WO1995000132A1 - Utilisation du modafinil pour le traitement des apnees du sommeil et troubles ventilatoires d'origine centrale - Google Patents

Utilisation du modafinil pour le traitement des apnees du sommeil et troubles ventilatoires d'origine centrale Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a new use in therapy of modafinil.
  • Modafinil or benzhydrylsulf inyl acetamide is a compound of formula:
  • the present invention therefore relates to the use of modafinil for the manufacture of a medicament having a beneficial effect on the occurrence of apneas characterizing sleep apnea syndromes,
  • the anti-apnea drug containing modafinil can be presented in particular in a form suitable for oral administration.
  • the administered dose can be from 1 mg / kg to 100 mg / kg.
  • apnea is defined as an interruption of the nasal-oral air flow exceeding a duration arbitrarily fixed at 10 seconds (Guilleminault C., Tilklan A., Dément WC.; Ann. Rev. Med., 1976, 27: 465-484).
  • Three types of apnea are to be distinguished: apneas of central origin, apneas by obstruction of the respiratory tract, and so-called mixed apneas associating the two central and obstructive causes.
  • Sleep apnea syndromes are conventionally defined by an apnea index greater than 5 apneas per hour of sleep. More recently, syndromes are defined by an apnea and hypopnea index greater than 10 events per hour of sleep.
  • Oxyhemoglobin saturation was measured by transcutaneous oximetry measurement. Finally, the other gas parameters were measured using an automatic Corning gas analyzer. Clinical signs such as daytime sleepiness and quality of nighttime sleep were assessed using the clinical assessment scale and sleep diary completed by the patient and the clinical investigator. Modafinil was administered during the day, preferably in the morning and early afternoon. Unexpectedly, the results report an effect on the number of night apneas occurring during sleep and hypopnea. This number decreases significantly in 4 subjects out of 6 after 1 month of treatment, and in one subject out of 6 the apneas disappear completely from the records after treatment. The improvement in the number of apneas occurring during sleep seems to persist several days after the interruption of treatment. The doses of modafi ⁇ nil administered per day were 200 mg to 600 mg. As an example, the results obtained in a patient are presented in Table I comparing the results relating to apneas before and during treatment with modafinil.
  • Modafinil treatment improved daytime sleepiness and improved nighttime sleep quality.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des troubles ventilatoires d'origine centrale.

Description

Uti l i sation du modafini l pour le traitement des apnées du sommei l et troubles venti latoi res d' ori gi ne centrale.
La présente invention concerne ϋhë nouvelle utilisation en thérapeutique du modafinil .
Le modafinil ou benzhydrylsulf inyl acétamide est un composé de formule :
Figure imgf000003_0001
Ce composé et son application thérapeutique corne agent actif sur le système nerveux central ont été décrits dans la demande de brevet FR-A-2 385 693. Cette demande décrit des propriétés pharmacologiques montrant
15 des effets pharmacologiques éveillants et antidépres¬ seurs. Des résultats très favorables sont mentionnés pour le traitement des asthénies des personnes âgées. De plus le produit est décrit comme utile dans le traitement des dyskinésies tardives des neuroleptiques. La demande FR-A-
20 2 663 225 décrit des propriétés thérapeutiques utiles pour le traitement des maladies neurodégénératives des voies dopaminergiques du système nerveux central tel que la maladie de Parkinson. D'autre part, la demande de brevet français 91 15 534 décrit des propriétés utiles
25 pour le traitement des séquelles des accidents ischémi- ques cérébraux.
On a maintenant découvert que le modafinil possède un effet bénéfique vis-à-vis des apnées survenant au cours des syndromes d'apnée du sommeil.
30 La présente invention a en conséquence pour objet l'utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament ayant un effet bénéfique sur la survenue des apnées caractérisant les syndromes d'apnée du sommeil,
26 et d'une manière plus générale les troubles ventilatoires d'origine centrale.
Le médicament anti-apnée contenant le modafinil peut être présenté notamment sous une forme convenant pour l'administration par voie orale. Généra¬ lement la dose administrée peut être de 1 mg/kg à 100 mg/kg.
Il est rappelé qu'une apnée est définie comme une interruption du flux aérien naso-buccal excédant une durée fixée arbitrairement à 10 secondes ( Guilleminault C. , Tilklan A. , Dément WC. ; Ann. Rev. Med. , 1976, 27 : 465-484). Trois types d'apnées sont à distinguer : les apnées d'origine centrale, les apnées par obstruction des voies respiratoires, et les apnées dites mixtes associant les deux causes centrales et obstructives. Les syndromes d'apnée du sommeil sont classiquement définis par un index d'apnée supérieur à 5 apnées par heure de sommeil. De façon plus récente, les syndromes sont définis par un index d'apnée et d'hypopnée supérieur à 10 événements par heure de sommeil.
On donnera ci-après le résultat d'un essai clinique mettant en évidence les effets anti-apnées du modafinil chez l'homme.
6 sujets, des deux sexes, suivis en service de consultation spécialisée et souffrant de syndrome d'apnée du sommeil d'origine centrale et mixte ont été inclus dans un essai clinique pilote en simple aveugle et comparant l'effet du modafinil aux traitements habituels tels que la CIPAP. Les patients ont été diagnostiqués par méthode d'enregistrement polysomnogra- phique comportant 1'identification des stades de sommeil et la mesure de la durée de chaque stade, la détection des apnées, et la mesure des conséquences de ces apnées sur les paramètres gazométriques artériels, la fréquence cardiaque et la pression artérielle. L'identification des stades de sommeils a été effectuée à l'aide d'enregis¬ trements électro-encéphalographiques (EEG), électromyo- graphiques (EMG), électro-oculographique (EOG). L'acti¬ vité ventilatoire a été déterminée à 1 ' aide de thermis- tors. La saturation oxyhémoglobinée a été mesurée par mesure oxymétrique transcutanée. Enfin les autres paramètres gazométriques ont été mesurés à 1'aide d'un analyseur automatique de gaz de type Corning. Les signes cliniques tels que la somnolence diurne et la qualité du sommeil nocturne ont été évalués à l'aide d'échelle d'évaluation clinique et d'agenda de sommeil remplis par le patient et l'investigateur clinique. Le modafinil a été administré pendant le jour, de préférence le matin et en début d'après-midi. De façon inattendue, les résultats rapportent un effet sur le nombre d'apnées nocturnes survenant au cours du sommeil et d'hypopnée. Ce nombre diminue de façon significative chez 4 sujets sur 6 après 1 mois de traitement, et chez un sujet sur 6 les apnées disparais- sent complètement des enregistrements après traitement. L'amélioration portant sur le nombre d'apnées survenant au cours du sommeil semble persister plusieurs jours après l'interruption du traitement. Les doses de modafi¬ nil administrées par jour étaient de 200 mg à 600 mg. A titre d'exemple les résultats obtenus chez un patient sont présentés sur le tableau I comparant les résultats concernant les apnées avant et au cours de traitement par le modafinil.
Le traitement par modafinil a apporté une amélioration de la somnolence diurne et de la qualité du sommeil nocturne.
Les résultats cliniques observés chez l'homme permettent d'envisager l'application du médicament au traitement des apnées du sommeil et plus généralement aux troubles ventilatoires d'origine centrale. TABLEAU I
RESULTATS CONCERNANT LES APNEES
Avant Pendant le traitement traitement
NOMBRE TOTAL D'APNEES 368 3 Nombre d'apnées centrales 269 2 Nombre d'apnées périphé¬ riques 59 1 Nombre d'apnées mixtes 40 0
DUREE TOTALE DES APNEES 7432 sec 35 sec
Durée totale des apnées centrales 5546 sec 23 sec
Durée totale des apnées périphériques 988 sec 12 sec
Durée totale des apnées mixtes 898 sec 0 sec
REPARTITION GLOBALE DES APNEES
APNEES INFERIEURES A
10 SECONDES
Nombre 2 0
Durée totale 18 sec 0 sec
Durée moyenne 9 sec 0 sec
Durée totale/durée du 0 sec sommeil 0,06 % 0 % APNEES EGALES OU SUPERIEU¬
RES A 10 SECONDES
Nombre 366 3
Durée totale 7414 sec 35 sec
Durée moyenne 20 sec 12 sec
Durée totale/durée du sommeil 26,23 % 0,15 %
INDEX D'APNEES 46,62 0,45
TAUX D'APNEES 26,3 % 0,15 %

Claims

REVENDICATIONS 1. Utilisation du modafinil pour la fabrica¬ tion d'un médicament destiné au traitement des troubles ventilatoires d'origine centrale.
2. Utilisation du modafinil pour la fabrica¬ tion d'un médicament ayant un effet anti-apnée du sommeil au cours de syndromes d'apnée du sommeil.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2 pour la fabrication d'un médicament sous forme convenant pour l'administration par voie orale.
4. Procédé de traitement des troubles ventilatoires d'origine centrale comprenant 1 'administra¬ tion à un patient d'une quantité efficace de modafinil.
5. Procédé selon la revendication 4 compre- nant l'administration par voie orale de 1 à 100 mg de modafinil par kg de poids corporel.
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