WO1994006755A1 - Alcohol derivative having renin-inhibiting activity and use thereof - Google Patents

Alcohol derivative having renin-inhibiting activity and use thereof Download PDF

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WO1994006755A1
WO1994006755A1 PCT/JP1993/001330 JP9301330W WO9406755A1 WO 1994006755 A1 WO1994006755 A1 WO 1994006755A1 JP 9301330 W JP9301330 W JP 9301330W WO 9406755 A1 WO9406755 A1 WO 9406755A1
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Saizo Shibata
Yasuki Yamada
Koji Ando
Kiyoshi Fukui
Ikuro Nakamura
Itsuo Uchida
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Japan Tobacco Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to an alcohol derivative having renin inhibitory activity, and is used in the field of medicine as a therapeutic agent for hypertension and the like.
  • the renin-angiotensin system is one of the three blood pressure increasing systems in the living body, and is an important regulator of blood pressure and body fluid electrolytes.
  • Renin is a proteolytic enzyme consisting of amino acids 340, which specifically degrades angiotensinogen in plasma. It acts on and cleaves angiotensinogen in plasma, and is composed of 10 amino acid residues. Resulting in angiotensin I (AI). AI is further cleaved by angiotensin-converting enzyme (ACE) to become angiotensin II (AID) consisting of eight amino acid residues.
  • ACE angiotensin-converting enzyme
  • AID angiotensin II
  • renin inhibitors are useful as therapeutic agents for hypertension due to excessive renin and as diagnostic agents for identifying hypertensive patients due to excessive renin, and various studies have been conducted in recent years.
  • WO90Z07521, JP-A-64-19071, and JP-A-1-19071 have been disclosed.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent renin inhibitory action and capable of being orally administered. Another object of the present invention is to provide a novel intermediate useful for producing the above novel compound.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition useful as an antihypertensive containing the above-mentioned novel compound as an active ingredient.
  • R 4 is a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a benzyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, one (CH 2 ) g — 0— (CH 2 ) h -0-R 29 (R 29 is a lower alkyl group, and g and h are each an integer of 1 to 3) or
  • R 3 and R 31 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 5 is a lower alkyl group.
  • R 10 , R 11 and R 12 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, an amino group, a lower alkylamino group, a lower dialkylamino group or —0—R 15
  • R 15 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanol group or an amino acid acyl group
  • n and n are each independently 0-5, and their sum is an integer of 1-5;
  • R 16 and R 17 are the same or different and are a lower alkyl group or a halogen atom, R 18 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 19 and R 2 ° are a lower alkyl group or
  • R 21 and R 22 are a hydrogen atom or a lower alkyl group), and p and q are each independently 1 to 4, and their sum is an integer not exceeding 5. ) Is;
  • R 13 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 23 is a hydrogen atom or a lower alkyl group);
  • R 14 represents an amino group, a lower alkylamino group, a lower dialkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a methoxy methoxy group, a methoxy ethoxy methoxy group,
  • Z 6 is the same as Z 5
  • Z 7 is the same as Z 4
  • Z 8 is —CH 2 — or one NR 24 —
  • R 24 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • a and b are each independently ⁇ to 4, and the sum of them is an integer not exceeding 5.) a lower alkyl group or a lower alkoxy group which may be substituted with a substituent selected from A benzyl group which may be substituted);
  • Y is one CH 2 —, one 0— or one NR 25 — (R 25 is a hydrogen atom or a lower alkyl group);
  • R 1 is an aralkyl group optionally substituted with a lower alkoxy group
  • R e , R 7 , R 8 and R e are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group;
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 is one (CH 2 ) d —SR 26 (d is an integer of 1 to 5, R 26 is a hydrogen atom or a lower alkyl group), a lower alkyl group,
  • R 27 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or one CH 2 O-CO-R 28 (R 28 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group));
  • R 4 is a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a benzyl group optionally substituted by a lower alkoxy group, — (CH 2 ) g-0- (CH 2 ) h — 0—R 29 (R 29 is A lower alkyl group, and g and h are each an integer of 1 to 3) or
  • R 3 (1 and R 31 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group) and R 6 is a lower alkyl group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 32 , R 33 and R 34 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or 10-R 35 (R 3S is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group or an amino group of amino acid) And f is an integer of 4 to 6 ⁇ ; Y ] is —CH 2 —, — 0— or —NH—;
  • a 3 is,
  • R 2 , R 4 and R 5 are the same as those in the above (1)] or an alcohol derivative of the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 and R 5 are the same as in the above (1), and D 1 is a hydrogen atom or an N-protecting group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 and R 5 are the same as in the above (1), and D 1 is a hydrogen atom or an N-protecting group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as in the above (1), and D 2 is a hydrogen atom or an N-protecting group) or a pharmaceutically acceptable compound thereof. salt.
  • a renin-inhibiting composition comprising a pharmaceutically suitable carrier and an effective amount of renin-inhibiting alcohol derivative of the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a renin-inhibiting composition comprising a pharmaceutically suitable carrier and a renin-inhibiting effective amount of the alcohol derivative of (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a renin-inhibiting composition comprising a pharmaceutically suitable carrier and an effective amount of renin-inhibiting alcohol derivative of the above (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a renin-inhibiting composition comprising a pharmaceutically suitable carrier and an effective amount of renin-inhibiting alcohol derivative of the above (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • “Lower alkyl” refers to a straight or branched chain alkyl having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl. , Sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, n-hexyl, 2-methylhexyl, etc. Can be.
  • those having 1 to 5 carbon atoms are preferable, and those having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl and the like are particularly preferable.
  • Halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a “lower alkoxy group” is a straight or branched chain alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert — Butoxy and the like. It preferably has 1 to 5 carbon atoms, and particularly preferably has 1 to 4 carbon atoms, for example, methoxy and ethoxy.
  • the “lower alkoxy lower alkyl group” is a lower alkyl group substituted with the above lower alkoxy group, and is, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, methoxethyl, ethoxyxetil, proboxhethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, propoxy. Propyl and the like.
  • the “benzyl group optionally substituted with a lower alkoxy group” is a benzyl group optionally substituted with one to three lower alkoxy groups, and includes, for example, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4 1-ethoxybenzyl, 4-propoxybenzyl, 4-butoxy Xybenzyl, 2-methoxybenzyl, 2-ethoxybenzyl, 2-propoxybenzyl, 2-butoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 3-ethoxybenzyl, 3-propoxybenzyl, 3-butoxybenzyl, 2, 3- Examples include dimethoxybenzyl, 2,3-diethoxyquinbenzyl, 2,3-dibromoboxyl, and 2,3-dibutoxybenzyl.
  • the "lower alkylamino group” is one in which an amino group is substituted with the above lower alkyl group, and examples thereof include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, and tert-butylamino.
  • “Lower dialkylamino group” means an amino group disubstituted with the above lower alkyl group, for example, dimethylamino, getylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, di-n-butylamino, ethylmethylamino, propyl Methylamino, 1-methylethylmethylamino, butylmethylamino and the like.
  • “Lower alkanoyl group” refers to a C 2 -C 8 linear or straight chain such as acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group, hexanoyl group, heptanyl group, and octanoyl group. This is an alkanol group in the branch chain.
  • a The Amino acid "Ashiru group Amino acid” (eg H 2 N- CH RC OOH) from substituents other than a hydroxyl group portion of the carboxyl group (i.e., H 2 N- CH RC O-) Natural Alternatively, any of unnatural amino acids may be used.
  • the "aralkyl group” is a lower alkyl group substituted with an aryl group such as a phenyl group, a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group, and is preferably a phenyl lower alkyl group or a naphthyl lower alkyl group.
  • N-protecting group is a protecting group used in the ordinary field of amino acid chemistry, and any protecting group may be employed as long as it protects an amino group or an imino group from various reactions.
  • a substituted or unsubstituted lower alkanol group such as formyl, acetyl, propionyl, trifluoroacetyl, etc .
  • a phthaloyl group an ethoxycarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl such as tert-butoxycarbonyl (Boc), tert-amyloxycarbonyl.
  • Substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl (Cbz) .p-nitrobenzyloxycarbonyl; substituted or unsubstituted arylsulfonyl groups such as benzenesulfonyl and tosyl trityl; Aralkyl groups such as benzyl; and methoxymethyl groups.
  • Particularly preferred are an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a methoxymethyl group.
  • Carboxy protecting group means an ester with a carboxy group, for example, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a benzyl group, a phenacyl group, a trichloroethyl group, a p-nitrobenzyl group, a diphenylmethyl group and the like. Also, any of those used in the ordinary field of amino acid chemistry can be used, and the present invention is not particularly limited to these. Preferred are a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group and a benzyl group.
  • ⁇ -elimination reaction of protecting group refers to a reaction for generating an amino or imino group by removing the protecting group from the protected amino or imino group.
  • reaction of a carboxy-protecting group refers to a reaction for generating a carboxy group by removing the protecting group from the protected carboxy group.
  • N- N- 0 N-
  • the pharmaceutically acceptable salts of the target compound [1] are conventional non-toxic salts, for example, formate, acetate, trifluoroacetate, citrate, maleate, tartrate, methanesulfonate
  • Organic acid addition salts such as benzenesulfonate and toluenesulfonate
  • inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate
  • alkali metals such as sodium salt and potassium salt Salts
  • alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts
  • ammonium salts for example, trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, N, N 'dibenzylethylenediamine
  • organic base salts such as, but not limited to, salts with amino acids such as aspartate, glutamate and lysine.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the intermediates [2-i], [13-i] and [5-i] are conventional non-toxic salts, for example, formate, acetate, trifluoroacetate, and the like.
  • Organic acid addition salts such as citrate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfonate; hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc. Includes, but is not limited to, inorganic acid addition salts.
  • the target compound [1] or a salt thereof, and an intermediate for producing the target compound [1] can be produced by the production method described below.
  • the production of the intermediate is not limited to the following production method.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as above, and P 1 represents an N-protecting group.
  • Compound [4] or a salt thereof is obtained by reacting compound [3] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof with compound [2] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof.
  • This reaction is a so-called peptide formation reaction, and a method known per se can be employed.
  • P 1 in the compound [3] represents an N-protecting group such as a benzyloxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • the reactive derivative means a derivative obtained by activating a group involved in the reaction such as a carboxy group and a amino group by an arbitrary method.
  • Suitable salts of the compound [4] may be those referred to for the compound [1].
  • the method for producing compound [2] and its analogs will be described later.
  • Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound [3] include acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters and the like.
  • acid chlorides such as dialkylphosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc .
  • dialkylphosphorous acid such as dialkylphosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc .
  • dialkylphosphorous acid sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, for example, sulfonic acid such as methanesulfonic acid, for example, acetic acid, propione Mixing with acids such as acids, butyric acid, isobutyric acid, vivalic acid, pentanoic acid, isopenic acid, 2-ethylbutyric acid, aliphatic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or aromatic carboxylic acids such as benzoic acid.
  • esters such as carboxymethylthioester, bilanyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolylthioester, or N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- (1H) -pyridone , N-hydroxy Kushinimi de, N- hydroxyphthalimide imide, 1 - hydroxy - 1 H- base Nzotoriazo - can be mentioned esters of N- hydroxy compound such as Le. These reactive derivatives can be appropriately selected from the compounds [3] to be used depending on the kind of the compound to be used.
  • Suitable salts of the compound [3] and its reactive derivative include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, for example, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt, for example, trimethylamine salt.
  • Base salts such as organic base salts such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt; hydrochloride, hydrobromide, sulfate, Acid addition salts such as inorganic acid addition salts such as phosphates are exemplified.
  • Suitable reactive derivatives of the amino group of the compound [2] include a Schiff base imino group formed by the reaction of the compound [2] with a carbonyl compound such as an aldehyde or a ketone, or an enamine type tautomer thereof.
  • a silyl derivative formed by the reaction of compound [2] with a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea, etc .;
  • Derivatives formed by the reaction with phosphorus chloride and phosgene are exemplified.
  • Suitable salts of the compound [2] and its reactive derivative can be referred to the salts exemplified for the compound [4].
  • the reaction is usually carried out with water, for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine.
  • water for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine.
  • the reaction is carried out in such a conventional solvent, but the reaction can be carried out in any other organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • These conventional solvents may be used as a mixture with water.
  • 2-Ethyru 7-Hydroxybenzisoxazolidum salt 2-Ethyru 5— ( m-Sulfophenyl) Isoxazolymoxide inner salt; 11- (P-chlorobenzenesulfonyloxy) 16-chloro-1H-benzotriazole; N, N-dimethylformamide
  • a conventional condensing agent such as a so-called Vilsmeier reagent prepared by the reaction of thiol chloride, phosgene, trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride and the like.
  • the reaction also involves the presence of inorganic or organic bases such as alkali metal bicarbonates, tri (lower) alkylamines, pyridines, N- (lower) alkylmorpholines, N, N-di (lower) alkylbenzylamines, etc. You may go down.
  • inorganic or organic bases such as alkali metal bicarbonates, tri (lower) alkylamines, pyridines, N- (lower) alkylmorpholines, N, N-di (lower) alkylbenzylamines, etc. You may go down.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Compound [5] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [4] or a salt thereof to an elimination reaction of an N-protecting group.
  • the salts exemplified for the compound [2] may be referred to.
  • This elimination reaction is carried out by a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid including a Lewis acid.
  • Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, hydroxides or carbonates or bicarbonates of these metals, hydrazines such as trimethylamine, triethyl Trialkylamines such as amines, picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonane 5-ene, 1,4 diazabicyclo [2.2,2] octane, 1,8 diazabicyclo [5.4. 0] Inorganic bases and organic bases such as pendecar 7-ene and the like.
  • Suitable acids include, for example, organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, 1-hydroxybenzotriazole, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, fluoride Inorganic acids such as hydrogen and acid addition salt compounds such as pyridine hydrochloride.
  • the elimination using a Lewis acid such as boron trifluoride is preferably performed in the presence of a positive ion scavenger such as anisol or phenol.
  • a positive ion scavenger such as anisol or phenol.
  • the reaction is usually carried out in water, for example, an alcohol such as methanol or ethanol, a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, but does not adversely affect the reaction. Any other solvent can be used as long as it is not available. Liquid bases or acids can also be used as solvents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Reduction methods applicable to the elimination reaction include chemical reduction and catalytic reduction.
  • Suitable reducing agents used in the chemical reduction method are, for example, a combination of a metal such as tin, zinc, iron and an acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid.
  • Suitable catalysts used for catalytic reduction are, for example, platinum catalysts such as platinum black and platinum oxide, for example, palladium catalysts such as palladium black, palladium oxide and palladium-carbon, nickel catalysts such as reduced nickel and Raney nickel, and reduced iron , Raney It is a common one such as an iron catalyst such as iron.
  • the reduction is usually carried out in conventional solvents or mixtures thereof which do not adversely influence the reaction, such as water, methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethylformamide.
  • solvents or mixtures thereof which do not adversely influence the reaction
  • the acids used for chemical reduction are liquid, they can be used as a solvent.
  • Suitable solvents for use in the catalytic reduction include the above-mentioned solvents and dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and the like, and any other solvents that do not adversely affect the reaction can be used. Is also possible.
  • the reaction temperature for this reduction is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling to heating.
  • the target compound [1] or a salt thereof is formed by condensing the compound [6] or a reactive derivative thereof at the carboxy group or a salt thereof with the compound [5] or a reactive derivative thereof at the amino group or a salt thereof. Reaction to form a peptide bond, and if necessary, N-protecting group, carboxy protecting group, hydroxyl protecting group and thiol protecting group And the like can be produced by desorption.
  • This reaction is a peptide formation reaction and can be carried out in substantially the same manner as in the first step.
  • the description of the first step may be referred to.
  • an amino group, an imino group, a carboxy group, a hydroxyl group, a thiol group, etc. which are not involved in the reaction may be protected as necessary. It may be performed before any of the three steps. The elimination of these protecting groups may be performed after any of the first to third steps.
  • suitable protecting groups, protection and deprotection methods are known in the art (TW Greene and PG. Wuts, Protective Groups in Organism Synthes sJ 1991, John Wiley & Sons, NY and Peptides Synthesis Basics and Experiments ”1980, Maruzen, Tokyo).
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as described above, and P 2 represents a carboxy protecting group.
  • Compound [8] or a salt thereof is produced by reacting compound [7] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof with compound [6] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof.
  • P 2 in compound [7] means a carboxy-protecting group such as a methyl group or a benzyl group.
  • Suitable salts of the compound [8] include those exemplified for the compound [1]. Please refer to it.
  • reaction method and reaction conditions for this reaction are as follows. May be referred to.
  • Compound [9] or a salt thereof can be prepared by subjecting the compound [8] or a salt thereof to elimination reaction of the carboxy protecting group P 2.
  • the salts exemplified for the compound [3] may be referred to.
  • This reaction is performed according to a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid.
  • Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, and hydroxides or carbonates of those metals.
  • Suitable acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride and the like.
  • the hydrolysis is usually carried out in water, an alcohol such as methanol or ethanol, an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane or tetrahydrofuran, or a mixture thereof, but the solvent does not adversely affect the reaction. If so, any other solvent can be used. Liquid bases or acids can also be used as solvents.
  • the temperature of the hydrolysis is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • Reduction methods applicable to the elimination reaction include a chemical reduction method and a catalytic reduction method.
  • the reactive derivative or the salt thereof at the carboxy group of the compound [9] which can be used in the next step is not only the compound [9] but also the compound [8] or a salt thereof.
  • an acid hydrazide derivative of compound (9) is used instead of compound (8) or a salt thereof via compound (9).
  • an acid azide derivative which is a reactive derivative at the carboxy group of compound [9] can be produced.
  • Suitable salts of the reactive derivative of the compound [9] may be the same as those exemplified for the compound [3].
  • the target compound [1] or a salt thereof is subjected to a condensation reaction of the compound [2] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof with a compound [9] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof. It can be produced by forming a peptide bond and, if necessary, removing an N-protecting group, a hydroxyl-protecting group and a thiol-protecting group.
  • This reaction is a peptide formation reaction and can be carried out in substantially the same manner as the first step of the above-mentioned production method 1. See the explanation.
  • an amino group, an imino group, a carboxy group, a hydroxyl group and a thiol group which are not involved in the reaction may be protected as necessary. It may be performed before any of the three steps. The elimination of these protecting groups may be performed after any of the first to third steps.
  • the description in the third step of Production Method 1 may be referred to. Manufacturing method A
  • R 4 and R 5 are the same as above, P 3 is an N-protecting group, and X 2 represents a halogen atom.
  • the compound [11] or a salt thereof is obtained by converting the compound [10] or a salt thereof (see Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A) Nos. 3-240680 and W092183827) with acetone, 2,2- It can be produced by reacting dimethoxypropane, 2-methoxypropene or the like with an acid including a Lewis acid as a catalyst.
  • Suitable acids include, for example, organic acids such as p-toluenesulfonic acid and pyridine p-toluenesulfonic acid salt.
  • the reaction is carried out without a solvent or in a solvent, and any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction.
  • dichloromethane or tetrahydrofuran is used. Runs, toluene, etc.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out under cooling or heating.
  • Compound [13] or a salt thereof can be produced by reacting compound [11] or a salt thereof with compound [12] in the presence of a base.
  • Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, and hydroxides or carbonates or bicarbonates of these metals, such as triethylamine, N, N — Trialkylamines such as diisopropylethylamine, for example, metal hydride compounds such as sodium hydride and hydrogenation hydride.
  • the reaction is usually performed in a solvent such as chloroform, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide and the like which does not affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Compound [14] or a salt thereof can be produced by hydrolyzing compound [13] or a salt thereof in the presence of an acid.
  • Suitable acids include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the hydrolysis is usually carried out in water, an alcohol such as methanol or ethanol, an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane or tetrahydrofuran, or a mixture thereof, without adversely affecting the reaction. Other solvents can be used as long as they are solvents.
  • the hydrolysis temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • Compound [2] or a salt thereof can be prepared by subjecting the elimination reaction of the compound [1 4] or a salt thereof N- protecting group P 3. Since this elimination reaction can be carried out in substantially the same manner as in the second step of the above-mentioned production method 1, for the reaction method and reaction conditions of this reaction, see the description of the second step of the production method 1. Good. Manufacturing method B
  • Compound [13a] or a salt thereof can be produced by reacting compound [11] or a salt thereof with compound [12a] in the presence of a base. Since this reaction can be carried out in substantially the same manner as in the second step of the above-mentioned production method A, the reaction method and reaction conditions of this reaction may be referred to the description of the second step of production method A. .
  • Compound [14a] or a salt thereof can be produced by hydrolyzing compound [13a] or a salt thereof in the presence of an acid.
  • This reaction can be carried out in substantially the same manner as in the third step of the above-mentioned production method A, and thus the reaction method and reaction conditions of this reaction may be referred to the description of the third step of production method A.
  • Compound [13b] or a salt thereof can be produced by reducing the olefin moiety of compound [13a] or a salt thereof.
  • Suitable reduction methods include catalytic reduction using palladium carbon or the like as a catalyst.
  • the reaction method and reaction conditions for this reaction may be in accordance with known methods ("New Experimental Chemistry Lecture 15, Oxidation and Reduction [I]", 1977, Maruzen, Tokyo).
  • Compound [14b] or a salt thereof can be produced by reducing the olefin portion of compound [14a] or a salt thereof.
  • Suitable reduction methods include catalytic reduction using palladium carbon or the like as a catalyst.
  • the reaction method and reaction conditions for this reaction may be in accordance with known methods ("New Experimental Chemistry Lecture 15, Oxidation and Reduction [II]", 1977, Maruzen, Tokyo).
  • Compound [14b] or a salt thereof can be produced by hydrolyzing compound [13b] or a salt thereof in the presence of an acid. Since this reaction can be carried out in substantially the same manner as in the third step of the above-mentioned production method A, the reaction method of this reaction and For the reaction conditions, the description of the third step of Production Method A may be referred to.
  • Compound [2 a] or a salt thereof can be prepared by subjecting the elimination reaction of the compound [1 4 b] or a salt thereof N- protecting group P 3. Since this elimination reaction can be carried out in substantially the same manner as in the second step of the above-mentioned production method 1, for the reaction method and reaction conditions of this reaction, see the description of the second step of the production method 1. Good.
  • P 3 is an N-protecting group which can be eliminated by reduction, for example, a benzyloxycarbonyl group
  • the compound [2a] can be obtained in one step by subjecting the compound [14a] to a reduction reaction. Can be manufactured.
  • the reaction method and reaction conditions for this reduction reaction may be referred to the description of the fourth step of Production Method B.
  • the compound obtained by the above production method can be isolated and purified by a conventional method such as grinding, recrystallization, column chromatography, reprecipitation and the like.
  • the compound [1] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be orally administered, parenterally administered, or mixed with an organic or inorganic solid or liquid excipient as an active ingredient. It can be used in the form of a pharmaceutical preparation suitable for external administration.
  • Pharmaceutical preparations include capsules, tablets, dragees, granules, solutions, suspensions, emulsions and the like. If desired, these preparations may contain auxiliaries, stabilizers, lubricants or emulsifiers, buffering agents and other commonly used additives.
  • Dosages will vary with the age and condition of the patient, but doses of 0.1 to about 100 mg Z individuals per day on average are effective in treating hypertension and heart failure.
  • the compounds represented by the general formulas [2-i], [13-1], and [5-1] of the present invention are novel compounds and are useful as intermediates for producing compound [1]. It is.
  • the target compound [1] is produced from these intermediates according to the production method described above.
  • the Rf value of thin-layer chromatography was measured using Merck's Bre-coated TLC Plate Silica Gel (Pre-Coated TLC Plates SILI CA GEL) 60 F-254 (thickness: 0.25 mm).
  • Preparative thin-layer chromatography was performed using Merck's Pre-Coated SILICA GEL 60 F-254 (thickness: 0.25 to 2 mm).
  • Column chromatography was performed using Merck's Kieselgel. ) 60 (70 ⁇ 230 mesh).
  • the title compound was obtained using acrylyl bromide according to the same procedure as in Production Example 3 (see Table 1).
  • the compound (50 Omg) obtained in Production Example 2 was dissolved in chloroform (5 ml), and N, N-diisopropylethylamine (1.05m1) and chloromethylmethylether (0.456 ml) were dissolved. ) was added and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was allowed to cool, added to black port Holm (20 ml), 0.1 M Kuen acid solution, a saturated NaHCO 3 aqueous solution, and a saturated sodium chloride solution. The organic layer was dried over MgSO 4, distilling off the solvent medium under reduced pressure to give the title compound a red-orange oily (4 1 Omg) (see Table 2).
  • the compound (6.2 g) obtained in Production Example 9 was dissolved in dichloromethane (50 ml), and trifluoroacetic acid (50 ml) was added under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue saturated NaHCO 3 aqueous solution was added, and extracted 3 times with black port Holm. It washed 5 times and the organic layer with saturated NaHCO 3 solution, MgSO 4 in dry ⁇ , and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (4. 8 g) as a brown oil (see Table 3).
  • the compound (327 mg) obtained in Production Example 12 was dissolved in methanol, 10% palladium carbon (33 mg) was added, and hydrogenation was performed at normal pressure. After 4 hours, the catalyst was removed by filtration, 10% palladium carbon (33 mg) was added again, and hydrogen was added at normal pressure for 15 hours. After the catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (205 mg) as a colorless oil (see Table 4).
  • N- (tert-butoxycarbonyl) -N ⁇ -methyl-L-histidine hydrazide (1.96 g) was dissolved in DMF (1 Om 1) and the solution was dissolved at 140 ° C.
  • a 4 M hydrogen chloride dioxane solution (5.2 ml) and isobentyl nitrite (1.02 ml) were added, and the mixture was stirred for 40 minutes.
  • a DMF (15 ml) solution of the compound (2.1) obtained in Production Example 16 was added, and the mixture was stirred at 0 overnight.
  • N- (4-hydroxypiperidino) carbanol-L-phenylalanine benzyl ester (see JP-A-3-204860) (5 15 mg) in pyridine (2 ml) was added acetic anhydride ( 0.1 ml) and stirred at room temperature. 6.5 hours later, acetic anhydride (0.19 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. Water (2 ml) was added to the reaction mixture, and the residue was dissolved in ethyl acetate (25 ml) after concentration under reduced pressure.
  • N- (4-acetoxypiperidino) carbolene L-pheniralanine Hydrogenation was carried out in the same manner as in Production Example 18 to give the title compound from the compound (491 mg) obtained in Production Example 31.
  • the compound (40 Omg) was obtained as a white solid (see Table 7).
  • the title compound (0.97 g) was obtained from the compound (1.15 g) obtained in Production Example 35 by hydrogenation in the same manner as in Production Example 18 (see Table 8).
  • the title compound (343 mg) was obtained from the compound (622 mg) obtained in Production Example 36 according to the procedure of Production Example 3 using DMF as the solvent (see Table 8).
  • Example 2 According to the procedure of Example 2, the title compound (29 mg) was obtained from ⁇ -piperidinocarbonyl-L-phenylalanine (see JP-A-3-204860) (21 lmg) and the compound (30 Omg) obtained in Production Example 24. Omg) was obtained as a white powder (see Table 10).
  • Example 2 According to the procedure of Example 2, the title compound (308 mg) was obtained as a white powder from the compound (204 mg) obtained in Production Example 30 and the compound (30 Omg) obtained in Production Example 22 (Table 10). See).
  • Example 2 According to the procedure of Example 2, the title compound (265 mg) was obtained as a white powder from the compound (196 mg) obtained in Production Example 32 and the compound (24 Omg) obtained in Production Example 22 (Table 11). See).
  • Example 6 (2 S, 3 S, 5 S) — 5-benzyloxy 1-cyclohexyl-1-6-methyl 2- 2- [N «-methyl- ⁇ -[(2S) 1-3-phenyl-1- 2-piperidinoca lupiryloxy Bropionyl] —L-histidyl] amino-3-hepnool According to the procedure of Example 2, the compound obtained in Production Example 30 (345 mg) and the compound obtained in Production Example 26 (630) mg) to give the title compound (61 Omg) as a white powder (see Table 11).
  • the compound (78 mg) obtained in Production Example 28 was dissolved in DMF (1 ml), and at 20 ° C., a 4 M hydrogen chloride dioxane solution (0.13 ml) and isopentyl nitrite (0.029 ml) were added. Stirred for 0 minutes. After neutralization at 70 ° C. by adding triethylamine, a solution of the compound (5 Omg) obtained in Production Example 17 in DMF (1 ml) was added, and the mixture was stirred at 4 overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue a saturated NaHCO 3 aqueous solution was added, extracted with black port Holm. The organic layer was washed with saturated brine, dried over MgSO 4, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin-layer chromatography to obtain the title compound (68 mg) (see Table 11).
  • Example 7 According to the procedure of Example 7, the title compound (53 mg) was obtained as a white powder from the compound (77 mg) obtained in Production Example 28 and the compound (5 Omg) obtained in Production Example 18 (Table 11 See 1).
  • Example 7 According to the procedure of Example 7, the title compound (58 mg) was obtained as a white powder from the compound (77 mg) obtained in Production Example 28 and the compound (5 Omg) obtained in Production Example 20 (Table 1). 2).
  • Example 7 the title compound (14 Omg) was obtained as a white powder from the compound obtained in Production Example 34 (212 mg) and the compound obtained in Production Example 15 (103 mg). (See Table 12).
  • Example 2 According to the procedure of Example 2, the title compound (127 mg) was obtained as a white powder from the compound (123 mg) obtained in Production Example 38 and the compound (136 mg) obtained in Production Example 22 (Table See 13).
  • the present invention is not limited to these examples.
  • the compounds shown in Tables 14 to 17 also belong to the present invention.
  • Human plasma 200 / K pH adjusting solution 20 ⁇ 1, PMSF101 and a dimethylsulfoxide solution of the compound of the present invention 101 or dimethylsulfoxide 101 as a control are put into a plastic test tube for RIA. Two groups were prepared, one group was incubated at 37 ° C for 1 hour, and the other group was incubated at 4 ° C for 1 hour.
  • Plasma renin activity was calculated by subtracting the amount of angiotensin I in the reaction solution incubated at 4 ° C from the amount of angiotensin I in the reaction solution incubated at 37 ° C.
  • the inhibitory activity () was determined by the following equation. Control value-Value in the presence of the compound of the present invention
  • Inhibitory activity X 1 00 controls opening one Le values above reckoned formula 50% inhibitory activity molar concentration of inhibitory activity obtained by (IC 5.) was determined. [Using a renin rear bead kit (Dynabot) for measurement] The results are shown in Table 18.
  • a 0.1M quencher was added to an anesthesia marmoset (weight: 310-370 g) bred for 1 week on a low-salt diet (containing 1% of normal diet containing 1% sodium chloride).
  • the compound of Example 1 (lOmgZkg) dissolved in an acid was orally administered at a rate of 2 mlZkg.
  • Blood pressure was measured before and after administration by the tail-cuff method, and the antihypertensive effect was calculated as a percentage of the value before administration. The results are shown in Table 19.

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Description

明 細 書
レニン阻害活性を有するアルコール誘導体及びその用途
技術分野
この発明は、 レニン阻害活性を有するアルコール誘導体に関するものであり、 高血圧治療剤等として医薬の分野で利用される。
背景技術
レニン—アンジォテンシン系は、 生体内における血圧上昇系の一^ 3で、 血圧— 体液電解質の重要な調節系である。 レニンは血漿中のアンジォテンシノ—ゲンを 特異的に分解するアミノ酸 3 4 0からなるタンパク質分解酵素であって、 血漿中 のアンジォテンシノ—ゲンに作用してこれを切断し、 アミノ酸残基 1 0個からな るアンジォテンシン I (A I ) を生ずる。 A Iはさらにアンジォテンシン変換酵 素 （A C E ) によって切断され、 アミノ酸残基 8個からなるアンジォテンシン I I (A I D となる。 Α Πは強い昇圧作用を有し、 レニンはこの系の律速酵素であり 血圧調節の要でもある。 A l lの生理活性は上記昇圧作用の他に、 副腎皮質ホルモ ンの一種であるアルドステロン （体内の N a + や C 1 - の貯蔵と K + や H+ の排 出を促進する） の分泌を促進する。 従って、 レニン阻害剤はレニン過剰による高 血圧症の治療薬及びレニン過剰による高血圧症患者の同定用の診断薬として有用 であり、 近年様々な研究が行われている。 これまでにも、 レニン阻害活性を有す るべプチド化合物として、 WO 9 0 Z 0 7 5 2 1号公報、 特開昭 6 4 - 1 9 0 7 1号公報、 特開平 1— 2 2 1 3 5 7号公報、 特開平 2 - 2 9 5 9 9 9号公報、 特 開平 3— 2 0 4 8 6 0号公報等多数が報告ざれている。
また最近、 レニン阻害活性を有する化合物が、 H I V感染症の治療薬に有効で あることも報告されている （特開平 3— 4 7 1 9 6号公報等） 。
しかしながら、 従来知られているレニン阻害作用を有するペプチド誘導体は、 経口投与においてその薬理効果を十分発揮することができなかった。
発明の開示
本発明の目的は、 優れたレニン阻害作用を有し、 しかも、 経口投与可能な新規 化合物を提供することである。 また本発明の他の目的は、 上記新規化合物を製造するために有用な新規中間体 を提供することである。
本発明のいま一つの目的は、 上記の新規化合物を有効成分として含有する血圧 降下剤として有用な医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、 C末端を式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R4 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコ キシ基で置換されてもよいべンジル基、 一 (CH2)g — 0— (CH2)h -0-R29 (R 29は低級アルキル基であり、 g及び hはそれぞれ 1〜3の整数である） 又は
Figure imgf000004_0002
( R 3 及び R 31は同一又は異なつて水素原子又は低級アルキル基である） であり R5 は低級アルキル基である〕
で表される構造にすることにより、 経口投与した場合吸収性が非常によくなり、 その結果高い血中濃度を示し、 よって強い降圧作用を持続的に維持させることを 見い出し、 本発明を完成するに到った。
即ち、 本発明は以下の通りである。 ( 1 ) 一般式 〔 1〕
〔1〕
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Aは、
Figure imgf000005_0002
{Wは、
R I 、 1 (CH2)m^,R 10 Z1 Z2— 又は R14-Z=
!12^(CHS )n
(R10, R11及び R12は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン 原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級ジアルキルアミノ基又は—0— R15
(R15は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基又はアミノ酸のァシル 基である） であり ；
m及び nは、 それぞれ独立して 0〜 5であって、 それらの和が 1〜5の整数であ ；
Z1 は、
CH2- 0— ， -S- , -SO- ， -S02-
Figure imgf000005_0003
V
-NR18- N-C0-R19 又は zCH-CO-R20 (R 16及び R 17は、 同一又は異なって低級アルキル基又はハロゲン原子であり、 R18は、 水素原子又は低級アルキル基であり、 R19及び R2°は、 低級アルキル基 又は
(CH2)P
(CH2)q
(Z は、 一 CH 又は -N であり、 Z5 は、
-CH5 , -0- ， 一 S— ， -SO-
-SO2- , -CO- , 一 CHF - ， 一 CF2 -
\
-NR21-
/ ； CH-0-R22
Figure imgf000006_0001
(R21及び R22は水素原子又は低級アルキル基である） であり、 p及び qはそれ ぞれ独立して 1〜4であって、 それらの和が 5を越えない整数である） である） であり ；
Z2 は、
： CH- 又は N 一 であり ； z3 は、
R13 R13
I I
-N- ， -0- 又は 一 C一
23
(R 13は水素原子又は低級アルキル基であり、 R 23は水素原子又は低級アルキル 基である） であり ；
R14は、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級ジアルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 メ トキシメ トキシ基、 メ トキシェトキシメ トキシ基及び
(CH2)a
Figure imgf000007_0001
(Z6は、 前記 Z5と同じであり、 Z7は前記 Z4と同じであり、 Z8は— CH2— 又は一 NR24— （R24は水素原子又は低級アルキル基である） であり、 a及び b はそれぞれ独立して〗〜 4であって、 それらの和が 5を越えない整数である） か ら選ばれる置換基で置換されてもよい低級アルキル基、 又は低級アルコキシ基で 置換されてもよいべンジル基である） であり ；
は、 — C〇一又は一 S02 —であり ；
Yは、 一 CH2 —、 一 0—又は一 NR25— (R25は水素原子又は低級アルキル基 である） であり ；
R1 は低級アルコキシ基で置換されてもよいァラルキル基であり ；
Re 、 R7 、 R8 及び Re は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 又は低級アルコキシ基であり ；
Eは、 -N =又は— CH =である } であり ；
R2 は、 水素原子又は低級アルキル基であり ；
R3 は、 一 （CH2 ) d — SR26 (dは 1〜5の整数であり、 R26は水素原子又 は低級アルキル基である） 、 低級アルキル基、
Figure imgf000008_0001
(R27は水素原子、 低級アルキル基又は一 CH2 O-CO-R28 (R28は低級ァ ルキル基又は低級アルコキシ基である） である） であり ；
R4 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基で 置換されてもよいべンジル基、 ― (CH2)g -0- (CH2)h — 0— R29 (R29 は低級アルキル基であり、 g及び hはそれぞれ 1〜3の整数である） 又は
Figure imgf000008_0002
(R 3(1及び R 31は同一又は異なつて水素原子又は低級アルキル基である） であり R6 は低級アルキル基である〕 で示されるアルコール誘導体又はその薬学的に許 容される塩。
( 2 ) 一般式
Figure imgf000008_0003
〔式中 X' は、
-
Figure imgf000009_0001
{R32、 R33及び R34は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基又は一 0— R35 (R3Sは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基又 はアミノ酸のァシル基である） であり、 f は 4〜6の整数である } であり ； Y] は、 — CH2 —、 — 0—又は— NH—であり ；
A 3 は、
Figure imgf000009_0002
であり ；
B1 は、
又は "SCHs
Figure imgf000009_0003
(R27は前記 （1) と同じである） であり ；
R2 、 R4 及び R5 は、 前記 （ 1 ) と同じである〕 で示される前記 （ 1 ) のアル コ一ル誘導体又はその薬学的に許容される塩。 (3) A1
Figure imgf000010_0001
である前記 （2) のアルコール誘導体又はその薬学的に許容される塩 c
(4) B1 が
Figure imgf000010_0002
である前記 （2) のアルコール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(5) (1) (2 S, 3 S， 5 S) — 1—シクロへキシル一 5—メ トキシ一 6—メチ ル一 2— [N 一メチルー No;— （N—ピペリジノカルボ二ルー L—フエニルァ ラニル） 一L—ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
(2) ( 2 S , 3 S, 5 S) — 1—シクロへキシル一 5—メ トキシ一 6—メチルー 2 — [N 一 [ (2 S) — 3—フエ二ルー 2—ピペリジノカルボニルォキシプロピ ォニル] 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—へブ夕ノール、
(3) ( 2 S , 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシ一 6—メチル一 2 ― [Na- (N—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラニル） 一 L—ヒスチ ジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
(4) ( 2 S , 3 S, 5 S) — 1—シクロへキシル一 5—メ トキシー 6—メチルー 2 ― [Να—メチルー Να— [ ( 2 S) 一 3— 7ェニルー 2—ピペリジノカルボ二 ルォキシプロピオニル] 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
(5) (2 S, 3 S, 5 S) — 2— [Νひ一 [Ν— (4—ァセトキシピペリジノ） 力 ルボニルー L一フエ二ルァラニル] 一 Να—メチルー L—ヒスチジル] ァミノ一 1―シクロへキシルー 5—メ トキシ一 6—メチル一 3—ヘプ夕ノール、
(6) (2 S, 3 S, 5 S) — 5—ベンジルォキシー 1ーシクロへキシル _ 6—メチ ル一 2— [Νひーメチルー Νひ一 [ ( 2 S) — 3—フエ二ルー 2—ピペリジノカ ルポニルォキシプロピオニル] —L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、 (7) (2 S, 3 S, 5 S) — 5—ァリルォキシ一 1ーシクロへキシルー 6—メチル 一 2— [Nひーメチルー Ncr— （N—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラ ニル） 一 L—ヒスチジル] ァミノ一 3—ヘプ夕ノール、
(8) ( 2 S , 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシメ トキシー 6—メ チルー 2— [Να—メチルー Να— (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フエニル ァラニル） 一 L—ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
(9) (2 S, 3 S, 5 S) — 1—シクロへキシル一 5—メ トキシェトキシメ トキシ 一 6—メチルー 2— [Να—メチルー Ν«— (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一 フエ二ルァラニル） 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
CIO) (2 S, 3 S, 5 S) - 1—シクロへキシル一 6—メチルー 2— [Νひ一メチ ル一 Να— (Ν—ピペリジノカルボニル一 L一フエ二ルァラニル） 一 L一ヒスチ ジル] アミノー 5—プロピルォキシ一 3—ヘプ夕ノール、
αΐ) (2 S, 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチルー 2 一 [Να- [ (2 S) - 2 - [Ν— （ 2—モルホリノカルボニルェチル） 一 Ν— メチルァミノカルボニルォキシ] 一 3—フエニルプロピオニル] — Νひ—メチル 一 L—ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
(1¾ ( 2 S , 3 S, 5 S) — 1—シクロへキシルー 2— [Νひ一 [Ν— (4—ヒ ド 口キシピペリジノ） カルボ二ルー L—フエ二ルァラニル] 一 Να—メチルー L— ヒスチジル] アミノー 5—メ トキシー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール、 及び H$ ( 2 S , 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチルー 2 一 [Ν ーメチルー — [ (2 S) 一 3—フエ二ルー 2— (4—メ トキシピぺ リジノ） カルボニルォキシプロピオニル] 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ 夕ノールから選ばれる前記 （ 1 ) のアルコール誘導体又はその薬学的に許容され ( 6 ) 一般式 〔 2— i〕
〔2_ i〕
Figure imgf000012_0001
(式中、 R4 及び R5 は前記 （1) と同じであり、 D1 は水素原子又は N—保護 基である） で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
( 7 ) 一般式 〔1 3— i〕
〔1 3— i〕
Figure imgf000012_0002
(式中、 R4 及び R5 は前記 （1) と同じであり、 D1 は水素原子又は N—保護 基である） で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
( 8 ) 一般式 〔 5 - i〕
〔5— i〕
Figure imgf000012_0003
(式中、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 は前記 （1) と同じであり、 D2 は水素原子 又は N—保護基である） で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
(9) 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の前記 （1) のアルコール誘 導体又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物。
(10) 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の前記 （2) のアルコール誘 導体又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物。
(11) 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の前記 （3 ) のアルコール誘 導体又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物。
( 12) 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の前記 （4 ) のアルコール誘 導体又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物。
( 13) 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の前記 （5 ) のアルコール誘 導体又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物。
本明細書において、 種々の定義に用いる語句の意味は、 以下の通りである。 「低級アルキル基」 とは 1〜7個の炭素原子を有する直鎖または分技鎖のアル キル基を示すものであり、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソブロピ ル、 n—ブチル、 イソプチル、 sec —ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 1 —メチルブチル、 2 , 2—ジメチルプロピル、 2， 2—ジメチルブチル、 2—メ チルペンチル、 n—へキシル、 2—メチルへキシル等を挙げることができる。 中 でも、 好ましいのは炭素数 1〜5のものであり、 特に炭素数 1〜4のもの、 例え ば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 tert—ブチル等が好適である。
「ハロゲン原子」 とはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素である。
「低級アルコキシ基」 とは 1〜 7個の炭素原子を有する直鎖または分技鎖のァ ルコキシ基であり、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ等を挙げ ることができる。 好ましくは炭素数 1〜5のものであり、 特に炭素数 1〜4のも の、 例えばメ トキシ及びエトキシが好適である。
「低級アルコキシ低級アルキル基」 とは、 上記低級アルコキシ基で置換された 低級アルキル基であり、 例えばメ トキシメチル、 エトキシメチル、 プロボキシメ チル、 メ トキシェチル、 エトキシェチル、 プロボキシェチル、 メ トキシプロピル、 エトキシプロピル、 プロボキシプロピル等である。
「低級アルコキシ基で置換されてもよいべンジル基」 とは、 1〜3個の上記低 級アルコキシ基で置換されてもよいべンジル基であり、 例えば、 ベンジル、 4一 メ トキシベンジル、 4一エトキシベンジル、 4—プロポキシベンジル、 4一ブト キシベンジル、 2—メ トキシベンジル、 2—エトキシベンジル、 2—プロボキシ ベンジル、 2—ブトキシベンジル、 3—メ トキシベンジル、 3—エトキシベンジ ル、 3—プロボキシベンジル、 3—ブトキシベンジル、 2 , 3—ジメ トキシベン ジル、 2 , 3—ジエトキンベンジル、 2 , 3—ジブロボキシベンジル、 2， 3— ジブトキシベンジル等である。
「低級アルキルァミノ基」 とはァミノ基が上記低級アルキル基で置換されたも のであり、 例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 n—プロピルアミノ、 イソプロ ピルァミノ、 n—ブチルァミノ、 イソブチルァミノ、 t e r t—ブチルァミノ等 である。
「低級ジアルキルアミノ基」 とは上記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基 を意味し、 例えばジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジー n—プロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジ一 n—ブチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 プロピル メチルァミノ、 1 ーメチルェチルメチルァミノ、 プチルメチルァミノ等である。
「低級アルカノィル基」 とはァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソ プチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 へ プタノィル基、 ォクタノィル基等の C 2 〜C 8 の直鎖または分技鎖のアルカノィ ル基である。
「ァミノ酸のァシル基」 とはァミノ酸 （例えば H 2N- C H R-C O O H) から そのカルボキシル基の水酸基部分を除いた置換基 （即ち、 H 2N- C H R- C O-) であり天然又は非天然のアミノ酸のいずれであってもよい。 具体的には、 D—、 L一又は D L—のグリシル基、 ァラニル基、 バリル基、 ロイシル基、 イソ口イシ ル基、 α—及び /S—ァスパルチル基、 ァスパラギニル基、 α—及び^ーグルタミ ル基、 グル夕ミニル基、 リシル基、 アルギニル基、 ヒスチジル基、 セリル基、 ト レオニル基、 フエニルァラニル基、 チロシル基、 トリブトフィル基、 システィ二 ル基、 メチォニル基、 プロリル基、 /5—ァラニル基、 ホモセリル基、 サルコシル 基、 オルニチル基、 Ν, Ν—ジメチルグリシル基、 Ν, Ν—ジメチルァラニル基 等であり、 特に好ましくは、 Lーバリル基、 L一口イシル基、 Lーメチォニル基、 L一リシル基、 L一グル夕ミル基、 L—プロリル基である。 「ァラルキル基」 とはフエニル基、 1 一ナフチル基又は 2—ナフチル基等のァ リール基で置換された低級アルキル基であり、 好ましくは、 フエニル低級アルキ ル基、 ナフチル低級アルキル基である。
「N—保護基」 とは、 通常のアミノ酸化学の分野で用いられる保護基であり、 ァミノ基又はィミノ基を諸反応から保護するものであれば、 いかなる保護基も採 用し得る。 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 トリフルォロアセチル 等の置換または非置換の低級アルカノィル基； フタロイル基；ェトキシカルボ二 ル基、 tert—ブトキシカルボニル （Boc ) 、 tert—アミルォキシカルボニル等の 低級アルコキシカルボニル基；ベンジルォキシカルボニル （Cbz ) . p—二トロ ベンジルォキシカルボニル等の置換または非置換のァラルキルォキシカルボニル 基；ベンゼンスルホニル、 トシル等の置換または非置換のァリールスルホニル基 トリチル、 ベンジル等のァラルキル基； メ トキシメチル基などを挙げることがで きる。 特に好ましくは、 エトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 メ トキシメチル基である。
「カルボキシ保護基」 とは、 カルボキシ基とエステルを形成する、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 tert—ブチル基、 ベンジル基、 フヱナシル基、 トリクロロェ チル基、 p—ニトロべンジル基、 ジフヱニルメチル基等であり、 これも、 通常の ァミノ酸化学の分野で使用されるものならいずれも使用可能であり、 特にこれら に限定されるものではない。 好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 tert—ブチル基、 ベンジル基である。
ΓΝ—保護基の脱離反応」 とは、 保護されたァミノ基、 ィミノ基から当該保護 基を脱離させることによってァミノ基またはィミノ基を生成させる反応をいう。
「カルボキシ保護基の脱離反応」 とは、 保護されたカルボキシ基から当該保護 基を脱離させることによってカルボキシ基を生成させる反応をいう。
また式中 「W」 の具体例としては、 例えば次のような基が挙げられる。
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
1A
Figure imgf000017_0001
厂
N- N- 0= N -
Λ、
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0001
)H3 'N一
Figure imgf000018_0002
·〇-
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000018_0004
3
Figure imgf000018_0005
Figure imgf000019_0001
目的化合物 〔 1〕 の薬学的に許容される塩は常用の無毒性塩であり、 例えばギ 酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機酸付 加塩；塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸付加塩；例えばナトリ ゥム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩 等のアル力リ土類金属塩；アンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、 トリエ チルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N' ージベンジルエチレンジアミン等の有機塩基塩；ァスパラギン酸塩、 グル夕ミン 酸塩、 リジン塩等のアミノ酸との塩が含まれるが、 これらに限定されるものでは ない。
またその中間体 〔2— i〕 、 〔1 3— i〕 及び 〔5— i〕 の薬学的に許容され る塩は常用の無毒性塩であり、 例えばギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 ク ェン酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩；塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸付加塩が含まれるが、 これらに限定されるものではない。
次に、 これらのアルコール誘導体の製造方法について述べる。
なお、 目的化合物 〔 1〕 又はその塩、 及びその目的化合物 〔 1〕 を製造するた めの中間体については以下に説明される製造法によって製造することができるが、 目的化合物 〔 1〕 又はその中間体の製造は下記製造法のみに限定されるものでは ない。
製造方法 1
目的化合物 〔 1〕 の製造方法
第 2工程
Figure imgf000021_0001
[ 3 ]
Figure imgf000021_0002
〔式中、 A、 R 2 、 R 3 、 R 4 及び R 5 は前記と同じであり、 P 1 は N—保護基 を表す〕
第 1工程
化合物 〔4〕 またはその塩は、 化合物 〔3〕 もしくはカルボキシ基におけるそ の反応性誘導体またはそれらの塩を、 化合物 〔2〕 もしくはアミノ基におけるそ の反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造することができる。 この反応はいわゆるべプチド形成反応であり、 それ自体公知の手法を採用するこ とができる。 なお、 化合物 〔3〕 における P 1 はべンジルォキシカルボニル基、 ter t—ブトキシカルボニル基等の N—保護基を意味する。 また、 反応性誘導体と は、 カルボキシ基ゃァミノ基など、 反応に関与する基を任意の方法で活性化処理 してなる誘導体を意味するものである。
化合物 〔4〕 の好適な塩類は、 化合物 〔 1〕 について例示したような塩類を参 照すればよい。 なお、 化合物 〔2〕 及びその類縁体の製造方法については後述す る 0 化合物 〔3〕 のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、 酸ハロゲ ン化物、 酸無水物、 活性化アミ ド、 活性化エステル等を挙げることができ、 更に 詳しくは、 酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキル燐酸、 フエニル燐酸、 ジフエ ニル燐酸、 ジベンジル燐酸、 ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、 ジアルキル亜 燐酸、 亜硫酸、 チォ硫酸、 硫酸、 例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、 例え ば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 ビバリン酸、 ペンタン酸、 イソペン夕 ン酸、 2—ェチル酪酸、 トリクロ口酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息 香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；ィミダ ゾール、 4—置換イミダゾ—ル、 ジメチルビラゾール、 トリァゾールまたはテト ラゾールとの活性化アミ ド； または例えばシァノメチルエステル、 メ トキシメチ ルエステル、 ジメチルイミノメチル [ ( C H 3 ) 2 N+ = C H - ] エステル、 ビ ニルエステル、 プロパルギルエステル、 ρ—二トロフエニルエステル、 2 , 4— ジニトロフヱニルエステル、 トリクロロフヱニルエステル、 ペンタクロロフエ二 ルエステル、 メチルフエニルエステル、 フエ二ルァゾフエニルエステル、 フエ二 ルチオエステル、 p—二トロフエ二ルチオエステル、 p —クレジルチオエステル、 カルボキシメチルチオエステル、 ビラニルエステル、 ピリジルエステル、 ピペリ ジルエステル、 8—キノ リルチオエステル等の活性化エステル、 または例えば N, N—ジメチルヒドロキシルァミン、 1 —ヒドロキシー 2 — （ 1 H) —ピリ ドン、 N—ヒドロキシスクシンィミ ド、 N—ヒドロキシフタルイミ ド、 1 —ヒドロキシ ― 1 H—べンゾトリアゾ―ル等の N—ヒドロキシ化合物とのエステル等を挙げる ことができる。 これらの反応性誘導体は使用すべき化合物 〔3〕 の種類によって それらの中から適宜選択することができる。
化合物 〔3〕 及びその反応性誘導体の好適な塩類としては、 例えばナトリウム 塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等の アルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 例えばトリメチルァミン塩、 トリェチル アミン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N' —ジ ベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩；塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸付加塩のような酸付加塩が挙げられる。 化合物 〔2〕 のァミノ基における好適な反応性誘導体としては、 化合物 〔2〕 とアルデヒド、 ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成するシ ッフの塩基型ィミノ基またはそのェナミン型互変異性体；化合物 〔2〕 とビス （ トリメチルシリル） ァセトアミ ド、 モノ （トリメチルシリル） ァセトアミ ド、 ビ— ス （トリメチルシリル） 尿素等のようなシリル化合物との反応によって生成する シリル誘導体；化合物 〔2〕 と三塩化燐、 ホスゲンとの反応によって生成する誘 導体等が挙げられる。
化合物 〔2〕 及びその反応性誘導体の好適な塩類は、 化合物 〔4〕 について例 示したような塩類を参照すればよい。
反応は通常、 水、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール、 アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 テ トラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ピリジンのよ うな常用の溶媒中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他 のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。 これらの常用の溶媒は水と の混合物として使用してもよい。
この反応において化合物 〔3〕 を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合 には、 N, N' ージシクロへキシルカルポジイミ ド； N—シクロへキシル一N' 一モルホリノェチルカルボジイミ ド； N—シクロへキシルー N' — （4一ジェチ ルアミノシクロへキシル） カルポジイミ ド； N, N' —ジェチルカルポジイミ ド； N, N' ージイソプロピルカルポジイミ ド； N—ェチルー N' — （3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミ ド； N, N' —カルボニルビス一 （2—メチルイ ミダゾール） ；ペンタメチレンケテン一 N—シクロへキシルイミン ； ジフエ二ル ケテン一 N—シクロへキシルイミン ；エトキシアセチレン ； 1一アルコキシ一 1 一クロ口エチレン ；亜燐酸トリアルキル； ポリ燐酸ェチル； ポリ燐酸ィソプロピ ル；ォキシ塩化燐 （塩化ホスホリル） ；三塩化燐； ジフヱニルアジ化ホスホリル； シァノ燐酸ジェチル；塩化チォニル；塩化ォキザリル；例えばクロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル； トリフエニルホスフィン ；
2—ェチルー 7—ヒドロキシベンズィソォキサゾリゥム塩； 2—ェチルー 5— ( m—スルホフヱニル） イソォキサゾリゥムヒドロキシド分子内塩； 1一 （P—ク ロロベンゼンスルホニルォキシ） 一 6—クロ口— 1 H—べンゾトリアゾ―ル； N， N—ジメチルホルムアミ ドと塩化チォニル、 ホスゲン、 クロロギ酸トリクロロメ チル、 ォキシ塩化燐等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤ—試薬等 のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
反応はまた、 アルカリ金属炭酸水素塩、 トリ （低級） アルキルァミン、 ピリジ ン、 N— （低級） アルキルモルホリン、 N, N—ジ （低級） アルキルベンジルァ ミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。
反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下乃至加温下に反応が行われる。 第 2工程
化合物 〔5〕 またはその塩は、 化合物 〔4〕 またはその塩を N—保護基の脱離 反応に付することにより製造することができる。
化合物 〔5〕 の好適な塩類については化合物 〔2〕 について例示したような塩 類を参照すればよい。
この脱離反応は加水分解、 還元等のような常法によつて行われる。
加水分解は塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下に行うのが好ましい。
好適な塩基としては、 例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 例えば マグネシウム、 カルシウム等のアルカリ土類金属、 それらの金属の水酸化物また は炭酸塩または炭酸水素塩、 ヒドラジン、 例えばトリメチルァミン、 トリェチル ァミン等のトリアルキルァミン、 ピコリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナー 5—ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 , 2 ] オクタン、 1 , 8 ージァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェン等のような無機塩基及び有 機塩基が挙げられる。 好適な酸としては、 例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ト リクロロ酢酸、 トリフルォロ酢酸、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール等の有機 酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 塩化水素、 臭化水素、 フッ化水素等の無機 酸及び例えばピリジン塩酸塩などの酸付加塩化合物が挙げられる。
三フッ化ホウ素等のようなルイス酸を使用する脱離は、 例えばァニソ—ル、 フ エノール等の陽ィォン捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。 反応は通常、 水、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 テトラクロロメタン、 テトラヒドロフランのような溶媒、 ま たはそれらの混合物中で行われるが、 反応に悪影響を及ばさない溶媒であればそ の他のいかなる溶媒の使用も可能である。 液状の塩基または酸も溶媒として使用 することができる。 反応温度は、 特に限定されず、 通常冷却下乃至加熱下に反応 が行われる。
脱離反応に適用されうる還元法としては、 化学的還元及び接触還元が挙げられ 。
化学的還元法に使用される好適な還元剤は、 例えば錫、 亜鉛、 鉄等の金属と、 例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸などの酸との組合せである。 接触還元に使用される好適な触媒は、 例えば白金黒、 酸化白金等の白金触媒、 例えばパラジウム黒、 酸化パラジウム、 パラジウム—炭素等のパラジウム触媒、 例えば還元ニッケル、 ラネーニッケル等のニッケル触媒、 例えば還元鉄、 ラネー 鉄等の鉄触媒のような常用のものである。
還元は通常、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 N, N—ジメチル ホルムァミ ドのような反応に悪影響をおよばさない慣用の溶媒またはそれらの混 合物中で行われる。 さらに、 化学的還元に使用される上記酸が液体である場合に は、 それらを溶媒として使用することもできる。 また接触還元に使用される好適 な溶媒としては、 上記溶媒及びジェチルェ—テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフ ラン等を挙げることができるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、 その 他いかなる溶媒の使用も可能である。
この還元の反応温度は、 特に限定されず、 通常冷却下及至加熱下に反応が行わ れる。
第 3工程
目的化合物 〔 1〕 もしくはその塩は、 化合物 〔6〕 もしくはカルボキシ基にお けるその反応性誘導体またはそれらの塩を、 化合物 〔5〕 もしくはアミノ基にお けるその反応性誘導体又はそれらの塩と縮合反応させてぺプチド結合を形成させ、 必要に応じて N—保護基、 カルボキシ保護基、 水酸基保護基及びチオール保護基 等を脱離することにより製造することができる。
化合物 〔6〕 の好適なカルボキシ基における反応性誘導体及び好適なそれらの 塩類については化合物 〔3〕 について例示したものを参照すればよい。
化合物 〔5〕 の好適なアミノ基における反応性誘導体及び好適なそれらの塩類 については化合物 〔2〕 について例示したものを参照すればよい。
この反応はべプチド形成反応であり、 第 1工程と実質的に同様にして行うこと ができるので、 この反応方法及び反応条件については第 1工程の説明を参照すれ ばよい。
上記第 1〜3工程の各工程を円滑に進行させるため、 必要に応じて反応に関与 しないアミノ基、 イミノ基、 カルボキシ基、 水酸基及びチオール基等を保護して もよく、 この保護は第 1〜3工程のいずれの前に行ってもよい。 またこれらの保 護基の脱離は第 1〜3工程のいずれの後に行ってもよい。 これらの好適な保護基、 保護及び脱保護の方法は公知の方法 (T. W. Greene and P. G. . Wuts 「 Protect i ve Groups in Organi c Synthesi sJ 1 9 9 1年、 John Wi ley & Sons, N. Y. 及び 「ペプチド合成の基礎と実験」 1 9 8 7年、 丸善、 東京） に従えばよい。
製造方法 2
目的化合物 〔 1〕 の製造方法 第 2工程
Figure imgf000027_0001
[7]
Figure imgf000027_0002
〔式中、 A、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 は前記と同じであり、 P2 はカルボキシ 保護基を表す〕
第 1工程
化合物 〔8〕 又はその塩は、 化合物 〔7〕 若しくはアミノ基におけるその反応 性誘導体又はそれらの塩を、 化合物 〔6〕 若しくはカルボキシ基におけるその反 応性誘導体又はそれらの塩と反応させることにより製造することができる。 なお、 化合物 〔7〕 における P2 はメチル基、 ベンジル基等のカルボキシ保護基を意味 する。
化合物 〔7〕 の好適なアミノ基におけるその反応性誘導体及び好適なそれらの 塩類については、 化合物 〔2〕 について例示したものを参照すればよい。
化合物 〔8〕 の好適な塩類については、 化合物 〔 1〕 について例示したものを 参照すればよい。
この反応はべプチド形成反応であり、 前記製造方法 1の第 1工程と実質的に同 様にして行うことができるので、 この反応の反応方法及び反応条件については製 造方法 1の第 1工程の説明を参照すればよい。
第 2工程
化合物 〔9〕 又はその塩は、 化合物 〔8〕 又はその塩をカルボキシ保護基 P 2 の脱離反応に付することにより製造することができる。
化合物 〔9〕 の好適な塩類については化合物 〔3〕 について例示したような塩 類を参照すればよい。
この反応は加水分解、 還元等のような常法に従って行われる。
加水分解は塩基又は酸の存在下に行うのが好ましい。
好適な塩基としては、 例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 それら の金属の水酸化物又は炭酸塩等が挙げられる。
好適な酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 塩化水素、 臭化水素、 フ ッ化水素等が挙げられる。
加水分解は通常、 水、 メタノール、 エタノール等のアルコール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラクロロメタン、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒、 又は それらの混合物中で行われるが、 反応に悪影響をおよばさない溶媒であればその 他いかなる溶媒の使用も可能である。 液状の塩基又は酸も溶媒として使用するこ とができる。 加水分解の温度は、 特に限定されるものではないが、 通常冷却下乃 至加熱下に反応が行われる。
脱離反応に適用されうる還元法としては、 化学的還元法及び接触還元法が挙げ られる。
これらの還元は、 前記の N—保護基の脱離反応の場合と実質的に同一であり、 還元剤、 触媒等の反応条件は製造方法 1の第 2工程の化学的還元及び接触還元の 説明を参照すればよい。
なお、 次工程で使用し得る化合物 〔9〕 のカルボキシ基におけるその反応性誘 導体又はその塩は、 化合物 〔9〕 からはもちろん、 化合物 〔8〕 又はその塩から も製造することができる。 例えば、 カルボキシ保護基の脱離反応はヒドラジン、 ベンジルォキシカルボニルヒドラジド等を用いた場合は、 化合物 〔8〕 又はその 塩から化合物 〔9〕 を経由する代わりに化合物 〔9〕 の酸ヒドラジド誘導体を経 由して、 化合物 〔9〕 のカルボキシ基における反応性誘導体である酸アジド誘導 体を製造することができる。
化合物 〔9〕 の反応性誘導体の好適な塩類は、 化合物 〔3〕 について例示した ような塩類を参照すればよい。
第 3工程
目的化合物 〔1〕 若しくはその塩は、 化合物 〔2〕 若しくはアミノ基における その反応性誘導体又はそれらの塩を、 化合物 〔9〕 若しくはカルボキシ基におけ るその反応性誘導体又はそれらの塩と縮合反応させてぺプチド結合を形成させ、 必要に応じて N—保護基、 水酸基保護基及びチォ一ル保護基等を脱離することに より製造することができる。
化合物 〔9〕 の好適なカルボキシ基における反応性誘導体及び好適なそれらの 塩類については化合物 〔3〕 について例示したものを参照すればよい。
この反応はべプチド形成反応であり、 前記製造方法 1の第 1工程と実質的に同 様にして行うことができるので、 この反応、 方法及び反応条件については製造方 法 1の第 1工程の説明を参照すればよい。
上記 1〜 3工程の各工程を円滑に進行させるため、 必要に応じて反応に関与し ないアミノ基、 イミノ基、 カルボキシ基、 水酸基及びチオール基等を保護しても よく、 この保護は第 1〜3工程のいずれの前に行ってもよい。 また、 これらの保 護基の脱離は第 1〜3工程のいずれの後に行ってもよい。 これらの好適な保護基、 保護及び脱保護の方法は製造方法 1の第 3工程における説明を参照すればよい。 製造方法 A
中間体 〔2〕 の製造方法
Figure imgf000030_0001
[12] [13] -R4
Figure imgf000030_0002
〔式中、 R4 及び R5 は前記と同じであり、 P3 は N—保護基であり、 X2 はハ ロゲン原子を表す〕
第 1工程
化合物 〔 1 1〕 又はその塩は、 化合物 〔 1 0〕 又はその塩 （特開平 3— 2 0 4 8 6 0号公報、 W09 2 1 3 8 2 7号公報参照） をアセトン、 2, 2—ジメ ト キシプロパン、 2—メ トキシプロペン等とルイス酸を含めた酸を触媒として反応 させることによって製造することができる。 好適な酸としては、 例えば p—トル エンスルホン酸、 ピリジン p—トルエンスルホン酸塩等の有機酸が挙げられる。 反応は無溶媒又は溶媒中で行われ、 用いる溶媒としては反応に関与しないもので あればいかなる溶媒も使用できるが、 好適にはジクロロメタン、 テトラヒドロフ ラン、 トルエン等である。 反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下乃至加 温下で行われる。
第 2工程
化合物 〔 1 3〕 又はその塩は、 化合物 〔1 1〕 又はその塩と化合物 〔 1 2〕 を 塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。 好適な塩基として は例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 例えばマグネシウム、 カルシ ゥム等のアル力リ土類金属、 それらの金属の水酸化物又は炭酸塩又は炭酸水素塩、 例えばトリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等のトリアルキ ルァミン、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の金属水素化合物等が 挙げられる。 反応は通常、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジメトキシェタン、 N, N— ジメチルホルムアミ ド等の反応に影響を及ぼさないような溶媒中で行われる。 反 応温度は特に限定されないが通常冷却下乃至加熱下に反応が行われる。
第 3工程
化合物 〔1 4〕 又はその塩は、 化合物 〔1 3〕 又はその塩を酸の存在下に加水 分解することにより製造することができる。 好適な酸としては、 例えば塩酸、 臭 化水素酸等の無機酸、 例えば酢酸、 p —トルエンスルホン酸等の有機酸等が挙げ られる。 加水分解は通常、 水、 メタノール、 エタノール等のアルコール、 塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 テトラクロロメタン、 テトラヒドロフラン等の不活性溶 媒、 又はそれらの混合物中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ ばその他の溶媒の使用も可能である。 加水分解の温度は、 特に限定されるもので はないが、 通常冷却下乃至加熱下に反応が行われる。
第 4工程
化合物 〔2〕 又はその塩は、 化合物 〔 1 4〕 又はその塩を N—保護基 P 3 の脱 離反応に付すことにより製造することができる。 この脱離反応は前記の製造方法 1の第 2工程と実質的に同様にして行うことができるので、 この反応の反応方法 及び反応条件については製造方法 1の第 2工程の説明を参照すればよい。 製造方法 B
中間体 〔2 a〕 の製造方法 0
Figure imgf000032_0001
[14a] [13b] 第 4工程 第 5工程
Figure imgf000032_0002
[14 b]
第 6工程
Figure imgf000032_0003
[2 a] 〔式中、 P3 、 X2 R5 、 R30及び R31は前記と同じである〕
第 1工程
化合物 〔1 3 a〕 又はその塩は、 化合物 〔1 1〕 又はその塩と化合物 〔1 2 a〕 を塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。 この反応は前記 の製造方法 Aの第 2工程と実質的に同様にして行うことができるので、 この反応 の反応方法及び反応条件については製造方法 Aの第 2工程の説明を参照すればよ い。
第 2工程
化合物 〔1 4 a〕 又はその塩は、 化合物 〔1 3 a〕 又はその塩を酸の存在下に 加水分解することにより製造することができる。 この反応は前記の製造方法 Aの 第 3工程と実質的に同様にして行うことができるので、 この反応の反応方法及び 反応条件については製造方法 Aの第 3工程の説明を参照すればよい。
第 3工程
化合物 〔1 3b〕 又はその塩は、 化合物 〔1 3 a〕 又はその塩のォレフィン部 分を還元することにより製造することができる。 好適な還元法としてはパラジゥ ム炭素等を触媒とした接触還元が挙げられる。 この反応の反応方法及び反応条件 については公知の方法 （ 「新実験化学講座 1 5、 酸化と還元 〔I〕 」 、 1 977 年、 丸善、 東京） に従えばよい。
第 4工程
化合物 〔 1 4 b〕 又はその塩は、 化合物 〔 1 4 a〕 又はその塩のォレフイン部 分を還元することにより製造することができる。 好適な還元法としてはパラジゥ ム炭素等を触媒とした接触還元が挙げられる。 この反応の反応方法及び反応条件 については公知の方法 （ 「新実験化学講座 1 5、 酸化と還元 〔II〕 」 、 1 977 年、 丸善、 東京） に従えばよい。
第 5工程
化合物 〔1 4 b〕 又はその塩は、 化合物 〔1 3b〕 又はその塩を酸の存在下に 加水分解することにより製造することができる。 この反応は前記の製造方法 Aの 第 3工程と実質的に同様にして行うことができるので、 この反応の反応方法及び 反応条件については製造方法 Aの第 3工程の説明を参照すればよい。
第 6工程
化合物 〔2 a〕 又はその塩は、 化合物 〔 1 4 b〕 又はその塩を N—保護基 P 3 の脱離反応に付すことにより製造することができる。 この脱離反応は前記の製造 方法 1の第 2工程と実質的に同様にして行うことができるので、 この反応の反応 方法及び反応条件については製造方法 1の第 2工程の説明を参照すればよい。 また P 3 が例えばべンジルォキシカルボニル基等の、 還元によって脱離可能な N—保護基の場合は、 化合物 〔 1 4 a〕 を還元反応に付すことにより、 一工程で 化合物 〔2 a〕 を製造することができる。 この還元反応の反応方法及び反応条件 については製造方法 Bの第 4工程の説明を参照すればよい。
上記製造法で得られた化合物は粉砕、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 再 沈澱等のような常法によって単離精製することができる。
本発明の化合物 〔1〕 及びその他の中間体に係わる化合物には、 不斉炭素に基 づく立体異性体一個以上が含まれ、 そのような異性体及びそれらの混合物はすべ てこの発明の範中に包含される。
本発明の化合物 〔 1〕 又はその薬学的に許容される塩は、 これを有効成分とし て、 有機又は無機の固体状又は液状の賦形剤と混合することによって、 経口投与、 非経口投与又は外用投与に適した医薬製剤の形で使用することができる。 医薬製 剤としてはカプセル、 錠剤、 糖衣錠、 顆粒、 溶液、 懸濁液、 ェマルジヨン等が挙 げられる。 所望に応じてこれらの製剤中に助剤、 安定剤、 潤滑剤又は乳化剤、 緩 衝剤及びその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
投与量は患者の年齢及び状態によって変化するが、 平均 1 日当り 0 . l m g Z 個体〜約 1 0 0 O m g Z個体の投与量で高血圧及び心不全の治療に有効である。 本発明の前記一般式 〔2— i〕 、 〔 1 3— 1〕 、 及び 〔5— 1〕 で示される化 合物は、 新規化合物であり化合物 〔1〕 を製造するための中間体として有用であ る。 これらの中間体から上記説明の製造方法に従って目的化合物 〔1〕 が製造さ れる。 実施例
以下、 製造例及び実施例を挙げて、 本発明を更に具体的に説明する。 なお、 製 造例、 実施例及び表中で使用する略号は以下の意味を表す。
NMR 核磁気共鳴スペク トル
FAB 高速原子衝撃質量分析法
A c OE t 酢酸ェチル
Hex へキサン
CHC 13 クロ口ホルム
Me OH メタノール
NH4 OH 28 %アンモニア水
A c OH 酢酸
Cbz ベンジルォキシカルボニル
PMSF フエ二ルメチルスルホニルフルオライ ド
DMF N, N—ジメチルホルムアミ ド
PPTS ピリジン p—トルエンスルホン酸塩
Bo c t e r t—ブトキシカルボニル
DCC N, N' —ジシクロへキシルカルポジイミ ド
WS C · HC 1 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジィミ ド塩酸塩
H0BT 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物
下記実施例及び製造例において、 薄層クロマトグラフィーの R f値は、 メルク社 のブレコート TLCブレートシリカゲル （Pre-Coated TLC Plates S I L I CA GEL) 60 F- 254 (厚さ ： 0. 25mm) を用いた結果であり、 分 取薄層クロマトグラフィーはメルク社のブレコートシリカゲル （Pre- Coated S I L I C A GEL) 60 F- 254 (厚さ ： 0. 25〜2瞧） をカラムクロ マトグラフィ一はメルク社のキーゼルゲル （Kieselgel ) 60 (70 · 230メ ッシュ） を用いて行った。
製造例 1 ( S, 5 S) - 3 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4 -シクロへキシルメ チルー 5— [ ( 2 S) 一 2-—ヒドロキシー 3—メチルブチル] 一 2, 2—ジメチ ルォキサゾリジン
(2 S, 3 S, 5 S) — 2— ( t e r t—ブトキシカルボニル） アミノー 1一 シクロへキシルー 6—メチルー 3, 5一ヘプタンジオール （特願平 4 - 3 8 8 6 2号参照） （20 g) を無水テトラヒドロフラン （20 Om 1 ) に溶解し、 2, 2—ジメ トキシプロパン （8. 6m 1 ) と p—トルエンスルホン酸 1水和物 （ 1 g) を加えて、 3 0分間加熱還流し、 さらに室温で 3日間攪拌した。 反応混合物 を飽和 N a H C 03 水溶液 （ 3 0 0 m l ) に加え、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗い、 MgS04 で乾燥後減圧 下に溶媒を溜去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Ac OE t /He x= 5 / 9 5 - 20 / 8 0 vZvで溶出） で精製し、 無色油状の標記化 合物 （9. 8 g) を得た （表 1参照） 。
製造例 2
( S, 5 S) 一 3—べンジルォキシカルボニル— 4ーシクロへキシルメチル 一 5— [ (2 S) — 2—ヒドロキシー 3—メチルプチル] 一 2, 2—ジメチルォ キサゾリジン
製造例 1の手順に従って、 （2 S, 3 S, 5 S) — 2—べンジルォキシカルボ ニルァミノー 1ーシクロへキシルー 6—メチルー 3, 5—ヘプタンジオール （特 願平 4一 3 8 8 62号参照） （ 1 0 g) より、 標記化合物 （5. 5 g) を無色油 状物として得た （表 1参照） 。
製造例 3
(4 S, 5 S) - 3 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4ーシクロへキシルメ チルー 5— [ (2 S) — 2—メ トキシー 3—メチルブチル] 一 2, 2—ジメチル ォキサゾリジン
水素化ナトリウム一分散液 （油中 6 0%) (3. 7 g) をへキサンで洗浄後 1 , 2—ジメ トキシェタン （70m l ) に懸濁し、 氷冷下、 製造例 1で得られた化合 物 （7 g) の 1 , 2—ジメ トキシェタン （70m l ) 溶液を滴下し、 ついでヨウ 化メチル （4. 6ml) を滴下した。 氷冷下 30分間、 室温で終夜攪拌後、 氷冷 した 1 0%クェン酸水溶液 （200 ml) に反応混合物を加え、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 有機層を水で 2回、 飽和食塩水で 3回洗い、 MgS04 で乾燥後減 圧下に溶媒を溜去し、 褐色油状の標記化合物 （6. 9 g) を得た （表 1参照） 。 製造例 4
(4 S, 5 S) - 5 - [ ( 2 S) 一 2—ベンジルォキシ一 3—メチルプチル] - 3 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4ーシクロへキシルメチル— 2, 2—ジ メチルォキサゾリジン
臭化ベンジルを用い、 製造例 3と同様の手順に従って、 標記化合物を得た （表 1参照） 。
製造例 5
(4 S, 5 S) - 5 - [ (2 S) - 2ーァリルォキシ— 3—メチルプチル] ― 3 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4 -シクロへキシルメチルー 2, 2—ジメ チルォキサゾリジン
臭化ァリルを用い、 製造例 3と同様の手順に従って、 標記化合物を得た （表 1 参照） 。
製造例 6
( 4 S, 5 S) 一 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 4ーシクロへキシルメチル - 5 - [ (2 S) 一 2—メ トキシメトキシー 3—メチルプチル] 一 2, 2—ジメ チルォキサゾリジン
製造例 2で得られた化合物 （50 Omg) をクロ口ホルム （5ml) に溶解し、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 1. 05m 1 ) とクロロメチルメチルェ —テル （0. 456 ml) を加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応混合物を放冷 後、 クロ口ホルム （20ml) を加え、 0.1 Mクェン酸水溶液、 飽和 NaHC03 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶 媒を溜去し、 赤橙色油状の標記化合物 （4 1 Omg) を得た （表 2参照） 。
製造例 7
(4 S, 5 S) 一 3—べンジルォキシカルボ二ルー 4ーシクロへキシルメチル 一 5— [ ( 2 S) — 2—メ トキシェトキシメ トキシ一 3—メチルブチル] 一 2,
2—ジメチルォキサゾリジン
2—メ トキシェトキシメチルクロリ ドを用い、 製造例 6と同様の手順に従って、 標記化合物を得た （表 2参照） 。
製造例 8
(4 S, 5 S) - 5 - [ (2 S) — 2—ァリルォキシ一 3—メチルブチル] 一 3一べンジルォキシカルボ二ルー 4ーシクロへキシルメチルー 2, 2—ジメチル ォキサゾリジン
製造例 3の手順に従って、 製造例 2で得られた化合物 （5 0 Omg) と臭化ァ リル （ 0. 3 1 m 1 ) より、 淡黄色油状の標記化合物 （ 3 37 m g) を得た （表 2参照） 。
製造例 9
(2 S, 3 S, 5 S) — 2— （t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ— 1一 シクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール
製造例 3で得られた化合物 （6. 9 g) をメタノール （20 Om l ) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 （30 Omg) を加えて、 室温で 1. 5時間攪 拌した。 反応混合物に飽和 NaHC03 水溶液 （ 20 0 m l ) を加えた後、 減圧 下にメタノールを溜去した。 残留水溶液をジェチルエーテルで 3回抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜去 して、 褐色油状の標記化合物 （6. 2 g) を得た （表 2参照） 。
製造例 1 0
(2 S, 3 S, 5 S) — 5—ベンジルォキシー 2— （t e r t—ブトキシカル ボニル） アミノー 1ーシクロへキシルー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール
製造例 9の手順に従って、 製造例 4で得られた化合物 （3. 5 g) より、 標記 化合物 （2. 8 5 g) を淡黄色油状物として得た （表 2参照） 。
製造例 1 1
(2 S, 3 S, 5 S) — 5—ァリルォキシ一 2— （ t e r t—ブトキシカルボ ニル） アミノー 1ーシクロへキシルー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール 製造例 9の手順に従って、 製造例 5で得られた化合物 （34 Omg) より、 標 記化合物 （3 0 4 mg) を淡黄色油状物として得た （表 3参照） 。
製造例 1 2
(2 S, 3 S, 5 S) — 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 1ーシクロへ キシルー 5—メ トキシメ トキシー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール
製造例 9の手順に従って、 製造例 6で得られた化合物 （4 0 Omg) より、 標 記化合物 （3 3 2 mg) を無色油状物として得た （表 3参照） 。
製造例 1 3
(2 S, 3 S, 5 S) — 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 1ーシクロへ キシルー 5—メ トキシェトキシメトキシー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール 製造例 9の手順に従って、 製造例 7で得られた化合物 （3 6 Omg) より、 標 記化合物 （3 1 6mg) を無色油状物として得た （表 3参照） 。
製造例 1 4
( 2 S, 3 S, 5 S) — 5—ァリルォキシ一 2—ベンジルォキシカルボニルァ ミノー 1—シクロへキシルー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール
製造例 9の手順に従って、 製造例 8で得られた化合物 （3 3 Omg) より、 標 記化合物 （3 0 8 mg) を淡黄色油状物として得た （表 3参照） 。
製造例 1 5
(2 S, 3 S, 5 S) — 2—アミノー 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシ一 6 ーメチルー 3—へブタノール
製造例 9で得られた化合物 （6. 2 g) をジクロロメタン （5 0m l ) に溶解 し、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （5 0m l ) を加えた。 氷冷下で 3 0分間攪拌後 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣に飽和 NaHC03 水溶液を加え、 クロ口ホルム で 3回抽出した。 有機層を飽和 NaHC03 水溶液で 5回洗い、 MgS04 で乾 燥後、 減圧下に溶媒を溜去して、 標記化合物 （4. 8 g) を褐色油状物として得 た （表 3参照） 。
製造例 1 6
(2 S, 3 S, 5 S) — 2—アミノー 5—ベンジルォキシー 1—シクロへキシ ルー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール
製造例 1 5の手順に従って、 製造例 1 0で得られた化合物 （2. 8 5 g) より、 標記化合物 （2. 1 9 g) を黄色油状物として得た （表 4参照） 。
製造例 1 7
( 2 S, 3 S, 5 S) — 5—ァリルォキシ一 2—アミノー 1ーシクロへキシル 一 6—メチル一 3—ヘプ夕ノール
製造例 1 5の手順に従って、 製造例 1 1で得られた化合物 （3 0 Omg) より 標記化合物 （ 1 8 6mg) を淡黄色油状物として得た （表 4参照） 。
製造例 1 8
(2 S, 3 S， 5 S) — 2—アミノー 1—シクロへキシルー 5—メ トキシメ ト キシ一 6—メチル一 3—ヘプ夕ノール
製造例 1 2で得られた化合物 （327 mg) をメタノールに溶解し、 1 0 %パ ラジウム炭素 （3 3mg) を加えて、 常圧で水素添加した。 4時間後触媒を濾去 し、 再び 1 0%パラジウム炭素 （33mg) を加えて、 さらに 1 5時間常圧で水 素添加した。 触媒を濾去した後、 減圧下に溶媒を溜去して、 標記化合物 （20 5 mg) を無色油状物として得た （表 4参照） 。
製造例 1 9
(2 S, 3 S， 5 S) — 2—アミノー 1ーシクロへキシル一 5—メ トキシエト キシメ トキシー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール
製造例 1 8の手順に従って、 製造例 1 3で得られた化合物 （3 1 6mg) より、 標記化合物 （22 Omg) を得た （表 4参照） 。
製造例 20
(2 S, 3 S, 5 S) — 2—アミノー 1ーシクロへキシルー 6—メチルー 5— プロピルォキシ一 3—ヘプ夕ノール
製造例 1 8の手順に従って、 製造例 1 4で得られた化合物 （3 0 7 mg) より、 標記化合物 （2 1 Omg) を得た （表 4参照） 。
製造例 2 1
(2 S, 3 S, 5 S) — 2— （Να—べンジルォキシカルボ二ルー Να—メチ ルー L一ヒスチジル） ァミノ一 1—シクロへキシルー 5—メトキシー 6—メチル ー3—へブ夕ノール
Να—べンジルォキシカルボ二ルー Nひ一メチル一L一ヒスチジンヒドラジド (特開平 3— 204860号参照） （1. 95 g) を DMF ( 1 Om 1 ) に溶解 し、 一 20°Cで 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （4. 6ml) と亜硝酸イソペンチ ル （0. 9ml) を加え、 30分間攪拌した。 — 30°Cでトリェチルアミンを加 えて中和した後、 製造例 1 5で得られた化合物 （1.44g) の DMF (10m 1 ) 溶 液を加え、 0eCで終夜攪拌した。 減圧下に溶媒を溜去し、 残渣に飽和 NaHC03 水溶液 （1 00ml) を加え、 酢酸ェチル （1 00ml) で 2回抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗い、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 （2. 87 g) を得 た （表 5参照） 。
製造例 22
(2S, 3S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メトキシ一 6—メチルー 2 一 （Nひ一メチル一L一ヒスチジル） アミノー 3—ヘプ夕ノール
製造例 1 8の手順に従って、 製造例 21で得られた化合物 （74 Omg) より、 標記化合物 （55 Omg) を白色アモルファス状で得た （表 5参照） 。
製造例 23
(2 S, 3S， 5 S) — 2— （Να—ベンジルォキシカルボ二ルー L—ヒスチ ジル） ァミノ一 1ーシクロへキシルー 5—メトキシー 6—メチルー 3—ヘプタノ —ル
—べンジルォキシカルボ二ルー L一ヒスチジン （ 1. 778) を1)^？ ( 1 Om 1 ) に溶解し、 氷冷下、 ΗΟΒΤ ( 1. 02g) と DCC (1. 32 g) を加えた。 氷冷下で 1.5時間攪拌後、 製造例 1 5で得られた化合物 （ 1.5g) の DMF (5m l) 溶液を加え、 氷冷下 1時間、 室温で終夜攪拌した。 反応混合物 を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和 NaHC03 水溶液、 飽和食塩水で洗った。 有機層を MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （CHC 13 /MeOH=. 9 5/5 Υ/Ύ) で精製して、 標記化合物 （3. 05 g) を淡黄色固体として 得た （表 5参照） 。
製造例 24
(2 S, 3 S， 5 S) — 1—シクロへキシルー 2— （L一ヒスチジル） ァミノ 一 5—メ トキシー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール
製造例 1 8の手順に従って、 製造例 23で得られた化合物 （3. 0 5 g) より、 標記化合物 （ 1. 9 6 g) を白色固体として得た （表 5参照） 。
製造例 25
(2 S, 3 S, 5 S) — 5—ベンジルォキシー 2— [Να— （ t e r t—ブト キシカルボニル） 一 —メチルー L一ヒスチジル] アミノー 1ーシクロへキシ ルー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール
N - ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 N α—メチルー L一ヒスチジンヒ ドラジド （特開平 3— 204 8 6 0号参照） （ 1. 9 6 g) を DMF ( 1 Om 1 ) に溶解し一 4 0°Cで 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （5. 2m l ) と亜硝酸イソべ ンチル （ 1. 02m l ) を加え、 4 0分間攪拌した。 一 70°Cでトリェチルアミ ンを加えて中和した後、 製造例 1 6で得られた化合物 （2. 1 ) の DMF ( 1 5m l ) 溶液を加え、 0でで終夜攪拌した。 減圧下に溶媒を溜去し、 残渣に飽和 Na HC03 水溶液 （6 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 0 0m l ) で 2回抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 （3.07g) を得た （表 6参照） 。
製造例 26
(2 S, 3 S, 5 S) — 5—ベンジルォキシー 1—シクロへキシルー 6—メチ ルー 2— （Να—メチルー L一ヒスチジル） ァミノ 3—ヘプ夕ノール
製造例 1 5の手順に従って、 製造例 25で得られた化合物 （3. O g) より、 標記化合物 （2. 4 g) を白色アモルファス状で得た （表 6参照） 。
製造例 27
Να—メチルー Να— (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラニル） 一 L一ヒスチジン メチルエステル
製造例 23の手順に従って、 N—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラ二 ン （特開平 3— 204860号参照） （3. 0 g) と N ーメチルー L一ヒスチ ジン メチルエステル （特開平 3— 204860号参照） （2. O g) より、 標 記化合物 （2. 62 g) を白色アモルファス状で得た （表 6参照） 。
製造例 28
—メチルー Να— （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラニル） 一 L一ヒスチジンヒドラジド
製造例 27で得られた化合物 （2. 62 g) のメタノール （3 Om 1 ) 溶液に ヒドラジン 1水和物 （2. 88m 1 ) を加え、 室温で 7. 5時間攪拌した。 減圧 下に溶媒を溜去後、 水 （30ml) を加え、 これに粉末 K 2 C03 を加えて pH 1 1とした後、 クロ口ホルム （50ml) で抽出した。 有機層を MgS04 で乾 燥後、 減圧下に溶媒を溜去し、 白色アモルファス状の標記化合物 （2. 42 g) を得た （表 6参照） 。
製造例 29
( 2 S) 一 3—フエ二ルー 2—ピペリジノカルボニルォキシプロピオン酸 ベ ンジルエステル
( 2 S) 一 2—ヒドロキシー 3—フエニルプロピオン酸 ベンジルエステル （ 2. 0 g) の無水テトラヒドロフラン （20m l) 溶液に活性炭 （2 Omg) と クロ口ギ酸トリクロロメチル （0. 706 ml) を加え、 室温で終夜攪拌した。 活性炭を濾去後、 濾液に氷冷下でピペリジン （ 1. 1 6 m 1 ) とトリェチルァミ ン （ 1. 63m l) のジクロロメタン （20ml) 溶液を加えた。 室温で 4時間 攪拌後、 反応混合物を濾過し、 濾液を 0. 0 1 N塩酸で 3回、 水で 1回、 飽和 NaHC03 水溶液で 1回洗浄した。 有機層を MgSC で乾燥後、 減圧下に溶 媒を溜去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 黄色油状 の標記化合物 （ 1. 1 8 g) を得た （表 7参照） 。
製造例 30
(2 S) - 3一フエ二ルー 2—ピペリジノカルボニルォキシプロピオン酸 製造例 1 8と同様に水素添加することによって、 製造例 2 9で得られた化合物 ( 1. 1 8 g) より、 標記化合物 （0. 9 0 g) を無色油状物として得た （表 7 参照） 。
製造例 3 1
N- ( 4ーァセトキシピペリジノ） カルボ二ルー L—フエ二ルァラニン ベン ジルエステル
N- ( 4ーヒドロキシピペリジノ） カルボ二ルー L—フエ二ルァラニン ベン ジルエステル （特開平 3— 204 8 6 0号参照） （5 1 5mg) のピリジン （2 m l ) 溶液に、 無水酢酸 （0. 1 9m l ) を加え、 室温で攪拌した。 6. 5時間 後、 無水酢酸 （0. 1 9m l ) を追加し、 さらに室温で 1 6時間攪拌した。 反応 混合物に水 （2m l ) を加え、 減圧下に濃縮後残渣を酢酸ェチル （25m l ) に 溶解した。 有機層を 1 N塩酸で 2回、 水、 飽和 NaHC03 水溶液、 飽和食塩水 で各 1回洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜去して、 淡黄色油状の 標記化合物 （4 9 l mg) を得た （表 7参照） 。
製造例 32
N- (4ーァセトキシピペリジノ） カルボ二ルー L—フエ二ルァラニン 製造例 1 8と同様に水素添加することによって、 製造例 3 1で得られた化合物 (4 9 1 mg) より、 標記化合物 （4 0 Omg) を白色固体として得た （表 7参 照） 。
製造例 33
Na- [ (2 S) 一 2— [N— （ 2—モルホリノカルボニルェチル） 一 N—メ チルァミノカルボニルォキシ] 一 3—フエニルプロピオニル] 一 —メチルー L一ヒスチジン メチルエステル
製造例 23の手順に従って、 （2 S) — 2— [Ν— （2—モルホリノカルボ二 ルェチル） 一 Ν—メチルァミノカルボニルォキシ] 一 3—フエニルプロピオン酸 (特開昭 64— 1 9 0 7 1号参照） （5. 5 g) と Να—メチルー L一ヒスチジ ン メチルエステル （特開平 3 _ 204 8 6 0号参照） （2. 8 g) より、 標記 化合物 （4. 2 9 g) を白色固体として得た （表 7参照） 。 製造例 34
Να- [ (2 S) - 2 - [N— （ 2—モルホリノカルボニルェチル） 一 N—メ チルァミノカルボニルォキン] 一 3—フヱニルプロピオニル] 一 Να—メチルー L一ヒスチジンヒドラジド
製造例 28の手順に従って、 製造例 3 3で得られた化合物 （2. 3 0 g) より. 標記化合物 （2. 0 7 g) を白色アモルファス状で得た （表 8参照） 。
製造例 35
(2 S) - 2 - (4ーヒドロキシピペリジノ） カルボニルォキシー 3—フエ二 ルプロピオン酸 ベンジルエステル
4ーヒドロキシピペリジンを用い、 製造例 29の手順に従って、 標記化合物を 得た （表 8参照） 。
製造例 3 6
( 2 S) - 2 - (4—ヒドロキシピペリジノ） カルボニルォキシ一 3—フエ二 ルプロピオン酸
製造例 1 8と同様に水素添加することによって、 製造例 3 5で得られた化合物 ( 1. 1 5 g) より、 標記化合物 （0. 9 7 g) を得た （表 8参照） 。
製造例 3 7
(2 S) — 2— （ 4—メ トキシピペリジノ） 力ルポ二ルォキシ一 3—フエニル プロピオン酸 メチルエステル
溶媒に DMFを用い、 製造例 3の手順に従って、 製造例 3 6で得られた化合物 (6 22mg) より、 標記化合物 （34 3 mg) を得た （表 8参照） 。
製造例 38
(2 S) 一 2— （4ーメ トキシピペリジノ） カルボニルォキシー 3—フエニル プロピオン酸
製造例 3 7で得られた化合物 （ 34 3 mg) をアルカリ加水分解して、 標記化 合物 （228 mg) を得た （表 8参照） 。
製造例 3 9
Nな一 （インド一ルー 2—カルボニル） 一 L一ヒスチジン メチルエステル 製造例 23の手順に従って、 ィンド一ルー 2—カルボン酸と L一ヒスチジン メチルエステルより、 標記化合物を得た （表 9参照） 。
製造例 40
Ν - (インド一ルー 2—カルボニル） 一L—ヒスチジンヒドラジド
製造例 28の手順に従って、 製造例 39で得られた化合物より標記化合物を得 た （表 9参照） 。
実施例 1
(2S, 3S, 5 S) — 1ーシクロへキシル一 5—メ トキシー 6—メチルー 2 一 [Ncr—メチル一 Να— （Ν—ピペリジノカルボ二ルー： L一フエ二ルァラニル） —L—ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール
Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フヱニルァラニン （特開平 3 - 204860 号参照） （385 mg) と製造例 22で得られた化合物 （50 Omg) の DMF (7ml) 溶液に、 氷冷下、 HOBT (21 5mg) と WS C · HC 1 (304 mg) を加え、 氷冷下 1時間、 室温で終夜攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮 後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和 NaHC03 水溶液で 2回洗浄した。 有 機層を Na2 S04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （CHC 13 /Me OH/NH4 OH= 97/3/0. 3 v/v/v) で精製して、 標記化合物 （654 mg) を白色粉末として得た （表 1 0参照） 。
実施例 2
(2S, 3S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチルー 2 一 [Nひ一 [ (2 S) 一 3—フエ二ルー 2—ピペリジノカルボニルォキシプロピ ォニル] 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール
製造例 30で得られた化合物 （21 1 mg) の DMF (2ml) 溶液に、 氷冷 下、 HOBT (1 33mg) と DCC (1 72mg) を加えた。 氷冷下で 30分 間攪拌後、 製造例 24で得られた化合物 （30 Omg) の DMF (2ml) 溶液 を加え、 氷冷下 30分間、 室温で終夜攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減 圧下で濃縮後、 メタノール 水/酢酸 = 94/3Z3 vZvZvの混合溶液を 加えて、 60eCで加熱攪拌した。 40分後減圧下に溶媒を溜去し、 残渣に飽和 NaHC03 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 NaHC03 水溶液で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （CHC l 3 ZMeOH=98Z2 vZv) で 精製し、 標記化合物 （375 mg) を白色粉末として得た （表 1 0参照） 。
実施例 3
(2S, 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチル一 2 - [Να- (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラニル） 一 L一ヒスチ ジル] ァミノ一 3—ヘプ夕ノール
実施例 2の手順に従って、 Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラニン (特開平 3— 204860号参照） （21 lmg) と製造例 24で得られた化合 物 （30 Omg) より、 標記化合物 （29 Omg) を白色粉末として得た （表 10 参照） 。
実施例 4
(2 S, 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチルー 2 一 [Να—メチル一 Να— [ ( 2 S) — 3—フエ二ルー 2—ピペリジノカルボ二 ルォキシプロピオニル] —L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール
実施例 2の手順に従って、 製造例 30で得られた化合物 （204 mg) と製造 例 22で得られた化合物 （30 Omg) より、 標記化合物 （308 mg) を白色 粉末として得た （表 1 0参照） 。
実施例 5
(2S， 3 S, 5 S) - 2 - [Να- [Ν- ( 4ーァセトキシピペリジノ） 力 ルポニル一 L一フエ二ルァラニル] 一 Να—メチルー L一ヒスチジル] アミノー 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール
実施例 2の手順に従って、 製造例 32で得られた化合物 （1 96mg) と製造 例 22で得られた化合物 （24 Omg) より、 標記化合物 （265 mg) を白色 粉末として得た （表 1 1参照） 。
実施例 6 ( 2 S, 3 S, 5 S) — 5—ベンジルォキシー 1—シクロへキシル一 6—メチ ルー 2 - [N«—メチルー Να— [ (2 S) 一 3—フエニル一 2—ピペリジノカ ルポ二ルォキシブロピオニル] —L—ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール 実施例 2の手順に従って、 製造例 3 0で得られた化合物 （34 5 mg) と製造 例 2 6で得られた化合物 （6 0 3 mg) より、 標記化合物 （6 1 Omg) を白色 粉末として得た （表 1 1参照） 。
実施例 7
(2 S, 3 S, 5 S) — 5—ァリルォキシ一 1—シクロへキシル— 6—メチル — 2— [Να—メチル一 — （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラ ニル） 一L—ヒスチジル] アミノー 3—へブ夕ノール
製造例 28で得られた化合物 （78mg) を DMF ( 1 m l ) に溶解し一 2 0 でで 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 1 3m l ) と亜硝酸イソペンチル（0.029 m l ) を加え、 6 0分間攪拌した。 一 70°Cでトリエチルァミンを加えて中和し た後、 製造例 1 7で得られた化合物 （5 Omg) の DMF ( l m l ) 溶液を加え、 4でで終夜攪拌した。 減圧下に溶媒を溜去し、 残渣に飽和 NaHC03 水溶液を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 MgS04 で乾燥 後、 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、 標 記化合物 （6 8mg) を得た （表 1 1参照） 。
実施例 8
(2 S, 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシメ トキシー 6—メ チルー 2— [N ーメチルー N 一 （N—ピペリジノカルボ二ルー L—フエニル ァラニル） 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール
実施例 7の手順に従って、 製造例 28で得られた化合物 （77mg) と製造例 1 8で得られた化合物 （5 Omg) より、 標記化合物 （5 3mg) を白色粉末と して得た （表 1 1参照） 。
実施例 9
(2 S, 3 S, 5 S) — 1—シクロへキシル一 5—メ トキシェトキシメ トキシ 一 6—メチルー 2— [Να—メチル一 N 一 （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一 フエ二ルァラニル） 一 L—ヒスチジル] アミノー 3—へプタノール 実施例 7の手順に従って、 製造例 28で得られた化合物 （6 7mg) と製造例 1 9で得られた化合物 （5 Omg) より、 標記化合物 （4 5mg) を白色粉末と して得た （表 1 2参照） 。
実施例 1 0
(2 S, 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシル一 6—メチルー 2— [Nひ一メチ ルー Να— (Ν—ピペリジノカルボニル— L—フエ二ルァラニル） 一L—ヒスチ ジル] アミノー 5—プロピルォキシ一 3—ヘプタノ一ル
実施例 7の手順に従って、 製造例 28で得られた化合物 （77mg) と製造例 20で得られた化合物 （5 Omg) より、 標記化合物 （5 8mg) を白色粉末と して得た （表 1 2参照） 。
実施例 1 1
(2 S, 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチルー 2 一 [Nひ一 [ (2 S) 一 2— [N— （2—モルホリノカルボニルェチル） 一N— メチルァミノカルボニルォキシ] — 3—フエニルプロピオニル] 一 Να—メチル 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール
実施例 7の手順に従って、 製造例 34で得られた化合物 （2 1 2mg) と製造 例 1 5で得られた化合物 （ 1 0 3mg) より、 標記化合物 （ 1 4 Omg) を白色 粉末として得た （表 1 2参照） 。
実施例 1 2
(2 S, 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 2— [Nひ一 [N— （4—ヒド 口キシピペリジノ） カルボ二ルー L一フエ二ルァラニル] 一 Nひ一メチルー L一 ヒスチジル] アミノー 5—メ トキシー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール
実施例 2の手順に従って、 N— (4—ヒドロキシピペリジノ） カルボ二ルー L 一フヱニルァラニン （特開平 3— 204 8 6 0号参照） （ 1 9 3mg) と製造例 22で得られた化合物 （23 7mg) より、 標記化合物 （224 mg) を白色粉 末として得た （表 1 2参照） 。
実施例 1 3 (2 S， 3 S, 5 S) — 1—シクロへキシル一 5—メ トキシー 6—メチルー 2 一 [Να—メチルー Να— [ (2 S) — 3—フエ二ルー 2— (4—メ トキシピぺ リジノ） カルボニルォキシプロピオニル] 一 L—ヒスチジル] ァミノ— 3 _ヘプ 夕ノール
実施例 2の手順に従って、 製造例 3 8で得られた化合物 （ 1 23mg) と製造 例 22で得られた化合物 ( 1 3 6mg) より、 標記化合物 （ 1 27mg) を白色 粉末として得た （表 1 3参照） 。
本明細書中で、 具体的に上記に述べた製造例及び実施例に係わる化合物の構造 式及び物理的性状を表 1〜表 1 3に示した。
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
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e£I0/£6df/IDd 90 6 OAV
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oeeio/£6dr/iOd ん 90ル 6 OM
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££lO/e6df/IDd SS.90/W ΟΛ\
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CO
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oeeio/e6df/iod SSん 90 6 OAV
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8ς
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££lO/£6df/JDcI SSL90/P6 O i< 11
Figure imgf000061_0001
表 12
O
Figure imgf000062_0001
表 13
Figure imgf000063_0001
また本発明は、 これら実施例に限られるものではないことは勿論であり、 例え ば、 表 1 4〜表 1 7に示した化合物も本発明に属するものである。
Figure imgf000065_0001
表 15
Figure imgf000066_0001
ς9
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£eiO/£6df/IDd SS 90 6 ΟΛ 、 i卜！寸 66dd -£6
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次に、 本発明に係わる前記一般式 〔1〕 で示されるアルコール誘導体のヒト血 漿レニン活性に対する阻害作用及び食塩摂取制限下無麻酔マーモセッ トにおける 降圧作用について行った試験結果を示す。
試験例 1
ヒト血漿レニン活性に対する阻害作用
ヒト血漿 200 / K pH調整液 20 ^ 1、 PMSF 1 0 1及び本発明の化 合物のジメチルスルホォキシド溶液を 1 0 1またはコントロールとしてジメチ ルスルホォキシド 1 0 1を R I A用プラスチック試験管に入れる。 これらを 2 群用意し、 1群は 37°Cで 1時間インキュベートし、 他の 1群は 4°Cで 1時間ィ ンキュベ一トした。
インキュベート後、 アンジォテンシン I量をラジオィムノアッセィ法で定量し た。 血漿レニン活性は 37°Cでィンキュベートした反応液中のアンジォテンシン I量から 4°Cでィンキュベートした反応液中のアンジォテンシン I量を差し引く ことにより算出した。 阻害活性 （ ） は次式により求めた。 コントロール値 一 本発明化合物存在下の値
阻害活性 = X 1 00 コント口一ル値 上記起算式により求められた阻害活性から 50%阻害活性モル濃度 （I C5。） を 求めた。 〔測定にはレニンリアビーズキッ ト （ダイナボッ ト社） を使用〕 結果を表 1 8に示す。
表 1 8 ヒト血漿レニン活性に対する阻害作用
Figure imgf000070_0001
試験例 2
食塩摂取制限下無麻酔マ-モセッ トにおける降圧作用
低食塩食 （ 0 . 0 2 %食塩含有、 通常食の 1 Z 1 0 ) にて 1週間飼育した無麻 酔マ—モセット （体重 3 1 0 〜 3 7 0 g ) に、 0 . 1 Mクェン酸に溶解した実施 例 1の化合物 （lOmgZkg) を 2 mlZkgの割合で経口投与した。 血圧を tai l-cuff 法により投与前及び投与後経時的に測定し、 降圧作用を投与前値に対する百分率 として計算した。 結果を表 1 9に示す。 表 1 9 食塩摂取制限下無麻酔マ一モセッ トにおける降圧作用
Figure imgf000070_0002
表 1. 9の結果より明らかなように、 本発明化合物の薬理作用を in vivo で評価し たところ、 驚くべき降圧作用及び持続性を示した。

Claims

発明の効果 本発明に係わる前記一般式 〔1〕 で示される新規アルコール誘導体は、 レニン に対する強い阻害活性を有し、 なおかつ経口投与においても持続的な降圧作用を 有している。 従って本発明の目的化合物 〔1〕 は経口投与可能でかつ持続性に優 れた降圧剤及び心不全治療剤としての使用が期待できる。 本発明に係わる前記一般式 〔2 - i〕 、 〔1 3 - i〕 及び 〔5— i〕 で示され る化合物は、 本発明の目的化合物 〔1〕 を製造するための中間体として有用であ 0 6 g 請求の範囲
1. 一般式 〔 1〕
〔1〕
Figure imgf000072_0001
〔式中、 Aは、
Figure imgf000072_0002
{Wは、
Figure imgf000072_0003
又は R14— Z3—
R12^ (CH2)nン
(R10. R11及び R12は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン 原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級ジアルキルアミノ基又は— 0— R15
(R 15は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基又はアミノ酸のァシル 基である） であり ；
m及び nは、 それぞれ独立して 0〜5であって、 それらの和が 1〜5の整数であ り ；
Z1 は、
— CH2— ， 一 0- -S- SO- , -so2-
Figure imgf000072_0004
CH-CO-R20
Figure imgf000073_0001
(R 16及び R 17は、 同一又は異なって低級アルキル基又はハロゲン原子であり、 R18は、 水素原子又は低級アルキル基であり、 R19及び R2°は、 低級アルキル基 又は
(CH2)p
(CH2)q
(Z4 は、
-CH 又は ■N であり、 Zs は、 一 CH2— ， -0- , SO-
— S02 - ， -CO- , — CHF - ， — CF2 - ，
— NR21— V ,CH - 0-R 22
/
Figure imgf000073_0002
(R 21及び R 22は水素原子又は低級アルキル基である） であり、 p及び qはそれ ぞれ独立して 1〜4であって、 それらの和が 5を越えない整数である） である） であり ；
Z2 は、
CH— 又は N 一 であり ；
z3 は、
R13 R13
-N- 一 0 又は C- R23
(R 13は水素原子又は低級アルキル基であり、 R 23は水素原子又は低級アルキル 基である） であり ；
R14は、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級ジアルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 メトキシメトキシ基、 メトキシエトキシメトキシ基及び
(CH2)a
(CH2
(Z6は、 前記 Z5と同じであり、 Z7は前記 Z4と同じであり、 Z8は—CH2— 又は— NR24— （R24は水素原子又は低級アルキル基である） であり、 a及び b はそれぞれ独立して 1〜4であって、 それらの和が 5を越えない整数である） か ら選ばれる置換基で置換されてもよい低級アルキル基、 又は低級アルコキシ基で 置換されてもよいべンジル基である） であり ；
Xは、 一 CO—又は一 S02 —であり ；
Yは、 — CH2 —、 一 0—又は一 NR25— （R25は水素原子又は低級アルキル基 である） であり ；
R1 は低級アルコキシ基で置換されてもよいァラルキル基であり ；
R6 、 R7 、 R8 及び R9 は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 又は低級アルコキシ基であり ；
Eは、 一 N =又は一 CH =である } であり ；
R2 は、 水素原子又は低級アルキル基であり ；
R3 は、 一 （CH2 ) d 一 SR26 (dは 1〜5の整数であり、 R26は水素原子又 は低級アルキル基である） 、 低級アルキル基、
Figure imgf000075_0001
(R27は水素原子、 低級アルキル基又は一 CH2 O-CO-R28 (R28は低級ァ ルキル基又は低級アルコキシ基である） である） であり ；
R は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基で 置換されてもよいべンジル基、 ― （CH2)g -0- (CH2)h -O-R29 (R29 は低級アルキル基であり、 g及び hはそれぞれ 1〜3の整数である） 又は
Figure imgf000075_0002
(R3e及び R 31は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基である） であり R5 は低級アルキル基である〕 で示されるアルコール誘導体又はその薬学的に許 容 れ 塩 o
2. 一般式
Figure imgf000075_0003
〔式中 X1 は、
·
Figure imgf000076_0001
{R32、 R 33及び R 34は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基又はー0— R35 (R35は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基又 はアミノ酸のァシル基である） であり、 f は 4〜6の整数である } であり ； Y1 は、 — CH2 —、 —〇一又は— NH—であり ；
A1 は、
Figure imgf000076_0002
であり ；
B1 は、
又は "SCHa
Figure imgf000076_0003
(R27は請求の範囲第 1項に記載のとおりである） であり ；
R2、 R 及び R5 は、 請求の範囲第 1項に記載のとおりである〕 で示される請 求の範囲第 1項記載のアルコール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
3. A1 が
Figure imgf000077_0001
である請求の範囲第 2項記載のアルコール誘導体又はその薬学的に許容される塩 c 4. B1 が
Figure imgf000077_0002
である請求の範囲第 2項記載のアルコール誘導体又はその薬学的に許容される塩 c 5. (1) (2 S, 3 S， 5 S) — 1ーシクロへキシル _ 5—メ トキシー 6—メチ ルー 2— [Nひーメチルー Να— (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フエニルァ ラニル） 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプタノ一ル、
(2) ( 2 S , 3 S, 5 S) — 1—シクロへキシル一 5—メ トキシー 6—メチルー 2 一 [Ν - [ ( 2 S) — 3—フエ二ルー 2—ピペリジノカルボニルォキシプロピ ォニル] 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
(3) ( 2 S , 3 S， 5 S) — 1—シクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチルー 2 一 [N 一 （N—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラニル） 一 L—ヒスチ ジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
(4) (2 S, 3 S, 5 S) — 1—シクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチルー 2 一 [Να—メチルー N 一 [ ( 2 S) — 3— ェニル _ 2—ピペリジノカルボ二 ルォキシプロピオニル] 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
(5) (2 S, 3 S, 5 S) — 2— [Νひ一 [Ν— （4ーァセトキシピペリジノ） 力 ルボニルー L—フエ二ルァラニル] 一 Να—メチルー L一ヒスチジル] ァミノ— 1—シクロへキシルー 5—メ トキシ一 6—メチル一 3—ヘプ夕ノール、
(6) ( 2 S, 3 S, 5 S) — 5—ベンジルォキシー 1—シクロへキシルー 6 メチ ル一 2— [Να—メチルー Να— [ ( 2 S) 一 3—フエ二ルー 2—ピペリジノカ ルボニルォキシプロピオニル] —L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
(7) ( 2 S , 3 S, 5 S) — 5—ァリルォキシ一 1—シクロへキシル一 6—メチル — 2— [Να—メチルー Nひ一 （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラ ニル） 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
(8) (2 S, 3 S, 5 S) — 1—シクロへキシルー 5—メ トキシメ トキシ一 6—メ チルー 2— [Ν ーメチルー Ν 一 （Ν—ピペリジノカルボニル一 L—フエニル ァラニル） 一L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
(9) (2 S, 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシル一 5—メ トキシェトキシメ トキシ 一 6—メチル一 2— [Να—メチルー Να— (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一 フエ二ルァラニル） 一 L一ヒスチジル] アミノー 3—ヘプ夕ノール、
αο) (2 S, 3 S， 5 S) — 1—シクロへキシル _ 6—メチル _ 2— [N ーメチ ルー — （Ν—ピペリジノカルボニル一L—フエ二ルァラニル） 一 L—ヒスチ ジル] アミノー 5—プロピルォキシ一 3—ヘプ夕ノール、
αΐ) (2 S, 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチル一 2 - [Να- [ (2 S) - 2 - [Ν- ( 2—モルホリノカルボニルェチル） —Ν— メチルァミノカルボニルォキシ] 一 3—フエニルプロピオニル] 一 Νひ一メチル 一 L—ヒスチジル] ァミノ一 3—ヘプ夕ノール、
α¾ ( 2 S , 3 S, 5 S) — 1—シクロへキシルー 2— [Νひ一 [Ν— (4—ヒド 口キシピペリジノ） カルボ二ルー L一フエ二ルァラニル] —Ν ーメチルー L— ヒスチジル] アミノー 5—メ トキシー 6—メチルー 3—ヘプ夕ノール、 及び tt3 (2 S, 3 S, 5 S) — 1ーシクロへキシルー 5—メ トキシー 6—メチルー 2 - [N 一メチル一 Να— [ (2 S) — 3—フエ二ルー 2— （4ーメ トキシピぺ リジノ） カルボニルォキシプロピオニル] 一 L—ヒスチジル] アミノー 3—へブ 夕ノールから選ばれる請求の範囲第 1項記載のアルコール誘導体又はその薬学的 に許容される塩。
6. 一般式 〔 2 - i〕
〔2— i〕
Figure imgf000079_0001
(式中、 R4 及び R5 は請求の範囲第 1項に記載のとおりであり、 D1 は水素原 子又は N—保護基である） で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。 7. 一般式 〔1 3 - i〕
〔1 3— i〕
Figure imgf000079_0002
(式中、 R4 及び R5 は請求の範囲第 1項に記載のとおりであり、 D1 は水素原 子又は N—保護基である） で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。 8 一般式 〔 5— i〕
〔5— i〕
Figure imgf000079_0003
(式中、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 は請求の範囲第 1項に記載のとおりであり、 D2 は水素原子又は N—保護基である） で示される化合物又はその薬学的に許容
9. 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の請求の範囲第 1項記載のァ ルコール誘導体又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物 c
10. 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の請求の範囲第 2項記載のァ ルコール誘導体又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物 c
11. 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の請求の範囲第 3項記載のァ ルコール誘導体又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物 c
12. 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の請求の範囲第 4項記載のァ ルコ一ル誘導体又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物 c
13. 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の請求の範囲第 5項記載のァ ルコール誘導体又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成物。
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