniumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol= 20:1).
Ausbeute: 4,60 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 60,51 H 8,50 N 8,82 gef: C 60,63 H 8,60 N 8,71
e) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(pyridyl-2-yl)]-(4-carboxybutyi)aminocarbonyl- methyl-3,6,9-triazaundecandisäure
4,50 g (5,67 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 7d) werden in 100 ml
Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 2,07 g (59 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 8,1 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 50,61 H 6.19 N 12,30 gef.: C 50,50 H 6,27 N 12,36
f) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(pyridyl-2-yl)]-{4- carboxybutyl)aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1 i) liefert die Umsetzung von 2,3 g (4,04 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7e) mit 0,73 g (2,02 mmol) Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 3,05 g (98,4 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 5,54 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 37,55 H 3,94 N 9.12 Gd 20,48 Na 5,99 gef: C 37,51 H 3,88 N 9.10 Gd 20,46 Na 5,97
g) Eisenkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(pyridyl-2-yl)]-(4-carboxy- butyl)aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1j) liefert die Umsetzung von 1,42 g (2,49 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7e) mit 0,88 g (2,49 mmol) Eisen-lll-acetylacetonat nach Gefriertrocknung 1 ,59 g (96,0 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 6,21 % Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 43,26 H 4,54 N 10,51 Fe 8,38 Na 6,90 gef: C 43,25 H 4.51 N 10,48 Fe 8,36 Na 6,88
Beispiel 8
a) 4,7-Dioxaoctansäurebenzylester
In 100 ml getrocknetem Ethylenglycolmonomethylether werden 1,15 g (50,0 mmol) Natrium gelöst. Dann tropft man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 5,01 g (50 mmol) frisch destillierten Acrylsäureethylester, gelöst in 15 ml trockenem Diethyl- ether bei 0°C, dazu. Man läßt 1 Stunde bei der tiefen Temperatur nachrühren, gibt dann 5 ml Wasser dazu und erwärmt 2 Stunden auf 60°C um den Ester zu verseifen. Man engt im Vakuum auf 30 ml ein, verdünnt mit 100 ml Wasser, ethert die Lösung aus und stellt dann die wäßrige Phase mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 ein. Man nimmt die ausgeschiedene Verbindung in Diethylether auf, trocknet die Lösung über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Sirup erhalten.
Ausbeute: 6,11 g (82,5 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 48,64 H 8,16 gef: C 48,71 H 8,23
b) 2-Brom-4,7-dioxaoctansäurebenzylester
Zu 7,41 g (50 mmol) der unter Beispiel 8a) hergestellten Säure in 50 ml 1 ,2- Dichlorethan gibt man einen Tropfen Dimethylformamid. Dann erwärmt man auf 80°C und tropft 5,0 ml (68,6 mmol) Thionylchlorid dazu. Es erfolgt lebhafte
Gasentwicklung. Nach beendeter Zugabe kocht man noch eine Stunde am Rückfluß und engt dann im Vakuum zur Trockne ein. Zu dem Säurechlorid gibt man 0,62 g (20 mmol) roten Phosphor und tropft dann unter Rühren 13,6 g (85 mmol) Brom so rasch zu, daß die Bromfärbung gerade noch verschwindet. Wenn etwa die halbe Brommenge zugegeben ist, erwärmt man auf 40βC und hält diese Temperatur noch drei Stunden. Man kühlt auf Raumtemperatur und tropft dann die Mischung aus 7,57 g (70 mmol) Benzylalkohol und 7,08 g (70 mmol) trockenem Triethylamin in 20 ml Dichlormethan dazu. Nach 1 Stunde verdünnt man mit 200 ml Dichlormethan, gießt auf Eiswasser und trennt die organische Lösung ab. Man wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Hexan. Die Titelverbindung wird als Sirup erhalten.
Ausbeute: 12,43 g (78,4 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 49,23 H 5,40 Br 25,19 gef.: C 49,30 H 5,46 Br 25,10
c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(2,5-dioxahexyl)]-benzyloxy- carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1 ,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,81 g (12 mmol) 2-Brom-4,7-dioxaoctansäure- benzylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 5,20 g (65,2 % d.Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 61,79 H 8,85 N 5,27 gef.: C 61,87 H 8,92 N 5,22 d) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(2,5-dioxahexyl)]-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 100 ml Ethanol werden 7,97 g (10 mmol) des unter 8c) hergestellten Benzylesters gelöst und mit 0,4 g Pearlman-Katalysator (Pd 20 %, C) versetzt. Man hydriert bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff, saugt dann vom Katalysator ab, wäscht mit Ethanol gut aus und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 6,87 g (97,3 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 57,85 H 9,00 N 5,95 gef: C 57,91 H 9.11 N 6,01
e) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(2,5-dioxahexyl)]-(2-hydroxyethyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (7,08 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8d) und 476 mg (7,08 mmol) Ethanolamin werden in 30 ml Toluol gelöst und bei 0°C 1 ,93 g (7,79 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester= 15:1).
Ausbeute: 4,93 g (93 % d. Th.) eines farblosen Öls
Elementaranalyse: ber.: C 57,73 H 9.15 N 7,48 gef: C 57,61 H 9,23 N 7,35 f) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(2,5-dioxahexyl)]-(2-hydroxyethyl)-amino- carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure
4,5 g (6,01 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 8f) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 2,50 g (72 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 9,1 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 45,80 H 6,92 N 10,68 gef: C 45,93 H 6,84 N 10,75
g) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(2,5-dioxahexyl)]-(2- hydroxyethyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1 i) liefert die Umsetzung von 3,6 g (6,86 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8f) mit 1 ,24 g (3,43 mmol) Gadoliniumoxid nach
Gefriertrocknung 4,75 g (99,1 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 6,14 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 34,28 H 4,60 N 8,00 Gd 22,44 Na 3,28 gef: C 34,27 H 4,56 N 7,98 Gd 22,42 Na 3,26 h) Ytterbiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(2,5-dioxahexyl)]-(2- hydroxyethyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
1,6 g (3,05 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8f) werden in 100 ml entionisiertem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 0,60 g (1,52 mmol) Ytterbiumoxid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80° C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 2,08 g (95,4 % d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 7,66 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 33,53 H 4,50 N 7,82 Yb 24,15 Na 3,21 gef: C 33,55 H 4,53 N 7,86 Yb 24,20 Na 3,23
Beispiel 9
a) 3-Benzyloxy-2-brom-propionsäuremethylester
In 200 ml 2,5 N Schwefelsäure werden 40,3 g (339 mmol) Kaliumbromid gelöst. Dazu gibt man 19,52 g (100 mmol) 3-Benzyloxy-serin, kühlt auf 0°C und fügt im Verlauf von einer Stunde 10,6 g (154 mmol) Natriumnitrit unter starkem Rühren hinzu. Man läßt noch eine Stunde bei 0°C und eine weitere bei 25°C rühren. Dann extrahiert man mit Ether, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verestert die Carbonsäure durch anteilweise Zugabe einer etherischen Diazomethaniösung bis zum erkennbaren Ende der Reaktion (Färbung, DC- Kontrolle). Die Lösung wird im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieseigel mit einem Gemisch aus Ether und Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Sie wird als öl erhalten.
Ausbeute: 22,97 g (84,1 % d. Th.) Elementaranalyse: ber.: C 48,37 H 4,80 Br 29,26 gef: C 48,30 H 4,86 Br 29,33
b) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(benzyloxymethyl)]-ethoxy-carbonyl- methyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1 ,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,28 g (12 mmol) 2-Brom-3-benzyloxypropion- säurebenzylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 5,09 g (67,1 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 63,39 H 7,85 N 5,54 gef: C 63,51 H 7,90 M 5,59
c) 3, 9-Bis(t-butoxycarbonylmethy I )-6-(2-hydroxymethy I )-carboxy methy I )-3 ,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 100 ml Ethanol werden 7,52 g (10 mmol) des unter 9b) hergestellten Benzylethers gelöst und mit 0,4 g Pearlman-Katalysator (Pd 20 %, C) versetzt. Man hydriert bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff, saugt dann vom Katalysator ab, wäscht mit Ethanol gut nach und engt im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 5,71 g (88,1 % d. Th.) Elementaranalyse: ber.: C 57,48 H 8,87 N 6,49 gef: C 57,60 H 8,98 N 6,59
d) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-hydroxymethyl)-(2,2-dimethyl-6-hydroxy- 1,3-dioxepan-5-yl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t- butylester
5 g (7,72 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9c) und 781 mg (7,72 mmol) Triethylamin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Bei -10°C tropft man eine Lösung aus 1,16 g (8,5 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in 10 ml
Methylchlorid innerhalb 5 Minuten zu und rührt 20 Minuten bei -10°C. Man kühlt die Lösung auf -15°C ab und tropft eine Lösung aus 1,24 g (7,72 mmol) 5-Amino-2,2- dimethyl-1 ,3-dioxepan-6-ol und 2,12 g (21 mmol) Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid innerhalb 10 Minuten zu und rührt 30 Minuten bei -15°C, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Man extrahiert 2 mal mit je 100 ml 10 %iger aqu. Ammoniumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol= 20:1).
Ausbeute: 4,50 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 57,70 H 8,92 N 7,08 gef: C 57,60 H 9,05 N 7.15
e) 3,9-Bis(carbonylmethyl)-6-(2-hydroxymethyl)-[1-(hydroxymethyl)-2,3- dihydroxypropyl]-aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure
4 g (5,06 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 9d) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1 ,76 g (61 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 7,5 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 43,34 H 6,51 N 10,64 gef.: C 43,25 H 6,65 N 10,51
f) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carbonylmethyl)-6-(2-hydroxymethyl)-[1-
(hydroxymethyl)-2,3-dihydroxypropyl]-aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaunde- candisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1 i) liefert die Umsetzung von 4,10 g (7,78 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9e) mit 1 ,41 g (3,89 mmol) Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 5,18 g (94,8 % d. Th.) der Titelverbindung als amoφhes Pulver.
Wassergehalt: 9,53 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 32,48 H 4,30 N 7,97 Gd 22,38 Na 3,27 gef: C 32,51 H 4,32 N 7,99 Gd 22,42 Na 3,30
g) Mangankomplex von 3,9-Bis(carbonylmethyl)-6-(2-hydroxymethyl)-[1- (hydroxymethyl)-2,3-dihydroxypropyl]-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-dinatriumsalz
In Analogie zu Beispiel 4i) liefert die Umsetzung von 3,30 g (6,26 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9e) mit 0,72 g (6,26 mmol) Mangan-ll-carbonat nach Gefriertrocknung 3,71 g (95,3 % d. Th.) der Titelverbindung als amoφhes Pulver.
Wassergehalt: 8,83 % Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 36,61 H 4,85 N 8,99 Mn 8,81 Na 7,38 gef: C 36,58 H 4,82 N 8,96 Mn 8,79 Na 7,36
Beispiel 10
a) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-brom)-butyl]-ethoxycarbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1 ,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,62 g (12 mmol) 2,6-Dibromhexansäureethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 4,90 g (62,7 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 55,38 H 8,52 Br 10,23 N 5,38 gef: C 55,48 H 8,59 Br 10,34 N 5,31
b) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-benzyloxycarbonylamino)-butyl]- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 50 ml Nitromethan werden 7,81 g (10 mmol) der unter Beispiel 10a) hergestellten Verbindung gelöst und mit 1,56 (10,4 mmol) Silbercyanat versetzt. Man rührt unter Feuchtigkeitsausschluß 70 Stunden bei Raumtemperatur. Dann versetzt man mit 1 ,62 g (15 mmol) Benzylalkohol und läßt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Dann verdünnt man mit 200 ml Diethylether, filtriert vom Silbersalz ab, engt die Lösung im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Hexan. Die Titelverbindung wird als amorpher Schaum erhalten. Ausbeute: 5,84 g (68,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 62,10 H 8,76 N 6,58 gef.: C 62,23 H 8,83 N 6,67
c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-benzyloxycarbonylamino)-butyl]- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (6,65 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10b) werden in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst und bei 0°C 1,54 g (12,15 mmol) Oxalsäuredichlorid zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei 0°C und dampft anschließend im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 30 ml Benzol und dampft erneut zur Trockne ein. Bei 0°C leitet man unter starkem Rühren Ammoniakgas in die Lösung ein (30 Minuten). Man wäscht die Lösung 2 mal mit jeweils 50 ml 5 %iger aqu. Sodalösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylen- chlorid/Hexan/lsopropanol= 10: 10: 1 )
Ausbeute: 4,2 g (84 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 61 ,37 H 8,71 N 8,52 gef: C 61,25 H 8,80 N 8,43
d) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-amino)-butyl]-aminocarbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
4,0 g (4,87 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10c) werden in 100 ml Isopropanol gelöst und 2 g Palladium-Katalysator (10 % Pd auf Kohle) zugegeben. Man hydriert über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol= 25:1). Ausbeute: 3,05 g (91 % d. Th.) eines farblosen Öls
Elementaranalyse: ber.: C 59,36 H 9,52 N 10,18 gef: C 59,27 H 9,61 N 10,27
e) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(4-amino)-butyl]-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
3,0 g (4,36 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 10d) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1 ). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1 ,23 g (57 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,7 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 46,64 H 7,18 N 15,11 gef: C 46,60 H 7,09 N 15,00
f) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[2-(4-amino)-butyl]-amino- carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1i) liefert die Umsetzung von 2,7 g (5,82 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10e) mit 1,05 g (2,91 mmol) Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 3,54 g (95,3 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 6,48 % Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 33,80 H 4,57 Gd 24,58 N 10,95 Na 3,59 gef: C 33,78 H 4,55 Gd 24,52 N 10,93 Na 3,56
g) Eisenkomplex von 3,9-Bis(carbonylmethyl)-6-[2-(4-benzyloxycarbonylamino)- butyl]-aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1j) liefert die Umsetzung von 1 ,5 g (3,23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10e) mit 1 ,14 g (3,23 mmol) Eisen-ll-acetylacetonat nach Gefriertrocknung 1 ,70 g (98,4 % d. Th.) der Titelverbindung als amoφhes Pulver.
Wassergehalt: 7,31 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 40,16 H 5,43 N 13,01 Fe 10,37 Na 4,27 gef: C 40,10 H 5,39 N 12,98 Fe 10,35 Na 4,25
Beispiel 11
a) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyloxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaunde- candisäure-di-t-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1 ,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,58 g (12 mmol) 2-Bromessigsäurebenzylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 6,32 g (89,3 % d. Th.) Eiementaranalyse: ber.: C 64,65 H 9,00 N 5,95 gef: C 64,62 H 9,07 N 5,90
b) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-carboxy-methyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 100 ml Ethanol werden 7,08 g (10 mmol) des unter 11a) hergestellten Benzylesters gelöst und mit 0,4 g Pearlman-Katalysator (Pd 20 %, C) versetzt. Man hydriert bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff, saugt vom Katalysator ab, wäscht gut mit Ethanol nach und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird als Schaum erhalten, der aus Ether/Hexan kristallisiert.
Ausbeute: 6,87 g (97,3 % d. Th.)
Schmelzpunkt: 73-75°C
Elementaranalyse: ber.: C 57,85 H 9,00 N 5,95 gef: C 57,91 H 9.11 N 6,01
c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-aminoethyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
5,00 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11b) werden in 25 ml Dimethyl¬ formamid gelöst und 1 ,02 g (8,90 mol) N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 1 ,84 g (8,90 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Es wird eine Stunde bei 0°C und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt auf 0°C ab und tropft innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus 2,67 g 1 ,2 Diaminoethan (44,5 mmol) in 50 ml Dimethylformamid zu. Man rührt eine Stunde bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Man filtriert vom ausgefallenem Harnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit je 100 ml 5 %iger aqu. Soda-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kiesel¬ gel chromatogφahiert (Laufmittel: n-Hexan/lsopropanol 15:1). Man erhält 2,83 g (53 % d. Th.) eines faΦlosen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 58,25 H 9,32 N 10,61 gef: C 58,17 H 9,25 N 10,55
d) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
2,60 g (3,94 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 11c) werden in 100 ml
Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1 ). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 15 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1,29 g (57 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 7,9 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 44,13 H 6,71 N 16,08 gef: C 40,25 H 6,63 N 16,18
e) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1 i) liefert die Umsetzung von 1 ,20 g (2,75 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11d) mit 0,50 g (1,37 mmol) Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 1,64 g (97,8 % d. Th.) der Titelverbindung als amoφhes Pulver. Wassergehalt: 7,93 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 31 ,42 H 4.12 Gd 25,71 N 11,45 Na 3,76 gef: C 31 ,46 H 4.14 Gd 25,74 N 11 ,48 Na 3,80
f) Ytterbiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 8h) liefert die Umsetzung von 1 ,0 g (2,29 mmol) der
Titelverbindung aus Beispiel 11d) mit 0,45 g (1 ,15 mmol) Ytterbiumoxid nach Gefriertrocknung 1 ,40 g (97,5 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 8,06 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 30,63 H 4,02 N 11 ,16 Na 3,66 Yb 27,58 gef: C 30,59 H 4,00 N 11 ,13 Na 3,61 Yb 27,51
g) Europiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 3i) liefert die Umsetzung von 1 ,0 g (2,29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11d) mit 0,40 g (1 ,15 mmol) Europiumoxid nach
Gefriertrocknung 1 ,36 g (98,0 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 8,02 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 31 ,69 H 4.16 N 11,55 Eu 25,06 Na 3,79 gef: C 31,66 H .10 N 11 ,51 Eu 25,01 Na 3,72 Beispiel 12
a) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)-aminocarbonyl- methyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5,00 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11b) werden in 25 ml Dimethyl¬ formamid gelöst und 1,02 g (8,90 mol) N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 1 ,84 g (8,90 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Es wird eine Stunde bei 0°C und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt aus 0°C ab und tropft innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus 2,67 g 1 ,5 Diamino-3-oxa-pentan (44,5 mmol) in 50 ml Dimethylformamid zu. Man rührt eine Stunde bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Man filtriert vom ausgefallenem Harnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit je 100 ml 5 %iger aqu. Soda-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rück¬ stand wird an Kieselgel chromatogφahiert (Laufmittel: n-Hexan/Essigsäureethylester 20:1 ). Man erhält 2,79 g (49 % d. Th.) eines farblosen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 58,01 H 9,31 N 9,95 gef: C 57,90 H 9,41 N 9,87
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
2,60 g (3,69 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 1g) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1 ). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Ausbeute: 1 ,11 g (57 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 8,9 %
Elementaranalyse: ber.: C 45,09 H 6,94 N 14,61 gef: C 45,17 H 6,86 N 14,55
c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)- aminocarbonyimethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1 i) liefert die Umsetzung von 2,4 g (5,00 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12b) mit 0,90 g (2,50 mmol) Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 3,23 g (98,6 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 6,47 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 32,97 H 4,46 N 10,68 Gd 23,98 Na 3,51 gef: C 32,91 H 4,44 N 10,63 Gd 23,92 Na 3,48
d) Dysprosiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 2j) liefert die Umsetzung von 1 ,8 g (3,75 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12b) mit 0,70 g (1 ,87 mmol) Dysprosiumoxid nach Gefriertrocknung 2,40 g (96,8 % d. Th.) der Titelverbindung als amoφhes Pulver.
Wassergehalt: 7,13 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 32,71 H 4,42 N 10,60 Dy 24,59 Na 3,48 gef: C 32,68 H 4,39 N 10,57 Dy 24,55 Na 3,41 Beispiel 13
a) 3,9-Bis(t-butoxycarbonyimethyl)-6-bis(octadecyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11 b) und 4,22 g (8,09 mmol) Bisoctadecylamin werden in 30 ml Toluol gelöst und bei 0°C 2,20 g (8,9 mmol) 2- Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0 °C, anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester= 20: 10: 1 ).
Ausbeute: 7,99 g (88 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 70,67 H 11 ,50 N 4,99 gef: C 70,78 H 11 ,60 N 4,83
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
5 g (4,46 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13a) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol/33 %ige aqu. Ammoniak-Lösung 20:5:0,5). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus 80 ml Ethanol/20 ml Wasser/30 ml Chloroform gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 30 Minuten. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 2,67 g (65 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 2,7 % Eiementaranalyse: ber.: C 67,11 H 10,90 N 7,57 gef: C 67,21 H 10,98 N 7,46
c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-amino- carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
2,0 g (2,22 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13b) werden in 100 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1:1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,40 g (1 ,11 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 200 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1:1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1 ,96 g (82,4 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,16 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 55,94 H 8,64 Gd 14,65 N 5,22 Na 2,14 gef: C 55,90 H 8,59 Gd 14,62 N 5.18 Na 2,11
Lösungen und Suspensionen von liposomalen Formulierungen dieser Verbindung zeigen hervorragende Relaxivitäten. Eine Zusammenstellung von Meßwerten ist der folgenden Tabelle zu entnehmen:
Relaxivität (l/mmol * s)
T1 T2
Verbindung nach 13 c Wasser 16,19 18,04
Plasma 21 ,06 23,28
Verbindung nach 13 c verkapselt in Liposomen Wasser 18,80 19,17
Plasma 18,88 24,43
In Tierversuchen konnte gezeigt werden, daß sich die Verbindung nach Beispiel 13 c nach intravenöser Applikation hervorragend in der Leber und der Milz anreichert. So konnten zum Beispiel 5 Stunden nach der Injektion 68 % der applizierten Substanz in der Leber und 7% in der Milz nachgewiesen werden. Sie ist somit insbesondere für die diagnostische Darstellung der Leber und der Milz geeignet.
Nach interstitieller Applikation zeigt die Verbindung nach Beispiel 13 c eine hohe Anreicherung in den Lymphknoten. Der Effekt war bereits 60 min. nach der Injektion deutlich. Insbesondere war aufffällig, daß die Akkumulation nicht nur im ersten Lymphknoten (popliteal) zu beobachten war, sondern auch im zweiten (inguinal profund) und im dritten (iliakal) Lymphknoten. Die Konzentrationsverhältnis der Verbindung innerhalb dieser Lymphknoten verhielten sich nach 240 min wie 2,5:1 ,6:1,0. Die Verbindung ist somit hervorragend für die diagnostische Darstellung der Lymphknoten geeignet.
d) Eisenkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
1 ,0 g (1,11 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13b) werden in 75 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1:1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,39 g (1,11 mmol) Eisen-lll-acetylacetonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 150 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1:1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 0,87 g (81,0 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,93 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 61 ,78 H 9,54 N 5,76 Fe 5,74 Na 2,36 gef: C 61 ,82 H 9,57 N 5,81 Fe 5,76 Na 2,41
e) Dysprosiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-amino- carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
1 ,25 g (1 ,39 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13b) werden in 75 ml
Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1:1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,26 g (0,69 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 150 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 :1 ) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1 ,34 g (89,6 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,85 % Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 55,67 H 8,60 Dy 15,06 N 5.19 Na 2,13 gef: C 55,61 H 8,76 Dy 15,02 N 5.16 Na 2,10
f) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-amino- carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
2,0 g (2,22 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13b) werden in 150 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1 :1 )-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,25 g (2,22 mmol) Mangan-ll-carbonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 200 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 :1 ) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1 ,86 g (84,2 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,79 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 60,40 H 9,33 Mn 5,53 N 5,64 Na 4,62 gef: C 60,33 H 9,29 Mn 5,51 N 5,60 Na 4,59
Beispiel 14
a) Bis(octadecyl)-aminoessigsäure
30 g (57,47 mmol) Bisoctadecylamin und 8,38 g (60,3 mmol) Bromessigsäure werden in einer Mischung aus 150 ml Toluol/10 ml Dioxan gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man gibt 200 ml 5 %ige aqu. Ammoniak-Lösung zu und rührt 10 Minuten. Man trennt die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol= 20:1).
Ausbeute: 20,33 g (61 % d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 78,69 H 13,38 N 2,41 gef: C 78,80 H 13,50 N 2,34
b) 1 -[Bis(octadecyl)amino]-2-oxo-3-aza-13-aminotridecan
10 g (17,24 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14a) und 2,18 g (18,96 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man kühlt auf 0°C und setzt 3,91 g (18,96 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Es wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenem Harnstoff ab und tropft das Filtrat innerhalb 30 Minuten zu einer Lösung aus 9,80 g (56,88 mmol) Diaminodecan und 5,76 g (56,88 mmol) Triethylamin in 200 ml
Methylenchlorid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 200 ml Toluol. Man wäscht die organische Phase 2 mal mit je 100 ml 5 %iger aqu. Sodalösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Isopropanol/ Triethylamin= 50:2:1 ).
Ausbeute: 5,19 g (41 % d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 78,51 H 13,59 N 5,72 gef: C 78,61 H 13,68 N 5,60 c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[11 -aza-13-bis(octadecyl)amino-12-oxo- tridecyl]aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11b) werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und 1 ,44 g (8,9 mmol) N.N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und eine Lösung aus 5,94 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14b) und 0,82 g (8,09 mmol) Triethylamin, gelöst in 50 ml Methylenchlorid innerhalb 30 Minuten zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 150 ml Toluol auf und extrahiert 2 mal mit je 100 ml 5 %iger aqu. Sodalösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Hexan/Aceton= 20:10:1).
Ausbeute: 8,42 g (78 % d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 70,22 H 11 ,48 N 6,30 gef.: C 70,31 H 11 ,59 N 6.17
d) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[11 -aza-13-bis(octadecyl)amino-12-oxo- tridecyljaminocarbonylmethy 1-3,6, 9-triazaundecandisäure
5 g (3,75 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14c) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol/33 %ige aqu. Ammoniak-Lösung 20:5:0,5). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus 80 ml Ethanol/20 ml Wasser/30 ml Chloroform gelöst. Man gibt 15 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 30 Minuten. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 3,05 g (71 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes Wassergehalt: 3,1 %
Elementaranalyse: ber.: C 67,11 H 10,90 N 7,57 gef: C 67,21 H 10,98 N 7,46
e) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[11-aza-13- bis(octadecyl)amino-12-oxo-tridecyl]aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure Natriumsalz
2,5 g (2,25 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14d) werden in 150 ml Wasser/Ethanol/Chloroform (2: 1 : 1 )-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,40 g (1,12 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 250 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 :1 ) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 2,67 g (92,4 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,31 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 57,91 H 9,09 Gd 12,23 N 6,54 Na 1 ,79 gef: C 57,87 H 9,02 Gd 12,20 N 6.52 Na 1 ,77 f) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[11 -aza-13- bis(octadecyl)amino-12-oxo-tridecyl]aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
1,5 g (1,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14d) werden in 100 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1 :1 )-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,15 g (1 ,35 mmol) Mangan-ll-carbonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionsiösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 150 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 :1 ) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1 ,38 g (85,1 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 7,02 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 61 ,72 H 9,69 N 6,97 Mn 4,55 Na 3,81 gef: C 61 ,68 H 9,67 N 6,94 Mn 4,50 Na 3,78
Beispiel 15
a) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[3-aza-4-oxo-heneicosyl)-aminocarbonyl- methyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (7,58 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11c) und 2,30 g (22,73 mmol) Triethylamin werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Bei 0°C wird eine Lösung aus 2,53 g (8,34 mmol) Octadecansäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird mit 50 ml 5 %iger aqu. Salzlösung extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Hexan/lsoproρanol= 20: 10:1 ). Ausbeute: 6,39 g (91 % d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse. ber.: C 64,83 H 10,34 N 7,56 gef: C 64,73 H 10,40 N 7,48
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[3-aza-4-oxo-heneicosyl)-aminocarbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure
5 g (5,4 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15a) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol/33 %ige aqu. Ammoniak-Lösung 20:5:0,5). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus 80 ml Ethanol/20 ml Wasser/30 ml Chloroform gelöst. Man gibt 15 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 30 Minuten. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 2,51 g (64 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 3,5 %
Elementaranaiyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 58,18 H 9,05 N 9,98 gef: C 58,03 H 9.14 N 9,89
c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[3-aza-4-oxo-heneicosyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
2,0 g (2,85 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15b) werden in 150 ml
Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1:1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,51 g (1 ,42 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 250 ml eines Wasser/π- Butanol-Gemisches (1:1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 2,06 g (82,6 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 7,66 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 46,51 H 6,77 Gd 17,91 N 7,98 Na 2,62 gef.: C 46,48 H 6,73 Gd 17,88 N 7.95 Na 2,59
d) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[3-aza-4-oxo-heneicosyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
1,5 g (2,13 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15b) werden in 100 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1:1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,24 g (2,13 mmol) Mangan-ll-carbonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 200 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1:1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanol¬ phase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1,50 g (88,6 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,41 % Elementaranalyse: ber.: C 51,12 H 7,45 Mn 6,88 N 8.77 Na 5,76 gef: C 51,08 H 7,40 Mn 6,84 N 8,74 Na 5,73
Beispiel 16
a) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(10-carboxydecyl)-aminocarbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11b) und 0,82 g (8,09 mmol) Triethylamin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Bei -10°C tropft man eine Lösung aus 1,10 g (8,09 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in 20 ml
Methylenchlorid innerhalb 5 Minuten zu und rührt 20 Minuten bei -10°C. Man kühlt die Lösung auf -15°C ab und tropft eine Lösung aus 1,63 g (8,09 mmol) 11- Aminoundecansäure und 2,43 g (24 mmol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid innerhalb 10 Minuten zu und rührt 30 Minuten bei -15°C, anschließend über Nacht bei Raumtermperatur. Man extrahiert 2 mal mit je 100 ml 10 %iger aqu.
Ammoniumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol= 20:1).
Ausbeute: 4,41 g (68 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 61,47 H 9,56 N 6.99 gef: C 61,53 H 9,48 N 6,89
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(10-carboxydecyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
4 g (4,99 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16a) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 16 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur . Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1 ,95 g (63 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,8 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 52,07 H 7,69 N 9,72 gef.: C 52,15 H 7,60 N 9,64
c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(10-carboxydecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
2,0 g (3,46 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b) werden in 150 ml entionisiertem Wasser suspendiert und bei 80°C portionsweise mit 0,62 g (1 ,73 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 2,33 g (87,2 % d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 8,13 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 38,75 H 5,07 Gd 20,29 N 7,23 Na 5,93 gef: C 38,72 H 5,01 Gd 20,26 N 7,20 Na 5,89 d) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(10-carboxydecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Trinatriumsalz
1 ,0 g (1 ,73 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b) werden in 100 ml entionisiertem Wasser suspendiert und bei 80°C portionsweise mit 0,20 g (1,73 mmol) Mangan-ll-carbonat versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionsiösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1 ,06 g (88,4 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers
Wassergehalt: 8,83 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 43,17 H 5,65 Mn 7,90 N 8,06 Na 9,92 gef: C 43,14 H 5,60 Mn 7,86 N 8,01 Na 9,88
e) Eisenkomplex von 3, 9-Bis(carboxymethyl)-6-( 10-carboxydecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
1 ,0 g (1 ,73 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b) werden in 100 ml entionisiertem Wasser suspendiert und bei 80°C portionsweise mit 0,61 g (1 ,73 mmol) Eisen-lll-acetylacetonat versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, 2 mal mit Methylenchlorid extrahiert und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1 ,04 g (89,2 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers
Wassergehalt: 8,11 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 44,59 H 5,84 Fe 8,29 N 8,32 Na 6,83 gef: C 44,57 H 5,81 Fe 8,27 N 8,30 Na 6,80 Beispiel 17
a) 1 ,7-Bis(trifluoracetyl)-1 ,4,7-triazaheptan
In eine Lösung aus 41,14 g (390 mmol) 1 ,4,7-Triazaheptan in 350 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C und unter Stickstoff 113,3 g (790 mmol)
Trifluoressigsäureethylester zugetropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein. Das veΦleibende öl wird aus Hexan kristallisiert.
Ausbeute: 115 g (99,9 % d. Th.)
Schmelzpunkt: 68-70°C
Elementaranalyse: ber.: C 32,55 H 3,76 F 38,62 N 14,24 gef: C 32,63 H 3,75 F 38,38 N 14,19
b) 1 ,7-Bis(trifluoracetyl)-4-benzyloxycarbonyl-1 ,4,7-triazaheptan
In 120 ml Dichlormethan werden 14,75 g (50 mmol) der unter Beispiel 17a) hergestellten Trifluoracetylverbindung sowie 8,3 ml (60 mmol) Triethylamin gelöst und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren werden nun 7,5 ml (53 mmol) Chlorameisen¬ säurebenzylester (97 %), gelöst in 20 ml Dichlormethan, zugetropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, extrahiert die Salze mit destilliertem Wasser, trocknet die Dichlormethanlösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Ether/ Hexan.
Ausbeute: 18,40 g (85,7 % d.Th.)
Schmelzpunkt: 131-32°C Elementaranalyse: ber.: C 44,76 H 3,99 F 26,55 N 9,79 gef: C 44,87 H 4,03 F 26,62 N 9,61
c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyloxycarbonyl-3,6,9-triazaundecandi- carbonsäure-di-t-butylester
In 30 ml Ethanol werden 4,29 g (10 mmol) des unter Beispiel 17b) hergestellten Trifluoracetylderivates gelöst und mit 800 mg (20 mmol) Natronlauge in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt bei 40°C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Wasserreste durch azeotrope Destillation mit Isopropanol und nimmt in 30 ml Dimethylformamid auf. Dann gibt man 6,9 g (50 mmol) Kaliumcarbonat sowie 9,7 g (50 mmol) Bromessigsäure-t-butylester dazu und alkyliert das 4-Benzyloxycarbonyl-1 ,4,7- triazaheptan bei Raumtemperatur über Nacht. Man zieht dann das Dimethyl- formamid im ölpumpenvakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Die Titelverbindung wird mit Essigester/Hexan eluiert. Sie wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 6,49 g (93,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 62,32 H 8,57 N 6,06 gef: C 62,41 H 8,66 N 6,01
d) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandicarbonsäure-di-t- butylester
In 100 ml Ethanol werden 3,5 g (5 mmol) der unter Beispiel 17c) hergestellten Verbindung gelöst, mit 200 mg Pearlman-Katalysator (Pd 20 % auf Aktivkohle) versetzt und bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als weißer Schaum erhalten. Ausbeute: 2,80 g (99,9 % d.Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 60,08 H 9,54 N 7,51 gef: C 60,02 H 9,62 N 7,56
e) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyloxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaunde- candisäure-di-t-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 17d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1 ,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,58 g (12 mmol) 2-Bromessigsäurebenzylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/ Hexan.
Ausbeute: 6,32 g (89,3 % d. Th.)
Elementaranalyse: ber.: C 64,65 H 9,00 N 5,95 gef: C 64,62 H 9,07 N 5,90
f) 319-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-carboxy-methyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
In 100 ml Ethanol werden 7,08 g (10 mmol) des unter 17e) hergestellten Benzylesters gelöst und mit 0,4 g Pearlman-Katalysator (Pd 20 %, C) versetzt. Man hydriert bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff, saugt vom Katalysator ab, wäscht gut mit Ethanol nach und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird als Schaum erhalten, der aus Ether/Hexan kristallisierte.
Ausbeute: 6,87 g (97,3 % d. Th.) Schmelzpunkt: 73-75°C
Elementaranalyse: ber.: C 57,85 H 9,00 N 5,95 gef: C 57,91 H 9.11 N 6,01
g) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-aminoethyl)-aminocaΦonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
5,00 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17f) werden in 25 ml Dimethyl¬ formamid gelöst und 1 ,02 g (8,90 mol) N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 1 ,84 g (8,90 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Es wird eine
Stunde bei 0°C und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt auf 0°C ab und tropft innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus 2,67 g 1 ,2-Diaminoethan (44,5 mmol) in 50 ml Dimethylformamid zu. Man rührt eine Stunde bei 0βC, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Man filtriert vom ausgefallenem Harnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit je 100 ml 5 %iger aqu. Soda-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kiesel¬ gel chromatogrpahiert (Laufmittel: n-Hexan/lsopropanol 15:1 ). Man erhält 2,83 g (53 % d. Th.) eines farblosen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 58,25 H 9,32 N 10,61 gef: C 58,17 H 9,25 N 10,55
h) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
2,60 g (3,94 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 17g) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 15 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1 ,29 g (57 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 7,9 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 44,13 H 6,71 N 16,08 gef: C 40,25 H 6,63 N 16,18
i) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
1 ,20 g (2,75 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17h) werden mit 15 ml entionisiertem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 0,50 g (1 ,37 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1 ,64 g (97,8 % d. Th.) eines amoφhen Pulvers
Wassergehalt: 7,93 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 31 ,42 H 4.12 Gd 25,71 N 11 ,45 Na 3,76 gef.: C 31 ,46 H 4.14 Gd 25,74 N 11 ,48 Na 3,80 j) Ytterbiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)- aminocarbonylmethyl-3,6, 9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 17i) liefert die Umsetzung von 1 ,0 g (2,29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17h) mit 0,45 g (1 ,15 mmol) Ytterbiumoxid anstelle von Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 1 ,40 g (97,5 % d. Th.) der Titelverbindung als amoφhes Pulver.
Wassergehalt: 8,06 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 30,63 H 4,02 N 11 ,16 Na 3,66 Yb 27,58 gef: C 30,59 H 4,00 N 11,13 Na 3,61 Yb 27,51
k) Europiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 17i) liefert die Umsetzung von 1 ,0 g (2,29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17h) mit 0,40 g (1 ,15 mmol) Europiumoxid nach
Gefriertrocknung 1,36 g (98,0 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 8,02 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 31 ,69 H 4.16 N 11 ,55 Eu 25,06 Na 3,79 gef: C 31 ,66 H 4.10 N 11 ,51 Eu 25,01 Na 3,72
Beispiel 18
a) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)-aminocarboπyl- methyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5,00 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17f) werden in 25 ml Dimethyl¬ formamid gelöst und 1 ,02 g (8,90 mol) N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 1 ,84 g (8,90 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Es wird eine Stunde bei 0°C und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt aus 0°C ab und tropft innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus 2,67 g 1,5 Diamino-3-oxa-pentan (44,5 mmol) in 50 ml Dimethylformamid zu. Man rührt eine Stunde bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Man filtriert vom ausgefallenem Harnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit je 100 ml 5 %iger aqu. Soda-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rück¬ stand wird an Kieselgel chromatogφahiert (Laufmittel: n-Hexan/Essigsäureethylester 20: 1 ). Man erhält 2,79 g (49 % d. Th.) eines farblosen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 58,01 H 9,31 N 9,95 gef.: C 57,90 H 9,41 N 9,87
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
2,60 g (3,69 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 18a) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1 ,11 g (57 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 8,9 %
Elementaranalyse: ber.: C 45,09 H 6,94 N 14,61 gef: C 45,17 H 6,86 N 14,55 c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 17i) liefert die Umsetzung von 2,4 g (5,00 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 18b) mit 0,90 g (2,50 mmol) Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 3,23 g (98,6 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 6,47 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 32,97 H 4,46 N 10,68 Gd 23,98 Na 3,51 gef: C 32,91 H 4,44 N 10,63 Gd 23,92 Na 3,48
d) Dysprosiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 17i) liefert die Umsetzung von 1 ,8 g (3,75 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 18b) mit 0,70 g (1 ,87 mmol) Dysprosiumoxid anstelle von Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 2,40 g (96,8 % d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 7,13 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 32,71 H 4,42 N 10,60 Dy 24,59 Na 3,48 gef: C 32,68 H 4,39 N 10,57 Dy 24,55 Na 3,41 Beispiel 19
a) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-bis(octadecyl)-aminocartDonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17f) und 4,22 g (8,09 mmol) Bisoctadecylamin werden in 30 ml Toluol gelöst und bei 0°C 2,20 g (8,9 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester= 20: 10:1 ).
Ausbeute: 7,99 g (88 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 70,67 H 11 ,50 N 4,99 gef: C 70,78 H 11 ,60 N 4,83
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
5 g (4,46 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19a) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol/33 %ige aqu. Ammoniak-Lösung 20:5:0,5). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus 80 ml Ethanol/20 ml Wasser/30 ml Chloroform gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 30 Minuten. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 2,67 g (65 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 2,7 % Elementaranalyse: ber.: C 67,11 H 10,90 N 7,57 gef: C 67,21 H 10,98 N 7,46
c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-amino- carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
2,0 g (2,22 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19b) werden in 100 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1 :1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,40 g (1 ,11 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 200 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 :1 ) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1 ,96 g (82,4 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,16 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 55,94 H 8,64 Gd 14,65 N 5,22 Na 2,14 gef: C 55,90 H 8,59 Gd 14,62 N 5.18 Na 2,11
d) Eisenkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
1,0 g (1 ,11 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19b) werden in 75 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2: 1 : 1 )-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,39 g (1 ,11 mmol) Eisen-lll-acetylacetonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 150 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1:1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 0,87 g (81,0 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,93 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 61,78 H 9,54 N 5,76 Fe 5,74 Na 2,36 gef: C 61,82 H 9,57 N 5,81 Fe 5,76 Na 2,41
e) Dysprosiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-amino- carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
1 ,25 g (1 ,39 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19b) werden in 75 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1 :1 )-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,26 g (0,69 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 150 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1:1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1,34 g (89,6 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,85 % Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 55,67 H 8,60 Dy 15,06 N 5.19 Na 2,13 gef: C 55,61 H 8,76 Dy 15,02 N 5.16 Na 2,10
f) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-amino- carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
2,0 g (2,22 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19b) werden in 150 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1:1 )-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,25 g (2,22 mmol) Mangan-ll-carbonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 200 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 :1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1 ,86 g (84,2 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,79 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 60,40 H 9,33 Mn 5,53 N 5,64 Na 4,62 gef: C 60,33 H 9,29 Mn 5,51 N 5,60 Na 4,59
Beispiel 20
a) Bis(octadecyl)-aminoessigsäure
30 g (57,47 mmol) Bisoctadecylamin und 8,38 g (60,3 mmol) Bromessigsäure werden in einer Mischung aus 150 ml Toluol/10 ml Dioxan gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man gibt 200 ml 5 %ige aqu. Ammoniak-Lösung zu und rührt 10 Minuten. Man trennt die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol= 20:1 ).
Ausbeute: 20,33 g (61 % d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 78,69 H 13,38 N 2,41 gef: C 78,80 H 13,50 N 2,34
b) 1-[Bis(octadecyl)amino]-2-oxo-3-aza-13-aminotridecan
10 g (17,24 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20a) und 2,18 g (18,96 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man kühlt auf 0°C und setzt 3,91 g (18,96 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Es wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenem Harnstoff ab und tropft das Filtrat innerhalb 30 Minuten zu einer Lösung aus 9,80 g (56,88 mmol) Diaminodecan und 5,76 g (56,88 mmol) Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 200 ml Toluol. Man wäscht die organische Phase 2 mal mit je 100 ml 5 %iger aqu. Sodalösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Isopropanol/ Triethylamin= 50:2:1).
Ausbeute: 5,19 g (41 % d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 78,51 H 13,59 N 5,72 gef: C 78,61 H 13,68 N 5,60 c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[11-aza-13-bis(octadecyl)amino-12-oxo- tridecyl]aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17f) werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und 1,44 g (8,9 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und eine Lösung aus 5,94 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20b) und 0,82 g (8,09 mmol) Triethylamin, gelöst in 50 ml Methylenchlorid innerhalb 30 Minuten zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 150 ml Toluol auf und extrahiert 2 mal mit je 100 ml 5 %iger aqu. Sodalösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Hexan/Aceton= 20:10:1).
Ausbeute: 8,42 g (78 % d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 70,22 H 11,48 N 6.30 gef: C 70,31 H 11,59 N 6,17
d) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[11 -aza-13-bis(octadecyl)amino-12-oxo- tridecyl]aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure
5 g (3,75 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20c) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol/33 %ige aqu. Ammoniak-Lösung 20:5:0,5). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus 80 ml Ethanol/20 ml Wasser/30 ml Chloroform gelöst. Man gibt 15 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 30 Minuten. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 3,05 g (71 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes Wassergehalt: 3,1 %
Elementaranalyse: ber.: C 67,11 H 10,90 N 7,57 gef: C 67,21 H 10,98 N 7,46
e) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[11 -aza-13- bis(octadecyl)amino-12-oxo-tridecyl]aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure Natriumsalz
2,5 g (2,25 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20d) werden in 150 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1:1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,40 g (1,12 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 250 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 :1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 2,67 g (92,4 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,31 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 57,91 H 9,09 Gd 12,23 N 6,54 Na 1,79 gef: C 57,87 H 9,02 Gd 12,20 N 6,52 Na 1 ,77 f) Mangankomplex von 3,9-Bis(caΦoxymethyl)-6-[11-aza-13- bis(octadecyl)amino-12-oxo-tridecyl]aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
1 ,5 g (1,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20d) werden in 100 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2: 1 : 1 )-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,15 g (1 ,35 mmol) Mangan-ll-carbonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 150 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1:1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1,38 g (85,1 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 7,02 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 61 ,72 H 9,69 N 6,97 Mn 4,55 Na 3,81 gef: C 61 ,68 H 9,67 N 6,94 Mn 4,50 Na 3,78
Beispiel 21
a) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[3-aza-4-oxo-heneicosyl)-aminocarbonyl- methyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (7,58 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17g) und 2,30 g (22,73 mmol) Triethylamin werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Bei 0°C wird eine Lösung aus 2,53 g (8,34 mmol) Octadecansäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird mit 50 ml 5 %iger aq. Salzlösung extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Hexan/lsopropanol= 20:10:1). Ausbeute: 6,39 g (91 % d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 64,83 H 10,34 N 7,56 gef: C 64,73 H 10,40 N 7,48
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[3-aza-4-oxo-heneicosyl)-aminocarbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure
5 g (5,4 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20a) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid Ethanol/33 %ige aqu. Ammoniak-Lösung 20:5:0,5). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus 80 ml Ethanol/20 ml Wasser/30 ml Chloroform gelöst. Man gibt 15 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 30 Minuten. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 2,51 g (64 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 3,5 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 58,18 H 9,05 N 9,98 gef: C 58,03 H 9,14 N 9,89
c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[3-aza-4-oxo-heneicosyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure Natriumsalz
2,0 g (2,85 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20b) werden in 150 ml
Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1:1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,51 g (1,42 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 250 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1:1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 2,06 g (82,6 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 7,66 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 46,51 H 6,77 Gd 17,91 N 7,98 Na 2,62 gef: C 46,48 H 6,73 Gd 17,88 N 7,95 Na 2,59
d) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[3-aza-4-oxo-heneicosyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
1,5 g (2,13 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 21b) werden in 100 ml Wasser/Ethanol/ Chloroform (2:1:1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionweise mit 0,24 g (2,13 mmol) Mangan-ll-carbonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der veΦleibende Rückstand mit 200 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1:1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wässrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1 ,50 g (88,6 % d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,41 % Elementaranalyse: ber.: C 51,12 H 7,45 Mn 6,88 N 8.77 Na 5,76 gef: C 51 ,08 H 7,40 Mn 6,84 N 8,74 Na 5,73
Beispiel 22
a) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-(10-carboxydecyl)-aminocarbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-t-butylester
5 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17f) und 0,82 g (8,09 mmol) Triethylamin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Bei -10°C tropft man eine Lösung aus 1,10 g (8,09 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in 20 ml
Methylenchlorid innerhalb 5 Minuten zu und rührt 20 Minuten bei -10°C. Man kühlt die Lösung auf -15°C ab und tropft eine Lösung aus 1 ,63 g (8,09 mmol) 11 -Amino¬ undecansäure und 2,43 g (24 mmol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid innerhalb 10 Minuten zu und rührt 30 Minuten bei -15°C, anschließend über Nacht bei Raumtermperatur. Man extrahiert 2 mal mit je 100 ml 10 %iger aqu.
Ammoniumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol= 20:1 ).
Ausbeute: 4,41 g (68 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse: ber.: C 61 ,47 H 9,56 N 6,99 gef: C 61 ,53 H 9,48 N 6,89
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(10-carboxydecyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
4 g (4,99 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22a) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25 % aqu. Ammoniak-Lösung 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 16 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H+-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur . Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1 ,95 g (63 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,8 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 52,07 H 7,69 N 9,72 gef: C 52,15 H 7,60 N 9,64
c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(10-carboxydecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
2,0 g (3,46 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22b) werden in 150 ml entionisiertem Wasser suspendiert und bei 80°C portionsweise mit 0,62 g (1 ,73 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 2,33 g (87,2 % d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 8,13 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 38,75 H 5,07 Gd 20,29 N 7,23 Na 5,93 gef: C 38,72 H 5,01 Gd 20,26 N 7,20 Na 5,89 d) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(10-carboxydecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Trinatriumsalz
1 ,0 g (1 ,73 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22b) werden in 100 ml entionisiertem Wasser suspendiert und bei 80°C portionsweise mit 0,20 g (1 ,73 mmol) Mangan-ll-caΦonat versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1 ,06 g (88,4 % d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 8,83 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 43,17 H 5,65 Mn 7,90 N 8,06 Na 9,92 gef: C 43,14 H 5,60 Mn 7,86 N 8,01 Na 9,88
e) Eisenkomplex von 3, 9-Bis(carboxymethyl)-6-(10-carboxydecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-Dinatriumsalz
1 ,0 g (1 ,73 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22b) werden in 100 ml entionisiertem Wasser suspendiert und bei 80°C portionsweise mit 0,61 g (1 ,73 mmol) Eisen-lll-acetylacetonat versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, 2 mal mit Methylenchlorid extrahiert und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1 ,04 g (89,2 % d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 8,11 %
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 44,59 H 5,84 Fe 8,29 N 8,32 Na 6,83 gef: C 44,57 H 5,81 Fe 8,27 N 8,30 Na 6,80

Claims

Patentansprüche
1) Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000119_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metall¬ ionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 12, 20 - 32, 39, 42 - 44, 49 oder 57 - 83 steht,
Z, E1, E2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C-i-Cso-Alkylkette steht, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine zyklische C5-C8-Einheit oder eine bizyklische Cio-C-^-Einheit formen können, die 0 bis 10 Sauerstoff- und oder 0 bis 2 Schwefelatome und/oder 0 bis 3 Carbonyl-, 0 bis 1 Thiocarbonyl-, 0 bis 2 Imino-, 0 bis 2 Phenylen-, 0 bis 1 3-lndol-, 0 bis 1 Methyl-imidazol-4-yl und/oder 0 bis 3 N-R3-Gruppen enthält und durch 0 bis 2 Phenyl-, 0 bis 2 Pyridyi-, 0 bis 5 R O-, 0 bis 1 HS-, 0 bis 4 R2OOC-, 0 bis 4 R OC-C^-Alkyl- und/oder 0 bis 1 R2(H)N- Gruppen substituiert ist, in denen gegebenenfalls vorhandene aromatische Gruppen null- bis fünffach unabhängig voneinander durch Fluoratome, R2O C-, R2OOC-C1^-Alkyl-, C^-Alkyl-NH-, R NHOC-, R2CONH-, O2N-, R20-, R2-Gruppen substituiert sein können, R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten C-|-C4-Alkylrest steht und
R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C-|-C3o-Alkylrest steht und
E1 und E2 auch gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoffatomes für einen fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus steht, der gegebenenfalls ein bis zwei weitere Stickstoff-, Sauer¬ stoff-, Schwefelatome und/oder Carbonylgruppen enthält,
wobei die in Z, E1 und/oder E2 gegebenenfalls enthaltene(n) HO- und/oder
H2N- und/oder HS- und/oder HOOC-Gruppe(n) in geschützter Form vorliegen können und worin freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carbonsäuregruppeπ auch als Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen und oder organischen Kationen oder als Ester oder Amide vorliegen können.
2) Komplex gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Zentralatom ein Element der Ordnungszahlen 12, 20 - 32, 39, 42 - 44, 49 oder 57 - 83 ist.
3) Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß alle der mit X bezeichneten Reste für ein Wasserstoffatom stehen.
4) Komplexe gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß daß das
Zentralatom ein Radioisotopes eines Elementes der Ordnungszahlen 21 , 26, 27, 29, 31 , 32, 39, 43, 49, 62 - 64, 66, 70, 75, 77 oder 83 ist.
5) Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste E1 und E2 für Wasserstoff oder einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, n-Tridecyl-, n-Tetradecyl-, n-Pentadecyl-, n-Hexadecyl-, n-Heptadecyl-, n-Octadecyl-, n-Nonadecyl- oder n-lcosylrest steht oder daß E1 und E2 zusammen mit dem verbindenden Stickstoffatom für einen Moφholinrest stehen. 6) Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste E1 und E2 für einen Rest -(CH2)p-(G)r(CH2)qCOOH steht, wobei G für Sauerstoff oder Schwefel steht, p, q unabhängig voneinander für eine Zahl zwischen 1 und 28 stehen, t für 0 oder 1 steht, wobei p+t+q < 30 ist und die Säuregruppe auch als Salz einer anorganischen oder organischen Base, als Ester oder als Amid vorliegen kann.
7) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste E1 und E2 für einen Rest
-(CH2)p-(G)t-(CH2)qNH2 steht, wobei
G für Sauerstoff oder Schwefel steht, p, q unabhängig voneinander für eine Zahl zwischen 1 und 28 stehen, t für 0 oder 1 steht, wobei p+t+q ≤ 30 ist und die Aminogruppe auch als Ammoniumsalz mit einem physiologisch verträglichen Anion einer anorganischen oder organischen
Säure vorliegen kann.
8) Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Z für ein
Wasserstoffatom oder den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, i-Butyl-, t- Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder cyclo-Hexylrest steht.
9) Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Z für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, der null- bis fünffach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, lod, R2O2C-, 4 R^OC-C^-Alkyl-, C^-Alkyl-NH-,
R2NHOC-, R2CONH-, O2N-, R O-, R2-Grupρen substituiert ist, wobei R2für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C-|-C -Alkyl- rest steht. 10) Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Z identisch ist mit dem Rest ZA einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure der allgemei¬ nen Formel III
Figure imgf000122_0001
11 ) Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Amino¬ säure Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Tryptophan, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Arginin, Lysin oder Histidin ist.
12) Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgli¬ che Verbindung nach Anspruch 1 , gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
13) Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die NMR- oder Röntgen- diagnostik.
14) Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Radiodiagnostik oder -therapie.
15) Verfahren zur Herstellung von Diethylentriaminpentacarbonsäuremonoamiden der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000123_0001
worin
X jeweils für ein Wasserstoffatom steht,
Z, E1, E2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1-C50- Alkylkette steht, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenen¬ falls eine zyklische C5-C8-Einheit oder eine bizyklische C10-C14- Einheit formen können, die 0 bis 10 Sauerstoff- und/oder 0 bis 2 Schwefelatome und/oder 0 bis 3 Carbonyl-, 0 bis 1 Thiocarbonyl-, 0 bis 2 Imino-, 0 bis 2 Phenylen-, 0 bis 1 3-lndol-, 0 bis 1 Methyl-imidazol-4-yl und/oder 0 bis 3 N-R3-Gruppen enthält und durch 0 bis 2 Phenyl-, 0 bis 2 Pyridyl-, 0 bis 5 R2O-, 0 bis 1 HS-, 0 bis 4 R2OOC-, 0 bis 4 R^OC-C^-Alkyl- und/oder 0 bis 1 R2(H)N- Gruppen substituiert ist, in denen gegebenenfalls vorhandene aromatische Gruppen null- bis fünffach unabhängig voneinander durch Fluoratome, R2O2C-, R^OC-C^-Alkyl-, C^-Alkyl-NH-, R2NHOC-, R CONH-, O2N-,
R O-, R2-Gruppen substituiert sein können,
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten C-|-C4-Alkylrest steht und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Cι-C3u-Alkylrest steht oder
E1 und E2 gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoffatomes für einen fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus steht, der gegebenenfalls ein bis zwei weitere Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome und oder Carbonylgruppen enthält,
wobei die in E1 und/oder E2 gegebenenfalls enthaltene(n) HO- und/oder H N- und/oder HS- und/oder HOOC-Gruppe(n) in geschützter Form vorliegen können und worin freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carbonsäuregruppen auch als Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen und oder organischen Kationen oder als Ester oder Amide vorliegen können,
dadurch gekennzeichnet, daß ein partiell geschütztes Diethylentriaminpenta- carbonsäurederivat gemäß der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000124_0001
worin R1 für t-Butyl- oder eine Benzylgruppe steht und Z die Bedeutung einer gegebenenfalls geschützten Gruppe Z hat, worin Z die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
H— N
E (VI), worin E1 und E2 die oben genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Zugabe von einem Aktivierungsreagenz umsetzt und durch selektive und milde Abspaltung der Gruppe R1, sowie der in Z gegebenenfalls enthaltenen Schutzgruppen, anschließend die freie Säure der allgemeinen Formel I herstellt.
16) Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste E1 und E2 für Wasserstoff oder einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, n-Tridecyl-, n-Tetradecyl-, n-Pentadecyl-, n-Hexadecyl-, n-Heptadecyl-, n-Octadecyl-, n-Nonadecyl- oder n-lcosylrest steht.
17) Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste E1 und E2 für einen Rest -(CH2)p-(G)t-(CH2)qCOOH steht, wobei
G für Sauerstoff oder Schwefel steht, p, q unabhängig voneinander für eine Zahl zwischen 1 und 18 stehen, t für 0 oder 1 steht, wobei p+t+q < 20 ist und die Säuregruppe auch als Salz einer anorganischen oder organischen Base, als Ester oder als Amid vorliegen kann.
18) Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste E1 und E2 für einen Rest -(CH2)p-(G)t-(CH2)qNH2 steht, wobei G für Sauerstoff oder Schwefel steht, p, q unabhängig voneinander für eine Zahl zwischen 1 und 18 stehen, t für 0 oder 1 steht, wobei p+t+q < 20 ist und die Aminogruppe auch als Ammoniumsalz mit einem physiologisch verträglichen Anion oder als Amid vorliegen kann. 19) Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Z für Wasserstoff oder den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, i-Butyl-, t- Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder cyclo-Hexylrest steht.
20) Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Z für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach unabhängig voneinander durch F-, Cl-, Br-, I-, HO-, R20-, R2-, H2N-, R2OCNH-, R NHCO-, O2N-, HOOC und/oder R OOC-Gruppen substituiert ist, wobei R2 für einen verzweigten oder unverzweigten Cι-C4-Alkylrest steht.
21 ) Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Z identisch ist mit dem Rest ZA einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure, die durch die allgemeine Formel
Figure imgf000126_0001
beschrieben werden kann.
22) Verfahren gemäß Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin, Threonin, Cystein,
Methionin, Tryptophan, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Arginin, Lysin oder Histidin ist.
23) Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für eine Benzylgruppe steht und die Abspaltung dieser Gruppe R1 durch Hydrogenolyse erfolgt.
24) Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für eine t- Butylgruppe steht und die Abspaltung dieser Gruppe R1 durch Verseifung mit Trifluoressigsäure erfolgt.
PCT/EP1996/000733 1995-02-21 1996-02-21 Substituierte dtpa-monoamide der zentralen carbonsäure und deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel, deren verwendung in der diagnostik und therapie sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel WO1996026182A1 (de)

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WO (1) WO1996026182A1 (de)
ZA (1) ZA961394B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6342598B1 (en) 1998-11-26 2002-01-29 Bracco International B.V. Amphipatic polycarboxylic chelates and complexes with paramagnetic metals as MRI contrast agents
US6476046B1 (en) 2000-12-04 2002-11-05 Sepracor, Inc. Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof
WO2003078411A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C3-cyano epothilone derivatives
US7125899B2 (en) 1997-07-08 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925804A (en) * 1986-06-17 1990-05-15 Baxter International Inc. Interligand metal transfer assay
EP0413405A2 (de) * 1989-08-16 1991-02-20 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Amid-Komplexverbindungen
EP0450742A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-09 Schering Aktiengesellschaft DTPA-Monoamide, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925804A (en) * 1986-06-17 1990-05-15 Baxter International Inc. Interligand metal transfer assay
EP0413405A2 (de) * 1989-08-16 1991-02-20 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Amid-Komplexverbindungen
EP0450742A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-09 Schering Aktiengesellschaft DTPA-Monoamide, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.J. HNATOWICH ET AL.: "Labeling of preformed liposomes with gallium-67 and technetium-99m by chelation", THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, vol. 22, no. 9, 1981, pages 810 - 814, XP002002756 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7125899B2 (en) 1997-07-08 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US7241755B2 (en) 1997-07-08 2007-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE41893E1 (en) 1997-07-08 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE41895E1 (en) 1997-07-08 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE41911E1 (en) 1997-07-08 2010-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE43003E1 (en) 1997-07-08 2011-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US8536327B2 (en) 1997-07-08 2013-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US8921542B2 (en) 1997-07-08 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6342598B1 (en) 1998-11-26 2002-01-29 Bracco International B.V. Amphipatic polycarboxylic chelates and complexes with paramagnetic metals as MRI contrast agents
US6652834B2 (en) 1998-11-26 2003-11-25 Bracco International B.V. Amphipatic polycarboxylic chelates and complexes with paramagnetic metals as MRI contrast agents
US6476046B1 (en) 2000-12-04 2002-11-05 Sepracor, Inc. Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof
WO2003078411A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C3-cyano epothilone derivatives

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