WO1995019357A1 - Thiophene oxime derivative - Google Patents

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WO1995019357A1
WO1995019357A1 PCT/JP1995/000017 JP9500017W WO9519357A1 WO 1995019357 A1 WO1995019357 A1 WO 1995019357A1 JP 9500017 W JP9500017 W JP 9500017W WO 9519357 A1 WO9519357 A1 WO 9519357A1
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acid
nmr
butanone
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PCT/JP1995/000017
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yutaka Kawashima
Tomomi Ota
Minoru Taguchi
Akiyo Horiguchi
Katsuo Hatayama
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to a thiofuxoxim derivative which has an effect of improving urinary dysfunction by blocking an ⁇ 1-adrenerin receptor and has few side effects.
  • ⁇ 1 -adrenergic receptor blockers are mainly used as antihypertensive drugs, and do not reduce cardiac output or organ return, and can be used in patients with impaired cardiac function.
  • Brazosin, doxazosin, perapidil and the like are known as such ⁇ 1 -adrenergic receptor blockers.
  • ⁇ 1 -adrenergic receptor blockers have also been used as amelioration agents for dysuria such as difficulty urinating due to prostatic hypertrophy. Become.
  • An object of the present invention is to provide a compound exhibiting an excellent dysuria-ameliorating effect and having few side effects.
  • the present invention relates to the formula
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a phenyl group, a ⁇ halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof thereof.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-alkyl group. Butyl, t-butyl and the like.
  • the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms refers to a straight-chain or branched-chain alkoxy group, such as a methoxy group, a methoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group. , N-butoxy group, t-butoxy group and the like.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound of the formula (I) refers to a salt to which an inorganic acid or an organic acid is added.
  • the inorganic or organic acid used in this case is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, fF acid, propionic acid, glycol Acids, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, oxalic acid, ascorbic acid, salicylic acid, lactic acid, lingoic acid, methansulfonate, and paratoluenesulfonate can be mentioned. .
  • the substituents may be the same or different.
  • the compound of the formula (I) has two types of geometric isomers, Z-type and E-type. In the present invention, both the Z-type, E-type and mixtures thereof are included.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, according to the method shown below. That is, first, the expression
  • a benzene-based solvent toluene, benzene, etc.
  • the reaction temperature is 0 to 150.
  • And the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • a base for example, lime carbonate, triethylamine, etc.
  • a metal iodide for example, iodide Sodium, potassium iodide, etc.
  • the compound of the formula (I) can be obtained by reacting the compound represented by the formula: in a solvent in the presence of sodium acetate. it can.
  • an alcohol-based solvent eg, methanol, ethanol
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the compound of the present invention has an effect of improving excellent urinary disorders (for example, dysuria associated with prostatic hypertrophy and associated bladder dysfunction) by blocking ⁇ 1 -adrenergic receptor, In addition, since there are few side effects such as antihypertensive effects, it has become possible to provide a compound useful as a drug for improving dysuria.
  • the compounds of the present invention can be prepared in various dosage forms according to conventional formulation techniques and administered orally or parenterally (eg, intravenously).
  • a solid preparation such as tablets, granules and capsules or a liquid preparation such as a liquid preparation, a fat emulsion and a liposome preparation can be used.
  • Intravenous dosage forms include liquid forms such as aqueous or aqueous solutions, emulsifiers, liposomal preparations, suspensions, and solid forms dissolved immediately before use. A preparation or the like can be used.
  • Dosage varies depending on the patient's condition, disease type, patient's age or weight, etc. Typically, 0.1 to 100 mg per day, given once or in several doses I do.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a 2,3-dimethylphenyl group
  • R 1 is Oxalate of a low-polar compound of a compound having a butyl group and R 2 being a 3-2-nitrofuryl group
  • the mixture was rapidly filtered through a glass filter (Whatman GF / B), The plate was washed three times with 50 ml of 50 mM tris-hydrochloric acid (pH 7.4). Radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter.
  • the radioactivity obtained in the presence of 10 M brazosin was subtracted from the radioactivity when no sample was added, and this was defined as the specific binding of the control. From the radioactivity obtained at the time of sample addition, a mortar for the control was determined and plotted against the sample concentration. The 50 % inhibitory concentration (IC50 value) of each sample was calculated from the curve fitting using a computer.
  • the test for improving dysuria was performed according to the method described in FEDERATION PROCEEDINGS, Vol. 45, No. 11, (1986).

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
チォ フ ユ ンォ キ シ厶誘導体
技術分野
本発明は、 α 1 _ア ドレナ リ ン受容体を遮断するこ とにより排尿障害改善作用 を有し、 しかも副作用の少ないチオ フ ュ ンォキ シム誘導体に関する。
背景技術
α 1 —ア ドレナ リ ン受容体遮断薬は、 主に、 降圧薬と して用いられており、 心 拍出量や、 臓器還流量を減少させず、 心機能低下患者にも使用できる ことが特徴 であり、 このような α 1 — ア ド レナ リ ン受容体遮断薬と して、 ブラ ゾシン、 ドキ サゾシン、 ゥラ ピ ジルなどが知られている。 また、 近年 α 1 — ア ド レナ リ ン受容 体遮断薬は、 前立腺肥大に伴う排尿困難などの排尿障害の改善薬としても用いら れているが、 この際、 前述の降圧作用などは副作用となる。 これに対して、 優れ た排尿障害改善作用を有し、 しかも降圧作用などの副作用が少ない化合物は知ら れていない。
本発明の目的は、 優れた排尿障害改善作用を示し、 しかも副作用の少ない化合 物を提供する こ とにある。
発明の開示
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、 ある種のチオ フ - ンォキ シム誘導体が前 記目的を達成することを見いだし、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は式
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 1は水素原子または炭素原子数 1 〜 4個のアルキル基を示し、 R 2はフ ュ ニル基、 「ハロ ゲン原子、 炭素原子数 1 〜 4個のアルキル基、 炭素原子数 1 ~ 4個のア ルコ キ シ基及び二 ト ロ基」 からなる群より選ばれる基の 1 〜 2個で置換 されたフ ヱ ニル基、 2 — ピリ ジル基または 「ハロゲン原子、 炭素原子数 1 〜 4個 のアルキル基及び炭素原子数 1 ~ 4個のアルコキシ基」 からなる群よ り選ばれる 基の 1 〜 2 個で置換された 2 — ピ リ ジル基を示す。 ） で表されるチオ フ ヱ ンォキ シム誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩である。
本発明において炭素原子数 1 〜 4個のアルキル基とは、 直鎖状または分枝鎖状 の ものをいい、 例えばメ チル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n —ブチル基、 t 一ブチル基などである。 また、 炭素原子数 1 ~ 4個のアルコキ シ基とは、 直鎖状または分枝鎮状のものをいい、 例えばメ トキ シ基、 ヱ トキ シ基、 n —プロ ポキシ基、 イ ソ プロポキシ基、 n—ブ トキシ基、 t 一ブ トキ シ基などで ある。 ハ ロ ゲン原子とは、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはョ ゥ素原子で ある。
式 （ I ) の化合物の薬学的に許容される酸付加塩と は、 無機酸又は有機酸が付 加した塩を示す。 この場合使用する無機酸又は有機酸には薬学的に許容される も のならば特に制限はなく、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸、 蟻酸、 fF酸、 プロ ピオ ン酸、 グリ コール酸、 フマル酸、 コハク酸、 酒石酸、 シユ ウ酸、 ァスコ ル ビン酸、 サ リ チル酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 パラ ト ルエ ン スル ホ ン酸を挙げるこ とができる。
なお、 R 2で定義されるフヱニル基または 2 — ピリ ジル基の置換基が 2個である 場合、 当該置換基は同一であつても異な っていてもよい。 また、 式 （ I ) の化合 物には、 Z型、 E型の 2種の幾何異性体が存在するが、 本発明においては、 Z型、 E型およびそれらの混合物のいずれをも含む。
本発明においては、 4 一 [ 4 - ( 2 — メ ト ヰ シフ ヱ ニル） ビぺラ ジュル] 一 1 一 （ 2 一 チ ェニル） 一 1 ーブタ ノ ン 0 — メ チルォキ シム及びその塩酸塩が最も 好ま しい。
本発明の化合物は、 例えば下記に示す方法に従って製造する ことができる。 すなわち、 まず、 式
Figure imgf000004_0001
で表される化合物と、 式
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 2は前記と同意義である。 ） で表される化合物を溶媒中反応させる こと により、 式
Figure imgf000005_0002
(式中、 R 2は前記と同意義である。 ） で表される化合物を得る。
こ こで、 溶媒と しては、 ベ ンゼン系溶媒 （ ト ルエ ン、 ベ ンゼンなど） などを用 いることができる。 反応温度は 0 〜 1 5 0。(：であり、 反応時間は 1 0分間〜 4 8 時間である。 なお本反応では、 塩基 （例えば炭酸力 リ ゥ ム、 ト リエチ ルア ミ ンな ど） とヨ ウ化金属 （例えば、 ヨウ化ナ ト リ ウ ム、 ヨウ化カ リ ウ ムなど） を用いる こ と もできる。
次に、 上記で得た化合物と、 式
H 2 N 0 R 1 · H C 1
(式中、 R 1は前記と同意義である。 ） で表される化台物を溶媒中、 酢酸ナ ト リ ウ ム存在下に反応させるこ とにより式 （ I ) の化合物を得ることができる。
ここで、 溶媒と してはアルコ 一ル系溶媒 （例えばメ タノ —ル、 エタ ノ ール） を 用いるこ とができ る。 反応温度は 0 ~ 1 0 0 °Cであり、 反応時間は 1 0分間〜 4 8時間である。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 α 1 —ア ドレナ リ ン受容体を遮断するこ とにより優れた排 尿障害 （例えば前立腺肥大に伴う排尿困難およびそれに伴う膀胱機能障害など） を改善する作用を有し、 しかも降圧作用などの副作用が少ないので、 排尿障害改 善薬と して有用な化合物を提供することが可能となつた。
この目的のため、 本発明の化合物は、 通常の製剤技術により各種剤型の製剤に 調製して経口的にまたは非経口的に （例えば静脈内に） 投与することができる。 こ こで、 経口投与製剤の剤型と しては、 錠剤、 顆粒剤、 カ プセル剤などの固形 製剤または液剤、 脂肪乳剤、 リ ボ ソーム製剤などの液体製剤を用いる こ とができ る。 また、 静脈内投与製剤の剤型と しては、 水性も し く は水性液剤、 乳化剤、 リ ポ ソ ーム製剤、 懸濁剤な どの液体製剤ま たは使用直前に溶解して使用する固形製 剤などを用いる こ とができる。
投与量は患者の症状、 病気の種類、 患者の年齢または体重などによ り異なる力 通常 1 日当り 0 . l 〜 1 0 0 m gであり、 これを 1 曰 1 回または数回に分けて投 与する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
(実施例 1 )
4 - 「 4 — ( 2 j 3 — ジメ チ ルフ ヱ ニ ル） ピペラ ジニルコ 一 1 — ( 2 — チ ェ 二 ル） 一 1 —ブタ ノ ン 才キ シム [式 （ I ) において R 1が水素原子であり、 R 2が 2 , 3 — ジメ チルフ ヱ ニ ル基である化合物]
( 1 ) 4 — ク ロ 口 一 2 ' — ブチ 口チェノ ン 1 · 5 g と 2， 3 — ジメ チ ルフ エ ニル ピぺラ ジ ン 1 . 8 2 gを ト ルエ ン 3 0 m l に溶解し、 ト リ ェチ ルァ ミ ン 3 . 3 2 m l を加え 1 5時間加熱還流する。 反応液を減圧'下溶媒留去し、 残渣に水を加え、 塩化メ チ レ ン抽出し、 水及び重曹水で洗浄後、 硫酸マ グネ シウ ムで乾燥、 濾過後 濃縮した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： へキサ ン ： 酢酸ェチ ル = 4 : 1 〜 3 ： 1 ) に付し、 4 — [ 4 一 （ 2， 3 — ジメ チ ルフ ヱ ニル） ピペラ ジニ ル] 一 1 _ ( 2 —チェニル） 一 1 — ブタノ ン 1 · 1 4 gを得た。
( 2 ) 上言己 （ 1 ) で得られた 4 一 [ 4 — ( 2 , 3 — ジ メ チルフ ユ ニル） ピペ ラ ジ ニ ル ] — 1 一 （ 2 — チェ ニル） 一 1 ーブ夕 ノ ン 1 . 1 3 g と ヒ ド ロ キ シルァ ミ ン 塩酸塩 1 . 1 5 gをメ タ ノ ー ル 5 0 m l に溶解し、 酢酸ナ ト リ ウ ム 1 . 8 9 g を加え 5 時間加熱還流した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 残渣に水を加えて塩化 メ チ レ ン抽出し、 水及び重曹水で洗浄後、 硫酸マ グネ シウ ムで乾燥、 濾過後濃縮 した。 残渣をシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： へ牛サ ン ： 酢酸 ェチル 3 ： 1 〜酢酸ヱチ ル） に付し、 第一に溶出される化合物と して標記化合物 の幾何異性体の一種 （以下、 低極性化台物と称する。 ） と第二に溶出される化台 物と して残る一種 （以下、 高極性化合物と称する。 ） を得た。 それぞれを酢酸ェ チ ルで再結晶し、 低極性化合物 4 4 0 m g と高極性化合物 2 4 0 m gを得た。 低極性化合物
m. p . 1 7 3 1 7 6 °C
Ή - N M R ( C D C 1 3) δ ( p p m)
1 . 9 7 ( 2 Η, q u i n t , J = 7 Η ζ ) , 2 . 2 1 ( 3 Η , s ) ,
2 . 2 6 ( 3 Η, s ) , 2 . 4 8 ( 2 Η , t， J = 7 Η ζ ) ,
2 . 5 8 ~ 2. 8 0 ( 4 Η, m ) , 2 . 8 6 ( 2 Η， t , J = 7 Η ζ ) , 2 . 9 7 ( 4 Η, m) , 6. 8 7〜 7 . 1 3 ( 4 Η, m ) ,
7 . 2 6 ( 2 Η, m) , 9. 8 9 ( 1 Η , b s ) 高極性化合物
m. p . 1 8 1 1 8 3 °C
1 H - N M R ( C D C 1 3) δ ( P P m ) 1 . 5 7 ( 1 H , b s ) ,
2 . 0 5 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) , 2 . 2 1 ( 3 H , s ) ,
2 . 2 6 ( 3 H, s 2. 4 8〜 2 . 8 5 ( 8 H, m) ,
2 . 9 5 ( 4 H, m) , 6. 8 6〜 7 . 0 0 ( 2 H, m ) ,
7 . 0 2 - 7 . 1 4 ( 2 H, m ) , 7 . 5 1 ( 2 H, d , J = 5 H z ) 実施例 1 と同様にして以下の化台物を合成した。
4 一 「 4 — ( 6 _ メ チ ル一 2 — ピ リ ジ ピペラ ジニル Ί — 1 - ( 2 —チ ェ二 ル） 一 1 — ブタ ノ ン ォ キ シムの低極性化合物
m . p . 1 7 4 ~ 1 7 5 °C
1 H - N M R ( C D C 1 3) δ ( p p m)
1 . 9 5 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) , 2 . 4 0 ( 3 H , s
2 . 4 7 ( 2 H , t， J = 7 H z ) , 2 . 6 0 ( 4 H , m ) ,
2 . 8 3 ( 2 H , t， J = 7 H z ) , 3 . 6 2 ( 4 H , m) ,
6 . 4 4 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 6 . 5 0 ( 1 H, d， J = 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H , d d , J = 5 , 4 H z ) , 7. 2 4 ( 2 H , m) ,
7. 3 6 ( 1 H, d d , J = 7 , 8 H z ) , 9. 8 8 ( 1 H , b s )
4 - [ 4 一 （ 6 — メ チ ノレー 2 — ピ リ ジル） ピペラ ジニル] 一 1 — ( 2 — チ ェ 二 ル） 一 1 ーブタ ノ ン ォ キ シム の高極性化台物
m. p. 1 5 8 ~ 1 5 9 °C
' H - N R ( C D C 1 3) δ ( ρ ρ m ) ；
1 . 9 8 ( 2 Η, q u i n t , J = 7 Η ζ ) , 2. 4 0 ( 3 Η , s ) ,
1 . 9 8 ~ 2. 7 3 ( 6 Η, m) , 2. 7 4 ( 2 Η , t , J = 7 Η ζ ) ,
3. 6 0 ( 4 Η， m) , 6. 4 4 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ) ,
6. 4 9 ( 1 Η, d , J = 7 Η ζ ) , 7. 0 7 ( 1 Η , m ) ,
7. 3 6 ( 1 Η, d d , J = 7 , 8 Η ζ ) , 7. 4 8 ( 2 Η, d , J = 5 Η ζ ) , 1 0. 9 8 ( 1 Η , b s )
4 - [ 4 — ( 3 — 二 ト ロ ヱ ニル） ピペラ ジニル - 1 - ( 2 —チ ェニル） 1 ー ブタ ノ ン ォ キ シム の低極性化合物
m. p. 1 8 2〜 ： 1 8 3 °C
1 H - N M R ( D M S O - d 6) δ ( p p m ) ；
1 . 7 2 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) ,
2. 3 8 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 4 8 ( 4 H , m) ,
2. 7 2 ( 2 H， t， J = 7 H z ) , 3. 3 6 ( 4 H, m) ,
7. 0 6 ( 1 H, d d , J = 5 , 4 H z ) , 7. 3 3〜 7. 5 1 ( 4 H, m ) 7. 5 2 ~ 7. 7 6 ( 2 H, m) ， 1 1. 1 2 ( 1 H , s )
4 一 [ 4 一 （ 3 — 二 ト ロ フ _ェ ニル） ピペラ ジニル Ί 一 ] — ( 2 —チ ェニル） ― ーブタ ノ ン ォ キ シムの高極性化合物
m. p. 2 0 4〜 2 0 6。C
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6) δ ( p p m ) ；
. 7 9 ( 2 H , q u i n t , J = 7 H z ) , 2. 4 1 ( 2 H , t， J = 7 H z ) , 2. 5 3 ( 4 H , m) ,
2. 7 2 ( 2 H， t， J = 7 H z ) , 3. 2 5 ( 4 H , m) ,
7. 1 5 ( 1 H, d d , J = 5 , 4 H z ) , 7. 3' 3 〜 7. 6 8 ( 5 H, m )
7. 7 3 ( 1 H , d , J = 5 H z ) , 1 1. 6 2 ( 1 H , s )
4 - [ 4 — ( 2 — メ ト キ シフ エ 二ル） ピペラ ジニルつ 一 1 — ( 2 チェ ニ ル） 一 1 ー ブタ ノ ン ォキ シムの低極性化合物
m. p. 1 5 2〜 1 5 4て
1 H - N M R ( C D C 1 3) δ ( p p m ) ；
1. 9 8 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) ,
2. 5 2 ( 2 H, t， J = 7 H z ) , 2. 7 5 ( 4 H , b s )
2. 8 1 ( 2 H, t， J = 7 H z ) , 3. 1 9 ( 4 H, b s )
3. 8 7 ( 3 H, s ) , 6. 8〜 7. 1 ( 5 H, m) ,
7. 2〜 7. 3 ( 2 H, m) , 1 0. 8 7 ( 1 H, s )
4 - 「 4 — ( 2 — メ ト キ シフ ヱ ニル） ピぺラ ジ二ル ] ( 2 — チェニ ル） — 1 ー ブタ ノ ン ォキ シムの高極性化台物
m. p. 1 5 6〜 1 5 8 °C
1 H - N M R ( C D C 1 3) δ ( ρ ρ m ) ; 2. 0〜 2. 2 ( 2 Η , m ) , 2. 5〜 2. 7 ( 2 H , m) 2. 7 5 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) ,
2. 7 8 ( 4 H , b s ) ， 3 1 9 ( 4 Η , b s ) , 3. 8 8 ( 3 Η , s ) , 6. 8〜 7. 1 ( 5 H , m) 7. 4 7 ( 2 Η, d , J = 5 Η ζ ) ,
1 1. 8 6 ( 1 H , b s )
(実施例 2 )
4_- 「 4 — ( 3 — 二 ト ロ フ エ ニル） ピペ ラ ジニル] — 1 — ( 2 — チ ェニル） 一 1 — ブタ ノ ン 0— メ チ ルォキ シム 「式 （ I ) において R 1がメ チル基であ り 、 R2が 3 — 二 ト ロ フ ユニ ル基である化台物， の低極性化合物のシユ ウ酸塩
( 1 ) 実施例 1 と同様に して 4 — [ 4 — ( 3 —ニ ト ロ フ ユ ニル） ピペラ ジニ ル] 一 1 — ( 2 —チ ェ ニル） — 1 —ブタ ノ ン 0— メ チルォキ シムの低極性化台物 6 4 0 m gを得た。
( 2 ) 上記 （ 1 ) で得た化台物 6 3 O m gをエ タ ノ ー ル一エーテルの混合溶液に 溶解し、 シユ ウ酸 1 4 6 m gを加え析出物を濾取し、 エタ ノ ールで再結晶して、 標記化合物 5 1 1 m gを得た。
m. p . 1 8 6〜 1 8 8 °C
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6) δ ( p p m ) ；
1 . 8 5 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) , 2. 6 8 ( 4 H , m ) ,
2. 9 8 ( 4 H, m) , 3. 4 3 ( 4 H , m) , 3. 8 8 ( 3 H, s ) , 7. 1 1 ( 1 H, d d , J = 5， 4 H z ) , 7. 4 1 〜 7.. 7 6 ( 6 H， m) 実施例 2 と同様にして以下の化台物を合成した。
4 - 「 4 — ( 3 — 二 ト ロ フ ヱ ニル） ピペラ ジニル Ί — 1 — ( 2—チ ェニル） 一 1 ーブタ ノ ン 0— メ チ ルォキ シムの高極性化合物のシュ ゥ酸塩 (化合物 1 ) m. p. 1 6 7〜 1 6 9 °C
1 H - N M R ( D M S O - d 6) <5 ( p p m ) ；
1. 9 6 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) ,
2. 7 5 ( 2 H, t， J = 7 H z ) , 2. 8 8〜 3. 1 2 ( 6 H, m) ,
3. 4 5 ( 4 H, m) , 3. 8 5 ( 3 H , s ) ,
7. 1 8 ( 1 H, d d , J = 5 , 4 H z ) , 7. 3 8〜 7. 5 7 ( 2 H, m) , 7. 5 8〜 7. 7 4 ( 3 H, m ) , 7. 8 1 ( 1 H, d , J = 5 H z )
4 - 「 4 — ( 2， 3 — ジメ チ ルフ ヱ ニ ル） ピペラ ジニル] 一 1 一 （ 2 — チ ェ二 ル） ― 1 — ブタ ノ ン 0— メ チ ルォキ シムの低極性化合物のシユ ウ酸塩
m. p. 1 7 4 ~ 1 7 6 °C
1 H - N M R ( D M S O - d 6) δ ( p p m ) ；
1. 8 8 ( 2 H， q u i n t , J = 7 H z ) , 2. 1 4 ( 3 H , S ) ,
2. 2 1 ( 3 H， s ) ， 2. 7 6 ( 2 H , t , J = 7 H z ) ,
2. 8 5〜 3. 3 2 ( 1 0 H, m) , 3. 8 7 ( 3 H , s ) , 8 2〜 6. 9 9 ( 2 H, m) ,
0 0〜 7. 1 0 ( 1 H, t , J = 8 H z )
7 · 1 2 ( 1 H, d d , J = 5 , 4 H z ) , 7 4 8 ( 1 H, d 4 H z ) 7. 5 6 ( 1 H, d , J = 5 H z )
[ 4 ( 2. 3 一 ジメ チ ルフ ヱ ニ ル） _ピペラ ジニルつ 1 ( 2 — チ ェ二 ル） — 1 —ブタノ ン— 0——メ チ ルォキ シ ムの高極性化^物のシュ ゥ酸塩 （化合物
2 )
m . p . 1 7 2〜 1 7 4 °C
】 H - N M R ( D M S 0 - d 6) δ ( p p m ) ；
1 9 8 ( 2 H， q u i n t , J = 7 H z ) , 2. 1 5 ( 3 H， s ) ,
2 2 1 ( 3 H， s ) ， 2. 7 7 ( 2 H， t， J = 7 H z ) ,
2 8 7〜 3. 3 5 ( 1 0 H, m) , 3. 9 7 ( 3 H， s ) ,
6 8 5 ~ 6. 9 8 ( 2 H, m ) ,
7 0 0〜 7. 1 3 ( 1 H, t， J = 8 H z ) ,
1 9 ( 1 H, d d , 5 , 4 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, d , J = 4 H z ) , 8 2 ( 1 H, d , J = 5 H z )
4 - [ 4 — ( 2， 3 — ジメ チ ルフ ヱ ニ ル） ピぺラ ジュル] 一 1 一 （ 2 —チ ル） — 1 ーブタノ ン 0— ヱチルォキ シムの低極性化合物のシュゥ酸塩
m. p. 1 7 3 ~ 1 7 6 °C
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6) δ ( p p m ) ；
1 . 2 4 ( 3 H , t , J = 7 H z ) ,
1 . 8 8 ( 2 H , q u i n t , J = 7 H z ) 1 4 ( 3 H , s ) ，
2 2 0 ( 3 H , s ) ， 2. 2 6 ( 2 H , t 7 H z ) ,
2 8 7 ~ 3. 2 1 ( 1 0 H, m) ，
4 1 4 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z )
6 8 4〜 6. 9 7 ( 2 H , m ) , 6. 9 8 7. 1 4 ( 2 H , m) ,
7 4 6 ( 1 H, d , J = 4 H z ) , 7. 5 5 ( 1 H , d 5 H z ) 4 - [ 4 — ( 2 3 — ジメ チ ノレ フ エ ニ ル） ピペラ ジ ニル ] 一 1 — ( 2 — チ ェ 二 ル） 一 1 ーブタ ノ ン 0 _ ェチ ルォ キ シムの高極性化合物のシユ ウ酸塩
m. p . 1 5 8 〜 1 6 0 。C
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6) <5 ( p p m ) ；
1 . 3 0 ( 3 H, t ， J = 7 H z ) ,
1 . 9 8 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) , 2 . 1 5 ( 3 H , s ) ,
2 . 2 1 ( 3 H, s ) , 2. 7 7 ( 2 H , t , J = 7 H z ) ,
2 . 8 8 ~ 3. 2 7 ( 1 0 H, m ) , 4 . 2 2 ( 2 H , q , J = 7 H z ) ,
6 . 8 4 〜 6. 9 6 ( 2 H, m ) , 7 . 0 5 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ,
7 . 1 8 ( 1 H, d d , J = 5 , 4 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d , J = 4 H z )
7 . 8 1 ( 1 H, d， J = 5 H z )
4 - _ 4 二 ( 3_ ニ ト ロ フ エ ニル） ピペラ ジニル 一 1 — (J_—チ ェニル） 一 1 ーブタ ノ ン 0 — ェチ ルォキ シムの低極性化合物のシユ ウ酸塩
m. p . 1 8 0 ~ 1 8 2 °C
1 H - N M R ( D M S O - d 6) δ ( p p m ) ；
1 . 2 4 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,
1 . 8 5 ( 2 H , q u i n t , J = 7 H z ) , 2. 6 8〜 2. 8 8 ( 4 H, m) 2 . 9 4 ( 4 H, m) , 3. 4 2 ( H , m) ,
4 . 1 4 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 7 . 1 1 ( 1 H, d d , J = 5 , 4 H z ) 7 . 4 0 〜 7 . 7 5 ( 6 H, m )
4 - [ 4 一 （ 3 — ニ ト ロ フ エ ニル） ピペラ ジニル 1 一 1 一 （ 2 —チ ェニル） 1 ーブタ ノ ン 0 —ェチルォキ シムの高極性化台物のシュ ゥ酸塩 (化合物 3 ) m. p . 1 7 6 〜 1 7 8 。C
1 H - N M R ( D M S O - d 6) δ ( p p m ) ；
1 . 3 0 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1 . 9 7 ( 2 H , m) ,
2 . 7 5 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2 . 8 7 ~ 3 . 2 0 ( 6 H , m ) , 3 . 4 7 ( 4 H , m ) , 4. 2 2 ( 2 H , q u i n t , J = 7 H z ) ,
7 . 1 8 ( 1 H , m) , 7. 3 9〜 7 . 5 7 ( 2 H , m ) ，
7 . 5 8 〜 7. 7 7 ( 3 H , m ) , 7 . 8 1 ( 1 H , d , J = 5 H z )
(実施例 3 )
4 - [ 4 — ( 2 — メ ト キ シフ ユ ニル） ピペ ラ ジニル 一 1 一 （ 2 — チ ェ ニル） — 1 — ブ夕 ノ ン 0 — メ チ ルォ キ シム [式 （ I ) において R 1がメ チル基であり、 R 2が 2 —メ トキ シフ ユニル基である化合物， の低極性化合物の塩酸塩 (化合物 4 ) ( 1 ) 実施例 1 と同様に して 4 一 [ 4 一 （ 2 — メ ト キ シフ ヱ ニル） ピペラ ジニル] 一 1 一 （ 2 —チェ ニル） 一 1 ーブタノ ン 0 — メ チルォキ シムの低極性化合物 6 8 0 m gを得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3) <5 ( p p m) ；
1 . 8 4 ( 2 H, q u i n t , J = 8 H z ) ,
2 . 4 7 ( 2 H, t， J = 8 H z ) , 2 . 6 3 ( 4 H , m) ,
2 . 7 7 ( 2 H, t , J = 8 H z ) , 3 . 0 9 ( 4 H , m) ,
3 . 8 6 ( 3 H, s ) ， 3. 9 5 ( 3 H , s ) ，
6 . 8 1 〜 7. 0 6 ( 5 H, m ) , 7 . 2 0 ~ 7 . 3 1 ( 2 H , m)
( 2 ) 上記 （ 1 ) で得た化合物 6 7 O m gをエ タ ノ ー ル— エー テルの混台溶液に 溶解し、 4規定 塩化水素ノ酢酸ュチル溶液を加え、 析出物を濾取し、 ユタノ ー ルで再結晶して、 標記化合物 6 0 3 m gを得た。
m. p . 1 6 2〜 1 6 4 °C
1 H - N R ( D M S 0 - d 6) δ ( p p m ) ；
1 . 9 9 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) , 2 7 7 ( 2 H , m) ,
3 . 0 4 〜 3 . 2 7 ( 6 H, m ) , 3 . 3 8〜 3 6 0 ( 4 H , m) ,
3 . 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 8 9 ( 3 H , s ) ，
6 . 9 0 ~ 7 . 0 8 ( 4 H , m ) , 7 . 1 2 ( 1 H , d d , J = 5 , 4 H z ) ,
7 . 5 2 ( 1 H, d , J = 4 H z ) , 7 . 5 8 ( 1 H , d , J = 5 H z ) , 1 0 . 9 6 ( 1 H , b s ) 実施例 3 と同様にして以下の化合物を合成した。
4 一 [ 4 一 （ 2 — メ ト キ シ フ ユ 二ル） ピペ ラ ジニ ル ] 一 1 一 （ 2 — チェニ ル） ― 】 ー ブタ ノ ン 0— メ チ ルォ キ シムの高極性化合物
】 H - N M R ( C D C 1 3) 5 ( p p m) ；
1 . 9 4 ( 2 H, q u i n t , J = 8 H z ) ,
2. 5 1 ( 2 H, t , J = 8 H z ) , 2. 6 0〜 2. 8 5 ( 6 H , m ) ,
3. 1 0 ( 4 H, m) , 3. 8 5 ( 3 H , s ) , 4. 0 3 ( 3 H， s ) ，
6. 8 3 ~ 7. 1 1 ( 5 H, m) , 7. 4 8〜 7. 5 7 ( 2 H， m )
4 - [ 4 一 （ 2 — メ ト キ シ フ エ 二ル ) ラ ジ二 ル 1 — 1 一 （ 2 — チェ ニ ル） 一 1 ー ブタ ノ ン 0— メ チルォ キ シムの高極性化合物の塩酸塩 (化合物 5〉
1 H - N M R ( D S 0 - d 6) 6 ( p p m ) ；
2. 1 2 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) , 2. 8 0 ( 2 H , m) ,
3. 0 4〜 3. 3 3 ( 6 H, m ) , 3. 3 7〜 3. 6 4 ( 4 H , m ) ,
3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 9 8 ( 3 H , s ) ， 6. 8〜 7. 0 8 ( 4 H, m) ， 7. 1 8 ( 1 H, d d , J = 5 , 4 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H, d , J = 4 H z ) , 7. 8 2 ( 1 H, d , J = 5 H z ) , 1 1. 3 5 ( 1 H, b s )
(試験例 1 ) 1受容体結合試験]
α 1 受容体結台反応は Greengrassと Bremner [Eur. J. Pharmacol. , 第 55巻， 第
323ページ （ 1979年） ] の方法に準じて行った。
ラ ッ トを断頭し脳を摘出した後、 3 0倍量の 5 0 m Μ ト リ ス一塩酸 （ p H 7.
4 ) でホ モ ジヱ ナ イ ズし た。 こ れを 1， 0 0 0 X gで 5分間遠心し、上清をさ らに 4 8， 0 0 0 X gで 2 0分間遠心し、 沈渣を得た。 沈渣を 5 0 m M ト リ ス一塩 酸 （ p H 7. 4 ) に懸濁させ、 再度 4 8， O O O X gで 2 0分間遠心した。 この 沈渣を 1 . 0 m g /m l プロ テ イ ン とな る よ う に、 5 0 mM ト リ ス —塩酸 （ ρ Η 7. 4 ) に懸濁させ、 Ω ΐ受容体標品と した。
受容体標品 1. 0 m l に 0. 6 n M [3H] プラゾシンおよび種々濃度の検体 を添加し、 2 5 °Cで 3 0分間反応させた。
反応終了後ガラ ス フ ィ ルタ一 （Whatman GF/B) で急速濾過し、 フ ィ ルタ一 は 3 m l の 5 0 mM ト リ ス ー塩酸 （ p H 7. 4 ) で 3回洗浄した。 フ ィ ルタ 一上の 放射活性は、 液体シ ンチ レー シ ヨ ンカ ウ ンタ 一によ り測定した。
検体を添加しないときの放射活性から、 1 0 Mのブラゾシン存在下に得られ る放射活性を差し引き、 これを コ ン ト ロールの特異的結合と した。 検体添加時に 得られる放射活性からコ ン ト ロールに対する割台を求め、 検体濃度に対してプロ ッ 卜 した。 コ ン ピュータ 一によるカーブフ イ ツ テ ィ ングから各検体の 5 0 %阻害 濃度 （ I C50値） を計算した。
結果を表 1 に示した。
Figure imgf000015_0001
(試験例 2 ) [排尿障害改善作用試験]
排尿障害改善作用試験は、 FEDERATION PROCEEDINGS, 第 45巻， 第 11号 （ 1986年） に記載の方法に準じて行った。
ペ ン トバル ビタ ール麻酔下、 雄性ィ ヌ （体重 7 ~10K g， ビーグル犬， 1群 3 匹） より前立腺を摘出した。 常法により ィ ヌ摘出前立腺平滑筋標本を作成し、 マ グヌ ス法にて等尺性の張力を測定した。 6 0〜9 0分のィ ンキ ュ ベーショ ンの後、 フ ユ二レ フ リ ン （10— 7~10— 4Μ) を累積的に投与し、 コ ン ト ロ ールの用量反応曲 線を得た。 フ ユ二レ フ リ ン洗浄後、 検体 （10-8〜10— eM) を 15分間作用させた後、 その存在下再度フ ユ二レ フ リ ン （10一7〜 10— 3M) を累積的に投与して、 同様に用 量反応曲線を得た。 これら 2つの用量反応曲線から各検体の I C50値を算出した。 結果を表 2 に示す。 表 2 検体 I C 50値 （ π M ) 化合物 4 3. 0 ゥ ラ ビジ 5 3. 7

Claims

請求の範囲
( 1 ) 式
Figure imgf000017_0001
(式中、 R1は水素原子または炭素原子数 1 ~4個のアルキル基を示し、 R2はフ ュ ニル基、 「ハ ロ ゲン原子、 炭素原子数 1〜 4個のア ルキル基、 炭素原子数 1〜 4個のア ルコ キ シ基及び二 ト ロ基」 からなる群より選ばれる基の 1〜 2個で置換 されたフ ヱニル基、 2 _ ピリ ジル基または 「ハ ロゲン原子、 炭素原子数 1 ~ 4個 のアルキル基及び炭素原子数 1 ~4個のアルコ キ シ基」 からなる群よ り選ばれる 基の 1 ~ 2個で置換された 2— ピリ ジル基を示す。 ） で表されるチオフユ ンォキ シム誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩。
( 2 ) 4 — [ 4 — （ 2 — メ ト キ シフ ユ 二ル） ピペラ ジニル] — 1 ( 2—チェ二 ル） 一 1 ーブ夕ノ ン 0— メ チルォキ シム及びその塩酸塩。
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