WO1995006648A1 - Imidazoquinazoline derivative - Google Patents

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WO1995006648A1
WO1995006648A1 PCT/JP1994/001456 JP9401456W WO9506648A1 WO 1995006648 A1 WO1995006648 A1 WO 1995006648A1 JP 9401456 W JP9401456 W JP 9401456W WO 9506648 A1 WO9506648 A1 WO 9506648A1
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substituted
amino
ppm
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PCT/JP1994/001456
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English (en)
French (fr)
Inventor
Daisuke Machii
Kenji Matsuno
Iwao Kinoshita
Yuji Nomoto
Haruki Takai
Tetuji Ohno
Ken Nagashima
Tomoko Ishikawa
Koji Yamada
Michio Ichimura
Kiroshi Kase
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Publication date
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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has a cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate (cGMP) -specific phosphodiesterase (PDE) inhibitory effect, and is a cardiovascular disease such as thrombosis, angina, hypertension, heart failure, and atherosclerosis.
  • cGMP cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate
  • PDE phosphodiesterase
  • the present invention relates to an imidazoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for treating or alleviating asthma and the like.
  • cGMP plays an important role as a secondary mediator of the intracellular signal transduction mechanism in living organisms.
  • Inhibitors of its degrading enzyme, cGMP-specific PDE increase intracellular cGMP concentration and induce endothelium-derived Potentiating effect of relaxation factors (EDRF), nitrovasodilators or atrial natriuretic peptide ⁇
  • EDRF relaxation factors
  • R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl (the lower alkyl is the same or different and has 1 to 3 cycloalkyl, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, Amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, halogen, or alicyclic heterocyclic group
  • the alicyclic heterocyclic group may be the same or different and may be substituted with lower alkyl having 1 to 3 substituents, aralkyl, lower alkoxy having 1 to 3 substituents, or aromatic heterocyclic ring. May be substituted with a group), cycloalkyl, bicycloalkyl, benzocycloalkyl (the benzocycloalkyl is the same or different and is a lower alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, Lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, sulfonamide, halogen or trifluoromethyl, which may be substituted, lower alkenyl, aryl (where aryl is The same or different substitution number of lower alkyl, lower alkyl, hydroxy, lower alkyl Coxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, monoalkyl-substituted
  • an aromatic heterocyclic group (the aromatic heterocyclic groups may be the same or different and have 1 to 3 substituents, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxyl groups, luponyl, amino, monoalkyl-substituted amino) , Dialkyl-substituted amino, nitro, sulfonamide, halogen, or trifluoromethyl), or aralkyl (the aryl moiety of the aralkyl may be the same or different, and has 1 to 3 lower alkyl, Represents a lower alkoxy, dialkyl-substituted amino, halogen, or trifluoromethyl) or a heterocyclic group formed by including R 1 and R 2 together with N
  • the heterocyclic group is the same or different and is substituted by lower alkyl, aryl or aralkyl having 1 to 3 substituents.
  • R 3 is hydrogen, lower alkyl (said lower alkyl is the same or different 1 to 3 substituents cycloalkyl, human Dorokin, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, Amino, Mono Alkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, halogen, or alicyclic heterocyclic group (the alicyclic heterocyclic group may be the same or different and has 1 to 3 lower alkyl, aralkyl, 1 to 3 substituents) May be substituted with lower alkoxy, or may be substituted with an aromatic heterocyclic group), cycloalkyl, lower alkenyl, aryl (the same or different aryl) 1 to 3 lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl Amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, nitro, sulfonamide
  • the alkyl moiety in lower alkyl and lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, mono- or dialkyl-substituted amino is, for example, a straight-chain or branched C 1-8, for example, Includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, isooctyl, etc.
  • cycloalkyl examples include those having 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc., and bicycloalkyl includes 7 to 10 carbon atoms.
  • bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, and the like are included.
  • benzocycloalkyl benzocycloalkyl having 8 to 12 carbon atoms is included.
  • benzocyclobutyl, indanyl, benzocyclooctyl and the like are included.
  • the lower alkenyl includes straight-chain or branched C 2-6 carbon atoms such as vinyl, aryl, propenyl, methacryl, butenyl, crotyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • Aralkyl, carbon number? And benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like, and aryl include phenyl, naphthyl and the like.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group include tetrahydrofuranyl, tetrahydroviranyl, pyrrolidinyl, piberidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group include pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, phenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, benzophenyl, benzofuryl, indolyl and the like.
  • Heterocyclic groups formed containing N include pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiperazinyl and the like.
  • Halogen means atoms of fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphorus Inorganic acid salts such as acid salts, formates, acetates, benzoates, tartrate, maleate, fumarate, succinate, oxalate, glyoxylate, aspartate, and maleate sulfonate And organic acid salts such as benzenesulfonate.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphorus Inorganic acid salts such as acid salts, formates, acetates, benzoates, tartrate, maleate, fumarate, succinate, oxalate, glyoxylate, aspartate, and maleate sulfonate
  • organic acid salts such as benzenesulfonate.
  • Production method 1 Compound in which X is 0 (la)
  • Compound (la) can be produced according to the following reaction steps.
  • the raw material compound (U) can be obtained according to a known method [Journal “Ob. Organic” Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 40, p. 356 (1975), etc.).
  • the dichloro compound (III) is obtained by mixing the compound (II) with a clotting agent such as phosphorus oxychloride in a solvent such as no solvent or a solvent such as 1,2-dichloroethane at room temperature from the boiling point of the solvent used. In this case, it can be obtained by reacting from room temperature to the boiling point of the clotting agent used for 1 to 24 hours.
  • a clotting agent such as phosphorus oxychloride
  • a solvent such as no solvent or a solvent such as 1,2-dichloroethane
  • the monoamino compound (IV) is obtained by converting the compound (III) and an amine represented by the formula R 1 R 2 ⁇ (wherein R 1 and R 2 are as defined above) in an amount of 1 equivalent to an excess amount, If necessary, it can be obtained by reacting in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a base such as triethylamine and the like at ⁇ 20 ° C. to room temperature for 30 minutes to 24 hours.
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • a base such as triethylamine and the like
  • the diamino compound (V) is obtained by reacting the compound (IV) with one equivalent to an excess of an amine represented by the formula R 3 NH 2 (wherein R 3 is as defined above) or an aqueous solution thereof, It can be obtained by reacting in a solvent such as butanol or the like, if necessary, in a sealed container (in a sealed tube) at room temperature to 150 ° C. for 1 to 24 hours.
  • the diamino form (V) can also be obtained from compound (II) via compound (VI) and compound (VII) by changing the order of the above reaction.
  • compound (VII) is reacted with a hydroxyamine such as 5-amino-11-pentanol, and the obtained hydroxy compound is halogenated by a conventional method.
  • Compound (V) can also be obtained by reacting with compound (V).
  • the triamino compound (VIII) is prepared by converting compound (V) from a solvent used at room temperature under a hydrogen atmosphere in a solvent such as tetrahydrofuran, ethanol or dimethylformamide in the presence of a catalyst such as palladium carbon. It can be obtained by catalytic reduction or reduction in a solvent such as ethanol or water in the presence of a reducing agent such as iron or ferric chloride from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • Compound (Ia) is cyclized by reacting compound (Vin) with one or more equivalents of ⁇ , N'-carbodidimidazole, phosgene, etc. in an inert solvent, if necessary, in the presence of a base.
  • a base examples include triethylamine, pyridine and the like.
  • Inert solvents include water, alcohols (methanol, ethanol, etc.), non-polar solvents (ethyl acetate, ether, etc.), aprotic polar solvents (acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) , Halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.). The reaction is completed in 10 minutes to 48 hours from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • Production method 2 Compound in which X is S (lb)
  • Compound (lb) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (lb) is prepared by combining compound (VIII) with one or more equivalents of N, N'-thiocarbonyldiimidazole, carbon disulfide, thiophosgene, and the like, if necessary, in the presence of a base. It can be obtained by cyclizing by reacting in an inert solvent. Examples of the base and the inert solvent include those similar to those used in the production of compound (Ia). The reaction is completed in 10 minutes to 48 hours from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods can be isolated and purified by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. it can. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Some of the compounds (I) may exist as tautomers, and the present invention includes all possible isomers and mixtures thereof, including these.
  • compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in a free form, it may be dissolved or suspended in an appropriate solvent. It may be cloudy, and an acid may be added to form a salt and then purified.
  • the compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I) obtained by the present invention.
  • Test Example 1 Inhibition of PDE by dog tracheal flat muscle
  • the activity was determined by the method of Kincaid et al. [Methods Enzymo 1. (JD Corbin et al.), 159, 457 (1989), Academic Press, New York]. That is, the measurement of PDE I activity was performed using 1.0 ⁇ M [ 3 H] cAMP as a substrate in the presence of 0.4 mM CaCl 2 and 20 units of calmodulin / ml.
  • PDE II activity use 1.0 z [ 3 HJcA P as a substrate in the presence of 10 M cGMP.
  • PDE III activity use 1.0 M [ 3 H] cAMP as a substrate.
  • the reaction was started by adding the enzyme, and after 10 to 30 minutes at 30 ° C., the reaction was stopped by adding hydrochloric acid. After neutralizing with sodium hydroxide and converting 5'-AMP to adenosine with 5'-nucleotidase, apply the reaction solution to DEAE-Sephadex A-25 column and elute [ 3 H] adenosine with distilled water. Radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. The inhibitor was dissolved in 1.7% DMS0.
  • Table 2 shows the results of PDE inhibitory activity.
  • Table 2 Compound PDEPI1 activity *
  • Test Example 2 Hypotensive action in guinea pigs
  • force trachea was introduced into the trachea, and artificial respiration was performed under the conditions of 10 ml / kg, 60 times / min.
  • a force neuron was introduced into the jugular artery and the jugular vein, which were used for blood pressure measurement and drug administration, respectively.
  • the drug was dissolved in DMS0 (50-1) and administered intravenously using the above-mentioned force-nucleus.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be prepared, for example, into tablets, capsules, injections, drops, suppositories, and other commonly used dosage forms by oral or intramuscular injection.
  • Parenteral administration such as intravenous injection, intraarterial injection, infusion, or rectal administration with suppositories, can be used.
  • dosage forms for oral or parenteral administration generally known methods are applied, for example, various excipients, lubricants, binders, disintegrants, suspensions Agents, isotonic agents, emulsifiers and the like.
  • Examples of the manufacturing carrier used include water, distilled water for injection, physiological saline, glucose, sucrose, mannite, lactose, starch, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, and hydroxydipropylcellulose. , Alginic acid, talc, sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium stearate, urea, silicone resin, sorbitan fatty acid ester, And seric acid esters.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but usually 0.05-5 g / 60 kg / day orally is appropriate, and 0.01-5 mg / kg / min for infusion In this case, it is preferable to keep the daily oral dose within the range not exceeding the limit.
  • the proton nuclear magnetic resonance spectra (NMR) used in Examples and Reference Examples were measured at 270 MHz unless otherwise specified.
  • the peak position is expressed in 1 / 100,000 units (ppm) from tetramethylsilane to the downfield.
  • the peak shape is represented as follows.
  • Example 2 The following compounds of Examples 2 to 38, Examples 76 to 89, and Example 113 were prepared using the corresponding nitro compound obtained in Reference Example in place of 4-benzylamino-7-ethylamino-6-nitroquinoline. Except for using, it was synthesized according to the method of Example 1.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 6.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 7.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 8.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 9.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 11.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 15.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 16.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 17.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 19.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 20.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 21.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 22.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 23.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 24.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 25.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 26.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 27.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 28.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 29.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 31.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 32.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 33.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 36.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 37.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 38.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 39.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 40.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 42.
  • 6-amino-41-benzylamine 7-ethylaminoquinazoline (4.5 g, 15.4 mmol) obtained from 4-benzylamino 7-ethylamino 6-nitroquinazoline obtained in Reference Example 3 by the method of Example 1.
  • ethanol 300 ml
  • carbon disulfide 25 ml
  • triethylamine 9.3 ml, 66.4 mmol
  • Water was added to the reaction solution, and the resulting crystals were collected by filtration and recrystallized from a mixed solvent of dimethylformamide and ethanol to give the title compound (3.54 g, 60.6%).
  • Example 40 to 75 The compounds of the following Examples 40 to 75, Examples 90 to 102, Examples 104 to 112, Example 114 and Example 115 are referred to in Reference Examples instead of 4-benzylamine 7-ethylethylamine 6-nitroquinazoline. Synthesized according to the method of Example 39 except that the corresponding nitro compound obtained was used.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 6.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 8.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 9.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 14.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 15.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 16.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 17.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 18.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 19.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 20.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 22.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 23.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 24.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 25.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 26.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 27.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 28.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 29.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 30.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 31.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 32.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 33.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 34.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 35.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 36.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 37.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 38.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 39.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 42.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 43.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 45.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 46.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 47.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 49.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 50.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 52.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 53.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 54.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 55.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 56.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 43.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 44.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 49.
  • Example 100 3-Ethyl-8_ [1— (3-pyridyl) ethylamino] 1,2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline-2-thione dihydrochloride (Compound 100) In Reference Example 53 It was synthesized from the obtained compound.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 54.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 55.
  • the obtained solid A (1.84 g) was dissolved in a mixed solution of ethanol (30 ml) _tetrahydrofuran (20 ml), and a suspension of 10-palladium carbon (200 mg) in water (5 ml) was added. The mixture was stirred at 40 ° C for 4 hours. After the reaction solution was filtered using a filter aid, the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in ethanol (30 ml), and triethylamine (1.7 ml, 12.2 mmol) and carbon disulfide (10 ml) were added, followed by stirring at room temperature overnight.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 60.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 61.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 62.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 64.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 67.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 67.
  • the compound was synthesized from the compound obtained in Reference Example 68.
  • the present invention has a potent and selective cGMP-specific PDE inhibitory action, and is useful for treating or alleviating cardiovascular diseases such as thrombosis, angina pectoris, hypertension, heart failure, arteriosclerosis, and asthma.
  • a quinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
ィミダゾキナゾリン誘導体
技 術 分 野
本発明は、 サイクリックグアノシン 3' , 5' 一 1燐酸(cGMP)特異的ホスホ ジエステラーゼ (PDE) 阻害作用を有し、 血栓症、 狭心症、 高血圧、 心不全、 動脈 硬化等の心血管病、 喘息等の治療または緩和に有用なィミダゾキナゾリン誘導体 またはその薬理的に許容される塩に関する。
従 来 の 技 術
cGMPは、 生体の細胞内情報伝達機構の二次伝達物質として重要な役割を果たし ており、 その分解酵素である cGMP特異的 PDE の阻害薬は、 細胞内の cGMP濃度を上 昇し、 内皮由来弛緩因子 (EDRF)、 ニトロ系血管拡張薬あるいは心房性ナトリウム 利尿ペプチドの効果の増強作用ゃ抗血小板、 抗血管攣縮、 血管拡張作用等を示し、 狭心症、 高血圧、 うつ血性心不全、 PTCA後再狭窄、 末梢血管病、 気管支炎、 慢性 喘息、 アレルギー性喘息、 アレルギー性鼻カタル、 綠内症、 過敏性腸症候群等の 消化管の疾患等の治療に有用である。
ジャーナル 'ォブ ' メディシナル 'ケミストリー (J. Me d. Ch em. ) . 29巻、 972ページ ( 1 986年) 、 ジャーナル ·ォブ . メディシナル ·ケミ ストリ一 (J. Me d. Ch em. ) . 32巻、 2247ページ (1 989年) 、 ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー (J. Or g. Ch em. ) , 5 1巻、 6 1 6ページ ( 1 986年) およびこれらの引用文献に、 ィミダゾ [4,5 -g] キナゾリン誘導体の PDE阻害作用及びアデノシン受容体拮抗作用について記 載されている。 しかし、 これらの化合物は、 特に強い PDE阻害剤ではなく、 また 選択的 cGMP特異的 PDE阻害剤でもない。 発本発明は、 式 ( I ) の 示
Figure imgf000004_0001
{式中、 R 1 及び R 2 は同一または異なって、 水素、 低級アルキル (該低級アル キルは、 同一または異なって置換数 1〜3のシクロアルキル、 ヒドロキシ、 低級 アルコキン、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置 換ァミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 ハロゲン、 または脂環式複素環基
(該脂環式複素環基は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ァラ ルキル、 置換数 1〜3の低級アルコキシで置換されていてもよいァリール、 また は芳香族複素環基で置換されていてもよい) で置換されていてもよい) 、 シクロ アルキル、 ビシクロアルキル、 ベンゾシクロアルキル (該ベンゾシクロアルキル は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルコ キシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミ ノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフ ルォロメチルで置換されていてもよい) 、 低級アルケニル、 ァリール (該ァリー ルは、 同一または異なって置換数〗〜 3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アル コキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換ァ ミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリ フルォロメチルで置換されていてもよい) 、 芳香族複素環基置換アルキル (該芳 香族複素琛基部分は、 同一または異なって /1換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロ キシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノ アルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲ ン、 トリフルォロメチルで、 またアルキル部分はァリールで置換されていてもよ レ、) 、 芳香族複素環基 (該芳香族複素環基は、 同一または異なって置換数 1〜3 の低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシ力 ルポニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフルォロメチルで置換されていてもよ い) 、 またはァラルキル (該ァラルキルのァリール部分は、 同一または異なって 置換数 1〜3の低級アルキル、 低級アルコキシ、 ジアルキル置換アミノ、 ハロゲ ン、 またはトリフルォロメチルで置換されていてもよい) を表すか、 または R 1 と R 2 が一緒になつて、 Nを含んで形成される複素環基 (該複素環基は、 同一ま たは異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ァリール、 またはァラルキルで置換 されていてもよい) を表し、 R 3 は水素、 低級アルキル (該低級アルキルは、 同 一または異なって置換数 1〜3のシクロアルキル、 ヒ ドロキン、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジ アルキル置換アミノ、 ニトロ、 ハロゲン、 または脂環式複素環基 (該脂環式複素 環基は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ァラルキル、 置換数 1〜 3の低級アルコキシで置換されていてもよいァリール、 または芳香族複素環 基で置換されていてもよい) で置換されていてもよい) 、 シクロアルキル、 低級 アルケニル、 ァリール (該ァリールは、 同一または異なって置換数 1〜3の低級 アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボ二 ル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホ ンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフルォロメチルで置換されていてもよい) 、 芳 香族複素環基置換アルキル (該芳香族複素環基部分は、 同一または異なって置換 数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキン、 カルボキシ、 低級アル コキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 トリフルォロメチルで、 またアルキル部分 はァリールで置換されていてもよい) 、 芳香族複素環基 (該芳香族複素環基は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジ アルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフルォロ メチルで置換されていてもよい) 、 またはァラルキル (該ァラルキルのァリール 部分は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 低級アルコキシ、 ジ アルキル置換アミノ、 ハロゲン、 またはトリフルォロメチルで置換されていても よい) を表し、 Xは 0または Sを表す } で表されるイミダゾキナブリン誘導体 (以下、 化合物 ( I ) という。 他の式番号の化合物についても同様である) また はその薬理的に許容される塩に関する。
式 ( I ) の各基の定義において、 低級アルキル及び低級アルコキシ、 低級アル コキシカルボニル、 モノまたはジアルキル置換ァミノにおけるアルキル部分とし ては、 直鎖または分技状の炭素数 1〜8の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec-プチル、 tert- プチル、 ペンチル、 ィ ソペンチル、 ネオペンチル、 sec-ペンチル、 tert- ペンチル、 へキシル、 イソへ キシル、 ヘプチル、 ォクチル、 イソォクチル等が包合される。 シクロアルキルと しては、 炭素数 3〜8の、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチ ル、 シクロへキンル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が包含され、 ビシクロ アルキルとしては、 炭素数 7〜1 0の、 例えばビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプチル、 ビシ クロ [2. 2. 2] ォクチル、 ビシクロ [3. 3. 1 ] ノニル等が包含され、 ベンゾシクロア ルキルとしては、 炭素数 8〜1 2の、 例えばベンゾシクロブチル、 インダニル、 ベンゾシクロォクチル等が包含される。 低級アルケニルとしては、 直鎖または分 技状の炭素数 2〜 6の、 例えばビニル、 ァリル、 プロぺニル、 メタクリル、 ブテ ニル、 クロチル、 ペンテニル、 へキセニル等が包含される。 ァラルキルとしては、 炭素数?〜 1 5のベンジル、 フエネチル、 ベンズヒドリル、 ナフチルメチル等が 包含され、 ァリールとしては、 フエニル、 ナフチル等が包含される。 脂環式複素 環基としては、 テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロビラニル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリ ニル等が包含される。 芳香族複素環基としては、 ピリジル、 ピリ ミジル、 キノ リ ル、 イソキノ リル、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ベンゾチェ二 ル、 ベンゾフリル、 インドリル等が包含される。 Nを含んで形成される複素環基 としては、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホ リノ、 ホモピペラジニル等が包含される。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素の各原子を意味する。 化合物 (I) の薬理的に許容される塩としては、 薬理的に許容される酸付加塩 が挙げられ、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 シユウ酸塩、 グリオキシル酸塩、 ァスパラギン酸塩、 メ夕ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
次に、 化合物 (I) の製造法について説明する。
製造法 1 : Xが 0である化合物 (l a)
化合物 (l a) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
(ΙΙΙΛ)
Figure imgf000008_0001
SPlOIP6d£IJDd 8W90/S6 0/Α
Figure imgf000009_0001
(vm) (la)
(式中、 R1 、 R2 及び R3 は前記と同義である)
原料化合物 (U) は、 公知の方法 [ジャーナル 'ォブ 'オーガニック 'ケミス トリー (J. Or g. Ch em. ) , 40巻、 356ページ ( 1 975年) 等] に従い得ることができる。
ジクロロ体 (III)は、 化合物 (II) とォキシ塩化リン等のクロ口化剤とを、 無 溶媒もしくは 1, 2—ジクロロェタン等の溶媒中、 室温から使用される溶媒の沸 点で、 無溶媒の場合は室温から使用されるクロ口化剤の沸点で、 1〜24時間反 応させることにより得ることができる。 次いで、 モノアミノ体 (IV) は、 化合物 (III)と 1当量から過剰量の式 R1 R2 ΝΗ (式中、 R1 及び R2 は前記と同義 である) で表されるァミンとを、 必要により トリエチルァミン等の塩基の存在下、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 — 20°Cから室温で、 30分から 24時間反応 させることにより得ることができる。 さらに、 ジアミノ体 (V) は、 化合物 (IV ) と 1当量から過剰量の式 R3 NH2 (式中、 R3 は前記と同義である) で表さ れるァミンまたはその水溶液とを、 エタノール、 ブタノール等の溶媒中、 必要に より密閉容器を用いて (封管中) 、 室温から 1 50°Cで、 1〜24時間反応させ ることにより得ることができる。 また、 ジァミノ体 (V) は、 上記の反応の順番 を変更することにより、 化合物 (II) から、 化合物 (VI) 及び化合物 (VII)を経 て得ることもできる。
また、 化合物 (VII)に 5—アミノー 1一ペン夕ノール等のヒドロキシアミンを 反応させ、 得られるヒドロキシ体を常法によりハロゲン化し、 次いで適当なアミ ンと反応させることによつても、 化合物 (V) を得ることができる。
トリアミノ体 (VIII) は、 化合物 (V) を、 パラジウム炭素等の触媒の存在下、 テトラヒドロフラン、 エタノール、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 水素雰囲 気下、 室温から使用される溶媒の沸点で接触還元するか、 もしくは、 鉄,塩化第 二鉄等の還元剤の存在下、 エタノール、 水等の溶媒中、 室温から使用される溶媒 の沸点で還元することにより得ることができる。
化合物 (I a) は、 化合物 (Vin) と 1当量以上の Ν, N' —カルボ二ルジィ ミダゾ一ル、 ホスゲン等とを、 必要により塩基の存在下、 不活性溶媒中反応させ て環化させることにより得ることができる。 塩基としては、 トリェチルアミン、 ピリジン等が挙げられる。 不活性溶媒としては、 水、 アルコール (メタノール、 エタノール等) 、 非極性溶媒 (酢酸ェチル、 エーテル等) 、 非プロトン性極性溶 媒 (ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等) 、 ハロゲン化炭化水素 (ジクロロメタン、 クロロホ ルム等) 等が挙げられる。 反応は、 0°Cから使用される溶媒の沸点で、 1 0分〜 48時間で終了する。
製造法 2 : Xが Sである化合物 ( l b)
化合物 ( l b) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000010_0001
(VIII) (lb)
(式中、 R1 、 R2 及び R3 は前記と同義である)
化合物 ( l b) は、 化合物 (VIII) と 1当量以上の N, N' —チォカルボニル ジイミダゾール、 二硫化炭素、 チォホスゲン等とを、 必要により塩基の存在下、 不活性溶媒中反応させて環化させることにより得ることができる。 塩基及び不活 性溶媒としては、 化合物 (I a) を製造する際と同様のものが挙げられる。 反応 は、 0°Cから使用される溶媒の沸点で、 1 0分〜 48時間で終了する。
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、 有機合成化学で常用される精 製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー 等に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては特に精製するこ となく次の反応に供することも可能である。
化合物 (I) の中には、 互変異性体が存在し得るものもあるが、 本発明は、 こ れらを含め、 全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。
化合物 (I) の塩を取得したいとき、 化合物 (I) が塩の形で得られる場合に はそのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 適当な溶媒に 溶解または懸濁し、 酸を加え塩を形成させて iji離精製すればよい。
また、 化合物 (I)及びその薬理的に許容される塩は、 水あるいは各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明に包含される。 本発明によって得られる化合物 ( I) の具体例を第 1表に示す。
第 1表一 1
Figure imgf000012_0001
化合物 号 X R1 R2 R3
1 0 一 CH2 、 /> H C2H5
2 0 -CH2-^ H CH3
Figure imgf000012_0002
6 0 一 CH2~Q H O
7 0 一 CH2HQ H -O
8 0 -CH2-^ H -O
9 0 一 CH2--Q H -O
Figure imgf000012_0003
第 1表一 2
Figure imgf000013_0001
化合物^号 X R1
1 1 0 -CH2-^N H C2H5
Figure imgf000013_0002
13 O 一 CH H C2H5 14 0 CH2-^-OCH3 H C2H5
Figure imgf000013_0003
17 0 -CH ^"CH3 H C2H5
C CF
18 0 -ChW、 ,〉 H C2H5
Figure imgf000013_0004
r
20 0 一 CH2H^F H C 2Hn5 第 1表一 3
Figure imgf000014_0001
化合物番号 X R
21 0 一 CH >-CI H C2H5
Figure imgf000014_0002
27 0 - (CH2)2^_^ H C2H5
Figure imgf000014_0003
第 1表一 4
Figure imgf000015_0001
化合物^号 X R,
31 O C, 2Hn5
32 O C2 2Hn5
33 O C 2ゥ Hn5
Figure imgf000015_0002
34 O -(CH2)5- Cク 2 Hn5 35 O 一 (CH2)2-N(CH3)2 CH3 C2H5 36 O -(CH2)3-N-(CH2)2- C2H5
CH3
37 H C2H5 38 O — CH2-^ H C2H5 第 1表一 5
Figure imgf000016_0001
1 化合物^号 X R
Figure imgf000016_0002
笫 1表一 6
Figure imgf000017_0001
第 1表-
Figure imgf000018_0001
化合物番号 X R1
57 S 一 CH / CI H C2H5
Figure imgf000018_0002
66 S —。Η2 Η C 2 ΗΠ 5 第 1表一 8
Figure imgf000019_0001
化合物 Φ号 X R R
Figure imgf000019_0002
68 S -(CH2)2-N-(CH2)2- C2H5
69 S
70 S
Figure imgf000019_0003
71 S - 2)5- Cク 2 Hn5 72 S 一 (CH2)2-N(CH3)2 CH3 Cゥ
2 Hn5 73 S -(CH2)3-N-(CH2)2- C2H5
Figure imgf000019_0004
75 S — CH2-^_ H C2H5 第 1表一 9
Figure imgf000020_0001
化合物^号 X R1 R2
Figure imgf000020_0002
77 0 -(CH2)2-N 、 ノ b H C H5
Figure imgf000020_0003
79 0 -(CH2)2-^ H C2H5
80 o "(CH2)2-^N H C2H5
81 0 -(CH2)2 - N H C2H5
Figure imgf000020_0004
83 0 -CH2^^-N(CH3)2 H C2H5
第 1表一 1 0
Figure imgf000021_0001
化合物桥号 X R, R2 R?
Figure imgf000021_0002
87 O -(CH2)3-N N-^ H C2H5
Figure imgf000021_0003
第 1表一 1 1
Figure imgf000022_0001
化合物^号 X R1 R2 R
90 S -(CH2)3- (jD H C2H5 91 S "(CH2)2-N p H C2H5
Figure imgf000022_0002
93 S "(CH2)2-^ H C2H5 94 S "(CH2)2-^N H C2H5
Figure imgf000022_0003
97 S -CH2-^-N(CH3)2 H C2H5
第 1表一 1 2
Figure imgf000023_0001
化合物^号 X R1 R2 ^
Figure imgf000023_0002
101 S -(ΟΗ2)3-Ν _^Ν-^ Η C2H
Figure imgf000023_0003
103 S -(CH2)3-N^¾ Η C2 2HΠ5
第 1表一 1 3
Figure imgf000024_0001
化合物桥号 X R1 R2 R?
104 S -(CH2)3-N(CH3)2 H C2H5
Figure imgf000024_0002
106 S -(CH2)3-N(C2H5)2 H C2H5 107 S -(CH2)4-N __ N-^-OCH3 H C2H5
108 S — CH2-^ N-CH2-^^ H C2H5
109 S -(CH2)3-N N-<^ H C2H5
110 s -(CH2)3- Qs H C 2Hn5
第 1表一 1 4
Figure imgf000025_0001
化合物 号 X R1
Figure imgf000025_0002
113 0 -(CH2)5-Qs H C 2Hn5
114 S -(CH2)5-NJS H Co 2Hn5
Figure imgf000025_0003
次に、 代表的な化合物 ( I) の PDE阻害作 JIおよび薬理作用について試験例に より具体的に説明する。
試験例 1 :ィヌ気管平^筋山来の PDE に対する阻害作川
(1) 酵素の精製
Torphyらの方法 [モレキュラー · ファ一マコ口ジー (Mo l . Ph a rma c o 1. ) 、 3 7巻、 2 0 6頁 ( 1 9 9 0年) ] に準じて、 ィヌ気管平滑筋より PD E I (カルモジユリンで活性化される PDE )、 PDE 11 (cGMP で活性化される PDE )、 PDE III (cGMPで阻害される cAMP特異的 PDE)、 PDE IV (cAMP特異的 PDE ) 及び PDE V (cGMP特異的 PDE ) を精製した。
(2)PDE活性測定法
活性は、 Kincaid らの方法 [メッツズ 'イン 'ェンジモロジ一 (Me t h o d s En z ymo 1. ) (J.D. Corbin ら) 、 1 5 9巻、 4 5 7頁 ( 1 9 8 8 年) 、 Academic Press, New York] を基礎に測定した。 すなわち、 PDE I 活性測 定の場合は、 基質として 1.0 ^M[3H]cAMP を用い、 0.4mMCaCl2、 カルモジュリン 20units/ml 共存下に行った。 PDE II活性測定の場合は、 基質として 1.0 z [3H JcA P を用い、 10 M cGMP共存下に、 また、 PDE III 活性測定の場合は、 基質と して 1.0 M[3H]cAMP を、 PDE IV活性測定の場合は、 基質として 1.0 z [3H]cA P を、 PDE V 活性测定の場合は、 基質として 1.0 i [3H]cGMP を用いた。 また、 PDE III 活性測定の場合、 混在する PDE IV活性を阻害するため、 PDE IV選択的阻 害剤であるロリプラム を添加した。 PDE IV活性測定の場合、 混在する PDE III 活性を阻害するため、 cGMP 25 in を添加した。 それぞれの反応は、 以下の ような組成バッファ一中で行った。
50mM N, N—ビス (2—ヒドロキシェチル) 一 2—アミノエタンスルホン酸 (pH7.2)、 ImM gC 、 0. lmg/ml大豆トリプシンインヒビ夕一
反応は、 酵素添加により開始し、 30°Cで 10〜30分経過した後、 塩酸添加により 停止した。 その後、 水酸化ナトリウムで中和し、 5'- AMPを 5'- ヌクレオチダーゼ でアデノシンに変換後、 反応液を DEAE- Sephadex A- 25カラムにかけ、 蒸留水で [3 H]アデノシンを溶出し、 液体シンチレ一ションカウンタ一で放射活性を測定した。 阻害剤は、 1.7%DMS0に溶解した。
PDE 阻害活性の結果を第 2表に示す。 第 2表 化合物 PDEPI1害活性 *
PDE V III IV I II
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
39 0.18 1100 > 10000 58%(10 ) 61¾(10^M)
Figure imgf000027_0003
47 91¾(lnM) 60¾(l/iM) 20¾(10 M) 12¾(10 M) 19¾(10^M)
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0005
阻害率 (!¾表示) または lC5n 値 (n )
試験例 2 :モルモッ トにおける降圧作用
ペントバルビタール麻酔を行ったモルモッ トを仰向けに固定した後、 気管に力 ニューレを揷入し、 10ml/kg 、 60回/ 分の条件で人工呼吸を行った。 また、 頸動 脈及び頸静脈に力ニューレを揷入し、 各々血圧測定用と薬物投与用に用いた。 薬 剤は、 DMS0(50 〃1)に溶解し、 上記の力ニューレを用いて静脈内投与した。
薬物投与前値(100%)に対する平均血圧 (πιΒΡ) の最大変動値 (%表示) を求めた c その結果を第 3表に示す c
第 3表 降圧活性(モルモッ 卜、 i . v. ) 薬物投与量 10 30
( / g/kg)
DMS0のみ
mBP(%) 1 13. 40 1 15. 30 107. 30 101. 70
+ SEM 4. 10 5. 20 4. 70 3. 60 化合物 39と DMS0
mBP(%) 100. 20 89. 00 72. 30 51. 20
+ SEM 5. 10 6. 80 7. 70 5. 70
化合物 ( I ) またはその薬理的に許容される塩は、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 点滴剤、 坐剂等の通常適用される剤形に調製して経口的にあるいは筋肉 內注射、 静脈内注射、 動脈内注射、 点滴、 坐剤による直腸内投与のような非経口 的投与で投与することができる。 それらの経口的または非経口的に投与する剤形 の製剤化には通常知られた方法が適用され、 例えば、 各種の賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤、 崩壤剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 乳化剂等を含有していてもよい。
使用する製剂用担体としては、 例えば、 水、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 グル コース、 白糖、 マンニッ ト、 ラク トース、 でん粉、 セルロース、 メチルセル口一 ス、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキジプロピルセルロース、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸水素カルシウム、 ステア リン酸マグネシウム、 尿素、 シリコーン樹脂、 ソルビ夕ン脂肪酸エステル、 グリ セリン酸エステル等があげられる。
投与量及び投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 通常、 経口で 0.05- 5g/60kg/ 日が適当であり、 点滴の場合は、 0.01-5mg/kg/分で 1 日当り経口投与量の限度を越えない範囲とするのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例及び参考例によって本発明の態様を説明する。
実施例及び参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スぺクトル (NMR) は、 特に指示がないかぎりは 270MHzで測定されたものである。 また、 ピーク位置は、 テトラメチルシランからダウンフィ一ルドへ 1 0 0万分の 1単位(ppm) で表現す る。 ピーク形状は次のように表す。
s:シングレツ ト、 d:ダブレツ ト、 t:トリプレツ ト、 q:カルテツ ト、 m:マルチプ レッ ト、 br: ブロード
参考例 1
4—ベンジルァミノ一 7—クロ口一 6—二卜ロキナゾリン
7—クロ口一 6—二トロ一 4 ( 3 H) —キナゾロン [ジャーナル 'ォブ 'ォー ガニック .ケミストリ一 (J. O r g. Ch em. ) . 4 0巻、 3 5 6頁 ( 1 9 75年) 等] (10g, 54.8mmol) を、 氷冷下に冷却したォキシ塩化リン(40ml)に加 え、 徐々に昇温して、 2 時間還流した。 減王濃縮後、 残渣に、 トリェチルァミン (200ml, 1.43mol)及びベンジルァミン(40ml, 366mmol) をテトラヒドロフラン(5 00ml) に溶解した溶液を氷冷下に加えた。 室温まで昇温した後、 終夜撹拌した。 減圧濃縮後、 水及びクロ口ホルムを加え、 有機層を分離した。 水層をクロ口ホル ムで抽出後、 有機層と合わせて水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 メタノール及び水の混合溶媒を加え、 析出した結晶を濾取すること により、 標記化合物(8.55g, 49.6%)を得た。
'H-N RCD SO-de+CDCls, 90MHz) 5 (ppm): 4.8 (2H, d, J=5.5Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 7.87(1 H, s), 8.63(1H, s), 8.9-9.2(111, br), 9.23(1H, s).
参考例 2
4一ベンジルァミノー 7—メチルァミノー 6—ニトロキナゾリン
参考例 1で得られた 4一ベンジルァミノー 7—クロロー 6—二トロキナゾリン (4.3g, 13.7讓01)を、 40% メチルァミ ン水溶液(35ml)及びエタノール(65ml)の混 合溶液に懸濁させ、 封管中、 110でで 4時間 40分反応させた。 室温まで冷却後、 水に注ぎ、 析出した結晶を濾取することにより、 標記化合物(3.84g, 90.5 )を得 た。
'H-NMRCDMSO-ds, 90MHz) 5 (ppm): 2.95 (3H, d, J=6Hz), 4.73 (2H, d, J=6Hz), 6. 79(1H, s), 7.2-7.4 (5H, m), 7.7-8.0(1H, m), 8.33 (1H, s), 9.ト 9.3(1H, m), 9.30(1H, s).
参考例 3
4一ベンジルァミノー 7—ェチルァミノ一 6—二トロキナゾリン
40% メチルアミン水溶液に代えて 70%ェチルアミ ン水溶液を用いる以外は、 参 考例 2の方法に準じて、 標記化合物 (収率 61.3 )を得た。
'H-N RCD SO-de+CDCh, 90ΜΗζ) δ (ppm): 1.40C3H, t, J=7.1Hz), 3.2-3.6 (2H, m), 4.83(2H, d, J=5.5Hz), 6.91(1H, s), 7.2- 7.5(5H, m), 7.5- 7.8(1H, br), 8.42(1H, s), 8.90(1H, br), 9.33(1H, s).
参考例 4
4一ベンジルァミノ一 7 -イソプロピルァミノ一 6—ニトロキナゾリン
参考例 1で得られた 4一べンジルアミノー 7—クロロー 6—二トロキナゾリン (2. lg, 6.7mmol) 及びイソプロピルアミ ン(18ml, 438.8mmol) の混合物を、 封管 中、 120 °Cで 4 時間加熱撹拌した。 減圧濃縮後、 残渣に、 水及びエタノールの混 合溶媒を加え、 析出した粗結晶を濾取した。 これをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 (酢酸ェチル:へキサン = 5 : 1〜 1 : 1のグラジェント溶出) で精製 することにより、 標記化合物の結晶(805.2mg, 35.8%)を得た。
!H-N R(CDC13, 90MHz) ά (ppm): 1.35C6H, d, J=6.37Hz), 3.84(1H, m), 4.85 (2H, d, J=5.5Hz), 6.35 (1H, m), 7.0K1H, s), 7.34-7.44(5H, m), 7.68(1H, m), 8. 53(1H, s), 8.73(1H, s).
参考例 5
一ベンジルァミノ一 6—二トロ— 7— (n -プロピルァミノ) キナゾリン (化合 物 A) 及び 6—ニトロ一 4, 7—ビス (n-プロピルァミノ) キナゾリン (化合物 B) 参考例 1で得られた 4—ベンジルァミノ— 7—クロロー 6—二トロキナゾリン (2.3g, 7.3mmol) 、 n-プロピルアミン(10ml, '235mmol) 及びエタノール(10ml)の 混合物を、 封管中、 120 °Cで 5 時間加熱撹拌した。 反応液に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム〜クロロホルム : メタノ一ル= 2 5 : 1のグラジェント溶出) で精製することにより、 化合物 Aの結晶(300mg, 12 %)及び化合物 Bの結晶(910mg, 43%)を得た。
化合物 A
'H-NMRCCDCh) (5(ppm): 1.07(3H, t, J=7.4Hz), 1.80(2H, m), 3.42(2H, dt, J =6.9, 11.4Hz), 4.88 (2H, d, J=5. Hz), 6.50(1H, m), 7.08(1H, s), 7.29-7.41 (5H, m), 7.83(1H, m), 8.54(1H, s), 8.77(1H, s).
化合物 B
'H-N RCDMSO-de) 5(ppm): 0.94(6H, t, J=7.4Hz), 1.66(4H, m), 3.33 (2H, m), 3.46 (2H, m), 6.83(lHf s), 7.80(1H, t, J=5.4Hz), 8.31(1H, s), 8.71 (1H, t, J=5.4Hz), 9.23 1H, s)。
以下に示す参考例 6〜参考例 11の化合物は、 イソプロピルアミンに代えて相当 するアミンを用いる以外は、 参考例 4の方法に準じて合成した。
参考例 6
4一ベンジルァミノ一 7— (n -プチルァミノ) 一 6—ニトロキナゾリン
]H-N R(CDC13) 5(ppm): 0.99(3H, t, J=7. Hz), 1.50(2H, m), 1.75 (2H, m), 3. 32(2H, dt, J=6.9, 11.4Hz), 4.86(2H, d, J=4.9Hz), 6.46(1H, m), 7.01(1H, s), 7.30-7.42(5H, m), 7.77(1 H, m), 8.53(1H, s), 8.74(1H, s).
参考例 7
4一ベンジルァミノー 7—シクロペンチルァミノー 6—二トロキナゾリン
'Η- NMR(DMS0- d6, 90ΜΗζ) δ (ppm): 1.5 - 2.3(8H, m), 3.9-4.2(1Η, m), 4.75 (2H, d, J=5.7Hz), 6.9K1H, s), 7.2-7.4(5H, m), 7.6K1H, br d, J=5.9Hz), 8.33 (1H, s), 9.1-9.3C1H, br), 9.29 (1H, s).
参考例 8
4—ベンジルァミノ一 7—シクロへキシルァミノー 6—二トロキナゾリン 'H-NMRCDMSO-de, 90MHz) δ (ppm): 1.2-2.2(1 OH, m), 3.5-3.9(1H, m), 4.73 (2H, d, J=5Hz), 6.9K1H, s), 7.2- 7.5(5H, m), 7.57(1H, d, J=7Hz), 8.3K1H, s), 9.2-9.4(lH, m), 9.39(1H, s).
参考例 9
4—ベンジルァミノ一 7—シクロへプチルァミノー 6—二トロキナゾリン
!H-NMRCCDCla) 5 (ppm): 1.54-2.08(12H, m), 3.63(1H, m), 4.85 (2H, d, J=4.0
Hz), 6.89(1H, m), 6.98(1H, m), 7.25-7.40 (5H, m), 7.80(1H, m), 8.50(1H, s), 8.831H, s).
参考例 10
4—ベンジルァミノー 7—シクロォクチルァミノ一 6—二トロキナゾリン
'H-N RCD SO-de, 90MHz) 5 (ppm): 1.43- 1.92(14H, m), 3.6- 4.0(1H, m), 4.75(2 H, d, J=5.7Hz), 6.8K1H, s), 7.2-7.4 (5H, m), 7,5- 7.7(1H, m), 8.32(1H, s),
9.1-9.3C1H, m), 9.29(1H, s).
参考例 11
4, 7—ビス (ベンジルァミノ) 一 6—二トロキナゾリン
- NMR(DMS0-d6, 90MHz) d (ppm): 4.69(2H, d, J=5.9Hz), 5.10 (2H, s), 6.83(1 H, s), 7.25-7.45(1 OH, m), 8.46(1H, s), 8.75-8.85(1H, m), 8.82 (lH, s). 参考例 12
7—ェチルァミノ一 6—二トロー 4 ( 3 H) 一キナゾロン
7—クロ口- 6—ニトロ— 4 ( 3 H) 一キナゾロン(6.31g, 28.4mmol) のエタ ノール溶液(70ml)に 70%ェチルアミン水溶液(40ml)を加え、 封管中、 110 °Cで 4 時間加熱撹拌した。 室温まで冷却後、 水に注ぎ、 析出した結晶を濾取した。 エタ ノールで洗浄後、 乾燥することにより、 標記化合物(2.6g, 39¾) を得た。
'H-NMR(D SO-de) <5(ppm): 1.26 (3H, t, J=6.9Hz), 3.35-3.50 (2H, m), 6.92(1 H, s), 8.071H, s), 8.10-8.15(1H, m), 8.74(1H, s), 11.9-12.2(1H, br).
参考例 13
4一クロロー 7—ェチルァミノー 6—二トロキナゾリン
参考例 12で得られた 7—ェチルアミノー 6—二トロ— 4 (3H) —キナゾロン (2.05g, 8.76mmol) をォキシ塩化リン(20ml)に加え、 120でで 2時間撹拌した。 溶媒留去後、 トルエンと共沸させ、 精製することなく次反応に使用した。
参考例 14
7—ェチルアミノー 6—ニトロ一 4— (4—ピリジルメチルァミノ) キナゾリン 7—ェチルァミノ— 6—ニトロ一 4 ( 3 H) 一キナゾロン(737.9mg, 3.15mmo 1)から参考例 13の方法により得られる 4—クロロー 7—ェチルァミノー 6—ニト 口キナゾリンのテトラヒ ドロフラン溶液(20ml)に、 氷冷下、 トリェチルァミ ン(1 0ml, 72.1讓 ol)及び 4—ピコリルアミン(4ml, 39.4mmol) を加え、 室温で 13時間 撹拌した後、 55°Cで 4 時間撹拌した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (酢酸ェチル:へキサン = 9 : 1で溶出) で精製することにより、 標記化合物(780mg, 76%)を得た。
'Η- NMR(CDC13) d(ppm): 1·42(3Η, t, J=6.9Hz), 3.4K2H, m), 4.94 (2H, d, J= 3.5Hz), 7.10(1H, s), 7.35 (2H, m, J=7.9Hz), 7.75 (2H, d, J=7.9Hz), 8.0K1H, br), 8.54(1H, s), 8.67(1 H, m), 8.90(1H, s).
以下に示す参考例 15〜参考例 65の化合物は、 4一ピコリルァミ ンに代えて相当 するァミンを用いる以外は、 参考例 14の方法に準じて合成した。
参考例 15
7ーェチルァミノ一 6—二トロ一 4— (3—ピリジルメチルァミノ) キナゾリン 'H-N RCD SO-de) 5(ppm): 1.26C3H, t, J=6.9Hz), 3.37(2H, m), 4.76 (2H, d, J=5.4Hz), 7.36(1H, m), 7.77 (2H, m), 8.32(1 H, s), 8.47(1H, dd, J=5.0, 1.5 Hz), 8.60(1H, br), 9.24(1H, m), 9.26(1H, s).
参考例 16
7—ェチルァミノ一 6—ニトロ一 4— ( 2—ピリジルメチルァミノ) キナゾリン 'H-NMRCD SO-de) 5(ppm): 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 3.39 (2H, m), 4.83 (2H, d, J=5.6Hz), 6.89 (2H, d, J=5.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=7.3, 5.0Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 7.74(2H, m), 8.30 (1H, s), 8.52(1H, d, J=4.6Hz), 9.33(1H, s), 9. 35(1H, br).
参考例 17
7ーェチルァミノ一 4— (4—メ トキシベンジルァミノ) 一 6—二トロキナゾリ ン ■H-N RCCDCh) 5(ppm): 1.40C3H, t, J=7.2Hz), 3.37(2H, dq, J=7.2, 5.0Hz), 3.8K3H, s), 4.78 (2H, d, J=5.3Hz), 6.2-6.3(1H, m), 6.90(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(1H, s), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 8.55(1H, s), 8.71(1H, s).
参考例 18
7ーェチルァミノ一 4一 ( 3—メ トキシベンジルァミノ) 一 6—二トロキナゾリ ン
'H-NMRCCDC ) ά(ρρπι): 1.40 (3Η, t, J=7.3Hz), 3.37(2H, dq, J=7.3, 4.9Hz), 3.80(3H, s), 4.83(2H, d, J=5.2Hz), 6,2- 6.3(1H, m), 6.86(1H, dd, J=8.2, 2.4Hz), 6.9-7.0C3H, m), 7.25- 7.35(1H, m), 7.6- 7.7(1H, m), 8.55(1H, s), 8. 72(1H, s).
参考例 19
7ーェチルァミノ一 4一 (2—メ トキシベンジルァミノ) 一 6—二トロキナゾリ ン
'H-NMRCCDCh) 5(ppm): 1.40(3H, t, J=7.1Ηζ), 3.37 (2H, dq, J=7.3, 5.0Hz), 3.93(3H, s), 4.86 (2H, d, J=5.6Hz), 6.45- 6.55(1H, m), 6.85-7.0(3H, m), 7. 25-7.40 (2H, m), 7.65-7.75(1H, m), 8.53(1H, s), 8.67(1H, s).
参考例 20
7—ェチルァミノ一 4— (4一メチルベンジルァミノ) 一 6—ニトロキナゾリン 'H-N RCCDCh) 5(ppm): 1.41(3H, t, J=7.1Hz), 2.33 (3H, s), 3.39 (2H, q, J= 7.1Hz), 4.77(2H, s), 6.90(1H, s), 7.14(2H, d, J=7.9Hz), 7.28 (2H, d, J=7. 9Hz), 7.54(1H, s), 8.4K1H, s), 9.30(lH,s).
参考例 21
7ーェチルァミノ一 6—ニトロ一 4一 ( 3— トリフルォロメチルベンジルァミ ノ) キナゾリン
•H-NMRCCDC ) (5(ppm): 1.41(3H, t, J=7.1Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 4.89(2H, d, J=5.3Hz), 6.98(1H, s), 7.4-7.8(511, m), 8.46(1H, s), 8.85-8.95(1H, m), 9.30(1H, s),
参考例 22
7—ェチルアミノー 4— (4—フルォロベンジルァミノ) 一 6—二卜ロキナゾリ ン
'Η - NMR(CDC13) 5(ppm): 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 3.39(2H, m), 4.85(2H, d, J= 5.3Hz), 7.0-7. K3H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.65- 7.8(1H, m), 8.53(1H, s), 8.87 1H, s).
参考例 23
4一 (3, 4—ジフルォロベンジルァミノ) 一 7—ェチルアミノー 6—二トロキ ナゾリン
'H-NMRCCDCh) <5(ppm): 1.4K3H, t, J=7.2Hz), 3.3-3.5 (2H, m), 4.8 (2H, d, J=5.6Hz), 6.2-6.4C1H, br), 7.02(1H, s), 7.1- 7.3(3H, m), 7.65-7.75(1 H, b r), 8.54C1H, s), 8.76(1H, s).
参考例 24
4一 ( 4—クロ口ベンジルァミノ) 一 7—ェチルアミノー 6—二トロキナゾリン 'H-NM CCDCh) δ (ppm): 1.4K3H, t, J=7.1Hz), 3.3-3.45 (2H, m), 4.79 (2H, d,
J=5.6Hz), 6.94 1H, s), 7.25-7. (4H, m), 7.6-7.7(1 H, m), 8.47(1H, s), 9.2
3(1H, s).
参考例 25
4一 (N—ベンジル— N—メチルァミノ) 一 7—ェチルァミノ一 6—ニトロキナ ゾリン
'H-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.40C3H, t, J=7.3Hz), 3.3-3.45 (2H, m), 3.42(3H, s), 5.06 (2H, s), 6.99(1H, s), 7.2-7.5(5H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.5K1H, s), 9.00(1H, s).
参考例 26
4一アミノー 7—ェチルァミノー 6—二トロキナゾリン
'H-NMRCDMSO-de) (5 (ppm): 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 3.3-3.45(2H, m), 6.83(1H, s), 7.65-7.75 (1H, m), 8.25(1H, s), 9.20(1H, s).
参考例 27
4 , 7—ビス (ェチルァミノ) 一 6—二卜口キナゾリン
'H-NMRCDMSO-de) 5 (ppm): 1.24(6H, t, J=7.3Hz), 3.37(2H, m), 3.53 (2H, m), 6.83(1H, s), 7.72(1H, t, J=5.3Hz), 8.32(1H, s), 8.68(1H, br), 9.20C1H, S).
参考例 28
7—ェチルァミノ一 4— (インダン一 1 一ィルァミノ) 一 6—ニトロキナゾリン 】H -騰 (CDC") d(ppm): 1.4K3H, t, J=7.1Hz), 2.0-2.15(1H, m), 2.7-2.85(1 H, m), 2.9-3.2(2H, m), 3.3-3.45 (2H, m), 6.00(1H, q, J=7.3Hz), 6.2-6.3(lH, br), 7.06(1H, s), 7.15-7.4 (4H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.56(1H, s), 8.69 (1H, s).
参考例 29
7ーェチルァミノ一 6—ニトロ一 4一フエニルァミノキナゾリン
Figure imgf000036_0001
7.3H z), 6.94(1H, s), 7.15(1H, m), 7.39 (2H, m), 7.79(3H, m), 8.43(1H, s), 9.5 1(1H, s), 10.17(1H, br).
参考例 30
7—ェチルァミノ一 6—ニトロ一 4一 (2—フエネチルァミノ) キナゾリン •H-N RCCDCh+CDsOD) 5(ppm): 1.4K3H, t, J=7.4Hz), 3.03(2H, t, J=7.4Hz), 3.39 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=7.4Hz), 6.93(1H, s), 7.24-7.35(5H, m), 8.43 (1H, s), 8.86C1H, s).
参考例 31
7—ェチルァミノ一 4一 ( 1 —ナフチルメチルァミノ) 一 6—二トロキナゾリン ■H-N RCCDC ) d(ppm): 1.39(3H, t, J=7.3Hz), 3.37(2H, dt, J=7.3, 5.0Hz), 5.28 1H, d, J=4.6Hz), 6.18(1H, br), 7.0K1H, s), 7.5K4H, m), 7.65(1H, m), 7.89C2H, m), 8.04(1H, m), 8.61(2H, s).
参考例 32
4— (ジフエニルメチルァミノ) 一 7—ェチルアミノー 6—二トロキナゾリン ]H-N R(CDC13) d(ppm): 1.4K3H, t, J=7.1Hz), 3.3- 3.5(2H, m), 6.29(1H, br d, J=7.3Hz), 6.77(1H, d, J=7.3Hz), 7.04(1H, s), 7.2-7.4(10H, m), 7.71(1 H, br), 8.49C1H, s), 8.75(1H, s).
参考例 33
7—ェチルアミノー 6—ニトロ一 4— ( 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 2—フ リルメチルァミノ) キナゾリン
^-NMRCCDCh) δ (ppm): 1.39(3H, t, J=6.9Hz), 1.68(1H, m), 1.98(2H, m), 2. 15(1H, ra), 3.34 (2H, m), 3.45(1H, m), 3.88(1H, m), 3.99 (2H, m), 4.34 (2H, dq, J=6.9, 4.5Hz), 6.72(1H, s), 6.87(1H, s), 6.95(1H, br), 7.27(1H, s), 7.65(1H, t, J=4.5Hz), 8.39(1H, s), 8.70(1H, s).
参考例 34
7—ェチルァミノ一 6—ニトロ一 4— (2—チェニルメチルァミノ) キナゾリン 'H-NMRCD SO-de) 5 (ppm): 1.16(3H, t, J=7.3Hz), 4.90 (2H, d, J=5.6Hz), 6.8 7(1H, s), 6.97(1H, m), 7.09(1H, d, J=3.0Hz), 7.38 1H, dd, J=5.0, 1.3Hz), 7.75(1H, t, J=5.3Hz), 8.39(1H, s), 9.23(1H, s), 9.30(1H, t, J=5.6Hz). 参考例 35
7ーェチルァミノー 6—ニトロ一 4— (4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル) キ ナゾリン
^-NMRCCDCh) δ (ppm): 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 3.3-3.5 (6H, m), 4.05-4.15(4 H, m), 6.85-7.0(3H, m), 7.06(1H, s), 7.2-7. (2H, m), 7.65-7.75(1H, m), 8. 54(1H, s), 8.92(1H, s).
参考例 36
4— ( 4一ベンジルピペラジン一 1 一ィル) 一 7—ェチルァミノ一 6—ニトロキ ナゾリン
'Η-臓(CDC13) 5 (ppm): 1.4K3H, t, J=7.1Hz), 2.65-2.75(4H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.95-4.05(4H, m), 7.07(1H, s), 7.3-7.4(5H, m), 7.6
5- 7.75 (1H, m), 8.50(1H, s), 8.85(1H, s).
参考例 37
4一 ( 4一ベンジルピペリジノ) 一 7—ェチルアミノー 6—ニトロキナゾリン
Figure imgf000037_0001
90MHz) <5 (ppm): 1.42(3H, t, J=7Hz), 1.6-2.1(5H, m), 2.4-2.8 (3H, m), 3.0-3.3C1H, m), 3.3-3.6(2H, m), 4.3-4.7(2H, m), 7.04(1H, s), 7. 1-7.5 (5H, m), 7.5-7.8C1H, m), 8.55(1H, s), 8.92(1H, s).
参考例 38
7—ェチルァミノー 6—二トロー 4ーピペリジノキナゾリン 'H-N RCCDCls, 90MHz) δ (ppm): 1.42(3H, t, J=7Hz), 1.7-1.9(6H, m), 3.42 (2H, dd, J=7, 5Hz), 3.7- 4.0(4H, m), 7.05(1H, s), 7.5-7.8 (1H, br), 8.55(1H, s), 8.93(1H, S).
参考例 39
4一 [N— (2—ジメチルアミノエチル) 一N—メチルァミノ] — 7—ェチルァ ミノー 6—二トロキナゾリン
'H-NMRCCDCh, 90MHz) 5 (ppm): 1.38 (3H, t, J=6.9Hz), 2.35 (6H, s), 2.7-2.9 (2H, m), 3. -3.6(2H, m), 3.49(3H, s), 3.8-4.1(2H, m), 6.96(1H, s), 8.45 (1H, s), 9.17(1H, s).
参考例 40
7—ェチルアミノー 4— (4—メチルホモピぺラジン一 1 —ィル) 一 6—ニトロ キナゾリン
'H-NMRCCDCh, 901WHz) 5 (ppm): 1. 0 (3H, t, J=6.9Hz), 2.1- 2.3(2H, m), 2.42 (3H, s), 2.6-2.8(2H, m), 2.8- 3.0(2H, m), 3.3-3.6(2H, m), 4.0-4.2(2H, m), 6.97(1H, s), 8.47(1H, s), 9.04(1H, s).
参考例 41
4一 (ビシクロ [2.2.1] ヘプタン _ 2—ィルァミノ) 一 7—ェチルアミノー 6— 二トロキナゾリン
•H-NMRCCDCh) (ppm): 1.2- 1.7(7H, m), 1.4K3H, t, J=7.2Hz), 1.9- 2.1(1H, m), 2.42(2H, br), 3.3-3.5(2H, m), 4.1- 4.2(1H, m), 5.8- 5.9(1H, br), 7.03 (1H, s), 7.7K1H, br), 8.5K1H, s), 8.70(1H, s).
参考例 42
4— (シクロへキシルメチルァミノ) 一 7—ェチルアミノー 6—二トロキナゾリ ン
'H-N RCDMSO-de) 5(ppm): 0.93-1.02C2H, m), 1.15(3H, m), 1.26(3H, t, J=6. 9Hz), 1.64-1.76C6H, m), 3.34 (4H, m), 6.84(1H, s), 7.73(1H, t, J=5.4Hz), 8.3K1H, s), 8.69(1H, t, J=5. Hz), 9.26(1H, s).
参考例 43
7—ェチルァミノ一 4— ( 3—モルホリノプロピルァミノ)一6—ニトロキナゾ リン
JH- NMR(CDC13) S(ppm): 1.4K3H, t, J=7.2Hz), 1.9- 2.0(2H, m), 2.6-2.7(4H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.3-3.5(2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.9-4.0(4H, m), 6. 99(1H, s), 7.7— 7.8(1H, br), 8.35-8.45(1H, br), 8.48(1H, s), 8.82(1H, s). 参考例 44
7—ェチルァミノ一 4— ( 2—モルホリノエチルァミノ) 一6—ニトロキナゾリ ン
■H-NMRCCDCh) 5(ppm): 1.4K3H, t, J=7.1Hz), 2.5 - 2.6(4H, m), 2.74 (2H, t, J=6. OHz), 3.3-3.45 (2H, m), 3.7-3.85(6H, m), 6.7- 6.9(1H, m), 6.97(1H, s), 7.6-7.75(1H, m), 8.50(1H, s), 8.76(1H, s).
参考例 45
7—ェチルアミノー 6—ニトロ一 4— [ 2 - (3—ピリジル) ェチルァミノ] キ ナゾリン
'Η - NMR(CDC13) δ (ppm): 1.4K3H, t, J=7.1Hz), 3.08 (2H, t, J=7.1Hz), 3.35- 3.45 (2H, m), 3.96(2H, q, J=7. OHz), 6.6-6.7(lH, m), 7.02(1H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.65- 7.75(1H, m), 8.45-8.5 (2H, m), 8.53(1H, s), 8.73 1H, s).
参考例 46
7—ェチルァミノ一 6—ニトロ一 4— [2— (2—ピリジル) ェチルァミノ] キ ナゾリン
1H-N R(CDC13) 5 (ppm): 1.4K3H, t, J=7.2Hz), 3.19(2H, t, J=5.9Hz), 3.35- 3.45 (2H, m), 4.0-4.1(2H, m), 7.05(1H, s), 7.2- 7.3(1H, m), 7.65-7.8 (2H, m), 8.49(1H, s), 8.7-8.8 (1H, m), 8.90(1H, s).
参考例 47
7—ェチルアミノ一6—ニトロ一 4— [2 - (4—ピリジル) ェチルアミノ] キ ナゾリン
•H-NMRCCDCU) 5 (ppm): 1. 0(3H, t, J=7.2Hz), 3.07(2H, t, J=7. OHz), 3.3-3. 5(2H, m), 3.97(2H, q, J=6.6Hz), 6.7- 6.8(1H, m), 7.00(1H, s), 7.18(2H, d, J=6. OHz), 7.65-7.75 (1H, m), 8.48 (2H, d, J=6. OHz), 8.54(1H, s), 8.72(1H, S).
参考例 48
7—ェチルァミノ一 6—二トロ一4— [2 - ( 1一ピロリジニル) ェチルァミ ノ] キナゾリン
'H-N RCCDCh) <5(ppm): 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 1.75-1.95(4H, m), 2.6-2.8(2 H, m), 2.9K2H, t, J=6.0Hz), 3.3-3.45 (2H, m), 3.78 (2H, t, J=6.0Hz), 6.94 (1H, s), 7.6-7.8(2H, m), 8.46C1H, s), 9.01(1H, s).
参考例 49
7—ェチルァミノ一 6—二トロー 4一 (2—ピペリジノエチルァミノ) キナゾリ ン
^-N RCCDCh) 5(ppm): 1.4K3H, t, J=7.2Hz), 1.45- 1.6(2H, m), 1.6-1.7(4H, ra), 2.45-2.6(4H, m), 2.67 (2H, t, J=5.9Hz), 3.3-3.45 (2H, m), 3.66 (2H, t, J=5.6Hz), 6.97(1H, s), 7.0- 7.2(1H, br), 7.65-7.75 (1H, m), 8.49(1H, s),
8.78(1H, s).
参考例 50
7—ェチルァミノ一 4— (4—ジメチルァミノベンジルァミノ) 一 6—二トロキ ナゾリン
1H-NMR(CDC13+CD30D) δ (ppm): 1.4K3H, t, J=7.3Hz), 2.95(6H, s), 3.42(2H, q, J=7.3Hz), 4.70 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=8.9Hz), 6.93(1H, s), 7.29 (2H, d, J=8.9Hz), 7.34C1H, s), 7.70-7.78 (1H, br), 8.44(1H, s), 8.91(1H, s).
参考例 51
7ーェチルァミノ一 6—ニトロ一 4— 〔ひ一 (2—ピリジル) ベンジルァミノ〕 キナゾリン
■H-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.40C3H, t, J=7.3Hz), 3.32-3. K2H, m), 6.60(1H, d, J=6.3Hz), 6.96(1H, s), 7.21-7.40(4H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 8.45(1H, s), 8.52-8.57(1H, m), 8.64(1H, d, J=4.6Hz), 8.97(1H, s). 参考例 52
7—ェチルアミノー 6—ニトロ一 4一 〔1 - (2—ピリジル) ェチルァミノ〕 キ ナゾリン ■H-NMRCCDC ) δ (ppm): 1.4K3H, t, J=7.1Hz), 1.65 (3H, d, J=6.6Hz), 3.39 (2H, m), 5.55-5.60(1H, m), 7.0K1H, s), 7.26- 7.36(1H, m), 7.70-7.76 (2H, m), 7.90- 8.00(1H, br), 8.5K1H, s), 8.66(1H, d, J=4.6Hz), 8.86(1H, s). 参考例 53
7—ェチルァミノー 6—ニトロ一 4一 〔 1 — ( 3—ピリジル) ェチルァミノ〕 キ ナゾリン
'H-N RCCDC ) (5(ppm): 1.39(3H, t, J=7.3Hz), 1.74(3H, d, J=6.9Hz), 3.35 (2H, q, J=7.3Hz), 5.66-5.72(1H, m), 6.71(1H, d, J=7.3Hz), 6.97(1H, s), 7. 26-7.30(1H, m), 7.63- 7.71(1H, m), 7.77(1H, d, J=7.3Hz), 8.47(1H, s), 8.5 1(1H, d, J=4.6Hz), 8.7K1H, s), 8.86(1H, s).
参考例 54
7—ェチルアミノー 6—二トロー 4— { 3 - 〔4— (2—ピリジル) ピペラジニ ル〕 プロピルァミノ } キナゾリン
'H-N RCCDCU) 5 (ppm): 1.38(3H, t, J=7.1Ηζ), 1.95(2H, m), 2.69-2.74(6H, m), 3.34 (2H, q, J=7. lHz), 3.67-3.74 (6H, m), 6.62-6.71 (2H, m), 6.94(1H, s), 7.5K1H, dd, J=l.3, 7.3Hz), 7.63(1H, br), 8.18-8.21 (1H, m), 8.49(1H, s), 8.50(1H, d, J=5.0Hz), 8.77(1H, s).
参考例 55
7—ェチルアミノー 4一 ( 4—モルホリノブチルァミノ) 一 6—ニトロキナゾリ ン
'H-NMRCCDCls+CDaOD) (5(ppm): 1.41(3H, t, J=7.3Hz), 1.64-1.85(4H, m), 2.4
6- 2.60(6H, m), 3.5K2H, q, J=7.3Hz), 3.63 (2H, t, J=6.4Hz), 3.72-3.80 (4H, m), 6.9K1H, s), 7.32(1H, s), 8.40(1H, s), 9.01(lH,s).
参考例 56
7—ェチルァミノ _ 4一 〔2— (2—メチルビペリジノ) ェチルァミノ〕 一 6— ニトロキナゾリン
^-NMRCCDCU) 5 (ppm): 1.35-1.45(911, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.75-3.87(2H, m), 6.90(1H, s), 7.60-7.67(1H, m), 8.40(1H, s), 9.40C1H, s). 参考例 57
7—ェチルアミノー 4— (3—ジメチルァミノプロピルァミノ) _ 6—二トロキ ナゾリン
'H-NMRCCDCla) 5(ppm): 1.36-1.42(3H, m), 1.81-1.92(2H, m), 2.45 (3H, s), 2.46(3H, s), 2.62-2.70 (2H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.67- 3.73(2H, m), 6.87 (1H, s), 7.60- 7.70(1H, m), 8.43(1H, s), 8.62(1H, s), 9.90(1H, br).
参考例 58
7ーェチルァミノー 4一 〔2— ( 1—メチル一 2 -ピロリジニル) ェチルァミ ノ〕 一 6—ニトロキナゾリン
!H-NMR CDC") 5(ppm): 1.40C3H, t, J=7.2Hz), 1.80-2.20(8H, m), 2.59 (3H, s), 3.33-3.43(3H, m), 3.50-3.95 (2H, m), 6.92(1H, s), 7.62-7.70(1 H, br), 8. 5(1H, s), 8.73(1H, s).
参考例 59
7—ェチルァミノ一 4— ( 3 -ジェチルァミノプロピルァミノ) 一 6—ニトロキ ナゾリン
!H-膽(CDC13) (5(ppm): 1.14- 1.42(9H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.60- 3.00(6H, m), 3.20-3.40(2H, m), 3.55-3.80 (2H, m), 6.90(1H, s), 7.64(1H, s), 8.43 (1H, s), 8.89(1H, s), 9.5K1H, br).
参考例 60
7ーェチルァミノ一 4一 {4— 〔4— (4ーメ トキシフエ二ル) ピペラジニル〕 ブチルアミノ} 一 6—ニトロキナゾリン
'H-NMRCCDCls) 5(ppm): 1.4K3H, t, J=7.2Hz), 1.72- 1.87(4H, m), 2.55 (2H, t, J=6.9Hz), 2.69-2.73(4H, m), 3.13-3.16(4H, m), 3.38 (2H, q, J=7.2Hz), 3. 67-3.74(2H, m), 3.76(3H, s), 6.55-6.65(111, m), 6.83 (2H, d, J=9.4Hz), 6.9 0(2H, d, J=9.4Hz), 6.98(1H, s), 7.65-7.72(1H, m), 8.50(1H, s), 8.77(1H, s).
参考例 61
4一 〔 ( 1 一べンジルー 4一ピペリジニル) メチルァミノ〕 一 7—ェチルァミノ 一 6—二トロキナゾリン 'H-NMRCCDCh+CDaOD) 5(ppm): 1.40(3H, t, J=7.3Hz), 1.60-1.80(2H, m), 1.8 5-2.10 (3H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 3.38 (2H, q, J=7.3Hz), 3.53-3.56 (2H, br), 3.86 (2H, s), 6.9K1H, d, J=3.0Hz), 7.33-7.50 (5H, m), 7.67(1H, m), 8.37 (1H, s), 9.11(1H, s).
参考例 62
7—ェチルァミノ一 6—二トロー 4— { 3 - 〔4一 (2—ピリ ミジル) ピペラジ ニル〕 プロピルアミノ} キナゾリン
'Η-匿(CDC ) δ (ppm): 1.39C3H, t, J=7.1Hz), 1.94-2.01(2H, m), 2.60-2.80 (6H, m), 3.38 (2H, q, J=7.1Hz), 3.73-3.80 (2H, m), 3.90- 4.00(4H, m), 6.50- 6.54(1H, m), 7.38(1H, s), 7.67(1H, br), 8.3K1H, s), 8.32(1H, s), 8.45(1 H, s), 8.59C1H, br), 9.00(1H, s).
参考例 63
7—ェチルァミノ一 6—二トロー 4一 ( 3—チオモルホリノプロピルァミノ) キ ナゾリン
Figure imgf000043_0001
δ (ppm): 1.42(3H, t, J=7.3Hz), 1.92 (2H, t, J=6.6Hz), 2.59C2H, t, J=6.6Hz), 2.77-2.84 (8H, m), 3.40 (2H, q, J=7.3Hz), 3.66(2H, t, J=6.6Hz), 6.9K1H, s), 7.40(1H, s), 8.37(1H, s), 8.95(1H, s).
参考例 64
7—ェチルアミノー 4— 〔3— (2, 6—ジメチルモルホリノ) プロピルアミ ノ〕 — 6—二トロキナゾリン(cis体、 trans 体混合物)
'Η-匿(CDC13) 5 (ppm): 1.20(3.7H, d, J=6.3Hz), 1.27(2.3H, d, J=6.6Hz), 1. 41 (3H, t, J=6.8Hz), 1.76- 1.98(3H, m), 2.20- 2.80(3H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 3.80 - 4.15(2H, m), 6.93(1H, s), 7.31 (1H, s), 7.71-7.73 (1H, m), 8.4K1H, s), 8.83(1H, s).
参考例 65
7—ェチルアミノー 6—ニトロ一 4— ( 4ーチオモルホリノブチルァミノ) キナ ゾリン
'H-NMRCCDCh+CDsOD) (5 (ppm): 1.4K3H, t, J=7.1Hz), 1.60- 1.80(4H, m), 2.4 6(2H, t, J=7.3Hz), 2.65-2.80(8H, m), 3.38 (2H, q, J=7.1Hz), 3.63(2H, t, J =6. 6Hz), 6. 92 1H, s), 7. 30(1H, s), 8. 4K1H, s), 8. 96(1H, s).
参考例 66
4— ( 5 -クロ口ペンチルァミノ) 一 7 —ェチルァミノ一 6 —二トロキナゾリン 参考例 13で得られる 4一クロ口— 7 —ェチルァミノ— 6—ニトロキナゾリン(5. 74g, 22. 7mmol)の 1 , 4—ジォキサン溶液(100ml) に、 氷冷下、 トリェチルアミ ン(14. 9ml, 106. 9國 ol) 及び 5—アミノー 1一ペンタノ一ノレ(2. 47ml, 22. 7mmol) を加え、 室温で 19時間攪拌した。 析出した固体を濾別し順に水、 エーテルで洗浄 し乾燥した。 得られた固体を 1 , 2—ジクロロェ夕ン(40ml)に溶解し塩化チォニ ル(4. 80ml, 65. 8隱 ol)を加え 3 時間加熱還流した。 溶媒留去後、 氷と飽和炭酸水 素ナトリウム溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を乾燥剤( 硫酸マグネ シゥム) で乾燥後、 乾燥剤を濾別し濾液を減圧下で濃縮し標記化合物を粗精製物 として 7. 15g(93. 3%)を得た。
■H-NMRCCDCh) 5 (ppm) : 1. 40(3H, t, J=7. 2Hz), 1. 56-1. 65(2H, m), 1. 73-1. 90 (4H, m), 3. 39 (2H, q, J=7. 2Hz), 3. 57(2H, t, J=6. 4Hz), 3. 67—3. 74(2H, m), 6. 43(1H, br), 7. 02(1H, s), 7. 71-7. 74(1H, m), 8. 5K1H, s), 8. 82(1H, s).
参考例 67
7—ェチルアミノー 6—ニトロ一 4— ( 5—チオモルホリノペンチルァミノ) キ ナゾリン
参考例 66で得られた 4一 ( 5—クロ口ペンチルァミノ) 一 7—ェチルアミノー
6—二トロキナゾリン(2. 50g, 7. 41國 ol) のジメチルホルムアミ ド溶液(30ml )に チオモルホリン(6ml, 59. 7mmol) を加え 3 時間加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一( クロ口ホルム: メ夕ノ一ル = 30 : 1で溶 出) で精製し、 標記化合物 (2. 95g, 98. 7%)を得た。
'H-N RCCDCh) 5 (ppm) : 1. 40(3H, t, J=7. 2Hz), 1. 42-1. 50(2H, m), 1. 59-1. 83 (4H, m), 2. 53 (2H, t, 7. 4Hz), 2. 75-2. 81 (4H, m), 3. 32-3. 39(6H, m), 3. 66(2H, t, J=7. 2Hz), 6. 92(1H, s), 7. 64 - 7. 67(1H, m), 8. 47(1H, s), 8. 89(1H, s). 参考例 68
7—ェチルァミノ一 4一 〔5— (2 , 6—ジメチルモルホリノ) ペンチルアミ ノ〕 一 6—二トロキナゾリン 参考例 67で示した方法に準拠した方法で、 参考例 66で得られる化合物及び 2, 6—ジメチルモルホリンから、 標記化合物を得た。
!H-薩(CDC") d (ppm) : 1. 16 - 1. 30(6H, m), 1. 40(3H, t, J=7. 2Hz), 1. 42-1. 80 (6H, m), 2. 43(2H, t, J=7. 4Hz), 2. 80-2. 85(2H, m), 3. 30-3. 45(4H, m), 3. 60- 4. 05 (4H, m), 6. 44(1H, br), 6. 96 1H, s), 7. 66- 7. 70(1H, m), 8. 49(1H, s), 8. 84(1H, s).
実施例 1
8—ベンジルァミノ一 3—ェチル一 2 , 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—オン (化合物 1 )
参考例 3で得られる 4一ベンジルァミノー 7—ェチルァミノ— 6—二トロキナ ゾリン(3. 00g, 9. 29瞧 ol) をジメチルホルムアミ ド(100ml) に溶解し、 これに、 10%パラジウム炭素(300mg) を水(10ml)に懸濁した液を加え、 水素気流下、 室温 で 5 時間撹拌した後、 50°Cで 1 時間撹拌した。 反応液を濾過助剤を用いて濾過後、 濾液を濃縮し、 残渣をメタノールから結晶化することにより、 6—ァミノ— 4一 ベンジルァミノー 7—ェチルァミノキナゾリンの粗結晶(2. 59g, 95. 2%)を得た。 得られた粗結晶(200mg, 0. 683瞧 ol)をジメチルホルムアミ ド(10ml)に溶解し、 こ れに、 N, N' —カルボニルジイミダブール(300mg, 1. 85圃 ol) を加え、 100 °C で 3. 5 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出した結晶を濾過後、 エタノール及 びジォキサンの混合溶媒で再結晶することにより、 標記化合物(160mg, 47. 3 )を 得た。
^-N RCD SO-d e , 90MHz) 5 (ppm): 1. 25(3H, t, J=7. 0Hz), 3. 92(2H, br q, J=7. 0Hz), 4. 78 (2H, d, J=5. 5Hz), 7. 1-7. 5(6H, m), 7. 82(1H, s), 8. 34(1H, s), 8. 45-8. 65(1H, m), 11. 3- 11. 4(1H, br).
以下の実施例 2〜38、 実施例 76〜89及び実施例 1 13 の化合物は、 4一べンジル アミノー 7—ェチルァミノー 6—二トロキナゾリンに代えて参考例で得られた相 当するニトロ体を用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて合成した。
実施例 2
8—ベンジルァミノー 3—メチル一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾ [4, 5 - g] キナゾリン一 2—オン (化合物 2 ) 参考例 2で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de, 90ΜΗζ) δ (ppm): 3.37(3H, s), 4.77 (2H, d, J=4.6Hz), 7.2-7. 4(5H, m), 7.8K1H, s), 8.32(1H, s), 8.5- 8.6(1H, m), 11.38C1H, s).
実施例 3
8—ベンジルァミノ一 3—イソプロピル一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ [4, 5-g]キナゾリン— 2—オン (化合物 3)
参考例 4で得られる化合物から合成した。
■H-N RCDMSO-de) 5(ppm): 1.59(6H, d, J=6.9Hz), 4.72 (2H, m), 4.86 (2H, s), 7.24-7.41 (5H, m), 7.46(1H, s), 7.55(1H, s), 8.47(1H, s).
実施例 4
8 -ベンジルアミノー 3— (n-プロピル) 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イミダゾ
[4,5-g] キナゾリン一 2—オン (化合物 4)
参考例 5で得られる化合物 Aから合成した。
Figure imgf000046_0001
1.7K2H, tq, J=6.9, 7.4H z), 3.85 (2H, t, J=6.9Hz), 4.77(2H, d, J=5.4Hz), 7.19-7.36(6H, m), 7.83(1 H, s), 8.33(1H, s), 8.60(1H, m), 11.42C1H, s).
実施例 5
8—ベンジルァミノ一 3— (π -プチル) — 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5-g]キナゾリン— 2—オン (化合物 5)
参考例 6で得られる化合物から合成した。
'H-NMI DMSO-ds) 5 (ppm): 0.9K3H, t, J=7.4Hz), 1.32(2H, m), 1.70(2H, m, J=6.9, 7.4Hz), 3.88 (2H, t, J=6.9Hz), 4.78 (2H, d, J=5.4Hz), 7.19-7.36(6H, m), 7.83(1H, s), 8.32(1H, s), 8.59(1H, t, J=5.9Hz), 11.42C1H, s).
実施例 6
8—ベンジルァミノー 3—シクロペンチル一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イミダゾ
[4, 5-g] キナゾリン— 2—オン (化合物 6)
参考例 7で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de, 90MHz) 5 (ppm): 1.6- 2.2(8H, m), 4.65-5.0(3H, m), 7.1-7.4 (6H, m), 7.8K1H, s), 8.31(1H, s), 8.4- 8.6(1H, m), 11.4-11.5(1H, br). 実施例 7
8—ベンジルァミノー 3—シクロへキシルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—オン (化合物 7)
参考例 8で得られる化合物から合成した。
!H- NMR(DMS0-d6, 90MHz) d (ppm): 1.4- 2.0(10H, m), 4.1- 4.3(1H, m), 4.65-4.8 5(2H, m), 7.15-7. 0(5H, m), 7.44(1H, s), 7.79(1H, s), 8.3K1H, s).
実施例 8
8—ベンジルァミノー 3—シクロへプチルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5-g] キナゾリン一 2—オン (化合物 8)
参考例 9で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm): 1.58- 1.99(10H, m), 2.25 (2H, m), 4.40(1H, m), 4. 77(2H, d, J=5.4Hz), 7.19-7.36(5H, m), 7.40(1H, s), 7.81(1H, s), 8.33(1H, s), 8.59C1H, m), 11.43(1H, s).
実施例 9
8一ベンジルァミノ一 3—シクロォクチルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5-g] キナゾリン一 2—オン (化合物 9)
参考例 10で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de, 90ΜΗζ) δ (ppm): 1.3-2.0(12H, m), 2.0- 2.5(2H, m), 4.3-4.7 (1H, m), 4.77 (2H, d, J=5.7Hz), 7.1-7.5C6H, m), 7.81(1H, s), 8.32(1H, s),
8.4-8.65(1H, m).
実施例 10
3一ベンジル一 8一ベンジルァミノー 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ [4, 5-g ] キナゾリン一 2—オン (化合物 10)
参考例 11で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de, 90MHz) 5 (ppm): 5.12(4H, d, J=6Hz), 7.15-7.4(11H, m), 7.5 8(1H, s), 8.38(1H, s).
実施例 11
3—ェチルー 8 _ ( 4—ピリジルメチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—オン · 2塩酸塩 (化合物 11) 参考例 14で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCCDsOD) 5(ppm): 1.35(3H, t, J=7.3Hz), 3.98 (2H, q, J=7.3Hz), 7.28 (1H, s), 7. 3 (2H, d, J=6.3Hz), 7._77(1H, s), 8.3K1H, s), 8.44 (2H, d, J=6. 3Hz) (遊離塩基として測定) .
実施例 12
3—ェチルー 8— ( 3—ピリジルメチルァミノ) 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4, 5- g] キナゾリンー 2—オン ' 2塩酸塩 (化合物 12)
参考例 15で得られる化合物から合成した。
•H-NMRCDMSO-de) δ ( pm): 1.27(3H, t, J=6.9Hz), 3.92(2H, q, J=6.9Hz), 5.1 0(2H, d, J=5.4Hz), 7.6K1H, s), 7.98(1H, dd, J=7.9, 5.4Hz), 8.32(1H, s), 8.58(1H, d, J=7.9Hz), 8.82(2H, m), 9.00(1H, s), 11.02(1H, t, J=5.4Hz), 12.07(1H, s) (遊離塩基として測定) ·
実施例 13
3—ェチル一 8— ( 2—ピリジルメチルァミノ) 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—オン · 2塩酸塩 (化合物 13)
参考例 16で得られる化合物から合成した。
Figure imgf000048_0001
3.95 (2H, m), 4.84 (2H, d, J=5.4Hz), 7.26 (2H, m), 7,38(1H, s), 7.70(1H, m), 7.86(1H, s), 8.30(1H, s), 8.5K1H, d, J=5.0Hz), 8.68(1H, t, J=5.9Hz), 11.46(1H, br).
実施例 14
3ーェチルー 8— (4ーメ トキシベンジルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— ィミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—オン ·塩酸塩 (化合物 14)
参考例 17で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) 5 (ppm): 1.27C3H, t, J=7.1Hz), 3.73(1H, s), 3.94 (2H, q, J=7.1Hz), 4.86 (2H, d, J=5.3Hz), 6.90 (2H, d, J=8.5Hz), 7.34 (2H, d, J=8.5H z), 8.15(1H, s), 8.80(1H, s), 10.35-10.5(111, m), 11.98(1H, s).
実施例 15
3ーェチルー 8— ( 3—メ トキシベンジルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—オン '塩酸塩 (化合物 15) 参考例 18で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-ds) (5(ppm): 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 3.74 (3H, s), 3.95 (2H, q, J=7.1Hz), 4.89 (2H, d, J=4.6Hz), 6.8-6.9(lH, m), 6.9-7.0(2H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.49(1H, s), 8.15(1H, s), 8.73(1H, s), 10.2-10.3(1H, m), 11.90 (1H, br).
実施例 16
3—ェチルー 8— ( 2—メ トキシベンジルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—オン '塩酸塩 (化合物 16)
参考例 19で得られる化合物から合成した。
•H-N RCDMSO-de) 5(ppm): 1.28C3H, t, J=7.1Ηζ), 3.85(3H, s), 3.96(2H, q, J=7.1Hz), 4,88(2H, d, J=5.3Hz), 6.88(1H, t, J=7.4Hz), 7.03(1H, d, J=7.9H z), 7.18(1H, d, J=7.4Hz), 7.28(1H, t, J=7.9Hz), 7.49(1H, s), 8.19(1H, s), 8.78 1H, s), 10.15-10.3(1H, m), 11.97(1H, s).
実施例 17
3—ェチル一 8— ( 4—メチルベンジルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—オン ·塩酸塩 (化合物 17)
参考例 20で得られる化合物から合成した。
•H-N RCDMSO-de) δ ( pm): 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.28(3H, s), 3.94 (2H, q, J=7.1Hz), 4.88 (2H, d, J=5.0Hz), 7, 14(2H, d, J=7.9Hz), 7.28 (2H, d, J=7.9H z), 7.48(1H, s), 8.15(1H, s), 8.80(1H, s), 10.4-10.5(1H, m), 11.98(1H, s).
実施例 18
3—ェチル一 8— (3— トリフルォロメチルベンジルァミノ) 一 2, 3—ジヒド 口— 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—オン ·塩酸塩 (化合物 18)
参考例 21で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) 5 (ppm): 1,29(3H, t, J=7.2Hz), 3.96(2H, d, J=7.2Hz), 5.0 3(1H, d, J=5. Hz), 7.49(1H, s), 7.5-7.8(411, m), 8.17(1H, s), 8.82(1H, s), 10.5-10.6(1H, m), 12.00(1H, s).
実施例 19 3—ェチル一 8— (4—フルォロベンジルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—オン '塩酸塩 (化合物 19)
参考例 22で得られる化合物から合成した。
'H-N RCDMSO-de) (5(ppm): 1.28C3H, t, J=7.1Hz), 3.97(2H, q, J=7.1Hz), 4.9 0(2H, d, J=5.6Hz), 7.05-7.2(2H, m), 7.4-7.55 (3H, m), 8.16(1H, s), 8.80(1 H, s), 10.4-10.55(1H, m), 11.98(1H, s).
実施例 20
8— (3, 4—ジフルォロベンジルァミノ) 一 3—ェチルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—オン '塩酸塩 (化合物 20)
参考例 23で得られる化合物から合成した。
•H-N RCDMSO-de) 5(ppm): 1.28(3H, t, J=6.9Hz), 3.95 (2H, q, J=6.9Hz), 4.9
1(2H, d, J=4.3Hz), 7.2-7.6 (3H, m), 7.50(1H, s), 8.18(1H, s), 8.81(1H, s), 10.5-10.6(1H, m), 12.00(1H, s).
実施例 21
8 - ( 4一クロ口ベンジルァミノ) 一 3—ェチル一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—オン ·塩酸塩 (化合物 21)
参考例 24で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) 5(ppm): 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 3.95(2H, q, J=7.2Hz), 4.9 2(2H, d, J=4.0Hz), 7.40 (2H, d, J=8.6Hz), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.48(1H, s), 8.15(1H, s), 8.80(1H, s), 10.45- 10.55(1H, m), 12.0K1H, s).
実施例 22
8 - [ (N—ベンジル一 N—メチル) ァミノ] — 3—ェチルー 2, 3—ジヒドロ 一 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—オン ·塩酸塩 (化合物 22)
参考例 25で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) 5(ppm): 1.29C3H, t, J=7.1Hz), 3.57(3H, s), 3.95 (2H, q, J=7. IHz), 5.25 (2H, s), 7.25-7. 5(5H, m), 7.56(1H, s), 7.8K1H, s), 8.78 (1H, s), 11.58C1H, s).
実施例 23
8—ァミノ一 3—ェチル一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリ ン— 2—オン ,塩酸塩 (化合物 23)
参考例 26で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) <5(ppm): 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 3.94 (2H, q, J=7.3Hz), 7.4 3(1H, s), 7.99(1H, s), 8.7K1H, s), 9.25-9.55 (2H, m), 11.9K1H, s).
実施例 24
3—ェチルー 8—ェチルアミノー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ [4,5-g] キ ナゾリン _ 2—オン,塩酸塩 (化合物 24)
参考例 27で得られる化合物から合成した。
Figure imgf000051_0001
7.46C1H, s), 8.08(1H, s), 8.79(1H, s), 9.97 (1H, br), 11.98(1H, br). 実施例 25
3—ェチル一 8— (インダン一 1 —ィルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—オン ·塩酸塩 (化合物 25)
参考例 28で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) <5(ppm): 1.29(3H, t, 7.0Hz), 2. r2.3(lH, m), 2.5-2.7(1 H, m), 2.9-3.2(2H, m), 3.96 (2H, q, J=7. OHz), 6.22(1H, q, J=7.6Hz), 7.1-7. 4(4H, m), 7.5K1H, s), 8.18(1H, s), 8.86(1H, s), 10.02(1H, d, J=7.9Hz), 11.96C1H, s).
実施例 26
3ーェチル一 8—フエニルァミノ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—オン ·塩酸塩 (化合物 26)
参考例 29で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-ds) 5(ppm): 1.29(3H, t, J=7. Hz), 3.96(2H, q, J=7.4Hz), 7.3 0(1H, t, J=7.4Hz), 7.48 (2H, d, J=7.4Hz), 7.71 (2H, d, J=7.4Hz), 8.43(1H, s), 11.28 1H, br), 12.08(1H, s).
実施例 27
3—ェチルー 8— (2—フエネチルァミノ) 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イミダ ゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—オン '塩酸塩 (化合物 27)
参考例 30で得られる化合物から合成した。 1H-N R(DMSO-d6) 5(ppm): 1.26C3H, t, J=6.9Hz), 3.0K2H, t, J=7.4Hz), 3.1 9(2H, m), 3.93(2H, q, J=6.9Hz), 7.19- 7.33(5H, m), 7.39(1H, s), 8.00(1H, s), 8.80(1H, s), 9.9K1H, br), 11.94(1H, br).
実施例 28
3—ェチル一 8— ( 1—ナフチルメチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—オン ·塩酸塩 (化合物 28)
参考例 31で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-de) 5(ppm): 1.27 (3H, t, J=6.9Hz), 3.96 (2H, q, J=6.9Hz), 5.3 9(2H, d, J=5. OHz), 7.46 (2H, m), 7.50(1H, s), 7.58 (2H, m), 7.90(1H, m), 7. 99(1H, m), 8.17(1H, s), 8.83(1H, s), 10.35(1H, br), 11.97(1H, br).
実施例 29
8—ジフエニルメチルァミノー 3—ェチルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリン一 2—オン ·塩酸塩 (化合物 29)
参考例 32で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(D S0-d6) 5(ppm): 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 3.95 (2H, q, J=7.3Hz), 7.0 -7.1(1H, m), 7.3-7.5(1 OH, m), 7.51(1H, s), 8.39(1H, s), 8.84(1H, s), 10. 37(1H, d, J=8.2Hz), 12.0K1H, s).
実施例 30
3—ェチルー 8— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2—フリルメチルァミノ) — 2, 3—ジヒドロ— 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—オン '塩酸塩 (化合物 30)
参考例 33で得られる化合物から合成した。
Figure imgf000052_0001
5(ppm): 1.24(3H, m), 1.88(4H, m), 3.6K3H, m), 3.80(1H, m), 3.94(2H, m), 4.13(1H, m), 7.33(1H, s), 7.80(1H, s), 8.07(1H, m), 8. 32(1H, s), 11.37(1H, br) (遊離塩基として測定) .
実施例 31
3—ェチルー 8— ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 一ィル) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリンー 2—オン ' 2塩酸塩 (化合物 31)
参考例 35で得られる化合物から合成した。 ■H-N RCDMSO-de) δ ( pm): 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 3.35-3.5(4H, m), 3.95 (2H, q, J=7.3Hz), 4.2- 4.4(4H, m), 6.84(1H, t, J =7.3Hz), 7.00 (2H, d, J =7.9Hz), 7.27(2H, dd, J=7.9, 7.3Hz), 7.53(1H, s), 7.68(1H, s), 8.81(1H, s), 11.6
8(1H, s).
実施例 32
8 - (4一ベンジルピペラジン一 1 一ィル) 一 3—ェチル一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィミダゾ U,5-g] キナゾリン _ 2—オン■ 2塩酸塩 (化合物 32)
参考例 36で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-de) 5 (ppm): 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 3.2-3.8(4H, m), 3, 95(2H, q, J=7.2Hz), 3.9-4.2(2H, m), 4.38 (2H, s), 4.6- 4.8(2H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.57(1H, s), 7.60(1H, s), 7.6-7.7(2H, m), 8.86(1H, s), 11.68(1H, s),
11.9-12.2C1H, br).
実施例 33
8 - (4—ベンジルピペリジノ) 一 3—ェチル一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミ ダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—オン '塩酸塩 (化合物 33)
参考例 37で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-de) 5 (ppm): 1.26C3H, t, J=7.2Hz), 1.3- 1.55(2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 1.9-2.2C1H, m), 2.55-2.7(2H, m), 3.3-3.6(2H, m), 3.93(2H, q, J= 7.2Hz), 4.6-4.7(2H, m), 7.15-7. (5H, m), 7.50(1H, s), 7.5K1H, s), 8.72 (1H, s), 11.57(1H, s).
実施例 34
3ーェチルー 8—ピペリジノ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イ ミダゾ [4,5-g】 キナ ゾリンー 2—オン ·塩酸塩 (化合物 34)
参考例 38で得られる化合物から合成した。
'Η-匿 (■- d6) d(ppm): 1.26C3H, t, J=7.3Hz), 1.76C6H, br s), 3.94 (2H, q, J=7.3Hz), 4.06(4H, br), 7.5K1H, s), 7.54(1H, s), 8.73(1H, s), 11.63 (1H, s).
実施例 35
8 - [N— (2—ジメチルアミ ノエチル) 一N—メチルァミ ノ] — 3—ェチル一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—オン ' 2塩酸塩 (化合物 35)
参考例 39で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) <5(ppm): 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.89(6H, s), 3.53(2H, t, J=6.3Hz), 3.68 (3H, s), 3.95 (2H, q, J=7.2Hz), 4.32(2H, t, J=6.3Hz), 7.54 (1H, s), 7.94 1H, s), 8.76(1H, s).
実施例 36
3—ェチル一 8— (4—メチルホモピぺラジン一 1 一ィル) 一 2, 3—ジヒドロ - 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—オン · 2塩酸塩 (化合物 36)
参考例 40で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-de) 5(ppm): 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.15-2.30(1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 2.75 (3H, br), 3.1-3.3C2H, m), 3.4- 3.6(1H, m), 3.6- 3.8(1H, m), 3. 95 (2H, q, J=7.2Hz), 4.0-4.2(2H, m), 4.3-4.5(lH, m), 4.5-4.7(lH, m), 7.55 (1H, s), 7.69 1H, s), 8.79(1H, s), 11.1-11.3(1H, br), 11.62(1H, s).
実施例 37
8— (ビシクロ [2.2.1] へブタン一 2—ィルァミノ) 一 3—ェチル一 2, 3—ジ ヒドロ— 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—オン ·塩酸塩 (化合物 37) 参考例 41で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCD SO-de) 5(ppm): 1.15-1.35C3H, m), 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 1.5-1.7
(2H, m), 1.7-1.8 1H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.37 (2H, br), 3.95 (2H, q, J=7.1
Hz), 4.15-4.30(1H, m), 7. 4(1H, s), 8.31(1H, s), 8.79(1H, s), 9.19(1H, b r d, J=5.7Hz), 11.92(1H, s).
実施例 38
8ーシクロへキシルメチルァミノー 3—ェチル一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィミ ダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—オン '塩酸塩 (化合物 38)
参考例 42で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCD SO-de) (5(ppm): 0.89-1.18(5H, m), 1.23(3H, t, J=6.9Hz), 1.67-1. 77(6H, m), 3.9K2H, q, J=6.9Hz), 7.32(1H, s), 7.79(1H, s), 8.0K1H, m), 8.32(1H, s), 11.36(1H, br) (遊離塩基として測定) · 実施例 39
8—ベンジルァミノ一 3—ェチル一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ [4, 5-g] キナゾリン— 2—チオン (化合物 39)
参考例 3で得られる 4—ベンジルァミノー 7—ェチルァミノー 6—ニトロキナ ゾリンから実施例 1の方法により得られる 6—ァミノ一 4一ベンジルァミノー 7 —ェチルァミノキナゾリン(4.5g, 15.4mmol)をエタノール(300ml) に懸濁させ、 これに、 二硫化炭素(25ml)及びトリェチルァミン(9.3ml, 66.4mmol) を加え、 6. 5 時間加熱還流した。 反応液に水を加え、 生成した結晶を濾取後、 ジメチルホル ムアミ ド及びエタノールの混合溶媒で再結晶することにより、 標記化合物(3.54g, 60.6%) を得た。
•H-N RCD SO-ds, 90MHz) 5 (ppm): 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 4.3 (2H, q, J=7.2H z), 4.77(2H, d, J=5.4Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 7.60(1H, s), 8.06(1H, s), 8.37 (1H, s), 8.8-9.0C1H, m), 13.1-13.4(1H, br).
以下の実施例 40〜75、 実施例 90〜102 、 実施例 104 〜112 、 実施例 114 及び実 施例 115 の化合物は、 4—ベンジルァミノー 7—ェチルァミノー 6—ニトロキナ ゾリンに代えて参考例で得られる相当するニトロ体を用いる以外は、 実施例 39の 方法に準じて合成した。
実施例 40
8—ベンジルァミノー 3—メチルー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—チオン (化合物 40)
参考例 2で得られる化合物から合成した。
】H - NMR(DMS0-d6, 90MHz) d ( pm): 3.73(3H, s), 4.86(2H, d, J=5.4Hz), 7.2-7. 5(6H, m), 8.07(1H, s), 8.41(1H, s), 8.6-8.8(lH, m).
実施例 41
8一ベンジルァミノ一 3—イソプロピル一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2—チオン (化合物 41)
参考例 4で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-de) d(ppm): 1.56(6H, d, J=6.9Hz), 4.79 (2H, d, J=5.9Hz), 5.4 8(1H, m), 7.20-7.44(5H, m), 7.74(1H, s), 8,09(1H, s), 8.38(1H, s), 8.87 (1H, m), 13.3K1H, s).
実施例 42
8—ベンジルァミノ一 3— (n-プロピル) 一 2, 3 -ジヒ ドロ一 1 H-イミダゾ [4, 5-g] キナゾリン— 2—チオン (化合物 42)
参考例 5で得られる化合物 Aから合成した。
】H- NMR(DMS0-d6) 5(ppm): 0.9 (3H, t, J=7.4Hz), 4.27(2H, t, J=7. A, 6.9Hz), 4.79 (2H, d, J=5.4Hz), 7.23-7.38 (5H, m), 7.66(1H, s), 8.08(1H, s), 8.38 (1H, s), 8.86 1H, m).
実施例 43
8—ベンジルァミノ一 3— (n-プチル) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン一 2—チオン (化合物 43)
参考例 6で得られる化合物から合成した。
Figure imgf000056_0001
<5(ppm): 0.90(3H, m), 1.2K2H, m), 1.74 (2H, m), 4.3K2H, m), 4.79 (2H, d, J=5.4Hz), 7.20-7.39 (5H, m), 7.63(1H, s), 8.09(1H, s), 8. 38(1H, s), 8.88(1H, m), 13.26(1H, m).
実施例 44
8一ベンジルァミノー 3—シクロへキシルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリン一 2—チオン (化合物 44)
参考例 8で得られる化合物から合成した。
Figure imgf000056_0002
90ΜΗζ) δ (ppm): 1.3-2.0C10H, m), 4.79 (2H, d, J=5.5Hz), 4.
9- 5.2C1H, m), 7.2- 7.4(5H, m), 7.77(1H, s), 8.07(1H, s), 8.38(1H, s), 8.7 -8.9(1H, m).
実施例 45
8一ベンジルァミノ一 3—シクロへプチルー 2, 3 -ジヒドロー 1 H—イミダゾ [4, 5-g] キナゾリン— 2—チオン (化合物 45)
参考例 9で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) 5 (ppm): 1.58-1.98(10H, m), 2.29 (2H, m), 4.88(2H, d, J=5. 9Hz), 5.36(1H, m), 7.22-7.41 (5H, m), 7.67(1 H, s), 8.04(1H, s), 8.38(1H, m), 8.49(1H, s), 12.94(1H, s). 実施例 46
8—ベンジルァミノ一 3—シクロォクチル一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン (化合物 46)
参考例 10で得られる化合物から合成した。
•H-NMRCCDCU+D SO-de, 90 Ηζ) δ (ppm): 1.5-1.9(14H, m), 4.87(2H, d, J=5Hz), 5.3-5.6C1H, m), 7.15-7.35 (5H, m), 7.57(1H, s), 7.94(1H, s), 8.47(1H, s). 実施例 47
3—ェチル一 8— (4—ピリジルメチルァミノ) 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 47)
参考例 14で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) 5 (ppm): 1.3K3H, t, J=7.3Hz), 4.29 (2H, m), 5.14(2H, m), 7.76(1H, d, J=5.9Hz), 7.91(2H, m), 8.43(1H, d, J=5.9Hz), 8.80 (2H, m), 8.
84 (1H, s), 10.93(1H, br), 13.82(1H, s).
実施例 48
3—ェチルー 8— ( 3—ピリジルメチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 48)
参考例 15で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm): 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 3.93 (2H, q, J=7.3Hz), 5.0 7(2H, d, J=5.6Hz), 7.66C1H, s), 7.9K1H, dd, J=7.9, 5.3Hz), 8.38(1H, s), 8.5K1H, m), 8.77 1H, m), 8.80(1H, s), 8.96(1H, s), 11.20C1H, m), 12.11 (1H, br).
実施例 49
3—ェチルー 8— ( 2—ピリジルメチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—チオン ' 2塩酸塩 (化合物 49)
参考例 16で得られる化合物から合成した。
'H-NMI DMSO- d6) (5 (ppm): 1.29(3H, t, J=6.9Hz), 4.36 (2H, q, J=6.9Hz), 4.8
5(2H, d, J=5.4Hz), 7.28 (2H, m), 7.70 (2H, m), 8.12(1H, s), 8.36(1H, s), 8.
52(1H, m), 8.95(1H, m), 13.28(1H, br) (遊離塩基として測定) .
実施例 50 3—ェチルー 8— ( 4—メ トキシベンジルァミ ノ) 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— ィミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 50)
参考例 17で得られる化合物から合成した。
"H-NM CDMSO-de) (ppm): 1.30(3H, t, J=7. OHz), 3.73(3H, s), 4.34 (2H, q, J=7.0Hz), 4.88 (2H, d, J=5. OHz), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4H z), 7.73(1H, s), 8.37(1H, s), 8.86(1H, s), 10.6-10.7(1H, m), 13.79(1H, s).
実施例 51
3—ェチルー 8— (3—メ トキシベンジルァミノ) 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— ィミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 51)
参考例 18で得られる化合物から合成した。
'H-N RCDMSO-ds) 5(ppm): 1.34 (3H, t, J=7. OHz), 3.75(3H, s), 4.36 (2H, q, J=7. OHz), 4.93(2H, s), 6.8-6.9(1H, m), 6.9-7.0(2H, m), 7.2- 7.3(1H, m), 7.70(1H, s), 8.37 1H, s), 8.85(1H, s), 10.55-10.65(1H, m), 13.71(1H, s). 実施例 52
3—ェチル一 8— ( 2—メ トキシベンジルァミ ノ) 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— ィミダブ [4,5- g] キナゾリンー 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 52)
参考例 19で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) (5(ppm): 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 3.85 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7. lHz), 4.90 (2H, d, J=4.9Hz), 6.89(1H, t, J=7.6Hz), 7.04(1H, d, J=8.3H z), 7.2K1H, d, J=7.6Hz), 7.29(1H, t, J=8.3Hz), 7.72(1H, s), 8.42(1H, s),
8.83 1H, s), 10.45-10.55(1H, m), 13.73(1H, s).
実施例 53
3—ェチル一 8— ( 4一メチルベンジルァミ ノ) ー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—チオン '塩酸塩 (化合物 53)
参考例 20で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-de) d(ppm): 1.31(311, t, J=7.1Hz), 2.29(1H, s), 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 4.90 (2H, d, J=5.3Hz), 7.15(2H, d, J=7.9Hz), 7.29 (2H, d, J=7.9H z), 7.72(1H, s), 8.37(1H, s), 8.85(1H, s), 10.6- 10.7(1H, m), 13.73(1H, S).
実施例 54
3—ェチル一 8— (3— トリフルォロメチルベンジルァミノ) 一 2, 3—ジヒド ロー 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—チオン .塩酸塩 (化合物 54) 参考例 21で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) d(ppm): 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 4.37(2H, q, J=7.2Hz), 5.0 5(1H, br s), 7.5-7.8 (5H, m), 8.34(1H, s), 8.88(1H, s), 10.6-10.7(1H, m),
13.74(1H, s).
実施例 55
3—ェチルー 8 _ (4—フルォロベンジルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 55)
参考例 22で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-de) 5(ppm): 1.3K3H, t, J=6.9Hz), 4.35 (2H, q, J=6.9Hz), 4.9 1(2H, d, J=5.0Hz), 7.1-7.25 (2H, m), 7.4-7.5(2H, m), 7.71(1H, s), 8.34(1H, s), 8.82(1H, s), 10.45-10.6(1H, m), 13.70(1H, s).
実施例 56
8— (3, 4—ジフルォロベンジルァミノ) 一 3—ェチル一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン '塩酸塩 (化合物 56)
参考例 23で得られる化合物から合成した。
'H-N RCDMSO-de) <5(ppm): 1.3K3H, t, J=6.9Hz), 4.36(2H, q, J=6.9Hz), 4.9
3(2H, d, J=5.2Hz), 7.2-7.6(3H, m), 7.74(1H, s), 8.38(1H, s), 8.86(1H, s), 10.65-10.8(1H, m), 13.75(1H, s).
実施例 57
8— ( 4—クロ口ベンジルァミノ) 一 3—ェチル一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィ ミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン '塩酸塩 (化合物 57)
参考例 24で得られる化合物から合成した。
]H-N R(DMS0-d6) ά(ρριιι): 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 4.9 3(2H, d, J=4.6Hz), 7.4K2H, d, J=8.6Hz), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.7K1H, s), 8,36(1H, s), 8.86(1H, s), 10.65-10.75(1H, m), 13.75(1H, s). 8— [ (N—べンジルー N—メチル) ァミノ] — 3—ェチル一 2, 3—ジヒドロ 一 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 58)
参考例 25で得られる化合物から合成した。
•H-N RCDMSO-de) δ ( pm): 1.3K3H, t, J=6.9Hz), 3.59(3H, s), 4.35 (2H, q, J=6.9Hz), 5.27(2H, s), 7.25- 7.5(5H, m), 7,78(1H, s), 7.99(1H, s), 8.82(1 H, s), 13.37(1H, s).
実施例 59
8—ァミノ一 3—ェチルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリ ンー 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 59)
参考例 26で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) (5 (ppm): 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 7.6 8(1H, s), 8.25 1H, s), 8.75(1H, s), 9.45-9.65(1H, br), 9.65- 9.85(1H, br),
13.67(1H, s).
実施例 60
3—ェチル一 8—ェチルアミノー 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4,5-g] キ ナゾリン一 2—チオン,塩酸塩 (化合物 60)
参考例 27で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) 5 (ppm): 1.26(6H, t, J=6.9Hz), 3.56 (2H, dq, J=6.9, 5.4H z), 4.34(2H, q, J=6.9Hz), 7.6K1H, s), 8.0K1H, s), 8.28(1H, m), 8.39(1H, s), 13.24(1H, br) (遊離塩基として測定) .
実施例 61
3—ェチル一 8— (インダン一 1 —ィルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィ ミダゾ U,5- g] キナゾリン— 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 61)
参考例 28で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) 5 (ppm): 1.33(3H, t, J=7.0Hz), 2.1-2.3C1H, m), 2.5-2.7(1 H, m), 2.9-3.2(2H, m), 4.37(111, q, J=7.0Hz), 6.25(1H, q, J=7.6Hz), 7.15- 7.4(4H, m), 7.73(1H, s), 8.4K1H, s), 8.92(1H, s), 10.29(1H, d, J=7.4Hz), 13.7K1H, s).
5 8 実施例 62
3—ェチル一 8—フエニルァミノ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5-g] キナゾリン— 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 62)
参考例 29で得られる化合物から合成した。
Figure imgf000061_0001
5(ppm): 1.3K3H, t, J=6.9Hz), 4.38 (2H, q, J=6.9Hz), 7.1 2(1H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.39(1H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.74(1H, s), 7.85(1 H, d, J=7.9Hz), 8.35(1H, s), 8.52(1H, s), 9.86(1H, s), 13.35(1H, s) (遊 離塩基として測定) .
実施例 63
3—ェチルー 8— (2—フエネチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダ ゾ [4, 5-g] キナゾリン一 2—チオン '塩酸塩 (化合物 63)
参考例 30で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) 5(ppm): 1.29C3H, t, J=6.9Hz), 3.02(2H, m), 3.9K2H, m), 4.35 (2H, m), 7.19-7.34(5H, m) 7.62(1H, s), 8.23(1H, s), 8.84(1H, s), 10. 09(1H, br), 13.70(1H, br).
実施例 64
3—ェチル一 8— ( 1 —ナフチルメチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィ ミダゾ [4, 5-g] キナゾリン— 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 64)
参考例 31で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-de) 5(ppm): 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 4.36(2H, m), 5.41(1H, d, J=5.3Hz), 7. 6-7.64(4H, m), 7.70(1H, s), 7.9K1H, m), 8.00(1H, m), 8.20 (1H, m), 8.4K1H, s), 8.88(1H, s), 10.59(1H, br), 13.73(1H, br).
実施例 65
8—ジフエニルメチルァミノー 3—ェチル一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5-g] キナゾリン一 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 65)
参考例 32で得られる化合物から合成した。
lH-N R(D SO-de) 5(ppm): 1.3K3H, t, J=6.9Hz), 4.37(2H, q, J=6.9Hz), 7.0 5-7.10(1H, m), 7.3-7.5(1 OH, m), 7.69(1H, s), 8.60 (1H, s), 8.87(1H, s), 1 0.55(1H, d, J=6.9Hz), 13.7K1H, s). 実施例 66
3—ェチル一 8— (2, 3, 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 2—フリルメチルァミ ノ) — 2, 3—ジヒドロ— 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン '塩酸塩 (化合物 66)
参考例 33で得られる化合物から合成した。
'Η -霞(隱- d6) δ (ppm): 1.28C3H, t, J=6.9Hz), 1.57-2.01(4H, m), 3.62(3H, m), 3.8K1H, m), 4.15(1H, m), 4.3 (2H, q, J=6.9Hz), 7.61(1H, s), 8.06(1 H, s), 8.37(1H, br), 8.38(1H, s), 13.23(1H, br) (遊離塩基として測定) . 実施例 67
3—ェチルー 8— ( 2—チェニルメチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィ ミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 67)
参考例 34で得られる化合物から合成した。
'H-N RCDMSO-de) 5 (ppm): 1.29(3H, t, J=6.9Hz), 4.35 (2H, q, J=6.9Hz), 4.9 4(2H, d, J=4.9Hz), 6.96(1H, dd, J=4.5, 4.0Hz), 7.08(1H, d, J=4.0Hz), 7.3 6(1H, d, J=4.5Hz), 7.65(1H, s), 8.03 (1H, s), 8.48(1H, s), 9.02(1H, br), 13.29 1H, br).
実施例 68
3—ェチル一 8— ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル) 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—チオン - 2塩酸塩 (化合物 68)
参考例 35で得られる化合物から合成した。
•H-NMRCD SO-de) <5(ppm): 1.30C3H, t, J=7.2Hz), 3.4 - 3.7(4H, m), 4.2-4.4(6
H, m), 6.82(1H, t, J=7.3Hz), 6.97(2H, d, J=7.9Hz), 7.27(2H, dd, J=7.9, 7.
3Hz), 7.73(1H, s), 7, 85 (1H, s), 8.82(1 H, s), 13.40(1H, s).
実施例 69
8 - (4一ベンジルピペラジン一 1 —ィル) 一 3—ェチル一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 69)
参考例 36で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) <5(ppm): 1.30(3H, t, J=7.1Hz), 3.2-3.8(4H, m), 4.0-4.2(2 H, m), 4.3-4.5C4H, m), 4.6-4.8(2H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.7- 7.8(2H, m), 7.
6 o 76(1H, s), 7.82(1H, s), 8.88(1H, s), 11.9- 12.2(1H, br), 13.4K1H, s). 実施例 70
8 - (4一ベンジルピペリジノ) 一 3—ェチルー 2, 3—ジヒドロー 1 H—イミ ダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—チオン ·塩酸 (化合物 70)
参考例 37で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) 5(ppm): 1.29C3H, t, J=7.2Hz), 1.3- 1.6(2H, m), 1.7-1.9(2 H, m), 1.9-2.2C1H, m), 2.6-2.7(2H, m), 3.3- 3.6(2H, m), 4.34(2H, q, J=7.2 Hz), 4.65-4.80(2H, m), 7.15-7.4 (5H, m), 7.72(1H, s), 8.75(1H, s), 13.32 (1H, s).
実施例 71
3—ェチルー 8—ピベリジノー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ [4, 5 - g] キナ ゾリンー 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 71)
参考例 38で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-ds) <5(ppm): 1.30(3H, t,
Figure imgf000063_0001
1.77(6H, br), 4.09(4H, b r), 4.34 (2H, q, J=7.1Hz), 7.72(1H, s), 7.74 1H, s), 8.76(1H, s), 13.37(1 H, s). ,
実施例 72
8— [N- ( 2—ジメチルアミノエチル) 一N—メチルァミノ] — 3—ェチルー 2, 3—ジヒドロー 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—チオン ' 2塩酸塩 (化合物 72)
参考例 39で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) <5(ppm): 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 2.92(6H, s), 3.54 (2H, t, J=6.0Hz), 3.72 (3H, s), 4.3- 4.4(4H, m), 7.70(1H, s), 8.12(1H, s), 8.76(1H, s).
実施例 73
3—ェチルー 8— (4—メチルホモピぺラジン一 1 —ィル) 一 2, 3—ジヒ ドロ 一 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン ' 2塩酸塩 (化合物 73) 参考例 40で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) 5(ppm): 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 2.ト 2.4(1H, m), 2.6-2.9(4 H, m), 3.1-3.8 (4H, m), 4.0-4.3(2H, m), 4.35(2H, q, J=7.2Hz), 4.3- 4.5(1H, m), 4.5-4.7(1H, m), 7.83(1H, s), 7.90(1H, s), 8.83(1H, s), 11. -11.6(1H, br), 13.42(1H, s). .
実施例 74
8— (ビシクロ [2.2.1] へブタン一 2—ィルァミノ) 一 3—ェチル一 2, 3—ジ ヒドロ— 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—チオン ·塩酸塩 (化合物 74) 参考例 41で得られる化合物から合成した。
'H-N RCDMSO-de) <5(ppm): 1.15-1.35(3H, m), 1.32(3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1. 7(2H, m), 1.7-1.8C1H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 4.2-4.3C1H, m),
4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 7.68(1H, s), 8.52(1H, s), 8.84(1H, s), 9.44(1H, d,
J=5.9Hz), 13.66(1H, s).
実施例 75
8—シクロへキンルメチルァミノー 3—ェチルー 2, 3—ジヒドロー 1 H—イミ ダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン '塩酸塩 (化合物 75)
参考例 42で得られる化合物から合成した。
•H-NMRCDMSO-de) (5(ppm): 0.99-1.23(5H, m), 1.29C3H, t, J=6.9Hz), 1.64-1. 77(6H, m), 3.56 (2H, m), 4.35(2H, q, J=6.9Hz), 7.680H, s), 8.35(1H, s), 8.82(1H, s), 10.15(1H, br), 13.74(1H, br).
実施例 76
3—ェチルー 8—( 3—モルホリノプロピルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H 一イミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—オン · 2塩酸塩 (化合物 76)
参考例 43で得られる化合物から合成した。
!H-N R(DMS0-d6) (ppm): 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.05-2.25 (2H, m), 2.9-3.3 (6H, m), 3.7-4.0C8H, m), 7.46(1H, s), 8.10(1H, s), 8.82(1H, s), 10.05-10. 15(1H, br), 10.9-11.1(1H, br), 11.98(1H, s).
実施例 77
3—ェチルー 8—( 2—モルホリノエチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—オン ' 2塩酸塩 (化合物 7 7)
参考例 44で得られる化合物から合成した。 - NMR(DMS0-d6) d(ppm): 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 3.4-3.6(6H, m), 3.8-4.05 (6H, m), 4.05-4.2(2H, m), 7.48(1H, s), 8.14(1H, s), 8.86(1H, s), 10.1-10. 3(1H, br), 10.9-11.3 1H, br), 11.99C1H, s).
実施例 78
3—ェチルー 8— [ 2 - ( 3—ピリジル) ェチルァミ ノ] — 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—オン ' 2塩酸塩 (化合物 7 8)
参考例 45で得られる化合物から合成した。
'H-N RCDMSO-de) (5(ppm): 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 3.25 (2H, t, J=6.4Hz), 3.9 4(2H, q, J=7.1Hz), 4.0-4.1(2H, m), 7.50(1H, s), 7.89(1H, dd, J=7.9, 5.3H z), 8.08 1H, s), 8.4K1H, d, J=7.9Hz), 8.75(1H, d, J=5.3Hz), 8.78(1H, s), 8.88 1H, br), 10.05-10.15(1H, m), 11.97(1H, s).
実施例 79
3—ェチルー 8— [2— (2—ピリ ジル) ェチルァミノ] — 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—オン · 2塩酸塩 (化合物 7 9)
参考例 46で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-de) 5(ppm): 1.28C3H, t, J=7.1Hz), 3.3-3.5 (2H, m), 3.95 (2H, q, J=7. IHz), 4.1-4.2C2H, m), 7.45(1 H, s), 7.7-7.9(2H, m), 8.00(1H, s), 8.
2- 8.3(1 H, m), 8.65 - 8.75(1H, m), 8.76(1H, s), 10.0- 10.1 (1H, m), 11.94(1H, s).
実施例 80
3—ェチル一 8— [2— (4一ピリ ジル) ェチルァミ ノ] 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—オン · 2塩酸塩 (化合物 8 0)
参考例 47で得られる化合物から合成した。
Figure imgf000065_0001
3.9 4(2H, q, J=7.1Hz), 4.05 - 4· 15(2H, m), 7.52(1H, s), 7.98 (2H, d, J=6.3Hz), 8.12(1H, s), 8.80(1H, s), 8.8K2H, d, J=6.3Hz), 10.1- 10.25(1H, m), 11.98 (1H, s).
実施例 81
3—ェチルー 8— [2— ( 1 —ピロリ ジニル) ェチルァミ ノ ] —2, 3 _ジヒ ド 口— 1 H—イミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—オン · 2塩酸塩 (化合物 8 1 ) 参考例 48で得られる化合物から合成した。
'H-N RCDMSO-de) <5(ppm): 1.28(3H, t, J=6.9Hz), 1.8-2.1(4H, m), 3.0-3.2(2 H, m), 3.5-3.6C2H, m), 3.6-3.8(2H, m), 3.95 (2H, q, J=6.9Hz), 4.0-4.15(2H, m), 7.52 1H, s), 8.18(1H, s), 8.85(1H, s), 10.15-10.3(1H, br), 10.7 - 10. 9(1H, br), 11.99(1H, s).
実施例 82
3—ェチルー 8— (2—ピペリジノエチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—オン · 2塩酸塩 (化合物 8 2)
参考例 49で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) d(ppm): 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.3-1.5(1H, m), 1.65-1.95 (5H, m), 2.9-3.1(2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.5-3.7(2H, m), 3.95(2H, q, J=7. lHz), 4.05- 4.2(2H, m), 7.52(1 H, s), 8.19(1H, s), 8.86(1H, s), 10.2-10.35 (1H, m), 10. -10.6(1H, m), 11.99(1H, s).
実施例 83
3—ェチル一 8— ( 4—ジメチルァミノベンジルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—オン ■ 2塩酸塩 (化合物 8 3)
参考例 50で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-ds) (ppm): 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 3.02(6H, s), 3.94(2H, q, J=7.2Hz), 4.90(2H, d, J=5.5Hz), 7.35- 7.52(4H, br), 7.5K1H, s), 8.20(1H, s), 8.8K1H, s), 10.62(1H, br), 12.03(1H, s).
実施例 84
3ーェチル一 8— 〔ひ一 ( 2—ピリジル) ベンジルァミノ〕 ー 2, 3—ジヒ ドロ 一 1 H—ィミダゾ U,5-g] キナゾリンー 2—オン · 2塩酸塩 (化合物 8 4) 参考例 51で得られる化合物から合成した。
'H-NMR(DMS0- d6) 5(ppm): 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 4.00(2H, q, J=7.1Hz), 7.1 4(1H, d, J=7.6Hz), 7.33-7.58 (6H, m), 7.80(1H, s), 7.85-8.00(2H, m), 8.62 -8.68(2H, m), 8.94(1H, s), 9.17(1H, d, J=5.3Hz), 10.90(1H, br).
実施例 85 3ーェチル一 8— 〔 1 — (2—ピリジル) ェチルアミノ〕 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—オン · 2塩酸塩 (化合物 8 5)
参考例 52で得られる化合物から合成した。
]H-NMR(DMS0-d6) 5(ppm): 1.32C3H, t, J=7.3Hz), 1.82(3H, d, J=7.3Hz), 3.9
7(2H, q, J=7.3Hz), 5.90- 5.97(1H, m), 7.51(1H, s), 7.64-7.71 (1H, m), 7.86
- 7.90 1H, m), 8.17-8.23(1H, m), 8.42(1H, s), 8.73C1H, s), 8.74(1H, d, J=
3.6Hz), 10.26(1H, d, J=6.3Hz), 12.04(1H, s).
実施例 86
3ーェチルー 8— 〔 1 一 ( 3—ピリジル) ェチルァミノ〕 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—オン ' 2塩酸塩 (化合物 86)
参考例 53で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCD SO-de) <5(ppm): 1.28(3H, t, J=6.9Hz), 1.78 (3H, d, J=6.9Hz), 3.9
5(2H, q, J=6.9Hz), 5.88-5.93(1H, m), 7.52(1H, s), 7.9K1H, dd, J=5.4, 7.
9Hz), 8.39C1H, s), 8.56(1H, d, J=7.9Hz), 8.77(1H, s), 8.79(1H, s), 9.03
(1H, s), 10.3K1H, d, J=6.9Hz), 12.06(1H, s).
実施例 87
3—ェチルー 8— { 3 - 〔4一 (2—ピリジル) ピペラジニル〕 プロピルアミ ノ } 一 2 , 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4, 5-g] キナゾリン一 2—オン ' 3塩 酸塩 (化合物 87)
参考例 54で得られる化合物から合成した。
】H - NMR(DMS0- d6) 5(ppm): 1.27(3H, t, J=6.9Hz), 2.15-2.30 (2H, m), 3.05-3. 30(4H, m), 3.45-4.20(8H, m), 4.35-4.55 (2H, m), 6.88 - 6.93(1H, m), 7.21 (1H, d, J=8.4Hz), 7.53(1H, s), 7.80-7.90(1 H, m), 8.13(1H, d, J=5.0Hz), 8.17 (1H, s), 8.83 1H, s), 10.26(1H, br), 11.48(1H, br), 12.02(1H, s).
実施例 88
3—ェチルー 8— ( 4—モルホリノブチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— イミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—オン (化合物 88)
参考例 55で得られる化合物から合成した。
■H-NMRCDMSO-de) 5(ppm): 1.24C3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.71(4H, m), 2.27-2. 32(6H, m), 3.51-3.57(6H, m), 3.9K2H, q, J=7. lHz), 7.32(1H, s), 7.77(1H, s), 7.95- 7.99(1H, m), 8.33(1H, s), 11.36(1H, s).
実施例 89
3—ェチル一 8— C2 - (2—メチルビペリジノ) ェチルァミノ〕 一 2, 3—ジ ヒドロー 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—オン · 2塩酸塩 (化合物 8 9)
参考例 56で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) d(ppm): 1.18 - 1· 33(6H, m), 1.65-1.90(4H, m), 2.05-2.25(2 H, m), 2.80-2.95(1H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.70-4.00(4 H, m), 7.6K1H, s), 8.28(1H, s), 8.80(1H, s), 10.46(1H, br), 10.86(1H, b r), 12.04(1H, s).
実施例 90 ,
3—ェチルー 8— ( 3—モルホリノプロピルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロー 1 H ーィミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 9 0)
参考例 43で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm): 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 2.1-2.3 (2H, m), 2.9-3.3(6 H, m), 3.7-4.0(6H, m), 4.35 (2H, q, J=7.2Hz), 7.67(1H, s), 8.20(1H, s), 8. 86(1H, s), 10.1-10.2(1H, br), 11.0— 11. K1H, br), 13.74(1H, s).
実施例 91
3—ェチル一 8— ( 2—モルホリノエチルァミノ) 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン"^ 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 9 1 )
参考例 44で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) 5 (ppm): 1.3K3H, t, J=6.9Hz), 3.3-3.6(6H, m), 3.8-4.0(4 H, m), 4.05-4.2(2H, m), 4.36 (2H, q, J=6.9Hz), 7.7K1H, s), 8.33(1H, s), 8.90(1H, s), 10.25-10.35(1H, m), 11.0-11.3(1H, br), 13.25(1H, s).
実施例 92
3—ェチルー 8— [2— ( 3—ピリジル) ェチルァミノ] — 2, 3—ジヒドロー 1 H—イミダブ [4,5-g] キナゾリン一 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 9 2) 参考例 45で得られる化合物から合成した。 】H- NM顏 SO - d6) 5(ppm): 1.30(3H, t, J=7.1Hz), 3.26 (2H, t, J=6.4Hz), 4.0 -4.2(2H, m), 4.34(2H, q, J=7.1Hz), 7.76(1H, s), 7.91(1H, dd, J=7.9, 5.6H z), 8.3K1H, s), 8. 4(1H, d, J=7, 9Hz), 8.77(1 H, d, J=5.6Hz), 8.83(1H, s), 8.90 1H, s), 10.35-10.45(1H, m), 13.73(1H, s).
実施例 93
3—ェチルー 8— [2 - ( 2—ピリジル) ェチルァミ ノ] — 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 9 3) 参考例 46で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-ds) δ (ppm): 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 3.4-3.6 (2H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 7.72(1H, s), 7.75-7.8(1H, m), 7.86(1H, d, J=7.9Hz), 8.23(1H, s), 8.25-8.35(1H, m), 8.74(1H, d, J=4.9Hz), 8.80(1H, s), 10.3-10.4(1H, m), 13.7K1H, s).
実施例 94
3—ェチル一 8— [ 2 - (4—ピリ ジル) ェチルァミ ノ] — 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン一 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 9 4) 参考例 47で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm): 1.3K3H, t, J=7.1Ηζ), 3.3-3.4 (2H, m), 4.1-4.2(2 H, m), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 7.72(1 H, s), 7.9K2H, d, J=6.3Hz), 8.28(1H, s), 8.78 (2H, d, J=6.3Hz), 8.86(1H, s), 10.25- 10.35(1H, m), 13.73(1H, s). 実施例 95
3—ェチル一 8— [2— ( 1 一ピロリジニル) ェチルァミノ ] 一 2, 3—ジヒ ド ロー 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 9 5) 参考例 48で得られる化合物から合成した。
'Η-賺 (難- d6) 5 (ppm): 1.32(3H, t, J=7.0Hz), 1.8-2.1(4H, m), 3.0-3.2(2 H, m), 3.45-3.65(2H, m), 3.65-3.85(2H, m), 4.0-4.2(2H, m), 4.36(2H, q, J =7.0Hz), 7.73 1H, s), 8.3 (1H, s), 8.88(1H, s), 10.2-10.35(1H, m), 10.7- 10.9C1H, m), 13.73(1 H, s).
実施例 96
3—ェチル一 8— (2—ピベリ ジノエチルァミ ノ) 一2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— ィミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 9 6)
参考例 49で得られる化合物から合成した。
Figure imgf000070_0001
δ (ppm): 1.32C3H, t, J=7. OHz), 1.3 - 1.5(1H, m), 1.65-1.95 (5H, m), 2.9-3.1(2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.5-3.7(2H, m), 4.1-4.2(2H, m), 4.35 (2H, q, J=7. OHz), 7.76(1H, s), 8.39(1H, s), 8.90(1H, s), 10.4-10.5 (1H, m), 10.5-10.65(1H, m), 13.74(1H, s).
実施例 97
3—ェチルー 8— ( 4—ジメチルァミノベンジルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 9 7) 参考例 50で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-de) 5 (ppm): 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 3.04(6H, s), 4.33 (2H, q, J=6.9Hz), 4.93 (2H, d, J=5.4Hz), 7.5 (4H, br), 7.78(1H, s), 8.44(1H, s), 8.86 1H, s), 10.90C1H, br), 13.79(1H, s).
実施例 98
3—ェチル一 8— { - (2—ピリジル) ベンジルァミノ〕 一 2, 3—ジヒドロ 一 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 9 8) 参考例 51で得られる化合物から合成した。
!H-N R(D S0-d6) 5(ppm): 1.30(3H, t, J=7.1Ηζ), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 7, 1 2(1H, d, J=7.6Hz), 7.32-7.56(711, m), 7.75(1H, s), 7.93 - 7.98(1H, m), 8.66 (1H, s), 8.67 1H, d, J=3.3Hz), 8.89(1H, s), 10.75(1H, d, J=7.6Hz), 13.78 (1H, s).
実施例 99
3ーェチルー 8— 〔 1 — ( 2—ピリジル) ェチルァミノ〕 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 9 9) 参考例 52で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) 5(ppm): 1.34(3H, t, J=7.1Hz), 1.84(3H, d, J=6.6Hz), 4.2
0-4.40(211, m), 5.85-6.05(1H, m), 7.66-7.92(3H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.6
4-8.79(3H, m), 10.5K1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 100 3ーェチルー 8 _ 〔 1 — ( 3—ピリジル) ェチルァミノ〕 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 1 0 0) 参考例 53で得られる化合物から合成した。
Figure imgf000071_0001
, 1.8K3H, d, J=6.9Hz), 4.3 5(2H, q, J=6.9Hz), 5.92-5.97(1H, m), 7.79(1H, s), 8.02-8.08(1 H, m), 8.62 (1H, s), 8.72(1H, d, J=8.4Hz), 8.85(1H, s), 8.86C1H, s), 9.10(1H, s), 10. 60(1H, d, J=7.4Hz), 13.84(1H, s).
実施例 101
3—ェチル— 8— { 3 - 〔4一 (2—ピリジル) ピペラジニル〕 プロピルアミ ノ} — 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—チオン ' 3 塩酸塩 (化合物 1 0 1 )
参考例 54で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) 5(ppm): 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 2.20-2.30 (2H, m), 3.10-3. 30(4H ,m), 3.45-4.00(6H, m), 4.30-4.55(4H, m), 6.91- 6.96(1H, m), 7.26(1H, d, J=8.9Hz), 7.78 1H, s), 7.87-7.93 (1H, m), 8. lKlH, d, J=1.5Hz), 8.39 (1H, s), 8.88(1H, s), 10.48(1H, br), 11.62(1H, br), 13.79(1H, s).
実施例 102
3—ェチルー 8— (4一モルホリノブチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— ィミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 1 0 2)
参考例 55で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-de) 5(ppm): 1.20-1.40(3H, m), 1.65-1.90(4H, m), 2.90-3.60(8 H, m), 3.60-4.00(4H, m), 4.20-4. 0(2H, m), 7.76(1H, s), 8.4K1H, s), 8.8 5(1H, s), 10.38(1H, br), 13.74(1H, br).
実施例 103
3—ェチルー 8— ( 3—イミダゾリルプロピルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 1 0 3)
7—ェチルァミノ - 6—ニトロ— 4 ( 3 H) —キナゾロン(610.3mg, 2.61mmo 1)から参考例 13で得られる 4一クロ a— 7—ェチルァミノー 6—二トロキナゾリ ンのテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、 氷冷下、 トリェチルァミ ン(10ml, 71.7m mol)及び 1 — (3—ァミノプロピル) イミダゾール(5ml, 41.9mmol) を加え、 室 温で 19時間攪拌した後に、 50°Cで 12時間攪拌.した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一( クロ口ホルム: メタノ一ル = 30:1で溶出) で精製 し、 固体 A(800mg, 89.9%) を得た。
得られた固体 A(1.84g)をエタノール(30ml)_ テトラヒ ドロフラン(20ml)の混合 溶液に溶解し、 10 -パラジウム炭素(200mg) を水(5ml) に懸濁した液を加え水素 気流下、 40°Cで 4 時間攪拌した。 反応液を濾過助剤を用いて濾過後、 濾液を濃縮 し、 残渣をエタノール(30ml)に溶解しトリェチルァミン(1.7ml, 12.2mmol) 、 二 硫化炭素(10ml)を加え室温で一晩攪拌した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー( クロ口ホルム: メタノール = 30:1で溶出) で精製し、 標 記化合物の遊離塩基(290mg, 15.2%)を得た。 得られた化合物のエタノール懸濁液 に、 過剰の飽和塩化水素 Z酢酸ェチル溶液を加えて均一溶液とした後、 溶媒を留 去した。 残差をエタノールより再結晶して、 標記化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) 5(ppm): 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.30 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.25-4.37(4H, m), 7.69(1H, s), 7.79(1H, s), 7.88(1H, s), 8.47(1H, s), 8.82(1H, s), 9.29(1H, s), 10.53(1H, s), 13.77(1H, s).
実施例 104
3—ェチルー 8— ( 3—ジメチルァミノプロピルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 1 04) 参考例 57で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm): 1.30C3H, t, J=7.1Hz), 2.08-2.13 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.14-3.18(2H, m), 3.73-3.80 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=7.1H z), 7.7K1H, s), 8.33(1H, s), 8.86(1H, s), 10.25-10.35(1H, m), 10.40-10.
50(1H, m), 13.76(1H, s).
実施例 105
3ーェチル一 8— 〔2— ( 1 ーメチル一 2—ピロリジニル) ェチルァミノ〕 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—チオン · 2塩酸塩 (化 合物 1 0 5)
参考例 58で得られる化合物から合成した。 'H-N R(DMSO-d6) d (ppm): 1.30C3H, t, J=7.2Hz), 1.66-2.20(3H, m), 2.33-2. 50 (2H, m), 2.75 (3H, s), 2.93-3.08(1H, m), 3.23-3.60(3H, m), 3.65-3.83 (2H, m), 4.34 (2H, q, J=7.2Hz), 7.78(1H, s), 8.42(1H, s), 8.87(1H, s), 10.40- 10.52(1H, br), 10.97-11.10(1H, br), 13.78(1H, s).
実施例 106
3—ェチル一 8— ( 3—ジェチルァミノプロピルァミノ) 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—チオン ■ 2塩酸塩 (化合物 1 0 6) 参考例 59で得られる化合物から合成した。
'H-N RCDMSO-de) 5(ppm): 1.10-1.46(9H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.95-3.25(6 H, m), 3.60-4.00 (2H, m), 4.20-4. 0 (2H, m), 7.80(1H, s), 8.43(1H, s), 8.8 6(1H, s), 10.53(1H, br), 10.76(1H, br), 13.78 1H, s).
実施例 107
3—ェチルー 8— { 4 - 〔4— (4ーメ トキシフエニル) ピペラジニル〕 ブチル アミノ} — 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリンー 2—チオン
• 3塩酸塩 (化合物 1 0 7)
参考例 60で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-ds) 5(ppm): 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 1.78-1.90(4H, m), 3.15-3. 32(6H, m), 3.55-3.77(6H, m), 3.7K3H, s), 4.34 (2H, q, J=6.9Hz), 6.89 (2H, d, J=9.2Hz), 7.04 (2H, d, J=9.2Hz), 7.79(1H, s), 8.44 1H, s), 8.86(1H, s), 10.48(1H, br), 11.37(1H, br), 13.78(1H, s).
実施例 108
8— 〔 ( 1 一べンジルー 4 -ピペリジニル) メチルァミノ〕 一 3—ェチルー 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ [4,5 - g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 (化 合物 1 0 8)
参考例 61で得られる化合物から合成した。
Figure imgf000073_0001
<5(ppm): 1.29C3H, t, J=6.9Hz), 1.65-2.10 (4H, m), 2.80-3. 00(2H ,m), 3.25-3.55(3H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.25 (2H, d, J=4.0Hz), 4.3 4(2H, q, J=6.9Hz), 7.43-7.49(3H, m), 7.60-7.65(2H ,m), 7.75C1H' s), 8.38 (1H, s), 8.84(1H, s), 10.35(1H, br), ll.OKlH, br), 13.77(1H, s). 実施例 109
3ーェチルー 8— { 3 - 〔4一 (2—ピリ ミジル) ピペラジニル〕 プロピルァミ ノ} 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—チオン ' 3 塩酸塩 (化合物 1 0 9)
参考例 62で得られる化合物から合成した。
'H-N RCDMSO-ds) 5(ppm): 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.19-2.30 (2H, m), 2.95-3. 10 (2H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.40-3.85(6H, m), 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 4.6 7-4.73 (2H, m), 6.74- 6.77(1H, m), 7.74(1H, s), 8.35(1H, s), 8.43-8.45 (2H, m), 8.88(1H, s), 10.40(1H, br), 11.30(1H, br), 13.77(1H, br).
実施例 110
3—ェチルー 8— ( 3—チオモルホリノプロピルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 (化合物 1 1 0) 参考例 63で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCD SO-ds) 5(ppm): 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 2.13-2.30 (2H, m), 2.73-2.
95 (2H, m), 3.05- 3.60(8H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=7.2Hz), 7.7
4(1H, s), 8.35 1H, s), 8.87(1H, s), 10.37(1H, br), 11.22(1H, br), 13.77
(1H, s).
実施例 111
3—ェチル一 8— 〔3— (2, 6—ジメチルモルホリノ) プロピルァミノ〕 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン · 2塩酸塩 (化 合物 1 1 1 )
参考例 64で得られる化合物から合成した。
Figure imgf000074_0001
2.1 5-2.30 (2H, m), 2.45-2.70 (2H, m), 3.10-3.50(5H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 3.9 0-4.10(1H, m), 4.35 (2H, q, J=6.9Hz), 7.74(1H, s), 8.34(1H, s), 8.87(1H, s), 10.38(1H, br), 11.42(1H, br), 13.78(1H, s).
実施例 112
3—ェチルー 8— (4—チオモルホリノブチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾ [4,5- g] キナゾリン— 2—チオン (化合物 1 1 2) 参考例 65で得られる化合物から合成した。
'H-N RCD SO-de) 5(ppm): 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1. 2-1.70(4H, m), 2.35 (2H, t, J=7.1Hz), 2.52-2.60 (8H, m), 3.40-3.5K2H, m), 4.34 (2H, q, J=7.1Hz), 7.60(1H, s), 8.03(1H, s), 8.20-8.28 (1H, m), 8.38(1H, s).
実施例 113
3—ェチル一 8— ( 5—チオモルホリノペンチルァミノ) 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィミダゾ [4,5-g] キナゾリン一 2—オン (化合物 1 1 3)
参考例 67で得られる化合物から合成した。
】H-匿(薦 0-d6) <5(ppm): 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 1.24-1.50(4H, m), 1.55-1. 70 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.2Hz), 2.52- 2.63(8H, m), 3.47-3.5 (2H, m), 3.9 1(2H, q, J=7.2Hz), 7.3K1H, s), 7.76(1H, s), 7.95-7.99(1H, m), 8.32(1H, s).
実施例 114
3—ェチルー 8— ( 5—チオモルホリノペンチルァミノ) 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イミダゾ [4,5-g] キナゾリン— 2—チオン (化合物 1 1 4)
参考例 67で得られる化合物から合成した。
'H-NMRCDMSO-de) 5(ppm): 1·28(3Η, t, J=6.9Hz), 1.30 - 1.50(4H, m), 1.60-1.
70(2H, m), 2.28 (2H, t, J=6.9Hz), 2.50-2.70(8H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.3
4(2H, q, J=6.9Hz), 7.59(1H, s), 8.02(1H, s), 8.23-8.27(1H, m), 8.37(1H, s), 13.23(1H, br).
実施例 115
3ーェチルー 8— 〔5— (2, 6—ジメチルモルホリノ) ペンチルァミノ〕 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H—ィミダゾ U,5-g] キナゾリンー 2—チオン · 2塩酸塩 (化 合物 1 1 5 )
参考例 68で得られる化合物から合成した。
】H - NMR(DMS0-d6) 5(ppm): 1.12(6H, d, J=6. SHz), 1.3K3H, t, J=7.1Hz), 1.3 0-1.50C2H, m), 1.67-1.90 (4H, m), 2.50-2.65(2H, m), 2.90- 3.05(2H, m), 3.3 0-3.45 (2H, m), 3.70- 3.80(2H, m), 3.80- 4.10(2H, m), 4.34 (2H, q, J=7.1Hz), 7.76(1H, s), 8.40GH, s), 8.86(1H, s), 10.36(1H, s), 11.53C1H, s), 13.7 6(1H, s).
発 明 の 効 果
本発明により、 強力かつ選択的な cGMP特異的 PDE 阻害作用を有し、 血栓症、 狭 心症、 高血圧、 心不全、 動脈硬化等の心血管病、 喘息等の治療または緩和に有用 なィミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理的に許容される塩が提供される。

Claims

1 . —般式 ( I )
Figure imgf000077_0001
{式中、 R 1 及び R 2 は同一または異なって、 水素、 低級アルキル (該低級アル 範
キルは、 同一または異なって置換数 1〜3のシクロアルキル、 ヒドロキシ、 低級
0
アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置 換ァミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 ハロゲン、 または脂環式複素環基
(該脂環式複素環基は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ァラ ルキル、 置換数 1〜3の低級アルコキシで置換されていてもよいァリール、 また は芳香族複素環基で置換されていてもよい) で置換されていてもよい) 、 シクロ アルキル、 ビシクロアルキル、 ベンゾシクロアルキル (該ベンゾシクロアルキル は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコ キシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミ ノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフ ルォロメチルで置換されていてもよい) 、 低級アルケニル、 ァリール (該ァリ一 ルは、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アル コキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換ァ ミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリ フルォロメチルで置換されていてもよい) 、 芳香族複素環基置換アルキル (該芳 香族複素環基部分は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロ キシ、 低級アルコキシ、 カルボキン、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノ アルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲ ン、 トリフルォロメチルで、 またアルキル部分はァリールで置換されていてもよ レ、)、 芳香族複素環基 (該芳香族複素環基は、 同一または異なって置換数 1〜3 の低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシ力 ルポニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフルォロメチルで置換されていてもよ レ、) 、 またはァラルキル (該ァラルキルのァリール部分は、 同一または異なって 置換数 1〜3の低級アルキル、 低級アルコキシ、 ジアルキル置換アミノ、 ハロゲ ン、 またはトリフルォロメチルで置換されていてもよい) を表すか、 または R 1 と R 2 が一緒になつて、 Nを含んで形成される複素環基 (該複素環基は、 同一ま たは異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ァリール、 またはァラルキルで置換 されていてもよい) を表し、 R 3 は水素、 低級アルキル (該低級アルキルは、 同 一または異なって置換数 1〜3のシクロアルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジ アルキル置換アミノ、 ニトロ、 ハロゲン、 または脂環式複素環基 (該脂環式複素 環基は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ァラルキル、 置換数 1〜3の低級アルコキシで置換されていてもよいァリール、 または芳香族複素環 基で置換されていてもよい) で置換されていてもよい)、 シクロアルキル、 低級 アルケニル、 ァリール (該ァリールは、 同一または異なって置換数 1〜3の低級 アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボ二 ル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホ ンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフルォロメチルで置換されていてもよい) 、 芳 香族複素環基置換アルキル (該芳香族複素環基部分は、 同一または異なって置換 数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アル コキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 トリフルォロメチルで、 またアルキル部分 はァリールで置換されていてもよい) 、 芳香族複素環基 (該芳香族複素環基は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキン、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジ アルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 またはトリフルォロ メチルで置換されていてもよい) 、 またはァラルキル (該ァラルキルのァリール 部分は、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 低級アルコキシ、 ジ アルキル置換アミノ、 ハロゲン、 またはトリフルォロメチルで置換されていても よい) を表し、 Xは 0または Sを表す) で表されるイミダゾキナゾリン誘導体ま たはその薬理的に許容される塩。
2 . R 1 が低級アルキル (該低級アルキルは、 同一または異なって置換数 1〜 3のシクロアルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキ シカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニト 口、 ハロゲン、 または脂環式複素環基 (該脂環式複素環基は、 同一または異なつ て置換数 1〜3の低級アルキル、 ァラルキル、 置換数 1〜3の低級アルコキシで 置換されていてもよいァリール、 または芳香族複素環基で置換されていてもよ い) で置換されていてもよい) 、 芳香族複素環基置換アルキル (該芳香族複素環 基部分は、 同一または異なって置換数 〜 3の低級アルキル、 ヒドロキン、 低級 アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置 換ァミノ、 ジアルキル置換ァミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 トリフ ルォロメチルで、 またアルキル部分はァリールで置換されていてもよい) 、 また はァラルキル (該ァラルキルのァリール部分は、 同一または異なって置換数 1〜 3の低級アルキル、 低級アルコキシ、 ジアルキル置換ァミノ、 ハロゲン、 または トリフルォロメチルで置換されていてもよい) であり、 R 2 が水素である請求項 1記載のィミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
3 . R 3 が低級アルキルである請求項 1 または 2記載のイミダゾキナゾリン誘 導体またはその薬理的に許容される塩。
4 . Xが Sである請求項 1記載のィミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理的 に許容される塩。
5 . 薬理的に許容される担体と請求項 1記載のィミダゾキナゾリン誘導体また はその薬理的に許容される塩とから構成される医薬組成物。
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