WO1996024583A1 - Nouveaux derives de benzamidine et leur composition medicinale - Google Patents

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WO1996024583A1
WO1996024583A1 PCT/JP1996/000274 JP9600274W WO9624583A1 WO 1996024583 A1 WO1996024583 A1 WO 1996024583A1 JP 9600274 W JP9600274 W JP 9600274W WO 9624583 A1 WO9624583 A1 WO 9624583A1
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WO
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group
alkyl group
lower alkyl
salt
solvate
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PCT/JP1996/000274
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English (en)
French (fr)
Inventor
Seijiro Akamatsu
Yuzo Matsumoto
Masato Ichihara
Tomihisa Kawasaki
Seiji Kaku
Isao Yanagisawa
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzamidine derivative or a salt thereof useful as a medicament, particularly a GPIb / la antagonist, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • Platelets have been discovered by Don ne in 1842 (CR Ac a d. Sci. (Paris) ⁇ , 336-368, 1842), a component in the blood that is necessary for hemostasis for a long time Has been treated as Today, platelets not only play a leading role in the hemostatic mechanism, but also the development of arteriosclerosis, which is attracting clinical attention, circulatory diseases including thrombotic diseases, cancer metastasis, inflammation, rejection after transplantation, and immune response It has been shown to be multifunctional, such as involvement, and thrombotic and ischemic diseases are being treated with drugs or physical methods to resume blood circulation.
  • PTCA therapy has rapidly spread to treatment of diseases based on coronary stenosis and aortic stenosis, such as angina pectoris and myocardial infarction, with some success.
  • this therapy damages vascular tissues including endothelial cells, causing acute coronary occlusion and restenosis that occurs in nearly 30% of patients treated.
  • Platelets play an important role in various thrombotic adverse effects (such as reocclusion) after such revascularization therapy. Therefore, the efficacy of antiplatelet agents is expected, but until the conventional antiplatelet agent proves to be effective enough. Has not been reached.
  • GPIbZBIa is a platelet membrane glycoprotein that is a member of the integrin family (Blood, 80, 1386-1404.1992). This integrin binds to adhesion proteins such as fibrinogen and von Willebrand factor and plays an important role at the very end of platelet aggregation.
  • Monoclonal antibodies against GPEb / EIa and peptide containing an RGD sequence have potent platelet aggregation inhibitory effects, some of which have already been tested in clinical trials.
  • Non-peptide, low molecular weight GPlIbZlEa antagonists are described in JP-A-4-288051, JP-A-6-25227, and LeO et al.
  • EP-A-542363 discloses a GPHbZHIa antagonist which can be orally administered, its oral activity is not sufficient, and a GP ⁇ which is more or less effective by oral administration is disclosed. There is a keen need for bZna antagonists.
  • the compound of the present invention is a novel benzamidine derivative which has a different structure from the compound described in the above patent, exhibits a strong GP lb / Ha antagonistic activity even in particular by oral administration, and has excellent sustained action. is there. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on the above compounds exhibiting 0 to 1) 1113 antagonistic activity, and as a result, have created novel benzamidine derivatives, and have found that these compounds have good properties. The inventors have found that they have an antagonistic action, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a benzamidine derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing these compounds and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • R] R 2 : the same or different, a hydrogen atom or an ester residue
  • X 2 a single bond or a lower alkylene group
  • n 0 or 1
  • the compound of the present invention has a structural feature in that it has two carboxylic acid residues on the piperidine ring and one or two oxo groups on the Z or piperazin ring, and has a favorable structure caused by the structure. It has oral activity and sustained action.
  • R ', R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, or, lower pole alkyl group, lower pole Aruke group, a lower alkynyl group, Halogeno lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, naphthyl, indolyl, benzyl, lower alkoxybenzyl, nitrobenzyl, benzhydryl, lower alkoxybenzhydryl, lower alkanoyloxy ⁇ alkyl group, lower alkenyloxy lower alkyl group, lower alkanol lower alkyl group, lower alkenoyl lower alkyl group, lower alkoxy lower alkanoyloxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkenyl lower alkyl group, lower ⁇ Alkoxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkoxy Lower alkyl group, cycloalkyloxycarbonyloxy lower alkyl group,
  • R ', R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno-lower alkyl group, lower pole alkoxy lower alkyl group, lower pole alkoxy
  • a benzamidine derivative which is an ester residue selected from a cyclocarbonyloxy lower alkyl group, a phenyl group, a benzyl group or a lower alkoxybenzyl group, a salt thereof, a hydrate or a solvate thereof;
  • R 'and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower dialkyl group, a benzamidine derivative, a salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof;
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is preferable.
  • R 1 and / or R 2 is an ester residue itself becomes a drug as an active substance.
  • these compounds are useful as prodrugs which are metabolized in vivo to become active carboxylic acid compounds, and are also useful as intermediates for synthesizing carboxylic acid compounds. Therefore, the ⁇ ester residue '' in R ′ and R 2 includes an ester residue known to those skilled in the art that can be metabolized and hydrolyzed in vivo and serve as a protecting group for Z or carboxyl group. .
  • ester residues include, for example, lower alkyl groups, lower alkenyl groups, lower alkynyl groups, halogeno lower alkyl groups, cycloalkyl groups, phenyl groups, naphthyl groups, indolyl groups, benzyl groups, lower alkoxybenzyl groups Group, nitrobenzyl group, lower alkoxybenzhydryl group, benzhydryl group, lower alkanoyloxy lower alkyl group, lower alkenoyloxy lower alkyl group, lower alkanoyl lower alkyl group, lower alkenoyl lower alkyl group, lower alkoxy lower ⁇ Alkyloxy lower alkyl group, low ⁇ alkoxy lower alkoxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group, cycloalkyloxycarbonyl lower alkyl group, Lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkoxy carbony
  • a lower alkyl group Preferable are a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxycarboxy lower alkyl group, a phenyl group, a benzyl group and a lower alkoxybenzyl group. Preferably, it is a lower alkyl group.
  • the “lower alkyl group” is a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and an isobutyl group.
  • the lower alkyl group substituted with various substituents represented as ester residues of R ′ and R 2 is a lower alkyl group in which any hydrogen atom of the lower alkyl group is substituted with each substituent. Show.
  • the “lower alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, an isopropyl group, a 1-butenyl group.
  • a vinyl group specifically, an aryl group, a 1-propenyl group, an isopropyl group, a 1-butenyl group.
  • the “lower alkynyl group” is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-alkynyl group. Petenyl, 3-petynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1 One pentynyl group and the like can be mentioned.
  • halogeno lower alkyl group examples include groups in which one or more hydrogen atoms of the lower alkyl group have been replaced with a halogen atom consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Examples thereof include a chloromethyl group, a bromomethyl group, a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1,1-dichloromethyl group, and a 1-chloro-2-bromoethyl group.
  • cycloalkyl group in the "cycloalkyl group” or the “cycloalkyloxycarbonyldialkyl group” is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, Examples include a cyclohexyl group and a cycloheptyl group.
  • a lower alkoxy group having the above-mentioned lower alkyl group for example, a methoxy group, an ethoxyquin group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butkin group, a pentyloxy (amylo) group; B) group, is
  • the ⁇ lower alkanoyl group '' in the ⁇ lower alkanoyl lower alkyl group j '', ⁇ lower alkanoyloxy lower alkyl group J '' or ⁇ lower alkoxy lower alkanoyloxy lower alkyl group '' is derived from a saturated aliphatic carboxylic acid.
  • Lower acetyl group having 2 to 6 carbon atoms for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, octyleryl group, isovaleryl group, vivaloyl group or hexanoyl group
  • Preferred are aryl groups and the like.
  • the “lower alkenyl lower alkyl group”, the “lower alkenyloxy lower alkyl group” or the “lower alkenyl group” in the “lower alkoxy lower alkenoyloxy lower alkyl group J” has 3 to 3 carbon atoms.
  • Six alkenoyl groups, for example, an acryloyl group, a crotonyl group, a maleoyl group and the like can be mentioned.
  • the “di-lower alkylamino group” in the “di-lower alkylamino lower alkyl group” means an amino group di-substituted by a specific group of the lower alkyl group, and specifically, for example, a dimethylamino group, a getylamino group, Examples thereof include symmetric or asymmetric di-lower alkylamino groups such as a mouth amino group, a diisopropylamino group, a dibutylamino group, a diisobutylamino group, an ethylmethylamino group, and a methylpropylamino group.
  • the compound of the present invention (I) At least one asymmetric carbon atom is present based on the presence of the piperidinyl group contained in the skeleton and the substituents thereof (the group represented by Formula 1 X 2 —COOR 2 ). Further, depending on the type of the substituent, the compound may have another asymmetric carbon atom.
  • the compound of the present invention has optical isomers based on these asymmetric carbon atoms. Further, there may be a tautomer based on the presence of a carbonyl group in the substituent or a geometric isomer based on a double bond.
  • the present invention includes all isolated forms or mixtures of these isomers.
  • the compound (I) of the present invention is preferably a salt capable of forming a salt.
  • a salt is preferably an alkali metal such as a sodium salt, a potassium salt or a calcium salt, or an alkaline earth.
  • Metal salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; carbonates, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, etc.
  • Inorganic acid salts such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; arylsulfonic acids such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Salts; organic acid salts such as acid salts, trifluoroacetates, fumarate salts, succinates, citrates, tartrate salts, oxalates and maleates; and amino acids such as glutamates and asbalaginates To It can gel.
  • the present invention also includes hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates and polymorphs of the compound (I) of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by applying various production methods.
  • the typical manufacturing method is described below (
  • the compound (I) having an amidino group can be synthesized by the following methods (i), (ii) and (iii). .
  • Acetonitrile (ox) is treated with an alcohol such as methanol or ethanol at a temperature of TC to 0 ° C in the presence of hydrochloric acid gas in the presence of hydrochloric acid to form imidate, ammonia, ammonium carbonate, ammonium chloride, ammonium sulfate React with amines or amine salts such as methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran and the like.
  • an alcohol such as methanol or ethanol at a temperature of TC to 0 ° C
  • hydrochloric acid gas in the presence of hydrochloric acid to form imidate, ammonia, ammonium carbonate, ammonium chloride, ammonium sulfate React with amines or amine salts such as methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran and the like.
  • the nitrile form (I) is reacted with hydrogen sulfide in the presence of an organic base such as methylamine, triethylamine, pyridine or picoline to obtain a thioamide form.
  • This thioamide form can also be obtained by reacting the nitrile form ( ⁇ ) with 0,0-diethyl dithiophosphate in the presence of hydrogen chloride.
  • the above thioamide form is reacted with a low alkyl halide such as methyl iodide or thiolated iodide to form a thioimidate form, and then an amine or an amine salt such as ammonia, ammonium carbonate, ammonium chloride or ammonium tallowate is added.
  • a low alkyl halide such as methyl iodide or thiolated iodide
  • an amine or an amine salt such as ammonia, ammonium carbonate, ammonium chloride or ammonium
  • a reagent such as (CH 3 ) 2 NMgBr.
  • chloroform, methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide and the like are used.
  • a base such as sodium hydride or an acid such as aluminum chloride or p-toluenesulfonic acid may sometimes significantly accelerate the reaction. The reaction can be carried out from cooling to room temperature to heating.
  • Carboxylic acid compounds in which R 1 and Z or R 2 are hydrogen atoms can be obtained by dissolving compound (I) in a suitable solvent and subjecting ordinary ester hydrolysis to basic, acidic, or neutral conditions. To be obtained.
  • ester residues that are susceptible to hydrolysis under acidic conditions for example, tertiary butyl group
  • ester residues that are susceptible to hydrolysis under base conditions for example, methyl ester, ethyl ester
  • acidic conditions for example, tertiary butyl group
  • base conditions for example, methyl ester, ethyl ester
  • a desired ester compound can be obtained.
  • the esterification reaction is appropriately selected according to a conventional method.
  • PC / JP In the compound of the present invention, a compound in which R ′ and Z or R 2 is an ester residue can also be produced from a suitable alcohol by transesterification.
  • an acid or base or other catalyst for example, titanium (W) alkoxide
  • Compound (la) is obtained by dissolving compound (Ha) in a suitable solvent, reacting with compound (IV) amine to form a Schiff base, and then reducing the Schiff base. This Schiff base may be isolated or reduced without isolation.
  • an organic solvent inert to the reaction for example, benzene, toluene, methanol, acetic acid and the like are used.
  • the compound (Ma) and the corresponding amount of the compound (IV) or one of the amines are used in a slight excess, preferably an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid, adipic acid, oxalic acid, pyridine hydrochloride, and acetic acid.
  • an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid, adipic acid, oxalic acid, pyridine hydrochloride, and acetic acid.
  • the compound (ffib) is prepared by dissolving the compound (V) in a suitable solvent, and reacting with a suitable secondary amine to form an enamine, and then reacting the enamine with an alkyl acrylate.
  • Enamine may or may not be isolated.
  • the compound represented by the general formula (VDI) is obtained by reacting a carboxylic acid (VI) with a halogenated fatty acid-protected carboxylic acid ester (eg, ethyl bromoacetate) in the presence of a base (eg, lithium carbonate) to give a compound (VII). And subjecting this compound (II) to dealkoxycarbonylation under appropriate conditions.
  • a halogenated fatty acid-protected carboxylic acid ester eg, ethyl bromoacetate
  • a base eg, lithium carbonate
  • one or two of A 1 to A 4 represent a carbonyl group, and the other represent a methylene group, and Y represents a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a phenoxy group, an imidazolyl group, an arylsulfonyl group.
  • alkoxy group means a de ⁇ de ⁇ such active carboxylic acid derivative
  • Upsilon 2 is 'means a leaving group or a hydrogen atom and described in, X' Y, X 2, R 1 R 2, m 'And n have the above-mentioned meaning.
  • reaction of producing the compound (XI) by reacting the compound (K) with the compound (X) can be carried out in the same manner as in the aforementioned starting compound production method (A).
  • the solvent, catalyst, reaction conditions and the like used in the reaction are the same as in (A) above.
  • This reaction may be performed according to a conventional N-alkylation reaction method. This reaction is carried out while stirring compound (XI) and a corresponding amount of compound (XII) in an inert solvent with cooling or heating. To accelerate the reaction, it is preferable to add a base (for example, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, or an organic base such as triethylamine).
  • a base for example, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, or an organic base such as triethylamine.
  • the amide compound ( ⁇ ) can be obtained by carrying out an acylation reaction of an amine (XO with a carboxylic acid and its derivative ( ⁇ ) in a suitable solvent.
  • a suitable solvent such as phenolic compounds such as ditrophenol and N-hydroxyamine compounds such as N-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenbuttriazole; monoalkyl carbonates or organic compounds
  • a mixed acid anhydride obtained by reacting with an acid, a phosphoric acid mixed acid anhydride obtained by reacting with diphenylphosphoryl chloride, or N-methylmorpholine; obtained by reacting an ester with hydrazine or alkyl nitrite Acid azides; acid halides such as acid chloride and acid promide; symmetrical acid anhydrides;
  • the compound ( ⁇ ⁇ can also be obtained by an acylation reaction with carboxylic acid (XII) in a suitable solvent in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent may be N, N-zinclohexylcarpoimide (DCC :), 1-ethyl-3- (3- (N, N-dimethylamino) propyl) carbodiimide, carbonyldiimidavour, diphenylphosphoryl azide (DPPA), and dimethylphosphoryl cyanide are preferred.
  • Compound ( ⁇ ⁇ ) is obtained by dissolving the aldehyde compound ( ⁇ ) in a suitable solvent, reacting with the amine of compound (XI), and reducing the resulting imidium ion.
  • the reaction solvent, reducing agent, and reaction conditions are as described in (A) above.
  • Cyclization to an oxobiperazine ring compound (E b) is carried out by reacting the precursor (X [I []) in a suitable solvent without a catalyst or in the presence of a suitable catalyst. At that time, the reaction can be carried out under ice cooling, at room temperature or under heating.
  • the compound of the present invention produced in this manner is isolated or purified as it is or subjected to a salt-forming treatment by a conventional method, and as a salt thereof. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, careful recrystallization, and various types of chromatography.
  • a racemic mixture can be prepared from the pure starting material having the desired stereostructure of the product, or the racemic mixture can be resolved at any convenient stage in the synthesis, with respect to the above process. It is also obvious to those skilled in the art that they can be obtained by performing Resolution of the final product, intermediate or starting material is accomplished by any suitable method apparent to one skilled in the art.
  • the compound of the present invention has a platelet aggregation inhibitory action as a medicament, particularly an orally administrable GPU bZIIIa receptor antagonist, and ischemic heart disease (unstable angina, acute myocardial infarction, and its secondary prevention, After coronary artery bypass surgery, re-occlusion and restenosis after PTCA surgery, drugs for promoting coronary thrombolysis and preventing re-occlusion, adjuvant drugs during cardiac surgery or vascular surgery, cerebrovascular accident (transient cerebral ischemic attack) (TIA :), cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage (blood vessel spasm)), and peripheral arterial disease (such as chronic arterial occlusion).
  • ischemic heart disease unstable angina, acute myocardial infarction, and its secondary prevention, After coronary artery bypass surgery, re-occlusion and restenosis after PTCA surgery, drugs for promoting coronary thrombolysis and preventing re-occlusion, adjuvant drugs during
  • the compound of the present invention is excellent in oral absorbability, and is useful as a drug for improving the above-mentioned diseases not only in parenteral administration such as intravenous injection but also in oral administration.
  • the compound of the present invention is excellent in the effect surrounding properties, and has high clinical utility. Further, the compound of the present invention Less toxic than compounds.
  • the pharmacological effects such as the platelet aggregation inhibitory effect of the compound of the present invention were confirmed by the following test methods.
  • GPEbZHa was purified according to the method of Fitzgera id. Fibrinogen was biotinylated using NHS-LC-Bi0tin (Pierec).
  • TBS (2 OmM Tr is -. HC 1 pH7 4, 15 OmM Na C 1, Im CaC 12, 1 mM Mg C 1 2) in 1 gZm 1 and the purified GPH b! 13 100 1 was added to a 96 we 1 1 plate (axi Sorp TM, Nc nc) and left at 4 eC for e . After washing once with TBS, 200 1 of 1% BS AZT BS was added, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 1 hour. After removing the solution, specimen and Piochin reduction is added Fuiburino one Gen, 37 e C in for 3 hours the reaction was washed three more times with 0. 01% t we en 2 OZTBS .
  • the compound of the present invention exhibited good binding inhibition, and the compound of Example 8 exhibited an IC 5 .
  • the value was 8.4 nM, and the compound of Example 16 showed 10.4 nM.
  • the above-mentioned European Patent which is a prior art
  • Example 15 Compound (hereinafter abbreviated as “preceding compound”) has an IC so value of
  • the cynomolgus monkey under mild anesthesia by intramuscular administration of keyumin hydrochloride was kept on an experimental table, and 3 mg of the compound of the present invention dissolved in 2 ml of distilled water was used in a rubber tube. And administered by gavage. Blood was collected from the femoral vein at a dose of 3 ml (including 1Z10 volume sodium citrate) before administration and after a certain period of time, and then the method of De Marco et al. (J. Clin. Inv. Est., 77, 1) Platelet-rich plasma (PRP) was prepared according to 272–1 277, 198 6).
  • PRP Platelet-rich plasma
  • PRP was prepared at 3 ⁇ 10 8 Zm 1 using an automatic hemocytometer ( ⁇ -5158, Nihon Kohden) and used. Platelet aggregation was induced using 20 uM ADP, 10 g of bovine tendon-derived collagen (Nikko Bioscience), and measured using a platelet aggregometer (NBS Hematrater 811, Nikko Bioscience). . P harmful activity was expressed as an inhibition rate (%) with respect to the maximum aggregation rate in an aggregation curve calculated using PRP of each animal before drug administration.
  • Table 1 shows the results of the above-mentioned cynomolgus monkey eXVivo platelet aggregation inhibitory activity test.
  • the compound of the present invention showed a sufficient platelet aggregation inhibition ratio even after 12 hours of oral administration compared to the preceding compound .
  • the compound of the present invention inhibits fibrinogen binding to human platelets, has a good platelet aggregation inhibitory activity, and has good oral absorption and sustained action. confirmed.
  • a preparation containing one or more of the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is prepared by using a carrier, a shaping agent, and other additives commonly used in pharmaceutical preparations.
  • carriers and excipients for pharmaceuticals include solid or liquid non-toxic pharmaceutical substances. These include, for example, lactose, magnesium stearate, starch, yunorek, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol and the like, and other commonly used ones.
  • Administration is oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids, or parenteral administration, such as injections such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, transdermal agents, and inhalants. May be used.
  • the dose is determined as appropriate depending on the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject of administration, gender, etc., but in the case of oral administration, it is usually about 0.01 mg / kg to 10 mg / kg / day for adults. This may be administered once or in 2-4 divided doses.
  • intravenous administration depending on the symptoms, it is usually administered once or more than once a day in the range of 0.001 mg to 1 OmgZkg per adult.
  • the compound of the present invention is not limited to the compounds described in the following Examples, and furthermore, the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a geometrical and optical isomer thereof
  • the crystal includes all polymorphs.
  • the starting compounds of the compound of the present invention include novel compounds. Production examples of these compounds will be described as reference examples.
  • Omg is dissolved in 20 ml of ethanol and 1N aqueous sodium hydroxide solution 2. 5 ml was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. 2.5 ml of 1 N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the solvent was distilled off.
  • the solution was dissolved in 20 ml of mid and blown at room temperature until hydrogen sulfide was saturated. After stirring the mixture overnight at room temperature, 200 ml of a 2N aqueous sodium carbonate solution was added, and the mixture was extracted three times with 150 ml of ethyl nitrate. The collected organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • the residue was dissolved in 100 ml of acetone, 0.3 ml of methyl iodide was added, and the mixture was refluxed for 1 hour and concentrated.
  • the residue was dissolved in 50 ml of methanol, 1.5 g of ammonium St acid was added, and the mixture was refluxed for 2 hours and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol: 10: 1), and methyl 4- [4- (4- (amidinophenyl) -111-biperazinyl] -11- (tert-butoxycarbonylmethyl) 0.95 g of 13-piperidinepropionate monohydroiodide was obtained.
  • Raw material compound Ethyl 3-methoxycarbonyl 4 1-year-old oxo 11-biperidine acetate
  • Omg was dissolved in 20 ml of ethanol, and Hydrogen chloride was blown in until saturated with 10 to -2 O'C. After returning to room temperature and stirring overnight, the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in 20 ml of ethanol, 1.0 g of ammonium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 14 The following compounds of Example 14 were obtained in the same manner as in Examples 11 and 12.
  • Ethyl 4-1 [4-1 (4-Cyanophenyl) -1,2,5-dioxo1-1-Biberazinyl] -11-piperidine acetate 0.2 1 g of dry ethanol 20 ml 1 Hydrogen was blown for about one hour. The mixture was gradually returned to room temperature and stirred, and then concentrated under reduced pressure. 20 ml of dry ethanol and 1.56 g of ammonium carbonate were added to the residue, and the mixture was stirred for 3 days.
  • 0.448 g of sodium cyanoborohydride and 0.57 g of drunk acid were sequentially added, followed by stirring for a while. After distilling off the solvent, the residue was added with chloroform and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. The organic layer was separated and decompressed.
  • Example 17- (3) The following compounds of Example 17- (3) were obtained in the same manner as in Example 15- (6).
  • Example 18 The following compound of Example 18 was obtained in the same manner as in Example 16.
  • Example 191-1 (1) was obtained in the same manner as in Example 15- (3).
  • Example 191-1 (2) The following compound of Example 191-1 (2) was obtained in the same manner as in Example 15- (4).
  • Example 19- (3) The following compounds of Example 19- (3) were obtained in the same manner as in Example 15- (5).
  • Example 191-1 The following compound of Example 191-1 (4) was obtained in the same manner as in Example 15- (6).
  • Example 20 1.21 (3 ⁇ , t) .1.61 (2H.m), 1.77 (2H, m) .2.30 (2H, m), 2.94C2H.m) .3.32 (2H.s), 3.65C2H, m) .4.00 (2H, m) .4.11 (3H, m) .7.67 (2H.d), 7.91 (2H, d)
  • the following compound of Example 20 was obtained in the same manner as in Example 16.
  • Example 15 The following compound of Example 21 (1) was obtained in the same manner as in 5- (4).
  • Example 15 The following compounds of Example 21- (2) were obtained in the same manner as in 5- (5).
  • Example 15 The following compound of Example 21- (3) was obtained in the same manner as in 5- (6).
  • Example 2 1-(3) The following compound of Example 21- (3) was obtained in the same manner as in 5- (6).

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Description

明 細 書 新規なベンズァミジン誘導体及びその医薬組成物 技術分野
本発明は、 医薬、 特に GPIb/la拮抗剤として有用な新規なベンズアミジ ン誘導体又はその塩並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
血小板は Don n eによって 1 842年に発見されて以来（C. R. Ac a d. S c i. (p a r i s) ±±, 336 - 368, 1 842 ) ， 長い間、 止血に必 要な血液中の 1成分として扱われてきた。 今日では血小板は単に止血機構の主役 を演ずるだけでなく臨床的に注目される動脈硬化の成立、 血栓性疾患を含む循環 器疾患、 癌転移、 炎症、 移植後の拒絶反応、 更に免疫反応への関与など多機能性 を示すことが明らかにされており、 血栓性疾患、 虚血性疾患に対して、 薬剤又は 物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれている。 しかしながら、 最 近、 血行再建が行なわれた後に、 内皮細胞を含む血管組織の破綻、 又は薬剤その ものによる線溶 ·凝固バランスの崩壊等で、 血小板の活性化、 粘着、 凝集が亢進 する現象が発見され臨床的にも問題になっている。 例えば、 t一 PA等を用いた 血栓溶解療法により再疎通が得られた後、 線溶能、 凝固能が活性化され、 全身の 凝固，線溶バランス力傰壊することが明らかになってきた。 臨床上は再閉塞をも たらし治療上大きな問題となっている CI. Am. Coll. Cardiol.1^,616-623， 1988)。 一方、 狭心症、 心筋梗塞など冠動脈狭窄、 大動脈狭窄を基盤とした疾患の治療に PTC A療法が急速に普及して一定の成果を挙げている。 しかしこの療法は内皮 細胞を含む血管組織を傷害し、 急性冠閉塞、 更に 3割近くの治療例で発現する再 狭窄が大きな問題となっている。 このような血行再建療法後の種々の血栓性弊害 (再閉塞等） に血小板が重要な役割を果たしている。 従って抗血小板剤の有効性 が期待されるところであるが従来の抗血小板剤では充分な効果が証明されるまで には至っていない。 GPIbZBIaはインテグリンフアミリーの一員である血小 板膜糖蛋白である（Blood, 80, 1386-1404.1992)。 このィンテグリンはフイブリノ 一ゲン、 フォンビルブランド因子等の粘着蛋白と結合し、 血小板凝集の最末端で 重要な機能を担っている。 G P E bノ EI aに対するモノクローナル抗体や R GD 配列を含むぺブチド等は強力な血小板凝集阻害作用を有しており、 その内のいく つかはすでに臨床試験が実施されている。 ノンペプチドで低分子の GPlIbZlE aの拮抗剤は、 特開平 4— 288051号、 特開平 6— 25227号に記載され、 又、 LeOら (Journal of Medicinal Chemistry, 35, 4393-4407, 1992)の文献に より公開されている。 しかしながら、 これらはすべて静注剤であり、 疾患の急性 期のみしか使用できない。 又、 ヨーロッパ公開特許第 542363号公報には経 口投与可能な G P H b Z HI a拮抗剤が開示されているが、 その経口活性は十分と は言えず、 更に経口投与で効果が明瞭な G P Π bZn a拮抗剤が熱望されている。 本発明の化合物は上記の特許に記載されている化合物とは構造を異にし、 特に経 口投与においても強力な G P lb/Ha拮抗活性を示し、 作用の持続性に優れた 新規なベンズァミジン誘導体である。 発明の開示
本発明者らは、 上記0?1¾) 1113拮抗活性を示す化合物にっき、 鋭意検討し た結果、 新規なベンズアミジン誘導体を創製し、 これらが良好な〇？1 113 拮抗作用を有することを知見して、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 下記一般式（I)で示されるベンズアミジン誘導体又はその 塩、 並びにこれらの化合物と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物 に関する。
(0)„
Figure imgf000004_0001
(I) (上記式中の記号は、 夫々下記の意味を有する。
R】 ， R 2 ：同一又は異なって、 水素原子又はエステル残基、
X ' ：低級アルキレン基、
X 2 ：単結合又は低級アルキレン基、
m： 0 , 1又は 2、
n ： 0又は 1、 但し m = 0のとき n = 1を示す。 以下同様。 ）
本発明化合物は、 ピペリジン環上に 2つのカルボン酸残基及び Z又はピペラジ ン環上に 1乃至 2個のォキソ基を有する点に構造上の特徴を有し、 当該構造に起 因する良好な経口活性並びに作用の持続性を有するものである。
本発明化合物において好ましい化合物としては、 上 Ϊ己一般式 ( I ) において、 R ' ， R 2 が同一又は異なって、 水素原子、 又は、 低极アルキル基、 低极ァルケ ニル基、 低級アルキニル基、 ハロゲノ低极アルキル基、 シクロアルキル基、 フエ ニル基、 ナフチル基、 インドリル基、 ベンジル基、 低极アルコキシベンジル基、 ニトロべンジル基、 ベンズヒドリル基、 低級アルコキシベンズヒドリル基、 低級アルカノィルォキシ低极アルキル基、 低級アルケノィルォキン低級アルキル 基、 低級アルカノィル低級アルキル基、 低級アルケノィル低极アルキル基、 低級 アルコキシ低級ァルカノィルォキシ低級アルキル基、 低极ァルコキシ低級ァルケ ノィル低級アルキル基、 低极アルコキシ低极アルキル基、 低級アルコキシ低級ァ ルコキシ低級アルキル基、 シクロアルキルォキシカルボニルォキシ低极ァルキル 基、 低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 低极アルコキシ低級アル コキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 ベンゾィルォキシ低級アルキル基、 ジ 低級アルキルアミノ低极アルキル基、 2—才キソテトラヒドロフラン一 5—ィル 基、 2—ォキツー 5—アルキル一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィルメチル基、 テ トラヒドロフラニルカルボニルォキシメチル基若しくは 3—フタリジル基から選 択されるエステル残基であるべンズアミジン誘導体、 その塩、 その水和物又はそ の溶媒和物；
R ' ， R 2 が同一又は異なって水素原子、 又は、 低級アルキル基、 低級アルケニ ル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低极アルコキシ低級アルキル基、 低极アルコキ シカルボニルォキシ低級アルキル基、 フエニル基、 ベンジル基若しくは低級アル コキシベンジル基から選択されるエステル残基であるべンズアミジン誘導体、 そ の塩、 その水和物又はその溶媒和物；
R' ， R2 が同一又は異なって水素原子又は低极アルキル基であるべンズアミジ ン誘導体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物；
m= 0であり、 かつ n= 1であるべンズアミジン誘導体、 その塩、 その水和物又 はその溶媒和物；
m= l又は 2であり、 かつ n = 0であるべンズアミジン誘導体、 その塩、 その水 和物又はその溶媒和物である。
以下、 本発明化合物 （ I ) にっき詳述する。
本明細書の一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断わらない限り、 炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分技状の炭素鎖を意味する。
従って、 式 （ I ) 中、 X1 及び X2 が示す 「低級アルキレン基 j としては、 炭 素が 1乃至 6個の直鎖又は分技状のアルキレン基が好適であり、 具体的には、 メ チレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基、 2 一プロピレン基、 ジメチルメチレン基、 テトラメチレン基、 1—メチルトリメチ レン基、 2—メチルトリメチレン基、 3—メチルトリメチレン基、 1ーェチルェ チレン基、 2—ェチルエチレン基、 2, 2—ジメチルエチレン基、 し 1ージメ チルエチレン基、 ェチルメチルメチレン基、 プロピルメチレン基、 ペンタメチレ ン基、 1ーメチルテトラメチレン基、 2—メチルテトラメチレン基、 3—メチル テトラメチレン基、 4—メチルテトラメチレン基、 1, 1—ジメチルトリメチレ ン基、 2, 2—ジメチルトリメチレン基、 3， 3—ジメチルトリメチレン基、 1, 3—ジメチルトリメチレン基、 2, 3—ジメチルトリメチレン基、 1, 2—ジメ チルトリメチレン基、 1—ェチルトリメチレン基、 1, し 2—トリメチルェチ レン基、 ジェチルメチレン基、 1一プロピルエチレン基、 2—プロピルエチレン 基、 プチルメチレン基、 へキサメチレン基、 1ーメチルペンタメチレン基、 1, 1一ジメチルテトラメチレン基、 2, 2—ジメチルテトラメチレン基、 3, 3— ジメチルテトラメチレン基、 4， 4一ジメチルテトラメチレン基、 1, 1, 3— トリメチルトリメチレン基、 1 , 1， 2—トリメチルトリメチレン基、 1 , 1， 2 , 2—テトラメチルエチレン基、 1 , 1一ジメチルー 2—ェチルエチレン基、 1 , 1ージェチルエチレン基、 1一プロビルトリメチレン基、 2—プロピルトリ メチレン基、 3—プロビルトリメチレン基、 1一ブチルエチレン基、 2—ブチル エチレン基、 1ーメチルー 1—プロビルエチレン基、 2—メチルー 2—プロピル エチレン基、 1ーメチルー 2—プロピルエチレン基、 2—メチルー 1一プロピル エチレン基、 ペンチルメチレン基、 ブチルメチルメチレン基、 ェチルプロピルメ チレン基等が挙げられ、 中でも炭素数 1乃至 3個の直鎖のアルキレン基、 特にメ チレン基、 エチレン基が好ましい。
R 1 及び 又は R 2 がエステル残基である化合物は、 それ自体が活性本体とし て医薬になる。 また、 これらの化合物は、 生体内で代謝を受けて活性本体のカル ボン酸化合物となるプロドラッグとして有用であり、 又、 カルボン酸化合物の合 成中間体としても有用である。 従って、 R ' 及び R 2 における 「エステル残基」 には、 生体内で代謝を受け加水分解される及び Z又はカルボキシル基の保護基と なり得る、 当業者に周知のエステル残基が包含される。 これらのエステル残基と しては、 例えば、 低极アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 シクロアルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 インドリル 基、 ベンジル基、 低級アルコキシベンジル基、 ニトロべンジル基、 低級アルコキ シベンズヒドリル基、 ベンズヒドリル基、 低极アルカノィルォキン低級アルキル 基、 低級アルケノィルォキシ低級アルキル基、 低級アルカノィル低級アルキル基、 低級ァルケノィル低級ァルキル基、 低极アルコキシ低极アル力ノィルォキン低級 アルキル基、 低极アルコキシ低极ァルケノィルォキシ低級アルキル基、 低极アル コキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 シクロ アルキルォキシカルボニルォキン低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニルォ キシ低級アルキル基、 低极ァルコキシ低級ァルコキシカルポニルォキシ低級ァル キル基、 ベンゾィルォキシ低极アルキル基、 ジ低极アルキルアミノ低极アルキル 基、 2—ォキソテトラヒドロフラン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 5—アルキル一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィルメチル基、 テトラヒドロフラニルカルボニルォ キシメチル基又は 3—フタリジル基等の常用のエステル残基が挙げられる。 好ま しくは、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ハロゲノ低极アルキル基、 低級ァ ルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシカルボ二ルォキシ低极アルキル基、 フ ェニル基、 ベンジル基又は低級アルコキシベンジル基であり、 特に好ましくは、 低极アルキル基である。
ここで 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分技状のアルキ ル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチ ル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 ィ ソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル 基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチ ル基、 1 —ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロ ピル基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 1 一メチルプロピル 基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基等を挙げることができる。 特に、 メチル 基及びェチル基が好ましい。 尚、 R ' 、 R 2 のエステル残基として示された各種 置換基で置換された低級アルキル基は、 前記低极アルキル基の任意の水素原子が 各々の置換基で置換された低級アルキル基を示す。
「低級アルケニル基」 は炭素数が 2〜 6個の直鎖又は分枝状のアルケニル基で あり、 具体的にはビニル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 2—メチルー 1 一プロべ二 ル基、 2—メチルァリル基、 1ーメチルー 1—プロぺニル基、 1ーメチルァリル 基、 1 一ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 1一へキセニル基等を挙げることが できる。
「低級アルキニル基」 は炭素数が 2〜 6個の直鎖又は分枝状のアルキニル基で あり、 具体的にはェチニル基、 1ープロビニル基、 2—プロピニル基、 1 一プチ ニル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ二ル基、 1—メチルー 2—プロピニル基、 1 一ペンチ二ル基等を挙げることができる。
「ハロゲノ低級アルキル基」 としては、 前記低級アルキル基の 1乃至複数個の 水素原子が、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子若しくはヨウ素原子からなるハロ ゲン原子で置換された基が挙げられ、 例えば、 クロロメチル基、 ブロモメチル基、 フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 1 , 1ージクロ口ェチル基、 1ーク ロロ一 2—ブロモェチル基等が挙げられる。
Γシクロアルキル基」 若しくは 「シクロアルキルォキシカルボ二ルォキシ低极 アルキル基」 における Γシクロアルキル基」 としては、 炭素数 3乃至 8のシクロ アルキル基であり、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シ クロへキシル基、 シクロへプチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシベンジル基」 、 「低級アルコキシベンズヒドリル基」 、 「低 級アルコキシ低級アルカノィルォキシ低級アルキル基」 、 「低級アルコキシ低极 アルケノィルォキシ低級アルキル基 J、 Γ低級アルコキシ低級アルキル基」 、 Γ 低級アルコキシ低級アルコキシ低极アルキル基 j 、 「低級アルコキシカルボニル ォキシ低級アルキル基」 、 若しくは 「低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル ォキシ低級アルキル基 J における 「低极アルコキシ基 J としては、 好ましくはァ ルキル部分に前記低极アルキル基を有する低級アルコキシ基であり、 例えば、 メ トキシ基、 エトキン基、 プロボキシ基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基、 イソブ トキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキン基、 ペンチルォキシ （アミ ルォキシ） 基、 イソペンチルォキシ基、 t e r t一ペンチルォキシ基、 ネオペン チルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルプロボキン基、 1—ェ チルプロボキシ基、 へキシルォキシ基等であり、 特にメトキシ基、 エトキシ基が 好ましい。
「低級アルカノィル低級アルキル基 j、 Γ低級アルカノィルォキシ低級アルキ ル基 J 若しくは 「低級アルコキシ低級アルカノィルォキシ低級アルキル基」 にお ける 「低級アルカノィル基」 は飽和脂肪族カルボン酸から誘導された炭素数 2乃 至 6個の低級ァシル基であり、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル 基、 イソブチリル基、 ノくレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基又はへキサノ ィル基等が好適である。
「低級アルケノィル低极アルキル基」 、 「低級アルケノィルォキシ低极アルキ ル基」 若しくは 「低級アルコキシ低級アルケノィルォキシ低极アルキル基 J にお ける 「低級アルケノィル基」 としては、 炭素数 3乃至 6個のアルケノィル基、 例 えば、 ァクリロイル基、 クロトノィル基、 マレオイル基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルァミノ低級アルキル基」 における 「ジ低級アルキルァミノ基」 は、 前記低級アルキル基の具体的な基でジ II換されたアミノ基を意味し、 具体的 には例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブ口ピルアミノ基、 ジイソ プロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基、 ジイソプチルァミノ基、 ェチルメチルァ ミノ基、 メチルプロピルァミノ基などの対称型若しくは非対称型のジ低級アルキ ルァミノ基が挙げられる。
本発明化合物 （I) において、 好ましい化合物としては、 111=0かっ]1= 1で ある一般式 （l a)で示される化合物、 又は、 111=1又は2かっ11=0でぁるー 般式 （ I b)で示される化合物が挙げられる。 OR1
Figure imgf000010_0001
(la)
(式中の記号は、 前記の意味を有する。 ）
Figure imgf000010_0002
(lb)
(式中、 X1 , R1 は前記の意味を、 m' は 1又は 2を示す。 ）
本発明の好適な化合物を以下に列記する。
4 - [4 - (4一アミジノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 1, 3—ピペリ ジンジ酢酸、 その光学活性体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物 4— [ 4— ( 4一アミジノフエニル） 一 2 , 5—ジォキツー 1ーピペラジニル] — 1ーピペリジン酢酸、 その光学活性体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物
4 - [ 4 - ( 4一アミジノフエニル） 一 3—ォキソ一 1ーピペラジニル] — 1 ーピペリジン酢酸、 その光学活性体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物 本発明化合物 （ I ) は、 その基本骨格が有するピペリジニル基及びその置換基 (式一 X 2 — C O O R 2 で示される基） の存在に基づき、 少なくとも 1個の不斉 炭素原子が存在する。 又、 置換基の種類によっては他にも不斉炭素原子を有する 場合がある。 本発明化合物にはこれらの不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在 する。 又、 更に置換基中のカルボニル基の存在に基づく互変異性体、 又は二重結 合に基づく幾何異性体が存在する場合がある。 本発明には、 これら異性体の単離 されたもの、 又は混合物の全てが含まれる。
本発明の化合物 （ I ) は、 塩にすることができる力■<、 そのような塩としては、 好適にはナトリゥム塩、 力リゥ厶塩又はカルシウム塩のようなアル力リ金厲又は アルカリ土類金属の塩；弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩の ようなハロゲン化水素酸塩；炭酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の 無機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスル ホン酸塩のような低极アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p—トル エンスルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩； 酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩 等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、 ァスバラギン酸塩のようなァミノ酸塩をあ げることができる。
また、 本発明には、 本発明化合物 （ I ) の水和物、 製薬学的に許容される各種 溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。
なお、 当然のことながら、 本発明は後記実施例に記載された化合物に限定され るものではなく、 一般式 ( I ) で示されるベンズアミジン誘導体又はその製薬学 的に許容される塩の全てを包含するものである。
(製造法）
本発明化合物 （ I ) は、 種々の製造法を適用して製造することができる。 以下にその代表的な製造法にっレ、て説明する (
Figure imgf000012_0001
(I)
Figure imgf000012_0002
OR2)„
(I)
(式中、 R R2， m， n, X1 及び X2 は前記の意味を有する。 ） アミジノ基を有する化合物 （I) は以下 （i) , (ii) , (iii) の方法で合成 できる。
( i )二トリルをイミデートにさせた後、 ァミンと縮合させる方法
二トリル体 （丑） に塩酸ガス存在下、 メタノールやエタノール等のアルコール を一 4 (TC乃至 0°Cで作用させ、 イミデートにした後、 アンモニア、 炭酸アンモ 二ゥム、 塩化アンモニゥム、 醉酸アンモニゥム等のアミン又はアミン塩を反応さ せる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 テトラヒドロフラン 等が用いられる。
(ii) 二トリルをチォアミ ドとさせた後、 チォイミデートとし、 ァミンと縮合さ せる方法
二トリル体 （I) にメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン等 の有機塩基存在下に硫化水素を作用させ、 チォアミ ド体を得る。 このチォアミ ド 体は塩化水素存在下、 二トリル体 （Π) にジチォリン酸 0, 0—ジェチルを作 用させても得ることができる。 上記チォアミ ド体にヨウ化メチル、 ヨウ化工チル等の低极アルキルハロゲン化 物を反応させ、 チォイミデート体とした後、 アンモニア、 炭酸アンモニゥム、 塩 化アンモニゥム、 醉酸アンモニゥ厶等のアミン又はアミン塩を反応させる。 溶媒 としては、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 醉酸ェチ ル等が用いられる。
(iii) 二トリルに直接ァミン、 アミン塩、 金属アミ ド、 グリニャール試薬を付加 させる方法
二トリル体 （H ) に適当な溶媒中又は無溶媒で、 アンモニア、 塩化アンモニゥ ムとアンモニア、 チォシアン酸アンモニゥ厶、 チォシアン酸アルキルアンモニゥ 厶、 M e A l (C 1 ) NH2 、 N a NH2 、 (C H3)2 NMg B r等の試薬を付 加させることにより合成できる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 メタノール、 ェ 夕ノール、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド等 が用いられる。 また、 触媒として水素化ナトリウム等の塩基又は塩化アルミニゥ ム、 p—トルエンスルホン酸等の酸が反応を著しく加速させる場合が有る。 反応 は冷却乃至室温乃至加温下で行うことができる。
(その他の製造法）
R 1 及び Z又は R2 が水素原子であるカルボン酸化合物は化合物 （ I ) を適当 な溶媒に溶解させ、 通常のエステル加水分解を、 塩基性条件下、 酸性条件下ある いは中性条件下に行なうことにより得られる。
なお、 条件を適宜選択することにより、 一方のみが水素原子であるカルボン酸 化合物を加水分解により得ることもできる。 例えば、 一方に酸性条件下で加水分 解を受けやすいエステル残基 （例えば t e r ΐ一ブチル基等） を、 他方に塩基条 件下で加水分解を受けやすいエステル残基 （例えばメチルエステル、 ェチルエス テル等） を用いることにより、 加水分解の条件 （酸性もしくは塩基性条件） によ り、 一方のみを選択的に加水分解することができる。
また、 カルボン酸化合物を更にエステル化反応に付することによって、 所望の エステル体を得ることもできる。 エステル化反応は、 常法により適宜選択して行 ラ PC /JP 本発明化合物中、 R' 及び Z又は R2 がエステル残基である化合物は、 適当な アルコール体より、 エステル交換反応によっても製造される。 例えば、 酸あるい は塩基もしくはその他の触媒 （例えばチタン （W) アルコキシド） の存在下、 大 過剰のアルコール体を用いるか、 生成する他のアルコール体を系外に除き、 平衡 を生成系に偏らせることにより所望のエステル体を得ることができる。
(原料化合物の製法）
以下、 原料化合物の合成方法について記載する。
(A)
Figure imgf000014_0001
(la) (W)
Figure imgf000014_0002
(la)
(式中、 R' ， R2 , X' , X2 ， m及び nは前記の意味を有する。 ）
化合物 （la) は、 化合物 （Ha)を適当な溶媒に溶解させ、 化合物 （IV) の アミンと反応させてシッフ塩基を生成して、 次いでこのシッフ塩基を還元するこ とにより得られる。 このシッフ塩基は単離してもよいし、 単離することなく還元 してもよい。
溶媒としては、 反応に不活性な有機溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン、 メタノ ール、 酢酸などが用いられる。
反応は、 化合物 （Ma) と反応対応量の化合物 （IV)のァミン、 もしくは一方 をやや過剰に用い、 好ましくは p—トルエンスルホン酸、 アジピン酸、 シユウ酸、 ピリジン塩酸塩、 酢酸などの酸触媒の存在下に行う。 (B)
Figure imgf000015_0001
(V) (lb)
(式中、 R' , R2 , X' 及び X2 は前記の意味を有する。 ）
化合物 （ffib) は、 化合物 （V) を適当な溶媒に溶解させ、 適当な 2級ァミン を作用させェナミンを生成して、 次いでこのェナミンにアルキルァクリレ一ト
(例えばメチルァクリレート） 又はハロゲン化脂肪族カルボン酸エステル （例え ばェチルブロモアセテート） を作用させることにより得られる。 ェナミンは単離 してもよいし、 単離しなくてもよい。
(C)
Figure imgf000015_0002
(式中、 X1 及び X2 は前記の意味を有し、 R3 及び R4 は同一又は異なってェ ステル残基を示す。 ）
一般式 （VDI)で示される化合物は、 カルボン酸 （VI)にハロゲン化脂防族カル ボン酸エステル （例えばェチルブロモアセテート） を塩基存在下 （例えば炭酸力 リウム） 作用させて化合物 （VII)を得て、 この化合物 （ΥΠ)を適当な条件下で脱 アルコキシカルボニル化させることにより得られる。 (D)
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
I Y1 -A3 -A4 - Y2 (XII)
Figure imgf000016_0003
(0)
CN
Figure imgf000016_0004
(式中、 A1 〜A4 の 1乃至 2個はカルボニル基を、 その他はメチレン基を意味 し、 Y】 はハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 フエノキシ基、 イミダゾ リル基、 ァリルスルホニルォキシ基、 活性カルボン酸誘導体の脱雠基等の脱雜基 を意味し、 Υ2 は Y' で記載した脱離基又は水素原子を意味し、 X' ， X2 , R1 R2 , m'及び nは前記の意味を示す。 ）
化合物 （K) と化合物 （X)を反応させ、 化合物 （XI)を製造する反応は、 前 記原料化合物製法 （A) と同様にして行うことができる。 反応の際に用いる溶媒、 触媒、 反応条件等も前記 (A) と同様である。
化合物 （XI) より化合物 （XII I) を製造する反応としては以下の 1 ) 〜3 ) に 示される。
1 ) 上記化合物 （ΧΠ)のうち、 Y2 が Y ' で記載した脱離基であり、 かつ A4 が メチレン基であるァルキル誘導体の場合
本反応は、 常法の N—アルキル化反応法に従えばよい。 本反応は化合物 （XI) と反応対応量の化合物 （XII)とを不活性溶媒中冷却下乃至加熱下攪拌しながら行 なわれる。 反応を促進させるには塩基 （例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水素化ナトリゥム等の無機塩基、 トリェチルァミン等の有機塩基） を添加するの が好ましい。
2 ) 上記化合物 （XI I)のうち、 Y2 が Y ' で記載した脱離基であり、 かつ A4 が 力ルポニル基であるカルボン酸誘導体の場合
アミ ドである化合物 （ΧΙΠ) は、 ァミン （XO とカルボン酸及びその活性誘導 体 （ΧΠ)を適当な溶媒中ァシル化反応を行なうことにより得ることができる。 用いるカルボン酸の活性誘導体としては p—二トロフエノール等のフエノール 系、 N—ヒドロキシスクシンィミ ド、 1ーヒドロキシベンブトリアゾール等の N -ヒドロキシァミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル；炭酸モノァ ルキルエステル、 又は有機酸と反応させて得られる混合酸無水物や塩化ジフエ二 ルホスホリル、 N—メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無 水物；エステルをヒドラジン、 亜硝酸アルキルと反応させて得られる酸アジド； 酸クロライド、 酸プロマイド等の酸ハライド；対称型酸無水物、 等が挙げられる。 また、 アミ ドである化合物 （ΧΠ Ο はカルボン酸 （XII)と縮合剤の存在下適当 な溶媒中ァシル化反応しても得ることができる。 この場合の縮合剤としては、 N， N—ジンクロへキシルカルポジイミ ド （D C C：) 、 1ーェチルー 3— （3— (N, N—ジメチルァミノ） プロピル） カルポジイミ ド、 カルボニルジイミダブール、 ジフエニルホスホリルアジド （D P P A) ゃジェチルホスホリルシアニド等が好 ailである。
3 ) 上記化合物 （XI I)のうち、 Y2 が水素原子、 Y4 がカルボニル基であるアル デヒド誘導体の場合
化合物 （ΧΠ Ι) は、 アルデヒド体 （ΧΠ)を適当な溶媒に溶解させ、 化合物 （XI) のアミンと反応させ、 生成するィミニゥムイオンを還元することにより得られる。 反応溶媒、 還元剤、 反応条件は前記 (A) に準じて行なう。
(ジ） ォキソビペラジン環化合物 （E b ) への環化は、 前駆体 （X[ I【） を、 適 当な溶媒下、 無触媒又は適当な触媒の存在下に反応させることにより行なう。 そ の際氷冷下、 室温又は加熱下に行なうことができる。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊雜のまま、 あるいは常法による 造塩処理を施し、 その塩として単離 '精製される。 単離 ·精製は抽出、 濃縮、 留 去、 結晶化、 慮過再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用し て行なわれる。
本発明の目的化合物が光学異性体である場合、 前記製造法に関し、 生成物の望 ましい立体構造を有する純粋な出発物質から開始するか、 または合成のいずれか 好都合な段階でラセミ混合物を分割することにより得られることも、 当業者にと り自明である。 最終生成物、 中間体又は出発物質の分割は、 当業者にとり自明な いくつかの適切な方法により行なわれる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 医薬、 殊に経口投与可能な G P U bZIII a受容体アンタゴニ ストとして血小板凝集阻害作用を有し、 虚血性心疾患 （不安定狭心症、 急性心筋 梗塞、 及びその二次予防、 冠動脈バイパス術後、 P TC A術後再閉塞及び再狭窄 、 冠動脈血栓溶解促進及び再閉塞予防等改善薬、 心臓外科又は血管外科手術時の 補助薬、 脳血管障害 （一過性脳虚血発作 （T I A：) 、 脳梗塞、 くも膜下出血 （血 管れん縮))改善薬、 末梢動脈性疾患 （慢性動脈閉塞症等） 改善薬として有用であ 。
特に本発明化合物は経口吸収性に優れており、 静注等の非経口投与のみならず 経口投与における上記疾患の改善薬として有用である。 また、 本発明化合物は、 作用の持繞性に優れており、 臨床上有用性が高い。 更に本発明化合物は、 従来の 化合物に比して、 毒性も低い。
本発明化合物の血小板凝集阻害作用等の薬理効果は以下に示す試験方法によつ て確認された。
精製 G P π b ZIII aへのフイブリノ一ゲンの結合阻害試験
GPEbZHaは、 F i t zge r a 1 dらの方法に従って精製した。 フイブ リノ一ゲンは、 NHS— LC一 B i 0 t i n (P i e r c e社） を用いてビォチ ン化した。
TBS (2 OmM Tr i s - HC 1 pH7. 4, 15 OmM Na C 1 , Im CaC 12 , 1 mM Mg C 12 )で 1 gZm 1とした精製 G P H b ！13の100 1を96 we 1 1 p l a t e ( a x i S o r p™, N υ nc社） に添加し、 4 eCでー晚放置した。 TBSで 1回洗浄した後、 200 1 の 1 % B S AZT B Sを添加し 37てで 1時間放置した。 溶液を除去した後、 試 料とピオチン化はフイブリノ一ゲンを添加し、 37eCで 3時間反応させ、 さらに 0. 01% t we e n 2 OZTBSで 3回洗浄した。 0. 1%BSAノ TB Sで 1 000倍希釈したストレブトァビジン一ピオチン化西洋ヮサビペルォキシ ダーゼ複合体 （Ame r s h am社） を 100 1ずつ添加し、 室温で 30分間 反応させた後、 300 1の T一 TBSで 3回洗浄した。 1 00/z lの 2, 2' —アジノ ビス 3—ェチルベンゾチアゾリン 6—スルホン酸溶液 （B i 0— Ra d 社） を添加することにより発色させ、 414 nmの吸光度をマイクロブレートリ ーダ一にて測定した。
上記精製 G PEbZlIIaへのフイブリノ一ゲンの結合阻害試験の結果、 本発明 化合物は良好な結合阻害を示し、 実施例 8化合物は I C5。値で 8.4nM、 実施例 1 6化合物は 10.4nMを示した。 又、 先行技術である前記ヨーロッパ公開特許
542363号公報、 実施例 15化合物 （以下先行化合物と略す） は I Cso値で
68.8 n Mを示した。
力二クイザル e X v i vo血小板凝集阻害活性試験
塩酸ケ夕ミンの筋肉内投与により軽度麻酔を行った力二クイザルを実験台に保 定し蒸留水 2m 1にて溶解した本発明化合物 3m gZk gをゴム製チューブを用 いて胃内に強制投与した。 投与前および投与一定時間後に大腿静脈より 3m 1の 採血 （ 1Z1 0容クェン酸ナトリウムを含む） を行い、 De Ma r c oらの方 法 （J. C l i n. I nv e s t. , 77, 1 272— 1 277, 1 98 6) に 従い、 多血小板血漿 （PRP) を調製した。 PRPは自動血球計数器 （ΜΕΚ - 5 1 5 8、 日本光電） を用いて、 3 X 1 08 Zm 1に調製して使用した。 血小板 凝集は、 20 uM ADP, 1 0 g牛腱由来コラーゲン （二光バイオサイェン ス） を用いて惹起させ、 血小板凝集計 （NBSへマトレーサー 8 0 1， 二光バイ ォサイエンス） を用いて測定した。 P且害活性は各動物の薬剤投与前の PR Pを用 いて算出した凝集曲線における最大凝集率に対する阻害率 (%) で表した。
上記力二クイザル e X V i v o血小板凝集阻害活性試験の結果を表 1に示す。
Figure imgf000020_0001
me a n±SEM (n= 3) 上記力二クイザル e x v i v o血小板凝集阻害活性試験の結果、 本発明化合 物は先行化合物に比し、 経口投与 1 2時間後においても充分な血小板凝集阻害率 を示した。
以上の薬理試験の結果、 本発明化合物は、 ヒト血小板へのフイブリノ一ゲン結 合を阻害し、 良好な血小板凝集阻害活性を有し、 しかも経口吸収性並びに作用の 持続性も良好であることが確認された。
本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含有する製剤は、 通常の製剤化に用いられる担体ゃ陚形剤、 その他添加剤を用いて調製される。 製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 固体又は液体伏の非毒性医薬用物質が挙げら れる。 これらの例としては、 たとえば乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、 スター チ、 夕ノレク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバタ一、 エチレングリコール等やその他常用のものが例示される。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 ある いは静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 吸入剤等による非経口投与のいずれ の形態であってもよい。 投与量は症状、 投与対象の年令、 性別等を考慮して個々 の場合に応じて適宜決定されるが、 通常経口投与の場合成人 1日当たり 0. 0 1 mgZkg乃至 1 0 OmgZkg程度であり、 これを一回で、 あるいは 2〜4回 に分けて投与する。 また、 症状によって静脈投与される場合は、 通常成人 1回当 たり、 0. 00 lmgZkg乃至 1 OmgZkgの範囲で 1日に 1回乃至複数回 投与される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例に基づき本発明を更に詳紬に説明する。 本発明化合物は下記実施 例に記載の化合物に限定されるものではなく、 また前記一般式（ I) に示される 化合物、 その塩、 その水和物、 その溶媒和物、 その幾何並びに光学異性体、 結晶 多形の全てを包含するものである。
なお、 本発明化合物の原料化合物には新規化合物が含まれており、 これらの化 合物の製造例を参考例として説明する。
参考例 1
ェチル 4一ォキソ一 1ーピペリジンアセテート 1. 85 gとピロリジン 1. 1 gをベンゼン 50m 1に溶解し、 De a n— S t a r kの装置を用い 24時間 還流した。 反応液を濃縮し、 これにベンゼン 50mし アクリル酸メチル 1. 7 gを加え、 4 8時間還流した。 反応液に水 7m 1を加えさらに 2時間還流後有機 層を分離した。 これを硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 残澄をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液 クロ口ホルム： メタノール =50 : 1 ) にて精製 し、 メチル 1一エトキシカルボニルメチル一 4一ォキソ一 3—ビペリジンプロ ピオネート 1. 8 gを油伏物質として得た。
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 272 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.29C3H. t), 1.51-1.58(1H. m).2.06-2.13(1H. ra).2.31-2.48(4H, m).2.61 -2.74 (3H. m).3.14-3.17(2H. m).3.36(2H. d), 3.66(3H. s).4.20 (2H, q)。
参考例 1と同様にして以下の参考例 2の化合物を得た。
参考例 2
メチル 1一 （ t e r t—ブトキシカルボニルメチル） 一 4—ォキソー 3—ピ ペリジンプロピオネート
原料化合物： t e r t—ブチル 4ーォキソ— 1ーピペリジンァセテ一ト 質量分析値 （m/z) ： FAB (Po s) 300 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
(5 : 1.48(9H. s), 1.50-1.59(1H, m), 2.05-2.15(1H， m).2.30-2.46(4H, m).2.60 -2.70 (3H, m).3.13-3.17(2H, m).3.25(2H, d)， 3.66(3H, s) 。
参考例 3
メチル lーェトキシカルボ二ルメチルー 4—ォキツー 3 -ピペリジンプロピ ォネート 1. 74 g、 4一 （ 1ーピペラジニル） ベンゾニトリル 1. 2 gと舴酸 0. 8 gをジクロロメタン 50m 1に溶解し、 これに水素化トリァセトキシホウ 素ナトリウム 2. 7 gを加え、 室温で 24時間擾拌した。 反応液を 1 N—水酸化 ナトリゥム水溶液で中和後有機層を分離した。 これを硫酸ナトリゥムで乾燥後濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 へキサン： St酸ェ チル = 1 : 1 ) にて精製し、 メチル 4一 [4一 （4一シァノフエニル） 一 1一 ピペラジニル] 一 1一エトキンカルボ二ルメチルー 3—ピぺリジンプロピオネー ト 1. 1 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 44 3 ( + + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ： 1.28 (3Η, t).1.66-1.77(2H, m), 1.94-1.97(3H, m).2.05-2.08 (2H. m).2.19- 2.24C1H, ra).2.35-2.41 (2H. m).2.53-2.58(3H. m), 2.64-2.66(2H. m), 2.94(1H, d).2. 99(1H. d), 3.15(2H, dd).3.32-3.36(3H, m), 3.66(3H. s), 3.33C2H. q), 6.85(2H, d).7. 48 (2H. d)。
参考例 3と同様にして以下の参考例 4の化合物を得た。
参考例 4 メチル 4一 [4一 （4一シァノフエニル） 一 1ーピペラジニル] — 1— (t e r t一ブトキシカルボニルメチル） 一 3—ピぺリジンプロピオネート
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 47 1 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
(5 : 1.47(9H, s), 1.64-1.70(1H, m), 1.75(1H, d).1.94-1.99 (3H, m), 2.03-2.09 (2H. m).2.17-2.22(1H. m).2.35-2.42(2H. m), 2.52-2.58(3H, m), 2.63-2.67C2H. m)， 2.92-2.97(3H. m), 3.15(1H, d), 3.33C3H, t).3.66(3H. s).6.85 (2H. d), 7.48C2H. d)。 参考例 1と同様にして参考例 5の化合物を得た。
参考例 5
t e r t一ブチル 3— （2—メトキシカルボニルェチル） ― 4一ォキソ一 1 一ピペリジンプロピオネート
原料化合物： t e r t—ブチル 4一ォキソ一 1一ピペリジンプロビオネ一ト 及びメチル ァクリレー卜
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 31 4 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ 1.46C9H. s).1.50-1.59(1H. m).2.04-2.13(1H, m).2.23(1H. t).2.34-2. 5 (5H, m).2, 48-2.58(3H, m), 2.75-2.80(2H. m).3.02-3.08(2H. m).3.66(3H, s) 。
参考例 6
メチル 4一ォキソ一 3—ビペリジンカルボキシレート 一塩酸塩 9. 65 g、 ブロモ酢酸ェチル 2 1. 0 g及び炭酸カリウム 24. 0 gを N, N—ジメチルホ ルムァミ ド 20 Om 1に溶解し、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水 1 00m 1を 加え、 醉酸ェチル 500m lで抽出し、 これを硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 クロ口ホルム） にて 精製し、 ェチル 3—エトキンカルボ二ルメチルー 3—メトキシカルボ二ルー 4 ーォキツー 1ービペリジンアセテート 9. 0 gを油状物質として得た。
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 330 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ： 1.23-1.31 (6Η. m).2.46-2.51 (1H. m).2.71 (2H, dd), 2.91-2.96(2H, m).3.00 -3.08(2H, m), 3.35-3.45(2H， m).3.79(3H, s), 4.10-4.19(4H， m)。
参考例 7
ェチル 3—ェトキシカルボ二ルメチルー 3—メ トキシカルボ二ルー 4ーォキ ツー 1ーピペリジンアセテート 1. 0 gと塩化リチウム 1 4 Omgを N, N—ジ メチルホルムアミ ド 1 Om lに溶解し、 4 8時間還流した。 反応液に水 I ΟΙΏ Ι を加え、 酢酸ェチル 1 00m lで抽出し、 これを硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 クロ口ホルム） にて 精製し、 ジェチル 4ーォキツー 1, 3—ビぺリジンジアセテート 4 0 Omgを 油状物質として得た。
質量分析値 （m/z) ： FAB (Po s) 272 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.23-1.30(6H. in).2.18(1H. dd).2.36-2. 0(1H. m), 2.50(1H, t).2.70-2.77 (3H, m), 3.13-3.26(3H, m), 3.38(2H. s), 4.09-4.22(4H. m) 。
参考例 8
メチル 4一ォキソ一 3—ピぺリジンカルボキシレート 一塩酸塩 1. 94 g、 炭酸水素ナトリウム 1. 6 8 gとブロモ酢酸ェチル 1. 67 gを水 32m l—ジ ェチルエーテル 8m〗の混合溶媒に溶解し、 室温で終夜 «拌した。 反応液に齚酸 ェチル 50m lを加え、 有機層を分液し、 これを硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 クロ口ホルム〜クロ 口ホルム： メタノール = 1 00 : 1 ) にて精製し、 ェチル 3—メトキシカルボ 二ルー 4—ォキソー 1一ピペリジンァセテ一ト 1. 5 gを油状物質として得た。 質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 244 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.29 (3Η. t).2.45-2.47(2H, m), 2.80C2H, t), 3.31 (2H, s).3.36(3H. s).3.76 (3H. s),4.20(2H. q) 。
参考例 3と同様にして参考例 9 ( 1 ) 及び （ 2 ) の化合物を得た。
参考例 9
( 1 ) t e r t一ブチル 4— [4一 （4一シァノフエニル） 一 1一ピペラジ ニル] 一 3— （2—メトキシカルボニルェチル） 一 1ーピペリジンプロピオネー 卜
原料化合物： t e r t—プチル 3— （2—メトキシカルボニルェチル） ― 4 ーォキツー 1一ビペリジンプロピオネート
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 485 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （C DC 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.44C9H. s).1.53-1.59C2H. m), 1.75(1H, d).1.89-2.05 (5H, m), 2.23-2.77 (11H, m).2.87(1H. d).2.93(1H. d)， 3.32(2H, d), 3.66(3H, s).6.85(2H, d), 7.48(2H. d)。
(2) (土） 一シス一ジェチル 4一 [4一 （4—シァノフエニル） 一 1ーピぺ ラジニル] 一 1, 3—ピペリジンアセテート
原料化合物： ジェチル 4一ォキソ一 1, 3—ピペリジンアセテート
参考例 1 0
(土） 一シスージェチル 4一 [4一 （4一シァノフエニル） 一 1ービペラジ ニル] 一 1, 3—ピペリジンジアセテート 4. 0 gと （十） ージベンブイルー D —酒石酸 3. 4 gを St酸ェチル：ジイソプロピルエーテル （1 ： 1 ) の混合溶媒 1 4 0m lに溶かし、 分割結晶化を行った。 得られた結晶を酢酸ェチル： ジイソ プロピルエーテル （ 1 : 1) の混合溶媒で数回再結晶を繰り返し、 （+) —シス ージェチル 4 - [4— (4一シァノフエニル） 一 1ーピペラジニル ] — 1 , 3 —ピペリジンジアセテート （+) —ジベンゾィルー D—酒石酸塩 6 9 Omg (98. 4 % e. e . ) を得た。
比旋光度 （C24H34N4 04 ；フリー塩体として） ：
[ひ ] 25 D =+ 32.4° c = 1.00 (CHC 13 )
参考例 1 1
(土） 一シスージェチル 4一 [4一 （4一シァノフエニル） 一 1ーピペラジ ニル] 一 1， 3—ピペリジンジアセテート 6. 3 gと （一） ージベンゾィルー L 一酒石酸 5. 4 gを酢酸ェチル： ジイソプロピルエーテル （ 1 : 1 ) の混合溶媒 1 80m lに溶かし、 分割結晶化を行った。 得られた結晶を醉酸ェチル： ジィソ プロピルエーテル （ 1 : 1 ) の混合溶媒で数回再結晶を操り返し、 （一） 一シス ージェチル 4— [4— (4一シァノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 1 , 3 —ピペリジンジアセテート （―） ージベンブイルー L—酒石酸塩 64 Omg (9 8. 4 %e. e. ) を得た。
比旋光度 （C24 H34N4 0* ；フリー塩体として） ：
[ひ] 25D =- 31.7° c = l.67 (CHC 13 )
実施例 1
メチル 4一 [4— (4—シァノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 1一エト キシカルボ二ルメチルー 3—ピペリジンプロピオネート 5 5 Omgをエタノール 2 Om lに溶解し、 一 1 0〜― 20°Cで塩化水素を飽和するまで吹き込んだ。 室 温にもどし、 一夜攪拌した後、 溶媒を留却した。 得られた残渣をエタノール 20 m 1に溶解し炭酸アンモニゥム 1. 0 gを加え、 室温で一夜攪拌した。 反応混合 物の溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 液 クロ口ホルム： メタノール = 1 0 ： 1 ) にて精製し、 ェチル 4— [4—
(4一アミジノフエニル） 一 1—ピペラジニル] 一 1一エトキシカルボ二ルメチ ル— 3—ピぺリジンプロビオネ一ト 一塩酸塩 500 m gを得た。
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 4 74 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 1.06C3H, t), 1.17-1.21 (4H. m).1.40-2.30(5H, m).2.44-2.54C2H. m).2.87 (1H. m), 3.15(1H. dd), 3.17(3H. d), 3.31 (3H, s).3.36(3H, brs), 3. 2-3.47(2H, m), 4. 03-4.10(4H. m).4.34(1H, t).7.07(2H. d)， 7.75(2H. d)。
実施例 2
ェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 1—ピペラジニル] 一 1ーェ トキシカルボ二ルメチルー 3 -ピペリジンプロピオネート 一塩酸塩 35 Omg をエタノール 20m 1に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 2. 5m lを加 え室温にて 5時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸 2. 5m lを加え溶媒を留去し、 残渣を HP— 20カラムクロマトグラフィー （溶出液 水〜水： メタノール =5 0 : 1 ) にて精製し、 4— [4一 （4一アミジノフエニル） 一 1—ピペラジニル ] 一 1一カルボキシメチル— 3—ビペリジンプロピオン酸 一塩酸塩 1 80mg を得た。
質量分析値 （mZz) ： FAB (P 0 s) 4 1 8 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO - d6， TMS內部標準）
<5 : 1.75(1H. brs).2.02-2.09(2H, m).2.38-2.45 (2H, m).2.51-2.64(2H. m), 3.0
4(1H， d), 3.12C1H. t).3.56(2H, brs), 3.76C2H. d).4. HUH, dd), 7.21 (2H. d)， 7.81 (2
H, d),8.87(2H. s),9.04(2H. s)。
実施例 3
メチル 4一 [4- (4一シァノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 1一 （t e r t—ブトキシカルボニルメチル） 一 3—ピペリジンプロピオネート 1. l g とトリエチルァミン 1 m 1を N, N—ジメチルホルムァミ ド 20 m 1に溶解し、 室温にて硫化水素を飽和するまで吹き込んだ。 室温で一夜攬拌後、 2規定炭酸ナ トリゥム水溶液 200mlを加え、 醉酸ェチル 1 50 m 1で 3回抽出した。 集め た有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を アセトン 1 00m lに溶解し、 ヨウ化メチル 0. 3 m 1を加え 1時間還流後、 濃 縮した。 残渣をメタノール 50m 1に溶解し、 St酸アンモニゥ厶 1. 5 gを加え 2時間還流後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 クロ口ホルム： メタノール- 1 0 : 1) にて精製し、 メチル 4一 [4一 （4 —ァミジノフエニル） 一 1一ビペラジニル] 一 1一 （ t e r t—ブトキシカルボ ニルメチル） 一 3—ピペリジンプロピオネート 一ヨウ化水素塩 0. 95 gを得 た。
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 488 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de， TMS内部標準）
δ ： 1.06(1H. m).1.4K9H, s), 1.73-1.84(3H, m), 1.90-2.15(4H. m).2.26-2.34
(1H. m).2.85(2H. d).3.03(2H， dd).3.32-3. 3(10H. m).3.59(3H. s).7.08(2H. d).7.7
2(2H. d),8.54(2H, s).8.90(2H, s) 。
実施例 4
メチル 4一 [4— (4一アミジノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 1一 ( t e r t—ブトキシカルボニルメチル） 一 3—ピぺリジンプロピオネート 一 ヨウ化水素塩 0. 4 5 gを 9 0%トリフルォロ酢酸水溶液 50m lに溶解し、 室 温にて 1 5分間擾拌した。 反応混合物を濃縮し、 残澄を HP— 20カラ厶クロマ トグラフィー （溶出液 水： メタノール = 1 0 : 1 ) にて精製し、 4一 [4— (4一アミジノフエニル） 一 1—ピペラジニル] 一 3—メトキシカルボ二ルェチ ルー 1一ピぺリジン醉酸 一トリフルォロ酢酸塩 0. 32 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： FAB (P 0 s) 4 32 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
<5 : 1.18(2H. t), 1.76(1H, brs).1.86(1H. brs).1.99(2H, s), 2.20(1H. m), 2.30 (1H. m), 2.42-2.50 (2H, m), 2.61-2.84(2H. m).3.33(2H. brs), 3.44 (2H. brs), 3.63C3H, s), 4.03(2H. q).7.17(2H. d), 7.80(2H, d).9.02(4H, brs)。
参考例 3及び実施例 1 と同様にして以下の実施例 5〜 6の化合物を得た。
実施例 5
(土） 一シスージェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 1ーピペラ ジニル] 一 1， 3—ピペリジンジァセテート 一塩酸塩
原料化合物： ジェチル 4一ォキソ一 1, 3—ピペリジンジアセテート 質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 4 60 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO - cU , TMS内部標準）
6 ： 1.18(6H. t).1.69-1.83 (3H. m), 2.01-2.33(5H. m).2.66-2.87(3H, m), 3.08- 3.23(4H, m).4.03-4.33(4H. m), 7.06(2H, d).7.73(2H, d)。
実施例 6
ェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 3—メ トキシカルボ二ルー 1一ピペリジンァセテ一ト 一塩酸塩
原料化合物：ェチル 3—メトキシカルボ二ルー 4一才キソ— 1一ビペリジン ァセテ一ト
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 4 32 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 1.18(3H. t), 1.67C1H, d), 2.17(1H， q).2.28-2.35(2H, m), 2.85-2.87(1H. m). 2.96-3.01 (2H. m), 3.21 (2H, q), 3.57(2H, s), 4.07(2H, q), 7.05(2H, d).7.75C2H. d), 8 .71(2H.s),8.99(2H.s)。
実施例 1 と同様にして以下の実施例 7の化合物を得た。
実施例 7
ェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 3— ( 2—エトキン力ルポ二ルェチル） 一 1一ピぺリジンプロピオネート 一塩酸塩 原料化合物： t e r t—ブチル 4— [4一 （4一シァノフエニル） 一 1ーピ ペラジニル] 一 3— （2—メ トキシカルボニルェチル） 一 1ーピペリジンプロピ ォネート
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 4 88 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMS0— de , TMS内部標準）
δ ： 1.15-1.20C6H. m).1.34-1.40(1H, m).1.69-1.96(7H. m), 2.19-2.27(1H, m).
2.35-2.43(3H. m).2.83-2.86(2H, m), 3.97-4.11 (4H. m).7.04(2H, d).7.74(2H, d) 。 実施例 2と同様にして以下の実施例 8乃至 1 0の化合物を得た。
実施例 8
4 - [4 - (4一アミジノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 1, 3—ピペリ ジンジ醉酸 一塩酸塩
原料化合物： ジェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 1ーピペラジ ニル] 一 1, 3—ピペリジンジアセテート 一塩酸塩
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 4 04 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 1.56(1H. d), 2.01-2.03(1H, m), 2.55-2.64(6H. m), 2.82(3H. brs).3.20(2H. brs).7.1K2H, d), 7.76(2H. d).8.87(2H, brs).8.97(2H, brs)。
実施例 9
4 - [4 - (4一アミジノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 3—カルボキシ 一 1ーピペリジン齚酸 一塩酸塩
原料化合物：ェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） - 1ーピペラジニ ル] 一 3—メ トキシカルボ二ルー 1ーピペリジンアセテート 一塩酸塩 質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 390 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO - d6 , TMS内部標準）
δ ： 7.08-7.13C2H. m).7.75-7.81 (2H, m).8.75(2H, brs), 9.01 (2H, d) 。
実施例 1 0
4 - [4 - (4一アミジノフエニル） 一 1—ピペラジニル] 一 3— （2—カル ボキシェチル） 一 1一ピぺリジンプロピオン酸 一塩酸塩
原料化合物：ェチル 4 - [4一 （4一アミジノフエニル） — 1 -ビペラジニ ル] — 3— (2—エトキシカルボニルェチル） 一 1ーピペリジンプロピオネート 質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 432 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— , TMS内部標準）
δ ： 1.70-1.72(1H. m), 1.88-2.00 (2H. m).2.39-2.46(3H. m), 2.80(2H, t).2.93- 3.04(3H. m), 7.20(2H. d).7.81 (2H. d), 8.93(2H, brs).9.05(2H, brs)。
実施例 1 1
(+ ) —シスージェチル 4— [4— (4一シァノフエニル） 一 1ーピペラジ ニル ] ー 1， 3—ピペリジンジアセテート （+ ) —ジベンゾィル一 D—酒石酸 塩 6 6 Omgをエタノール 20m lに溶解し、 一 1 0〜― 2 O'Cで塩化水素を飽 和するまで吹き込んだ。 室温にもどし、 一夜撹拌した後、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をエタノール 20m lに溶解し炭酸アンモニゥム 1. 0 gを加え、 室温 で一夜攪拌した。 反応混合物の溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液 クロ口ホルム： メタノール = 1 0 : 1 ) にて精製 し、 （+ ) —シスージェチル 4一 [4— (4—アミジノフエニル） 一 1ーピぺ ラジニル] 一 1, 3—ピペリジンジアセテート 一塩酸塩 30 Omgを得た。
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 4 60 ( + + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準）
δ ： 1.18C6H, t).1.33C1H. m).1.76C1H. d), 2· 02(1Η. m), 2.13(1Η. t).2.21 (1Η, d), 2.77(1 H. d).2.86(1H. d), 3.15(2H. dd).4.03-4.08(4H, m), 7.06(2H， d).7.73(2H, d) 。 実施例 1 2 (+ ) —シスージェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 1ービペラ ジニル ] — 1, 3—ピペリジンジアセテート 一塩酸塩 28 Omgを 1規定塩酸 1 Om lに溶解し、 48時間還流した。 反応液を留去し、 残渣を ODSカラムク 口マトグラフィー （溶出液：水） にて製造し、 （+ ) —シス一 4一 [4 - (4ーァ ミジノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 1 , 3—ピペリジンジ酢酸 三塩酸塩 1 60mg (98.2%e. e. ) を得た。
比旋光度： [a] 25 D =+3 1. 2° c = 0. 50 (MeOH)
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 404 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部搮準）
δ ： 7.15C2H, d), 7.82(2H. d), 8.89(2H, s).9.11 (2H. s) 。
実施例 1 1, 1 2と同様にして以下の実施例 1 4の化合物を得た。
実施例 1 4
(-) —シス一 4— [4 - (4一アミジノフエニル） 一 1ービベラジニル] 一 1 , 3—ビペリジンジ酢酸 三塩酸塩 （97. 3 % e . e. )
原料化合物： （一） ージェチル 4一 [4一 （4ーシァノフヱニル） 一 1ーピ ペラジニル] 一 し 3—ピペリジンジアセテート （一） 一シスージベンゾィル - L -酒石酸塩
比旋光度： [ひ] 25D =- 29. 0° c = 0. 50 (MeOH)
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 404 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— ds , TMS内部標準）
δ ： 7.17C2H, d), 7.84(2H. d).8.90(2H, s), 9.13(2H. s) 。
実施例 1 5 -（1)
N— ( t e r t一ブトキシカルボニル） グリシン 1 4. 83 gをテトラヒ ドロ フラン 50m lに溶解し、 1, -カルボニルビス— 1 H—イミダゾ一ル 1 3. 73 gを徐々に加え、 3時間室温で攪拌した。 p—ァミノべンゾニトリル 1 0 g を加え、 3日間攪拌後、 溶媒を減圧蒸留した。 残渣に水を加え生じた結晶を濂取 し、 少量エタノールで洗った後減圧乾燥し、 2— （t e r t—ブトキシカルボ二 ルァミノ） 一 N— （4一シァノフエニル） ァセ夕ミ ド 20. 5 βを得た。 質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 276 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
6 ： 1.49C9H. s), 3.92(2H, d), 5.18(1H. brs), 7.61 (2H. d).7.65(2H, d).8.59(1H. brs)
実施例 1 5— (2)
密閉下、 2— (t e r t一ブトキンカルボニルァミノ） 一 N— （4—シァノフ ェニル） ァセ夕ミ ド 1 0 gに、 4規定塩化水素醉酸ェチル溶液 45. 5m 1を加 え、 1 8時間擾拌した。 生じた結晶を慮取し、 酸ェチルで洗浄した後、 減圧乾 燥し、 2—アミノー N— （4一シァノフエニル） ァセ夕ミ ド 一塩酸塩 7. 7 g を得た。 その 3. 7 gに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 58. 8mし 水 20m 1を加え、 1時間擾拌した後、 生じた結晶を濂取した後滅圧乾燥し、 2—ァミノ -N- (4—シァノフエニル） ァセ夕ミ ド 2. 5 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 1 76 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部摞準）
δ ： 1.68C2H, brs), 3.50(2H. s), 7.61 (2H, d).7.74(2H. d).9.75(1H. brs) 実施例 1 5 -（3)
2—ァミノ一 N— （4—シァノフエニル） ァセ夕ミ ド 1. 83 gを塩化メチレ ン 90m 1に溶解し、 ェチル 2— （4ーォキツー 1ーピペリジン） ァセテ一ト 3. 1 0 g、 醉酸 4. 4m】、 ソディウムトリアセトキシボロヒドリ ド 8. 88 gを順次加え、 1. 5時間撹拌した。 減圧濃縮後、 水と炭酸ナトリウムを加え、 系をアルカリ性にした後、 生じた結晶を據取した。 この粗結晶をクロ口ホルムに 溶解し、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濂過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣にエーテルを加え、 生じた固体を濂取し、 ェチル 4 ― [N— （4一シァノフエニル） 力ルバモイルメチルァミノ] 一 1ーピペリジン アセテート 2. 82 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： APC I +Q IMS： 345
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.27C3H. t).1.50-1.58(2H, m).1.67(1H, brs).1.88-1.90 (2H. m), 2.23-2.
3 o 27(2H, m), 2.49-2.54(1H, m).2.95(2H. m), 3.22(2H. s), 3. 2(2H. s).4.18(2H. q),7.6 2(2H, d).7.72(2H, d), 9.69(1H, brs)
実施例 1 5 -（4)
ェチル 4一 [N- (4一シァノフエニル） 力ルバモイルメチルァミノ] 一 1 ービペリジンアセテート 1. 0 g、 クロ口ホルム 20m l、 トリェチルァミン 0. 6 9 gの溶液に、 クロロアセチルクロリ ド 0. 52 gを徐々に加え、 30分擾拌 した後、 水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 分液後、 有機層を減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =5 0 : 1、 v/v) に付し、 ェチル 4一 [N-クロロアセチルー N— [N- (4 一シァノフエニル） 力ルバモイルメチル] ァミノ] 一 1ーピペリジンアセテート 1. 1 9 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 4 2 1 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ： 1.28C3H.0, 1.80-1.82(2H. m).1.97-2.04(2H. m)， 2.38-2.42(2H. m).3.03 -3.05(2H. m), 3.25 (2H. s).3.68-3.75C1H. m).4.12(2H, s), 4.19(2H. q).4.22(2H, s), 7.53(2H. d), 7.56C2H. d), 9.01 (1H, brs)
実施例 1 5 -（5)
ェチル 4一 [N—クロロアセチルー N— [N— （4一シァノフエニル） カル バモイルメチル] ァミノ] 一 1—ピぺリジンアセテート 0. 5 ^を ， N—ジメ チルホルムアミ ド 20m 1に溶解し、 水素化ナトリウム （60%油性） 0. 09 0 gを加え、 4 0 'C〜 50でに加熱しながら 4時間攪拌した。 飽和塩化ァンモニ ゥム水溶液を加え、 滅圧濃縮した後、 水を加え、 生じた結晶を濂取し、 エタノー ルから再結晶し、 ェチル 4一 [4一 （4一シァノフエニル） 一 2， 5—ジォキ ツー 1一ピペラジニル] — 1ーピペリジンアセテート 0. 2 1 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 385 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ 1.28 (3Η, 0.1.70-1.72(2H， m).1.85-1.93C2H. m).2.36-2. 0(2H. m), 3.05 -3.07(2H, m).3.24(2H. s), 4.09(2H. s), 4.20(2H, q).4.39(2H. s), 4.44-4.51 (1H, m), 7.48(2H. d), 7.72(2H. d)
実施例 1 5 -(6)
ェチル 4一 [4一 （4一シァノフエニル） 一 2, 5—ジォキソ一 1—ビベラ ジニル] 一 1—ピぺリジンアセテート 0. 2 1 gに乾燥エタノール 20m 1を加 え、 - 1 0 以下で塩化水素を約 1時間吹き込んだ。 徐々に室温にもどしー晚攙 拌した後、 滅圧濃縮した。 残渣に乾燥エタノール 20m l、 炭酸アンモニゥ厶 1. 5 6 gを加え、 3日擾拌した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =5 ： 1、 v/v) に付し、 ェチル 4 一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 2, 5—ジォキソ一 1—ピペラジニル] ― 1—ピぺリジンアセテート 一塩酸塩 0. 1 7 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 4 02 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— ds , TMS内部標準）
δ： 1.20C3H. t), 1.53-1.55(2H. m).1.76-1.80(2H. m), 2.28-2.32(2H. m), 2.91- 2.93(2H. in), 3.24(2H, s).4.07-4.11 (4H, m).4.15-4.19(1H, m), 4.41 (2H. s), 7.65 (2H, d), 7.88(2H. d).9.20(2H, brs), 9.39(2H, brs) 。
実施例 1 6
ェチル 4— [4一 （4一アミジノフエニル） 一 2, 5—ジォキツー 1ーピぺ ラジニル] 一 1ーピペリジンアセテート 一塩酸塩 0. 08 9 gを水 lm lに溶 解し、 氷冷下、 水酸化リチウム 1水和物 0. 0 1 7 gを加えた。 氷冷下 30分攪 拌後、 塩化アンモニゥム飽和水溶液を加え、 ODSカラムクロマトグラフィー
H2 〇→H2 0： MeOH=3 ： 2, v/v) に付し、 4一 [4一 （4一アミ ジノフエニル） 一 2, 5—ジォキソー 1ーピペラジニル] — 1—ピぺリジン醉酸 0 . 027 gを得た。
質量分折値 (m/z) ： FAB (Po s) 374 ( + + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 1.85 (2Η, m), 2.13-2.19(2H. ra), 3.22C2H. m).3.58C2H. m), 4.11 (4H, brs). 4.44 (3H, brs).7.66(2H. d).7.86(2H. d), 9.07(2H, brs).9.31 (2H. brs)o
実施例 1 7 -（1) ェチル 4一 [N— （4一シァノフエニル） 力ルバモイルメチルァミノ] 一 1 ーピペリジンアセテート 1. 0 g, メタノール 1 Om l、 クロロアセタルデヒ ド (4 0%水溶液） 2. 85 gの混合溶液に、 ソディウムシァノボロヒドリ ド 0. 4 8 g、 醉酸 0. 57 gを順次加え、 一晚擾拌した。 溶媒を留去後、 クロ口ホル ムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 有機層を分離し滅圧孃縮し た。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 00 : 1 , v/v) に付し、 ェチル 4一 [N— （2—クロロェチル） —N— [N— (4—シァノフエニル） 力ルバモイルメチル] ァミノ] 一 1ーピペリジン ァセテ一ト 1. 1 5 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 4 07 (M+ + 1 )
実施例 1 7 -（2)
ェチル 4— [N- (2—クロロェチル） 一 N— [N— (4—シァノフヱニル） 力ルバモイルメチル] ァミノ] 一 1—ピぺリジンアセテート 1. 08 を]\1, N ージメチルホルムアミ ド 30m lに溶解し、 水素化ナトリウム （60%油性） 0. 1 8 gを徐々に加え 5時間擾拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 溶媒を留去後、 クロ口ホルム、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、 有 機層を減圧濃縮した。 残澄にエーテルを加え、 生じた固体を濂取し、 ェチル 4 一 [4一 （4一シァノフエニル） 一 3—ォキソ一 1一ピペラジニル] — 1—ピぺ リジンアセテート 0. 4 3 gを得た。
質量分析値 （m/z) ： FAB (Po s) 37 1 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ 1.28(3H. t).1.65-1.71 (2H. m).1.83-1.85 (2H, m).2.24-2.28(2H, m).2.35- 2.39(1H， m), 2.91-2.93(2H. m), 3.01-3.04(2H. m).3.22(2H, s).3.46C2H, s)， 3.71-3. 73(2H. m).4.19(2H, q).7.49(2H. d), 7.68(2H. d)
実施例 1 5— (6) と同様にして以下の実施例 1 7 -（3) の化合物を得た。
実施例 1 7 -（3)
ェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 3—ォキソ一 1ーピペラジニ ル] — 1ービペリジンアセテート 一塩酸塩 原料化合物：ェチル 4一 [4一 （4—シァノフヱニル） 一 3—ォキソ— 1一 ピペラジニル] 一 1一ピペリジンァセテ一ト
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 388 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
(5 : 1.19(3H. t), 1.43-1.47C2H. m).1.77-1.80(2H, m).2.17-2.21 (2H, m).2.29
(IH, m), 2.87-2.89 (4H, m).3.19(2H, s)， 3.33(2H, s), 3.70-3.72(2H. m).4.08 (2H. q).
7.65(2H. d).7.84(2H, d), 9.01 (2H, brs).9.32C2H. brs)。
実施例 1 6と同様にして以下の実施例 1 8の化合物を得た。
実施例 1 8
4一 [4一 （アミジノフエニル） 一 3—ォキソ一 1ーピペラジニル] 一 1ーピ ペリジン酢酸
原料化合物：ェチル 4— [4一 （4—アミジノフエニル） 一 3—ォキソ一 1
-ピペラジニル] 一 1一ピペリジンァセテ一ト 一塩酸塩
質量分析値 （m/z) ： FAB (Po s) 360 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 +TFA, TMS内部標準）
δ ： 2.04C2H. m).2.31 (2H, m).3.13(2H, m)， 3.42(1H. m), 3.59(2H. m), 3.66(2H, m).3.97-4.02(4H. m).4.16(2H, brs).7.64 (2H. d), 7.88(2H, d), 9.09(2H. brs).9.32
(2H, brs)
実施例 1 5— (3) と同様にして以下の実施例 1 9一（1) の化合物を得た。
実施例 1 9一（1)
ェチル 4— [ [2— （4ーシァノア二リノ） ェチル] ァミノ] 一 1—ピペリ ジンァセテ一ト
原料化合物：ェチル 4一 C (2—アミノエチル） ァミノ] ベンゾニトリル 質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 33 1 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS內部標準）
δ ： 1.27(3H, t), 1.43-1.51 (2H, m), 1.55(1H. brs).1.88-1.90 (2H, m).2.23-2.
28(2H, m).2.47-2.51 (IH. m).2.91-2.93(4H, m).3.19-3.21 (4H. m).4.16-4.20(2H, m).
4.9K1H. m).6.57(2H， d).7.41(2H, d) 実施例 1 5—（4) と同様にして以下の実施例 1 9一（2) の化合物を得た。 実施例 1 9一（2)
ェチル 4一 [N— [2— （4ーシァノア二リノ） ェチル] —N—メ トキサリ ルァミノ] 一 1—ピぺリジンアセテート
原料化合物：ェチル 4— C [2— （4ーシァノア二リノ） ェチル] ァミノ] - 1ービペリジンァセテ一ト及びメチルオギザリルクロリ ド
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 1 7 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部摞準）
δ 1.23-1.29 (3Η. m), 1.67-1.93 (4H. m).2.20-2.33 (2H. m).2.87-3.18C2H. m), 3.22(2H, s)， 3.35-3.60(5H, m), 3.90(3H. s), 4.14-4.34(2H, m), 4.97(1H. m), 6.55-6. 61 (2H, m),7.38-7.45 (2H. m)
実施例 1 5—（5) と同様にして以下の実施例 1 9 -（3) の化合物を得た。
実施例 1 9— (3)
ェチル 4— [4一 （4一シァノフエニル） 一 2, 3—ジォキソー 1ービペラ ジニル] ― 1一ピベリジンァセテ一ト
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 385 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ： L28C3H. t).1.75-1.78 (2H. m).1.82-1.90 (2H. m)， 2.33-2.38C2H. πθ, 3.04- 3.06(2Η. m).3.23(2Η, s), 3.63-3.65(2Η. m), 3.97-3.99(2Η. m).4.20(2Η, q).4.51-4. 57(1Η, m).7.54(2Η. d),7.71(2H. d)
実施例 1 5 -（6) と同様にして以下の実施例 1 9一（4) の化合物を得た。
実施例 1 9 -(4)
ェチル 4ー [4一 （4—アミジノフエニル） 一 2, 3—ジォキツー 1ーピぺ ラジニル〗 — 1ービぺリジンァセテ一ト 一塩酸塩
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 402 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部標準）
δ： 1.21 (3Η, t).1.61 (2H. m), 1.77(2H, m).2.30(2H, m), 2.94C2H. m).3.32(2H. s), 3.65C2H, m).4.00(2H, m).4.11 (3H, m).7.67(2H. d), 7.91 (2H, d) 実施例 1 6と同様にして以下の実施例 20の化合物を得た。
実施例 20
4一 [4— (4一アミジノフエニル） 一 2, 3—ジォキソ一 1ーピペラジニル] 一 1ーピぺリジン酢酸 一塩酸塩
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 374 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
(5 : 1.63-1.65(2H. m).1.84- 1.86(2H. m), 2.36-2.47(2H. m), 3.07-3.09(2H. m),
3.18(2H, s).3.63-3.65(2H. m).3.99-4.01 (2H. m), 4.23(1H. m).7.67(2H, d).7.86(2H. d)
実施例 1 5— (4) と同様にして以下の実施例 2 1一（1) の化合物を得た。
実施例 2 1 -(1)
ェチル 4— [N—クロロアセチルー N— [2— （4ーシァノア二リノ） ェチ ル] ァミノ] 一 1ーピペリジンァセテ一ト
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 407 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.28(3H, t), 1.75-1.77(2H, m), 1.91-1.98 (2H. m), 2.33-2.37C2H. m).3.04 - 3.06(2H, m), 3.24(2H, s).3.31-3.34(2H. m).3.55-3.58(2H. m), 4.12(2H. s)， 4.19(2H, q).5.06(1H, m).6.59 (2H. d).7.41 (2H. d)
実施例 1 5— (5) と同様にして以下の実施例 2 1—(2) の化合物を得た。
実施例 2 1 -(2)
ェチル 4— [4一 （4—シァノフエニル） 一 2—ォキソ一 1ーピペラジニル] ― 1一ピペリジンァセテ一ト
質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s) 37 1 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.28C3H, t).1.67-1.69C2H, m).1.83-1.91 (2H. m).2.31-2.35(2H, m).3.03- 3.05 (2H, m).3.22(2H. s), 3.45-3.47(2H. m), 3.55-3.57(2H. m).4.01 (2H. s)， 4.17-4. 22(2H, q).4, 52-4.59(1H. m).6.77(2H. d), 7.53(2H. d)
実施例 1 5—（6) と同様にして以下の実施例 2 1一（3) の化合物を得た。 実施例 2 1 -（3)
ェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 2—ォキソ一 1ービペラジニ ル] 一 1—ピペリジンァセテ一ト 一塩酸塩
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 388 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準）
δ ： 1.20(3H, t)， 1.49-1.51 (2H. m).1.72-1.77(2H, m), 2.25-2.29(2H. m), 2.90- 2.92(2H. m).3.22(2H, s), 3.42-3.45(2H. m), 3.61-3.63(2H, m).4.01 (2H. s).4.07- 4.1K2H. q), 4.24(1H. m).7.02(2H, d).7.76(2H. d)
実施例 1 6と同様にして以下の実施例 22の化合物を得た。
実施例 22
4 - [4 - (4一アミジノフエニル） 一 2—ォキソ一 1ーピペラジニル] 一 1 ーピペリジン酢酸 一塩酸塩
質量分析値 (m/z) ： FAB (Po s) 360 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMS0— d6 , TMS内部標準）
δ ： 1.57-1.59 (2Η. m).1.87-1.93(2H. m).2.55-2.59(2H. m), 3.15-3.17(2H, m). 3.25(2H. s)， 3.42-3. 4 (2H, m).3.63-3.65(2H. m)， 4.01 (2H, s).4.32-4.37(1H， m), 7. 02(2H. d),7.79(2H. d)
以下に上記実施例で得られた化合物の化学構造式を掲記する,
Figure imgf000040_0001
铳き
Figure imgf000041_0001
前記した実施例以外に本発明の他の化合物を示す。 これら化合物は、 上記の製 造法及び実施例中に言 S載した合成径路と方法、 及び通常の当業者にとって公知の 製法を用いて合成することができ、 特別な実験を必要とするものではない。
化合物 1
ェチル 4一 [4一 （4—アミジノフエニル） 一 3, 5—ジォキソー 1ービぺ ラジニル] 一 1—ピぺリジンアセテート
化合物 2
4 - [4 - (4—アミジノフエニル） 一3, 5—ジォキソー 1—ピペラジニル] 一 1—ピベリジン醉酸
HN
H2 N
Figure imgf000042_0001

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （I)で示されるベンズアミジン誘導体、 その塩、 その水和物又 はその溶媒和物。
Figure imgf000043_0001
OR2)n
(I)
(式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
R1 , R2 ：同一又は異なって水素原子又はエステル残基、
X1 ：低級アルキレン基、
X2 ：単結合又は低极アルキレン基、
m： 0, 1又は 2、
n： 0又は 1、 但し m=0のとき、 n=l。 ）
2. R' , R2 が同一又は異なって、 水素原子、 又は、 低极アルキル基、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキニル基、 ハロゲノ低极アルキル基、 シクロアルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 インドリル基、 ベンジル基、 低极アルコキシベンジル 基、 ニトロべンジル基、 ベンズヒドリル基、 低級アルコキシベンズヒドリル基、 低級アル力ノィルォキシ低极アルキル基、 低級アルケノィルォキシ低級アルキル 基、 低級アルカノィル低級アルキル基、 低級アルケノィル低級アルキル基、 低极 アルコキシ低級アル力ノィルォキシ低极ァルキル基、 低极アルコキシ低級ァルケ ノィル低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低极ァ ルコキシ低极ァルキル基、 シクロアルキルォキシ力ルポ二ルォキシ低級ァルキル 基、 低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 低极アルコキシ低极アル コキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 ベンゾィルォキシ低极アルキル基、 ジ 低极アルキルアミノ低級アルキル基、 2—ォキソテトラヒドロフラン一 5—ィル 基、 2—ォキソ— 5—アルキル— 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィルメチル基、 テ トラヒドロフラニルカルボニルォキシメチル基若しくは 3—フ夕リジル基から選 択されるエステル残基である請求の範囲 1記載のベンズァミジン誘導体、 その塩 、 その水和物又はその溶媒和物。
3. R' , R2 が同一又は異なって水素原子、 又は、 低极アルキル基、 低級アル ケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ低极アルキル基、 低級アル コキシカルボニルォキン低級アルキル基、 フヱニル基、 ベンジル基又は低极アル コキシベンジル基から選択されるエステル残基である請求の範囲 1又は 2記載の ベンズアミ ジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物。
4. R' , R 2 が同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基である請求の範 囲 1乃至 3記載のベンズアミジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物。
5. m= 0であり、 かつ n= 1である請求の範囲 1乃至 4記載のベンズアミジン 誘導体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物。
6. m= l又は 2であり、 かつ n = 0である請求の範囲 1乃至 4記載のベンズァ ミジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物。
7. 4一 [4— (4—アミジノフエニル） 一 1ービペラジニル ] — 1 , 3—ビぺ リジンジ Bt酸、 その光学活性体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物。
8. (+) —シス一 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 1， 3—ピペリジンジ齚酸、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物。
9. (-) 一シス一 4一 [4一 （4—アミジノフエニル） 一 1—ピペラジニル] - 1 , 3—ピペリジンジ酢酸、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物。
1 0. 4— [4— （4—アミジノフエニル） 一 2, 5—ジォキソー 1—ビペラジ ニル] 一 1ーピペリジン酢酸、 その光学活性体、 その塩、 その水和物又はその溶 媒和物。
1 1. 4— [4一 （4一アミジノフエニル） ― 3—ォキフー 1―ビペラジニル] - 1ーピペリジン酢酸、 その光学活性体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物
1 2. 下記一般式 （ I) で示されるベンズアミジン誘導体、 その塩、 その水和物 若しくはその溶媒和物と製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物 c
Figure imgf000045_0001
(I)
(式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
R1 , R2 ：同一又は異なって水素原子又はエステル残基、
X' ：低級アルキレン基、
X2 ：単結合又は低級アルキレン基、
m： 0, 1又は 2、
n： 0又はし 但し m=0のとき、 n=l。 ）
13. GPIb/Ia受容体拮抗剤である請求の範囲 12記載の医薬組成物。
14. GPIb/Ia受容体拮抗剤が虚血性心疾患の改善薬、 心臓外科又は血管 外科手術時の補助薬、 脳血管障害の改善薬、 末梢動脈性疾患の改善薬である請求 の範囲 13記載の医薬組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045413A1 (fr) * 1996-05-30 1997-12-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives amidinobenzene substitue et compositions les comportant
EP0849261A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-24 Solvay Pharmaceuticals GmbH Piperazinophenyl- und Piperazinophenyloxy-carbonsäure-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993014077A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
JPH07501063A (ja) * 1991-11-14 1995-02-02 グラクソ、グループ、リミテッド フィブリノーゲン依存性血小板凝集阻害剤としてのピペリジン酢酸誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07501063A (ja) * 1991-11-14 1995-02-02 グラクソ、グループ、リミテッド フィブリノーゲン依存性血小板凝集阻害剤としてのピペリジン酢酸誘導体
WO1993014077A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 37, No. 23, (1994), ELDRED C.D. et al., pp. 3882-3885. *
See also references of EP0810215A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045413A1 (fr) * 1996-05-30 1997-12-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives amidinobenzene substitue et compositions les comportant
EP0849261A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-24 Solvay Pharmaceuticals GmbH Piperazinophenyl- und Piperazinophenyloxy-carbonsäure-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel
US5843948A (en) * 1996-12-19 1998-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Piperazinophenyl- and piperazinophenyloxycarboxylic acid derivatives, and processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

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