WO1993015065A1 - Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient - Google Patents

Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient Download PDF

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WO1993015065A1
WO1993015065A1 PCT/JP1993/000078 JP9300078W WO9315065A1 WO 1993015065 A1 WO1993015065 A1 WO 1993015065A1 JP 9300078 W JP9300078 W JP 9300078W WO 9315065 A1 WO9315065 A1 WO 9315065A1
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unsubstituted
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pharmaceutically acceptable
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PCT/JP1993/000078
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French (fr)
Inventor
Tatsuki Shiota
Takumi Takeyasu
Kenichiro Kataoka
Tsutomu Mochizuki
Hirofumi Tanabe
Mikio Ota
Masatoshi Kanoh
Hisao Yamaguchi
Original Assignee
Teijin Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzovirane derivative, a method for producing the same, a use as a medicament, and a pharmaceutical composition having the same. More specifically, the present invention relates to a benzovirane derivative and a urea group substituted with an acylamino group or a substituted urea group on an aromatic ring. And pharmaceutically acceptable acid adducts thereof, their production methods, pharmaceutical compositions containing them, and their use as antihyperlipidemic agents.
  • Background art
  • arteriosclerosis is extremely important as a cause of various cardiovascular diseases, and active research is being conducted with the aim of suppressing the progression of atherosclerosis or regressing atherosclerosis.
  • drugs that reduce cholesterol in serum and arterial walls have been found to be useful, no ideal drug with clear clinical effects and few side effects has been realized.
  • acyl cholesterol A—cholesterol acyl transferase is important. It is known that he plays the role 'J.
  • ACAT enzyme inhibitors include, for example, urea derivatives (reference text) Contributions: J. Med. Chem., Vol. 29, p. 1131 (1986), JP-A-63-316761, JP-A-11-93569, etc.) Pamide derivatives (Reference: JP-A
  • An object of the present invention is to provide a novel benzovirane derivative and a method for producing the same, and to provide a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient and an antihyperlipidemic agent thereof.
  • X is independently unsubstituted If Ku Substituted c 7 ⁇ c 20 alkyl group, unsubstituted if Ku Substituted c 7 ⁇ c z. Alkoxy key sheet group, c 7 unsubstituted also rather was replaced ⁇ c 2. Ashirua Mi amino group, unsubstituted if clause substituted C, 3 ⁇ C 3. Alkylamino group, unsubstituted or substituted
  • R 1 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, an unsubstituted or substituted d-C 6 lower alkyl group, an unsubstituted or substituted d-
  • R z to R 7 are each independently a hydrogen atom or unsubstituted or substituted
  • R 8 is C 6 ⁇ C 2 hydrogen atoms or unsubstituted substituted or is substituted.
  • R 1 C and R 11 each independently represent a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted C, to C 6 lower alkyl group, or R ′ ° and R 11 are taken together.
  • C 6 C 3 ⁇ (7 good rather R 12 also form a carbon ring is a hydrogen atom, an unsubstituted if Ku d -C 19 alkyl properly substituted is that is an alkenyl group, also unsubstituted is properly substituted Te ⁇ C 19 Ari group, unsubstituted if Ku is C 6 ⁇ C 19 ⁇ reel alkyl group substituted or group (wherein the formula one A- Z- B, A is d -C I2 alkyl Le, Group, Z is oxygen atom, sulfur atom or formula (V0I):
  • R 13 represents a hydrogen atom, a C, -C 6 lower alkyl group or a C! -C 6 lower acyl group, or R 13 forms a cyclic amine together with B at best, through the annular oxygen atom in the case of forming a Amin, sulfur atom or d ⁇ C 6 lower alkyl group properly is C 6 ⁇ 19 ⁇ reel alkyl nitrogen atom which may be substituted with a group, to form a cyclic ⁇ Mi emissions represent also may); B is properly be unsubstituted was substituted C: alkyl ⁇ C 19, unsubstituted C 1 also properly was replaced ⁇ C 19 7 Represents a aryl group or an unsubstituted or substituted CC, 9 arylalkyl group)) or a formula (K):
  • R '4 are independently, C substituted, ⁇ C 14 alkyl group, a substituted ⁇ C alkoxy group, a substituted d ⁇ C 14 Ashirua Mi amino group, substituted C, ⁇ C 14 alkylamine Mi amino group, substituted (: ⁇ ⁇ Ji Arukiruoki aryloxycarbonyl group, a substituted C, ⁇ C, 4 ⁇ sill group, substitution has been C, represents-C 14 ⁇ Shiruokishi group; R 15 is independently represent a hydrogen atom - a halogen atom, an unsubstituted C, ⁇ C 14 alkyl group, the unsubstituted
  • an unsubstituted c, to c 14 Arukiruoki scolding Boniru group, unsubstituted c, to c 14 ⁇ sills group, unsubstituted c, represents a to c 14 ⁇ shea Ruokishi group;
  • p is Represents an integer of 1 to 5;
  • q represents an integer of 0 to 4; P and q together do not exceed 5);
  • Benzopira emissions derivatives and pharmaceutically adducts with acceptable acid carbon number of the sum of R 11 and R 12 is represented by 6 or more in which] is provided.
  • a method for producing the benzopyran derivative and a pharmaceutically acceptable acid adduct thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, and an antihyperlipidemic agent thereof Is done.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies on benzopyran potatoes, and as a result, have found a novel benzopyran derivative having a substituted urea group and a phenylamino group on its aromatic ring, and more surprisingly, The present inventors have found that these novel compounds have an ACAT oxygen inhibitory effect, reduce cholesterol in the blood or in the arterial wall, and exhibit an excellent therapeutic effect, and arrived at the present invention.
  • C 7 ⁇ C 2 X is also properly unsubstituted independently substituted.
  • Alkyl group, C 7 also unsubstituted properly is substituted -C 2.
  • Alkoxy groups, C 7 also unsubstituted properly is substituted -C 2.
  • Alkylamine amino group, unsubstituted well is properly substituted C 8 ⁇ C zo alkyl O alkoxycarbonyl group, unsubstituted substituted or is C B ⁇ C 20 Ashiru group substituted, unsubstituted substituted or is C 13 ⁇ substituted c z .
  • C 7 ⁇ C 20 alkyl group C 7 ⁇ c zo of ⁇ (linear also is properly branched) or cyclic alkyl group (hereinafter, unless otherwise specified in Japanese in the present invention, the alkyl group Straight or split chain or cyclic alkyl groups are included), for example, heptyl, decyl, eicosinole, 2,2-dimethyoctyl, cyclohexylbutyl, etc. Can be mentioned.
  • the alkyl group of Alkoxy groups comprising a hydroxy group such as heptyloxy, decyloxy, eicosiloxy, 2-methyl-decyloxy, cyclopropylpropyloxy, and the like can be mentioned.
  • the alkylamine amino group the same if Ku different C, ⁇ C, 5 alkyl group mono- If Ku made from Jiarukirua Mi amino group, such as O click Chirua Mi Bruno, N- decyl _ N-menu Chirua Mi Bruno, di And a dodecylamino group.
  • an alkyloxycarbonyl group consisting of a C B -C 20 alkoxy group and a carbonyl group, for example, heptyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl,
  • the C 8 ⁇ C 20 ⁇ The sill group Al kills groups and consisting of a carbonyl group ⁇ Sill group of a hydrogen atom and C 7 ⁇ C 19, for example Okutano I le, Bae Ntadeka Lee le, 3, 3 - Kisano I to Jechiru And the like.
  • the aryloxy group is an aryloxy group consisting of an aryl group of C 6 to C Z0 and an alkoxy group, for example, phenyloxy,
  • Examples of the substituents for the above-mentioned substituted alkyl group, alkoxy group, acylamino group, alkylamino group, alkyloxycarbonyl group, acyl group, acyloxy group, aryl group, aryloxy group of X include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, Examples thereof include an amino group, an alkoxy group, and an aryloxy group.
  • Examples of such a substituted alkyl group include, for example, a methoxydecyl group.
  • C 7 also unsubstituted properly is substituted ⁇ C 2.
  • ⁇ alkoxy group an unsubstituted if Ku C 13 ⁇ C 30 alkyl amino group substituted is preferred.
  • R 1 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, an unsubstituted or substituted d-C 6 lower alkyl group, an unsubstituted or substituted -C 6 lower alkoxy group, a hydroxyl group, a nitrogen atom, Shiano group, unsubstituted substituted or is substituted C, ⁇ C 6 lower Ashiruamino group, unsubstituted substituted or is substituted C, ⁇ C 12 alkylamino group, C t ⁇ C 7 also unsubstituted properly it is substituted lower alkyl O propoxycarbonyl group, a carboxyl group, unsubstituted substituted or is substituted c, ⁇ C 7 lower Ashiru group or unsubstituted Moshiku was substituted C, ⁇ C i 2 Ashiruokishi group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • a linear (linear or branched) or cyclic lower alkyl group (hereinafter referred to as a lower alkyl group in the present invention, unless otherwise specified, A chain or branched chain or cyclic alkyl group), for example, methyl, Chinore, Isobu-guchi Pinore, tert-butylinole, sec-butylene, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclohexyl group and the like.
  • Examples thereof include an acyl group consisting of an alkyl group and a carbonyl group, such as acetyl, propyl, butanol, and benzoyl groups.
  • C is a ⁇ C, 2 of Ashiruokishi group, C, ⁇ C, 2 Ashiru group and Okishi comprising a group ⁇ Shiruokishi group, for example, ⁇ cell butoxy, propanoate Iruokishi, butanol I Ruokishi, Benzoi Ruokishi group Can be mentioned.
  • R 1 examples include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group and the like.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an unsubstituted or substituted lower alkyl group, or an unsubstituted or substituted lower alkoxy group.
  • R 2 to R 7 are each independently a hydrogen atom or unsubstituted or substituted d to C T. It may represent an alkyl group, or R Z and R 3 may together represent an oxygen atom, R 4 and R 6 may together represent a carbon-carbon bond, R 6 and R 7 it may form a carbocyclic ring of C 5 ⁇ C 7 Te summer together.
  • the alkyl group include alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, and isopropyl, pentyl, 2,2-dimethyloctyl, and decyl groups. Among them, when R 2 to R 7 represent a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group can be mentioned, and more preferably a hydrogen atom can be mentioned. .
  • R 8 is a hydrogen atom or unsubstituted or substituted C 6 to C Z. Ariru group, unsubstituted substituted or is C 5 ⁇ C 2 substituted by other than 1-position. A cycloalkyl or cycloalkenyl group. Or formula (VI):
  • Halogen group as a halogen group c, ⁇ c 14 alkyl groups, alkoxy key sheet group, ⁇ Shirua Mi amino group, mono- or Jiarukirua Mi amino group, Arukiruoki aryloxycarbonyl group, an aromatic substituted by such ⁇ Sill group or is Ashiruokishi hydrocarbon group Represents These substituents also further halogen atom, a hydroxyl group, two collected by filtration group, shea Anomoto, c, ⁇ c 10 alkoxy key sheet group, c 6 ⁇ c,.
  • Aryloxy group
  • R 8 is preferably p-fluorophenyl, P-decylphenyl, P-methoxyphenyl, p-decyloxyphenyl, p-decylaminophenyl, p-decylmethylphenyl. Nophenyl, 6- (P-chlorophenol), 6-butyloxyphenyl, etc. can be mentioned.
  • Unsubstituted also rather is C 5 ⁇ C 2 substituted by other than 1-position.
  • it represents a cycloalkyl or cycloalkenyl group, it is preferably cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexene, 1-isolate, 4-hexyl. Examples thereof include oral hexyl, and 4-decyloxy hexyl.
  • R 10 and each independently represent a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted C i -C 6 lower alkyl group; And RH may be combined to form a carbocyclic ring of connexion C 3 ⁇ C 7 such together.
  • Examples of the C i -C 6 lower alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isoprovicre, pentinole, neopentyl, hexyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, and the like. .
  • R 1 Z is a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted C, -C 19 alkyl or alkenyl group, an unsubstituted or substituted C 6 -C 19 aryl group or an unsubstituted group.
  • Ku represents C 6 ⁇ C 19 ⁇ Li Ruarukiru group substituted.
  • R 8 when R 1 Z is a C 19 alkyl group Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isoptyl, hexyl, isohexyl, octyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, nonadecyl, Jacosyl, 1, 1—Dimethyl heptyl, 1, 1—Dimethyl decinole, 1, 1, 12, 12, 12—Tetramethyl tildedecyl, 1—Methyltridecyl, 1—Desilcyclo Hexyl, 1-desicoleciclolopentinole, 1-dodecizoleciclobrovinole, 1-cyclohexyl-1- 1-methylinoethyl and 1-ethylooctyl.
  • R 8 When R 12 is a C z -C, 9 alkenyl group, preferred examples of R 8 include probenyl, isopentenyl, hexeninole, 8 — tri-deseninole, 8 — hebutadecenyl, 9 — Octadecenyl, 8, 11 ⁇ Ptadecagenil, 1,
  • R 8 when R 12 is a C 6 -C 19 aryl group include benzyl, 1-phenylcyclopentyl, 1-phenylethyl and 1-methyl (2-pyridyl) ethyl. And so on.
  • Preferred examples of R 8 when 1 to 12 are ⁇ 6 to C 19 arylalkyl groups include an arylalkyl group consisting of an aromatic ring hydrocarbon and an alkyl group, and an aromatic group containing a hetero atom.
  • Arylalkyl group consisting of an aromatic group compound and an alkyl group, for example, 2-phenylethyl, 8-phenyloctyl, 1,1-dimethyl-11-phenyldecinole, 1-n-zinolecyclopentyl, (1-phenylazolecyclopentyl) methyl Chill, 1, 1—dimethyl-1— (1—methyl-1,2,3,4—tetrahydroquinoline-1—6-butyl) butyl, 1,1 dimethyl—7—pyridylheptyl And 2,2-diphenylethyl.
  • R 1 Z is a group represented by the formula A—Z—B (where A is a C 1, C 2 to C 12 alkyl group, Z is an oxygen atom, a sulfur atom, or a formula (VI): One N—
  • R 13 is a hydrogen atom, C, rather also ⁇ C 6 lower alkyl group designates an ⁇ C 6 lower ⁇ sills group, or R 13 forms a connexion annular ⁇ Mi emissions such with B
  • an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may be substituted with a C 6 to C 6 lower alkyl group or a C 6 to C 19 arylalkyl group represents may form a cyclic ⁇ Mi emissions
  • B is unsubstituted If Ku is substituted C 6 ⁇ C 1 9 alkyl group, an unsubstituted if Ku C 6 ⁇ C 19 substituted in ⁇ A substituted or unsubstituted or substituted C 6 -C 19 arylalkyl group).
  • the lower alkyl group and lower acyl group for R 13 have the same definitions as the lower alkyl group and lower acyl group for R 1, and the same preferable examples are also given as preferred specific examples.
  • 13 ⁇ 4 13 forms a connexion annular ⁇ Mi emissions such with 8, 1 - pyro Li Jiniru, Biperi Gino, Moruho Li Roh, Chiomoru ho Li Bruno, 4 - main Chiru 1 —Piperazinyl and 4-benzyl-1-piperazinyl.
  • Alkyl group in B is the table the same definition as the alkyl group in our Keru lower alkyl group or R 1 z in R 1, the preferred embodiment also include the same examples.
  • ⁇ Li Lumpur groups and ⁇ Li Ruarukiru group in B represent the same definition as ⁇ Li Lumpur groups and ⁇ Li one Ruarukiru group in R 12, the preferred embodiment also include the same examples.
  • R 12 is a group represented by the formula—8—Z—B, preferred specific examples of R 8 include 6-isobutoxyhexyl and 6—P—cyclohexenophenoxy.
  • each group of R 12 may be one or more of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a lower acylamino group, and a lower alkylamino group. May be substituted by a lower alkyloxycarbonyl group, a carboxyl group, a lower acyl group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • the definition of these substituents is the same as that of R 1 , and preferred examples thereof are also the same.
  • R 8 containing R 12 substituted by these substituents include 10-ethoxycarbonyldecyl, 2— (p—ditrophenyl) ethyl, and 7—P—close Hue 2 1, 1 —dimethyl heptyl, 4 1 P — isobutyl fu 2 1 1, 1-dimethylbutyl, 1-(3-benzoyl propyl) cyclopentyl, 4-p-getylaminophenol _ 1, 1-dimethylbutyl, 6-p-ethoxyfeninole 1, 1 — Dimethyltinylhexyl, (1 — m_cyanophenylcyclopentyl) methyl, (l—p—Dimethylaminophenylylopentyl) methyl and (1—p—methoxyphenylpentyl) Pentyl ) And methyl.
  • R 9 in the above formula (I) represents a hydrogen atom or a C, to C 6 lower alkyl group.
  • the lower alkyl group has the same definition as the lower alkyl group for R 1 , and preferred examples thereof include the same examples.
  • R 8 is the formula (IX):
  • R 14 is substituted independently C, ⁇ C alkyl group, a substituted d ⁇ C "an alkoxy group, substituted C, ⁇ 14 ⁇ Shirua Mi amino group, substituted C, ⁇ C, 4 alkylamine amino represents group, d ⁇ substituted C 1 4 alkyl Ruoki aryloxycarbonyl group, a substituted d ⁇ C 14 ⁇ sill group, a substituted C, ⁇ C, 4 ⁇ Shiruoki sheet group.
  • Substituents such as those substituted d ⁇ C 14 alkyl group, halogen atom, ⁇ C 13 alkyl ⁇ , C, ⁇ C 13 alkoxy key sheet group, C 6 ⁇ c 13 ⁇ Li Ruokishi group, d ⁇ C 13 ⁇ Li Lumpur group, C! ⁇ C 1 3 Ashiru amino group, c s ⁇ C B cyclic amino group, c, to c 13 mono- or di ⁇ Rukinorea amino group , C2 ⁇ C! 3 alkyloxycarbonyl group, C 1 to
  • substituted -C alkyl group examples include, for example, trifluoromethyl, 6-methoxyhexyl, 4-chlorophenoxymethyl, and 2- (4-methoxyethoxyphenyl) ethyl. Can be done.
  • Substituted ⁇ C alkoxy groups include, for example, chloromethoxy, 6-methoxyhexyloxy, 6- (4-chlorophenoxy) hexyloxy, and 2— (4-methoxymethoxyphenyl) Examples include ethoxy, 2-piveridinoethoxy, and 2-morpholinoethoxy groups.
  • Examples of the substituted -C "amino group include chloroacetylamino, 6-methoxyhexanoylamino, 4-chlorobenzoylamino, and 4-methoxyphenylaminoamino. And the like.
  • substituted C T -C alkylamino group a mono- or di-alkylamino group consisting of the same or different d-C 14 -substituted alkyl groups, for example, chloromethylamino, (B) benzene dimethylamino, di (6-methoxyhexyl) amino, di (4-t-butyloxyphenylethyl) amino group and the like.
  • Substituted ⁇ C "alkyloxycarbonyl groups include, for example, chloromethoxycarbonyl, 6-methoxyhexyloxycarbonyl Bonyl, 6— (4-cyclohexyl) hexylcarbonyl. 2— (4-Methoxymethoxyphenyl) ethoxycarbonyl group and the like.
  • Examples of the substituted C, to C, 4 acyl groups include, for example, chloroacetyl. 6-methoxyhexanoyl, 41-cyclohexylbenzoyl, 4-methoxyhexyl, A acetyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the substituted C, -C acyloxy group include chloroa-cetyloxy, 6-methoxyhexanoyl noreoxy, 4-cyclohexabenzoyloxy, and 4-methoxyphenylacetyloxy. And the like. R 1 among them. And with C substituted is, ⁇ C 14 an alkoxy group or a substituted C, ⁇ C, 4 alkylamine Mi amino group is good or arbitrary.
  • R 15 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, an unsubstituted C, to C 14 alkyl group, an unsubstituted C, to C 14 alkoxy group, an unsubstituted C, to C 14 acylamino group, unsubstituted ⁇ C 14 alkylamine Mi amino group, an unsubstituted C, ⁇ (: 14 alkyl O alkoxycarbonyl group, an unsubstituted C, ⁇ C 14 ⁇ shea group, an unsubstituted C, and ⁇ C 14 Ashiruokishi group
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the unsubstituted C alkyl group include methyl, ethyl isopropyl, and cycloalkyl. Xyl, decyl, tetradecyl groups and the like can be mentioned.
  • Examples of the unsubstituted C, -C alkoxy group include methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclohexyloxy, decyloxy, and tetradecyloxy groups.
  • Examples of the unsubstituted 14 amino group include acetyl amino and prono. Nilamino, Isobutanoylamino, Cyclohexylcacrebonylamino, Decanoylinorea, Tetradecanoylamino And the like.
  • the unsubstituted d ⁇ C 14 alkylamino groups same or properly mono Moshiku the dialkyl Rua amino groups consisting of different unsubstituted ⁇ C 1 4 alkyl group, for example Mechirua amino, Echirua Mino, diisopropyl Sopurobiru ⁇ Mino And methylcyclohexylamino and decylamino groups.
  • Examples of unsubstituted C, -C, 4 alkyloxycarbonyl groups include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, tetradecyl And the like.
  • Examples of the unsubstituted d to C acyl group include acetyl, propanol, isobutanoinole, decanol, and cyclohexylacetyl group.
  • Examples of the unsubstituted -C acyloxy group include acetyloxy, propanoloxy, isobutanoyloxy, decanoyloxy, cyclohexylacetyloxy and the like.
  • R 15 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an unsubstituted C 1 to C 14 alkyl group or an unsubstituted alkoxy group.
  • P represents an integer from 1 to 5
  • q represents an integer from 0 to 4
  • P and q together do not exceed 5.
  • R "is as is. ⁇ C 6 lower alkyl group represents a hydrogen atom or d ⁇ C 6 lower alkyl group include methylation, Echiru, Lee Sopurobiru, shea Kuropenchirume ethyl group or the like.
  • n 0 to 3. Also, m and n do not exceed 3.
  • 0 represents 0 or 1.
  • 0 represents a silamino group
  • 0 represents a mono- or di-substituted urea group.
  • the benzopyran derivative of the present invention may have a basic group in the molecule, and in this case, may be an acid adduct.
  • examples include mineral acids such as hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and carbonic acid, and organic acids such as citric acid, lingoic acid, oxalic acid, tartaric acid, fumaric acid, and methanesulfonic acid.
  • the following compounds can be mentioned as preferred specific examples of the benzovirane derivative represented by the formula (I). Further, the compound of the present invention includes all optical isomers when the compound has an asymmetric carbon in its structural formula.
  • the substituents on the benzoviran ring in the compounds of the above specific examples (101) to (220) are the same, and the benzoviran ring is represented by R 2 And R 3 are each independently a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted C t or C 10 alkyl group, such as a benzopyran derivative such as a chroman derivative, wherein R 2 and R 3 are linked together to form an oxygen atom R 4 and R 6 together represent a carbon-carbon bond and do not represent a carbon-carbon bond, such as a benzomannan derivative, and R z and R 3 together represent an oxygen atom, and R Benzovirane derivatives in which 4 and R 6 together represent a carbon bond, for example, those having a mother nucleus of any benzovirane ring selected from 4-oxobenzovirane derivatives are used.
  • the nucleus of any benzovirane ring selected from 4-oxobenzovirane derivatives are used.
  • the benzopyran ring substituent is a benzopyran derivative wherein the substitution position of the group Z is the 8-position or 5-position, particularly the 8-position, of the benzopyran ring, and pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a pharmaceutically acceptable acid addition product in which the group Z is substituted at the 8-position of the benzoviran ring and a substituent other than a hydrogen atom is present at the 7-position.
  • the body can be mentioned as preferred.
  • C 7 to C 2 in which the substituent at position 7 of the benzovirane ring is unsubstituted or substituted.
  • Benzopyran derivatives which are alkoxy groups and their pharmaceutically acceptable And C 2 to C 2 , in which the substituent at position 7 of the benzopyran ring is unsubstituted or substituted.
  • Benzovirane derivatives which are an alkoxy group or the substituent at the 7-position of the benzopyran ring is the group X and the group Z has 7 or less carbon atoms, and pharmaceutically acceptable acid adducts thereof are also preferred. It can be mentioned as.
  • benzoviran derivatives in which the substitution position of group Z is the 8-position of the benzovirane ring.
  • benzoviran derivatives in which the group Z is located at the 8-position of the benzopyran ring and a substituent other than a hydrogen atom at the 7-position, and pharmaceutically acceptable acid adducts thereof. .
  • the benzopyran ring in the case where the substituent of the benzopyran ring in the compound of the formula (I) of the present invention is as described above is preferably chroman, chromanone and 4 Monooxobenzovirane derivatives. Among them, chromanone derivatives are preferred.
  • R 1 to R,, X, m, n are the same as the definitions of R 1 to R 7 , X, m, n in the formula (I), respectively]
  • the 1-benzopyranylyl cyanate represented by the above formula (H) can be produced according to a conventionally known method.
  • it can be obtained by a Hoffman decomposition method of the corresponding carboxylic acid amide, a thermal decomposition reaction of the carboxylic acid azide, or by reacting the corresponding amine with phosgene or a homologous reagent thereof.
  • the amines represented by the above formula (E) can be produced according to a conventionally known method.
  • the production method provided by the present invention is, for example, a method represented by the above formula (H) 1
  • the reaction can be carried out by reacting 1 equivalent of benzovinylanisocyanate with 0.2 to 5 equivalents of the amine represented by the formula (m) in the absence or presence of a solvent.
  • the reaction temperature ranges from 20 to 150 ° C, preferably from room temperature to 100 ° C, and the reaction time is usually within 72 hours.
  • the reaction solvent for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black form, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran, and ethyl acetate
  • Non-protonic polar solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide are used.
  • the desired benzopyran derivative II represented by the above formula (I) is isolated by ordinary separation and purification procedures, that is, extraction, recrystallization, and chromatography. Can be. Further, they can be converted into pharmaceutically acceptable acid adducts by a usual method.
  • R 1 to R 7 and X, m, and n are each in the above formula (I)! ? 1 ⁇ R 7 and X, m, are as defined for ⁇ ]
  • R 8 is the same as defined for R 8 in formula (I) above, by reacting with an isocyanate represented by the formula:
  • 1-Benzovilanylamine represented by the above formula (W) can be produced according to a conventionally known method [Reference: J. Indian Chem. Soc., Vol. 37, p. 217 (I960)]. .
  • the isocyanates represented by the above formula (V) can be produced according to a conventionally known method.
  • the production method provided by the present invention is, for example, a method comprising the step of mixing one equivalent of 1-benzoviranilamine represented by the above formula (IV) and 0.2 to 5 equivalents of the isocyanates represented by the above formula (V) without solvent. The reaction can be carried out under reduced pressure or in the presence of a solvent.
  • the reaction temperature is from —20 to 150 ⁇ (:, preferably from room temperature to 100 ° C, and the reaction time is usually within 72 hours.
  • the reaction solvent include dichloromethane and chromium.
  • Norogenated hydrocarbons such as mouth form, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, dimethylformate
  • Non-protonic polar solvents such as amide and dimethyl sulfoxide are used.
  • the desired chromone derivative represented by the above formula (I) can be isolated by performing ordinary separation and purification operations, that is, extraction, recrystallization, and chromatography. They can be converted into pharmaceutically acceptable acid adducts by a conventional method.
  • R 8 is the same as defined for R 8 in formula (I) above, by reacting with a carboxylic acid or a reactive derivative thereof represented by formula (I): It is possible to provide a method for producing a benzoviran derivative which is 0, that is, a benzopyran derivative having an acylamino group and an acid adduct.
  • the 1-benzoviranylamine represented by the above formula (IV) can be produced according to a conventionally known method as described above.
  • the carboxylic acids represented by the above formula (VI) or reactive derivatives thereof can be produced according to a conventionally known method.
  • the production method provided by the present invention comprises, for example, a condensing agent, wherein 1 equivalent of 1-benzovinylamine represented by the above formula (IV) and 1 to 5 equivalents of carboxylic acids represented by the above formula (V) are used.
  • 1 to 2 equivalents of dihexyl hexyl carbodiimide and 0.1 to 1.5 equivalents of basic amines, such as triethylamine, viridin, and 4-dimethylmethylaminoviridine are reacted in the presence of a solvent. Can be implemented.
  • the reaction temperature is in the range of from 20 to 150 ⁇ (, preferably room temperature to 100), and the reaction time is usually within 72 hours.
  • a reactive derivative of 1 equivalent of 1-benzopyranylamine represented by the above formula (IV) and a carboxylic acid represented by the above formula (VI), such as the corresponding carboxylic acid chloride or acid anhydride 1 The reaction can be carried out by reacting with 5 to 5 equivalents in the presence of a solvent.
  • the reaction temperature is in the range of —20 to 150 ⁇ (: preferably 1 to 10 to 100), and the reaction time is usually within 72 hours.
  • reaction solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black form, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and ethers such as methyl ether and tetrahydrofuran.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black form
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ethers such as methyl ether and tetrahydrofuran.
  • Non-protonic polar solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide are used.
  • 0.1 to 1.5 equivalents of a basic amine for example, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine or the like may be added.
  • the desired benzopyrane derivative represented by the above formula (I) can be isolated by ordinary separation and purification procedures, that is, extraction, recrystallization, and mouth chromatography. it can. Further, they can be converted into pharmaceutically acceptable acid adducts by a usual method.
  • the benzoviran derivative and the pharmaceutically acceptable acid adduct thereof provided by the present invention have an ACAT enzyme inhibitory effect and are excellent in reducing total cholesterol and LDL in blood, liver and arterial wall. Has pharmacological effects. Therefore, it is useful for suppressing the progress of hyperlipidemia such as arteriosclerosis and for regression.
  • the benzopyran derivative and the pharmaceutically acceptable acid adduct thereof provided by the present invention can be administered orally or parenterally.
  • Oral dosage forms include, for example, tablets, powders, granules, capsules And the like.
  • Formulations include excipients such as lactose, starch, microcrystalline cellulose, binders such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium acrylate, It can be formed by a usual method using a disintegrant such as sodium hydrogencarbonate or sodium laurate. Powders and granules can be formed by the same method. Capsules are formed by filling capsules such as gelatin with powder-granules.
  • parenteral preparations include transdermal preparations such as suppositories and patches, and injections.
  • the dose of the benzopyran derivative and the pharmaceutically acceptable acid adduct thereof provided by the present invention varies depending on the degree of the disease, the age of the patient, the sex, etc., but is usually 1 to 500 mg / day per adult. is there,
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, 50.9 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 51.4 mg of 8—amino-1-decyloxy 4—kuguchi mannon.
  • N- (2-chloroethyl) viridine as in Example 12, use N- (7-methoxy41-chromonone-18-yl) -14-hydroxylbenzoylamide 50 mg. The reaction was performed to obtain 24 mg of the title compound.
  • Bovine serum albumin 0.5 mg Zml Microsomal fraction containing dimethyl sulfoxide of analyte compounds (compounds obtained in Examples 1, 3 to 5 and 7 to 14) in buffer solution A containing various concentrations The solution was added at 1% VV and heated at 37 • C for 5 minutes.
  • a male ginger rat weighing 200 g was freely fed on a normal diet (CD-2, manufactured by CLEA Japan) and preliminarily reared for 7 days.
  • a cholesterol and fat enriched diet (2% cholesterol, 1% cholic acid, 20% strength zein, 45% granulated sugar, 12% coconut oil, 4% KC blocks, They were fed 1% mixed vitamin, 7% mixed mineral and 8% dried fish powder (manufactured by Nippon Clear Co., Ltd.) freely and bred for 3 days.
  • the test compound of the present invention (the compound obtained in Examples 1 and 11) was administered once daily for 3 days to the above test animals at an oral dose of 0.3 mg / kg body weight. did. For target animals Received only vehicle.
  • test animals were fasted 8 hours after the last dose, and the test animals were sacrificed 16 hours after the fast. Serum cholesterol levels were measured for each animal.
  • Example 1 A tablet having 30 mg of the compound of Example 1 was produced according to the following formulation. ⁇ Example 1 30 mg of compound
  • a novel benzovirane derivative can be obtained, and a drug for anti-arteriosclerosis or anti-lipidemia can be obtained.

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Description

明 細 書 ベンゾピラ ン誘導体、 その製造法およびそれを有効成分とする医薬 製剤 技術分野
本発明は、 新規なベンゾビラ ン誘導体、 その製造法、 薬剤として の用途およびそれを舍有する医薬組成物に関し、 さ らに詳し く は、 ァシルァ ミ ノ基または置換された尿素基を芳香環上に有するベンゾ ビラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体、 それらの製 造方法、 それらを舍有する医薬組成物およびそれらの抗高脂血症用 薬剤としての用途に関する。 背景技術
動脈硬化症は種々の循環器疾患の要因として極めて重要なこ とは 周知のこ とであり、 動脈硬化症の進展の抑制、 あるいは動脈硬化症 の退縮を目指して、 活発な研究がなされている。 特に血清中や動脈 壁中のコ レステロールを低下させる薬剤は有用性が認められてはい るものの、 その臨床効果が明確で副作用の少ない理想的な薬剤は実 現されていない。
—方、 動脈壁中のコ レステロールエステルの蓄積が動脈硬化症の 進展に重要な要因となっているこ とが明らかにされてきた。
また、 小腸粘膜中や動脈壁中のコ レステロールエステルの生成に ァ シルーコ ェ ンザィ ム A— コ レステロールァ シル ト ラ ンスフ ェ ラー ゼ Acy卜 Co A Cholesterol Acy 1 trans f eras e (ACAT) が重要な役害 'Jを 演じているこ とが知られている。
従来、 かかる ACAT酵素阻害剤と して、 例えば尿素誘導体 （参考文 献 ： J.Med.Chem. , 29 巻、 1131頁（1986)、 特開昭 63— 316761号公報、 特開平 1 一 93569 号公報など） ゃァ ミ ド誘導体 （参考文献： 特開昭
63— 253060号公報など） が報告されている。
一方べンゾビラン誘導体に関する報告としては、 ァメ リ力特許第
4, 415, 741号明細書、 ョ一口 ツバ特許第 485984号公開明細書などが あるが、 その中には本発明の化合物についての具体的な開示はなく、 さらにかかるベンゾピラン誘導体が ACAT阻害作用を持つことは知ら れていない。 また、 抗高脂血症作用を有する 6—ァシルァミノ クロ マノ ン類 （参考文献 ；特公昭 60— 15626号公報、 特公昭 60- 35346号 公報） が知られているが、 その作用は本発明の化合物よりも弱く、 またそれらが ACAT阻害作用を持つことは知られていない。 さらに、 尿素基を芳香環上に持つク ロマ ン類 （参考文献； J.Med. Chei, 13 巻、 584頁（1970) ) 、 ロイ コ トリエン拮抗作用等を有する 8 —ァシ ルァ ミ ノ べンゾビラ ン類 （参考文献； 特開昭 61- 50977号公報、 特開 昭 61— 126061号公報、 特開昭 61— 143371号公報、 特開昭 62 - 230760 号公報、 J.Med.Chera., 31 巻、 84頁（1988)) 、 局所麻酔作用を有す る 8 —ァシルァ ミ ノ ク ロマン類 （参考文献 ； Khim.Getrotsikl.Soedin. 320 (1987))も知られているが、 これらのものが抗高脂血症作用およ び ACAT阻害作用を有することは知られていない。 発明の開示
本発明の目的は、 新規なベンゾビラン誘導体およびその製造方法 を提供し、 またそれらを有効成分とする医薬組成物及びそれらの抗 高脂血症用剤を提供するこ とにある。
本発明に従えば、 式 （ I ) ：
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Xは独立に無置換もし く は置換された c 7 〜 c20アルキル 基、 無置換もし く は置換された c 7 〜 c z。アルコ キ シ基、 無置換も し く は置換された c7 〜 c 2。ァシルァ ミ ノ基、 無置換もし く は置換 された C ,3〜 C3。アルキルア ミ ノ基、 無置換もし く は置換された
C 8 〜 C z。アルキルォキ シカルボニル基、 無置換も し く は置換され た c8 〜 cz。ァシル基、 無置換もし く は置換された c 13〜 c2。ァ シ ルォキ シ基、 無置換もし く は置換された C6 〜 c2。ァ リール基、 無 置換もし く は置換された C6 〜 c2。ァ リールォキシ基を表し ； Zは基 ：
- N H C —— e N ^—— R 8
II I °
0 R 9
を表し ；
R 1 は独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 無置換も し く は置換さ れた d 〜 C 6 低級アルキル基、 無置換も し く は置換された d 〜
C 6 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 無 置換もし く は置換された C , 〜 C6 低級ァ シルァ ミ ノ基、 無置換も し く は置換された c , 〜 c 12アルキルア ミ ノ基、 無置換もし く は置 換された C , 〜 C 7 低級アルキルォキ シカルボニル基、 カルボキ シ ル基、 無置換も し く は置換された C , 〜 C 7 低級ァ シル基または無 置換も し く は置換された c , 〜 c 12ァ シルォキ シ基を表し ；
R z 〜R 7 は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換も し く は置 換された C , 〜C ,。アルキル基を表し、 または R2 及び R3 がー緒 になって酸素原子を表してもよ く、 R4 および R6 は一緒になつて 炭素—炭素結合を表わしてもよ く、 R6 および R7 は一緒になつて C5 〜 C7 の炭素環を形成してもよ く ；
R8 は水素原子または無置換もしく は置換された C6 〜 C2。ァリ —ル基、 無置換もしく は 1位以外で置換された C 5 〜 C2。シクロア ルキルもし く はシク ロアルケニル基、 または式 （ I ) ：
R 10
一 C— R 12 ( )
R 11
(式中、 R 1 Cおよび R 11は、 それぞれ独立に、 水素原子または無置 換もしく は置換された C , 〜 C6 低級アルキル基を表し、 または R '°および R 11は一緒になつて C3 〜 ( 7 炭素環を形成してもよ く R 12は水素原子、 無置換もし く は置換された d 〜C19アルキルも しく はアルケニル基、 無置換もしく は置換された C6 〜 C19ァリー ル基、 無置換もし く は置換された C6 〜 C 19ァリールアルキル基、 または式一 A— Z— Bで表される基 （式中、 Aは d 〜C I2アルキ ル基、 Zは酸素原子、 硫黄原子または式 （V0I) ：
- N -
I CM)
R 13
(式中、 R 13は水素原子、 C , 〜 C6 低級アルキル基もし く は C！ 〜 C6 低級ァシル基を示し、 または R 13は Bと一緒になつて環状ァ ミ ンを形成してもよく、 環状アミ ンを形成する場合には酸素原子、 硫黄原子、 または d 〜 C6 低級アルキル基もしく は C6 〜〇 19ァ リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して環状ァ ミ ンを形成してもよい） を表し ； Bは無置換もしく は置換された C： 〜 C19のアルキル基、 無置換もしく は置換された C 1 〜 C197 リ 一ル基または無置換も し く は置換された C C , 9ァ リ ールァル キル基を表す） を表す） 、 または式 （ K ) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 R '4は独立に、 置換された C , 〜 C 14アルキル基、 置換さ れた 〜 C アルコキシ基、 置換された d 〜 C 14ァシルァ ミ ノ 基、 置換された C ,〜 C 14アルキルア ミ ノ基、 置換された（： ^〜じ アルキルォキ シカルボニル基、 置換された C , 〜 C , 4ァ シル基、 置 換された C , 〜 C 14ァ シルォキシ基を表し ； R 15は独立に水素原子- ハロゲン原子、 無置換の C ,〜 C 14アルキル基、 無置換の
アルコキシ基、 無置換の 〜（： 14ァ シルァ ミ ノ基、 無置換の C ,
〜c14アルキルア ミ ノ基、 無置換の c, 〜c14アルキルォキ シカル ボニル基、 無置換の c, 〜c14ァ シル基、 無置換の c, 〜c14ァ シ ルォキシ基を表し ； p は 1〜 5の整数を表し ； qは 0〜 4の整数を 表し ； P と q は合わせて 5を越えることはない） で表される基を表 し ；
R9は水素原子または C ,〜 C 6低級アルキル基を表わし ； そして、 mは 0〜 3の整数であり、 nは 0〜 3の整数であり、 o は 0また は 1であり、 mと nは合わせて 3を越えるこ とはないが、 n = 0の 時は R 8 は式 （K) の基を示し、 n = l 〜 3で o = 0の時は Xの置 換位置がベンゾビラ ン環の 6位又は 7位であり、 0 = 0で Xの置換 位置が 5位又は 8位の場合には R 8 は式 （ M ) の基を示しかつ式 ( ) の基 R '。、 R 11及び R 12の合計の炭素数が 6以上である〕 で表されるベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付 加体が提供される。 本発明に従えば、 また、 前記べンゾピラ ン誘導体およびその薬学 的に許容される酸付加体の製造方法並びにそれらを有効成分として 舍む医薬組成物及びそれらの抗高脂血症用剤が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 ベンゾピラ ン誘薯悴にっき鋭意研究した結果、 置 換された尿素基ゃァシルァ ミノ基をその芳香環上にもつ新規なベン ゾピラン誘導体を知見し、 さらに驚くべきことには、 これらの新規 化合物が ACAT酸素阻害作用を有し、 血中あるいは動脈壁中のコ レス テロールを低下せしめて、 優れた治療効果を示すことを知見して本 発明に到達した。
上記式 （ I ) において、
Xは独立に無置換もしく は置換された C7 〜 C2。アルキル基、 無 置換もしく は置換された C7 〜C2。アルコキシ基、 無置換もしく は 置換された C7 〜C2。ァシルァミノ基、 無置換もしく は置換された C 13〜 C3。アルキルア ミノ基、無置換もしく は置換された C8〜 Czo アルキルォキシカルボニル基、無置換もしく は置換された CB〜 C20 ァシル基、 無置換もしく は置換された C 13〜 cz。ァシルォキシ基、 無置換もしく は置換された c6 〜 c2。ァリール基、 無置換もしく は 置換された c6 〜 c20ァリールォキシ基を表す。
前記 C7 〜 C20アルキル基としては、 C7 〜 czoの鎮祆 （直鎖も しく は分岐状） または環状のアルキル基 （以下、 本発明において特 にことわらない限り、 アルキル基には直鎮もしく は分鎮の鎖状又は 環状のアルキル基が含まれるものとする） 、 例えばへプチル、 デシ ル、 エイ コ シノレ、 2 , 2 —ジメ チルォクチ レ、 シク ロへキシルブチ ル基等を挙げることができる。
前記 C7 〜 CZ。アルコキシ基としては C7 〜 cz。のアルキル基と ォキ シ基からなるアルコ キ シ基、 例えばへプチルォキ シ、 デシルォ キ シ、 エイ コ シルォキ シ、 2 —メ チル一デシルォキ シ、 シク ロペチ ルプロ ピルォキシ基等を挙げるこ とができる。
前記 C7 〜 C 2。ァシルァ ミノ基としては C 7 〜 c 20のァ シル基と ァ ミノ基からなるァシルァ ミ ノ基、 例えばォクタノ ィ ルァ ミ ノ、 デ カノ ィルァ ミ ノ、 3 , 3 —ジェチルプロパノ ィルァ ミ ノ基等を挙げ ることができる。
前記 C 13〜 C 3。アルキルア ミノ基としては、 同一もし く は異なる C , 〜 C , 5のアルキル基からなるモノ もし く はジアルキルァ ミ ノ基， 例えばォク チルァ ミ ノ 、 N—デシル _ N—メ チルァ ミ ノ 、 ジ ドデシ ルァ ミノ基等を挙げるこ とができる。
前記 C 8 〜 C 2。アルキルォキシカルボニル基としては C B 〜 C 20 のアルコキシ基とカルボニル基からなるアルキルォキシカルボニル 基、 例えばへプチルォキシカルボニル、 デシルォキシカルボ二ル、
2 —ェチル— 4 ーブチルドデシルォキ シカルボ二ル基等を挙げるこ とができる。
前記 C 8 〜 C 20ァ シル基としては水素原子及び C 7 〜 C 19のアル キル基とカルボニル基からなるァ シル基、 例えばォクタノ ィ ル、 ぺ ンタデカ イ ル、 3 , 3 —ジェチルへキサノ ィ ル基等を挙げることが できる。
前記 C 13〜 C2。ァシルォキシ基としては、 C 13〜 C 2。のァシル基 とォキシ基からなるァシルォキシ基、 例えば ト リデカノ ィルォキシ. 2 —メ チルペンタデカノ ィ ルォキシ、 シク ロペンチルデカノ ィ ルォ キシ基等を挙げることができる。
前記ァ リ ール基としては C 6 〜 C 2。のァ リール基、 例えばフエ二 ル、 2 , 4 , 6 — ト リ メ チルフエニル、 4 ーデシルフェニル等を挙 げる ことができる。 前記 C 6 〜 C 2。ァリールォキシ基としては C 6 〜 C Z0のァリール 基とォキシ基からなるァ リ ールォキシ基、 例えばフエ二ルォキシ、
2 , 4 , 6 — ト リ メ チルフエニルォキシ、 4 —デシルフエ二ルォキ シ基等を挙げることができる。
前述の Xの置換されたアルキル基、 アルコキシ基、 ァシルァ ミノ 基、 アルキルア ミノ基、 アルキルォキシカルボニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 ァリール基、 ァリールォキシ基の置換基としては、 例えばハロゲン原子、 水酸基、 ア ミノ基、 アルコキシ基、 ァリール ォキシ基等を挙げることができ、 例えばそのような置換されたアル キル基として、 例えばメ トキシデシル基等を挙げることができる。
この中でも Xとしては、 無置換もしく は置換された C 7 〜 C 2。ァ ルコキシ基、 無置換もし く は置換された C 13〜 C 30アルキルアミノ 基が好ましい。
R1 は、 独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 無置換もしく は置換 された d 〜 C6 低級アルキル基、 無置換もしく は置換された 〜 C 6 低級アルコキシ基、 水酸基、 ニ トロ基、 シァノ基、 無置換も しく は置換された C , 〜 C 6 低級ァシルァミノ基、 無置換もしく は 置換された C , 〜 C 12アルキルアミノ基、 無置換もしく は置換され た C t 〜 C 7 低級アルキルォキシカルボ二ル基、 カルボキシル基、 無置換もしく は置換された c , 〜 C7 低級ァシル基、 または無置換 もしく は置換された C , 〜 C i 2ァシルォキシ基を表す。
前記ハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子等を挙げることができる。
前記 C , 〜 C 6 の低級アルキル基としては、 鎖状 （直鎖もしく は 分岐状） または環状の低級アルキル基 （以下、 本発明において低級 ァルキル基という場合には、 特にことわらない限り直鎖もしく は分 岐状の鎖状もしく は環状のアルキル基をいう ） 、 例えばメ チル、 ェ チノレ、 イ ソブ口 ピノレ、 tert—ブチノレ、 sec—ブチ レ、 ペンチル、 へ キシル、 シク ロプロ ビル、 シク ロへキシル基等を挙げる こ とができ る。
前記 〜 C 6 の低級アルコ キ シ基と しては、 d 〜 C6 低級ァ ルキル基とォキシ基からなるアルコキシ基、 例えばメ トキシ、 エ ト キシ、 プロボキシ、 ter t—ブチルォキシ基等を挙げる ことができる < 前記 C , 〜 C 6 の低級ァ シルァ ミ ノ 基と しては、 水素原子及び 低級ァシル基とァ ミノ基からなるァシルァ ミ ノ基、 例え ばァセチルァ ミ ノ、 プロパノ ィルァ ミ ノ、 ブタノ ィ ルァ ミノ基等を 挙げるこ とができる。
前記 〜 C 12のアルキルア ミ ノ基と しては、 同一もし く は異な る C , 〜 C , 2のアルキル基とア ミ ノ基からなるモノ も し く はジアル キルア ミノ基、 例えばメ チルァ ミ ノ 、 ェチルァ ミ ノ 、 ジメ チルア ミ ノ、 ジェチルァ ミ ノ、 N—プチルー N—メ チルア ミノ基等を挙げる ことができる。
前記 C ,〜 C 6の低級アルキルォキ シカルボニル基としては、 C , 〜 C b のアルコキシ基とカルボニル基とからなるアルキルォキシ力 ルボニル基、 例えばメ ト キ シカルボニル、 エ ト キ シカルボニル、 ブ 口ポキシカルポニル、 tert—プチルォキシ力ルポ二ル基等を挙げる ことができる。
前記 C , 〜 C7 の低級ァ シル基としては、 水素原子及び
アルキル基とカルボニル基からなるァ シル基、 例えばァセチル、 プ ロバノ ィ ル、 ブタノ ィル、 ベンゾィ ル基等を挙げるこ とができる。 前記 C , 〜 C , 2のァシルォキシ基と しては、 C , 〜 C , 2ァシル基 とォキシ基とからなるァ シルォキシ基、 例えばァセ トキシ、 プロパ ノ ィルォキシ、 ブタノ ィ ルォキシ、 ベンゾィ ルォキシ基等を挙げる ことができる。 前述の R 1 の置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ま たは低級アルキルォキシカルボニル基等の置換基としては、 例えば ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基等を挙げることができ、 例えばそ のような置換された低級アルキル基等として、 例えばト リフルォロ メチル基等を挙げることができる。 これらのなかでも R 1 としては, 水素原子、 ハロゲン原子、 無置換もしく は置換された低級アルキル 基、 無置換もしく は置換された低級アルコキシ基が好ましい。
R 2 〜R 7 は、 それぞれ独立に、 水素原子または無置換もしく は 置換された d 〜 C T。アルキル基を表し、 または R Z および R 3 が 一緒になつて酸素原子を表してもよく、 R 4 および R 6 は一緒にな つて炭素—炭素結合を表してもよ く、 R 6 および R 7 は一緒になつ て C 5 〜 C 7 の炭素環を形成してもよい。 前記 C T 〜 C L。アルキル 基としては、 メ チル、 ェチル、 プロピルおよびイ ソプロビル、 ペン チル、 2 , 2 —ジメ チルォクチル、 デシル基等のアルキル基を挙げ ることができる。 これらのなかでも R 2 〜R 7 が水素原子またはァ ルキル基を表す場合には、 好ましく は水素原子、 メ チル基、 ェチル 基を挙げることができ、 より好ましく は水素原子を挙げることがで さる。
また、 前記式 （ I ) において R 8 は水素原子もしく は無置換もし く は置換された C 6 〜 C Z。ァリール基、 無置換もしく は 1位以外で 置換された C 5 〜 C 2。シクロアルキルもしく はシクロアルケニル基. または式 （VI) ：
R 10
- C - R 12 ( )
R 1 1
で表される基を表す。
前述の置換された C CZ。ァリール基としては、 ハロゲン原子 c , 〜 c 14アルキル基、 アルコ キ シ基、 ァ シルァ ミ ノ基、 モノ また はジアルキルア ミ ノ基、 アルキルォキ シカルボニル基、 ァ シル基ま たはァシルォキシ基等により置換された芳香族炭化水素基を表す。 これらの置換基はまたさらにハロゲン原子、 水酸基、 ニ ト ロ基、 シ ァノ基、 c , 〜 c 10アルコ キ シ基、 c 6 〜 c ,。ァ リ ールォキ シ基、
C , 〜 C 12アルキルア ミ ノ 基等で置換されてもよい。
これらの中でも R 8 と しては、 好ま し く は、 p —フルオロフヱ二 ル、 P —デシルフヱニル、 P —メ ト キ シフ ヱニル、 p —デシルォキ シフエニル、 p —デシルァ ミ ノ フエニル、 p —デシルメ チルァ ミ ノ フエニル、 6 — （ P —ク ロ ロ フエノ キ シ） 一 へキ シルォキ シフ エ二 ル、 6 —ブチルォキ シ一へキ シルォキ シフ エ二ル等を挙げる こ とが できる。
無置換も し く は 1位以外で置換された C 5 〜 C 2。シク ロアルキル もし く はシク ロアルケ二ル基を表す場合には、 好ま し く はシク ロべ ンチル、 シク ロへキ シ レ、 1 —シク ロへキセ ン一 1 ーィ ゾレ、 4 —へ キ シルシク 口へキ シル、 または 4 —デシルォキ シシク 口へキ シル等 を挙げることができる。
R 10および は、 それぞれ独立に、 水素原子または無置換も し く は置換された C i 〜 C 6 低級ァルキル基を表し、 または R ,。およ び R Hは一緒になつて C 3 〜 C 7 の炭素環を形成してもよい。
前記 C i 〜 C 6 低級アルキル基としては、 例えばメ チル、 ェチル. プロ ビル、 イ ソプロ ビクレ、 ペンチノレ、 ネオペンチル、 へキ シル、 シ ク 口へキ シル、 シク 口プロ ピルメ チル基等が挙げられる。
R 1 Zは水素原子、 無置換も し く は置換された C , 〜 C 19アルキル またはアルケニル基、 無置換も し く は置換された C 6 〜 C 19ァ リ 一 ル基または無置換も し く は置換された C 6 〜 C 19ァ リ ールアルキル 基を表す。 R 1 Zが 〜 C 19のアルキル基である場合の R 8 の好適 な具体例としては、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプチル、 へキ シル、 イ ソへキシル、 ォク チル、 ゥ ンデシル、 ドデシル、 ト リ デシ ル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ノ ナデシル、 ェ ィ コ シル、 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 1 , 1 —ジメ チルゥ ンデシ ノレ、 1 , 1 , 12, 12—テ ト ラメ チル ト リ デシル、 1 —メ チル ト リ デ シル、 1 —デシルシク ロへキシル、 1 —デシゾレシク ロペンチノレ、 1 - ドデシゾレシク ロブロ ビノレ、 1 ーシク ロへキ シル一 1 —メ チノレエチ ルおよび 1 ーェチルォクチルなどが挙げられる。 R 12が C z 〜 C , 9 アルケニル基である場合の R8 の好適な具体例としては、 プロべ二 ル、 イ ソペンテニル、 へキセニノレ、 8 — ト リ デセニノレ、 8 —へブタ デセニル、 9 —ォク タデセニル、 8 , 11 ^プタデカ ジェニル、 1 ,
1 ージメ チル一 8—ノ ネニルおよびシク 口へキセニルメ チルなどが 挙げられる。 R 12が C6 〜 C 19ァリール基である場合の R 8 の好適 な具体例としては、 ベンジル、 1 —フエニルシク ロペンチル、 1 — フエニルェチルおよび 1 —メ チル一 1 一 （ 2—ピリ ジル） ェチルな どが挙げられる。 1? 12が〇6 〜 C 19ァリ ールアルキル基である場合 の R8 の好適な具体例としては、 芳香族環炭化水素とアルキル基と からなるァリールアルキル基、 異項原子を舍む芳香族環状化合物と アルキル基とからなるァ リ ールアルキル基、 例えば 2—フヱニルェ チル、 8—フエニルォク チル、 1 , 1 —ジメ チルー 11—フエニルゥ ンデシノレ、 1 ^ンジノレシク ロペンチル、 （ 1 一フエニゾレシク ロぺ ンチル） メ チル、 1 , 1 —ジメ チル一 4 — ( 1 —メ チル一 1 , 2 , 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロキノ リ ン一 6—ィ ル） ブチル、 1 , 1 ージメ チル— 7— ピリ ジルヘプチルおよび 2 , 2—ジフヱニルェチルなど が挙げられる。 さ らに R 1 Zは、 式一 A— Z— Bで表される基 （式 中 ： Aは C , 〜 C 12のアルキル基、 Zは酸素原子、 硫黄原子または 式 （VI) ： 一 N—
R 13
(式中、 R 13は水素原子、 C , 〜 C 6 低級アルキル基も し く は 〜 C 6 低級ァ シル基を示し、 または R 13は B と一緒になつて環状ァ ミ ンを形成してもよ く、 環状ア ミ ンを形成する場合には酸素原子、 硫黄原子、 または C , 〜 C 6 低級アルキル基もし く は C 6 〜 C 19ァ リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して環状ァ ミ ンを形成してもよい） を表し ； B は無置換もし く は置換された C 6 〜 C 1 9アルキル基、 無置換もし く は置換された C 6 〜 C 19ァ リ ール基または無置換も し く は置換された C 6 〜 C 19ァ リ ールアルキ ル基を表す） で表される基を表す。 R 13における低級アルキル基お よび低級ァ シル基は R 1 における低級アルキル基および低級ァ シル 基と同じ定義を表し、 その好適な具体例も同じ例が挙げられる。 1¾ 13が8 と一緒になつて環状ァ ミ ンを形成する場合の好適な具体例 と しては、 1 — ピロ リ ジニル、 ビペリ ジノ 、 モルホ リ ノ 、 チオモル ホ リ ノ 、 4 —メ チルー 1 — ピペラ ジニルおよび 4 —ベンジルー 1 一 ピペラジニルなどが挙げられる。 Bにおけるアルキル基は R 1 にお ける低級アルキル基または R 1 zにおけるアルキル基と同じ定義を表 し、 その好適な具体例も同じ例が挙げられる。
Bにおけるァ リ ール基およびァ リ ールアルキル基は R 12における ァ リ ール基およびァ リ 一ルアルキル基と同じ定義を表し、 その好適 な具体例も同じ例が挙げられる。 R 12が式—八— Z— Bで表される 基である場合の R 8 の好適な具体例としては、 6 —イ ソブ トキシへ キ シル、 6 — P —ク ロ 口 フエノ キ シへキ シル、 5 — P —ジメ チルァ ミ ノ フ エノ キ シペンチル、 5 _イ ソ へキ シルォキ シ一 1 , 1 —ジメ チルペンチノレ、 7 —イ ソへキ シノレオキ シ一 1 , 1 —ジメ チノレへフ'チ ル、 7 —イ ソブ ト キ シ一 1 , 1 — ジメ チルヘプチル、 7 —ネオペン チルォキ シ一 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 5 — p —ク ロ 口フエノ キ シ一 1 , 1 —ジメ チゾレペンチル、 6 — P —ク ロ 口 フ エノ キ シ一 1 , 1 一ジメ チルへキ シル、 7 — P —ク ロ 口 フ エノ キシ一 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 1 , 1 —ジメ チルー 7 — P — ト リ ルォキ シヘプチル, 5 - ( p — tert—ブチルフエノ キ シペンチル） 、 1 , 1 —ジメ チル — 6 — P —ジメ チルア ミ ノ フヱノ キ シへキ シル、 1 , 1 ージメ チル — 7 — P —ジメ チルァ ミ ノ フエノ キ シヘプチル、 7—イ ソプロ ピル ア ミ ノ ー 1 , 1 —ジメ チルへブチル、 7 —ベンジルア ミ ノ ー 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 7 — ( N—ベンジル一 N—メ チルァ ミ ノ ） ― 1 , 1 ージメ チルヘプチル、 Ί一 ( N— p —ク ロ 口べンジルー N— メ チルァ ミ ノ ） 一 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 7 — ( N— p —ク ロ 口 フエニル一 N—メ チルァ ミ ノ ） 一 1， 1 一ジメ チルへブチル、 1 , 1 —ジメ チル一 7—ピペリ ジノ ヘプチル、 1 , 1 —ジメ チルー 7— ( 4 —メ チル一 1 —ビぺラ ジュル） ヘプチル、 7— ( 4—ベンジル 一 1 ービペラジニル） 一 1 , 1 ージメ チルヘプチル、 5 — ( 4 ンジル一 1 —ビぺラ ジュル） 一 1 , 1 一ジメ チルペンチルおよび 6 - ( p —ク ロ 口 フエ二ルチオ） 一 1 , 1 —ジメ チルへキシルなどが 挙げられる。 さらに、 R 12の各基は単数もしく は複数個の、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 ヒ ドロキシル基、 二 トロ基、 シァノ基、 低級ァ シルァ ミノ基、 低級アルキルア ミノ基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 カルボキシル基、 低級ァ シル基 または低級ァ シルォキシカルボ二ル基により置換されてもよい。 こ れらの置換基の定義は R 1 における定義と同様であり、 その好適な 具体例も同じ例が挙げられる。 これらの置換基により置換された R 12を舍む R 8 の好適な具体例と しては、 10—ェ トキ シカルポニル デシル、 2 — ( p —二 ト ロフエニル） ェチル、 7 — P —ク ロ 口 フエ 二ルー 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 4一 P —イ ソブチルフエ二ルー 1 , 1 —ジメ チルブチル、 1 一 （ 3 —ベンゾィ ノレプロ ピル） シク ロ ペンチル、 4 — p —ジェチルァ ミ ノ フ エニル _ 1 , 1 —ジメ チルブ チル、 6 — p —エ ト キ シフ エ ニノレー 1 , 1 — ジメ チノレへキ シル、 ( 1 — m _シァノ フエニルシク ロペンチノレ） メ チル、 （ l — p — ジ メ チルァ ミ ノ フ エニノレシク ロペンチノレ） メ チルおよび （ 1 — p —メ ト キ シフエ二ルシク 口ペンチル） メ チルなどが挙げられる。
上記式 （ I ) における R 9 は水素原子または C , 〜 C 6 低級アル キル基を表す。 低級アルキル基は、 R 1 における低級アルキル基と 同じ定義を表し、 その好適な具体例も同じ例が挙げられる。
また、 上記式 （ I ) において R 8 は式 （ IX ) ：
Figure imgf000017_0001
で表される基を表す。
R 14は独立に置換された C , 〜 C アルキル基、 置換された d 〜 C "アルコキ シ基、 置換された C , 〜〇 14ァ シルァ ミ ノ基、 置換 された C , 〜 C ,4アルキルア ミノ基、 置換された d 〜 C 1 4アルキ ルォキ シカルボニル基、 置換された d 〜 C 14ァ シル基、 置換され た C , 〜 C , 4ァ シルォキ シ基を表す。
これらアルキル基、 アルコ キ シ基、 ァシルァ ミ ノ基、 アルキノレア ミ ノ基、 アルキルォキ シカルボニル基、 ァ シル基及びァ シルォキ シ 基の定義は炭素数が C , 〜 C 14で長いものを舍む以外においては前 記 R 1 における各基の定義に同じであり、 以下の R 15におけるこれ らの基の定義についても同様に定義される。
これらの置換された d 〜 C 14アルキル基等の置換基は、 ハロゲ ン原子、 〜 C 13アルキル棊、 C , 〜 C 13アルコ キ シ基、 C 6 〜 c13ァ リ ールォキシ基、 d 〜 C 13ァ リ ール基、 C ! 〜 C 1 3ァシル ア ミノ基、 cs 〜 C B 環状ア ミノ基、 c, 〜c13モノ あるいはジァ ルキノレア ミノ基、 C 2 〜 C！ 3アルキルォキシカルボ二ノレ基、 C 1 〜
C 13ァ シル基、 d 〜 C 1 4ァ シルォキシ基、 水酸基、 ア ミノ基、 二 トロ基、 シァノ基、 カルボキ シル基を挙げることができる。 さらに、 これらの 〜 C 13アルキル基等の置換基は、 く り返し上にあげた 置換基で置換されてもよい。
置換された 〜 C のアルキル基としては、 例えば ト リ フルォ ロメ チル、 6 —メ トキ シへキシル、 4 —ク ロ ロフエノ キ シメ チル、 2 — ( 4 —メ トキシメ トキシフエニル） ェチル基等を挙げることが できる。
置換された 〜 C アルコキシ基としては、 例えばク ロロメ ト キシ、 6 —メ トキ シへキ シルォキ シ、 6 — ( 4 —ク ロ ロ フエノ キシ） へキシルォキシ、 2 — （ 4 —メ トキ シメ トキシフエニル） エ トキシ、 2 —ピベリ ジノエ トキシ、 2 —モルホリ ノエ トキシ基等を挙げるこ とができる。
置換された 〜 C "ァシルァ ミノ基としては、 例えばク ロロア セチルァ ミ ノ、 6 —メ トキシへキサノ イ レア ミノ、 4 —ク ロ 口ベン ゾィ ルァ ミ ノ 、 4 —メ ト キシフエ二ルァセチルァ ミ ノ基等を挙げる ことができる。
置換された C T 〜 C アルキルア ミノ基としては、 同一もしく は 異なる d 〜 C 1 4の置換されたアルキル基からなるモノ もし く はジ アルキルア ミノ基、 例えばク ロ ロメ チルァ ミノ 、 4 —ク ロ 口べンジ ルメ チルァ ミ ノ、 ジ （ 6 —メ ト キ シへキ シル） ァ ミ ノ 、 ジ （ 4— t —プチルォキシフヱニルェチル） ァ ミノ基等を挙げることができる。 置換された 〜 C "アルキルォキシカルボニル基としては、 例 えばク ロ ロメ トキ シカルボニル、 6 —メ トキ シへキシルォキ シカル ボニル、 6 — ( 4 —ク ロ 口 フエノ キ シ） へキ シルォキ シカルボニル. 2 — （ 4 ーメ トキシメ トキシフヱニル） エ トキシカルボ二ル基等を 挙げるこ とができる。
置換された C , 〜 C , 4ァ シル基と しては、 例えばク ロ ロアセチル. 6 —メ ト キ シへキサノ ィ ル、 4 一ク ロ 口べンゾィ ノレ、 4 ーメ ト キ シ フエ二ルァセチル基等を挙げるこ とができる。
置換された C , 〜 C ァ シルォキシ基と しては、 例えばク ロロア セチルォキ シ、 6 —メ ト キ シへキサノ イ ノレオキ シ、 4 —ク ロ 口 ベン ゾィ ルォキシ、 4 —メ トキシフエ二ルァセチルォキシ基等を挙げる ことができる。 これらの中でも R 1。と しては置換された C , 〜 C 14 アルコキ シ基、 または置換された C , 〜 C , 4アルキルア ミ ノ基が好 ま しい。
R 15は独立に水素原子、 ハロゲン原子、 無置換の C , 〜 C 14アル キル基、 無置換の C , 〜 C 14アルコ キ シ基、 無置換の C , 〜 C 14ァ シルァ ミ ノ基、 無置換の 〜 C 14アルキルア ミ ノ基、 無置換の C , 〜（： 14アルキルォキシカルボニル基、 無置換の C , 〜 C 14ァ シ ル基、 無置換の C , 〜 C 14ァシルォキシ基を表す。 ハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等を挙げるこ とができ る , 無置換の 〜 C アルキル基としては、 例えばメ チル、 ェチル イ ソプロ ビル、 シク ロへキシル、 デシル、 テ ト ラデシル基等を挙げ ることができる。
無置換の C , 〜 C アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ、 ェ トキシ、 イ ソプロボキシ、 シク ロへキシルォキシ、 デシルォキ シ、 テ ト ラデシルォキシ基等を挙げるこ とができる。
無置換の 〜じ 14ァシルァ ミノ基としては、 例えばァセチルァ ミノ、 プロノヽ。ノ ィ ルァ ミノ、 イ ソブタノ ィ ルァ ミ ノ、 シク ロへキシ ルカクレボニルァ ミ ノ 、 デカ ノ イ ノレア ミ ノ 、 テ ト ラデカノ ィ ルァ ミ ノ 基等を挙げることができる。
無置換の d 〜 C 14アルキルアミノ基としては、 同一もしく は異 なる無置換の 〜 C 1 4アルキル基からなるモノ もしく はジアルキ ルァ ミノ基、 例えばメチルァ ミノ、 ェチルァ ミノ、 ジイ ソプロビル ァ ミノ、 メ チルシク ロへキシルァミノ、 デシルァ ミノ基等を挙げる ことができる。
無置換の C , 〜 C , 4アルキルォキシカルボニル基としては、 例え ばメ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 イ ソプロポキシ力ル ボニル、 シクロへキシルォキシカルボニル、 デシルォキシカルボ二 ル、 テ トラデシルォキシカルボ二ル基等を挙げることができる。 無置換の d 〜 C Hァ シル基としては、 例えばァセチル、 プロパ ノ ィル、 イ ソブタノ イノレ、 デカノ ィ ル、 シク ロへキシルァセチル基 等を挙げることができる。
無置換の 〜 C ァ シルォキシ基としては、 例えばァセチルォ キシ、 プロパノ ィ ルォキシ、 イ ソブタノ ィルォキシ、 デカノ ィルォ キシ、 シク ロへキシルァセチルォキシ基等を挙げることができる。
これらの中でも R 15としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 無置換 の C , 〜 C 14のアルキル基又は無置換のアルコキシ基が好ましい。
P は 1〜 5の整数を表し、 qは 0〜 4の整数を表し、 P と qは合 わせて 5を超えることはない。
R" は水素原子または d 〜 C 6 低級アルキル基を表す。 〜 C 6 低級アルキル基としては、 メ チル、 ェチル、 イ ソプロビル、 シ クロペンチルメ チル基等を挙げることができる。
上記式 （ I ) において
mは 0〜 3を表し、 nは 0〜 3を表す。 また mと nが合わせて 3 を越えることはない。
上記式 （ I ) において、 0は 0または 1を表す。 0が 0の時はァ シルァ ミ ノ基を表し、 0が 1 の時はモノ もし く はジ置換された尿素 基を表す。
本発明によれば、 本発明のベンゾピラ ン誘導体はその分子中に塩 基性基が存在してもよ く 、 このときは酸付加体であってもよ く、 か かる酸として、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸、 炭酸等の 鉱酸、 クェ ン酸、 リ ンゴ酸、 シユウ酸、 酒石酸、 フマル酸、 メ タ ン スルホ ン酸等の有機酸などが挙げられる。
本発明によれば、 前記式 （ I ) で表されるベンゾビラ ン誘導体の 好適な具体例として下記の化合物を挙げることができる。 また本発 明の化合物は、 その構造式中に不斉炭素を有するときにはそのすベ ての光学異性体を含む。
nが 0でない時の好適な具体例としては
( 101 ) N - ( 7 —デシルォキ シ一 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 2 , 2 —ジメ チルプロバンア ミ ド （実施例 1参照）
( 102) N— ( 7 —デシルォキ シー 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 4.—ク ロ口ベンゾィ ルア ミ ド （実施例 2参照）
(103) N - ( 7 —デシルォキ シ一 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） ァ セ ト ア ミ ド （実施例 3参照）
( 104) N - ( 7 —デシルォキ シ一 4 —ク ロマノ ン一 8 — ィ ノレ） 一 2 , 2 —ジメ チル ドデカ ンア ミ ド （実施例 4参照）
( 105) 8 — ( 4 —ク ロ 口フエノ キ シ） 一 N— ( 7 —デシルォキ シ 一 4 一ク ロマノ ン一 8 — ィ ノレ） 一 2 , 2 —ジメ チルオク タ ンア ミ ド
(実施例 5参照）
( 106) 4 —デシルォキ シー N— ( 7 —デシルォキ シ一 4 一ク ロマ ノ ン一 8 — ィ ル） ベンズア ミ ド （実施例 6参照）
( 107) 4 - ( 6 — （ 4 一ク ロ ロ フ エノ キ シ） へキ シルォキ シ） 一 N - ( 7 —デシルォキ シ一 4 一ク ロマノ ン一 8 — ィ ノレ） ベンズア ミ ド （実施例 7参照）
(108) N— （ 7 —デシルォキ シ一 4 —ォキソ 一 4 H— 1 —ベンゾ ピラ ン一 8 —ィ ル） 一 2 , 2 —ジメ チルプロバンア ミ ド （実施例 8 参照）
(109) N - ( 7 — ( 4 — ( 4 —メ トキ シフ エ二ル） ブ トキシ） 一 4 一ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 2 , 2 —ジメ チルプロノヽ 'ンア ミ ド (実施例 9参照）
(110) N— ( 7 — ( 6 —フエ二ルへキ シルォキシ） 一 4 —ク ロマ ノ ン一 8 —ィ ル） 一 2 , 2 —ジメ チルプロパンア ミ ド （化合物 110)
(111)
Figure imgf000023_0001
(112)
Figure imgf000023_0002
(113)
Figure imgf000023_0003
(114)
Figure imgf000024_0001
(115)
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
(117)
Figure imgf000025_0001
(118)
Figure imgf000025_0002
(119)
Figure imgf000025_0003
CO o
Figure imgf000026_0001
(123)
Figure imgf000027_0001
(124)
Figure imgf000027_0002
(125)
Figure imgf000027_0003
(126) 1 一 2 , 2 —ジメ チルプロ ピル一 3 — ( 7 —デシルォキ シ — 4 一 ク ロマノ ン— 8 _ィ ル） ゥ レア （実施例 17参照） 前記式 （ I ) において、 nが 0又は 1ないし 3で R 8 が式 （ K ) の時の好適な具体例としては、
(201) N— （ 7 —メ トキシ一 4 一ク ロマノ ン一 8 — ィ ル） 一 4 — ( 6 - ( 4 ーク ロ ロ フエノ キ シ） へキ シルォキ シ） ベンゾイ レア ミ ド （実施例 11参照）
(202) N - ( 7 —メ トキシ一 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 4— ( 4 一ク ロ 口ベンジルォキ シ） ベンゾィ ルア ミ ド （実施例 12参照）
(203) N - ( 7 —メ ト キシ一 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） ー 4 一 ( 6 - ( 2 —メ チルプロ ビルォキ シ） へキ シルォキ シ） ベンゾィ ル ア ミ ド （実施例 13参照）
(204) N— （ 7 —メ トキ シ一 4 一ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 4 — ( 6 —プロボキシへキ シルォキシ） ベンゾィ ルア ミ ド （実施例 14参 照）
(205) N - ( 7 —メ トキ シ一 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ ） プロポキ シベンゾィ ルア ミ ド （実施例 15参 照）
(206) N - ( 7 —メ ト キ シ一 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 4 一
( 2 —ピペリ ジノ ） ェチルォキ シベンゾィ ルア ミ ド （実施例 16参照）
(207)
Figure imgf000029_0001
(208)
Figure imgf000029_0002
(209)
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000030_0001
(213)
Figure imgf000031_0001
(214)
Figure imgf000031_0002
(215)
Figure imgf000031_0003
0 s
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
(LIZ)
Figure imgf000032_0003
(9T2)
8Z.000/£6df/JDd S90SI/£6 OM 00
CO
Figure imgf000033_0001
本発明の式 （ I ) で表わされる化合物としては、 前記具体例（101) 〜（220) の化合物においてべンゾビラ ン環への置換基は同様であつ て、 そのべンゾビラ ン環が、 R 2 と R 3 がそれぞれ独立に水素原子 または無置換もし く は置換された C t ないし C 1 0アルキル基である ベンゾピラ ン誘導体、 例えばク ロマン誘導体、 R 2 と R 3 がー緒に なって酸素原子を表し、 R 4 と R 6 が一緒になつて炭素一炭素結合 を表さないベンゾビラ ン誘導体、 例えばク 口マノ ン誘導体、 及び R z と R 3 が一緒になつて酸素原子を表し、 かつ R 4 と R 6 が一緒にな つて炭素結合を表すべンゾビラ ン誘導体、 例えば 4一ォキソベンゾ ビラ ン誘導体から選ばれるいずれかのベンゾビラ ン環を母核とする ものが舍まれる。 これらのク ロマン、 ク ロマノ ン、 及び 4一ォキソ ベンゾビラ ン誘導体の中でも母核としてはク 口マノ ン誘導体を好ま しいものとして挙げることができる。
また、 前記具体例にも示したように、 本発明の式 （ I ) において、 上記 3種類の母核、 それぞれの場合において、 0が 1 であって、 さ らにその場合に R 9 が水素原子であるべンゾピラン誘導体、 あるい は 0が 0であるべンゾビラ ン誘導体およびそれらの薬学的に許容さ れる酸付加体が好ましいものとして挙げることができる。
また、 式 （ I ) におけるベンゾビラン環の置換基については、 基 Zの置換位置がベンゾピラ ン環の 8位又は 5位であるか、 なかでも 8位であるべンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付 加体、 さらに基 Zがべンゾビラ ン環の 8位に置換位置し、 7位に水 素原子以外の置換基が存在するべンゾビラ ン誘導体およびその薬学 的に許容される酸付加体を好ましいものとして挙げることができる。 また、 ベンゾビラ ン環の 7位の置換基が無置換もし く は置換された C , 〜 C 2。アルキル基又は無置換もし く は置換された C t 〜 C 2。ァ ルコキシ基であるベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容され る酸付加体、 なかでもべンゾピラ ン環の 7 位の置換基が無置換も し く は置換された C , 〜 C 2。アルコキ シ基であるか、 ベンゾピラ ン環 の 7 位の置換基が基 Xで、 基 Zの炭素数が 7以下であるべンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体も好ま しいものと して挙げる こ とができる。 またさ らに上記式 （ I ) において、 nが 0 であり、 Zが上記式 （ K ) で表される基であるべンゾビラ ン誘導 体。 なかでも、 基 Zの置換位置がベ ンゾビラ ン環の 8位であるベン ゾビラ ン誘導体。
特に、 基 Zがべンゾピラ ン環の 8 位に位置し、 7位に水素原子以 外の置換基が存在するべンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容 される酸付加体も好ま しい化合物である。
これら本発明の式 （ I ) の化合物におけるベ ンゾピラ ン環の置換基 が上記のような好ま しいものである場合のベンゾピラ ン環と しては. 前述のク ロマ ン、 ク ロマノ ン、 及び 4 一ォキソベンゾビラ ン誘導体. なかでもク ロマノ ン誘導体を好ま しいものと して挙げられる。
本発明によれば下記式 （ Π )
Figure imgf000035_0001
〔式中 R 1 〜R， ， X , m , n は、 それぞれ前記式 （ I ) における R 1 〜R 7 , X , m , nの定義と同じである〕
で表される 1 一べンゾビラ二ルイ ソ シアナー ト と下記式 （ I )
P 8
H— N - ( I )
ヽ R 9
〔式中 R 8 および R 9 はそれぞれ前記式 （ I ) における R 8 および R 9 の定義と同じである〕 で表されるァ ミ ン類とを反応させることにより、 前記式 （ I ) にお いて 0が 1である場合のベンゾビラン誘導体およびその薬学的に許 容される酸付加体の製造方法を提供することができる。
上記式 （ H ) で表される 1 一ベンゾピラ二ルイ ソ シアナー トは、 従来公知の方法に準じて製造することができる。 例えば、 対応する カルボン酸ア ミ ドのホフマン分解方法、 カルボン酸アジ ドの熱分解 反応、 あるいは対応するァミ ンをホスゲンまたはその同族試薬と反 応させることによって得ることができる。 上記式 （ E ) で表される アミ ン類は、 従来公知の方法に準じて製造することができる。
本発明の提供する製造方法は、 例えば上記式 （ H ) で表される 1
—ベンゾビラ二ルイ ソ シアナー ト 1 当量と上記式 （ m ) で表される ア ミ ン類 0. 2〜 5 当量とを無溶媒下または溶媒存在下に反応させる ことによって実施することができる。 反応温度は、 一 20〜 150 'C、 好ましく は室温〜 100 'Cの範囲であり、 反応時間は通常 72時間以内 である。 反応溶媒として、 例えばジク ロロメ タ ン、 ク ロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン等のエーテル類、 酢酸ェチ ル、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等の非プロ ト ン 性極性溶媒等が用いられる。
反応終了後、 通常の分離、 精製操作、 すなわち抽出、 再結晶、 ク 口マ トグラフィーなどを行う ことにより、 目的とする上記式 （ I ) で表されるベンゾピラ ン誘 II体を単離することができる。 また、 そ れらは通常の方法により薬学的に許容される酸付加体に変換するこ とができる。
本発明によれば、 また、 式 （IV )
Figure imgf000037_0001
〔式中 R 1 〜 R 7 および X , m , nはそれぞれ前記式 （ I ) におけ る！？ 1 〜 R 7 および X , m , ηの定義と同じである〕
で表される 1 —ベンゾピラニルア ミ ン類と下記式 （ V )
0 = C - Ν - R 8 - ( V )
〔式中、 R 8 は前記式 （ I ) における R 8 の定義と同じである〕 で表されるイ ソシアナー ト類とを反応させる ことにより、 前記式
( I ) において、 0 = 1 でかつ R 9 = Ηであるべンゾピラ ン誘導体 すなわち置換された尿素基を有するベンゾビラ ン誘導体および酸付 加体の製造方法を提供することができる。
上記式 （W ) で表される 1 —ベンゾビラ ニルァ ミ ンは、 従来公知 の方法 〔参考文献 ： J. Indian Chem.Soc. , 37巻、 217頁（I960)〕 に 準じて製造することができる。 また上記式 （V ) で表されるイ ソ シ アナー ト類は、 従来公知の方法に準じて製造するこ とができ る。 本発明の提供する製造方法は、 例えば上記式 （IV ) で表される 1 —ベンゾビラニルァ ミ ン 1 当量と上記式 （ V ) で表されるイ ソ シァ ナー ト類 0.2〜 5 当量とを無溶媒下または溶媒存在下に反応させる こ とによって実施するこ とができる。
反応温度は、 — 20〜 150· (：、 好ま し く は室温〜 100'Cの範囲であ り、 反応時間は通常 72時間以内である。 反応溶媒として、 例えばジ ク ロロメ タ ン、 ク ロ口ホルム等のノヽロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルェ ン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のエーテル類、 酢酸ェチル等のエステル類、 ジメ チルホルム ァ ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等が用い られる。
反応終了後、 通常の分離、 精製操作、 すなわち抽出、 再結晶、 ク 口マ トグラフィーなどを行う ことにより、 目的とする上記式 （ I ) で表されるクロモン誘導体を単離することができる。 また、 それら は通常の方法により薬学的に許容される酸付加体に変換することが できる。
本発明によればさ らに上記式 （IV ) で表される 1 —ベンゾビラ二 ルァ ミ ン類と下記式 （VI )
R 8 - C 0 0 H - ( VI )
〔式中、 R 8 は前記式 （ I ) における R 8 の定義と同じである〕 で表されるカルボン酸類またはその反応性誘導体とを反応させるこ とにより、 前記式 （ I ) において、 0 = 0であるべンゾビラン誘導 体、 すなわちァシルァ ミノ基を有するベンゾピラ ン誘導体および酸 付加体の製造方法を提供することができる。 上記式 （IV ) で表され る 1 一べンゾビラニルァ ミ ンは、 前述した通り従来公知の方法に準 じて製造することができる。
上記式 （VI ) で表されるカルボン酸類またはその反応性誘導体は. 従来公知の方法に準じて製造することができる。- 本発明の提供する製造方法は、 例えば上記式 （IV ) で表される 1 —ベンゾビラ二ルァ ミ ン 1 当量と上記式 （V ) で表されるカルボン 酸類 1〜 5 当量とを縮合剤、 例えばジシク 口へキシルカルボジィ ミ ド 1〜 2 当量と塩基性ァ ミ ン類、 例えばト リ ェチルァ ミ ン、 ビリ ジ ン、 4 ージメ チルァ ミ ノ ビリ ジン 0. 1〜 1.5当量とを溶媒存在下に 反応させることによって実施することができる。
反応温度は、 一 20〜 150 · (：、 好ま し く は室温〜 100ての範面であ り、 反応時間は通常 72時間以内である。 あるいは、 上記式 （ IV ) で表される 1 —ベンゾピラニルァ ミ ン 1 当量と上記式 （VI ) で表されるカルボン酸の反応性誘導体、 例えば 対応する力ルボン酸ク ロ リ ドまたは酸無水物 1 〜 5 当量とを溶媒存 在下に反応させるこ とによって実施する こ とができる。
反応温度は、 — 20〜 150 · (：、 好ま し く は一 10〜 100ての範囲であ り、 反応時間は通常 72時間以内である。
反応溶媒と して、 例えばジク ロロメ タ ン、 ク ロ口ホルム等のハロ ゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエ ン等の芳香族炭化水素、 ジェチ ルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 ジメ チルホルム ア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等が用い られる。 この場合、 塩基性ア ミ ン類、 例えば ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジン、 4 —ジメ チルア ミ ノ ビリ ジ ン等を 0. 1〜 1. 5当量加えても よい。
反応終了後、 通常の分離、 精製操作、 すなわち抽出、 再結晶、 ク 口マ トグラフ ィ ーなどを行う ことにより、 目的とする上記式 （ I ) で表されるベンゾピラ ン誘導体を単離する ことができる。 また、 そ れらは通常の方法により薬学的に許容される酸付加体に変換するこ とができ る。
本発明によって提供されるべンゾビラ ン誘導体およびその薬学的 に許容される酸付加体は、 ACAT酵素阻害作用を有し、 血中、 肝中、 動脈壁中の総コ レステロールおよび LDLを低下させる優れた薬理作 用を有する。 そのため動脈硬化症などの高脂血症の進展の抑制や退 縮に有用である。
本発明によって提供されるベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的 に許容される酸付加体は、 経口的あるいは非経口的に投与するこ と ができ る。
経口剤の剤型と しては、 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤 などが挙げられる。 剤型の形態にするには、 例えば乳糖、 デンプン, 結晶セルロースなどの賦形剤、 カルボキ シメ チルセルロース、 メ チ ルセルロース、 ポ リ ビニルピロ リ ドンなどの結合剤、 アルキ ン酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ラウ リ ル酸ナ ト リ ウムなどの崩壌 剤を用いて通常の方法により形成することができる。 散剤、 顆粒剤 も同様な方法によって成形することができる。 カプセル剤は、 散剤- 顆粒剤などをゼラチンなどのカプセルに充塡するこ とによって成形 される。
非経口剤としては、 例えば座剤、 貼付剤等の経皮剤、 注射剤など が挙げられる。
本発明によって提供されるべンゾピラ ン誘導体およびその薬学的 に許容される酸付加体の投与量は、 疾患の程度、 患者の年齢、 性別 などによって異なるが、 通常成人一人あたり 1〜 500mg < 日である,
実施例
以下本発明を実施例によって更に詳述するが、 本発明をこれらの 実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
実施例 I
N—— ( 7 —デシルォキ シー 4 ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） — 2 > i ジメ チルプロパンア ミ ド （：/匕合 ¾ 101)の合成
Figure imgf000041_0001
8 —ア ミ ノ ー 7 —デシルォキ シ一 4 一 ク ロマノ ン 2.17 gの 1 , 2 —ジク ロ口エタ ン 20ml溶液に ト リ ェチルア ミ ン 1,14mlを加え、 ト リ メ チルァセチルク ロ リ ド 0.84mlを少しずつ加えた。 室温下で 20時間 攪拌した。
反応後、 ジク ロロメ タ ンにより抽出。 乾燥後減圧下溶媒を留去し、 へキサ ン ： 酢酸ェチル混合溶媒から再結晶する こ とにより、 目的と する標記化合物 2.09gを得た。
物性値 ' Η - NMR (CDCla) δ /ppm
7.82(d, J = 8.9Hz,lH), 6.79(s,lH), 6.61 (d, J = 8.9Hz, 1H) ,
4.54(t, J=6.6Hz,2H) , 4.03 (t, J=6.6H2) 2H) , 2.77 (t, J=6.6Hz, 2H) 1.77(tt, J = 6.6Hz,2H) , 1.26- 1.43 (m , 14H) , 1.34(s,9H) ,
0.88(t, J=6.6Hz,3H)
融点 156— 158-C
実施例 2
N - ( 7 デシルォキ シ一 4 —ク ロマノ—ン一 8 —ィ ル） _一 4 —ク ロ ロベンゾィ ルア ミ ド （：(匕会物 102)の^^
Figure imgf000042_0001
8 —ァ ミ ノ 一デシルォキ シ一 4 —ク 口マノ ン 51.4mgを用い、 実施 例 1 と同様にして目的とする標記化合物 50.9mgを得た。
物性値 ' Η—ΝΜΒ (CDCla) δ /ppm
7.88(d, J=8.9Hz, 1H) , 7.86 (d , J=8.6Hz , 2H) , 7. 7 (d, J=8.6Hz , 2H)
7.21(s,lH), 6.68(d, J=8.9Hz, 1H) , 4.55 (t, J=6.3Hz , 2H) ,
4.07(t, J=6.6H2,2H) , 2.80 (t, J=6.3Hz, 2H) ,
1.75(tt, J=6.6Hz,2H) , 1.21- 1.37 (m, UH)， 0.88 (t, J=6.6Hz, 3H) 融点 155— 157て 実施例 3
N - ( 7 —デシルォキ シ一 4 一ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） ァセ トァ ド (化合物 103)の合成
Figure imgf000042_0002
8 —ァ ミ ノ 一 7 —デシルォキ シ一 4 — ク ロマノ ン 404mgを用い、 実施例 1 と同様にして目的とする標記化合物 338mgを得た。
物性値 ' Η — NMR (CDCls) δ /PPm
7.85(d, J = 8.9HZ ) 1H) , 6.64 (d , J = 8.9Hz , 1H) , 4.55 (t, J=6.6Hz , 2H) 4.05(t, J=6.6Hz,2H) , 2.78 (t, J=6.6Hz , 2H) , 2.17(br,3H) ,
1.79(tt, J = 6.6,6.6Hz,4H) , 1.11 - 1.50 (m , 14H) ,
0.88(t, J=6.6Hz,3H) .
IR (KBr)
3246, 2914, 2851, 1680, 1655, 1535， 1445, 1381, 1292cm" 1. 融点 151.5— 152.5*C 実施例 4
N - ( 7 —デシルォキ シー 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 2 , 2 ニジメ チル ドデカ ンア ミ ド (化合物 104)の合成
Figure imgf000043_0001
8 —ァ ミ ノ 一 7 —デシルォキ シー 4 —ク ロマノ ン lOOmgを用い、 実施例 1 と同様にして目的とする標記化合物 154mgを得た。
物性値 ' H —NMR (CDCls) 6 /PPm
7.82(d, J = 9.9Hz, lH) , 6.76(s, 1H) , 6.61 (d , J = 9.9Hz , 1H) ,
4.52(t, J = 6.3Hz,2H) , 4.02 (t, J = 6.3Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 6.4Hz , 2H) 1.7-1.8(m,2H) , 1.0- 1.7 (m, 38H) , 0.88 (t, J = 5.3Hz, 6H) . 実施例 5
8 一 ( 4 ク ロ 口フヱノ _キ _シ） N—」 7 —デシルォキシー 4 ク ロマノ ン一 8 — _ィ ル） 一 2 ,— 2 —ジメ チルォク タ—ンア ミ ド （化合 物 105)の合
Figure imgf000044_0001
8 —ァ ミ ノ 一 7 —デシルォキ シ一 4 -ク ロマノ ン lOOragを用い、 実施例 1 と同様にして目的とする標記化合物 178mgを得た。
物性値 — NMR (CDC13) δ /ppm
7.82(d， J=9.9Hz,lH), 7.21 (d , J=9.9Hz , 2H) , 6.76(s,lH),
6.80(d, J=9.9Hz,lH), 6.62 (d, J=9.9Hz, 1H) , 4.52 (t, J=6.3Hz , 2H) 4.02(t, J=6.3Hz,2H) , 3.91 (t, J=6.6Hz, 2H) , 2.76 (t, J=6.3Hz , 2H) 1.3- 1.9(tn,32H), 0.88 (t, J=6.4Hz, 3H) . 実施例 6
4 —デシルォキシ一 N— （ 7 —デシルォキ シー 4 —ク ロマノ ンー 8 —ィ ル） _ベンズァミ ド （化合物 106)の合成
Figure imgf000044_0002
8 —ア ミ ノ ー 7 —デシルォキ シ一 4 —ク ロマノ ン 224mgを用い、 実施例 1 と同様にして目的とする標記化合物 349mgを得た。
物性値 1 H — (CDCls) δ /ppm
7.88(d, J = 8.6Hz,2H) , 7.86 (d, J = 8.9Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.6Hz, 2H) 6.67(d, J=8.9Hz, 1H) , 4.55 (t, J=6.1Hz, 2H) , 4.06 ( t , J=6.3Hz , 2H) 4.02(t, J = 6.4Hz,2H) , 2.79 (t, J = 6.3Hz, 2H) , 1.66-1.86 (m, 4H) , 1.22- 1.46 (m,28H) , 0.85-0.90 (m, 6H) .
IR (KBr)
3252, 2920, 2853, 1701, 1651, 1605, 1435, 1292, 1254, 1111cm- 1.
融点 106.2- 107.2 *C 実施例 7
4 一 （ 6 — ( 4 —ク ロ ロフ エノ キ シ） へキ シルォキ シ） 一 N— ( 7 —デシルォキ シー 4 一 ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） ベンズア ミ ド (化合物 107)の合成
C1
Figure imgf000045_0001
8 —ァ ミ ノ 一 7 —デシルォキ シ一 4 —ク ロマノ ン 76mgを用い、 実 施例 1 と同様にして目的とする標記化合物 73mgを得た。
物性値 — NMR (CDCls) δ /ppm
7.88(d, J=8.9Hz,2H) , 7.23(s, 1H) , 7.22 (d , J=8.9Hz , 2H) ,
6.92(d, J = 8.9Hz,2H) , 6.90 (d, J = 8.3Hz, 1H) , 6.81 (d, J=8.9Hz , 2H) 6.49(d, J=8.3Hz,lH) , 4.17 (t, J=4.9Hz, 2H) , 4.01 (t, J=6.6Hz, 2H) 3.93(t, J=6.6Hz,2H) , 3.79(s,3H) , 2.75(t, J=6.3Hz, 2H) ,
1.96(tt, J=6.3Hz,4.9Hz,2H) , 1.78- 1.86 (m, 4H) ,
1.51-1.57 (m)4H) · 実施例 8
N— （ 7 二デシルォキシ一 4 一ォキソ 4 H - 1 —ベンゾピラン 一 8 —ィル） 一 2 , 2 —ジメ チルプロバンア ミ ド （化合物 108)の合 成
Figure imgf000046_0001
8 —ァ ミノ 一 7 —デシルォキシク ロモン 301ragを用い、 実施例 1 と同様にして目的とする標記化合物 200mgを得た。
物性値 — NMB (CDCls) δ /ppra
8.10(d, J=8.9Hz,lH) , 7.79 (d, J=6.3Hz , 1H) , 7.01 (d, J=8.9Hz , 1H) 6.99(br,lH) , 6.26 (d, J=6.3Hz, 1H) , 4.10 (t, J=6.3Hz , 2H) , 1.82(tt5 J=6.3,6.3Hz,2H) , 1.38(s,9H), 1.15- 1.56 (m, 14H) , 0.89(t, J=6.6Hz,3H) .
IR (KBr)
3281, 2924, 2855, 1664, 1528, 1441, 1406, 1304, 1254, 1086, 804cm-1.
融点 108.5— 109.0て 実施例 9
N - ( 7 - ( 4 ( 4 ーメ ト キ シフエ二ル） ブ ト キ シ） 一 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 2 , 2 —ジメ チルプロノ、'ンア ミ ド （化合物 109)の合成
Figure imgf000047_0001
8 —ア ミ ノ ー 7 — ( 4 - ( 4 ー ト キ シフ エ二ル） ブ ト キ シ） ク 口マノ ン 45mgを用い、 実施例 1 と同様にして目的とする標記化合物 34mgを得た。
物性値 1 H —NMR (CDC13) 6 /ppm
7.83(d, J = 8.9Hz, 1H) , 6.82(s,4H) , 6.77 (br . s , 1H) ,
6.63(d, J = 8.9Hz, 1H) , 4.54 (t, J = 6.3Hz, 2H) , 4.12 ( t , J = 5.6Hz , 2H) 3.96(t, J = 5.6Hz,2H) , 3.77(s,3H) , 2.78 ( t , J = 6.3Hz , 2H) ,
1.86- 2.06(m,4H) , 1.33(s,9H) .
融点 119一 12TC
実施例 10
N— ( 7 - ( 6 —フエ二ルへキ シルォキシ） 一 4 一ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） _ 2 , 2 —ジメ チルプロパンア ミ ド （化合物 110)の合成
Figure imgf000048_0001
8 —ア ミ ノ ー 7 — （ 6 —フ エ二ルへキシルォキシ） ク ロマノ ン 163 mgを用い、 実施例 1 と同様にして目的とする標記化合物 195mgを得 た。
物性値 ' Η— NMR (CDC13) 6 /ppm
7.82(d, J=8.9Hz, 1H) , 7.15-7.30 (m, 5H) , 6.60 (d, J=8.9Hz , 1H) , 4.53(t， J=6.3Hz,2H) , 4.02 (t, J=6.3Hz, 2H) , 2.77 (t, J=6.3Hz, 2H) 2.61(t, J=7.6Hz,2H) , 1.77 (tt, J=6.6 and 6.3Hz,2H) ,
1.64(tt, J=7.6 and 7.3Hz,2H) , 1.22-1.57 (m, H) , 1.33(s,9H) . 融点 140— 141 -C
実施例 11
N - (_7_ メ ト キ シ一 4 — ク ロマノ ン一 8 —ィ ノレ ） _ 4 ( 6 一
( 4 __ク ロ ロフ エ ノ _キ シ）へキ シルォキ シ）ベンゾィ ルア ミ—ド—（化
¾201)の合 ¾
Figure imgf000049_0001
6 - ( 4 —ク ロ ロフヱノ キ シ） へキ シルォキ シ安息香酸 9.10 gに 塩化チォニル 100mlを加え、 2時間還流下攬拌した。 過剰の塩化チ ォニルを減圧下留去し、 100mlの 1 , 1 , 2 — ト リ クロロェタ ンに 溶解させた。
7 —メ トキ シ一 8 —ア ミ ノ ー 4 —ク ロマノ ン 5.04 g、 ト リ ェチル ァ ミ ン 2.64 gの 1 , 1 , 2 — ト リ ク ロ ロェタ ン 50ml溶液を少しずつ 加え、 72時間室温下攬拌した。
反応後、 ジクロロメ タ ンにより抽出。 乾燥後、 有機镕媒を留去。 折出した固体を酢酸ェチル 750ralから再結晶するこ とで、 標記化合 物 9.67 gを得た。
物性値 ' H—NMR (CDCls) 6 /ppm
7.89(d, J=8.9Hz,2H) , 7.88 (d, J=8.9Hz , 1H) , 7.22(d, J=8.9Hz, 2H) 7.21(s,lH), 6.96(d, J=8.9Hz,2H) , 6.82 (d, J = 8.9Hz , 2H)：
6.69(d, J = 8.9Hz,2H) , 4.55 (t , J = 6.6Hz , 2H) , 4.0 ( t, J = 6.6Hz , 2H) 3.95(t, J = 6.6Hz,2H) , 3.90(s,3H) , 2.79 (t, J = 6.6Hz, 2H) ,
1.79-1.85 (m,4H) , 1.54- 1.57 (m, 4H) . 融点 163— 164 ΐ 実施例 12
Ν— し 7 —メ トキシ 4_—ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 4 — ( 4 ク ロ口ベンジルォキシ） ベンゾィルア ミ ド （イ^物 202)の合
Figure imgf000050_0001
Ν - ( 7 —メ トキシ一 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィル） 一 4 ーヒ ドロ キシベンゾィルア ミ ド 53mgをァセ トニ ト リル 2 mlに溶解させ、 炭酸 力 リ ウム 35mgを入れる。
混合物を室温で撹拌しながら 4 —クロ口ベンジルク口リ ド 50〃 L を加え還流下 6時間反応させた。
反応後炭酸カ リ ウムを除去し、 カラムクロマ トグラフで精製する ことで、 標記化合物 64mgを得た （87%)
物性値 1 H— NMB (CDCla, IMS) 6 / pm
7.90(d,2H, J=8.7Hz) , 7.89 (d, 1H, J=9.1Hz) , 7.38(s,4H) ,
7.24(brs.lH) , 7.03(d,2H, J=8.7Hz) ,
6.69(d,lH, J=9.1Hz), 5.11(s,2H), 4.55(t, 2H, J=6.4Hz) ,
3.90(s,3H) , 2.79(t,2H, J=6.4Hz) .
m.p.91-92 。 実施例 13
N - ( 7 —メ ト キ シ一 4 —ク ロマノ ン一 8 ィ ル )— 一 4 一 （ 6 —
( 2 —メ チルプロ ビルォキ シ） へキ シルォキ シ） ベンゾィ ルァ
(化合物 203)の合成
Figure imgf000051_0001
6 — （ 2 —メ チルプロボキ シ） へキ シルブロマイ ドを用い、 実施 例 12と同様に N— （ 7 —メ トキ シ一 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 4 ー ヒ ドロキ シベンゾィ ルア ミ ド 60mgと反応させて標記化合物 69.6 mgを得た。 収率 77%
物性値 ' Η - NMR (CDC13) 6 /ppm
0.90(d,6H, J=7Hz), 1. - 1.9 (m, 9H) , 2.79 (t, 2H, J=7Hz) , 3.17(d,2H, J=7Hz) , 3.42 (t, 2H, J=7Hz) , 3.90(s,3H),
4.03(t,2H, J=7Hz), 4.55 (t, 2H, J=7Hz) . 6.69 (d , 1H, J = 8Hz) , 6.95(d,2H, J=8Hz) , 7.2(bs, 1H) , 7.88(d, 3H, J=8Hz) .
融点 148— 150-C
実施例 u
N - ( 7 —メ トキシー 4 一ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 4 — ( 6 — プロボキ シへキ シルォキ シ） ベンゾィ ルア ミ ド （化合物 204)の合成
Figure imgf000052_0001
6 —プロポキシへキシルプロマイ ドを用い、 実施例 12と同様に N 一 （ 7 —メ トキシー 4 一ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 4 ーヒ ドロキシ ベンゾィ.ルア ミ ド 64mgと反応させて標記化合物 6.4mgを得た。
物性値 — NMR (CDC13) TMS) 6 /ppm
0.92(t,3H, J=7Hz) , 1.3-1.9(m, 10H) , 2.79 (t, 2H, J=7Hz) , 3.37(t,2H, J=7Hz) , 3. 3 (t, 2H, J=7Hz) , 3.90(s,3H),
4.04(t,2H, J=7Hz) , 4.55 (t, 2H, J=7Hz) , 6.69 (d, 1H, J=9Hz) , 6.95(d,2H, J=9Hz) , 7.21(bs,lH) , 7.88 (d, 3H, J=9Hz) .
実施例 15
N - ( 7 メ ト キ シー _4 ——ク 口マノ—ン一 _ 8 — ィ ル） _ ( 3 ジメ チルァ ミ ノ ） プロポキ シベンゾィ ルア ミ ド （化合物 205)の合成
Figure imgf000053_0001
3 —ク ロ ロ ー N , N —ジメ チルプロ ピルア ミ ンを用い、 実施例 12と 同様に N— ( 7 —メ ト キ シー 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 4 — ヒ ドロキシベンゾィ ルァ ミ ド 74mgと反応させて、 標記化合物 24mgを得 た。
物性値 ' Η — NMR (CDC13, TMS) 6 /pptn
7.87-7.89(m,3H) , 7.21(brs, 1H) , 6.97 (d , 2H , J = 9.1Hz) ,
6.69(d, 1H, J = 8.7Hz) , 4.55 (t, 2H, J = 6.4Hz) , 4.09 (t,^ 2H, J = 6.4Hz) 3.90(s,3H) , 2.79(t,2H, J = 6.4Hz) , 2.46 (t, 2H, J = 7.2Hz) ,
2.26(s, 6H) , 1.99(tt,2H, J=6.4Hz,7.2Hz) .
融点 148 - 149'C
実施例 16
N― ( 7 メ ト キ シ一 4_—ク ロマノクー _8 —ィ ル） ( 2 一 ピペリ ジノ ） ェチルォキ シベンゾィ ルイ ミ ド （化合物 206)の合成
Figure imgf000054_0001
N— （ 2 —ク ロ ロェチル） ビぺリ ジンを用い、 実施例 12と同様に N— ( 7 —メ ト キシー 4 一ク ロマノ ン一 8 —ィ ル） 一 4 ーヒ ドロキ シベンゾィルアミ ド 50mgと反応させて、 標記化合物 24mgを得た。
物性値 ' Η— ΝΜβ (CDC13) TMS) δ (ppm)
7.87-7.90 (m,3H) , 7.21(brs, 1H) , 6.98 (d, 2H, J=9.1Hz) ,
6.69(ά,1Η, J = 9.1Hz), 4.55 (t, 2H, J=6.4Hz) , 4.18 (t, 2H, J=6.1Hz) 3.90(s,3H) , 2.82(t,2H, J=6.1Hz) , 2.79 (t, 2H, J=6. Hz) ,
2.54(br,4H) , 1.60-1.63 (m, 4H) 1.46(br,2H) . 参考例 1
7 —デシルォキ シ一 4 —ク ロマノ ン一 8 —ィ ルーイ ソ シアナ一ト の合成
8 —ア ミ ノ ー 7 —デシルォキシ一 4 —ク ロマノ ン 318mgと ト リ ホ スゲン 162mgの四塩化炭素 8 ml溶液に ト リ ェチルァミ ン 0.14mlを加 え、 還流下 3時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 エーテルを加え 不溶物を濾過して除き、 濾液を減圧濃縮することにより、 目的とす る標記化合物 369mgを得た。 実施例 17
1 ― 2 , 2 一ジメ チルプロ ビル 丄 7 —デシルォキ シー _4 ク ロマノ ン— 8 —ィ ル） ゥ レア （化合物 126)の合成
Figure imgf000055_0001
7 —デシルォキ シ一 4 —ク ロマノ ン一 8 —イ ノレ一ィ ソ シアナ一 ト 106mgの酢酸ェチル溶液に、 t —プチルァ ミ ン 30mgを加えた。 室温 で撹拌後、 溶媒を留去しカ ラムク ロマ トグラフ ィー （ シ リ カゲル、 へキサンノ酢酸ェチル 1 ： 2 ) で精製することにより、 目的とする 標記化合物 119mgを得た。
物性値 ' Η - NMR (CDCla) 6 /ppni
7.79(d, J = 8.9Hz,lH), 6.65 (d, J=8.9Hz , 1H) , 5.58 (br. s， 1H) , 4.73(br.s, 1H) , 4.57 ( t , J = 6.3Hz , 2H) , 4.07(t, J=6.6Hz, 2H) , 2.78(t, J = 6.3Hz,2H) , 1.82 ( 11 , J = 6.9 and 6.6Hz, 2H) ,
1.35(s，9H), 1.20-1.52(m, 14H) , 0.88 (t, J = 6.9Hz , 3H) . 実施例 18
ACAT酵素阻害活性の測定 （ゥサギ小腸粘膜ミ ク 口ゾームの ACAT酵 素胆害活性の測定）
家兎小腸粘膜ミ ク ロゾームの調製および ACAT酵素活性の測定は Salone t Fieldの方法 〔参考文献 ί B i ochem i ca et Biophysics, 712巻、 557頁 （ 1982) 〕 を若干改良して行った。
30mM EDTA、 50mM KC1、 1.0 Mショ糖を舍む 40mMリ ン酸緩衝液 pH 7.4 (緩衝液 A)を用いて家兎小腸粘膜をホモジナイ ズし、 10,000 X g、 4てで 30分間遠心して上清を得た。 上清をさらに 105,000 X g、 4 'Cで 1時間遠心して沈殺を得た。 沈殺を緩衝液 Aに再懸濁し てミ ク 口ゾーム画分とした。
43〃 M牛血清アルブミ ン、 0,5mgZmlミクロゾーム画分を舍む緩 街液 Aに各濃度の検体化合物 （実施例 1 , 3〜5及び 7〜： 14で得ら れた化合物） のジメ チルスルホキシ ド溶液を 1 % V Vで加え、 37 •Cで 5分間加温した。
次いで 〔 1 — 14 C〕 ォレオイル CoA(3.7kBq)を舍む、 43〃 Mォレ オイ ル CoAを加え、 37'Cで 10分間加温した後、 10mgノ mlコ レステリ ルォレエイ トを舍むクロ口ホルム/メ タノール （ 2 / 1 ) を添加し て反応を停止した。
O.lllkBqの 〔 3H〕 コ レステリ ルォレエイ ト と 1 N塩酸を加えて 攙拌後、 ク ロ口ホルム層に抽出されるコ レステリルォレエイ トを薄 層クロマ トグラフィ一を用いて分離しその放射活性を測定して ACAT 活性とした。 結果を表 1 に示す。
表 1 ： ACAT酵素阻害活性
5
δ
Figure imgf000057_0001
なお、 被験化合物の LD5。は 2 g以上 Zkg (マウス） であった。 実施例 19
血清コ レステロール変化率の測定
体重 200 gの雄性ゥイ スター系ラ ッ トを正常な餌 （CD— 2、 日本 ク レア社製） を自由に摂取させ 7 日間予備飼育した。
その後、 コ レステロールおよび脂肪を富化した餌 （ 2 %コ レステ ロール、 1 %コール酸、 20%力ゼィ ン、 45%グラニユウ糖、 12%コ コナ ッツ油、 4 %KCフ ロ ッ ク、 1 %混合ビタ ミ ン、 7 %混合ミネラ ルおよび 8 %乾燥魚粉末、 日本ク レア社製） を自由に摂取させて 3 日間飼育した。 こ のコ レステロール負荷期間中体重 kgあたり 0.3mg の経口投与量で本発明の被験化合物 （実施例 1 及び 11で得られた化 合物） を上記の試験動物に 1 日 1 回、 3 日間投与した。 対象動物に は賦形剤のみを投与した。
最後の投与の 8時間後に試験動物を絶食させ、 絶食 16時間後にそ れらの試験動物を屠殺した。 血清コ レステロール値を各動物につい て測定した。
結果を対照と比較して血清コ レステロール変化率 （％) として表 2に示す。
血清コ レステロール変化率 （％)
= { ( A— B ) Z B } X 100
(式中、 A ： 被験化合物投与群血清総コ レステロール量、 B ： 対照 δ
群血清総コ レステロール量） 6
复 2 ： 血清コ レステ ロール変化率
Figure imgf000058_0001
実施例 20
の i
実施例 1 の化合物を 30mg舍有する錠剤を下記処方により製造した < 実施例 1化合物 30mg
ラク トース 87mg
デンプン 30mg
ステア リ ン酸マグネシウム 3rag
本発明によれば、 以上説明した通り、 新規なベンゾビラ ン誘導体 を得ることができ、 抗動脈硬化症や抗髙脂血症用薬剤を得ることが できる。

Claims

請 求 の 1 囲
1. 式 （ I )
Figure imgf000059_0001
〔式中、 Xは独立に無置換もし く は置換された C 7 〜 C 20アルキル 基、 無置換もし く は置換された C7 〜CZ。アルコ キ シ基、 無置換も し く は置換された C7 〜C2。ァ シルァ ミ ノ基、 無置換もし く は置換 された C13〜C30アルキルア ミ ノ基、 無置換も し く は置換された
C 8 〜 C 2。アルキルォキ シカルボニル基、 無置換も し く は置換され た C 8 〜 C 2。ァシル基、 無置換もし く は置換された C13〜 C 20ァ シ ルォキ シ基、 無置換もし く は置換された c6 〜c2。ァリール基、 無 置換もし く は置換された c6 〜c2。ァ リ ールォキシ基を表し ； Zは基 ：
- N H C N ^—— R 8
II I 0
0 R 9
を表し ；
R 1 は独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 無置換もし く は置換さ れた C , 〜 C 6 低級アルキル基、 無置換もし く は置換された C , 〜 C 6 低級アルコ キシ基、 ヒ ドロキ シル基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 無 置換もし く は置換された C , 〜 C 6 低級ァシルァ ミ ノ基、 無置換も し く は置換された C , 〜 C 12アルキルア ミ ノ基、 無置換もし く は置 換された d 〜C7 低級アルキルォキ シカルボニル基、 カルボキ シ ル基、 無置換もし く は置換された c , 〜 C 7 低級ァ シル基または無 置換もしく は置換された c , 〜 C l 2ァ シルォキシ基を表し ；
R2 〜R7 は、 それぞれ独立に、 水素原子又は無置換もしく は置 換された d 〜C i。アルキル基を表し、 または Rz 及び R3 が一緖 になって酸素原子を表してもよ く、 R4 および R6 は一緒になつて 炭素一炭素結合を表わしてもよ く、 R 6 および R 7 は一緒になつて
C5 〜 C7 の炭素環を形成してもよ く ；
R8 は水素原子または無置換もしく は置換された C6 〜 C2。ァリ ール基、 無置換もしく は 1位以外で置換された C 5 〜 C 2。シクロア ルキルも し く はシク ロアルケ二ル基、 または式 （ VI ) ：
R 10
一 C— R 12 ( )
R 11
(式中、 R '°および R 1'は、 それぞれ独立に、 水素原子または無置 換もしく は置換された d 〜 C6 低級アルキル基を表し、 または R 10および R 11は一緒になつて C 3 〜 C7 炭素環を形成してもよく R 12は水素原子、 無置換もしく は置換された d 〜C 19アルキルも しく はアルケニル基、 無置換もしく は置換された C 6 〜 C 19ァリー ル基、 無置換も し く は置換された C 6 〜（ 19ァリールアルキル基、 または式一 A— Z— Bで表される基 （式中、 Aは C i 〜 C 12アルキ ル基、 Zは酸素原子、 硫黄原子または式 （VK) ：
- N -
I (W)
R 13
(式中、 R 13は水素原子、 C t 〜 C6 低級アルキル基もしく は d 〜 C6 低級ァ シル基を示し、 または R 13は Bと一緒になって環状ァ ミ ンを形成してもよく、 環状アミ ンを形成する場合には酸素原子、 硫黄原子、 または d 〜 C6 低級アルキル基も し く は C6 〜 C 197 リールアルキル基で置換されていてもよい窒素原子を介して環状ァ ミ ンを形成してもよい） を表し ； Bは無置換も し く は置換された
C , 〜 c 19のアルキル基、 無置換も し く は置換された 〜 c 19ァ リール基または無置換もし く は置換された c 6 〜 c 19ァ リ 一ルアル キル基を表す） を表す） 、 または式 （ IX ) ：
Figure imgf000061_0001
(式中、 R 14は独立に、 置換された C , 〜 C 14アルキル基、 置換さ れた 〜 C 14アルコ キ シ基、 置換された d 〜 C 147シルァ ミ ノ 基、 置換された C ,〜 C 14アルキルア ミノ基、 置換された C ,〜 C 14 アルキルォキ シカルボニル基、 置換された d 〜 C 14ァ シル基、 置 換された C , 〜 C 14ァ シルォキシ基を表し ； R 15は独立に水素原子、 ハロゲン原子、 無置換の C ,〜 C 14アルキル基、 無置換の C ,〜 C 14 アルコキ シ基、 無置換の d 〜 C ,4ァ シルア ミノ基、 無置換の 〜（： 14アルキルア ミノ基、 無置換の C , 〜 C 14アルキルォキシカル ボニル基、 無置換の C , 〜 C 14ァ シル基、 無置換の C , 〜 C 14ァ シ ルォキシ基を表し ； p は 1 〜 5の整数を表し ； qは 0〜 4の整数を 表し ； P と q は合わせて 5を越えることはない） で表される基を表 し ；
R 9は水素原子またはじ！〜じ 低級アルキル基を表わし；そして、 mは 0〜 3の整数であり、 nは 0〜 3の整数であり、 o は 0また は 1であり、 mと nは合わせて 3を越える ことはないが、 n = 0の 時は R B は式 （K ) の基を示し、 n = l〜 3で o = 0の時は Xの置 換位置がベンゾビラ ン環の 6位又は 7位であり、 0 = 0で Xの置換 位置が 5位又は 8位の場合には R 8 は式 （W) の基を示しかつ （VI) の基 R 1 C、 R 1 1及び R 12の合計の炭素数が 6以上である〕
で表されるベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付 加体。
2. 上記式 （ I ) において、 0が 1である請求の範囲第 1項に記 載のベンゾピラン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体。
3. 上記式 （ I ) において、 R 9 が水素原子である請求の範囲第 2項に記載のベンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸 付加体。
4. 上記式 （ I ) において、 0が 0である請求の範西第 1項に記 載のベンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体。
5. 上記式 （ I ) において、 R 2 と R 3 がそれぞれ独立に水素原 子または無置換もしく は置換された C , ないし C t。アルキル基であ る請求の範囲第 1項に記載のベンゾビラ- ¾誘導体およ.びその薬学的 に許容される酸付加体。
6. 上記式 （ I ) において、 0が 1である請求の範囲第 5項に記 載のベンゾビラン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体。
7. 上記式 （ I ) において、 R 9 が水素原子である請求の範面第 6項に記載のベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸 付加体。
8. 上記式 （ I ) において、 0が 0である請求の範囲第 5項に記 載のベンゾビラン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体。
9. 上記式 （ I ) において、 R 2 と R 3 が一緒になつて酸素原子 を表し、 と R 6 が一緒になつて炭素一炭素結合を表さない請求 の範囲第 1項に記載のベンゾビラン誘導体およびその薬学的に許容 される酸付加体。
10. 上記式 （ I ) において、 0が 1である請求の範囲第 9項に記 載のベンゾピラン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体。
11. 上記式 （ I ) において、 R 9 が水素原子である請求の範囲第 10項に記載のベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸 付加体。
12. 上記式 （ I ) において、 0 が 0 である請求の範囲第 9項に記 載のベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体。
13. 上記式 （ I ) において、 R 2 と R 3 が一緒になつて酸素原子 を表し、 かつ R 4 と R 6 が一緒になつて炭素結合を表す請求の範囲 第 1項に記載のベンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容される 酸付加体。
14. 上記式 （ I ) において、 0が 1 である請求の範囲第 13項に記 載のベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体。
15. 上記式 （ I ) において、 R 9 が水素原子である請求の範囲第 14項に記載のベンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸 付加体。
16. 上記式 （ I ) において、 0が 0である請求の範囲第 13項に記 載のベンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体。
17. 基 Zの置換位置がベンゾピラ ン環の 8位又は 5位である請求 の範囲第 1 項に記載のベンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容 される酸付加体。
18. 基 Zの置換位置がベンゾビラ ン環の 8位である請求の範囲第 17項に記載のベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸 付加体。
19. 基 Zがべンゾビラ ン環の 8位に置換位置し、 7位に水素原子 以外の置換基が存在する請求の範囲第 18項に記載のベンゾビラ ン誘 導体およびその薬学的に許容される酸付加体。
20. ベンゾビラ ン環の 7位の置換基が無置換も し く は置換された C！ 〜 C 2。アルキル基又は無置換も し く は置換された C , 〜 C Z。ァ ルコ キシ基である請求の範囲第 19項に記載のベンゾピラ ン誘導体お よびその薬学的に許容される酸付加体。
21. ベンゾピラ ン璟の 7位の置換基が無置換もしく は置換された C , 〜C Z。アルコキシ基である請求の範囲第 20項に記載のベンゾピ ラン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体。
22. ベンゾビラン環の 7位の置換基が基 Xで、 基 Zの炭素数が 7 以下である請求の範囲第 19項に記載のベンゾビラン誘導体およびそ の薬学的に許容される酸付加体。
23. 上記式 （ I ) において、 nが 0であり、 Zが上記式 （K ) で 表される基である請求の範囲第 1項に記載のベンゾビラ ン誘導体お よびその薬学的に許容される酸付加体。
24. 基 Zの置換位置がベンゾピラ ン環の 8位である請求の範囲第 23項に記載のベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸 付加体。
25. 基 Zがべンゾピラ ン環の 8位に位置し、 7位に水素原子以外 の置換基が存在する請求の範囲第 24項に記載のベンゾピラン誘導体 およびその薬学的に許容される酸付加体。
26. 下記式 （ H )
Figure imgf000064_0001
〔式中 R i 〜R 7 および χ m , nはそれぞれ前記式 （ I ) におけ る R 1 〜R 7 および X , m nの定義と同じである〕
で表される 1 一べンゾビラ二ルイ ソシアナ一トと下記式 （ ΠΙ )
D 8
H— N - ( I )
\ R 9
〔式中、 R 8 および R 9 はそれぞれ前記式 （ I ) における！？8 およ び R 9 の定義と同じである〕
で表されるアミ ン類とを反応させることからなる請求の範囲第 2項 に記載のベンゾピラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加 体の製造方法。
27. 下記式 （ IV)
Figure imgf000065_0001
〔式中 R 1 〜 R 7 および X , m , nはそれぞれ前記式 （ I ) におけ る R 1 〜 R 7 および X , m, nの定義と同じである〕
で表される 1 一べンゾビラニルァ ミ ン類と下記式 （V )
0 = C = N— R ( V)
〔式中、 R8 は前記式 （ I ) における R 8 の定義と同じである〕 で表されるイ ソ シアナ一ト類とを反応させる請求の範囲第 3項に記 載のベンゾビラ ン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加体の 製造方法。
28. 上記式 （IV) で表される 1 —ベンゾビラニルア ミ ン類と下記 式 （VI)
R 8 - C 00 H … （ VI )
〔式中、 R 8 は前記式 （ I ) における R 8 の定義と同じである〕 で表されるカルボン酸類または、 その反応性誘導体とを反応させる こ とからなる請求の範囲第 4項に記載のベンゾビラ ン誘導体および その薬学的に許容される酸付加体の製造方法。
29. 請求の範囲第 1項に記載のベンゾピラ ン誘導体、 またはその 薬学的に許容される酸付加体の有効量と薬学的に許容される担体と からなる医薬組成物。
30. 請求の範囲第 1項に記載のベンゾビラ ン誘導体、 またはその 薬学的に許容される酸付加体を有効成分とする ACA T阻害剤。
31 . 請求の範囲第 1項に記載のベンゾビラ ン誘導体、 またはその 薬学的に許容される酸付加体を有効成分とする抗動脈硬化用剤。
32. 請求の範囲第 1項に記載のベンゾビラ ン誘導体、 またはその 薬学的に許容される酸付加体を有効成分とする抗高脂血症用剤。
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