WO1996023489A2 - Verwendung von carotinoiden zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung von dermatosen - Google Patents

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  • Reactive oxygen species or singlet oxygen most likely play an important role in the pathogenesis of various allergic and non-allergic inflammations. It is also suspected that such species are involved in the degranular tion with release of mediators from mast cells. What is certain is that degranulation of the mast cells and the basophilic granulocytes in the blood is the first step in the initiation of an allergic reaction.

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Abstract

Verwendung von Carotinoiden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, die nicht durch Lichteinwirkung oder eine Infektion mit Mikroorganismen hervorgerufen werden.

Description

Verwendung von Carotinoiden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Dermatosen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Carotinoi¬ den zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von entzünd¬ lichen Erkrankungen, die nicht durch eine Infektion mit Mikroor- ganismen und nicht durch Lichteinwirkung hervorgerufen werden, insbesondere abakterielle, nichtlichtinduzierte Dermatosen.
Entzündliche Erkrankungen im Sinne dieser Erfindung können sowohl allergischer als auch nicht-allergischer Natur sein, wobei die entzündliche Reaktion der betroffenen Gewebe nicht durch eine Infektion mit Mikroorganismen hervorgerufen und nicht durch Lichteinwirkung induziert wird.
Entsprechende Erkrankungen sind beispielsweise:
Pollinose (saisonale Rhinitis)
Perenniale Rhinitis
Polyposis nasi entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie beispielsweise Enterocolitis regionalis (Morbus Crohn) ,
Colitis ulcerosa, Colon irritabile
Dermatosen beispielsweise Kontakturtikaria, Urtikaria pigmen- tosa
Vasculitis allergica - Insektenallergie
Asthma bronchiale allergische Reaktionen des äußeren Auges allergische und pseudoallergische Arzneimittelreaktionen systemische Mastozytose - Autoimmunerkrankungen beispielsweise systemischer Lupus ery- thematodes, Sjögrens Syndrom, Thyreoditis, Insulitis, Glome- rulonephritis
Nichtlichtinduzierte, abakterielle entzündliche Dermatosen sind vor allem cutan-vaskuläre Formen der Allergie wie beispielsweise Neurodermitis oder Urticaria oder auch Hyperkeratosen wie bei¬ spielsweise die Psoriasis.
Bei der Pathogenese verschiedener allergischer und nichtallergi- scher Entzündungen spielen höchstwahrscheinlich reaktive Sauer¬ stoff-Spezies oder Singulett-Sauerstoff eine wichtige Rolle. Man vermutet auch eine Beteiligung solcher Spezies an der Degranula- tion mit Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen. Sicher ist, daß eine Degranulation der Mastzellen und der basophilen Granulo- zyten im Blut den ersten Schritt bei der Einleitung einer aller¬ gischen Reaktion darstellt.
Einer der wichtigsten Mediatoren allergischer Reaktionen ist das Histamin und die Hemmung seiner Freisetzung oder Wirkung stellt ein wichtiges Prinzip bei der Therapie von allergisch-entzündli¬ chen Erkrankungen dar.
Nach neueren Unternehmungen wird Histamin nicht nur in MastZel¬ len, sondern auch in menschlichen Monozyten in beträchtlichen Maßen freigesetzt (G. Zwadlo-Klarwasser et al., Agent Actions 41, Special Conf. Issue: C99-C100, (1994)).
Bei der Therapie allergischer Dermatosen Erkrankungen, beispiels¬ weise sind bisher vor allem Glucokortikoide und Hi-Antagonisten eingesetzt worden, wobei letztere sich nur zur systemischen An¬ wendung eignen.
Bei der Behandlung von Asthma bronchiale werden neben Bronchio- spasmolytika, Cromone oder Steroid-Therapeutika eingesetzt. Bei Autoimmunerkrankungen kommen meist Steroide oder auch Immun- suppresiva zum Einsatz.
Zur Behandlung einiger entzündlicher Dermatosen ist die Anwendung von Retinol (Vitamin A) und Retinsäurederivaten bekannt. So wurde Retinol zur Therapie von juveniler Akne und von Psoriasis einge¬ setzt, wobei sich diese Therapie wegen der Überdosierungserschei- nungen als wenig geeignet erwies.
Auch die Retinoide Isotretinoin und Etretinat eignen sich grund¬ sätzlich zur Therapie von Akne und entzündlichen Hyperkeratosen wie Psoriasis, führen aber wie Retinol leicht zu Überdosierungs- Symptomen. Zudem ist Etretinat wegen seiner stark teratogenen Wirkung als sehr problematisch einzustufen.
(Vgl. "W. Forth (Herausg.), Pharmakologie und Toxikologie, S. 404-5, 4. Auflage, BI Wissenschaftsverlag, Mannheim).
Es wurde auch gefunden, daß die Retinoide Isotretinoin und Etre¬ tinat in menschlichen Mastzellen die Histaminfreisetzung inhibie¬ ren können (D. Eichelberg und W. Schmutzler, Arch. Dermatol. Res., 280. 155-157 (1988)). Wegen der bereits erwähnten Nebenwir- kungen empfehlen sich diese Wirkstoffe jedoch nicht unbedingt zur therapeutischen Anwendung. Weiterhin ist bekannt, daß Cartoinoide wie ß-Carotin (Provita¬ min A) oder Canthaxanthin zur Therapie lichtinduzierter Dermato¬ sen wie erythropoetischer Protoporphyrie und Sonnenlichturticaria sowie von PigmentStörungen (Vitiligo) angewandt wurden (A. Hol- lander, "Neues aus der amerikanischen Dermatologie", Der Haut¬ arzt, S. 379-383 (1971)). Die therapeutische Wirkung von Carotinoiden bei Sonnenlichturticaria gilt aber als unsicher (F. Lawlor et al., Z. Hautkrankh., £5,, 17-27 (1989); A. Taaffe, Postgrad. Med. J. , 51, 732-736 (1977).
Zur Behandlung der allergisch-entzündlichen Neurodermitis gibt es bisher keine gesicherte Therapie.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, die Behandlungsmög- lichkeiten bestiirimter entzündlicher Erkrankungen, insbesondere Dermatosen, durch die Bereitstellung von für diesen Zweck neuen Mitteln zu erweitern.
Es wurde nun gefunden, daß Carotinoide die Histaminfreisetzung inhibieren und sich für die eingangs definierte Verwendung eig¬ nen.
Erfindungsgemäß verwendete Carotinoide sind neben dem bevorzugten ß-Carotin auch Canthaxanthin, Zeaxanthin, Citranaxanthin, Astaxanthin oder Lykopin. Die Carotinoide werden bevorzugt in Form von Solubilisaten eingesetzt.
Die Carotinoide können sowohl in topischen als auch in systemisch wirkenden Zubereitungen eingesetzt werden.
Zur topischen Anwendung eignen sich grundsätzlich alle für diesen Zweck üblichen Darreichungsformen wie Salben, Cremes, Gele, Lo¬ tionen, Emulsionen oder Lösungen.
Zur systemischen Behandlung können die Carotinoide sowohl inji¬ ziert als auch oral verabreicht werden. Als orale Darreichungs- formen eignen sich alle dafür üblichen Formen wie z.B. Kapseln, Dragees, Tabletten oder flüssige Zubereitungen.
Die Herstellung solcher Darreichungsformen und die dafür üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt.
Darreichungsformen für die topische Anwendung können 0,05 bis 15, vorzugsweise 0,2 bis 4 Gew.-% an Carotinoiden enthalten. Die Do- sierung kann je nach Schwere der zu behandelnden Erkrankung in weiten Grenzen variiert werden, da wegen der guten Verträglich¬ keiten der Carotinoide Nebenwirkungen quasi ausgeschlossen sind.
Zur systemischen Therapie empfehlen sich Tagesdosen von 5 bis 750, vorzugsweise 10 bis 300 mg.
Aufgrund der guten Verträglichkeit und des geringen toxischen Potentials der Carotinoide eignen sich diese hervorragend zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von nichtlichtindu- strierten, entzündlichen akuten oder chronisch rezidivierenden Erkrankungen, die nicht durch eine Infektion mit Mikroorganismen hervorgerufen werden.
Erfindungsgemäß eignen sich Carotinoide zur Herstellung von Arz- neimitteln zur Behandlung von allergisch-entzündlichen Erkrankun¬ gen der Nasenschleimhaut und der Darmschleimhaut. Weiterhin eig¬ nen sie sich zur Behandlung von systemischen allergisch-entzünd¬ lichen Erkrankungen. Bevorzugt ist die Herstellung von Arzneimit¬ teln zur Behandlung von nicht durch Lichteinwirkung induzierten Hauterkrankungen.
Wegen der inhibierenden Wirkung auf die Histaminfreisetzung eig¬ nen sie sich besonders bevorzugt zur Therapie von allergisch-ent¬ zündlichen Dermatosen wie der Neurodermitis.
In den nachstehenden Versuchen wird die histamininhibierende Wir¬ kung beschrieben. Als Carotinoid wurde dabei ß-Carotin in Form eines Solubilisats, bestehend aus 4 Gew.-% ß-Carotin, 22 Gew.-% ethoxilierter 12-HydroxyStearinsäure als Solubilisator und Wasser ad 100 Gew.-%, eingesetzt.
Die Versuche wurden an adenoidalen Mastzellen, Hautmastzellen und peripheren Monozyten durchgeführt. Die Stimulierung erfolgte mit Concanavalin A oder dem Entzündungsmediator C5a.
Bestimmung der Histaminfreisetzung aus adenoidalen Mastzellen, peripheren Blutmonozyten und Hautmastzellen. Testverfahren
1. Mastzellen aus adenoiden Vegetationen
Als Medium wird durchgehend kompletter Hanks-Puffer vom pH 7,4 folgender Zusammensetzung verwendet:
1. 100 ml 8,5 g % NaCl
2. 10 ml 4,0 g % KC1 3. 10 ml 0,6 g % KH2P04
4. 10 ml 0,6 g % Na2HP04x2H20
5. 10 ml 3,5 g % NaHC03 (stets frisch bereitet)
6. 10 ml 1,4 g % CaCl x2H20
7. 10 ml 1,0 g % MgCl2x6H20 8. 10 ml 1,0 g % MgS04x7H20
9. 1,0 g D-Glucose 10. Doppelt-destilliertes Wasser auf 1000 ml auffüllen
Zur Histaminfreisetzung wurden die Zellen mit Concanavalin A (Sigma, München) stimuliert.
Isolierung der Mastzellen
Adenoide Vegetationen (Rachenmandel) werden unmittelbar nach der Operation in Hanks-Puffer eingelegt und innerhalb von 90 bis 120 Minuten durch den kompletten Versuch geführt. Hierzu wird das Gewebe zunächst mit einem "Mcllwain and Buddle tis- sue chopper" (Literatur: Handbuch der experimentellen Pharma¬ kologie, Band 18/1, 342, 1966) zerkleinert. Ein Gewichtsteil Adenoid wird im 5-fachen Volumen Hanks-Puffer aufgenommen und ins Eisbad gestellt. Die Suspension wird nunmehr fünfmal mit einer Plastikspritze (ohne Kanüle) aufgesogen und wieder aus¬ gedrückt. Nach 10-minütiger Ruhe im Eisbad wird der gleiche Vorgang nochmals wiederholt. Die ZeilSuspension wird durch drei Lagen Mull filtriert, anschließend 5 Minuten mit 125 x g zentrifugiert. Der Überstand wird abgesaugt, das Sediment in 1 ml Hanks-Puffer resuspendiert und mit 10 ml Hanks-Puffer aufgefüllt. Die Zellsuspension wird durch ein Vyon-Filter mit 100 μ-Porengröße (W. Kopp Zellkautschuk, Aachen) filtriert, wieder zentrifugiert, resuspendiert und nochmals durch Vyon- Filter filtriert. Danach wird wieder zentrifugiert und das Sediment in "1 ml Hanks-Puffer aufgenommen. In dieser Suspen¬ sion werden die Zellen nach Anfärbung mit Alcianblau-Lösung (1 g Alcianblau, 45 ml absoluter Alkohol, 45 ml 1 % Natriu - sulfathydrit, 10 ml Eisessig) gezählt. Zur Testung wurden 2 bis 3x 105 Mastzellen mit Hanks-Puffer und den verschiedenen Konzentrationen des Beta-Carotins im Wasserbad bei 37°C eguilibriert. Nach 5 Minuten wurden 50 mg Concanavalin A in einem Volumen von 50 μl zugesetzt, so daß das Endvolumen des Ansatzes 500 μl betrug. Nach 10 Minuten weiterer Inkubation bei 37°C wurde bei 4°C zentrifugiert und das Histamin in Überstand und Sediment getrennt bestimmt unter Verwendung des Radio-Immuno-Assays (Dianova-Immunotech Vertriebsgesellschaft, Hamburg).
Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Con A-stimulierte Histaminfreisetzung in Adenoidzellen
Konzentration Histaminfreisetzung
[mol/1] [% Gesamthistamin] ß-Carotin bzw. Placebo gemittelt (n=7) ß-Carotin
0 (Basiswert Puffer) 21,7 ιo-6 16,5 ιo-5 12,5
10-4 7,1
10-3 2,1
Placebo
0 (Basiswert Puffer) 14,6 ιo-6 12,9
10-5 15,2
10-3 4,7
Monozyten
Aus Leukozytenkonzentraten (buffy coats) werden durch Gra- dientenzentrifugation die Monozyten mit einer Reinheit von ca. 85 % isoliert. Hierzu werden die buffy coats auf 2 Rör- chen verteilt und mit Spinner-Medium (Gibco, Paisley, Schott¬ land) auf ein Gesamtvolumen von 30 ml gebracht. Diese Suspen¬ sion wird vorsichtig über 20 ml Ficoll (Pharmacia, Frei¬ burg i. Brsg.) geschichtet und 40 Minuten mit 532 x g bei 20°C zentrifugiert. Die Bande über dem Ficoll wird abgenommen (der Rest verworfen) und auf 50 ml mit Spinner-Medium aufge¬ füllt. Nach 10 Minuten Zentrifugation mit 299 x g und 4°C wird das Sediment in 10 ml Spinner-Medium resuspendiert und nochmals zentrifugiert. Das Sediment wird in 3 ml resuspen- diert und auf einen vorbereiteten 55%igen Percoll-Gradienten gegeben (300 bis 600 Millionen mononukleäre Zellen/Röhrchen) . Nach Zentrifugation mit 532 x g für 40 Minuten und 20°C fin¬ den sich in der oberen Bande die Monozyten und in der unteren Bande die Lymphozyten wieder. Die obere Bande wird abgenommen und dreimal in Spinner gewaschen (Sediment in Spinner resus¬ pendieren) , auf 50 ml auffüllen und 10 Minuten bei 299 x g zentrifugieren) . Nach dem zweiten Waschen wird durch eine Vi¬ talitätszählung mit Trypanblau die Anzahl der lebenden Mono¬ zyten festgesetzt und nach dem letzten Waschen auf eine Zell- zahl von 3 Millionen Zellen pro 200 μl Iscoves-Medium einge¬ stellt.
Anschließend wird das Sediment so resuspendiert, daß 200 μl ca. 3 x 106 lebende Zellen enthalten.
Dem Ansatz werden noch 200 μl Iscoves-Medium (Gibco, Paisley, Schottland) zugesetzt, 50 μl einer Verdünnung von Beta-Caro- tin oder Placebolösung in Iscoves-Medium um die gewünschte Endkonzentration zu erhalten. Nach 60 Minuten Equilibrierung werden entweder 50 μl Puffer oder 50 μl C5a-Lösung (Sigma,
München) zur Herstellung einer C5a-Endkonzentration von 10-8 M für ein Endvolumen von 500 μl zugesetzt.
Nach 60 Minuten Inkubation wird zentrifugiert und der Hista- mingehalt mit dem Radio-Immuno-Assay (Dianova-Immunotech, Hamburg) in überstand und Sediment gesondert bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt. Tabelle II
Spontane und C5a-induzierte Histaminfreisetzung (in % des Ge¬ samthistamins) aus peripheren Blutmonozyten des Menschen in An- und Abwesenheit von Beta-Carotin (n = 4)
Konz. Spontan [mol/1] Histaminfreisetzung [%] ß-Carotin Placebo
0 (Basis¬ 4.1 4.1 wert)
10"6 1.9 1.6 lO"5 0.7 1.8 lO-4 1.7 3.2
10-3 5.7 21.3
Konz. C5a tmol/1] ß-Carotin Placebo
0 (Basis¬ 2.4 2.4 wert)
10"6 2.9 3.2
10-3 9.3 26.9
Enzymatische Isolierung von humanen Hautmastzellen
DMEM-Puffer: Dulbecco's Minimum Essential Medium
Die Hautmastzellen werden aus Vorhautgewebe isoliert, welches unmittelbar nach der Operation in Puffer gegeben und inner¬ halb von 24 h weiterverarbeitet wird. Das Gewebe wird manuell zerkleinert und zweimal gewaschen, indem das Gewebe mit 10 ml DMEM-Puffer/1 g Gewebe suspendiert, 5 Minuten bei 4°C und 1000 upm zentrifugiert und vom Puffer abgetrennt wird. Anschließend erfolgt eine Behandlung mit Collagenase I (Washington/Cell Systems, Remagen; 142 U/mg) und Hyaluroni- dase Typ I-S (Sigma; 440 U/mg) , wobei pro Gramm Gewebe 10 ml DMEM-Puffer mit 1,5 mg/ml Collagenase und 0,5 mg/ml Hyaluronidase eingesetzt werden. Der Ansatz wird 60 Minu¬ ten bei 37°C im Schüttelbad inkubiert. Nach der Inkubation wird durch mechanische Dispersion mit Hilfe einer Spritze eine Suspension hergestellt, die durch 3-lagigen Mull fil¬ triert und anschließend 5 Minuten bei 4°C und 1000 upm zen¬ trifugiert wird. Der Überstand wird dekantiert, das Zell¬ pellet in 1 ml DMEM-Puffer suspendiert und mit Puffer auf 10 ml aufgefüllt und wiederum unter den oben genannten Bedin- gungen zentrifugiert. Dieser Vorgang wird noch zweimal wiederholt und das Zellpellet in 1 ml DMEM-Puffer aufge¬ nommen.
Anschließend erfolgt eine Zellzählung, wobei die Zellen nach Kimura mit Toluidinblau angefärbt werden (450 μl Kimura- lösung pro 50 μl ZeilSuspension) . Die Auszählung erfolgt in einer Neubauerkammer unter Auszählung aller 9 großen Quadrate.
Zur Testung wurden die Zellpellets mit jeweils 2 ml eines CaCl2-enthaltenden DMEM-Puffers (2,8 mmolar an CaCl ) und den verschiedenen Konzentrationen des Beta-Carotins im Wasserbad bei 37°C equilibriert. Nach 5 Minuten wurden 50 mg Substanz P (Neuropeptid; Firma Sigma) in einem Volumen von 50 μl zuge¬ setzt, sodaß das Endvolumen 500 μl betrug. Nach 10 Minuten weiterer Inkubation bei 37°C wurde bei 4°C zentrifugiert und das Histamin in Überstand und Sediment getrennt bestimmt unter Verwendung des Radio-Immuno-Assays (Dianova-Iirauumotech Vertriebsgesellschaft, Hamburg).
Die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt,
Tabelle III
Substanz P-stimulierte Histaminfreisetzung in Hautmastzellen
Konzentration Histaminfreisetzung +) [mol/1] [% Gesamthistamin] ß-Carotin
0 9,1
10"5 8,2
10"4 4,5
10- 5,4
Konzentration Histaminfreisetzung +' [mol/1] [% Gesamthistamin]
Placebo
0 5,2
10"5 6,2 lO"3 6,2
+) gemittelt über n=ll Versuche Mit steigender ß-Carotin-Konzentration tritt eine Hemmung der Histaminausschüttung ein. Dies ist bei den Leerversuchen (Placebo) nicht zu beobachten.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Carotinoiden zur Herstellung eines Arzneimit- tels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, die nicht durch eine Infektion mit Mikroorganismen und nicht durch Lichteinwirkung hervorgerufen werden.
2. Verwendung von Carotinoiden zur Herstellung eines Arzneimit- tels zur topischen oder systemischen Behandlung von nicht- lichtinduzierten, abakteriellen entzündlichen Dermatosen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, betreffend die Behandlung von Neurodermitis.
4. Verwendung nach Anspruch 2, betreffend die Behandlung von Psoriasis.
5. Verwendung nach Anspruch 2, betreffend die Behandlung von nichtlichtinduzierter Urticaria.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei als Carotinoid ß-Carotin eingesetzt wird.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Carotinoid als wäßriges Solubilisat eingesetzt wird.
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