WO1996011710A1 - Preparation externe pour onychomycose - Google Patents

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WO1996011710A1
WO1996011710A1 PCT/JP1995/002087 JP9502087W WO9611710A1 WO 1996011710 A1 WO1996011710 A1 WO 1996011710A1 JP 9502087 W JP9502087 W JP 9502087W WO 9611710 A1 WO9611710 A1 WO 9611710A1
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Satoru Miyata
Mitsuhiko Tokunaga
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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Description

明 細 書
爪白癬用外用組成物
産業上の利用分野
本発明 は、 有効成分 と し て抗真菌剤を含有す る 爪白癬 用外用組成物に 関す る も の で あ る 。 更 に詳 し く は 、 爪に 対す る 薬物の吸収性が良好で、 且つ塗布時に着色変化が な い爪 白癬治療用 の外用組成物に 関す る も の で あ る 。 従来の技術 一
足白癬 （水虫） 、 手白癬な どの 白癬症は、 角質の深部に 寄生す る た め外用剤で こ れを治療 し ょ う と し て も 、 薬物 が浸透 し に く く 非常に治 り に く い病気であ る。 と り わ け、 皮） f 糸状菌に よ り 惹起さ れ る爪の疾患で、 爪甲の混濁、 肥 厚、 破壊、 変形な ど の症状を伴 う 疾患 と し て知 ら れ る 爪 白癬症の場合、 爪への薬物の付着が困難な こ と に加え、 爪 の 角質が硬い た め薬物の浸透性は更 に悪 く 、 こ れ ま で一 般に外用剤で は爪白癬症治療に対 し 、 所期の効果を得 る こ と は困難 と さ れ て い る 。 こ の た め 、 こ れ ま で の治療方 法 と し て は 、 通常 グ リ セ オ フ ル ビ ン を 含有す る 経口剤等 が用 い ら れ て い る 。 し 力、 し な 力 ら グ リ セ オ フ ノレ ビ ン の経 口剤 は 、 長期間服用 し な い と 効果がでな い た め 内臓に対 す る 副作用 が問題 と な っ て い た。
一方、 被膜形成剤を用 いて外用剤 と す る 試み がい く つ か報告さ れて い る 。 例え ば 1 ー ヒ ド ロ キ シ 一 2 — ピ リ ド ン を含有するマ二 ユキユ ア液 （特開昭 6 2 — 1 5 5 2 0 5号公報）、 ま た ァ ク リ ル酸エ ス テ ル 及 び メ タ ァ ク リ ル酸エ ス テ ル の 共重合物を含有す る マ二 ユ キ ユ ア液 （特開平 2 - 264708 号公報 ） 等があ る が、 こ れ ら は いずれ も 爪への薬物の付 着性は あ る 程度あ る も の の、 薬物が爪の 角質の 内部へ容 易 に浸透 し な いた め、 前記の問題点 は解決で き ず、 充分 な 治療効果を有す る 製剤 と は言い難い。 さ ら に セ ル 口 一 ス誘導体を用いた も の （特開平 6 — 9342 号公報、 特開平 3 - 60814 号公報及び W 094 / 15591 ) も報告さ れて い る が、 こ れ ら は、 安全性の問題や 、 簡単に水で洗い流 す こ と がで き な いな どの使用性の 問題、 特に 二 ト ロ セ ル ロ ー ス （ 日 本薬局方 ： ピ ロ キ シ リ ン ） を用 い た場合 （前 言己特開平 3 - 60814 号公報及び W 094715591 ) 、 二 卜 ロ セ ル ロ ー ス が爪の蛋 白 と 反応 し連用 す る こ と に よ っ て 黄色に着色 し て し ま い、 さ ら に衣服の繊維な ど と 相互作 用 し て爪或い は爪の周辺部の皮膚が黄色或い は黒色に着 色す る な どの 問題があ る 。
ま た そ の他の被膜形成剤に ついて も 、 被膜の強 さ 、 乾 燥性、 使用性な どの点か ら爪 白癬用外用剤 と し て満足で き る も の は な い。
こ の よ う に爪白癬症の外用剤に よ る 治療に関 して は、 薬 物を 角質内 に 浸透 さ せ且つ長期間貯留 さ せ る こ と が治療 の重要な鍵 と な る と と も に 、 着色等の な い使用性に優れ た製剤が望ま れ る か、 こ れ ま で の と こ ろ そ の よ う な 全て の点を総合的 に満足す る 製剤は な か っ た。
発明が解決 し ょ う と す る課題
従 っ て本発明の課題は、 爪白癬症の外用剤 と して 、 安全 で爪に対 し て 付着性が強 く し か も 爪の 角質 に薬物が充分 浸透 し 、 経皮吸収性に優れ、 かつ長期間爪中 に 貯留す る 製剤であ っ て 、 ま た長期連用 に 際 し て も 、 爪、 そ の周 囲 の皮廣又は衣服の繊維成分な どが薬物又 は被膜形成剤 と 反応 し て着色 し た り す る こ と の な い使用性に優れた製剤 を得 る こ と に あ る 。
発明 の開示
本発明者 ら は爪白癬用外用製剤 に ついて鋭意研究を行 つ て い る 中 で 、 驚 く べ き こ と に 被膜形成剤 と し て ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ル ロ ー ス を含有す る 基剤に抗真菌剤を配 合 し た製剤が、 上記課題を一挙に解决す る こ と を見い だ し本発明 を完成 し た。 即 ち 、 被膜形成剤 と し て ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を 用 い る こ と に よ っ て 、 爪へ の 付 着性が強 く かつ、 爪の角質 に対 し て薬物の浸透性及び貯 留性が よ く 、 かつ長期間塗布 し た時の爪或い は 爪周辺の 皮膚の着色がな い製剤を得 る こ と が で き た 。 ま た ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ル ロ ー ス は、 水及び有機溶媒の 両方に溶 解す る た め非水性製剤で あ る に も かかわ ら ず、 製剤を爪 に塗布 し た後、 水で洗い流す こ と が可能で あ る 。 更に 吸 収促進剤 と し て脂肪酸エ ス テ ルを配合す る こ と に よ っ て 、 薬物の爪に対す る 吸収性を著 し く 高め る こ と が で き た。
本発明 の有効成分 と し て は 、 硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル、 塩 酸ブテ ナ フ ィ ン 、 硝酸イ ソ コ ナ ゾ — ル 、 硝酸 ミ コ ナ ゾ 一 ル 、 硝酸ェ コ ナ ゾ 一 ノレ 、 硝酸 ス ル コ ナ ゾ ー ル 、 硝酸ォ キ シ コ ナ ゾ 一 ル 、 チ ォ コ ナ ゾ 一 ル 、 ェ キ サ ラ ミ ド 、 ト ノレ シ ク ラ 一 卜 、 塩酸テ ル ビ ナ フ ィ ン 、 塩酸ァ モ ロ ル フ ィ ン 、 塩 酸ネ チ コ ナ ゾ ー ル 、 ケ ト コ ナ ゾ ー ル 、 ラ ノ コ ナ ゾ一ル な どが挙げ ら れ る 。 こ れ ら の抗真菌剤の 中 で硝酸ォ モ コ ナ ゾ ― ル及び塩酸ブテ ナ フ ィ ン が特に 角質層への浸透性が 高 く 、 角質層 内での貯留性に優れ て い る た め好ま し い。
有効成分で あ る 抗真菌剤の配合量は 、 所期の効果及び 溶剤への溶解性を考慮す る と 0.3〜 10 重量 0/ 0、 特に 0.5 〜 5 重量％ が好ま し い。
被膜形成剤であ る ヒ ド ロ キ シ プ ロ ビ ル セ ル ロ ー ス と し て は 、 日 本曹達 （株） の HPC — L， HPC — M， HPC — H、 信越化学 （株） 製の HPC — EF、 HPC — LE .HPC — MF、 ア ク ア 口 ン 社 製 の ク ル セ ル な ど が 挙 げ ら れ る 。
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ノレ ロ ー ス の配合量は、 爪へ の付 着性、 ベた つ き 感、 被膜の乾燥性等を考慮す る と 0.5 重 量 0/ 0 〜 10 重量％ 、 特に 1 〜 5 重量 0 /0 が好ま し い。
基剤成分 と し て は、 こ の被膜形成剤の ほ か に有機溶媒、 薬物の溶解補助剤及び Z又は吸収促進剤な どが含ま れ る 。
有機溶媒 と し て は、 低級ア ル コ ー ルが好ま し く 、 エ タ ノ ー ル 、 イ ソ プ ロ パ ノ ー ノレ な ど 力く 挙 げ ら れ る 力 、 ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス の溶解性等を考慮す る と エ タ ノ — ノレ が 特 に好ま し い 。 な お 、 低級ア ル コ ー ル の配合量 は 薬物及び被膜形成剤への充分な溶解性及び即乾性を考慮 す る と 20〜 90 重量％ 、 特に 40〜 80 重量％が好ま し い。
溶解補助剤 と し て は酢酸ェ チ ル 、 ア セ ト ン 、 酢酸 プチ ル 、 炭酸プ ロ ピ レ ン 、 ト リ ァ セ チ ン 、 ク ロ タ ミ ト ン 、 メ ン ト ー ル 、 カ ン フ ノレ な ど が 挙 げ ら れ る 力 、 そ れ ら は単独 若 し く は 2種以上の組み合わせで配合 さ れ る。 そ の配合量 は 、 薬物の溶解性、 安全性あ る い は臭い等の点を考慮す る と 5 ~ 6 0 重量％、 特に 1 0〜 4 5 重量％ が好ま し い。
吸収促進剤 と し て は、 脂肪酸エ ス テ ル類、 例え ばセ バ シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ゾレ 、 セ バ シ ン 酸 ジ ェ チ ル 、 了 ジ ビ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ、 ア ジ ピ ン酸 ジ ェ チ ノレ な どが挙げ ら れ る が、 そ の 中 で溶剤 と し て も 効果が あ る セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ルが最 も 吸収促進効果が優れ て い る 。 そ の配合 量は、 吸収促進効果、 皮慮刺激性、 臭い 、 被膜の乾燥性 等を考慮す る と 、 0 . 2〜 2 0重量 9o、 特に 1 〜 1 0 重量％が 好ま し い。
本発明 の爪 白癬用外用組成物を製造す る に は 、 抗真菌 剤を溶剤、 溶解補助剤及び吸収促進剤に撹拌 し て溶解 し、 こ れ に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ノレ 口 一 ス をカ Πえ 、 攪拌溶解 し て製造す る 。
実施例
以下に実施例を示 し、 本発明を更に具体的に説明す る 。 実施例 1 ：
成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ 一 ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル セ ル 口 ス （ 日 曹 H P C M )
3
酢酸ェ チ ル 4 0
エ タ ノ 一ノレ 5 4 1 0 0
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ ー ル を エ タ ノ — ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶 解 し た。 こ の 溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル ロ ー ス を 力 π え、 攪拌 して抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得た。 実施例 2 ：
成 分 重量％
塩酸ブ テ ナ フ ィ ン 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス （ 日 曹 H P C — M )
1 0
酢酸ェ チ ル 4 0
夕—ノ _一 Jl 4 7
1 0 0
塩酸 ブ テ ナ フ ィ ン を エ タ ノ ー ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の溶液 に ヒ ド ロ キ シ ブ 口 ピ ル セ ル ロ ー ス を力 []え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の爪白癬用外 用組成物を得た。 実施例 3 ：
成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ノレ ロ ー ス （ 日 曹 H P C — M )
1 . 5
酢酸ェ チ ル 2 0
エ タ ノ 一 _ル 7 5 . 5
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ — ル を ェ 夕 ノ — ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶 解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ビ ル セ ル 口 一 ス を加 え、 攪拌 して抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得た 実施例 4 ：
成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ 一 ル 1
ヒ ド ロ キ ン プ ロ ピ ル セ ノレ 口 ス （ 日 曹 H P C 一 H )
1
セ ノく シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 5
酢酸ェ チ ル 3 4
エ タ ノ ー ル 5 9
1 0 0
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ 一 ル を エ タ ノ ー ル 、 セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ 口 ビ ル及び酢酸ェ チ ル に溶解 し た 。 こ の溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の 爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 5 ：
成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル ロ ー ス （ 曰 曹 H P C — M )
5
セ ノく シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 5
酢酸ェ チ ル 3 7
ェ_タノ — ルー 5 0
1 0 0
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ 一 ノレ を エ タ ノ 一 ノレ 、 セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を 加 え 、 攪拌 し て 抗真菌剤配合 の爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 6 ：
成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル 口 一 ス （ 日 曹 H P C — M )
1 0
セ パ' シ ン酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ 1 2
酢酸ェ チ ル 2 5
夕 _ ノ ー ル 5 0
1 0 0
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ 一 ノレ を ェ タ ノ ー ル 、 セ パ' シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の ¾液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を加 え 、 攪拌 し て 抗真菌剤配合 の爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 7 ：
成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 5
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル ロ ー ス （ 日 曹 H P C — H )
2
ァ ジ ピ ン酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ノレ 5
酢酸ェ チ ル 4 8
ェ 夕 ノ 一 ル ― 4 0
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル を エ タ ノ ー ル 、 ア ジ ビ ン 酸 ジ ィ ソ プ 口 ピ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル 口 — ス を加 え 、 撹拌 し て 抗真菌剤配合 の爪 白癬用外用組成物を得た。
実施例 8 ：
成 分 重量％
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ 一 ル 1
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル 口 一 ス （ 日 曹 H P C — H )
2
セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 2
酢酸ェ チ ル 4 5
エ タ ノ ー ル 5 0
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル を エ タ ノ 一 ル 、 セ バ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を 加 え 、 攪拌 し て 抗真菌剤配合 の爪白 癬用外用組成物を得た。
実施例 9 ：
成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 2
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピルセ ル 口 — ス （信越化学 H P C — M F )
2
セ パ' シ ン 酸 ジ ェ チ ル
酢酸ェ チ ル 7
ェ_夕 ノ ー ル 8 4
1 0 0 硝酸ォ モ コ ナ ブ ー ル を エ タ ノ ー ル 、 セ パ シ ン 酸 ジ ェ チ ル及び酢酸ェ チ ル に溶解 し た。 こ の溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ル セ ル ロ ー ス を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の 爪白 癣用外用組成物を得た。
実施例 1 0 :
成 分 重量％
塩酸ブ テ ナ フ ィ ン 7
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ス （ 日 曹 H P C — H )
2
セ バ シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 3
酢酸ェ チ ル 4 7
エ タ ノ ー ル 4 1
1 0 0
塩酸 ブ テ ナ フ ィ ン を ェ タ ノ 一 ル 、 セ パ' シ ン 酸 ジ イ ソ プ 口 ビ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶 液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ルセ ル ロ ー ス を加え、 撹拌 し て抗真菌剤配合の 爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 1 1 ：
成 分 重量％
硝酸 ミ コ ナ ゾ 一 ノレ 1
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル 口 一 ス （ 日 曹 H P C — H )
9 セ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル b
酢酸ヱ チ ル 3 2
ェ 夕 ノ ー ル 6 0 1 0 0 硝酸 ミ コ ナ ゾ 一 ノレ を ェ タ ノ 一 ル 、 セ バ シ ン 酸 ジ イ ソ プ 口 ピ ル及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の ¾液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を 加 え 、 攪拌 し て 抗真菌剤配合 の 爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 12 :
成 分 重量％
硝酸ェ コ ナ ゾ 一 ノレ 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ 口 一 ス （ 日 曹 H P C — H )
2
セ パ' シ ン酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ 1 0
酢酸ェ チ ル 2 5
エ タ ノ ー ル 6 0
1 0 0
硝酸 ェ コ ナ ゾ 一 ル を ェ 夕 ノ 一 ノレ 、 セ バ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ 口 ビ ル及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ル 口 — ス を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の 爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 1 3 :
成 分 重量％
塩酸テ ル ビ ナ フ イ ン 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル ロ ー ス （ 日 曹 H P C H )
2
セ パ シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 5
酢酸ェ チ ル 2 5 エ タ ノ ー ル 6 5
1 0 0
塩酸テ ル ビ ナ フ ィ ン を ェ タ ノ 一 ル 、 セ パ' シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶 液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合 の爪白癬用外用組成物を 得た。
実施例 1 4 :
成 分 重量％
塩酸ネ チ コ ナ ゾ 一 ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ビ ル セ ル 口 一 ス （ 日 曹 H P C — H )
2
セ パ ' シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ 5
酢酸ェ チ ル 3 0
エ タ ノ ー ル 5 0
1 0 0
塩酸ネ チ コ ナ ゾ ー ノレを エ タ ノ 一 ノレ 、 セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ビ ル及び酢酸ェ チ ル に溶角？ し た 。 こ の ¾液 に ヒ ド 口 キ シ プ ロ ビ ル セ ル 口 — ス を 加 え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合 の爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 1 5 :
成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 3
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ノレ ロ ー ス （ 日 曹 H P C — H )
2
セ パ' シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ビ ル 3 酉 酸ェ チ ル 4 0
d 1 — カ ン フ ル 2
ェ タノ 一 ル 6 0
1 0 0
硝酸 ォ モ コ ナ ゾ ー ノレ及 び d 1 — 力 ン フ ル を エ タ ノ 一 ノレ 、 セ バ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル及 び酢酸ェ チ ル に溶解 し た。 こ の 溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を 加 え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得た。
実施例 1 6 :
成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 5
ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル 口 一 ス （ 日 曹 H P C — H )
2
セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 5
1 — メ ン 卜 一 ル 2
ク ロ タ ミ 卜 ン 2
酢酸ェ チ ル 3 4
エ タ ノ ー ル 5 0
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ 一 ノレ及 び 1 — メ ン ト 一 ル を ェ タ ノ 一 ノレ、 セ パ' シ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 、 ク ロ タ ミ ト ン 及 び酢酸ェ チ ル に 溶解 し た 。 こ の 溶液 に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の 爪白癬用外用組成物 を得た。
参考例 1 ： 成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ル 3
ピ ロ キ シ リ ン 5
d 1 一 カ ン フ ル 2
ア セ ト ン 1 0
酢酸ェ チ ル 3 3
エ タ ノ ー ル 4 7
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ 一 ル 、 d 1 — カ ン フ ルを エ タ ノ ー ノレ 、 ァ セ ト ン 及び酢酸ェ チ ル に溶解 し た 。 こ の溶液に ピ ロ キ シ リ ン を加え 、 攬拌 し て抗真菌剤配合の爪白癣用外用組成 物を得た。
参考例 2 '.
成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ 一 ル 3
ピ ロ キ シ リ ン 1 0
炭酸プ ロ ピ レ ン 2
d 1 — カ ン フ ル 2
酢酸ェ チ ル 2 8
エ タ ノ ー ル 5 5
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ノレ 、 d 1 — 力 ン フ ノレ を エ タ ノ ー ノレ 、 炭 酸プ ロ ピ レ ン 及び酢酸ェ チ ル に溶解 し た。 こ の溶液に ピ ロ キ シ リ ン を加え 、 攪拌 し て抗真菌剤配合の爪白癬用外 用組成物を得た。 参考例 3 :
成 分 重量％
硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 3
ピ ロ キ シ リ ン 3
セ パ' シ ン酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 2
炭酸プ ロ ピ レ ン 3 .
d 1 — カ ン フ ル 2
エ タ ノ ー ル 4 7
酢酸ェ チ ル 1 9 . 5
酢酸ブ チ ル 2 0
1 0 0
硝酸ォ モ コ ナ ゾ一 ル及び d 1 — カ ン フ ノレをエ タ ノ ー ノレ、 セ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ル 、 酢酸ェ チ ル 及 び酢酸ブ チ ル に溶解 し た。 こ の溶液 に ピ ロ キ シ リ ン をカ卩え 、 攪拌 し て 抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得た。
試験例 1 : 豚爪吸収試験
本発明の爪白癬用外用組成物の爪吸収性を調べ る ため、 豚の爪を用いて前述の実施例 3 及び参考例 3 の組成物につ いて、 吸収試験を行 っ た。 そ の試験結果を表 1 に示 し た。
(試験方法）
豚爪を直径 1 c m に皮ポ ン チを用 いて打 ち抜いて使用 し た。 実施例及び参考例 3 の製剤を夫 々 、 刷毛を用 いて 1 日 1 回爪の表面に薄 く 塗布 した。 塗布 し た爪は、 蒸留水に湿 ら せた ガー ゼの上に乗せ、 2 5 °Cで静置 し た 。 7 日 間連続 投与後、 投与部位の残存薬物をエ タ ノ ー ル で湿 らせたガ一 ゼで拭き取 つ た後、 爪を直径 4 m m の大き さ に皮ポ ン チで 打 ち抜 き 、 検体 と し た。 爪は ク リ オ ス タ ツ ト 用 ス テ ー ジ に塗布面 を上 に し て カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス で固定 し、 ク リ オ ス 夕 ッ ト （L ei t z 1720 d i g i t a l C ry o s ta t , L e i c a ) で厚 さ 5 μ m の切片を 作成 し た。
そ の 1 0 個分の切片を ま と めて パイ ア ル に採取 し、 液体 シ ン チ レ 一 シ ヨ ン カ ウ ン タ ー （ パ ッ カ ー ド、 T R I — C A R B 1 6 00 T R ) で放射能を測定 し た。
測定結果 よ り 吸収 さ れ た硝酸ォ モ コ ナ ゾ — ル量を算出 し 、 単位体積当 た り の濃度に換算す る と と も に 、 さ ら に その濃度カヽ ら AUC (area under the nail concentration ― d e p t h o f p e n e t r a t i o n c u r v e ) を算出 し た。
表 1
Figure imgf000018_0001
表 1 の結果か ら明 ら かな と お り 、 本発明の実施例 3 (吸 収促進剤は配合さ れて い な い ） の製剤は 、 吸収促進剤 （ セ パ シ ン酸 ジ ィ ソ プロ ピル ） が配合 さ れた参考例 3 の製剤よ り も硝酸ォ モ コ ナ プ ー ル の爪吸収性がは る か に 優れて い た 。
試験例 2 : 安定性試験 実施例 1 〜 1 6 ま での製剤及び参考例 1 〜 3 の製剤を一定 量を ヒ 卜 の爪粉に滴下 し 、 6 0 °Cの恒温槽に保存 し て製剤 の着色変化を観察 し た。 結果を表 2 に示 し た。
表 2
一- |、
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試験例 3 : ヒ 卜 爪塗布試験
ヒ 卜 の爪での着色変化を調べ る ため、 実施例 3 ~ 6 の製 剤及び参考例 1 〜 3 の製剤を ヒ 卜 の足の指に 1 日 2 回、 6 週間塗布 し、 指の着色変化を _観察 した。 結果を表 3 に示 し た。
表 3
Figure imgf000021_0001
表 3 の結果か ら明 らかな よ う に、 実施例で示 さ れ る本発 明 の製剤 は 、 ヒ ト 爪で の塗布試験で爪或い は そ の 周囲の 皮膚の着色はみ ら れなか っ たが、 参考例 1 〜 3 で示 さ れ る 被膜形成剤 と し て 二 ト ロ セ ル ロ ー ス を用 い た製剤は着色 変化がみ ら れた。
試験例 4 ： 皮膚安全性試験
本発明 の爪白癬用外用組成物の ヒ ト の皮膚 に対す る安 全性を調べ る た め、 健康成人男子での ヒ ト パ ッ チ テ ス ト を行 っ た。 試験結果を表 4 に示 し た。
(試験方法） ―
前述の実施例 1 の組成物 と参考例 3 の組成物を用 い、 そ れ ぞれに ついて健康成人男子 2 7 名 の上腕内側に塗布 し 、 乾燥 し た後に検体を鳥居薬品 （株 ） の パ ッ チ テ ス ト 用絆 創膏で覆 っ た。 4 8 時間後に絆創膏を剥離 し 、 薬剤除去後 1 時間後に皮膚の状態を調べた。
(判定方法 ）
点数
一 ： 反応な し 0 土 ： わずかに紅斑 （発赤 ） 0
+ ： 紅斑 1 + + ： 紅斑 + 浮腫 2
+ + + ： 紅斑 + 浮腫 + 丘疹 ま た は 小水泡 3 表 4
Figure imgf000023_0001
表 4 の結果か ら明 らかな と お り 、 本発明の実施例 4 の組 成物は、 ピ ロ キ シ リ ン を配合 し た参考例 3 の組成物に比べ て 、 ヒ ト 皮膚で の安全性に優れて い た。
発明の効果
本発明 の、 被膜形成剤 と し て ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ル ロ ー ス を配合 し た爪白癬用外用剤は 、 経皮吸収性が よ い こ と に加え 、 水で簡単に洗い流す こ と か で き 、 ま た爪に 連続塗布 し て も 薬物或い は爪 と の反応が な く 着色変化が み ら れず、 使用性に優れて い る 。 ま たニ ト ロ セ ル ロ ー ス 、 ア ルキ ッ ド樹脂な ど通常使用 さ れて い る 被膜形成剤 と は 異な り 、 可塑剤の配合が不要であ り 、 ま た皮膚の安全性 の点で も好ま し い。
以上の点か ら本発明の爪白癬用外用組成物は 、 従来外 用剤に よ る 治療が困難 と さ れて い た 爪白癬症に対す る 治 療薬 と し て産業上大変有用 で あ る 。

Claims

請 求 の 範 囲
. ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピルセ ル ロ ー ス を含有す る基斉 IJに対 し、 抗真菌剤を配合せ し め た爪白癬用外用組成物。
.基剤 と し て有機溶媒及び溶解補助剤を含有す る こ と を 特徴 と す る 請求項 1 に記載の組成物。
. ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 0 . 5〜 1 0 重量％ 、 有機 溶媒 2 0〜 9 0 重量％及び溶解補助剤 5 〜 6 0 重量％ を含有 す る 基剤に対 し抗真菌剤 0 . 3〜 1 0 重量％ を配合せ しめた こ と を特徴 と す る 請求項 1 に記載の組成物。
.基剤 と し て さ ら に 吸収促進剤を 含有す る こ と を特徴 と す る 請求項 2 に 記載の組成物。
. ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 0 . 5〜 1 0 重量％、 有機 溶媒 2 0〜 9 0 重量％ 、 溶解補助剤 5 〜 6 0 重量％及び吸収 促進剤 0 . 2〜 2 0 重量％を含有す る基剤に対 し抗真菌剤 0 . 3 〜 1 0 重量％ を配合せ し め た こ と を特徴 と す る 請求項 1 に記載の組成物。
6 . 有機溶媒がエ タ ノ ー ル及 び / 又 は ィ ソ プ ロ パ ノ ー ル で あ る こ と を特徴 と す る 請求項 1 〜 5 の いずれかに記載の 組成物。
7 . 溶解補助剤が酢酸ェ チ ル 、 ア セ ト ン 、 酢酸プ チ ル 、 炭 酸プ ロ ピ レ ン 、 ト リ ァ セ チ ン 、 ク ロ タ ミ ト ン 、 メ ン ト ー ル 、 力 ン フ ル カ、 ら 選 ば れ る 1 種又 は 2 種以 上 で あ る こ と を特徴 と す る 請求項 1 〜 5 の いずれか に記載の組成物。
8 . 吸収促進剤がセ バ シ ン酸 ジ イ ソ プ ロ パ ノ ー ル 、 セ バ シ ン 酸 ジ ェ チ ル 、 ア ジ ピ ン 酸 ジ イ ソ プ ロ ピ ル 、 ァ ジ ピ ン 酸 ジ ェ チ ルか ら選ばれ る 1 種又は 2 種以上の脂肪酸エ ス テ ルであ る こ と を特徴 と す る請求項 4 又は 5 に記載の組成 物。
.抗真菌剤が硝酸ォ モ コ ナ ゾ ー ル 、 塩酸ブテ ナ フ ィ ン 、 硝 酸イ ソ コ ナ ゾ 一 ル 、 硝酸 ミ コ ナ ゾ 一 ル 、 硝酸ェ コ ナ ゾ 一 ノレ 、 硝酸ス ノレ コ ナ ゾ 一 ノレ 、 硝酸ォ キ シ コ ナ ゾ 一 ル 、 チ ォ コ ナ ゾ 一 ノレ 、 ェ キサ ラ ミ ド 、 ト ル シ ク ラ 一 ト 、 塩酸テ ル ビナ フ ィ ン 、 塩酸ァ モ ロ ル フ ィ ン 、 塩酸ネ チ コ ナ ゾー ル、 ケ ト コ ナ ゾ ー ル、 ラ ノ コ ナ ゾー ルカ、 ら選択 さ れ る 1 種又 は 2 種以上であ る こ と を特徴 と す る請求項 1 〜 5 の いずれ かの いずれかに記載の組成物。
0 . 有機溶媒がエ タ ノ ー ル 、 吸収促進剤がセ パ シ ン 酸 ジ ィ ソ プ ロ ピ ルで あ る こ と を特徴 と す る請求項 1 〜 5 の いず れ か に記載の組成物。
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