WO1994006443A1 - Injection pour soigner des tissus alteres leses, procede pour sa production, et son utilisation - Google Patents

Injection pour soigner des tissus alteres leses, procede pour sa production, et son utilisation Download PDF

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aluminum
abnormal
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PCT/JP1993/001347
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Hideo Okazaki
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Traditional Chinese Medicine Research Laboratory Inc.
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    • A61K33/14Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides

Definitions

  • the present invention relates to an injection for treating abnormal lesion tissue, a method for producing the same, and its use, and more specifically, for example, for treating abnormal lesion tissue such as cerebral aneurysms, hemorrhoids, and hepatic tumor blood vessels.
  • the present invention relates to an injection for treating abnormal lesions which is stable as a pharmaceutical preparation, a method for producing the same, and its use. Background technology
  • a fluid vascular embolizing agent containing a particulate gelatin bond, fibrinogen, or the like is used for treating abnormal lesion tissues such as hepatic tumor blood vessels.
  • abnormal lesion tissues such as hepatic tumor blood vessels.
  • the therapeutic effect of such a vasoembolic agent is not sufficient or satisfactory, and the treatment is generally performed by open hepatic lobectomy. Therefore, there is a great demand for the development of a liquid drug that is effective in treating abnormal lesion tissues such as hepatic tumor blood vessels instead of the conventional vasoembolic agent.
  • a composition for treating hemorrhoids comprising tannin, alum, and glycerin has been proposed (Journal of Traditional Chinese Medicine, 1 (2) 87-92 (1981)).
  • a composition for treating hemorrhoids is used as an injection.
  • tannin and potassium aluminum sulfate are contraindicated in the Japanese Pharmacopoeia, and there is a problem with stability when both are mixed, especially when stored for a long time.
  • coloring and, in some cases, precipitation occur, so that careful precautions must be taken when storing such a composition for treating hemorrhoids, which is extremely inconvenient in storage.
  • the composition in order to use the composition as an injection, it is necessary to thoroughly test for coloration and sedimentation before administration, which is extremely inconvenient to administer as an injection.
  • Japanese Unexamined Patent Application Publication No. Hei 4-2225920 discloses that abnormal tissues of gastrointestinal diseases such as esophageal aneurysms, hemorrhoids, rectum prolapse, rectum mucosal prolapse, and prominent lesions of the colon or rectum.
  • a sclerosing agent for digested gastrointestinal lesion tissue is disclosed.
  • this composition contains a botanical herbal extract as a stabilizing agent, it is extremely difficult to obtain a stabilizing agent having a certain composition. There is a risk that a small amount of unidentified components may still be mixed after passing through, resulting in formulation problems. Furthermore, even if a composition containing tannic acid and aluminum sulfate potassium lime contains an extract of a botanical herb as a stabilizer, if it is stored in an aqueous solution for a long period of time, coloring may occur. However, in some cases, precipitation may occur, which is a problem in the formulation as an injection. Disclosure of the invention
  • the present invention solves the above-mentioned problem that the therapeutic composition for abnormal lesion tissue or the sclerosing agent for gastrointestinal lesion tissue is unstable on storage, and as a formulation even after long-term storage. It is an object of the present invention to provide an injection for treating abnormal diseased tissue, which is stable and can ensure both efficacy and safety.
  • the present invention provides a therapeutic agent for treating abnormal lesion tissues that can be applied to abnormal lesion tissues such as cerebral aneurysms, hemorrhoids, and hepatic tumor blood vessels that could not be cured by conventional drug treatment. That is the task.
  • the present invention provides a method for producing an injection for treating abnormal lesion tissue, which does not cause a problem in formulation even when stored for a long period of time, and which can ensure both efficacy and safety.
  • the task is to provide.
  • the present invention uses an injection for treating abnormal lesion tissue, which does not cause a pharmaceutical problem even when stored for a long period of time, and which can ensure both efficacy and safety.
  • An object is to provide a use.
  • the injection for treating abnormal lesion tissue comprises at least a water-soluble aluminum compound, tannic acid, and sodium bisulfite as an antioxidant.
  • Examples of the water-soluble aluminum compound used in the injection for treating abnormal lesion tissue according to the present invention include aluminum chloride, aluminum sulfate, aluminum carbonate, aluminum acetate, aluminum nitrate, aluminum lactate, and tartaric acid.
  • Examples include aluminum, aluminum salicylate, sodium aluminum sulfate, potassium aluminum sulfate, cesium aluminum sulfate, and ammonium sulfate.
  • the water-soluble aluminum compound can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the water-soluble aluminum compound is usually 0.01 to 0.5 mol, preferably ⁇ .03 to 0.3 mol. If the content of the water-soluble aluminum compound is out of the above range, the obtained injection will be discolored or precipitated during storage and become unsuitable as an injectable preparation, and the desired effects in the present invention will not be obtained. Cannot be achieved.
  • the content ratio of tannic acid used in the therapeutic injection according to the present invention is usually 0.05% to 1.0%, preferably 1.0% to 5.0%. Further, the content ratio of the tannic acid to the water-soluble aluminum compound is 0.5% to 25.0%, preferably 1.0% to 20.0%. If the content ratio of this citrate deviates from the above range, the prepared composition may be colored or precipitated when stored for a long period of time, and may not be used as an injection for treating abnormal lesion tissues. The desired effects cannot be achieved in the present invention.
  • the content of sodium bisulfite used as an antioxidant in the therapeutic injection of the present invention is usually 0.05% to 0.5%, preferably 0.1% to 0.3%. It is. If the content ratio of sodium hydrogen sulfite deviates from the above range, the desired effects in the present invention cannot be achieved.
  • polyhydric alcohol or saccharide used as an osmotic pressure-increasing agent in the injection for treating abnormal lesion tissue include, for example, mannitol, fructose, xylitol, glucose, galactose, mannose, and the like. Lactose, glycerin and the like.
  • This polyhydric alcohol and / or saccharide alone Can also be used in combination of two or more.
  • the content ratio of the polyhydric alcohol and / or saccharide is not limited as long as it has an osmotic pressure of about 3 to 15 times that of physiological saline.
  • the osmotic pressure of the polyhydric alcohol and / or saccharide is preferably about 4 to 8 times that of physiological saline.
  • a chelating agent used for the therapeutic injection according to the present invention sodium citrate is used as a chelating agent used for the therapeutic injection according to the present invention.
  • the content of the chelating agent is usually 0.1% to 5.0%, preferably 1.0% to 5.0%.
  • the liquid properties of the obtained injection are usually within the above range, so that it is not necessary to adjust the liquid properties of the composition after special reconstitution.
  • naturally pharmacologically harmless acids or alkalis usually used in formulating preparations for example, hydrochloric acid, Mineral acids such as sulfuric acid, sodium bicarbonate and sodium hydroxide can be used.
  • the injectable preparation of the present invention contains other components usually used in conventional injectable preparations, for example, thickeners such as dextran, preservatives such as phenol, benzyl alcohol, and chloride. Benzalkonidum, para-aminobenzoic acid ester and the like may be contained. These components can be appropriately used within a range that does not substantially affect the effect of the preparation for injection according to the present invention.
  • the composition comprising the above-described components can be prepared into the injectable preparation of the present invention according to a usual method for preparing an injectable preparation. This means, for example, that all components are added one by one to distilled water and dissolved, or that some components are dissolved or suspended in distilled water, respectively, and that another component is added to the solution or suspension. Can be dissolved to prepare a desired injectable preparation.
  • the preparation for injection obtained in this manner is usually sterilized by filtration, dispensed into a colorless hard glass amble or glass bottle, and then sterilized by high-pressure steam if necessary, and stored in a cold place. You. Further, the preparation for injection according to the present invention may be used by dissolving it before use depending on its composition.
  • the liquidity of the obtained injection preparation is determined by dispensing the obtained injection preparation. It is common practice to adjust the pH at the appropriate time before: Normally, dissolved oxygen in injectable preparations is degassed according to a conventional method, and air is replaced by injecting nitrogen gas into injectable preparations. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • a formulation for injection was prepared in the same manner as in Formulation Example (3) above, except that sodium citrate and sodium bisulfite were excluded from Formulation Example (3) above. Adjusted to 7. Comparative Formulation Example 5
  • a curing agent described in JP-A-4-1225920 as Formulation Formulation Example (1) was prepared according to the method described therein. That is, a composition composed of the components described in the publication was prepared according to a conventional method, and then adjusted to pH 4-5 with titanium hydroxide. The resulting aqueous solution (1 Om1) was dispensed into a colorless hard glass amble, and the gas in the ampoule was replaced with nitrogen gas, followed by high-pressure steam sterilization according to a conventional method. Comparative Formulation Example 6
  • a curing agent described in JP-A-4-1225920 as Formulation Formulation Example (2) was prepared according to the method described therein. That is, a composition comprising the components described in the publication was prepared according to a conventional method, and then adjusted to PH4-5 with sodium hydroxide. The obtained aqueous solution (1 Om1) was dispensed into a colorless hard glass vial, and the gas in the amble was replaced with nitrogen gas. Comparative Formulation Example 7
  • a curing agent described in JP-A-4-1225920 as a formulation example (5) was prepared according to the method described in the same publication. That is, a composition comprising the components described in the publication was prepared according to a conventional method, and then adjusted to PH 2.7 with sulfuric acid. The resulting aqueous solution (5 Om1) was dispensed into a colorless hard glass vial, and the gas in the vial was purged with nitrogen. After replacing with gas, high-pressure steam sterilization was performed according to a conventional method.
  • a preparation stability test an acute toxicity test, a cerebral aneurysm repair test in a cynomolgus monkey, a hemorrhoid treatment test in a cynomolgus monkey, and a canine liver tumor treatment test were performed.
  • each of the injections was aseptically filled with 1 O ml into five colorless hard glass vials according to a conventional method, and nitrogen was applied under vacuum conditions. Replaced.
  • the injection thus obtained was stored for 1, 2, 3, 6, and 12 months at 40 ° C under irradiation of 100 lux of white light, and the degree of coloring and precipitation was observed. Was visually observed.
  • the color tone was colorless or slightly yellow transparent and slightly viscous. Table 1 shows the results.
  • a cerebral aneurysm repair test was performed on cynomolgus monkeys.
  • a catheter solution was inserted into the affected area via the internal artery and mixed with the same amount of saline and eodocontrast at a rate of 0.1 m1 / kg for 10 minutes. Injected slowly.
  • a cynomolgus hemorrhoid model was prepared as follows. That is, 0.1 mg of commercially available dried snake venom was dissolved in 1 Om1 of water for injection, and 10 mg of hyaluronidase, 100 mg of chondroitin sulfate and a small amount of epinephrine were added thereto to prepare a tissue melting agent. Three milliliters of this tissue melting agent was injected into the submucosa and lamina intestinal of the rectum and anal canal of six 1-year-old cynomolgus monkeys, divided into three groups, once a week. The cynomolgus monkeys were fed a low-protein, high-protein diet to reduce intestinal peristalsis.
  • the Ryuji monkeys were reared in cages with their necks attached and two upright hind legs. When bred in this state, the cynomolgus monkey grew and became constantly constipated. The stool became stiff in a small amount, and the anus became congested due to repeated anger and stool.
  • 1 Om 1 of saline was injected into the hemorrhoidal aneurysm as a control.
  • 1 Om 1 obtained by diluting the preparation example (1) to twice the volume with physiological saline was injected into the hemorrhoid aneurysm.
  • the feed used was a high fat feed (fat content 40%).
  • the tumor was diagnosed with the appearance of abnormal high-signal images (high-eco-images) using an ultrasonic diagnostic apparatus.
  • a catheter was introduced from the femoral artery of a Beagle dog, and the tip of the catheter was guided from the hepatic artery to the higher branch artery at the tumor site, and the drug solution was injected. Before the administration of the drug solution, a contrast medium was injected in advance to take a tumor blood vessel image.
  • Group 1 Beagle dogs as a control, mixed 1 ml of the same amount of contrast medium with 1 ml of saline, Higher branch artery
  • the same amount of the contrast agent was mixed with 1 ml of the formulation example (1), and 1 ml of the higher order branch of the tumor originating site from the hepatic proper artery through the catheter. It was injected into the artery.
  • the same amount of contrast medium was mixed with 1 ml of the formulation (6), and 1 ml of the higher branching artery from the hepatic progenitor artery to the tumor site was passed through a catheter.
  • Tumor examinations in groups 1 to 4 were performed once a week for four weeks (four times), and the presence or absence of reduction or increase in abnormal high signal images (high echo images) was observed using an ultrasonic diagnostic apparatus.
  • a force catheter was guided from the hepatic artery to the higher branch artery at the tumor site, and angiography was performed to observe the disappearance of the tumor blood vessel image.
  • Table 4 shows the results.
  • the therapeutic injection according to the present invention can exert a local effect by acting on vascular endothelial cells to cause platelet aggregation and selectively repairing aneurysmal blood vessels and abnormal new blood vessels.
  • the local effect of the injection of the present invention can be reversible by changing its concentration.
  • high concentrations of injections have a direct effect from permanent vaso-occlusion, and lower concentrations can reversibly re-open the vaso-occlusion and reopen blood flow. Will be.
  • concentration of the injection of the present invention its action can be strengthened according to the symptoms and the site of the diseased blood vessel.
  • the concentration can be lowered to reduce the action if desired.
  • the composition of the injection in the swollen aneurysm An object mixes with the blood and produces eddy currents, exerting a local effect.
  • the aneurysm magnum becomes a matrix, the vascular magma repairs, and normal blood vessels are formed.
  • the therapeutic injection according to the present invention into a diseased abnormal tissue, the diseased abnormal tissue can be treated non-invasively without surgery, which is extremely useful.
  • Severe hemorrhoids are due to the chronic, persistent abnormal dilation of the hemorrhoid veins. Internal hemorrhoids occur on the upper oral side and external hemorrhoids on the lower anal side, bordering on the anal dentate line.
  • the hemorrhoids are hardened, fibrotic, and vascular occluded, and the hemorrhoids are eliminated. The affected area can be recovered.
  • the tip of the catheter according to the present invention can be used to remove the tip of the catheter from the hepatic proprietary artery to the higher order of the tumor occurrence site.
  • Direct injection into the branch artery can block tumor blood vessels, stop tumor growth, and eliminate tumor cells through apoptosis of tumor cells, resulting in extremely high therapeutic effects.
  • the injection for treating abnormal lesion tissues repairs abnormal abnormal tissues such as cerebral aneurysms, hemorrhoids, and hepatic tumor blood vessels, and eliminates neovascular abnormal blood vessels. And can exert an excellent therapeutic effect.

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Description

明 細 書 発 明 の 名 称
病変異常組織の治療用注射剤、 その製造方法およびその用途 技 術 分 野
本発明は、 病変異常組織の治療用注射剤、 その製造法およびその用途に、関 し、 更に詳細には、 例えば、 脳動脈瘤、 痔核、 肝腫瘍血管などの病変異常組織を 治療するための、 製剤として安定な病変異常組織治療用注射剤、 その製造方法お よびその用途に関するものである。 背 景 技 術
従来から痔核の治療に用いられている方法として、 油性のフエノール製剤を 注射にて投与する方法があるが、 この方法による痔核治療の持続効果は短く、 平 均して 6力月ないし 2年を経過した後には再発している。 従って、 特に重度の痔 核に対して肛門鏡観察下で注射による治療が可能な薬物の開発が望まれている。
また、 脳動脈瘤を根治する薬物治療には、 未だ適切な薬物がなく、 開頭手術 による外科的治療が行われているのが現状である。 また、 近年、 C T (コンビュ 一ター断層診断装置) 、 M R I (磁気共鳴画像コンピューター断層診断装置) な どの画像診断の発達ならびに普及に伴い、 脳血管の異常が発見される症例が増え ている。 従って、 脳動脈瘤の破裂を予防する液状の薬物の開発が望まれている。
更に、 肝腫瘍血管などの病変異常組織の治療には、 粒子状のゼラチンスボン ジ、 フイブリノ一ゲンなどを含む流動物の血管塞栓剤などが用いられている。 し かしながら、 かかる血管塞栓剤による治療効果も十分ではなく満足できるもので はなく、 一般には、 開腹肝小葉切除術によって治療がなされている。 従って、 従 来の血管塞栓剤に代わる肝腫瘍血管などの病変異常組織の治療に有効な液状の薬 物の開発が大いに望まれている。
このように、 例えば、 脳動脈瘤、 重度の痔核、 肝腫瘍血管などの病変異常組 織を従来の薬物療法により治療しても十分な治療効果を上げることは出来ず、 再 発を免れることができなかった。
かかる要請に答えるべく、 タンニンと、 ミヨウバンと、 グリセリンとからな る痔核治療用組成物が提案されている(Journal of Traditional Chinese Medi cine, 1 (2 ) 87-92 ( 1981 ) ) 。 しかしながら、 かかる痔核治療用組成物を注射剤と して使用する場合には、 日本薬局方にも、 タンニンと硫酸アルミニウムカリウム とは配合禁忌とされているように、 両者を混合した場合には、 特に、 長期間保存 した場合に安定性に問題があって、 着色を生じたり、 場合によっては沈殿が生じ てしまい、 かかる痔核治療用組成物を保存するに際しては細心の配慮を講じなけ ればならず、 保存上極めて不便であった。 そのうえ、 その組成物を注射剤として 使用するには、 投与前には、 着色と力 沈殿とかが生じていないかを十分に検査 をしなければならず、 注射剤として投与するには、 極めて不便であり、 また注射 剤として不適格とされる場合も生じ問題がある。
更に、 特開平 4一 2 2 5 9 2 0号公報には、 食道動脈瘤、 痔核、 直腸全層脱 部位、 直腸粘膜脱部位および大腸もしくは直腸の隆起性病変組織などの消化器病 変異常組織を硬化させる薬剤として、 タンニン酸と硫酸アルミニウム力リゥムと を配合した組成物に、 フエノール類、 フラボンもしくはフラボノイ ド、 カテキン 類またはポリカルボン酸などを含有する植物生薬の抽出物を安定化剤として含有 させた消化器病変組織の硬化剤が開示されている。 しかしながら、 この組成物に は、 植物生薬の抽出物を安定化剤として含有していることから、 一定の組成を有 する安定化剤を得るのが極めて困難であり、 面倒な抽出工程、 精製工程を経ても なお微量の未確認成分が混入している危惧があり、 製剤上問題がある。 更に、 タ ンニン酸と硫酸アルミニウム力リゥムとを配合した組成物に、 植物生薬の抽出物 が安定化剤として含有されていても、 水溶液の状態で長い期間保存している と、 着色が生じたり、 場合によっては沈殿が生じる場合があり、 注射剤としての 製剤上問題である。 発 明 の 開 示
従って、 本発明は、 特に、 上記のごとき病変異常組織の治療用組成物または 消化器病変組織の硬化剤が保存上不安定であるという問題点を解決して、 長期間 保存しても製剤として安定であると共に、 有効性と安全性とを併せて確保するこ とができる病変異常組織の治療甬注射剤を提供することを課題とする。
また、 本発明は、 従来の薬物治療では治癒できなかった脳動脈瘤、 痔核、 肝 腫瘍血管などの病変異常組織にも適応することができる病変異常組織の治療用';主 射剤を提供することを課題とする。
更に、 本発明は、 長期間保存しても製剤上問題を生ずることがなく、 また有 効性と安全性とを併せて確保することができる病変異常組織の治療用注射剤の製 造方法を提供することを課題とする。 更にまた、 本発明は、 長期間保存しても製剤上問題を生ずることがなく、 ま た有効性と安全性とを併せて確保することができる注射剤を病変異常組織治療の ために使用する用途を提供することを課題とする。
本発明に係る病変異常組織の治療用注射剤は、 少なくとも、 水溶性アルミ二 ゥム化合物と、 タンニン酸と、 酸化防止剤としての亜硫酸水素ナトリウムとから なっている。
本発明に係る病変異常組織の治療用注射剤に使用される水溶性アルミニウム ィヒ合物としては、 例えば、 塩化アルミニウム、 硫酸アルミニウム、 炭酸アルミ二 ゥム、 酢酸アルミニウム、 硝酸アルミニウム、 乳酸アルミニウム、 酒石酸アルミ 二ゥム、 サリチル酸アルミニウム、 硫酸アルミニウムナトリウム、 硫酸アルミ二 ゥムカリウム、 硫酸アルミニウムセシウム、 硫酸アルミニウムアンモニゥムなど が挙げられる。 この水溶性アルミニウム化合物は単独でも、 2種類以上を組み合 わせても使用することができる。
この水溶性アルミニウム化合物の含有割合は、 通常 0. 01ないし 0. 5モ ル濃度、 好ましくは◦. 03ないし 0. 3モル濃度である。 この水溶性アルミ二 ゥム化合物の含有割合が上記範囲を逸脱した場合には、 得られる注射剤に保存中 に着色や沈殿が生じて注射用製剤として不適格となり、 本発明において所望する 効果を達成することができない。
更に、 本発明に係る治療用注射剤に使用されるタンニン酸の含有割合は、 通 常 0. 05%ないし 1 0. 〇%、 好ましくは 1. 0%ないし 5. 0%である。 ま た、 このタンニン酸の、 上記水溶性アルミニウム化合物に対する含有割合は、 0. 5%ないし 25. 0%、 好ましくは 1. ◦%ないし 20. 0%である。 この 夕ンニン酸の含有割合が上記範囲を逸脱した場合には、 調製した組成物を長期間 保存すると着色や、 沈殿が生じて、 病変異常組織の治療用注射剤として使用する ことができなくなり、 本発明において所望する効果を達成することができない。
更にまた、 本発明に係る治療用注射剤に酸化防止剤として使用される亜硫酸 水素ナトリウムの含有割合は、 ¾常 0. 05%ないし 0. 5%、 好ましくは 0. 1 %ないし 0. 3%である。 この亜硫酸水素ナ卜リゥムの含有割合が上記範囲を 逸脱した場合には、 本発明において所望する効果を達成することができない。
また、 本発明に係る病変異常組織の治療用注射剤に浸透圧上昇剤として使用 される多価アルコールまたは糖類としては、 例えば、 マンニトール、 フラクトー ス、 キシリ トール、 グルコース、 ガラク 卜ース、 マンノース、 ラク トース、 グリ セリンなどが挙げられる。 この多価アルコールおよび/ または糖類は、 単独で も、 2種類以上を組み合わせても使用することができる。 この多価アルコールお よび/ または糖類の含有割合については、 生理食塩水と比較して、 約 3倍ないし 1 5倍の浸透圧を有していれば、 その割合は制限されることはない。 なお、 多価 アルコールおよび/ または糖類の含有割合は、 生理食塩水と比較して、 その浸透 圧が約 4倍ないし 8倍になるのが好ましい。
加えて、 本発明に係る治療用注射剤に使用されるキレート剤としては、 クェ ン酸ナトリウムが使用される。 このキレート剤の含有割合は、 通常 0 . 1 %ない し 5 . 0 %、 好ましくは 1 . 0 %ないし 5 . 0 %である。
一方、 本発明において、 少なくとも前記成分からなる組成物を含む注射剤の 液性を p H l . 5ないし P H 3 . 5、 好ましくは P H 2ないし 3の範囲に維持す ることは、 得られる製剤を保存する上から重要である。 上記成分を本発明に係る 方法で調製した場合には、 得られた注射剤の液性は、 通常上記範囲内にあるの で、 殊更調合した後にその組成物の液性を調整する必要はない。 しかしながら、 必要に応じて、 得られた組成物の液性を上記の範囲に調整するには、 製剤を調合 する際に通常使用されている当然薬理上無害な酸またはアルカリ、 例えば、 塩 酸、 硫酸などの鉱酸、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウムなどを使用するこ とができる。 得られた製剤の液性が上記範囲内になると、 その製剤を長期間保存 しても着色したり、 または沈殿が生じたりせず、 製剤が極めて安定して好まし い。
更に、 本発明に係る注射用製剤には、 従来の注射用製剤に通常使用されてい るその他の成分、 例えば、 増粘剤、 例えば、 デキストランなど、 防腐剤、 例え ば、 フエノール、 ベンジルアルコール、 塩化ベンザルコニゥム、 パラアミノ安息 香酸エステルなどが含有されていてもよい。 これらの成分は、 本発明に係る注射 用製剤の効果に本質的な影響を及ぼさない範囲で、 適宜使用することができる。
上述した成分からなる組成物を、 本発明に係る注射用製剤に調製するには、 注射用製剤を調製する通常の方法に従って行うことができる。 つまり、 例えば、 全ての成分を 1つづつ順番に蒸留水に添加して溶解したり、 いくつかの成分をそ れぞれ蒸留水に溶解または懸濁し、 その溶液または懸濁液に別の成分を溶解した りして、 目的とする注射用製剤を調製することができる。 このようにして得られ た注射用製剤は、 通常、 瀘過滅菌をした上で、 無色硬質ガラスアンブルまたはガ ラス瓶に分注され、 その後必要に応じて高圧蒸気滅菌し、 冷所に保存される。 ま た、 本発明に係る注射用製剤は、 その組成によっては、 用時溶解して使用するこ ともできる。 なお、 得られる注射用製剤の液性は、 得られた注射用製剤を分注す る前の適当な時点で上記: PH範囲内に調整するのが一般的である。 なお、 通常、 注射用製剤中の溶存酸素は常法に従って脱気され、 また注射用製剤に窒素ガスを 注入して空気置換を行う。 発明を実施するための最良の態様
実施例
以下、 本発明に係る注射用製剤を処方例により説明する。
製剤処方例 ( 1 )
硫酸アルミニウムカリウム 400mg
タンニン酸 1 5m g
クェン酸ナトリウム 1 50m g
デキストラン 40 7 Om g
亜硫酸水素ナトリウム 1 5mg
グリセリン 1 000 m g
注射用水 合計 10m lにする。
硫酸アルミニウムカリウム、 タンニン酸、 クェン酸ナトリウム、 デキストラ ン、 亜硫酸水素ナトリウムおよびグリセリンを試験管に入れて、 これに注射用水 を全量が 1 Om 1になるまで攪拌しながら注入して溶解した。 この溶液の pHは 2. 7であった。 この水溶液をガラス瓶に分注した後、 水溶液中の溶存酸素を脱 気して、 窒素ガスを注入して空気置換をして、 高圧蒸気滅菌した。 その後、 冷所 に保存した。 製剤処方例 (2)
塩化アルミニウム 40 Om g
タンニン酸 1 5 m g
クェン酸ナ卜リゥム 1 5 Om g
デキストラン 40 7 Om g
亜硫酸水素ナトリウム 丄 5 m g
マンニトール 1 500 m g
注射用水 合計 1 0m lにする, 塩化アルミニウム、 タンニン酸、 クェン酸ナトリウム、 デキストラン、 亜 酸水素ナ卜リゥムおよびマンニトールを試験管に入れて、 これに注射用水を全』 が 1 Om 1になるまで攪拌しながら注入して溶解した。 この溶液に塩酸を添加'、 て pHを 3に調整した。 この水溶液をガラス瓶に分注した後、 水溶液中の溶存酸 素を脱気して、 窒素ガスを注入して空気置換をして、 高圧蒸気滅菌した。 その後 、 冷所で保存した。 製剤処方例 (3)
硫酸アルミニウム 400mg
タンニン酸 1 5 m g
クェン酸ナトリウム 1 50mg
デキストラン 40 70m g
亜硫酸水素ナトリウム 1 5mg
フラクトース 200 Om g
注射用水 合計 1 0m lにする。
硫酸アルミニウム、 タンニン酸、 クェン酸ナトリウム、 デキストラン、 亜硫 酸水素ナ卜リゥムおよびフラクトースを試験管に入れて、 これに注射用水を全量 が 1 Om 1になるまで攪拌しながら注入して溶解した。 この溶液に硫酸を添加し て pHを 2. 5に調整した。 この水溶液をガラス瓶に分注した後、 水溶液中の溶 存酸素を脱気して、 窒素ガスを注入して空気置換をして、 高圧蒸気滅菌した。 そ の後、 冷所で保存した。 製剤処方例 (4)
炭酸アルミニウム 200mg
タンニン酸 1 5m g
クェン酸ナトリウム 1 50mg
デキス卜ラン 40 7 Om g
亜硫酸水素ナトリウム 1 5m g
キシリ トール 200 Om g
注射用水 合計 1 Om 1にする。
上記成分を製剤処方例 ( 1 ) と同様に調製して、 得られた組成物の pHを硫 酸で 2. 5に調整した。 製剤処方例 (5)
酢酸アルミニウム 200mg
タンニン酸 1 5m g クェン酸ナトリウム 1 5 Om g
デキストラン 40 7 Om g
亜硫酸水素ナトリウム 1 5 m g
グルコース 300 Om g
注射用水 合計 1 0m lにする。
上記成分を製剤処方例 1 ) と同様に調製して、 得られた組成物の P Hを硫 酸で 2. 7に調整した。 製剤処方例 (6)
硫酸アルミニウム力リゥム 40 Om g
タンニン酸 75 m g
クェン酸ナトリゥム 1 5 Om g
デキストラン 40 7 Om g
亜硫酸水素ナトリウム 1 5 m g
グリセリン 1 00 Om g
注射用水 合計 1 0m lにする, 硫酸アルミニウムカリウム、 タンニン酸、 クェン酸ナトリウム、 デキストラ ン、 亜硫酸水素ナトリゥムおよびグリセリンをそれぞれ少量の注射用水に溶解し て、 これらをすベて加えて全量が 1 Om 1になるように調製した。 この溶液に硫 酸を添加して P Hを 2. 7に調整した。 この水溶液をガラス瓶に分注した後、 水 溶液中の溶存酸素を脱気して、 窒素ガスを注入して空気置換をして、 高圧蒸気滅 菌した。 その後、 冷所で保存した。 比較製剤処方例 1
上記製剤処方例 1 ) を水酸化ナトリウムで P H 4. 7に調製した 比較製剤処方例 2
上記製剤処方例 ( 1 ) からクェン酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリゥム を除外した組成の注射用製剤に上記製剤処方例 ( 1 ) と同様に調製して、 得られ た注射用製剤を硫酸で P H 2. 7に調整した。 比較製剤処方例 3
硫酸アルミニウム力リウム 40 Om g 夕ンニン酸 1 5 m g
クェン酸ナトリゥム 1 5 Om g
デキス卜ラン 1 0 Om g
クロロブ夕ノール 50 m g
グリセリン 1 m 1
注射用水 合計 1 Om 1にする。
同様にして得られた上記製剤処方例を水酸化ナトリゥムで P H4 7に調整 した。 比較製剤処方例 4
上記製剤処方例 (3) からクェン酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム を除外した組成の注射用製剤に上記製剤処方例 (3) と同様に調製して、 得られ た注射用製剤を硫酸で P H 2. 7に調整した。 比較製剤処方例 5
特開平 4一 225920号公報に製剤処方例 ( 1 ) として記載された硬化剤 を、 同公報に記載の方法にしたがって作製した。 つまり、 同公報に記載の成分か らなる組成物を常法に従つて作製した後、 水酸化チトリウムで pH4— 5に調整 した。 得られた水溶液 1 Om 1を無色硬質ガラスアンブルに分注し、 アンプル内 の気体を窒素ガスで置換した後、 常法に従って高圧蒸気滅菌をした。 比較製剤処方例 6
特開平 4一 225920号公報に製剤処方例 ( 2 ) として記載された硬化剤 を、 同公報に記載の方法にしたがって作製した。 つまり、 同公報に記載の成分か らなる組成物を常法に従って作製した後、 水酸化ナ卜リゥムで P H4— 5に調整 した。 得られた水溶液 1 Om 1を無色硬質ガラスバイアルに分注し、 アンブル中 の気体を窒素ガスで置換した後: 常法に従つて高圧蒸気滅菌をした。 比較製剤処方例 7
特開平 4一 225920号公報に製剤処方例 ( 5 ) として記載された硬化剤 を、 同公報に記載の方法にしたがって作製した。 つまり、 同公報に記載の成分か らなる組成物を常法に従って作製した後、 硫酸で P H 2. 7に調整した。 得られ た水溶液 5 Om 1を無色硬質ガラスバイアルに分注し、 バイアル中の気体を窒素 ガスで置換した後、 常法に従って高圧蒸気滅菌をした。
上記のようにして得られた注射用製剤について、 製剤安定性試験、 急性毒性 試験、 力二クイザルの脳動脈瘤修復試験、 力二クイザルの痔核治療試験、 ィヌ肝 腫瘍治療試験を行った。
製剤安定性試験
上記各処方例の注射剤をそれぞれ所定の p Hに調整した後、 その注射剤をそ れぞれ 1 O m lを常法に従ってそれぞれ無色硬質ガラスバイアル 5本に無菌充填 し、 真空条件下で窒素置換した。 このようにして得られた注射剤を、 4 0 °Cで 1 0〇 0ルックスの白色光の照射下にそれぞれ 1 、 2、 3、 6、 1 2 力月保存して 着色、 沈殿生成の程度を肉眼で観察した。 なお、 製剤安定性試験のために保存す る前の色調は、 いずれも無色または微黄色透明で僅かに粘性があった。 結果を表 1に示す。
: 製剤安定化試験
保 存 期 間 (月)
製剤処方例
0 1 2 3 6 1 2 製剤処方例 1 無色〜 同左 同左 同左 同左 同左 微黄色 製剤処方例 2 無色〜 同左 同左 同左 同左 同左 微黄色 製剤処方例 3 無色〜 同左 同左 同左 同左 同左 微黄色 製剤処方例 4 無色〜 同左 同左 同左 同左 同左 微黄色 製剤処方例 5 無色〜 同左 同左 同左 同左 同左 微黄色 製剤処方例 6 無色〜 同左 同左 同左 同左 同左 微黄色 比較製剤処方例 1 無色〜 白色沈 同左 同左 同左 同左 微黄色 殿 比 ¾製剤処方例 2 無色〜 着色 同左 同左 同左 同左 微黄色 沈殿 比較製剤処方例 3 無色〜 白色 同左 着色 同左 同左 微黄色 沈殿 沈殿 比較製剤処方例 4 着色 同左 同左 同左 同左 微黄色 沈殿 また、 特開平 4一 225920号公報に記載の上記比較製剤処方例 ( 5.) お よび (7) には、 植物生薬の抽出物が含有されているので、 成分の一定した注射 用製剤が得ることができず、 臨床において投与するには不適格であった。
その上、 同公報に記載の上記比較製剤処方例 (5) ないし (7) には、 ェデ ト酸塩が含有されているので、 これらの注射用製剤を臨床において投与するには 不適格である。
急性毒性試験
体重 200± 20 gのウィスター系雄ラッ ト 40匹を 4群に分け、 1群 1 0 匹を用い、 本発明の注射剤である製剤処方例 ( 1 ) を静脈内 ( i v) 及び腹腔内 ( i p) に投与した。 投与後 14日間の死亡状況を観察し、 リッチフィールドゥ ィルコクソン法にて半数動物致死率 (LDs。mlZkg) を求めた。 その結果、 本発明の注射剤である製剤処方例 ( 1 ) を静脈内に投与した場合の半数動物致死 率 (L Dsom 1 g) は、 8. 3±0. 5であり、 また腹腔内に投与した場合 の、 半数動物致死率 (LD^mlZkg) は、 30以上であった。
力二クイザルの脳動脈瘤修復試験
本発明に係る治療用注射剤が、 脳動脈瘤の修復に有効であることを確認する ために力二クイザルの脳動脈瘤修復試験を行つた。
この力二クイザルの脳動脈瘤修復試験には、 年令 10年以上の健康な老齢力 二クイザルを選び、 脳血管撮影を行い、 小指大の動脈瘤の存在を確認した 9匹を 3群に分け、 1群 3匹で試験を行った。
第 1群には、 コントロールとして、 内頭動脈経由でカテーテルを患部まで挿 入して生理食塩水とョード造影剤の同量を混ぜた溶液を 0. 1 m 1 /k gの割合 で 1 0分間緩徐に注入した。
第 2群には、 本発明に係る製剤処方例 ( 1 ) に同量の造影剤を混ぜて 2倍量 とした溶液の 0. 1 m 1 /k gをカテーテルを用いて同様に緩徐に注入した。
第 3群には、 本発明に係る製剤処方例 ( 1 ) に 2倍量の造影剤を混ぜて 3倍 量とた溶液の〇. 1 m 1 Zk gをカテーテルを用いて同様に緩徐に注入した。
この試験の結果、 造影剤は希釈されるとその造影能はやや低下するものの、 デジタル ·サブストラクシヨン ' アンジォグラフィ一装置 (DSA) を用いて血 管撮影を行ったところ、 医療上は全く差し支えがなかった。 脳動脈瘤の修復に は、 血管膨大部の血管正常化と共に、 神経脱落症状が発症しないことが大切であ るが、 この目的を達成するためには注射剤の濃度が特に重要な因子となっている ことが判明した。 結果を表 2に示す。 表 2 : 力二クイザルの脳動脈瘤修復試験
Figure imgf000014_0001
本発明に係る治療用注射剤が痔核の治療に有効であることを確認するために 力二クイザルの痔核治療試験を行つた。
力二クイザルの痔核治療試験
力二クイザル痔核モデルを次のようにして作製した。 つまり、 市販の乾燥蛇 毒 0 . 1 m gを注射用水 1 O m 1に溶解し、 これにヒアルロニダーゼ 1 0 m g 、 コンドロイチン硫酸 1 0 O m g及び微量のェピネフィ リンを加えて組織融解剤を 作製した。 この組織融解剤 3 m 1を 3群に分けた生後 1年の力二クイザル 6匹の 直腸 ·肛門管の粘膜下組織及び粘膜固有層に、 1週間に 1回の割合で注入した。 力二クイザルには繊維質の少ない高蛋白の飼料を与え、 腸管蠕動運動を少なくし た。 力二クイザルには首架をつけ後肢による 2本直立の状態でケ一ジ飼育した。 この状態で飼育すると、 力二クイザルは成長すると共に常時便秘の状態となり、 力二クイザルは怒貴して排便する習慣がついた。 便は少量で堅くなり、 怒貴を繰 返すことにより肛門部は鬱血の状態となり、 排便時脱肛して、 力二クイザル痔疾 モデルが完成した。 第 1群には、 コントロールとして、 生理食塩水 1 Om 1を痔核血管瘤に注射 した。 第 2群には、 製剤処方例 ( 1 ) を生理食塩水で 2倍量に希釈した 1 Om 1 を痔核血管瘤に注射した。 また、 第 3群には、 製剤処方例 ( 6) を生理食塩水で 2倍量に希釈した 1 Om 1を痔核血管瘤に注射した。 結果を表 3に示す。 表 3 : 力二クイザルの痔核治療試験
Figure imgf000015_0001
更に、 本発明に係る治療用注射剤が肝腫瘍の治療に有効であることを確認す るためにィヌ肝潰瘍治療試験を行った。
ィヌ肝腫瘍治療試験
生後 4力月のビーグル犬 1 2匹を 4群に分け、 発癌物質投与群 (3匹 X 3 群) 及び生理食塩水投与対照群 (3匹 X 1群) とした。 化学発癌物質であるァフ ラトキシンの 0. 5m gを単回、 経口投与して腫瘍を発生させた。 飼料は 高脂肪飼料 (脂肪含有量 40%) を用いた。 腫瘍は超音波診断装置を用いて異常 高信号画像 (高エコ-画像) の出現で診断した。 治療にはビ-グル犬の大腿動脈 からカテ一テルを揷入して肝固有動脈から腫瘍発生部位の高次分枝動脈へカテ一 テルの先端を導き薬液を注入した。 薬液投与前に予め造影剤を注入して腫瘍血管 像を撮影した。
第 1群のビーグル犬には、 コントロールとして、 生理食塩水の l m lに同量 の造影剤を混ぜ、 その 1 m 1をカテーテルを通じて肝固有動脈から腫瘍発生部位 の高次分枝動脈
第 2群のビーグル犬には、 製剤処方例 ( 1 ) の 1 m 1に同量の造影剤を混ぜ て、 その 1 m 1をカテ-テルを通じて肝固有動脈から腫瘍発生部位の高次分枝動 脈へ注入した。
第 3群のビ-グル犬には、 製剤処方例 (2 ) の 1 m 1に同量の造影剤を混ぜ て、 その 1 0 m 1をカテ-テルを通じて肝固有動脈から腫瘍発生部位の高次分枝 動脈へ注入した。
第 4群のビーグル犬には、 製剤処方例 (6 ) の 1 m 1に同量の造影剤を混ぜ て、 その 1 m 1をカテーテルを通じて肝固有動脈から腫瘍発生部位の高次分枝動 脈へ注入した。
第 1群から第 4群までの腫瘍検査は、 毎週 1回、 4週間 (4回) 超音波診断 装置を用いて異常高信号画像 (高エコー画像) の縮小若しくは増大の有無を観察 した。 4週間目の最終観察日には力テーテルを肝固有動脈から腫瘍発生部位の高 次分枝動脈へ導き、 造影検査を行つて腫瘍血管像の消失の有無を観察した。 結果を表 4に示す。
表 4 : ビ-グル犬肝腫瘍治療試験
群 No. 腫瘍血管 腫瘍の大きさ 治療効果
1 不 変 増 大 银 効
1
丄 o 同 上 同 上 同 上
3 同 上 上 同 上
1 減 少 縮 小 有 効 厶 9 同 上 同 上 同 上
3 同 上 上 同 上
1 減 少 縮 小 有 効
3 2 同 上 同 上 同 上
3 上 同 上 同 上
1 消 失 縮 小 効
4 2 同 上 同 上 同 上
3 同 上 同 上 同 上
工 業 上 の 利 用 性
本発明に係る治療用注射剤は、 血管内皮細胞に働いて血小板凝集をおこし、 瘤 状血管、 異常新生血管を選択的に修復することにより局所効果を現すことができ る。 本発明の注射剤は、 その濃度を変えることにより、 その局所効果を可逆的に することが出来る。 つまり、 注射剤が高濃度にあれば、 永続的な血管閉塞による 直接効果が生じ、 またその濃度を低くすれば、 血管閉塞は可逆的で血管の再建か 可能であり、 血流が再び開通することになる。 このように、 本発明の注射剤は濃 度を変更することにより、 症状や、 病変血管の部位に応じて、 その作用を強固に することができる。 また、 その濃度を低くして、 所望により作用を緩和にする二 ともできる。 更に、 本発明に係る注射剤を、 脳血管に生じた動脈瘤にカテーテル を通じて、 少量持続的に注入することにより、 膨らんだ瘤内でその注射剤の組成 物が血液と混じり渦流滞留を生じ、 局所的な作用を現し、 動脈瘤膨大部は基質化 し、 血管膨大部は修復して、 正常な血管が形成される。 このように、 本発明に係 る治療用注射剤を病変異常組織に注入することにより、 手術によらず非観血的 に、 病変異常組織を治療することができ極めて有用である。
重度の痔核は、 痔静脈の慢性的、 持続的な異常拡張によるもので、 肛門の歯 状線を境として上部の口側には内痔核、 下部の肛門側には外痔核が発生する。 本 発明に係る治療用注射剤を、 痔核を支配している上直腸動脈の分岐末梢部に、 直 接注入することにより、 痔核の硬化 ·繊維化及び血管閉塞が生じ、 痔核を消失さ せて、 患部を回復することができる。
また、 肝に発生した腫瘍は、 異常新生血管に富み、 動脈血流が盛んであるの で、 本発明に係る注射剤を、 カテ-テルの先端を肝固有動脈から腫瘍発生部位の 高次分枝動脈へ導いて、 直接注入すれば、 腫瘍血管を閉塞し、 腫瘍の発育を停止 させ、 腫瘍細胞のアポトーシスを経て腫瘍を消失させることができ、 極めて高い 治療効果が得られる。
要するに、 本発明に係る病変異常組織の治療用注射剤は、 特に脳動脈瘤、 痔 核、 肝腫瘍血管などの病変異常組織を修復し、 新生異常血管を消失させて、 その 病変異常組織に対して優れた治療効果を発揮することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 0. 0 1モルないし 0. 5モル濃度の水溶性アルミニウム化合物と、 前 記水溶性アルミニウム化合物に対して 0. 5%ないし 2 5. 0%の割合のタン二 ン酸と、 亞硫酸水素ナトリウムとからなる組成物であって、 前記組成物の PHが 1 . 5ないし 3. 5であることを特徴とする病変異常組織の治療用注射剤。
2 請求の範囲第 1項に記載の病変異常組織の治療用注射剤において、 更に 多価アルコールまたは糖類が含有されていること。
3 請求の範囲第 1項に記載の病変異常組織の治療用注射剤において、 更に キレート剤が含有されていること。
4 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の病変異常組織の 治療用注射剤において、 前記水溶性アルミニウム化合物が、 塩化アルミニウム、 硫酸アルミニウム、 炭酸アルミニウム、 酢酸アルミニウム、 硝酸アルミニウム、 乳酸アルミニウム、 酒石酸アルミニウム、 サリチル酸アルミニウム、 硫酸アルミ ニゥムナトリウム、 硫酸アルミニウム力リゥム、 硫酸アルミニウムセシウムまた は硫酸アルミニウムアンモニゥムであること。
5 請求の範囲第 2項に記載の病変異常組織の治療用注射剤において、 前記 多価アルコールまたは糖類がマンニトール、 フラクトース、 キシリ トール、 グル コース、 ガラク トース、 マンノース、 ラク トースまたはグリセリ ンであること。
6 請求の範囲第 3項に記載の病変異常組織の治療用注射剤において、 前記 キレー卜剤がクェン酸ナトリウムであること。
7 請求の範囲第 1項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の病変異常組織の 治療用注射剤において、 前記水溶性アルミニウム化合物が 0. 03ないし 0. 3 モルの割合で含有されていること。
8 請求の範囲第 1項ないし第 7項のいずれか 1項に記載の病変異常組織の 治療用注射剤において、 前記タンニン酸が前記水溶性アルミニウム化合物に対し て 1 %ないし 20%の割合で含有されていること。
9 請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれか 1項に記載の病変異常組織の 治療用注射剤において、 前記タンニン酸が 0. 05%ないし 1 0. 0%の割合で 含有されていること。
1 0 請求の範囲第 9項に記載の病変異常組織の治療用注射剤において、 前 記タンニン酸が 0. 1 %ないし 5. 0%の割合で含有されていること。 1 1 請求の範囲第 1項ないし第 1 0項のいずれか 1項に記載の病変異常組 織の治療用注射剤において、 前記亜硫酸水素ナトリウムが 0 . 0 5 %なぃし0 . 5 %の割合で含有されていること。
1 2 請求の範囲第 1 1項に記載の病変異常組織の治療用注射剤において、 前記亜硫酸水素ナトリウムが 0 . 1 %なぃし0 . 3 %の割合で含有されているこ と。
1 3 請求の範囲第 2項または第 5項に記載の病変異常組織の治療用注射剤 において、 前記多価アルコールまたは糖類が、 生理食塩水に比べて、 浸透圧が約 3倍ないし 1 5倍になるように含有されていること。
1 4 請求の範囲第 1 0項に記載の病変異常組織の治療用注射剤において、 前記多価アルコールまたは糖類が、 生理食塩水に比べて、 浸透圧が約 4倍ないし 8倍になるように含有されていること。
1 5 請求の範囲第 1項ないし第 1 4項のいずれか 1項に記載の病変異常組 織の治療用注射剤において、 前記組成物の P Hが 2ないし 3であること。
1 6 水溶性アルミニウム化合物と、 タンニン酸と、 酸化防止剤としての亞 硫酸水素ナトリウムとからなる組成物を、 必要に応じての P Hが 1 . 5ないし 3 . 5になるように調製した後、 真空条件下でおよび または不活性ガスの存在 下で更に調製することを特徴とする病変異常組織の治療用注射剤の製造方法。
1 7 水溶性アルミニウム化合物と、 タンニン酸と、 酸化防止剤としての亞 硫酸水素ナトリウムとからなる組成物を、 必要に応じて p Hが 1 . 5ないし 3 . 5になるように調製することによって得た病変異常組織の治療用注射剤を、 力テ 一テルまたは注射針を用いて病変異常組織に直接投与することを特徴とする病変 異常組織の治療用注射剤としての用途。
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