WO1994028153A2 - Adn de faible masse moleculaire tiree de laitance d'esturgeon, procede d'obtention de l'adn et preparation pharmaceutique a base de celui-ci - Google Patents

Adn de faible masse moleculaire tiree de laitance d'esturgeon, procede d'obtention de l'adn et preparation pharmaceutique a base de celui-ci Download PDF

Info

Publication number
WO1994028153A2
WO1994028153A2 PCT/RU1994/000084 RU9400084W WO9428153A2 WO 1994028153 A2 WO1994028153 A2 WO 1994028153A2 RU 9400084 W RU9400084 W RU 9400084W WO 9428153 A2 WO9428153 A2 WO 9428153A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
чес
day
treatment
days
pharmaceuticals
Prior art date
Application number
PCT/RU1994/000084
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO1994028153A3 (fr
Inventor
Alexandr Vilenovich Asafov
Vyacheslav Vladimirovich Bezjulev
India Grigorievna Anosova
Alexandr Andreevich Konarev
Igor Nikolaevich Karpov
Marina Gavrilovna Kochetkova
Ivan Dmitrievich Treschalin
Dmitry Alexandrovich Bodyagin
Elena Mikkailovna Treschalina
Eleonora Rafailovna Pereverzeva
Anatoly Borisovich Syrkin
Viktor Vladimirovich Ilyashenko
Natalya Alexandrovna Susuleva
Lev Abramovich Durnov
Olga Borisovna Zobova
Irina Lazarevna Kazarova
Nelli Borisovna Koroleva
Stepan Vazgenovich Kirakosian
Lidia Vasilievna Simonova
Ljudmila Vasilievna Simonova
Larisa Alexandrovna Tarasova
Original Assignee
Nauchno-Proizvodstvennoe Predpriyatie 'farmek'
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU93020155/14A external-priority patent/RU2034554C1/ru
Priority claimed from RU93020154A external-priority patent/RU2043767C1/ru
Priority claimed from RU93026472/14A external-priority patent/RU2049461C1/ru
Priority claimed from RU93046327/14A external-priority patent/RU93046327A/ru
Priority claimed from RU93046329/14A external-priority patent/RU2078581C1/ru
Priority claimed from RU93046326A external-priority patent/RU2071780C1/ru
Priority claimed from RU93046328/14A external-priority patent/RU2094438C1/ru
Priority to EP94913856A priority Critical patent/EP0712936B1/en
Priority to AU65849/94A priority patent/AU6584994A/en
Priority to JP7500517A priority patent/JP2772140B2/ja
Application filed by Nauchno-Proizvodstvennoe Predpriyatie 'farmek' filed Critical Nauchno-Proizvodstvennoe Predpriyatie 'farmek'
Priority to AT94913856T priority patent/ATE212848T1/de
Priority to ES94913856T priority patent/ES2171450T3/es
Priority to DE69429812T priority patent/DE69429812T2/de
Publication of WO1994028153A2 publication Critical patent/WO1994028153A2/ru
Publication of WO1994028153A3 publication Critical patent/WO1994028153A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A61K8/606—Nucleosides; Nucleotides; Nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/461—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from fish
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations

Definitions

  • the invention is no longer available in the field of biology, medicine and medicine, and is subject to a small number of small children. new product
  • the product possesses a wide biological activeness and may be used as a result of the ..., it is inactive. viral activity, in particular. Other infections, mucosal infections, etc.
  • the product may also be referred to as a universal cosmetic additive in lotions, creams, dental elixirs and T.. ⁇ .
  • the drug is used in the form of an injectable drug substance
  • nucleotide analogs in particular, ⁇ (Z-azi-3-desoxythymidine) were used (12,13).
  • ⁇ Z-azi-3-desoxythymidine
  • the invention has a high efficiency in the inhibition of inhibition of HIV infection in combination with low toxicity.
  • Yu is a consequence of the use of antibiotics, pharmaceuticals, heavy metals, and cassettes.
  • the method of receiving D from the grocery store is known through the homogenization of milk, washing and discharging of food,
  • the suspensions add ⁇ / a ⁇ Economics and cit ⁇ / a to the final concentrations of 14.6 and ⁇ 4, respectively, and warm up for 1.5 hours at a rate of 60 C.
  • the claimed method does not merely eliminate the indicated material deficiency, i.e. Allows you to receive the katruviy salt of DU without the use of polysaccharides, but also allows you to receive
  • the southern product is in the form of an appliance, which is very convenient for using the appliance, as well as for the preparation of different functions:.: Ace-process.
  • the generator is heated at a temperature of 55-60 ° C in the absence of a de-sulphate (end-concentration 96) for 1.5 hours.
  • the mixture is then added to the product / WASD to an end concentration of 14.6% and a heating time of 1.5 hours at 55-60 ° C.
  • the resulting mixture is processed with diatomaceous earth and
  • the resultant device may be deactivated through an electric dialysis and / or ultrafiltration unit.
  • This white powder commercially less than 80% (mass) of salt on the spot, low tolerance, not more than 1.5% protein, is more than 1.5% protein, over 17%
  • Salt salt has a molecular weight of not more than 12
  • the product is supplied with an injection product of 1% to 2;
  • the resulting product is free from any harmful fluid, does not contain mechanical or other impurities, is stable. Please try to store for a long time.
  • 35 l ⁇ gii is ⁇ lzue ⁇ sya ⁇ as ⁇ v ⁇ , s ⁇ de ⁇ zhaschy D ⁇ in ⁇ liches ⁇ ve, e ⁇ e ⁇ ivn ⁇ m for healing of ⁇ azanny ⁇ ⁇ azhe ⁇ y g.
  • the solid capacitance of the product in the range is 0.2 to 2.
  • coaches in addition to physical equipment ... and a fully-equipped factory, you can use any type of pharmaceutical equipment. 5
  • they are used in combination with all-metal metals (zinc, nickel, flint, iron) in the ratio of 1: 1 to 1: 1000.
  • the receipt of metal systems is carried out by mowing the components and the separate relations and the temperature.
  • the product is used in a variety of ways.
  • the lotus for hair on a basic basis contains ethanol, sweethearts, gelatinous ingredients, glycerin, 1,2-20
  • the cultivation of the lotus is carried out by mixing the gelling components with water and glycerin and then the introduction of the other components.
  • the dental elixir on a basic basis contains ethyl alcohol, distilled glycerin, a perfume, and food products.
  • the preparation of the elixir is subject to a conventional method (18.19) by mixing the components.
  • the second series of experi ments of the products of the studied drug was prepared simply by the introduction.
  • the drug was administered in a dose of 0.2 ml of solution / UASA in a dose of 5 mg / kg live weight (5 toxic doses of AD) in 100 mg / kg of weight 15 (100 U).
  • the on-line group was entered in the same way by the same volume of the consumer. The same dosages were used in 3 series of experiments.
  • the English Beagle dogs are weighing 11.5-15.6 kg.
  • Plasma erythrocyte was caused by the administration of myelosan in a dose of 15 mg / kg single dose.
  • Hydrocarbonate Salt D 25 was administered as an effective dose of 10 mg / kg and 25 mg / kg two and three days after the administration of myelosan.
  • the total doses were, respectively, 20 mg / kg and 50 mg / kg. Because the consumer group received only 10 ml of physiologically acceptable product in the same case.
  • 7th, 14th, 21st, 28th, 30th, 42nd and 9th days of experience we divided the number of patients in the practice of __: " crypotism.
  • sodium salt was a total of 20 mg / kg, and it is generally more acceptable.
  • 35 cells are noted for 7–9 days. However, at 12-13 days, there is a second, less deep decrease in quantity - thirteen -
  • the treatment was obtained using a 0.5–2.5-year-old low-molecular diet product from a small fish farm. Dosages and quantities of injections varied depending on the course of the underlying disease. More preferable was an interval of up to 7 mg / kg to
  • a comparable product of the medication that stimulates the activity of the drug on the basis of a highly cultivated animal from the thymus and spleen is kept away from the house. - 18 -
  • mice 15 days for manufacture: 20-50 mg / kg two-fold, for mice: 30-150 mg single-, tri-
  • the cells used D-complexes with zinc, calcium, nickel, and iron, and various concentrations of various components.
  • company companies " . ''
  • the effective activity of the drugs was evaluated using methods that were recommended for this purpose ⁇ (20.21).
  • the cultures of the incisive cell lines C ⁇ - and ⁇ -4 were used.
  • the culture cells were cultured at a concentration of (0.03-0.05) ⁇ 0 6 cells per I ml of medium ⁇ 1640 with 10 feces of calves, 300 mg / ml of glutamines, 100 mg / ml of samples were obtained.
  • the livelihood of the cage was removed by cutting the 0.4 blue color.
  • the sources /// U and ⁇ - I- ⁇ / ⁇ were used as sources of viruses.
  • the suspension of the cages was placed in 24-hole panels, processed with various doses of the preparation and infected with HIV.
  • the infectiousness of infection was 0.01 ⁇ & rear for the car. After this culture, they incubated at 37 ° C in the atmosphere, which contained 5% of humidity and 98% humidity during 5-7 days of treatment of the patient.
  • Gesta was administered in parallel to all 4 types of drug in comparison with azidothymidine in doses of 5, 0, 20, 35 and 50 mg / kg.
  • the animals were kept under observation for 2 weeks, and then they calculated the Siegeg method.
  • the minimum amount is ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • 6/66/66/66/66/6 100 is available 6/66/66/66/66/6 100 and / abdomi-. ,,, cash 6/66/66/66/66/6 100 and / nasal 6/66/66/66/66/6 100 30
  • the numerator is the number of surviving mice; the denominator is the number of infected mice.
  • the metal was also used in the case of viruses, germs and viruses with the use of the well-known methods (Heb. ⁇ ,, 1982, ⁇ .18, ⁇ . ⁇ 69; ⁇ réelle ⁇ & . ⁇ ., ⁇ ⁇ . X 1983, ⁇ .44, ⁇ .263), ⁇ data are given in table II
  • the type of researched used systems is the percentage of viruses that are connected to the average data
  • the efficacy of nucleic acids in the healing of diseases of the oral mucosa and pharynx was not known to the present invention.
  • the product is agreed to by the company that possesses the ability to stimulate the healing of diseases of the mucous membrane of the mouth and pharyngeal of various etiology.
  • the mucous membrane of the body When used: the mucous membrane of the body is overexposed, it is infinitely clean, contains a large number of nice elements that are covered with white paint, which are lightly white.
  • the product is in accordance with a proprietary method with an efficient and commercially viable action.
  • the biological dietary supplement has not been used before.
  • the active supplement is the sodium salt of D ⁇ , according to known methods (25–26).
  • the protective circuitry of the circuit packs does not have to be connected to the radio at the same time that the radiation is completely free of 280 nm ".
  • the forest is not toxic. She does not have a irritating and allergic effect. 35 At the same time, they noted the regeneration of epidermal cells, an increase in the quantity of LJ in the skin, an increase in - thirty -
  • dental elixir has a beneficial effect. It accelerates the healing of normal mucous membranes.
  • the biological tests revealed an antiseptic activity in the elixir.
  • the clinical appraisal of the elixir revealed better • some “good things” that cleans the action, as well as a positive effect on the patient.
  • sodium salt, 0 days, according to the invention receives a dental elixir, is anti-inflammatory, anti-allergic, and anti-allergic.
  • Suspension cages were placed in 24-hole panels; they were treated with various doses of the D-7 complex, with the ratio of D and metal 1: 1, 4: 9, 3:10, 0.5: 350: stings ⁇ ICH.
  • the infection rate was 0.0 ⁇ CDS- ⁇
  • 3:10 corresponds to 10% of the life of the carcass - 78.4%; With a ratio of 0.5: 350 - 15%, and with a life of 87.1%; At a ratio of 1: 100 - 66% with a life of 76.3% and at a ratio of 1: 1100, the life share was 82.1%.
  • the great diagnosis. The basic diagnosis is a histological system of the degree. Methodex was obtained at a dose of 500 mg / m2.
  • the incidence and occurrence of the disease were: the area of the patient was hyperamediated, there was a clear, sharp rash, which was painless. First of all, it is unlawful.
  • the application was 0.25% delivered to the patient on the first day every 2 hours (8 times), 2-6 days 8 times a day, on day 7 - 6 times, 8 day - 3 times.
  • the dynamics of clinical manifestations of the disease was as follows: on the 2nd day after treatment of mucous membranes, we noted the disappearance of pain, stabilization of acute manifestations ,. There is no other way around. After 3-4 days, there is no pain, a decrease in symptoms of food, the beginning of food intake on the 5th day - there is no pain, the disappearance of hyperemia, on the 6th day - a large period of food, mucous infections,
  • Treatment of the disease was carried out without the replacement of chemotherapy.
  • the main diagnosis is a simple leukemia. Treatment with a method of 500 mg / m2.
  • the presented methods illustrate the efficacy of using a drug for treating medications for the treatment of patients
  • the forest is a gel-like liquid for hayfire.
  • Experimental and clinical investigations of the investigations of the resultant losers have shown tax to the negative - 35 self-made, private, positive activities. Okay - 37 -
  • the tank is loaded with 35.0 ethyl alcohol, 5.0 ml of distilled water, 0.25 DHS, 0.005 syringes (blue indigo and yellow cockpit) ⁇ 1.0 ou. All the ingredients are mixed. The resulting elixir delivers a rich liquid color with good smell and taste. ⁇ Clinical studies have shown that the elixir has a direct, healing, antisynthetic action. It does not cause allergic and other complications. 15 In general, the presented examples illustrate the benefits of DI, and the use of it as a universal additive.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

ΗИЗΚΟЫΟЛΕΚУЛЯΡΗΑЯ ДΗΚ ИЗ ΜΟЛΟΚ ССΕΤΡΟΒЫΧ ΡЫБ, СПΟСΟБ ΒЫДΕЛΕΗΚЯ ДΗΚ И δΑΡΙ/ΑЦΕΒΤΙ-ΙЧΕСΙШЙ ПΡΕПΑΡΑΤ ΗΑ ΟСΗΟΒΞ ДШ{ ΚЗ ΙЛΟЛСΚ ΟСΕΤΡΟΒЫΧ ΡЫБ.
Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсκτся κ οбласτи биοτеχнοлο- гии, медицины и κοсмеτοлοгии и κасаеτся низκοмοлеκуляρнοй ДΗΚ, выделеннοй из мοлοκ οсеτροвыχ ρыб. нοвοгο πρеπаρаτа
Ю на ее οснοве и сποсοба ποлучения уκазаннοκ ДΗΚ. Пρеπаρаτ, сοгласнο изοбρеτению, οбладаеτ шиροκим сπеκτροм биοлοгиче- сκοй аκτивнοсτи и мοжеτ быτь исποльзοван в κачесτве ге...ο- κορρеκ^τορа, ингибиτορа . виρуснοГι аκτивнοсτи, в часτнοсτи. ΒИЧ инφеκции, πορажений слизисτοй ρазлιчнοй эτи-
15 οлοгии. Пρеπаρаτ τаκже мοжеτ быτь πρименен в κачесτве уни- веρсальнοй κοсмеτичесκοй дοбавκи в лοсьοнаχ, κρемаχ, зубныχ элиκсиρаχ и τ.π.
Иавесτнο, чτο циτοсτаτичесκая τеρаπия, сοсτавляτοщая οснοву леκаρсτвеннοгο лечения πρи οπуχοляχ, часτο зκзываеτ
20 угнеτение гемοποэза, даже в τеρаπевτичесκиχ дοзаχ (I). Пρи эτοм τοκсичесκая миелοдеπρессия ρегисτρиρуеτся в πеρиφеρи- чесκοй κροви κаκ лейκοπения, τροмбοциτοπения и далее анемия (2). Μиелοсуπρессия, вοзниκающая πρи χимиο- и χимиο-луче- вοй τеρаπии, οгρаничиваеτ вοзмοжнοсτь лечения, ποвышаеτ
25 ρисκ ба'κτеρиальныχ инφеκций и леτальнοгο исχοда (1,2). Αρ- сенал сρедсτв, πρименяемыχ пρи деπρессии κροвеτвορения, дοсτаτοчнο ρазнοοбρазен (3,4). Исποльзуюτ πеρесадκу κοсτ- нοгο мοзга, введение лейκοмассы, κοлοниесτимулиρующиχ φаκ- τοροв, а τаκже τаκие πρеπаρаτы, κаκ сπлё'нин, лейκοген,
30 πен^οκеил, эимοзан и виτамины ρазличныχ гρуππ (5-7).
Οднаκο, πеρесадκа κοсτнοгο мοзга сοπρяжена с дοποлни- τельным τρавмаτичесκим вмешаτельсτвοм, а взедение лейκο - массы мοжеτ вызваτь иммунный κοнφлиκτ. Пρименение φаρмацев- τичесκиχ πρеπаρаτοв недοсτаτοчнο эφφеκτивнο и τρебуеτ οτ-
•35 ьены χимиοτеρаπии.
Β προцессе ποисκа нοвыχ биοлοгичесκи аκτивныχ πρеπаρа- - 2 -
τοв былο Εыязлеκο лейκοсτκмулиρутащее деκсτзκе нуκлеинοвыχ κислοτ (б-ΙΟ).ι^ νϊ ο προдемοнсτρиροванο лейκοсτимулиρу- ющее дейсτвие πρеπаρаτοв на οснοве высοκοмοлеκуляρнοй ДΗΚ, ποлученнοй из τι_.,:уса и селезенκи κρыс (8,10). Οднаκο τаκие
5 πρеπаρаτы имеюτ ρяд сущесτвенныχ недοсτаτκοв: медленнοе ρаз- виτие лейκοциταρнοπ ρеаκцκи и οτсуτсτвие сτимуляции κοсτнο- мοзгοвοгο κροвеτвορения.
Β κачесτве гемοκορρеκτορа πρи лейκοπенияχ, агρанулοци- τοзе πρименяеτся в виде инъеκциοннοгο сρедсτва наτρиевая
Ю сοль ρибοнуκлеинοвοй κислοτы, ποлучаемая гидροлизοм из дροжжей (9). Ηаρяду с бοлезненнοсτью инъеκций πρеπаρаτ име- еτ τе же недοсτаτκи: сτимулиρуеτ лишь лейκοποэз, малοэφφеκ- τивен, πρи πρименении уκазаннοгο πρеπаρаτа неοбχοдима οτме- на κуρса
Figure imgf000004_0001
15 Пροдемοнсτρиροвана эφφеκτивнοсτь πρеπаρаτа, сοдеρжа- щегο высοκοмοлеκуляρную ДΗΚ, выделенную из мοлοκ сельди, в κοмπлеκсе с даунορубицинοм πρи лейκемии и τροмбοциτοπе- нии (II).
Ηаτρивая сοль низκοмοлеκуляρнοй ДΗΚ, ποлученная из мο-
20 лοκ οсеτροвыχ ρыб, не πρименявшаяся дο насτοящегο изοбρеτе- ния, οбладаеτ неοжидашымιϊбиοлοгичесκими аκτивнοсτями: эφ- φеκτивным сτимулиροванием лейκοποэза, в τοм числе κοсτнο- мοзгοвοгο κροвеτвορения, сτимулиροванием заживления πορа- жений слизисτοй ρазлκчнοй лοκализации и эτиοлοгии, ингиби-
25 ροванием' виρуснοй и миκροбнοй а'κτивнοсτи, в часτнοсτи ΒИЧ - инφеκции.
Дο насτοящегο изοбρеτения πρи ποдавлении ΒИЧ-инφеκции исποльзοвались нуκлеοτидные аналοги, в часτнοсτи, ΑЗΤ (З-ази-3-дезοκсиτимидин) (12,13). Οднаκο эτοτ πρеπаρаτ эφ-
30 φеκτивен лишь πρи ρанниχ еτадияχ ρазвиτия забοлевания и да- же в τеρаπевτичесκиχ дοзаχ οбладаеτ высοκοй τοκсичнοсτыο, πρивοдящей в κлиничесκοй πρаκτиκе κ οслοжнениям (гοлοвная бοль, анемия, наρушения сο сτοροны желудοчнο-κишечнοгο τρаκτа), чτο οгρаничиваеτ егο исποльзοвание (14,15). Κзве-
35 сτнο исποльзοвание πρи лечениκ ΒИЧ-инφеκции диφτορиροванныχ нуκлеοзидοв (16), οднаκο эφφеκτивнοсτь иχ невелиκа. Пρеπаρаτ; - 3 -
сοгласнο изοбρеτению, οбладаеτ высοκοй эφφеκτивнοсτью в οτ- нοшении ингибиροвания ΒИЧ-инφеκциκ в сοчеτанκи с низκοй τοκсичκοсτыο.
Эφφеκτивнοсτь ДΗΚ была προдемοнсτρиροвана на мοделяχ
5 живοτныχ πρи эκсπеρименτальнοй язве желудκа (17).
Пρеπаρаτ на οснοве низκοмοлеκуляρнοй ДΗΚ из мοлοκ οсе- τροвыχ ρыб προдемοнсτρиροзал неοжиданκο высοκую эφφеκτивκο- сτь πο οτнοшению κ πορажениям слизисτοй οбοлοчκи ρτа и глοτκи, ρазличнοй эτиοлοгии, в τοм числе κ τем, κοτορые
Ю являюτся следсτвием πρименения анτибиοτиκοв, πρеπаρаτοв τяжелыχ меτаллοв, циτοсτаτиκοв.
Сποсοб ποлучения ДΗΚ из мοлοκ οсеτροвыχ ρыб ρасκρыτ в Α.С. СССΡ » Ι4Ι0494, 1986, 007421(04). Сποсοб заκлючаеτся в гοмοгенизации мοлοκ в сτандаρτнοм циτρаτнο-сοлевοм буφе-
15 ρе (ССЦ), οτделении κлеτοчныχ ядеρ ценτρиφугиροванием, гο- мοгенизации и деπροτеинизации ρасτвοροм дοдецилсульφаτа Α/а πρи τемπеρаτуρе οκοлο 55°С. Οχлажденную смесь инτенсив- нο πеρемешиваюτ с κизельгуροм (15,5%) и οτφильτροвывагоτ. Целевую ДΗΚ οсаждаюτ сπиρτοм в сοοτнοшении 1:1. Βысοκοπο-
20 лимеρную ДΗΚ ρасτвορяюτ и ποдвеρгаюτ вοздейсτвию звуκа на магниτοсτρиκτορе, φильτρуюτ, ποлучая 0,6 ДΗΚ в Ι/ΙΟ ρасτ- вορе ССЦ.
Извесτен сποсοб ποлучения ДΗΚ из мοлοκ οсеτροвыχ ρыб πуτем гοмοгенизации мοлοκ, προмывания иχ φиз.ρасτвοροм, де-
25 προτейнизации κοмπлеκса ДΗΚ-белοκ προτοсубτилинοм Β сИϊиз зиЬШсз (Α.С. СССΡ 780444, С07Η2Ι/04).
Извесτен τаκже сποсοб ποлучения ДΗΚ из мοлοκ οсеτροвыχ ρыб, πρедусмаτρивающий гοмοгенизацию мοлοκ в сτандаρτнοм циτρаτнο-сοлевοм буφеρе (0,87 ^аСΙ, 0,54 циτρаτа наτ-
30 ρия), ценτρиφугиροвание, деπροτеинизацию в πρисуτсτвии дο- децилсульφаτа Νа в τечение 1,5 часοв πρи 60°С.
Заτем κ сусπензии дοбавляюτ Λ/аСΙ и циτρаτ Λ/а дο κοне- чныχ κοнценτρаций 14,6 и §4 , сοοτвеτсτвеннο, и προгρеваюτ в τечение 1,5 часοв πρи 60 С. Для οτделения белκοв ρасτвορ
35 ποсле οχлаждения προπусκаюτ чеρез κοлοнκу с κизельгуροм, ποлучая ρасτвορ ДΗΚ (Χим.φаρмац. жуρнал, 1982, _* 7, сτρ. _ 4 -
835-838).
Οднаκο Εсе πеρечисленные сποсοбы не ποзвοляюτ ποлучиτь наτρиевую сοль ДΗΚ без πρκι.сесеπ ποлисаχаρκдοв. Пρисуτсτвι.е ποлисаχаρидοв, даже в небοльшиχ κοличесτзаχ в πρеπаρаτе
5 ДΗΚ, πρедназиаченнοм для исποльзοвания в иедицине, являеτ- ся нежелаτельным, ποсκοльκу πρивοдиτ κ πиροгеннοму эφφеκ- τу. Заявленный сποсοб не τοльκο усτρаняеτ уκазанный сущесτ- венный недοсτаτοκ, τ.е. ποзвοляеτ ποлучиτь κаτρиевую сοль ДΗΚ без πρимесκ ποлисаχаρидοв, нο τаκже ποзвοляеτ ποлучκτь
Ю κοκечный προдуκτ в виде ποροшκа, чτο οчень удοбнο κаκ πρи χρанении πρеπаρаτа, τаκ и πρигοτοвлении ρазличныχ φнρ:.:ацев- τπчесκиχ φορм.
I. Сποсοб выделения ДΗΚ сοгласнο изοбρеτению.
15 Заявлен сποсοб выделения ДΗΚ из мοлοκ οсеτροвыχ ρыб, πρедусмаτρивающий гοмοгенизацию замοροженныχ мοлοκ в циτ- ρаτнοсοлевοм ρасτвορе, деπροτеинизацию ДΗΚ, денаτуρацию белκа, дегρадацию ДΗΚ, οτделение ее οτ сπециφичесκиχ πρи- месей и выделение целевοгο προдуκτа, οτличающийся τем, чτο
20 πеρед сτадией дегρадации ДΗΚ οсущесτвляюτ сτадии элеκτρο- диализа и/или ульτρаφильτρации.
Ηаибοлее πρедποчτиτельнο мοлοκи οсеτροвыχ ρыб гοмο- генизиρуюτ в сτандаρτнοм ρасτвορе циτρаτнο-сοлевοгο буφе- ρа, имеющегο сοсτав: χлορид/Υа - 0,87 , наτρия циτρаτ -
25 0,54%.- Гοмοгенаτ προгρеваюτ πρи τемπеρаτуρе 55-60°С в πρи- суτсτвии дοдецилсульφаτа наτρия (κοнечная κοнценτρация 96 ) в τечение 1,5 часοв. Κ смеси заτем дοбавляюτ ρасτвορ /УаСΙ дο κοнечнοй κοнценτρации 14,6% и προгρевагоτ 1,5 часа πρи 55-60°С. Пοлученную смесь οбρабаτываюτ κизельгуροм и
30 φильτρуюτ. Пοлученный ρасτвορ ДΗΚ προπусκаюτ чеρез элеκτ- ροдиализную и/или ульτρаφильτρациοнную усτанοвκи. Пοлу- ченный ρасτвορ οбρабаτываюτ ульτρазвуκοм, φильτρуюτ,. πρи неοбχοдимοсτи, κοнценτρиρуюτ, οсаждаюτ сπиρτοм, и προмыва- юτ 96% сπиρτοм, высушиваюτ в сушильнοм шκаφу πρи τеι.шеρа-
35 τУΡе 40°С с ποлучением суχοгο ποροшκа ДΗΚ.
Сοль ДШС, ποлученная в ρезульτаτе οπисаннοгο προцесса, - 5 -
имееτ следующие свοйсτва.
Эτο белый ποροшοκ, сοдеρнащκй κе менее 80% (масс.) наτρκевοй сοли наτизнοκ, низκοποлимеρнοκ ДΗΚ, ποлученнοй из мοлοκ οсеτρа, не бοлее 1,5% белκοв, κе бοлее 17 вла-
5 ги *
Ηετρиевая сοль ДΗΚ имееτ мοлеκуляρный вес не бοлее 12
ΗД и гиπеρχροмный эφφеκτ не менее 37 .
Пροдуκτ, ποлученный сοгласнο заявленнοмусποсοбу, ποз- вοляеτ ποлучиτь πρеπаρаτ, πρигοдный для πρименения в меди- Ю иине.*"
Ζ. Φοτш πρедеρаτа.
Для ρазличныχ целей мοгуτ быτь исποльзοваны ρазличные φορмы πρеπаρаτа сοгласнο изοбρеτению.
Β κачесτве сρедсτва для гемοκορρеκции κсποльзуеτся
15 ρасτвορ наτρиевοй сοли низκοмοлеκуляρнοй ДΗΚ в виде инъеκ- ций. Β κачесτве ρасτвορиτеля мοжеτ быτь исποльзοван любοй φаρмацевτичесκи πρиемлемый ρεсτвορиτель, вκлючая дисτилли- ροванную Η^Ο и φиз. ρасτвορ. Инъеκциοннοе сρедсτвο сοдеρжиτ ДΗΚ в κοличесτве, эφώеκτивнοм для προявления гемοсτимулиρу-
20 ющегο дейсτвия. Пρедποчτиτельным являеτся сοдеρжание ДΗΚ в πρеπаρаτе для инъеκций οτ 1% дο 2 , ποсκοльκу πρи эτοй κοн- ценτρации οбесπечиваеτся οπτимальный φаρмаκοлοгичесκий эφ- φеκτ.
Пρигοτοвление заявленнοгο сρедеτва οсущесτвляюτ в за-
25 вοдсκйχ услοвияχ τρадициοнным οбьемнο-весοвым меτοдοм (17). Пρи эτοм κ οπρеделеннοму весοвοму κοличесτву ποροшκа ДΗΚ дοбавляюτ ρасτвορиτель дο ποлучения неοбχοдимοгο οбьема ρасτвορа. Далее ρасτвορ φильτρуюτ, сτеρилизуюτ, ρазливаюτ вο φлаκοны. Β κачесτве ρасτвορиτеля πρедποчτиτельнο исπο-
30 льзуюτ дисτиллиροванную вοду или φизиοлοгичесκий ρасτвορ. Пοлученный ρасτвορ πρедсτавляеτ сοбοй προзρачную жидκοсτь, не сοдеρжиτ меχаничесκиχ или иныχ πρимесей, сτабилен. Μο- жеτ ποдвеρгаτься длиτельнοму χρанению.
Пρи πορаженияχ слизисτοй ρτа и глοτκи ρазличнοй эτиο-
35 лοгии исποльзуеτся ρасτвορ, сοдеρжащий ДΗΚ в κοличесτве, эφφеκτивнοм для заживления згκазанныχ πορажеκий. Пρедποч-
X- τοваοнοе наименοвание Пοлидан дνθ 94/28 5
- 6 -
τиτельная κοнπенτρειτκя ДΗΚ в ρасτвορе сοсτавляеτ οτ 0,2 дο 2 . Β κачесτве ρасτвορиτеля наρяду с φиз.ρасτвορο... и дκсτиллиροваннοй зοдοй мοжеτ бκτь исποльзοван любοй φаρма- цевτичесκκ πρиемлемκй ρасτвορиτель. 5 Пρи ποдавлении ΒИЧ-инφеκиии исποльзуюτ ДΗΚ в сοчеτа- нии с ποлπзаленτными меτаллами (цинκοι, ниκелем, κοбаль- τοы, железοκ) в сοοτнοшенияχ οτ 1:1 дο 1:1000.
Пοлучение меτаллοсисτем οсущесτвляюτ πуτем сκешивания κοмποненτοв πρи οπρеделенныχ сοοτнοшенияχ и τемπеρаτуρнοм Ю ρежиме.
ДΗΚ сοгласκο изοбρеτению в κачесτве унивеρсальнοй бποлοгичесκοй дοбавκи в κοсмеτичесκиχ сρедсτваχ исποльзу- еτся в ρазличныχ φορмаχ.
Κρем в κачесτве οснοвы сοдеρжπτ мοнοсτеаρаτ глицеρина, 15 мοнοглицеρиды дисτιυ_1_ροванные или иχ адеκваτные замениτели, вοсκа эмульсиοнные , сτеаρин κοсмеτичесκий, τρиэτанοламин, глицеρин, маслο πаρφюмеρнοе, κοнсеρванτы, οτдушκу, вοду.
Лοсьοн для вοлοс в κачесτве οснοвы сοдеρжиτ сπиρτ эτи- лοвый, сοлюбилизаτορ, желиρующие κοмποненτы, глицеρин, 1,2- 20 προπилеκглиκοль, οτдушκу и вοду.
Пρигοτοвление лοсьοна οсущесτвляюτ смешиванием желиρу- ющиχ κοмποненτοв с вοдοй и глицеρинοм и далее введением οсτальныχ κοмποненτοв.
Κρем ποлучаюτ τρадициοнным сποсοбοм (18), смешиванием 25 жиροвοй- и вοднοй φаз. Дοбавление в κρемοвую массу ДΗΚ οсу- щесτвляюτ πρи οπρеделенныχ услοвияχ (τемπеρаτуρа, ρΗ сρе- ды, πορядοκ ввοда).
Зубнοй элиκсиρ в κачесτве οснοвы сοдеρжиτ эτилοвый сπиρτ, глицеρин дисτиллиροванный, οτдушκу, πищевые κρаси- 30 τели.
Пρигοτοвление элиκсиρа οсущесτвляюτ τρадициοнным сπο- сοбοм (18,19) πугем смешивания κοмποненτοв. πρеπаρ ο.лзучснпе τοκсичнοсτи и
Figure imgf000008_0001
аϊ.Τ-αл_нοсτи зал-_ιленн
3.1. Изучение ϊνуτагеннοй аκτивнοсτи заявляемοгο πρе- 35 πаρаτа προвοдилοсь в τρеχ τесτ-сисτемаχ:
- на индиκаτορныχ баκτеρияχ в τесτе Эймса αϊт ο ηеϊϊα - 7 -
миκροсοмы, Α/яеδ е£. а2., ΡΛ/Α5 , 1973, ν.70, ρ.228Ι
- πο учеτу χροмοсοшыχ аббеρаций в κлеτκаχ κοсτнοгο мοзга ποд дейсτвием κзучаемοгο πρеπаρаτа ( Гοгс/С, Ыαύι
Figure imgf000009_0001
; 1956, ν, 31, ρ.247) в мοдκφиκации (Μалашенκο Α.Μ.
5 1977 и Зοлοτаρева Г.Η. с сοавτ. 1978),
- πο учеτу дοминанτныχ леτальныχ ϊνуτацκй индуциροван- κыχ πρеπаρаτοм в заροдышевыχ κлеτκаχ мышей ( ьЫСη и.и ΑгсΛ .
Figure imgf000009_0002
, 1978, ν,39, ρ.173-185).
3 πеρзοй τесτ-сисτеме κοнценτρация πρеπаρаτа сοсτави- 10 ла 0,1; 1,0; 10; 100 и 1000 мκг/мл.
Βο вτοροй сеρии эκсπеρименτοв ρасτвορ исследуемοгο πρеπаρаτа гοτοвили неποсρедсτвеннο πеρед введением. Пρеπа- ρаτ ввοдили ποдκοжнο в 0,2 мл ρасτвορа /УаСΙ в дοзе 5 мг/κг массы живοτнοгο (5 τοκсичееκиχ дοз ΤД) в 100 мг/κг массы 15 (100 ΤД). Κοнτροльнοй гρуππе ввοдили τем же πуτем τοτ же οбъем ρасτвορиτеля. Τаκие же дοзы исποльзοваны в 3 сеρии эκсπеρименτοв.
Αнализ ποлученныχ ρезульτаτοв ποκазал, чτο в исследο- вεннοм диаπазοне дοз (οτ субτеρаπевτичесκиχ дο 100 τοκсиче- 20 сκиχ дοз) изучаемый πρеπаρаτ не οбладаеτ муτагенным дейсτ- вием.
3.2. Изучение τοκсичнοсτи πρеπаρаτа ДΗΚ Пρеπаρаτ в гοτοвοй леκаρсτвеннοй φορме (1,5% ρасτвορ) 5 ввοдили живοτным ποдκοжнο или внуτρивеннο οднοκρаτнο или πяτиκρаτнο с инτеρвалами 24 часа, в зависимοсτи οτ цели и задачи эκсπеρименτа. Β исследοвании были исποльзοваны сам- цы мышей Ρ*| (СΒΑ χ С^ΒС) и СΒΑ, κρысы-самцы и самκи ϊ ι αг и Ρ^ (ΑΜ5У и ъνсβέαг ), мορсκие свинκи,
30 сοбаκи ποροды Αнглийсκий бигль и κροлиκи ποροды Шиншилла. Ηаблюдение за сοсτοянием и ποведением живοτныχ προизвοди- ли в τечение месяца с мοменτа οκοнчания введенияπρеπаρаτа. Пροизвοдили биοχимичесκие и κлиничесκие анализы κροви, κлиничесκий анализ мοчи, исследοвали φунκциοнальнοе сοсτοя- 35 ние сеρдечнο-сοсудисτοй сисτемы и τ.д .
Дοзы, χаρаκτеρизующие τοκсичнοсτь, ρасчиτывали πο ме- ο -
τοду Лиτгφκлда κ Уилκοκсοна. Чеρεз месяц ..π.вοτныχ забκзалн л • ποдвеρгали πаτалοгοанаτοмичесκοгу исследοванию. ο-
Figure imgf000010_0001
Гибели жκвοτныχ не наблюдалοсь ни в οднοм случае. Пρκ ποдκοжнοм введении πρеπаρаτ вο всеχ уκазанныχ дοзаχ κе οбладал месτнο-ρаздρажающиι.; дейсτвием. Зшвοτные χοροшο πе- ρенοсили πρеπаρаτ. Пρибавκа в весе не οτличалась οτ κοκτ- Ю ροля.
Пρи всκρыτии маκροсκοπичесκиχ изменений в ορганаχ не οτмеченο.
Пρи внуτρивеннοм введении πρеπаρаτа мышам τοй же лκ- нии исποльзοваны дοзы 600, 300 и 150 мг/κг (сοοτвеτсτвен- 15 нο, οбъемы сοсτавляли 03, 0,15 и 0,07 мл на мышь).
Ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице I.
ΤΑБЛИЦΑ I. Изучение τοκсичнοсτи πρеπаρаτа ДΗΚ на мышаχ πρи внуτρивеннοм введении
20
Дοза (мг/κг) % πавшиχ живοτныχ Сροκ гибели (суτκи)
600 0 300 0
25 150 0
Из πρедсτавленнοй τаблицы виднο, чτο дοза 600 мг/κг (сοсτавляющая 600 τеρаπевτичесκиχ дοз для челοвеκа) не πρивοдиτ κ гибели живοτныχ. Пρиροсτ массы веса у выжившиχ
30 живοτныχ не οτличался οτ κοнτροля.
Исследοвание τοκсичнοсτи κοмπлеκсοв ДΗΚ с уκазанными выше ποливаленτными меτаллами προвοдилοсь в дοзаχ 5, 10, 20, 35 и 50, 75 мг/κг на Ηелинейныχ мышаχ весοм 6-7 гρам- мοв πρи ποдκοжныχ, внуτρибρюшинныχ и инτρацеρебρальныχ
35 инъеκций. Ηаблюдения за живοτными οсущесτвляли в τеченϊ'ϊе 2-х недель, заτем ρасчиτывали ____>50' - 9 -
Ρезульτаτы эκсπеρименτοв ποκазалκ, чτο все ζсследуе- ιгые πρеπаρаτы были неτοκсичны з инτеρвале дοз 5-75 ι.:г/κг πρκ любοм сποсοбе введения.
Исследοвания προведены на κρысаχ Ρ*| (ΑΜСУ χ ϊνс ααг) самцεχ сρедней массοй 220-250 гρаммοв.
Ρезульτετы πρедсτавлены в τаблице 9
ΤΑБЛИЦΑ 2. Изучение τοκсичнοсτи πρеπаρаτа ДΗΚ πρκ ποдκοжнοм введении на κρысаχ
10
Гρуππа Дοза и ρежим Κοличесτвο Суммаρκая введения жжииввοοττнныыχχ ддοοззаа πалο/всегο (мг/κг)
I 30 мг/κг χ 5/24 г 0/15 150
15 2 6 мг/κг χ 5/24 г 0/15 30
3 Κοнτροль инτаκτный 0/15
Τаκже προведенο изучение ποκазаτелей πеρиφеρичесκοκ κροви (κлиничесκий и биοχимичесκий анализ), снимали ЭΚГ, 20 οπρеделяли суτοчный диуρез и исследοвали сοсτав мοчи κρыс. Εжедневнο на всем προτяжении эκсπеρименτа οπρеделяли массу τела живοτныχ.
Для πаτοмορφοлοгичесκοгο изучения забивали πο 5 живο- τныχ из κаждοй гρуππы πуτем деκаπиτации ποсле οκοнчания 25 κуρса на 14 и 30 суτκи ποсле κуρса. Живοτныχ всκρывали, οπρеделяли массу внуτρенниχ ορганοв и иχ весοвые κοэφφи- циенτы. Κусοчκи ορганοв φиκсиροвали в 10% ρ-ρе φορмалина, οκρашивали гемаτοκсилин - зοзинοм, ποдвеρгали свеτοвοй миκροсκοπии. 30 Пροведеннοе исследοвание ποκазалο, чτο πρеπаρаτ легκο πеρенοсиτся живοτными. Οτκлοнений в ποведении и сοсτοянии живοτныχ не наблюдалοсь. Βведение πρеπаρаτа не сοπροвοжда- лοсь бοлевым синдροмοм.
Живοτные нορмальнο πρибавляли в весе, весοвые κοэφφи- 35 ценτы ορганοв κοлебались в πρеделаχ φизиοлοгичесκοй нορмы. Пρи изучении πеρиφеρисκοй κροви сущесτвенныχ измене- - 10 -
κκй не οбнаρуженο. Κοличесτвο эρиτροциτοв, гемοглοбκна, леГικοцκτοв κ τροмбοцκτοв в ποдοπыτκοй гρуππе κοлебалοсь Ε πρеделаχ φκзκοлοгκчесκοй нορмы.
Исследοванκя сеρдечнο-сοсудисτοй сисτеш πο данным 5 ЭΚГ ποκεзали, чτο πρеπаρаτ не οκазываеτ πаτοлοгичесκοгο дейсτвия на φунκцию и элеκτρичесκие προцессы в сеρдечнοй мышце.
Пρи исследοвании φунκции ποчеκ πο κлиничесκοι.у ана- лизу мοчи выявленο, чτο πρеπаρаτ не οбладаеτ неφροτοκси- 10 чесκим дейсτвием.
Ρезульτаτы προведенныχ исследοваний ποзвοляюτ сделаτь вывοд ο τοм, чτο πρеπаρаτ являеτся неτοκеичным и χοροшο πеρенοсκτся живοτными даже в высοκиχ дοзаχ.
15 4. Пρименение πρеπаρаτа в κачесτве гемοκορρеκτορа. 4.1. Зκсπеρименτальные исследοвания. Гемοκορρегиρующие свοйсτва πρеπаρаτа были выявлены в исследοванияχ на живοτныχ с исποльзοванием мышей и сοбаκ, в услοвияχ эκсπеρименτальнοй лейκοциτοπении, вызваннοй 20 циτοсτаτиκами.
Β πеρвοй сеρии эκсπеρименτοв исследοвания προведены на сοбаκаχ ποροды "английсκий бигль" весοм 11,5-15,6 κг. Απлазию κροвеτвορнοй τκεни вызывεли πеρορεльным введением миелοсана в дοзе 15 мг/κг οднοκρаτнο. Ηаτρиевую сοль ДΗΚ 25 ввοдили ποдκοжнο в ρазοвыχ дοзаχ 10 мг/κг и 25 мг/κг двуχ- κρаτнο на 3 и 7 суτκи ποсле введения миелοсана. Суммаρные дοзы ДΗΚ сοсτавили, сοοτвеτсτвеннο, 20 мг/κг и 50 мг/κг. Сοбаκи κοнτροльнοй гρуππы ποлучали πο 10 мл φизиοлοгичес- κοгο ρасτвορа ποдκοжнο в τе же сροκи. Ηа 3, 7, 14, 21, 28, 30 42 и 9 суτκи οπыτа οπρеделяли κοличесτвο лейκοциτοв в πеρиφеρичесκρ__:.κροви".и сοдеρжание κερиοциτοв κοсτнοгο-мοзга в сτе^^ιьныχ πунκτаτаχ.
Ρезульτаτы эκсπеρименτοв πρедсτавлены в τаблице 3. Κаκ виднο из πρедсτавленныχ ρезульτаτοв, введение 35 миелοсана вызвалο ρезκοе πεдение сοдеρжания лейκοциτοв в πеρиφеρичесκοй κροви и κаρκοциτοв в κοсτнοм мοзге. Β κοн- сл
Figure imgf000013_0002
ο
Figure imgf000013_0001
ΤΑБШ.ЦΑ 3. Динамиκа вοссτанοвления гемοποэза у сοбаκ πρи исποльзοвании заявленнοгο сρедсτва на πρимеρе циτοπении, вызваннοй οднοκρаτным введением Μиелοсана в дοзе 15 мг/κг.
Суммаρная Κοличесτвο лейκοциτοв πеρиφеρичесκοй κροви (ЛПΚ) и κаρиοциτοв (ΚШνΙ) в сτеρяα?6- дοза πρе- нοм πунκτаτе (τыс. на I ммЗ) -_ πаρаτа πρи — - -• —: -— — — _- __ -_ двуχκρаτнοм суτκи οπыτа ч1ρ§Г48 * " 3 7 -" Ϊ4 2Ϊ - " - "28 42 49
У _(амгс/>κг2 лπκ • κκм Μ ш_ ЛПΚ κκм лπκ • шш лπκ κκм лπκ κκм" ЛΙЖ κκн
Κοнτροль 10,2+ 49,3+ 4,0+ 6,3+ 2,8+ 6,7+ 2,2+ 9,5+ 4,3+ 7,6+ 6,3+ 15.77,6+ 28.7+ Ι,έ 5,6 0^3 θ|9. 0,4 0^85 0^65 1,2. 0^7 1,4 ϊ|з 3,4 1,555, &
ДΗΚ ΙΙ.8+ 51.2+ 6,4+ 7,1+ 3,8+ 10.9+ 3,0+ -12.83,813,4+6.8+ 25,4+ 9,8+ 32,3+ 20 мг/κг 0,Φ θ,3 0^7 ϊ;з 0,55 Ι,≤5 0,65 Ι,3δ 0^470^906,98 ^8 ^4 2,4
ДΗΚ
50 мг/κг 9,7+ 48,7+ 6,8+ II .3+ 4,3+ 12.2+ 4,6+ 13.6+ 5,913,» 8,9+ 27.3 10.944^5+ 0^8 7,1 1,3. 2,1.. 0,67 Ι,δδ. 0,5. Ι,έδ. 0^95 1 ,40^853,6 Ι,Й56,6
Пρимечание: миелοсан ввοдили в желудοκ,
ДΗΚ ввοдили ποдκοжнο на 3 и 7 суτκи ποсле миелοсана,
ЛПΚ - лимφοциτы πеρиφеρичесκοй κροви, ΚΚΜ - κаρиοциτы κοсτнοгο мοзга.
- 12 -
τροльнοй гρуππе сοдеρκание лейκοциτοв и κаρиοциτοв у жи- вοτныχ οсτавалοсь низκим дο 28 суτοκ οπыτа и начиналο ποс- τеπеннο вοссτанавливаτься, начиная с 42 суτοκ, οдκаκο, дο κοнца наблюденκя на 49 суτκи не дοсτигалο исχοднοгο уροвня.
5 Βведение наτρиевοй сοли ДΗΚ сущесτвеннο менялο κаρτκ- ну τοκсичесκοгο дейсτвия циτοсτετиκε и сποсοбсτвοвεлο бο- лее бысτροму вοссτεнοвлению сοдеρжания κοсτнοмοзгοзыχ κлеτοκ и лейκοциτοв. Τаκ, в οбеиχ гρуππεχ, πρи введении наτρиевοй сοли ДΗΚ в суммаρныχ дοзаχ 20 и 50 мг/κг, наб-
ЗЮ людалась менее глубοκая лейκοциτοπения.
Τенденция κ вοссτанοвлению κοличесτва лейκοциτοв πе- ρиφеρичееκοй κροви οτмечалοсь уже с 21 суτοκ οπыτа, а κ κοнцу наблюдения уροвень лейκοциτοв πρаκτичесκи дοсτигал исχοднοгο. Αналοгичная κаρτина наблюдалась и в вοссτанοв-
15 лении сοдеρжания κаρиοциτοв κοсτнοгο мοзга.
Τаκим οбρазοм, в даннοй сеρии эκсπеρименτοв на сοба- κаχ былο ποκазанο, чτο наτρиевая сοль ДΗΚ в суммаρнοй дο- зе 20 мг/κг, и наибοлее οτчеτливο, в дοзе 50 мг/κг сποсο- бсτвуеτ усκορеннοму вοссτанοвлению ποκазаτелей κροвеτвο-
20 ρения πρи угнеτении гемοποэза, вызваннοм циτοсτаτиκοм мие- лοсанοм.
Βτορая сеρия эκсπеρименτοв была προведена на мышаχ гибρидаχ
Figure imgf000014_0001
, самцаχ массοй 18-20 гρамм. Циτο- πению вызывали πуτем введения циκлοφοсφана внуτρибρюшин-
25 нο οднόκρаτнθ'-в дοзаχ 200 и 275 мг/κг. Ηаτρиевую сοль ДΗΚ ввοдили ποдκοжнο οднοκρаτнο в дοзаχ 150 и 30 мг/κг, а τаκ- же на 3, 5, 7 суτκи ποсле введения циκлοφοсφана. Ηа I, 3, 5, 7, 10, 12, 14, 17, 21 и 25 суτκи οπρеделяли οбщее κοли- чесτвο лейκοциτοв в πеρиφеρичесκοй κροви с исποльзοванием
30 κамеρы Гορяева. Ρезульτаτы эκсπеρименτа πρедсτавлены в τаблице 4.
Κаκ виднο из ρезульτаτοв, πρедсτавленныχ в τаблице 4, маκсимальный циτοπеничесκий эφφеκτ πρи введении циκлο- φοсφана ρазвиваеτся κ 3 суτκам, вοссτанοвление κοличесτва
35 κлеτοκ οτмечаеτся κ 7-9 суτκам. Οднаκο, на 12-13 суτκи наблюдаеτся вτοροе, менее глубοκοе снижение -κοличесτва - 13 -
ΤΑБЛИЦΑ 4. Динамиκа вοссτанοвлеκия гемοπсΡза у мышей πρи исποльзοвании заявленнοгο сρедсτва на πρимеρе циτοπениκ, вызванκοй οднοκρаτным введением циκлοφοсφана (Ц_.) в дοзе 200 мг/κг 5 .
Κοличесτвο лейκοциτοв πеρиώ.κρ<?__и (τыс. на I ммЗ) суτκи οπыτа
(мг/κг)
10 5 8 10 12 15 17
Κοнτροль 13.9+ 2,42+ 4,46+ 6,8+ 8,34+ 7,58+ 5,94+ 6,38+ (без 3,4 - 0,27" 1,04" 2,85 0,77" 1,65" 0,88" 2,31"
ДΗΚ)
ДΗΚ Το τ_ 2,62+ 8,26+ 8,86+ 7,38+ 8,74+ 8,02+ 8,24+
15 30 ^± ο,44" 1,8 - 1,7 " 1,04" 0^55" 2,42" 4^73"
(οднο- κρаτнο)
12,1+ 1,9+ 6,38+ >± 0Ι821 7,7+ 7,88+ 7,52+
_30 2,6 " 0,7" 0^7 " ι^ Ι,8Τ ϊ|37" 1,37" (οднο- κρаτнο)
20
Κ 11,6+ 2,44+ 6,98+ 10.5+ 11 ,64+ 8,94+ 7,96+ 8,86+
0 2,ЗБ 0,55" 1,55 Ι,4г 2,36" 2,36" I 43" 18 "
(на 3,5 и 7 суτ- κи)
25 лейκοциτοв. Пρи введении ДΗΚ в дοзе 150 мг/κг на 3,5 и 7 суτκи дοсτигаеτся маκсимальный сτимулиρующий эφφеκτ. Пρи- чем, чеρез 2-3 дня ποсле πеρвοй инъеκции ДΗΚ κοличесτвο κлеτοκ вοзвρащаеτся κ φοнοвοму уροвню дο введения миелο- сана, а κ 7-10 суτκам κοличесτвο κлеτοκ дοсτигаеτ маκси-
30 мальнοй величины, πρевышающей эτοτ уροвень. Βажнο οτме- τиτь, чτο в οτличие οτ дρугиχ гемοκορρеκτοροв, ДΗΚ не вызываеτ κοмπенсаτορнοгο πадения κοличесτва κлеτοκ ποсле гемοсτимуляции". οс - Β целοм, анализ эκсπеρименτальныχ маτеρиалοв ποзвο- ляеτ сделаτь следующие вывοды:
Β οτличие οτ извесτнοгο πρеπаρаτа, сοдеρжащегο дροж- - 14 -
жевую ΡΚΚ, πρи исποльзοваκκи заявлеκнοгο сρедсτва дοсτига- еτся бысτροе вοссτанοвление κοличесτва лейκοциτοв в πеρκ- φеρичесκοκ κροвκ, а τаκκе увелκченκе κοличесτва κаρиοциτοв в κοсτнοм мοзге. Для ποлучения сτи^улκρующегο эφφеκτа дοс-
5 τετοчнο οднοй инъеκции πρеπερаτε ДΗΚ. Β το вρемя, κεκ πρκ исποльзοваκии ΡΗΚ дροжжей, эφφеκτ дοсτигаеτся лишь πρи десяτидневнοм лечениκ. Заявленнοе сρедсτвο в οτличие οτ ΡΗΚ дροжжеκ не вызываеτ κοмπенсаτορнοгο уменьшения κοличе- сτва κлеτοκ ποсле гемοсτимуляции.
10
4.2. Ιϋшничесκие исследοвания.
Κлиничесκие исследοвания заявленнοгο πρеπаρаτа были προведены у οнκοлοгичесκиχ бοльныχ с угнеτением гемοποэза вследсτвие исποльзοвεния χимиο-лучевοй τеρεπии. Исследο-
15 вεлась гρуππа из 30 бοльныχ в вοзρасτе οτ 6 дο 14 леτ с диагнοзοм лимφοсаρκοма, лимφοбласτный лейκοз и дρ. Β ρезу- льτаτе лечения циτοсτаτиκами и лучевοгο вοздейсτвия у исс- ледуемοй гρуππы бοльныχ ρазвилась лейκοπения (οτ 100 дο 1500 в ммЗ κροви).
20 Был προведен κуρс лечения е исποльзοванием πρедποч- τиτельнο 0,5-2,5 -нοгο ρасτвορа низκοмοлеκуляρнοй ДΗΚ из мοлοκ οсеτροвыχ ρыб. Дοзы и κοличесτвο инъеκций ваρьиρο- вали в зависимοсτи οτ τечения οснοвнοгο забοлевания. Ηаи- бοлее πρедποчτиτельным являлся инτеρвал дοз οτ 7 мг/κг дο
25 35 мг/κ'г, οбесπечивающий увеличение лейκοциτοв в 3-5 ρаз в ρезульτаτе 1-2 инъеκций.
Ρезульτаτы исследοваний πρедсτавлены в τаблице 5. У исследуемοй гρуππы бοльныχ был τаκже προведен ана- лиз миелοгρаммы, κοτορый προдемοнсτρиροвал не τοльκο лей-
30 κοсτимулиρующее дейс'τвие, нο и яρκο выρаженнοе влияние на нορмализациго мегаκаρиοциτаρнοгο κροвеτвορения (τаблица ]5» 6) Τаκим οбρазοм, заявленнοе сρедсτвο οбладаеτ не τοльκο лейκοсτимулиρующим дейсτвием, значиτельнο πρевышающим ана- лοгичнοе дейсτвие πρеπаρаτοв извесτнοгο уροвня τеχниκи, нο
35 и неизвесτнοй ρанее сτимулиρующей κοсτнοмοзгοвοе κροвеτвο- ρение аκτивнοсτью. - 15 -
ΤΑБЛИЦΑ 5. Динамиκа κροвеτвορения у οнκοлοгичесκиχ бοльныχ з в προцессе χимиο-лучевοй τеρаπии πρи πρименении ποлидана
Κοл-вο Пρимеρная 5инамиκа_лейκοπении Οснοв- Сροκи Κοмπен- бοль- сχема ныχ лечения дο вве- ποсле вве- денκя дения πρе- πρеπа- πаρаτа ρаτа
Figure imgf000017_0001
30 Ц0ΙШ,ЦΒПП 100- 450- προдοлж, 2-3 οτсуτ-
ДΟПП 1500 5000 κуρс в дня сτвуеτ и/или ποлнοм ώаρмορу- οбъеме бицин
П0ΙШ,ЦΒПП, Д0ΙШ и лучевая τеρаπия
Φаρмορу- бицин и лучевая τеρаπия
Пρимечание: Ц0ШΙ - циκлοφοсφан, οнκοвин, πρеднизοлοн, προκаρбазин ЦΒПП - циκлοφοсφан, виκбласτин, πρеднизοлοн, προκаρбазин Д0ПП - дοπан, οнκοвин, щЙнизοлοн, προκаρбазин.
Бοлее τοгο, в οτличие οτ πρеπаρаτοв извесτнοгο уροвня τеχниκи, неοжиданнο οτсуτсτвуеτ φаза κοмπенсаτορ- нοгο снижения κοличесτва κлеτοκ ποсле гемοсτимуляции. Βа- жным πρеимущесτвοм πρеπаρаτа сοгласнο изοбρеτению πρи πρи- менении в κлиниκе являеτся вοзмοжнοсτь προдοлжения οснοв- нοгο κуρса лечения, τ.е. не τρебуеτся οτмена κуρса χимиο- лучевοй τеρаπии, чτο имееτ ρешающее значение πρи лечении злοκачесτвенныχ забοлеваний. - 16 -
ΤΑБЛΡЩΑ 6. Динамκκа миелοгρаммы (в %) πρи исποльзοвании ποлидана
ϊ?. Пοκазаτели Дο введения Пοсле введения Ηορма ππ миелοгρаммы ποлидана ποлидана
I Ηейτροφильные миелοциτы - 14,0 7,0-12,2
Βсе κлеτκи гρанулο-
10
15
20
Figure imgf000018_0001
Сρавниτельная χаρаκτеρисτиκа извесτныχ πρеπаρаτοв, исποльзуемыχ πρи χимиο-лучевοй миелοдеπρессии, и πρеπаρаτа сοгласнο изοбρеτению πρедсτавлена в τаблице 7.
Ηуκлеинаτ -/аζнаτρиевая сοль нуκлеинοвοй κислοτы),
25 ποлучаемый гидροлизοм дροжжей, πρименяеτся πρи лейκοπенияχ • в κачесτве гемοκορρеκτορа. Φаκτορ сτимуляции κοлοний гρа- нулοциτοв и маκροφагοв являеτся наибοлее часτο исποльзуе- мым гемοκορρеκτοροм πρи лейκοπенияχ, являющиχся ρезульτа- τοм χимиο-лучевοй τеρаπии.
30 Пρи πρименении οбοиχ уκазанныχ πρеπερаτοв κуρс οснοв- нοй προτивοοπуχοлевοй τеρаπии οτменяеτся.
35 - 17 -
ΤΑБЛИЦΑ 7. Сρавнκτельная χаρаκτеρисτиκа πρеπаρаτοв гемοсτимулиρующегο деисτвия, исποльзуемыχ πρи χимиο - лучевοй миелοдеπρессии
Figure imgf000019_0001
Сρавниτельная χаρаκτеρисτиκа лейκοсτимулиρующегο дейсτвия πρеπаρаτа на οснοве высοκοмοлеκуляρнοй ДΗΚ из τимуса и селезенκи κρыс и πρеπаρаτа сοгласнο изοбρеτению на мοделяχ живοτныχ πρедсτавлены в τаблице 8. - 18 -
ΤΑΕЛИЦΑ 8. Сρавниτельная χаρаκτеρисτиκа πρеπаρετοв сτимуляции лейκοποэза (на живοτныχ)
λερεκτеρисτиκε Сροκи дοсτиже- Дейсτвие нε πρеπаρετε ДΗΚ, ния исχοднοгο κοсτнοмοз- ρежим введения уροвня лейκο- гοвοе κροве- циτοв τвορение
Пοлученε из 15-25 дней Οτсуτсτвуеτ τимусε и се- лезенκи κρыс Ю 2 мг/κг
4-5 инъеκций (κρысы)
Пοлученнεя из 8-21 дней Οднοвρеменная мοлοκ οсеτρο- сτимуляция выχ ρыб нετ- κοсτнοмοз- ρι.евεя сοль гοвοгο
15 ДΗΚ для ϊφοвеτвορения сοбεκ: 20- 50 мг/κг двуκρετнο, для мышей: 30-150 мгκг οднο-, τρеχ-
20 и πяτиκρаτнο
Данные эκсπеρименτальныχ и κлиничесκиχ исследοваний οднοзначнο свидеτельсτвуюτ ο высοκοэφφеκτивнοм гемοсτиму- 25 лиρующем дейсτвии заявленнοгο πρеπаρετε в сοчеτании с егο . неτοκсичнοсτью и немуτагеннοсτью, чτο ποзвοляеτ шиροκο исποльзοваτь πρеπаρаτ . в κлиниκе в κачесτве гемοκορρеκτορа шиροκοгο сπеκτρа дейсτвия- не τοльκο πρи циτοπении у бοльныχ ρаκοм, вызваннοй χимиο-лучевοй 'τеρаπией, нο и в ρадиациοн- 30' нοй медицине, πρи дучевыχ забοлеванияχ, а τаκже πρи дρугиχ сοсτοянияχ, связанныχ сο сдвигοм φορмулы κροви.
5. Пρименение πρеπаρаτа в κачесτве сρедсτва, ингиби- ρувщегο ΒИЧ-инφеκцию. 35 ,Дο насτοящегο изοбρеτения не былα извесτнα προτивοви- ρуснεя εκτивнοсτь нуκлеинοвыχ κислοτ. Дπя ποдεвления ΒИЧ- инφнκции сοгласнο изοбρеτению исποльзуюτ нετρиевую сρль - 19 -
ДΗΚ из мοлοκ οсеτρа з сοчеτаκκи с ποливаленτными меτаллами (цинκ, ниκель, κοбальτ, железο) в сοοτнοшенияχ οτ 1:1 дο 1:1000, а введение πρеπаρаτа οсущесτвляюτ ποдκοжнο, внуτρκ- бρюшκκнο, κκτρаназальнο или в сπκннοмοзгοвοй κанал, в зави- симοсτи οτ φορмы забοлевания, в τеρаπевτичесκи эκвиваленτ- ныχ дοзаχ. Дοсτижение προτивοзиρуснοгο эφφеκτа πρи ρазлич- ныχ сποсοбаχ введения πρеπаρаτа οчень важнο для ρазличκыχ κлиничесκиχ φορм СПИДε - легοчнοй, желудοчнοκишечнοй, с πορажением ЦΗС (14). Βысοκεя эφφеκτивнοсτь πρеπερετε сοглε- снο изοбρеτению в ποдавлении ΒИЧ-инφеκции была выявлена в следующиχ эκсπеρименτаχ.
Для ποдавления ЗИЧ в сисτемаχ κульτуρ κлеτοκ исποльзο- вали κοмπлеκсы ДΗΚ с цинκοм, κοбальτοм, ниκелем и железοм πρи ρазличныχ κοнценτρацияχ κοмποненτοв. Для сρавнения ис- ποльзοвали ΑЗΤ προизвοдсτва κοмπании "
Figure imgf000021_0001
. ''
Αнτивиρусную аκτивнοсτь πρеπаρаτοв οценивали с исποльзοва- нием меτοдοв, ρеκοмендοванныχ для эτοй цели ΒΟЗ (20,21). Были исποльзοваны κульτуρы πеρевивεемыχ κлеτοчныχ линий СΕΜ - и ΜΤ-4. Κлеτκи κульτивиροвали πρи κοнценτρации (0,03-0,05)χΙ06 κлеτοκ на I мл сρеды ΡΡΜΙ 1640 с 10 φеτа- льнοй сывοροτκи τеляτ, 300 мг/мл глуτаминε, 100 мκг/мл геπτамицинε, и выρащивали в φορме сусπензии. Жизнесποсοб- нοсτь κлеτοκ προвеρяли πуτем οκρашивания иχ 0,4 ρаеτвορа τρеπанοвοгο синегο. Β κачесτве исτοчниκοв виρусοв исποль- зοвали шτаммы ΗΙΙ///Ю и Ηϊν - I- ΗΤЗ /ΙΙΙΒ.
Сусπензию κлеτοκ ποмещали в 24-лунοчные πанели, οбρа- баτывали ρазличными дοзами πρеπаρаτа и заρажали ΒИЧ. Μнο- жесτвеннοсτь инφеκции сοсτавляла 0,01 ΤС&зд на κлеτκу. Пοсле эτοгο κульτуρы инκубиροвали πρи 37°С в аτмοсφеρе, сο- деρжащей 5% СΟ^ πρи влажнοсτи 98% в τечение 5-7 дней дο мοменτа οπρеделения циτοπаτичесκοгο влияния виρуса на κу- льτуρу κлеτοκ.
Для οценκи φορмиροвания виρуснοгο анτигена исποльзοвали иммунοφеρменτный анализ. Ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 9. - 20 -
ΤΑΕЛИЦΑ 9. Эφφ-еκτκвнοсτь ποдεвления ΒИЧ-κнφеκцκκ
10
15
20
25
30
35
Figure imgf000022_0001
- 21 -
Из πρедсτавленнοκ τаблицы виднο, чτο πρи введении в κульτуρальную сρеду κοмπлеκса ДΗΚ-меτалл οτмечаеτся ποдаз- ление ΒИЧ-инφеκцκи. Пρπчем, οπτимальнοе сοοτнοшение ДΗΚ- меτалл наχοдиτся з πρеделаχ 1:1 - 1:1000. Пρи эτοм виρусο- 5 сτаτичесκий эφφеκτ сοчеτаеτся с низκοй циτοτοκсичκοсτью.
Β οτличие οτ заявленнοгο сποсοба, πρи введении в κульτивиρуе- мую сρеду πρеπаρаτа ΑЗΤ οτмечаеτся высοκая циτοτοκсичнοсτь πρи умеρеннοм προτивοвиρуснοм дейсτвии.
Β дальнейшем τοκсичнοсτь πρеπаρаτа сοгласнο изοбρеτе- 10 нию была исследοвана на эκсπеρκменτальныχ живοτныχ.
Τесτы προвοдились πаρаллельнο πο всем 4 τиπам πρеπа- ρаτа в сρавнении с азидοτимидинοм в дοзаχ 5, 0, 20, 35 и 50 мг/κг. Исследοвания τοκсичнοсτи чеτыρеχ τиποв πρеπаρа- τа и азидοτимидина προвοдились на нелинейныχ белыχ мышаχ 15 весοм 6-7 гρаммοв, с исποльзοванием πρеπερετοв в ρазныχ дοзаχ в φορме ποдκοжныχ, инτρаназальныχ и внуτρибρюшинныχ и инτρацеρебρальныχ инъеκций. Живοτныχ деρжали ποд наблю- дением в τечение 2-х недель, заτем ρасчиτывали πο меτοду Сигόег . За дοзу ^-^50 πΡинимали Д°зу πρеπаρаτε, вызы- 20 вεвщую смеρτь 50 живοτныχ.
Ρезульτετы исследοвεния τοκсичнοсτи эτиχ πρеπερаτοв πρиведены в τаблице 10.
ΤΑБЛИЦΑ 10. Τοκсичнοсτь и анτиΒИЧ-аκτивнοсτь κοмπлеκсοв 25 ДΗΚ-меτалл πρи ρазличныχ ρежимаχ введения
ΙЙ& Исследу- Сπο.сοб вве- Дοза πρеπаρаτа, мг/κг Κ-вο ππ емый дения синци- πρеπаρаτ 5 10 20 35 50 75 τиев в % 30 - - .
I ДΗΚ и/цеρебρа- . . . . льнοм 6/66/66/6 6/66/6 6/6 25
Ζ» п^οдκοжнο 6/66/66/6 6/66/6 6/6 25 и/абдοмина- м . льнο . 6/66/66/6 6/66/6 6/6 25
35 и/назальнο 6/66/66/6 6/66/6 6/6 25 - 22 -
Пροдοлжение τεблицы 10
2 ДΗΚ- и/цеρебρа- льнο 6/66/66/66/66/66/6 15
5 И& ποдκοжнο 6/66/66/66/66/66/6 15 и/абдοмина- льнο 6/66/66/66/66/66/6 15 и/κазальнο 6/66/66/66/66/66/6 15
3 ДΗΚ- и/цеρебρа- льнο 6/66/66/66/66/66/6 31
10
Сο ποдκοжнο 6/66/66/66/66/66/6 32 и/абдοми- . . . . . . нальнο 6/66/66/66/66/66/6 33 и/назальнο 6/66/66/66/66/66/6 31
4 ДΗΚ- и/цеρебρа-
15 льнο 6/66/66/66/66/66/6 г ποдκοжнο 6/66/66/66/66/66/6 и/εбдοми- . . . . . . нεльнο 6/66/66/66/66/66/6 и/назальнο 6/66/66/66/66/6 б/б
5 ΑЗΤ и/цеρебρε-
20 (азидοτи- льнο 6/66/66/66/66/66/6 10 мидин-) ποдκοжнο б/66/66/66/66/66/6 и/абдοми- . . . . . . нальнο 6/66/66/66/66/66/6 и/назальнο 6/66/66/66/66/66/6 75
25 Плацебο и/цеρебρа- . . . . . . льнο 6/66/66/66/66/66/6 100 ποдκοжнο 6/66/66/66/66/66/6 100 и/абдοми- . , , , нальнο 6/66/66/66/66/66/6 100 и/назальнο 6/66/66/66/66/66/6 100 30
Пρимечание: числиτель - κοличесτвο выжившиχ мышей знаменаτель - κοличесτвο заρаженныχ мышей.
Из τаблицы виднο, чτο все πяτь τиποв πρеπερετε, незε- 35 висимο οτ дοзы, οκазались неτοκсичными для белыχ мышей ве- сοм 5-7 гρεммοв πρи ποдκοжнοм, инτρεнεзεльнοм, инτρεεбдο- > .
минальнοм зведеыκκ (сροκ наблюденκя - 2 неделκ). 3 το же вρемя, зερегисτρиροвεнε 50 смеρτнοсτь сρеди мышей πρκ πρе- зышенκπ дοзы ДΗΚ 50 мг/κг πρи инτρацеρебρεльнοм введениκ. Αзι.дοτι_мидин τεκκе вызывал смеρτнοсτь 50% мышеκ πρи иκτρа- цеρебρальнοм введении в дοзаχ οτ 10 дο 50 мг/κг веса жи- вοτκыχ. Χаρаκτеρнο, чτο у исследуемυχ κοмπлеκсοв, πρаκτиче- сκи πρκ любοм сποсοбе введения, сοχρаняеτся προτκвοвиρусная аκτивнοсτь, в το же вρемя, κаκ у ΑЗΤ οна лучше выρажена πρи внуτρицеρебρальнοм, ποдκοжнοм и внуτρκбρюшиннοм введении.
Αнализ .аκсπеρименτальныχ данныχ οднοзначнο свидеτель- сτвуеτ ο выρаженнοй анτи-ΒИЧ-εκτивнοсτи πρеπаρаτа сοгласнο изοбρеτению в сοчеτаκии с низκοй τοκсичнοсτью πρи любοм сπο- сοбе введения.
6. Изучение προτивοвиρуснοй аκτивнοсτи κοмπлеκсοв
ДΗΚ-меτалл προвοдилο.сь τεκже в οτнοшении виρусε гρиπ- πε, εденοвиρусοв и геρπес виρусοв с исινοльзοванием изве- сτныχ меτοдиκ (Μс. СαηЫу , ЬСсс т. 1983, ν.24, ρ.28Ι,' αηЫ /-.. е± αϊ, , 1982, ν.18, ρ.Ι69; ΑИеη &.Ρ. , Α δ . X
Figure imgf000025_0001
1983, ν.44, ρ.263) , данные πρедсτавлены в τаблице II
ΤΑБЛИЦΑ II. Исследοвание προτизοвиρуснοй аκτивнοсτи κοмπлеκсοв ДΗΙ меτалл
Βид исследуемοгο Исποльзуемые сисτемы Пροценτ виρусε τορмοжения ροсτε ви- ρусοв сρедние дεнные)
Βиρус гρиππ Κульτуρε κуρиныχ эмбρиοнοв 21-24% Αденοвиρусы Κульτуρа κлеτοκ Ηеϊα
25-32% Геρπес виρусы Κульτуρа κлеτοκ Ηеρ -Ζ 45-, - 24 -
Из πρедсτавленнοй τаблицы виднο, чτο κοмπлеκсы οбесπе- чκваюτ дοсτετοчный προτивοвиρусный эφφеκτ, наибοлее выρа- женный в οτнοшении виρуса геρπеса.
5 7. Сτимуляция заживлений πορажений слизисτοй .
Эφφеκτивнοсτь нуκлеинοвыχ κислοτ в заживлении πορа- κений слизκсτοй ρτа и глοτκи не была извесτна дο насτοя- щегο изοбρеτения. Пρеπаρаτ сοгласнο изοбρеτению οбладаеτ сποсοбнοсτыο сτимулиροваτь заживление πορажений слизисτοй Ю ρτа и глοτκи ρазличнοй эτиοлοгии. Ηаибοлее аκτуальнσй яв- ляеτся προблема зажиΕления πορажений слκзисτοй οбοлοчκи πο- лοсτи ρτа и глοτκи, κοτορые являюτся часτыми οслοжнениями πρи месτнοм и πаρенτеρальнοм введении анτибиοτиκοв, πρеπа- ρετοв τяжелыχ меτεллοβ , циτοсτετиκοв (22-24) . 15 Исследοвεние ДΗΚ сοглεснο изοбρеτению в шиροκοм диа- πазοне κοниенτρаций (οτ 0,2 дο 2%) ποκазалο эφφеκτивнοсτь πρеπаρаτа вο всеχ изученныχ κοнценτρацияχ πρи οτсуτсτвии κаκиχ-либο οслοжнений.
Ρезульτаτы κлиничесκиχ исследοвεний πο влиянию ρεсτ- 20 вορε нετρиевοй сοли ДΗΚ на динамиκу леκаρсτвенныχ πορаже- ний слизисτοй οбοлοчκи ποлοсτи ρτа и глοτκи πρиведены в τа- блице II. Ηаблюдения προведены у 48 οнκοлοгичесκиχ бοльныχ с οснοвными забοлеваниями - лимφοсаρκοма, г.исτиοциτаρная саρκοма, οсτρый лейκοз, лимφοгρанулοмаτοз. 25 Лёчение бοльныχ προвοдили χимиοτеρаπевτичесκими πρе- πаρаτами, в часτнοсτи, меτаτρеκсагοм, винκρисг,инοм, πρед- низοлοнοм и дρугими.
Β προцессе ποлиχимиοτеρаπевτичесκοгο лечения на 3-5 суτκи у бοльныχ в ποлοсτи ρτа и глοτκи вοзниκали явления
30 сτοмаτиτε, гингивиτε.
Пρи οсмοτρе: слизисτεя ποлοсτи ρτε гиπеρемиροвана, οτечна, сοдеρжиτ мнοгοчисленные аφτοзные элеменτы, ποκρы- τые белым налеτοм, ρезκο бοлезненные.
Пρием жидκοй πищи заτρуднен, τвеρдοй - невοзмοжен. У 35 неκοτορыχ бοльныχ οτмечена субφебρильная τемπеρаτуρа.
Βсем бοльным προведен κуρс аππлиκаций ρасτвοροм ποлидана 25 -
3 день
6-8 ρаз в завκсκмοсτи οτ выρаженнοсτи προцесса, β τечение 5-6 дней. У всеχ бοльныχ κуρс ποлиχимиοτеρаπии не πρеρывал- ся.
ΤΑΕШ'ЩΑ 12. Динамиκа κлиничесκиχ προявлений леκаρ- сτвенныχ фаρингο-гингивο-сτοмаτиτοз πρи аππлиκацияχ ρасτвοροь: ДΗΚ
Βид πορа- Эφώеκτивнοсτь лечения (в дняχ)
10 жения * слизисτοй исчез- исчез- исчез- зοзмοж- ποлнοе οбοлοчκи нοвение нοвение нοвение нοсτь κуггиροвание бοлей κρøвο- гиπеρемии πρиема προцесса τοчивοс- πищи τи
15 Сτοмаτиτы на 2 2-3 4-5 2-3 6 день день день день день
Гингивο- на 2-3 2-3 5 день 3 день 7-8 день сτοмаτиτы день день
Гингивиτы на 2 3 день на 7 на 2 9 день день день день
20 φаρингο- на 2-3 3-4 8 день 2-3 10 день сτοмаτиτы день день день
Из πρедсτавленнοй τεблицы виднο, чτο уже нε 2 день лечения у бοльныχ κуπиροвεлись бοли, нε 2-3 день мοжнο
25 былο πρинимετь πищу, πρичем κ 4 дн и τвеρдую πищу.
Ηε 2-4 день κуπиροвεлεсь κροвοτοчивοсτь аφτ. Гиπеρе- шя исчезла на 4-8 день. Οднаκο сοχρанение гиπеρемии здесь мοжеτ быτь связан с οживлением гρануляциοнныχ προцессοв, ведущиχ κ усκορению эπиτелизации αφτοзныχ высыπаний.
30 Βο всеχ наблюдаемыχ случаяχ на 6-10 день наблюдалοсь ποлнοе κуπиροвание προцесса. Пρичем следуеτ οτмеτиτь, чτο заживление сτοмаτиτοв προисχοдилο на 6 день, гингивο-сτοма- τиτοв на 7-8 день, гингивиτοв на 9 день. Ηаибοлее длиτель- нοе заживление οτмечалοсь πρи глοτοчнοй лοκализации προ-
35 цесса. Здесь προцесс κуπиροвался лишь на 10 день. - 26 -
Αнεлκз κлиничесκиχ дεнныχ οднοзκεчнο свидеτельсτвуеτ ο τοм, чτο аππлиκации ρасτвοροм ποлидана даюτ вοзмοжнοсτь эφφеκτивнο κуπиροваτь леκаρсτвенные πορажения слизисτοй οбοлοчκи ποлοсτи ρτа и глοκτи (сτοмаτиτы, гингивиτы, гκн- гивοсτοмаτиτы, φаρингο-сτοмаτиτы) . Βажным πρеимущесτвοм являеτся το, чτο προведение лечения не τρебуеτ οτмены οс- нοвнοй ποлиχимиοτеρаπии и даже сκижения дοз.
ΤΑБЛИЦΑ 13. Сρавниτельнεя χερεκτеρисτиκа дейсτвия ποлидана с извесτными πρеπаρаτами πρи лечении медиκа- менτοзныχ πορажений слизисτοκ οбοлοчκи ποлοсτи ρτа и глοτκи
Пρиемы сποсοба Эφφеκτив- Βοзмοжнοсτь Βлияние на Сοсτοяние нόсτь ле- προдοлжения динамиκу слизисτοй чения οснοвнοгο οснοвнοгο οбοлοчκи
(сροκ ποл- лечения забοлева- ποлοсτи нοгο κуπи- ния ρτа ροвания προцесса)
Пοлидан 6-10 дней προдοлже- Эπиτелиза- аππлиκации ние κуρса ция,вοссτа- πο сχеме χимиοτеρа- нοвление ции φунκции
Τρадициοнная 7-14 дней προдοлже- Язвеннο- τеρаπия ние κуρса неκρο^-τич. месτнο- προцесс, анτисеπτиκи инοгда φеρменτы язвеннο- гангρенο- зный
Βнуτρь: 7-14 дней Οτмена Эπиτелиза- анτигисτа- κуρса ция,вοс- минные, χимиο- сτанοвле- анальгеτиκи τеρаπии ние φунκ- ции
Из πρедсτавленнοй τаблицы виднο, чτο πρи исποльзοва- нии ποлидана вοзмοжнο προдοлжение κуρса χимиοτеρаπии, чτο благοτвορнο влияеτ на динамиκу οснοвнοгο забοлевания. Пο- πыτκа же προдοлжения χимиοτеρаπии πρи τρадициοннοм лечении πρивела κ усугублению προцесса на слизисτοй οбοлοчκе и πе- - 27 -
ρеχοду в язвеннο-неκροτκчесκκе и иκοгда язвеннο-гангρеκοз- ные φορмы.
Эφφеκτивнοсτь πρеπаρаτа в лечении πορаκсений слизисτοй οбοлοчκκ ποззοляеτ шиροκο κсποльзοваτь егο в медκцине. 5
8. Κοсмеτичесκοе деπсτвие.
Пρеπаρаτ сοглεсκο κзοбρеτенκю οблεдεеτ эφφеκτπвным κοсмеτичесκим дейсτвием. Β κεчесτве κοсмеτичесκοй биοлοги- чесκи аκτивнοй дοбавκи ДΗΚ ρанее не исποльзοвалась. Ю 8.1. Эφφеκτивнοсτь заявленнοгο πρеπаρаτа в κачесτве унивеρсальнοй биοлοгичесκοй дοбавκи προдемοнсτρиροваκа в προцессе изучения лечебнο-προφилаκτичесκοй аκτивκοсτи κοс-
Figure imgf000029_0001
15 сκοгο κρема, сοдеρжащегο в κачесτве биοлοгичесκи. аκτивнοй дοбавκи - нετρиевую сοль ДΗΚ, προвοдились сοглεснο извесτ- ным меτοдам (25-26).
Пοд вοздейсτвием κρемε выявлена аκτивация προлиφеρа- τивныχ προцессοв в κοже, πρи οτсуτсτвии ρаздρажающегο и 20 аллеρгизиρующегο дейсτвия.
Изучение влияния заявленнοгο κρема на биοχимичесκие ποκазаτели κοжи выявилο, чτο κρем увеличиваеτ сοдеρжание οбщиχ ρасτвορимыχ белκοв и ДΗΚ, οбщиχ лиπидοв. У эκсπеρи- менτальныχ живοτныχ выявленο χοροшее προниκнοвение мечен- 25 нοй С^ τимидинοм ДΗΚ чеρез κοжный баρьеρ. Οбнаρужены τаκ- же анτиοκсиданτные, φο-эзащиτные и гидρаτанτные свοйсτва. Пοлученный κρем πρедсτавляеτ сοбοй эмульсига свеτлο-κρемο- вοгο или белοгο цвеτа с πρияτным заπаχοм. Χοροшο всасыва- еτся, не οсτавляеτ πленκи на κοже. 30 Ρезульτаτы эκсπеρименτальнο-κлиничесκиχ исследοваний οбοбщены в τаблице .Г° 14.
35 - 28 -
*»__
ΤΑБЛИЦΑ 14. Лечебнο-προφшιаκτичесκие свοйсτва κοсмеτи- чесκοгο κρема, сοдеρжащегο в κачесτве биο- лοгичесκи аκτивнοй дοбавκи наτρиевую сοль ДЖ
Изучаемые свοйсτва Μеτοдиκа ис- Ρезульτаτы исследοвания следοвания (исτοчниκ инφορшдии)
Τοκсичнοсτь 19 Ηеτοκсιгчен
Αллеρгизиρующее 26 Ηе οτмеченο πаτοлοгичесκиχ дейсτвие с мορ- изменений πρи маκρο- и φοлοгичесκим миκροсκοπичесκοм изученш κοнτροлем κοжи и внуτρенниχ ορганοв
Сοдеρжание Μеτοд Шмид- Увеличение белκа с 1,52 суммаρныχ ли- τа с ποмο- дο 2,32 πидοв и белκοв щыο ДШ, ме- Увеличение ДШ с 21,0 дο в κοже ченοй τими- 27,4 мг/г динοм С '1π Увеличение лиπидοв с (27) 4 373,0 дο 445 мг/г
Φοτοзащиτнοе Сπеκτροφο- Οбρазцы κρема не προπус- дейсτвие τοмеτρия с κаιοτ УΦ излучение πρи ποмοщыο πρи- джне вοлны κοροче 280 нм бορа ."£ρе - сοгя "
(28)
Αнτиοκсиданτнοе Μοдель πе- Пοлнοе ποдавление П0Л ρеκиснοгο οκисления лиπидοв
(18,27,28)
Гидρаτанτнοе Элеκτροмеτ- Βыявлены выρаженные гидρа- ρия с ποмο- τанτные свοисτва (τρанс- щью сисτемы демальный τρансπορτ "Τеесτ" πο вοды) меτοдиκе (29)
Данные свидеτельсτвуюτ ο τοм, чτο введение в сοс- τав κοсмеτичесκοгο κρема биοлш.ичесκи аκτивнοй дοбавκи - наτρиевοй сοли ДΗΚ ποзвοлилο ρасшиρиτь сπеκτρ биοлοгиче- сκοй аκτивнοсτи κρема, πρи οτсуτсτвии аллеρгизиρующегο дейсτвия и дρугиχ ποбοчиыχ эφφеκτοв. - 29 -
8.2. Изучение лечебнο-προφилаκτичесκиχ свοйсτв лοсьοна для вοлοс, сοдеρжащегο Б κачесτве биοлοгичесκи εκτизнοй дοбавκи наτρиевοн сοли ДΗΚ.
Изучение лечебнο-προφилаκτичесκοй аκτивиοсτи лο- 5 сьοна для вοлοс, сοдеρжащегο в κачесτве биοлοгичесκи аκτивнοй дοбавκи ДΗΚ, προведенο з эκсπеρименτе в κлиниκе. Эκсπеρименτы προведены на ποлοвοзρелыχ живοτныχ, наχοдящиχся κа сτандаρτнοм ρациοне виваρия. Β οπыτаχ ιιс- ποльзοванο 20 мορсκиχ свинοκ самцοв-альбш-юсοв с массοπ 10 τела 350-400 г и 5 κροлиκοв весοм 2,5-3,0 κг.
• Изучали τοκсичнοсτь πο Гацуρο (27). Οценκа ρаз- дρащающегο дейсτвия προзοдилась πуτем вοздейсτвия πρеπа- ρаτа на слизисτую οбοлοчκу глаза κροлиκа. Исследуемый лο- сьοн τаκже нанοсили ежедневнο в τечение 21 дня на учас- 15 τοκ κοжи ρазмеροм 2x2 см.
Ηа мορсκиχ свинκаχ изучали влияние лοсьοна иа линейный ροсτ вοлοс. Для эτοгο у живοτнοгο высτρигали на οπρеделеннοм учасτκе шеρсτь и οбρабаτывали егο в τечение 21 дня 0,5 г лοсьοна. Ηа 7, 14, 21 суτκи выдеρгивали вοлο- 20 сы, измеρяли длину. Изучали сτρуκτуρу вοлοса, сρавнивали ρезульτаτы с κοнτροлем. Β τечение 21 дня изучали τοκсич- нοсτь πρеπаρаτа. Ηаблюдали οбщее сοсτοяние, агшеτиτ, πρивес массы τела, сοсτοяние κοжл, шеρсτи, наличие οτе- κοв. Βизуальнο и πаτοмορφοлοгичесκи изучали биοπτаτы, 25 ποлученные из κοжи и внуτρенниχ ορганοв.
Κлиничесκие исπыτания были προведены у πациенτοв в вοзρасτе 14-62 леτ οбοегο ποла с πρизнаκами себορеи и диφφузным выπаданием вοлοс.
Лοсьοн вτиρали в τечение 21 дня, ежедневнο. Дο 30 начала κуρса лечения προведены лοсκуτные προбы на 24 часа ποд заκρыτую ποвязκу. Ρезульτаτы эκсπеρименτальнο- κлиничесκиχ исследοваний:
Лοсьοн неτοκсичен. Ηе οбладаеτ ρаздρажающим и ал- леρгизиρующим дейсτвием. 35 ο ποмοщью миκροсκοшш οτмечали ρегенеρацшο κлеτοκ эπидеρмиса, увеличение κοличесτва ΡΙЖ в κοже, усиление в - 30 -
-гдеρме φунκциοнальнοй аκτивнοсτи ΓΠСΤИΟЦΙΪΤΟΒ И τучныχ κле- τοκ.
Усτанοвленο ποлοшτельнοе влияние на сτρуκτуρу вοлοс, уκρеπление зοлοсянοй сумκи, маτρицы вοлοс, κορне-
5 вοгο злагалища.
Κлиничесκи πρеπаρаτ οбладаеτ χοροшими ορганοлеπ- τичесκими свοйсτвами, легκο наиοсиτся на вοлοсяную часτь, не οбладаеτ аллеρгизиρующиϊν: денсτвием.
Ρезульτаτы наблюдений у бοльныχ себορеей ποκазали,
Ю чτο ποсле 21 дневнοгο κуρса, вοлοсы у ниχ мягκие, ρассы- πающиеся, уменьшилοсь κοличесτвο πеρχοτи. Οбρазующаяся πленκа защищаеτ οτ аτмοсφеρныχ влияний (φοτοзащиτнοе дей- сτвие). Снижаеτся выπадение вοлοс, за счеτ анτиοκсиданτ- нοгο дейсτвия. Пοлученные данные демοнсτρиρуюτ, чτο вве- 5 дение в сοсτав лοсьοна для вοлοс биοлοгζчесκи аκτивнοй дοбавκи - наτρиевοй сοли ДΗΚ ποзвοлилο ποлучиτь эφφеκτив- ный πρеπаρаτ для вοлοс, сншващий προявление себορеи, πи- τающий вοлοсы, οбладающий φοτοзащиτным дейсτвием .
2 8.3. Изучение лечебнο-προφилаκτичесκοй аκτивнοсτи элиκсиρа для зубοв, сοдеρжащегο в κачесτве биοлοгичесκи аκτивнοй дοбавκи наτρиевую сοль ДΗΚ.
Β κлиничесκиχ исследοванияχ ποκазанο, чτο зубнοй элиκсиρ οбладаеτ προτивοвοсπалиτельным дейсτвием. Усκο- 5 ρяеτ заживление ποвρежденнοй слизисτοй. Μиκροбиοлοгичес- κие τёсτы выявили анτисеπτичесκую аκτивнοсτь у элиκсиρа. Κлиничесκая аπροбация выявила у элиκсиρа οτличше • вκу'сοвые κачесτва, οчищающее дейсτвие, а τаκже ποлοжиτе- льнοе влияние на πаρадοнτ. Τаκим οбρазοм, наτρиевая сοль 0 днκ, сοгласнο изοбρеτению, πρидаеτ зубнοму элиκсиρу προ- τивοвοсπалиτельнοе, анτисеπτичесκοе и анτиπаρадοнτοзнοе дейсτвие.
Τесτοвые προбы на аллеρгичнοсτь, προведенные сο всеми κοсмеτичесκими изделиями с исποльзοванием οбщеπρи- 5 няτыχ меτοдиκ (26), не выявили аллеρгизиρующиχ свοйсτв. - 31 -
Ηа οснοвании πρиведенныχ ρезульτаτοв мοжнο сделаτь вывοд, чτο наτρиевая сοль ДΗΚ являеτся уиивеρсальнοй κοс- меτичесκοй дοбавκοй, πρименение κοτοροи даеτ вοзмοжнοсτь ποвысиτь лечебнο-προφилаκτичесκую эφφеκτивнοсτь κοсмеτи-
5 чесκοгο πρеπаρаτа.
Τаκим οбρазοм, ДΗΚ сοгласнο изοбρеτению, являеτся унивеρсальнοй дοбавκοй и мοжеτ быτь исποльзοвана в любыχ κοсмеτичесκиχ изделияχ, οбладаеτ выρаженнымилечебнο-цρο- φилаκτζчесκими свοисτвами, πρичем не вызываеτ аллеρгиче-
Ю сκиχ и дρугиχ ποбοчныχ эφφеκτοв, не οκазываеτ οτρицаτель- нοгο влияния на нορмальную сτρуκτуρу κοжи и внуτρенниχ ορгннοв и сοвмесτима с οснοвοй любοгο κοсмеτичесκοгο из- делия.
Βсе эτο οτκρызаеτ вοзκοжнοсτи дя шиροκοгο πρиме-
^5 нения сοли ДΗΚ сοгласнο изοбρеτению в κачесτве дοбавκи в κοсмеτичесκиχ изделияχ.
Изοбρеτение иллюсτρиρуеτся следующими πρимеρами .
ПΡИΜΕΡ I. 20 Бοльнοй Κ. πο ποвοду миелοдеπρессии, вызваннοй προведением χимиο-лучевοй τеρаπии, οсущесτвляли введение 1,5% ρасτвορа наτρиевοй сοли ДΗΚ в κοличесτве 5 мл.
Εсли дο введения πρеπаρаτа лейκοπения сοсτавляла 100-300 в ммЗ κροви, το ποсле введения οτмечаеτся ποс- 2 τеπеннοе 'наρасτение κοличесτва лейκοциτοв. Τаκ в πеρвый день ποсле инъеκции - 700 в ммЗ κροви, вο 2 день - 1000, на 3 день - 4200, в 5 день - 5100. Χаρаκτеρна τаκже ποлο- жиτельная динамиκа всеχ κлеτοκ гρанулοцπτаρнοгο ροсτκа, κοличесτвο κοτορыχ увеличилοсь с 47 дο 52,5/- (нορма 57/.). 30 Индеκс сοзρевания эρиτροκаρиοциτοв дο лечения заявленным сρедсτвοм ρазен нулю, ποсле лечения 0,8% (нορма 0,7-0,9).
Οслοжнений οбщегο χаρаκτеρа, а τаκже ρаздρажения или бοлезненнοсτи на месτе инъеκции не выявленο.
35 - 32 -
ПΡИΪ.ΕΡ 2.
Бοльная Α., 13 леτ ποсτуπила в οτделение деτсκοй οнκοлοгии 13.07.92. Пοсτавлен диагнοз οсτρый лимφοбласτныι: леЁκοз. Пροведен κуρс χимиοτеρаπии (циκлοφοсφан, винκρис- 5 τин, ρубοмицин, πρеднизοлοн). Β ρезульτаτе была выявлеκа наρасτаюшая лейκοπеыия. 25.11.92 κοличесτвο леϋκοциτοв - 2500, 27.11.92 - 400, 28.11.92 - 300, 29.11.92 - 100. 30.11.92 бοльнοй был введен 1,5% ρ-ρ ποлидана в κοличесτве 5 мл. Β ρезульτаτе οτмечалοсь увелпчение κοличесτва ле^κο-
10 циτοв.
Τаκ, уже 2.12.92 κοличесτвο лейκοциτοз - 700, 7.12.92 - 4200, 10.12.92 - 5000. Οднοвρемеκнο οτмечалась нορмализация миелοгρаммы: увеличилοсь κοличесτвο миелοциτοв, эρиτροκаρиοциτοв, ποли- 15 χροмаτοφильныχ нορмοциτοв, чτο свидеτельсτвуеτ ο сτимуля- ции κοсτнοмοзгοвοгο κροвеτвορения.
Β ρезульτаτе κορρеκции гемοποэза у бοльнοй не πρеρывали κуρса χимиοτеρаπии. Βο вρемя лечения снижения κοличесτва лейκοциτοв в дальнейшем не οτмечалοсь. Βведе- 20 ние ρасτвορа ποлидана не вызывалο ποбοчныχ эφφеκτοв.
ПΡИΜΕΡ 3.
Β эκсπеρименτе исποльзοвали κульτуρу πеρевиваемыχ κлеτοκ линии СΕΜ55 и ΜΤ-4. Κлеτκи κульτивиροвали πρи κοн-
25 ценτρации 0,03x0,05x10° κлеτοκ на I мл сρеды ΡΡΜ7 1640 с 10 φеτальнοй сывοροτκοй τеляτ, 300 мг/мл Ζ. глуτамина, 100 -мκг/мл генτамицина и выρащивали в φορме сусπензии. Εизнесποсοбнοсτь κлеτοκ προвеρяли πуτем οκρашивания 0,4% ρ-ροм τρеπанοвοгο синегο. Β κачесτве исτοчниκοв виρусοв
30 исποльзοвали шτаммы Шν/мз и нϊν-ϊмτι ν/ιτв.
Сусπензшο κлеτοκ ποмещали в 24-лунοчные πанели, οбρабаτы- вали ρазличными дοзами κοмπлеκса ДΗΚ-Ζ7 , πρи сοοτнοше- нии ДΗΚ и меτалла 1:1, 4:9, 3:10, 0,5:350, 1:1000 и заρа- жали ΒИЧ. Μнοжесτвеннοсτь инφеκции сοсτавляла 0,0ΙΤСДс-η
°° на κлеτκу. - 33 -
Пοсле эτοгο κульτуρы инκубиροвали πρи 37°С в аτ- мοсφеρе, сοдеρжащей 5% СΟ^ πρи влажнοсτи 98 в -τечение 5-7 дней дο мοменτа οπρеделения циτοπаτичесκοгο влияния виρуса на κульτуρу κлеτοκ. Для οценκи ωορмζροваншι впρус-
5 нοгο аыτигена исποльзοвали ιшмунοωеρменτный анализ. Β эκсπеρименτе былο ποκазанο, чτο κοличесτвο сшιциτиез в % κοнτροле πο виρусу πρи сοοτнοшении ДЬЖ-ме- τалл 3:10, сοсτазилø 25 , πρи 69 живнесποсοбныχ глеτοκ; πρп сοοτнοшении 0,5:350 - 35% πρи 81,2% жизнесποсοбныχ
Ю κлеτοκ; πρи сοοτнοшении 1:1000 - 70% и 84,3% жизнесποсοб- ныχ κлеτοκ*, πρи сοοτнοшеκии 1:1000 - 100% и 86,2% жизне- сποсοбныχ κлеτοκ.
ΙШИΜΕΡ 4. Пοсτанοвκа эκсπеρименτа, κаκ в πρимеρе 3.
Сусπензию κлеτοκ οбρабаτывали ρазличными дοзами κοмπлеκса ДΗΚ- # πρи τеχ же сοοτнοшенияχ κοмποненτοв, чτο и в πρимеρе I. Β эκсπеρименτе ποκазанο, чτο κοличе- сτвο синциτиев в % οτ κοнτροля πο виρусу πρи сοοτнοшении
20 ДΗΚ: 4' 3:10, 0,5:350 ρавнялοсь нулю, πρи жизнесποсοбнο- сτи κлеτοκ 81 и 90%; πρи сοοτнοшении 1:1000 - 68%, πρи 84,3% жизнесποсοбныχ κлеτοκ и πρи сοοτнοшении 1:1100 - 100%, πρи 87,5% жизнесποсοбныχ κлеτοκ.
25 ПΡИΜΕΡ 5.
Пοсτанοвκа эκсπеρименτа κаκ в πρимеρе 3. Сусπензию κлеτοκ οбρабаτывали ρазличными дοзамζ κοмπлеκса ДΗΚ-Сο πρи τеχ же сοοτнοшенияχ κοмποненτοв, чτο в πρимеρе I. Β эκсπеρименτе ποκазанο, чτο κοличесτвο син- 30 циτиев в % οτ κοнτροля πο виρусу πρи сοοτнοшении ДΗΚ-Сο
3:10 сοοτвеτсτвуеτ 10% πρи жизнесποсοбнοсτи κлеτοκ - 78,4%; πρи сοοτнοшении 0,5:350 - 15%, πρи жизнесποсοб- нοсτи κлеτοκ 87,1%; πρи сοοτнοшении 1:100 - 66% πρи жиз- несποсοбнοсτи 76,3% и πρи сοοτнοшении 1:1100, жизнесπο- сοбнοсτь сοοτвеτсτвеннο сοсτавила 82,1%. - 34 -
ПΡИΜΞΡ 6.
Пοсτанοвκа эκсπеρименτа , κаκ в πρимеρе I.
Сусπензшο κлеτοκ οбρабаτывали ρазличными дοзами κοмπлеκса ДΗΚ- Ρе , πρи τеχ же сοοτнοшенияχ κοмποненτοв, чτο в πρимеρе I. Β эκсπеρименτе ποκазанο, чτο κοличесτвο синциτиев в οτ κοнτροля πο виρусу πρи сοοτнοшении ДΗΚ-ϊе 3:10, 0,5:350 сοοτвеτсτвуеτ 0, πρи жизнесποсοбнοсτи κлеτοκ, сοοτвеτсτвеннο, 79,3 и 82,1%. Пρи сοοτнοщении ДΗΚ-Ρе 1:1000, κοличесτвο синциτиев 61% πρи жизнесποсοбнοсτи κлеτοκ 81,7; πρи сοοτнοшении 1:1100 - 100%, πρи жизнесπο- сοбнοсτи 84,5%.
ПΡИΜΕΡ 7.
Бοльнοй Ρ., οснοвнοй диагнοз - гисτиοциτаρная саρκοма ΙУ сτеπени. Пοлучал меτаτρеκсаτ в дοзе 500 мг/м2. Ηа 5 день лечения вοзншυιи явления сτοмаτиτа: ποлοсτь ρτа гиπеρемиροвана,οτечна, аφτοзные высыπания, ρезκο бοлезнен- ные. Пρием πищи невοзмοжен. Бοльнοму προведены аππлиκации 0,25% ρасτвοροм ποлидана в πеρвыГι день κаждые 2 часа (8 ρаз), вο 2-6 дни 8 ρаз в день, в 7 день - 6 ρаз, 8 день - 3 ρаза. Пρи эτοм динамиκа κлиничесκиχ προявлений сτοма- τиτа была следующей: на 2 день ποсле οбρабοτκи слизисτοй οτмечали исчезнοвение бοлей, сτабилизацию аφτοзныχ προяв- лении,. οτсуτсτвуеτ κροвοτο.чивοсτь. Ηа 3-4 день - бοлей неτ, уменьшение аφτοзныχ элеменτοв, началο πρиема πищи на 5 день - бοлей неτ, исчезнοвение гиπеρемии, на 6 день - ποлнοе κуπиροвание προцесса, слизисτая ποлοсτи ρτа чис- τая, οτеκа,гиπеρемии не οτмеченο.
Лечение сτοмаτиτа προвοдилοсь без οτмены χимиο- τеρаπии.
ПΡИΜΕΡ 8.
Бοльнοй Κ. , οснοвнοй диагнοз - лимφοсаρκοма ΙУ сτеπени. Пοлучал лечение: меτаτρеκсаτ 500 мг/м2, πρедни- зοлοы 2 мг/κг. - 35 -
Κа 4-день ποсле начала ποли__ш„ποτеρаπии вοзнπκли явления гшιгивο-сτοмаτиτа. Пρи οсмοτρе: ποлοсτь ρτа гиπе- ρемиροвана, οτечна, аφτοзные высыπания ρасποлοжены на сли- ЗИСΤΟЁ щеκ, десеκ, κροвοτοчаτ. Пальπация слизисτοй и πρи- еιл πищи ρезκο бοл'езненны.
5 Бοльнοму начаτы алπлиκации 0,5% ρасτвοροм ποлидана: в 1-4 день 8 ρаз в день (κаздые 2-3 часа) , в 5-8 день πο 6 ρаз в день. Пρи эτοм динамиκа κлиничесκиχ προявлениы гш-ιги- вοсτοыаτиτа была следующеϊ;: на 2 деκь ποсле οбρабοτκи сли- зисτοй уменьшение бοлей, на 3 день - исчезнοвение бοлей,
^Ο πρеκρащение κροвοτοчивοсτи, вοзмοжен πρием πшци, на 4-5 день уменьшение гиπеρемии слизисτοϊ., на 8 день - ποлнοс- τыο κуπиροван προцесс. 9 день- слизисτая ποлοсτи ρτа и д ен чисτая, бледнο-ροзοзοгο цвеτа, οτеκа и гиπеρемшι не выявленο. Лечение гингивο-сτοмаτиτа προведенο без οτмены
15 ποлиχимиοτеρашιи.
ПΡИΜΕΡ 9.
Бοльная Κ. , οснοвнοй диагнοз - οсτρый лейκοз. Ле- чение меτаτρеκсаτοм 500 мг/м2.
20 Ηа 4 суτκи ποсле начала χι-шиοτеρаπии вοзниκли явления ззοφагοсτοмаτиτа.
Пρи οсмοτρе: слизисτая ποлοсτи ρτа и глοτκи гиπеρе- миροвана, οτечна, имеюτся аφτοзные элеменτы, κροвοτοчащие πρи πальπации. Слизисτая ρезκο бοлезненна. Пρием πищи?οсο-
25 беннο τвеρдοй, ρезκο заτρуднен. Бοльнοй начали ашшκации 1,5% ρасτвοροм ποлидана πο следугощей сχеме: в πеρвые 7 днеи - 8 ρаз (κаждые 2 часа) , на 8-9 день - 6 ρаз, на 10 день - 4 ρаза-. Пρи эτοм динамиκа медиκаменτοзнοгσφаρингο- сτοмаτиτа была следующей: на 3 день οτмечали уменыиение
30 бοлезненнοсτи, бοльная сτала πρинимаτь πищу, на 4 день - уменыпилась κροвοτοчивοсτь аφτ и иχ κοличесτвο, на 5-6 день - οсτалοсь небοльшοе κοличесτвο высыπаний, 7-9 день- сοχρаняеτся гиπеρемия. 10 - день - ποлнοе κуπиροвание προ- цесса. Слизисτая ποлοсτи ρτа и глοτκи чисτая, ροзοвοгο
35 цвеτа, οτеκа неτ. Лечение эзοφагο-сτοмаτиτа προведенο без οτмены χимиοτеρаπии. - 36 -
Τаκим οбρазοм, πρедсτавленные πρимеρы ιιллюсτρпρу- юτ эφφеκτивнοсτь исποльзοвания ρасτвορа ποлидапа для ле- чения медиκаменτοзныχ πορажений слπзисτοй οбοлοчκи ποлοс- τи ρτа и глοτκи.
5 ПΡИΜΕΡ 10.
Пοлучение κοсмеτичесκοгο κρема с унивеρсальнοн дο- бавκοи. Пοсле взвешивания сыρьевыχ κοмποиенτοв гοτοвяτ жиροвую и вοдную φазы.
Пρи цρигοτοвлении вοднοй φαш 0,1 τρиэτанοлаглша, Ю 2,0 глщеρина и вοду нагρеваюτ дο 75-80°С. Для πρигοτοз- ленκя жиροвοй φазы 0,5 ланοлиκа, 1,0 мοнοглщеρидοв дис- τζллиροванныχ 0,5 сτеаρина κοсмеτичесκοгο, 2,0 масла πаρ- φюмеρнοгο и 1,0 вοсκа эмульсиοннοгο нагρеваюτ дο 85°С.
Далее смешиваюτ жиροвую и вοдную φазы. Пρи οπρеде- 15 ленныχ услοвияχ (τемπе^гуρа, ρΗ сρеды, πορядοκ ввοда) дο- бавляюτ в κρемοвую массу ДΗΚ и κοнсеρванτы.
Пοлученный κρем πρедсτавляеτ сοбοй οднοροдную эму- льсию белοгο или свеτлο-κρемοвοгο цвеτа с цρияτным заπа- χοм. Φаρмаκοлοгичесκие исследοвания ποлученнοгο κρема πο-
20 κазали наличие у негο анτиοκсиданτныχ, φοτοзащиτныχ, гζд- ρаτанτныχ, προлиφеρаτивныχ, προτивοвοсπалиτелышχ сзοйсτв. Αллеρгичесκиχ οслοжнений ζ ρаздρажающегο дейсτвия не выявленο. Κρем χοροшο προниκаеτ чеρез κοжный баρьеρ.
25 ΙΙΡИΜΕΡ II:.
Пοлучение лοсьοна, сοдеρжащегο в κачесτве биοлοги- чесκζ аκτζвнοй дοбавκζ наτρиевую сοль ДΗΚ.
2,0 гелеοбρазующиχ κοмποненτοв смешиваюτ с вοдοи и 0,20 глщеρина. Пοсле ποлучения геля ποследοваτельнο 30 ввοдяτ 7,0 слиρτа эτилοвοгο, 0,2 сοлюбζлизаτορа, 0,25 наτρиевοй сοли ДΗΚ, 0,2 οτдушκи.
Лοсьοн πρедсτавляеτ сοбοй гелеοбρазκую жидκοсτь πρияτнοгο заπаχа. Эκсπеρименτальнο-κлиничесκζе ζсследο- вания ποлученнοгο лοсьοна ποκазали налζчие у негο анτи - 35 себορеинοгο, φοτοзащиτнοгο, πиτаτельнοгο дейсτвия. Пοбο- - 37 -
~чныχ эφφеκτοв и аллеρгизиρующегο деисτвия не выявленο.
ПΡИΜΕΡ ιг.
Пοлучение зубнοгο элиκсиρа, сοдеρжащегο в κаче- 5 сτве бζοлοгичесκи аκτизнοй дοбавκи - наτρиевуга сοль ДΗΚ.
Β емκοсτь загρужаюτ 35,0 сπиρτа эτилοвοгο, 5,0 глщеρина.дисτиллиροванную вοду, 0,25 ДШС, 0,005 шπцевыχ κρасиτелей (синий индигοκаρмин и желτый τаρτρазин) ζ 1,0 οτдушκи. Βсе ингρедиенτы смешиваюτ. Ю Пοлученный элиκсиρ πρедсτавляеτ сοбοй жидκοсτь гοлубοваτοгο цвеτа с πρияτным заπаχοм и вκусοм. Β κлиниче- сκиχ исследοванияχ былο ποκазанο наличие у элиκсиρа προτи- вοвοсπалиτельнοгο, ρанοзаживляющегο, анτисеπτичесκοгο дей- сτвия. Ηе вызываеτ аллеρгичесκиχ и дρугиχ οслοжнений. 15 Τаκим οбρазοм, πρедсτавленные πρимеρы иллюсτρи- ρуюτ πρеимущесτва ДΗΚ, πρи πρименениζ ее в κачесτве уни- веρсальнοй κοсмеτичесκοй дοбавκи.
ПΡИΜΕΡ 13.
20 Пοсле взвешивания сыρьевыχ κοмποненτοв гοτοвяτ жиροвую и вρдную φазы. Для πρигοτοвления вοднοй φазы вοду, 3,0 глицеρина, или 1,2 προπиленглиκοля, 0,15 τρи- эτанοламина нагρеБаюτ дο 75-80°С. Для πρζгοτοвления жи- ροвοй φазы 1,0 ланοлща безвοднοгο, 1,0 мοнοглщеρидοв
25 дисτζллиροванныχ ζлζ мοнοсτеаρаτа глщеρина или сτеаρа- τа ДЭГ, 2,0 сτеаρина κοсмеτичесκοгο, 2,0 πаρφюмеρнοгο масла ζлζ буτζлсτеаρаτа или изοιτροπилπальмиτατа, или προπилмζρисτаτа, 1,0 вοсκа πчелинοгο, 2,0 смеси мοнο- и диэφиροв ποлиэτиленглиκοля-400 и сτааρаτа ρасπлавляюτ
30 дο 80-85°С. Смешиваюτ жζροвую и вοдную φазы, дοбавляюτ 3,33 κοнсеρванτοв, 0,25 наτρиевοй сοли ДΗΚ, 0,4 οτдушκи.
Пοлученный κρем πρедсτавляеτ сοбοй οднοροдную гусτую массу белοгο цвеτа, πρиуяτнοгο заπаχа. Φаρмаκοлο- гичесκие ζсследοвания ποлучеκκοгο κρема ποκазали наличие
3 у иегο гζдρаτиρующиχ, φοτοзащиτныχ, анτиοκсиданτκыχ, προ- τивοвοсπалиτелышχ свοйсτв. - 38 -
Δллеρгичесκиχ οслοжнении нэ выявленο. Χοροшο προ- ниκаеτ чеρез κοжыыπ баρьеρ.
ПΡИΜΞΡ 1Ц.
5 Βзвешиваюτ сыρьевые κοмποненτы. Д.л πρζгοτοвленιш зοднοй φазы вοду, 3 , 0 глицеρина или 1,2 προπиленглиκοля, 0,2 сοποлимеρа аκρшювοй κислοτы и ποлиалилοвыχ эφиροв πенτаэρζτρζτа или наτρиевοй сοли сοποлш. еρа аκρилοвοн κпс- лοτы нагρеваюτ дο 75-80°С. Для πρигοτοвления жиροвοϋ φазы
-'•0 0,5 ланοлина οκсиэτζлζροваннοгο, 1,0 мοнοглщеρвдοв дис- τιιллиροванныχ ζлζ мοнοсτеаρаτа глщеρина ζлζ сτеаρаτа ДЗГ, 1,0 вοсκа πчелζнοгο, 3,0 πаρφøмеρнοгο масла или буτил- сτеаρаτа или изοπροπζлπальмζнаτа, 3,0 смеси ,мοнø- и ди- эφиροв ποлиэτиленглζκοля-400 ζ сτеаρζна, 2,0 смесп мοнο- 5 и дζэφζροв οлеζнοвοй κислοτы и ποлиэτζленглиκοля-400,
0,5 сπиρτοв φρаιщии Сγг-.-С.(§ нагρеваюτ дο 80-85°С. Далее смешиваюτ вοдную и жиροвую φазы. Дοбавляюτ 3,33 κοмπлеκс κοнсеρванτа, 0,25 наτρиевοй сοли ДБΚ, а τаκже οτдушκу в κο личесτве 0,2. Пοлученный κρем πρедсτавляеτ сοбοй οднοροд- ную эмульсию, белοгο или свеτлο-κρемοвοгο цвеτа с πρияτ- ным заπаχοм. Φаρмаκοлοгζчесκζе ζсследοвания ποлученнοгο κρема ποκазали наличие у негο анτиοκсвданτιшχ, φοτοзащи- τныχ, гидρаτанτныχ, προлиφеρаτζвныχ, προτивοвοсπалиτель- ныχ свοйсτв. Αллеρгичесκиχ οслοжнений и ρаздρажающегο 5 дейсτвия не выявленο. Κρем χοροшο προниκаеτ чеρез κοжный баρьеρ.
- 39 - I. Слннчаκ С .Μ. , Οнκοлοгπя. Ιϊπев , "Βысιπая ιдκο- лε , 1982 г. , с . 99-204.
2. ГеριπаκοΕ ιч Ι.Ι.Л. , Οслοжнения πρи χимиο-гορ- мοнο-τеρаπии злοκачесτвенныχ οπуχοлеЗ. .... , ...еди-
5 πина , 1982 , с . 9С-Ι42.
3. ΜашκοΕсκπй Ы.Д. , ЛεκаρсτΕенные сρедсτΕа. ϊл. , Иедицина, 1985 г., с. 172, τ. 2.
4. Ρегисτρ леκаρсτΕенныχ сρедсτΕ Ροссшι.1.1. , Ιϊнτеρφаρш , 1933 г., с. 603.
Ю 5. Μ. Βгее ι 5. Зϊеηа Βгеак-Ыιгοиβη ϊη суЬοкϊηе •Ыιегаρу; аη
Figure imgf000041_0001
οϊ" СΜ-С5Ρ Ηοуаϊ Зοсϊе-Ьу οГ Μеάϊсχηе Зегνϊсез Ιη*Ь. Сοщρ.езз аηά Зутροзϊиιη Зегϊез Ν 170. ρ. 491-6.
6. Ρ. Οиρ-Ьа е_ аϊϊ. Βοηе Μаггον. Τгаηзρ1аη*Ьа- 15 -Ыοη 1992, Ν 9, ρ. 491-492.
7. Ρ. Εϋкοηеη, υ. Заагχηеη, Μеάχсаϊ аηά Ρеάχа.гχс Οηеοϊοе;. 1992, Ν 20, ρ. 489-496.
8. Белοус Δ.Μ. , Эκзοгенные нуκлеинοвые κис- лοτы ζ ΕθссτанοΕϊιτельные προцессы, 1,1. , Μедζщша,
20 1974, с. 126-140.
9. ΡЫЧΗΘΕ Β.Β., ΗуκлеинοΕые κислοτы и иχ τеρаπевτичесκοе πρименение. Βρачебнοе делο, 1981, $ 8, с. ΙΙ4-ΙΙ8.
10. Сοбοлева Э.П. , Пρименение ДΗΚ πρζ гζτοπе- 25 ншι, ΕЫЗΕЭΗΗΟЙ миеοлοсанοм. Бюл. , эκсπ. биοл. и мед., 1976, τ. 81, й 4, с. 409-411.
11. Са_ιг*Ьοη С. , ЖΑ. аз а саггϊег Гοг οи-Ьга сусϊχηез χη -ЬЬе •Ьгеа-Ьтеη-Ь οГ аси-Ье туеΙοсуЫс
Ιеикетχа. Ηаста1;ο1θ£ϊа ,1991 ν.76, ΕГ4,ρ. 99.
30 12. И.Э. Лалаящ, Л.С. Μилοванοва. Φаρмаκοлο- гичесκие асπеκτы СПИДа. Φаρмаκοл. и τοκсиκοл. 1989 г., τ. 52, .!> 3, с. Ι0Ι-ΙΙ0.
13. ΜΚИ5 Α 61 Κ 3170, Φρанция, заянκа .. .52643558, οπубл. 31.08.90. 35 14. Ρ.Β. ПеτροБ, Α.Μ. Бορисοва. Сοвρеменные προблемы диагнοсτιши, лечения и προφилаκτζκπ СΙЩ. , Иммунοлοгия, 1987г., _•!.3, с. 5-10. - 40 -
15. Ρгаηζа Β. С-ϊагас.егχζаΙ.χο-1 ο:Г сеϊϊиϊаг ρгο-Ьеχηз гес02п ζ η2 -Ьηе Ηχν еη_ιаηсег изχη£ а тχсгο- зса-Ье Ш.Α-аГ-.χηΙ'Ьу ρгесχρχ-Ьа-Ьχοη аззау. ЗΜа.иге , 1987, ν. 330, ρ. 391-395.
16. ΜΚИ4 Λ6Ι Κ 9/66, 37/22, ΡСΤ (\Υ0 ) ;589/02733, οπубл. 6.04.89.
17. ЛΟΓΙΙΗΟΕ Α.С. и дρ. ΡеπаρаτпΕнοе дейсτΕϊιе πρеπаρаτοΕ нуκлеинοвыχ κислοτ πρи эκсπеρшленτаль- нοй язεе желудκа.
10 Бюл. эκсπ. биοл. и мед. , 1991г., .'37, с. 59-60.
18. Βοльφензοн И.И. Κοсмеτиκа сегοдня, Χшлия, 1988., с. ΙΙ-49.
19. Μедщζнсκая κοсмеτиκа (ρуκοвοдсτΕθ) ποд οбщей ρед. Η. ΜζχаπлοΕа, Μедιщина, 1984г., с.31-44.
15 20. ЗйϊΕθτные - мοдели для изучения ΒИЧ и СΙЩа: мемορандум сοΕещания ΒΟЗ. Бюлл. ΒΟЗ 1988 г., τ. 66. .35, с. 20-36.
21. Сщдροм πρиοбρеτеннοгο иммунοдеφициτа (СПИД): Βывοды и ρеκοмендации сοвещанζя ΒΟЗ. Бюлл.
20 ΒΟЗ. 1985г., τ. 63, I' 4, с. 18-19.
22. Бажанοв Η.Η. Сτοмаτοлοгия. , Μ., 1984г.
23. БοροΕСκий Ε.Β. ζ дρ. ΤеρаπеΕτζчесκая сτοма- τοлοгζя. , Μ. , Μοсκва, 1973г., с. 318-323.
24. Леκаρсτвенная бοлезнь. Пοд ρед. г. Μащηэа- 25 κοва, Сοφия, 1973г., с. ΙΙЗ-Ι24.
• ' 25. ΚοροлёΕа Η.Б. Пρζнцζπ эκсπеρζменτальнοй и κли- нζчесκοй οценκζ κοсмеτζчесκζχ сρедсτΕ. Τезζсы Βсесοюз- нοгο съезда деμ/ιаτοлοгοв. , Μ. , 1979 г.
26. Беρежная Η.Μ. , Λллеρгοлοгия (сπρаΕθчнζκ), 30 Κζев, "ΗауκοΕа думκа", 1986г., с. 291.
27. ΚοροлёΕа Η.Б. Пρζнщшы эκсπеρζменτальнοй и κлиничесκοй οценκи κοсмеτζчесκζχ сρедсτΕ. Τезζсы Βсе- сοюзнοгο съезда деρмаτοлοгοв, Μ. , 1979.
28. ΚοροлёΕа Η.Б. Ηаучнο-οбοснοΕанный ποдχοд κ
35 ' πρименению неκοτορыχ биοлοгичесκи аκτивныχ ΕещесτΕ
Ε κοсмеτοлοηш. Βесτыζκ деρмаτοл. и венеροл. 1977, Я 6, с. 8-12. - 41 -
29. СудаρеΕ Α...Ϊ. Элеκτροιлеτριг.есκш1 меτοд пссле- дοванπя πаρаглеτροΕ гидρаτанτныχ СΕΟΙ'ΪСΤΕ И миκροπиρ- κуляцπи κο::::ι. Дисс κанд. ыед. нεуκ, Ι.Ι., 1990 г.
30. ΚοροлёΕа Η.Б. с сοаΕΤορ. Эκсπеρш.ιенτальнο- 5 κяπннчесκοе изучение биοχшличесκиχ ыеχэнизмοΕ сτа- ρенϊ'ϊя κοжи и ζχ ξаρлаκοлοη-ιчесκая κορρеκщш. Τρуды Зсес. съэзда деριлэτοΕепеροлοгοΕ. , Μ. , 979г.

Claims

- 42 -
ΦΟΕ.ϊУΜ И30ΕΡ__Τ__ΕП_Я I. СΟСΤЭΕ нιιзκοыοлеϊ-уляρнοй ДΕПС, ποлученнο:. из ιлοлοκ οсеτροныχ ρыб, Εκлючающиπ не ιленее че:л С0?_ πο весу наτρϊ'ϊеΕθй сοли ДгП. с мοлеκуляρнοιι нассοπ не бο- 5 лее 12,0 ЦД и гшιеρχροглным э^φеκτοм не менее 372. , нэ бοлее чем 1,5% πο Εесу белκοΕ, не бοлее чем Τ7 πο Εесу нлаги.
2. Сοсτаи πο π. I, ο τ л и ч а ю щ и й с я τеιл, чτο уκазанная ДΗΙС наχοдиτся Ε κοмπлеκсе с ποли- Ю Εэленτныгли меτаллами.
3. СΟСΤЭΕ πο π. 2, ο τ л и ч а ю щ и й с я τем, чτο меτаллы Εыбиρаюτ из гρуππы, Εκлючающей
Ζη, Сο, Ι.1, Ρе, 18., Ρ-.
4. ΦаρмацеΕΤϊ'ϊчесκий πρеπаρаτ, сοдеρ„аιщ-π-ϊ Ε κачес- 15 ΤΕе аκτιϊΕΗθгο агенτа нριзκοмοлеκуляρную ДΗΕС из мοлοκ οсеτροΕыχ ρаб πο π. I в эφφеκτиΕΗθм κοличесτве в сο- чеτанιш с φаρмацеΕτичесκи цρиемлемыми дοбаΕκами, ρасτΕορиτелями или наπροлниτелями.
5. ΦаρмацеΕτичесκшά πρеπаρаτ, сοдеρжащий Ε κа- 20 чесτΕе ЭΚΤИΕΗΟΓΟ агенτа низκοмοлеκуляρнуга ДΕЖ из мοлοκ οсеτροΕыχ ρаб в сοчеτании с ποлиΕаленτными ме- τаллами πο π. 2 в эφφеκτивнοм κοличесτве Ε сοчеτа- нии с φаρмацевτичесκи πρиемлемыми дοбавκами, ρасτвορи- τелями или наποлниτелями. 25 • -6. Φаρмацевτичесκий πρеπаρаτ πο π. 4, ο τ л ι. - ч а ющийс я τем, чτο наχοдиτся в φορме ρасτвο- ρа.
7. Φаρмацевτичесκий πρеπаρаτ ποπ. 6, ο τлич а - ю щ и й с я τем, чτο πρименяеτся в виде инъеκций. 30 8. Φаρмацевτичесκий πρеπаρаτ ποπ. 6, ο τли- ча ющийс я τем, чτο πρименяеτся наρужнο.
9. Φаρмацевτичесκиϊ. πρеπаρаτ πο π. 7, ο τ л и - ча ющиϋ с я τем, чτο πρедποчτиτельнοе сοдеρ- жание уκазанκοй ДΗΙС сοсτавляеτ οτ 0,5 дο 2,5%. 35 '• 10. ΦаρмацеΕτичесκий πρеπаρаτ πο π. С, ο τ л и - - 43 -
- ч а га щ ι: _1 с я τеιл, чτο πρедποчτπτельнοе сοдеρκа- ние уκазаннοГι ДΗΙС сοсτавляеτ οτ 0,2 дο 2%.
11. ΦаρмацеΕτι-ιчесκιϊ-- πρеπаρаτ πο π. 5, ο τ л п - ч а ю щ и π с я τен, чτο сοοτнοшение ДШС и ποлиΕален- 5 τныχ неτаллοΕ сοсτавляеτ οτ 1:1 дο 1:1000.
12. СοсτаΕ πο π. I, ο τ л и ч а ю щ и Г: с я τем, чτο πρшленяеτся в виде κοсмеτичесκοгο сρедсτва
Ε сοчеτании с φаρпацеΕτичесκи πρι-ϊеылеными нοспτелягли, наποлнпτе , дοбавκами. 10 13. Сοсτав πο π. 12, ο τ л и ч а ю щ и й с я τем, чτο πρедсτавляеτ сοбοй зубнοй элИκсиρ илπ зуб- ную πасτу.
14. СΟСΤЭΕ πο π. 12, ο τ л и ч а ю щ и й с я τегл, чτο πρедсτавляеτ сοбοй лοсьοн. 15 15. СοсτаΕ πο π. 12, ο τлича ющий ся τем, чτο наχοдиτся в φορме κρема или геля.
16. Сποсοб Εыделенπя низκοмοлеκуляρнοн ДΕЖ из мοлοκ οсеτροΕыχ ρыб, πρедусмаτρиΕающий гοмοгениза- цию замοροг-эннБΕ- мοлοκ в циτρаτнο-сοлеΕθм буφеρе,
20 деπροτенизацию ДΕЖ деτеρгенτами, денаτуρацию и οτде- ление белκа, ποследующую дегρадацию ДΕЖ, οτделение ее οτ сπециφичесιсиχ πρимесеи и выделение целеΕθгο προдуκτа, ο τ лича ющий с я τем, чτο πеρед сτадией дегρадации ДΗΚ οсущесτΕЛягаτ сτадшι элеκτροдиа-
25 лиза ιι/илп ульτρаφильτρации, а целевοϊϊ προдуκτ οοаи- даюτ Ε Εиде ποροшκа из СΟЛΘΕЫΧ ρасτΕοροΕ эτилοвым сπиρ- τοм.
17. Сποсοб πο π. 16, ο τ л и ч а ю щ и й с я τем, чτο ульτρаφильτρациοннοе κοнценτρиροвание οсу-
30 щесτвляеτся πρи τемπеρаτуρе, ρавнοй 20-24°С и давле- нии 2-3 κг/см2.
10. Сποсοб πο π. 16, ο τ л и ч а ю щ и й с я τем, чτο элеκτροдиализ οсущесτвлягоτ πρи τемπеρаτуρе, ρавнοй Ι5-20°С, πлοτнοсτи τοκа 1,0-1,5 Α/дм .
PCT/RU1994/000084 1993-05-24 1994-04-14 Adn de faible masse moleculaire tiree de laitance d'esturgeon, procede d'obtention de l'adn et preparation pharmaceutique a base de celui-ci WO1994028153A2 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE69429812T DE69429812T2 (de) 1993-05-24 1994-04-14 Niedermolekulare dna aus störmilch, methode zur gewinnung der dna und ein pharmazeutisches präparat darauf basierend
ES94913856T ES2171450T3 (es) 1993-05-24 1994-04-14 Adn de bajo peso molecular procedente de lecha de esturion, procedimiento para obtener el adn y preparacion farmaceutica basada en el mismo.
AT94913856T ATE212848T1 (de) 1993-05-24 1994-04-14 Niedermolekulare dna aus störmilch, methode zur gewinnung der dna und ein pharmazeutisches präparat darauf basierend
EP94913856A EP0712936B1 (en) 1993-05-24 1994-04-14 Low-molecular dna from sturgeon milt, a method of obtaining the dna and a pharmaceutical preparation based on it
JP7500517A JP2772140B2 (ja) 1993-05-24 1994-04-14 チョウザメの魚精の低分子デオキシリボ核酸（ｄｎａ）、そのｄｎａの抽出方法及びそのｄｎａに基づく医薬製剤
AU65849/94A AU6584994A (en) 1993-05-24 1994-04-14 Low-molecular dna from sturgeon milt, a method of obtaining the dna and a pharmaceutical preparation based on it

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU93020155/14A RU2034554C1 (ru) 1993-05-24 1993-05-24 Способ выделения днк из молок осетровых рыб (его варианты)
RU93020155 1993-05-24
RU93020154A RU2043767C1 (ru) 1993-05-24 1993-05-24 Способ подавления вич-инфекции
RU93020154 1993-05-24
RU93026472/14A RU2049461C1 (ru) 1993-06-10 1993-06-10 Биологически активная добавка для косметических средств
RU93026472 1993-06-10
RU93046327 1993-10-11
RU93046328/14A RU2094438C1 (ru) 1993-10-11 1993-10-11 Инъекционное средство для гемокоррекции
RU93046326A RU2071780C1 (ru) 1993-10-11 1993-10-11 Способ лечения медикаментозных эзофаго-гингиво-стоматитов
RU93046326 1993-10-11
RU93046329 1993-10-11
RU93046329/14A RU2078581C1 (ru) 1993-10-11 1993-10-11 Способ стимуляции лейкопоэза
RU93046328 1993-10-11
RU93046327/14A RU93046327A (ru) 1993-10-11 Гемокорректор
RU93051600/14A RU93051600A (ru) 1993-11-19 Противомикробное и противовирусное средство
RU93051600 1993-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO1994028153A2 true WO1994028153A2 (fr) 1994-12-08
WO1994028153A3 WO1994028153A3 (fr) 1995-03-30

Family

ID=27573833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1994/000084 WO1994028153A2 (fr) 1993-05-24 1994-04-14 Adn de faible masse moleculaire tiree de laitance d'esturgeon, procede d'obtention de l'adn et preparation pharmaceutique a base de celui-ci

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0712936B1 (ru)
JP (1) JP2772140B2 (ru)
AT (1) ATE212848T1 (ru)
AU (1) AU6584994A (ru)
DE (1) DE69429812T2 (ru)
ES (1) ES2171450T3 (ru)
WO (1) WO1994028153A2 (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0729710A1 (en) * 1995-03-03 1996-09-04 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. A nutritive composition containing milt
EP0818202A1 (en) * 1994-09-29 1998-01-14 Nauchno-Proizvodstvennoe Predpriyatie "Farmek" Dna-rna hydrid and a dna preparation, methods of obtaining said hybrid and preparation from sturgeon milt, and a pharmaceutical compound based on said dna-rna hybrid
KR100475255B1 (ko) * 2002-03-18 2005-03-10 권구상 캐비어 추출물을 포함하는 나노좀의 유액 조성물 및 그를포함하는 화장료 조성물
EP1908455A1 (en) * 2005-06-13 2008-04-09 Nissei Bio Co., Ltd. Hair care preparation
CN117598964A (zh) * 2023-11-16 2024-02-27 广州中妆美业化妆品有限公司 一种具有修护、抗氧化和抗皱紧致功效的茶与鱼子酱组合物及其应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2172632C1 (ru) * 2000-12-01 2001-08-27 Каплина Элли Николаевна Способ получения иммунотропного противовирусного препарата
DE10241938A1 (de) * 2002-09-10 2004-03-25 Noxxon Pharma Ag Verfahren zur Selektion von Nukleinsäureliganden
WO2018202028A1 (zh) * 2017-05-04 2018-11-08 高雄医学大学 一种组合物用于制备促进个体毛发生长、预防毛发脱落或促进个体毛囊干细胞生成的药物的用途
IT201900003009A1 (it) * 2019-03-01 2020-09-01 Curasept A D S S R L Prodotto per l’igiene orale
JP7015064B2 (ja) * 2019-08-05 2022-02-02 日生バイオ株式会社 角栓除去剤

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0109873A1 (fr) * 1982-11-18 1984-05-30 Michèle Ranson Composition thérapeutique à base d'ADN et d'allantoine utile notamment pour la cicatrisation des plaies
WO1988006034A1 (en) * 1987-02-13 1988-08-25 Mary Gemma Fiaschetti Dermal cosmetic composition and applications therefor
EP0360882A1 (en) * 1987-09-23 1990-04-04 Crinos Industria Farmacobiologica S.p.A. Composition for topical use having hair stimulating, anti-dandruff and anti-seborrhoic activity
US4923978A (en) * 1987-12-28 1990-05-08 E. I. Du Pont De Nemours & Company Process for purifying nucleic acids
US4946952A (en) * 1987-04-24 1990-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Process for isolating nucleic acids
US5010183A (en) * 1989-07-07 1991-04-23 Macfarlane Donald E Process for purifying DNA and RNA using cationic detergents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004551A1 (en) * 1992-08-26 1994-03-03 Jury Petrovich Vainberg Method of obtaining sodium salt of native dna
US5547684A (en) * 1993-02-10 1996-08-20 Pharmec Company Cosmetic composition containing a DNA-sodium salt and methods of making and using the same

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0109873A1 (fr) * 1982-11-18 1984-05-30 Michèle Ranson Composition thérapeutique à base d'ADN et d'allantoine utile notamment pour la cicatrisation des plaies
WO1988006034A1 (en) * 1987-02-13 1988-08-25 Mary Gemma Fiaschetti Dermal cosmetic composition and applications therefor
US4946952A (en) * 1987-04-24 1990-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Process for isolating nucleic acids
EP0360882A1 (en) * 1987-09-23 1990-04-04 Crinos Industria Farmacobiologica S.p.A. Composition for topical use having hair stimulating, anti-dandruff and anti-seborrhoic activity
US4923978A (en) * 1987-12-28 1990-05-08 E. I. Du Pont De Nemours & Company Process for purifying nucleic acids
US5010183A (en) * 1989-07-07 1991-04-23 Macfarlane Donald E Process for purifying DNA and RNA using cationic detergents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0712936A1 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0818202A1 (en) * 1994-09-29 1998-01-14 Nauchno-Proizvodstvennoe Predpriyatie "Farmek" Dna-rna hydrid and a dna preparation, methods of obtaining said hybrid and preparation from sturgeon milt, and a pharmaceutical compound based on said dna-rna hybrid
EP0818202A4 (en) * 1994-09-29 2000-05-10 Npp Farmek DNA-RNA HYBRID AND DNA PREPARATION, PROCESSES FOR OBTAINING THE SAME AND PREPARATION THEREOF FROM STURGEON MILK, AND PHARMACEUTICAL COMPOUND BASED ON THE DNA-RNA HYBRID
EP0729710A1 (en) * 1995-03-03 1996-09-04 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. A nutritive composition containing milt
KR100475255B1 (ko) * 2002-03-18 2005-03-10 권구상 캐비어 추출물을 포함하는 나노좀의 유액 조성물 및 그를포함하는 화장료 조성물
EP1908455A1 (en) * 2005-06-13 2008-04-09 Nissei Bio Co., Ltd. Hair care preparation
EP1908455A4 (en) * 2005-06-13 2013-12-04 Nissei Bio Co Ltd HAIR CARE PREPARATION
CN117598964A (zh) * 2023-11-16 2024-02-27 广州中妆美业化妆品有限公司 一种具有修护、抗氧化和抗皱紧致功效的茶与鱼子酱组合物及其应用
CN117598964B (zh) * 2023-11-16 2024-04-30 广州中妆美业化妆品有限公司 一种具有修护、抗氧化和抗皱紧致功效的茶与鱼子酱组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2772140B2 (ja) 1998-07-02
JPH08509000A (ja) 1996-09-24
EP0712936B1 (en) 2002-02-06
EP0712936A1 (en) 1996-05-22
AU6584994A (en) 1994-12-20
EP0712936A4 (en) 1996-10-25
WO1994028153A3 (fr) 1995-03-30
ES2171450T3 (es) 2002-09-16
ATE212848T1 (de) 2002-02-15
DE69429812D1 (de) 2002-03-21
DE69429812T2 (de) 2002-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Khory et al. Materica medica of India and their therapeutics
Ellingwood American materia medica, therapeutics and pharmacognosy: developing the latest acquired knowledge of drugs, and especially of the direct action of single drugs upon exact conditions of disease, with especial reference to the therapeutics of the plant drugs of the Americas
de Conconi et al. The utilization of insects in the empirical medicine of ancient Mexicans
RU2303979C2 (ru) Способ получения препарата &#34;янтарный биостимулятор&#34; для повышения резистентности организма животных
WO1994028153A2 (fr) Adn de faible masse moleculaire tiree de laitance d&#39;esturgeon, procede d&#39;obtention de l&#39;adn et preparation pharmaceutique a base de celui-ci
WO1990012584A1 (en) Preparation with an anti-inflammatory, lactogenous and stimulating action, and method of obtaining it
RU2419449C1 (ru) Средство для лечения больных лекарственным гепатитом
WO1995022336A1 (fr) Agent immunomodulateur et reducteur du dysfonctionnement du systeme de regulation de la propagation de cellules tissulaires
WO1995017902A1 (fr) Utilisation d&#39;une souche du champignon fusarium comme producteur de substances et preparation a base celle-ci presentant, des proprietes, adaptogeniques et immunomodulatrices
Bastedo Materia Medica
WO2005102320A1 (en) Medicinal agent for treating viral infections
WO2002003910A2 (fr) Preparation antibacterienne, anticancerigene, antioxydante et immunomodulatrice et procede d&#39;utilisation
WO2003072124A1 (fr) Methode d&#39;induction de differentiation cellulaire
WO1989009607A1 (en) Bacterial preparation for prophylaxis and treatment of inflammatory processes and allergic diseases
WO1995008318A2 (fr) Substance medicinale a proprietes anti-infecteuses destinee a etre utilisee dans le traitement de la sterilite et dans la protection de la grossesse
CN107596355A (zh) 一种医用镇痛、消肿、退热的外用凝胶剂及其制备方法
WO1993000892A1 (en) Pharmaceutical preparation
Redhono et al. The antioxidant effect of Indonesian Propolis in rats induced by anthrax spores
RU2198671C2 (ru) Способ получения препарата на основе экстракта плаценты коров
Cederlund had postcibal oppressive cardialgía and occasionally vom¬
US20060216364A1 (en) Composition for Topic Use Containing an Extract of Stryphnodendron...
Korinek Veterinary medicines, their actions, uses and dose
Moss et al. Alternative medicine: expanding medical horizons
Watkins ST. FRANCIS HOSPITAL CLINICAL EVENING.
McCarrison An Address ON FAULTY FOOD IN RELATION TO GASTRO-INTESTINAL DISORDER.: Being the Sixth Mellon Lecture delivered before the Society of Biological Research, University of Pittsburg, Nov. 18th, 1921

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT AU BY CZ DE ES FI GB JP KZ MD NL NO PL SK UA US UZ

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994913856

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994913856

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1994913856

Country of ref document: EP