WO1992022295A1 - Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des sepsis-syndroms, des sepsis-like syndroms und des septischen schocks - Google Patents

Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des sepsis-syndroms, des sepsis-like syndroms und des septischen schocks Download PDF

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WO1992022295A1 PCT/EP1992/001278 EP9201278W WO9222295A1 WO 1992022295 A1 WO1992022295 A1 WO 1992022295A1 EP 9201278 W EP9201278 W EP 9201278W WO 9222295 A1 WO9222295 A1 WO 9222295A1
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propyl
pyridyl
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guanidine
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PCT/EP1992/001278
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Edmund Neugebauer
Armin Buschauer
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Edmund Neugebauer
Armin Buschauer
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles

Definitions

  • guanidine derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of Sepsls syndrome, Sepsis-Ilke syndrome and septic shock
  • the sepsis syndrome as a result of a systemic manifestation of a sepsis and the sepsis-like syndrome as a result of an excessive whole-body inflammation reaction after severe trauma can lead to the clinical picture of septic shock.
  • the mortality rate for septic shock is 40 to 90%, depending on the patient's various prognostic factors.
  • histamine-H 2 -agonistic and histamine-H 1 -antagonistic effects have. According to the information in these documents, these compounds are suitable as cardiotonics due to their positive inotropic properties. Accordingly, they are proposed for the treatment of acute and chronic heart failure.
  • the present invention therefore relates to the use of guanidine derivatives of the general formula II
  • A is an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted heteroaryl group, an unsubstituted or substituted arylmethyl group, an unsubstituted or substituted heteroarylmethyl group or a hydrogen atom
  • E is an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted heteroaryl group, a -C-C 3 alkyl group or a hydrogen atom
  • the index a can have the value 0 or 1
  • X represents an oxygen or a sulfur atom or the grouping CH 2 , if a has the value 0, or a nitrogen - or a carbon atom or the grouping CH, C (OH) or C (CH 3 ), if a is 1,
  • Y is the grouping - (CH 2 ) 0 -, -CH (t) - (CH 2 ) 0 -, - (CH 2 ) 0 -CH (t) -
  • A denotes an unsubstituted or substituted phenyl or 1- or 2-naphthyl group, preferably a phenyl group
  • an unsubstituted or substituted pyridyl ring which is in the 2-, 3- or 4-position, preferably in 2-position is an unsubstituted or substituted imidazole ring which is linked in the 2- or 4-position, preferably in the 4-position, an unsubstituted or substituted thiazole ring which is in the 2- or 4-position, preferably in 4-position is linked, an unsubstituted or substituted furan ring which is linked in the 2- or 3-position, preferably in the 2-position, or an unsubstituted or substituted thiophene ring which is in the 2- or 3-position, preferably in 2-position.
  • A stands for an arylmethyl group for an unsubstituted or substituted benzyl group, for a heteroarylmethyl group for an unsubstituted or substituted thienylmethyl, furylmethyl or pyridylmethyl group.
  • substitution of the aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl group indicated by A the mono- and disubstitution of the aromatic rings in question are preferred.
  • Halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine atoms, preferably fluorine or chlorine atoms, trifluoromethyl groups, CrCs-alkyl groups, preferably methyl groups, arylmethyl groups, preferably benzyl groups, C 1 -C 3 -alkoxy groups, preferably methoxy groups, and dimethyl come as substituents - Aminomethyl, pyrrolidinomethyl or piperidiriomethyl groups, preferably piperidinomethyl groups, or, if A is a 4-thiazolyl group, a guanidino group which is bonded in the 2-position of the thiazole ring.
  • E represents an unsubstituted or substituted phenyl or 1- or 2-naphthyl group, preferably a phenyl group
  • a heteroaryl group it represents an unsubstituted or substituted pyridyl ring which is in the 2-, 3- or 4-position, preferably in 2-position, an unsubstituted or substituted imidazole ring which is linked in the 2- or 4-position, preferably in the 2-position, an unsubstituted or substituted thiazole ring which is in the 2- or 4-position, preferably in the 2- Position, is linked, an unsubstituted or substituted furan ring, which is linked in the 2- or 3-position, preferably in the 2-position.
  • the aryl or heteroaryl group denoted by E can be mono- or disubstituted with the same substituents as described above in connection with the substitution of the aryl or heteroaryl group denoted by A, the aryl and Heteroaryl groups can have identical or different substitution patterns.
  • R is an unsubstituted or mono- or disubstituted with halogen atoms, trifluoromethyl groups.
  • C T -Oi-alkyl groups or C ⁇ -C-3-alkoxy groups substituted phenyl group or an unsubstituted or a pyridine ring which is substituted once or twice with halogen atoms, trifluoromethyl groups, C r C 3 alkyl groups or C r C 3 alkoxy groups, R 2, a men represents a hydrogen atom, a C j -Cs-alkyl group optionally mono- or disubstituted by Halogenato ⁇ .
  • n has the value 2, 3 or 4, or in the R the grouping
  • R 5 means in which R 3 represents an unsubstituted or mono- or disubstituted phenyl ring or pyridine ring which is substituted by halogen atoms, trifluoromethyl groups, C r C 3 alkyl groups or C -C 3 alkoxy groups, R 4 represents a hydrogen atom or an optionally mono- or disubstituted ring phenyl group substituted by halogen atoms, trifluoromethyl groups, C 1 -C 6 -alkyl groups or C 1 -C 6 -alkoxy groups, R 5 denotes a hydrogen atom or a methyl or hydroxyl group
  • ZBLATT and Z represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom and p has the value 2 or 3.
  • m and R “have the meaning given above for the manufacture of a medicament for the treatment of sepsis syndrome, sepsis-like syndrome and septic shock.
  • the substances under consideration are particularly suitable for the treatment of septicemia and for the prophylaxis or therapy of septic shock.
  • R can be the grouping
  • R 1 is an unsubstituted or a mono- or disubstituted phenyl group.
  • substitution there are in particular 1 to 2 halogen atoms, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, preferably fluorine or chlorine atoms, 1 to 2 trifluoromethyl groups, 1 to 2 C - C 3 alkyl groups, preferably methyl or ethyl groups, and 1 to 2 CT-Cs alkoxy groups, such as methoxy or ethoxy groups, into consideration.
  • substitution in the 4-position and in the case of double substitution in the 3- and 4-position or 3- and 5-position of the phenyl ring is preferred.
  • the substituent R 1 can furthermore be an unsubstituted or a mono- or disubstituted pyridine ring.
  • substituents of the pyridine ring include halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine atoms, preferably bromine atoms, trifluoromethyl groups, C ⁇ G --- alkyl groups such as methyl or ethyl groups, and C r C 3 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy or propoxy groups, preferably methoxy groups.
  • Linking the through. R 1 indicated pyridine ring with the nitrogen atom in the group R can take place in the 2-, 3- or 4-position of the pyridine ring, the 2- or 3-position being preferred.
  • the linkage in the 2-position of the pyridine ring is particularly preferred.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C ⁇ -C-3-alkyl group, in particular a methyl, ethyl or propyl group, a phenyl group which may be unsubstituted or optionally mono- or disubstituted, a benzyl group. which can be unsubstituted or mono- or disubstituted, or a heteroarylmethyl group which can be unsubstituted or mono- or disubstituted.
  • the phenyl group indicated by R 2 can be substituted in the same manner and with the same substituents as described above in connection with the substitution of the phenyl group indicated by R 1 .
  • substitution of the benzyl group may be by 1 to 2 halogen atoms such as fluorine, chlorosulfonic or bromine, preferably chlorine or fluorine atoms, 1 to 2 trifluoromethyl, C r C 3 - alkyl groups, preferably methyl groups, or C ⁇ Cs-alkoxy groups, like methoxy or
  • ATZBLATT Ethoxy groups may be substituted.
  • the substituent is preferably bonded in the para position to the methylene group, while in the case of double substitution the 3- and 4-position of the benzyl group is preferred.
  • R 2 represents a heteroarylmethyl group, then this group is preferably a thienylmethyl, furylmethyl or pyridylmethyl group.
  • the heteroarylmethyl group can also be unsubstituted or preferably mono- or di-substituted.
  • Halogen substituents such as fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl groups, C 1 -C 4 alkyl groups such as methyl or ethyl groups and C 1 -C 4 alkoxy groups such as methoxy groups are suitable as substituents.
  • the index n has the value 2, 3 or 4, with the value 2 being preferred.
  • R can continue the grouping
  • R ' mean.
  • R 3 can mean an unsubstituted or a mono- or disubstituted phenyl group.
  • substitution in particular 1 come to 2 halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine atoms, 1 or 2 trifluoromethyl groups, 1 to 2 C
  • Single substitution and double substitution are preferred. In the case of single substitution, the substitution in the 4-position and in the case of double substitution, the substitution in the 3- and 4-position of the phenyl ring is preferred.
  • the substituent R 3 can furthermore be an unsubstituted or mono- or disubstituted pyridine ring, preferably an unsubstituted pyridine ring or a monosubstituted pyridine ring.
  • substituents on the pyridine ring are halogen atoms, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, preferably bromine atoms, trifluoromethyl groups, C 1 -C 3 alkyl groups, such as methyl or ethyl groups, and C 1 -C 3 alkoxy groups, such as methoxy , Ethoxy or propoxy groups, preferably methoxy groups, into consideration.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an unsubstituted or a mono- or disubstituted phenyl group. In the case of substitution, the phenyl group indicated by R 4 can be substituted in the same manner and with the same substituents as described above in connection with the substitution of the phenyl group indicated by R 3 .
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl or hydroxy group.
  • Z represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, while p has the value 2 or 3.
  • m has the value 2 or 3, preferably 3, and R "denotes a hydrogen atom or a methyl group, preferably a hydrogen atom.
  • guanidine derivatives of the general formula II given above is preferred, in which R for one of the groups 3- (phenyl) -3- (2-pyridyi) propyl, 3- (4-fluorophenyl) -3- (2 -pyridyl) propyl, 3- (4-chirophenyi) -3- (2-pyridyl) propyI, 3- (3.4-difIuo ⁇ henyI) -3- (2-pyridyl) propyI, 3- (3,5-difIuorphenyl) -3 - (2-pyridyl) propyl.
  • REPLACEMENT LEAF sources described methods can be produced, for. B. A. Buschauer (1989), "Synthesis and in vitro pharmacology of arpromidine and related phenyl (pyridylalkyl) guanidines, a potential new class of positive inotropic drugs", J. Med. Chem. 32, 1963-1970; A. Buschauer (1988), “Imidazolylalkyl guanidines with diaryl partial structures", Sci. Pharm. 5J3, 81-88; A. Buschauer (1988), “Synthesis of positive inotropic substances: imidazolylpropylguanidines with pyridine partial structure", Arch. Pharm. (Weinheim), 321, 415-418; A. Buschauer (1988), "Phenoxy- and phenylthioalkylguanidines, synthesis and in vitro pharmacology", Eur. J. Med. Chem. 23, 1-6.
  • the preparation is carried out analogously to preparation example 1 b) starting from 1.0 g (2 mmol) of N-benzoyl-N '- [3- (4-chloro-phenyl) -3- (2-pyridyl) propyl] -N "- [3- (1 H-imidazol-4-yl) propyl] guanidine Yield: 0.95 g (94%) of the trihydrochloride in the form of a hygroscopic amorphous solid.
  • the preparation is carried out analogously to preparation example 1 a), starting from 1.24 g (5 mmol) of 3- (3,4-difluorophene) -3- (2-pyridyl) propylamine. Yield: 1, 2 g (48%) colorless amorphous solid (foam), which sinters at 63 ° C.
  • the preparation is carried out analogously to preparation example 1 b), starting from 0.76 g (1.5 mmol) of N-benzoyl-N '- [3- (3,4-difluo ⁇ henyl) -3- (2-pyridyl) propyl] -N "- [3- (1H-imidazol-4-yl) propyl] guanidine. Yield: 0.68 g (89%) of the trihydrochloride in the form of a hygroscopic amorphous solid.
  • the preparation is carried out analogously to preparation example 1b), starting from 0.76 g (1.5 mmol) of N-benzoyl-N '- [3- (3,5-difluo ⁇ henyl) -3- (2-pyridyl) propyl] -N " - [3- (1H-imidazol-4-yl) propyl] guanidine.
  • the preparation is carried out analogously to preparation example 1 a), starting from 1.06 g (5 mmol) of 3,3-diphenyipropylarnine in acetonitrile as solvent. Yield: 1.2 g (52%) of colorless crystals which melt after recrystallization from ethyl acetate at 148-149 ° C.
  • the preparation is carried out analogously to preparation example 1 a), starting from 1.15 g (5 mmol) of 3- (4-fluorophenyl) -3-phenylpropylamine. Yield: 1.26 g (52%) of a colorless foam which crystallizes on trituration with ethyl acetate / ether. Mp 127 ° C.
  • testoroups each with 20 animals, were treated with one of the substances which can be used according to the invention in the following dosages: 0.01, 0.1, 1.0, 10 and 100 ⁇ g * kgr 1 * lr 1 .
  • the application was carried out over 96 hours using osmotic pumps (Alzet) that were implanted under the skin.
  • the main result was a dose-dependent increase in survival rate of 30% at a dose of 0.01 ⁇ g-kg- 1 -lr 1 to 70% at the highest dose of 100 tested so far ⁇ g-kg- 1 * lr 1 found. 95% of the animals survived with methylprednisolone, only 15% in the NaCl group. A survival rate of 20% was achieved with famotidine.

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Abstract

Beschrieben wird die Verwendung von Guanidinderivaten mit der Grundstruktur (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Sepsis-Syndroms, des Sepsis-like Syndroms und des septischen Schocks, insbesondere zur Behandlung von Septikämien und zur Prophylaxe oder Therapie des septischen Schocks.

Description

Verwendung von Guanidinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Sepsls-Syndroms, des Sepsis-Ilke Syndroms und des septischen Schocks
BESCHREIBUNG
Das Sepsis-Syndrom als Folge einer systemischen Manifestation einer Sepsis und das Sepsis-like Syndrom als Folge einer überschießenden Ganzkörperentzündungsreaktion nach schweren Trau¬ mata können zum Krankheitsbild des septischen Schocks führen. Unter den gegenwärtig zur Verfügung stehenden therapischen Möglichkeiten liegt die Mortalitätsrate beim septischen Schock, abhängig von verschiedenen Prognosefaktoren des Patienten, bei 40 bis 90 %.
Aus den Deutschen Offenlegungsschriften DE 35 12 084, DE 35 28 214, DE 35 28 215 und DE 36 31 334 sowie der Europäischen Offenlegungsschrift EP 0 199 845 sind bereits Guanidinde- rivate mit folgender Grundstruktur
Figure imgf000003_0001
bekannt, welche Histamin-H2-agonistische und Histamin-H1 -antagonistische Wirkungen besitzen. Nach den Angaben dieser Druckschriften eignen sich diese Verbindungen aufgrund ihrer positiv inotropen Eigenschaften als Kardiotonika. Demgemäß werden sie für die Therapie der akuten und der chronischen Herzinsuffizienz vorgeschlagen.
Es wurde nun in tierexpe'rimentellen Studien (standardisiertes Endotoxinschockmodell der Ratte) gefunden, daß die vorstehend beschriebenen Verbindungen unabhängig von der oben aufgeführ¬ ten positiv inotropen Wirkung überraschenderweise in der Lage sind, dosisabhängig die Über¬ lebensrate im endotoxischen/septischen Schock zu erhöhen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Guanidinderivaten der all¬ gemeinen Formel II
Figure imgf000003_0002
ERSATZBLATT in der R die Gruppierung
Figure imgf000004_0001
bedeutet, wobei A für eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Heteroarylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Arylmethylgruppe, eine un¬ substituierte oder substituierte Heteroarylmethylgruppe oder ein Wasserstoffatom steht, E eine un¬ substituierte oder substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Heteroaryl¬ gruppe, eine Cι-C3-AIkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei der Index a den Wert 0 oder 1 haben kann, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder die Gruppierung CH2 bedeutet, wenn a den Wert 0 hat, oder ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom oder die Gruppierung CH, C(OH) oder C(CH3) bedeutet, wenn a den Wert 1 hat, Y die Gruppierung -(CH2)0-, -CH(t)-(CH2)0-, -(CH2)0-CH(t)-, -CH2-CH(t)-CH2-, -S-CH(t)-(CH2)0-, -S-(CH2)0-CH(t)-, -S-CH2-CH(t)-CH2-, -0-(CH2)0-CH(t)-, -0-CH(t)-(CH2)0-, -O-CH2-CH(t)-(CH2)0- oder, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, die Gruppierung =CH-(CH2)0- bedeutet, wobei o den Wert 1, 2, 3 oder 4 haben kann und f ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine CrC3-Alkylgruppe bedeutet, R' für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und m den Wert 2 oder 3 hat, sowie der Hydrate, der stereoisomeren Formen und der physiologisch annehmbaren Salze dieser Guanidinderivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Sepsis-Syndroms, des Sepsis-like Syndroms und des septischen Schocks.
A bedeutet im Falle einer Arylgruppe eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder 1- oder 2- Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, im Falle einer Heteroarylgruppe einen unsub- stituierten oder substituierten Pyridylring, der in 2-, 3- oder 4-Position, vorzugsweise in 2-Position, verknüpft ist, einen unsubstituierten oder substituierten Imidazolring, der in 2- oder 4- Position, vor- zugsweise in 4-Position, verknüpft ist, einen unsubstituierten oder substituierten Thiazolring, der in 2- oder 4-Position, vorzugsweise in 4-Position, verknüpft ist, einen unsubstituierten oder substitu¬ ierten Furanring, der in 2- oder 3-Position, vorzugsweise in 2-Position, verknüpft ist, oder einen unsubstituierten oder substituierten Thiophenring, der in 2- oder 3-Position, vorzugsweise in 2- Position, verknüpft ist. A steht im Falle einer Arylmethylgruppe für eine unsubstituierte oder substi- tuierte Benzylgruppe, im Falle einer Heteroarylmethylgruppe für eine unsubstituierte oder substitu¬ ierte Thienylmethyl-, Furylmethyl- oder Pyridylmethylgruppe. Im Falle der Substitution der durch A angegebenen Aryl-, Heteroaryl-, Arylmethyl- oder Heteroarylmethylgruppe wird die Mono- und die Disubstitution der betreffenden aromatischen Ringe bevorzugt. Als Substituenten kommen Halogeπatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, vorzugsweise Fluor- oder Chloratome, Trifluor- methylgruppen, CrCs-Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen, Arylmethylgruppen, vorzugs¬ weise Benzylgruppen, Cι-C3-Alkoxygruppen, vorzugsweise Methoxygruppen, sowie Dimethyl- aminomethyl-, Pyrrolidinomethyl- oder Piperidiriomethylgruppen, vorzugsweise Piperidinomethyl- gruppen, oder, wenn A für eine 4-ThiazolyIgruppe steht, eine Guanidinogruppe, welche in 2- Position des Thiazolring es gebunden ist, in Betracht. E steht im Falle einer Arylgruppe für eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder 1 - oder 2- Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, im Falle einer Heteroarylgruppe für einen unsubstituierten oder substituierten Pyridylring, der in 2-, 3- oder 4-Position, vorzugsweise in 2- Position, verknüpft ist, einen unsubstituierten oder substituierten Imidazolring, der in 2- oder 4- Position, vorzugsweise in 2-Position, verknüpft ist, einen unsubstituierten oder substituierten Thiazolring, der in 2- oder 4-Position, vorzugsweise in 2-Position, verknüpft ist, einen unsubstituierten oder substituierten Furanring, der in 2- oder 3-Positioπ, vorzugsweise in 2- Position, verknüpft ist. oder einen unsubstituierten oder substituierten Thiophenring, der in 2- oder 3-Position, vorzugsweise in 2-Position, verknüpft ist. Im Falle der Substitution kann die durch E angegebene Aryl- oder Heteroarylgruppe mit den gleichen Substituenten wie oben im Zusammenhang mit der Substitution der durch A angegebenen Aryl- oder Heteroarylgruppe beschrieben ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die durch A und E angegebenen Aryl- und Heteroarylgruppen identische oder unterschiedliche Substitutionsmuster aufweisen können.
Bevorzugt ist die Verwendung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel II, in der R die
Gruppierung
R1 R2 - (CH2)n -
bedeutet, wobei R für eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgruppen. CT-O-i-Alkylgruppen oder Cτ-C-3-AIkoxygruppen substituierte Phenylgruppe oder einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgrup¬ pen, CrC3-Alkylgruppen oder CrC3-Alkoxygruppen substituierten Pyridinring steht, R2 für ein Wasserstoffatom, eine C-j-Cs-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogenato¬ men. Trifluormethylgruppen, C^Cs-Alkylgruppen oder C^ -C3-Alkoxygruppen substituierte Phenyl¬ gruppe oder eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgrup¬ pen, Cι-C3-Alkylgruppen oder CT-C-s-Alkoxygruppen substituierte Benzyl- oder Heteroarylmethyl¬ gruppe steht und n den Wert 2, 3 oder 4 hat, oder in der R die Gruppierung
Figure imgf000005_0001
R4 - C - Z - (CH2) -
R5 bedeutet, worin R3 für einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgruppen, CrC3-Alkylgruppen oder C -C3-Alkoxygruppen substituierten Phenylring oder Pyridinring steht, R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgruppen, C^Cs-Alkylgruppen oder C^Cg-Alkoxygruppen substitu¬ ierte Phenylgruppe bedeutet, R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxygruppe
ZBLATT und Z für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht und p den Wert 2 oder 3 hat. m und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Sepsis-Syndroms, des Sepsis-like Syndroms und des septischen Schocks.
Die in Betracht gezogenen Substanzen sind aufgrund ihrer H2-agon istischen und H1 -antagonisti¬ schen Wirkung insbesondere zur Behandlung von Septikämien und zur Prophylaxe bzw. zur The¬ rapie des septischen Schocks geeignet.
In der oben angegebenen allgemeinen Formel II kann R die Gruppierung
R1
D2 " (CH2)n -
K bedeuten, wobei R1 für eine unsubsituierte oder eine ein- oder zweifach substituierte Phenylgruppe steht. Im Falle der Substitution kommen insbesondere 1 bis 2 Halogenatome, wie Fluor-, Chlor¬ oder Bromatome, vorzugsweise Fluor- oder Chloratome, 1 bis 2 Trifluormethylgruppen, 1 bis 2 C - C3-Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl- oder Ethylgruppen, und 1 bis 2 CT-Cs-Alkoxygruppen, wie Methoxy- oder Ethoxygruppen, in Betracht. Im Falle der Einfachsubstitution wird die Substitution in 4-Position und im Falle der Zweifachsubstitution in 3- und 4-Positioπ bzw. 3- und 5-Position des Phenylringes bevorzugt.
Der Substituent R1 kann weiterhin ein unsubstituierter oder ein ein- bis zweifach substituierter Pyri¬ dinring sein. Als Substituenten des Pyridinringes kommen beispielsweise Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, vorzugsweise Bromatome, Trifluormethylgruppen, C^G--- Alkylgruppen, wie Methyl- oder Ethylgruppen, sowie CrC3-Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppen, vorzugsweise Methoxygruppen, in Betracht.
Die Verknüpfung des durch. R1 angegebenen Pyridinringes mit dem Stickstoffatom in der Gruppie¬ rung R kann in 2-, 3- oder 4-Position des Pyridinringes erfolgen, wobei die 2- oder 3-Position bevorzugt wird. Dabei wird die Verknüpfung in der 2-Position des Pyridinringes ganz besonders bevorzugt.
R2 steht für ein Wasserstoffatom, eine Cτ-C-3-Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder zweifach sub¬ stituiert sein kann, eine Benzylgruppe. die unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder eine Heteroarylmethylgruppe, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert sein kann. Im Falle der Substitution kann die durch R2 angegebene Phenylgruppe in der gleichen Weise und mit den gleichen Substituenten wie oben im Zusammenhang mit der Substitution der durch R1 angegebenen Phenylgruppe beschrieben substituiert sein.
Im Falle der Substitution kann die Benzylgruppe mit 1 bis 2 Halogenatomen, wie Fluor-, Chlor¬ oder Bromatomen, vorzugsweise Chlor- oder Fluoratomen, 1 bis 2 Trifluormethylgruppen, CrC3- Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen, oder C^Cs-Alkoxygruppen, wie Methoxy- oder
ATZBLATT Ethoxygruppen, vorzugsweise Methoxygruppen, substituiert sein. Im Falle der Einfachsubstitution der durch R2 angegebenen Benzylgruppe ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Methylengruppe gebunden, während im Falle der Zweifachsubstitution die 3- und 4-Position der Benzylgruppe bevorzugt wird. Wenn R2 eine Heteroarylmethylgruppe darstellt, dann ist diese Gruppe vorzugsweise eine Thienyl- methyl-, Furylmethyl- oder Pyridylmethylgruppe. Auch die Heteroarylmethylgruppe kann unsubsti¬ tuiert oder vorzugsweise ein- oder zweifach substituiert sein. Als Substituenten kommen Halogen¬ atome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, C-, -(^-Alkylgruppen, wie Methyl- oder Ethylgruppen, und C^Cs-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, in Betracht. Der Index n hat den Wert 2, 3 oder 4, wobei der Wert 2 bevorzugt wird.
R kann weiterhin die Gruppierung
R3
R4 - C - Z - (CH2)p
R' bedeuten. In dieser Gruppierung kann R3 eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach substi¬ tuierte Phenylgruppe bedeuten. Im Falle der Substitution kommen insbesondere 1 bis 2 Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, vorzugsweise Fluor- oder Chloratome, 1 bis 2 Trifluormethylgruppen, 1 bis 2 C-|-C3-Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl- oder Ethylgruppen, und 1 bis 2 CrC3-Alkoxygruppen, wie Methoxy- oder Ethoxygruppen, in Betracht. Die Einfachsubstitution und die Zweifachsubstitution werden bevorzugt. Im Falle der Einfachsubstitution wird die Substitution in 4-Position und im Falle der Zweifachsubstitution wird die Substitution in 3- und 4-Position des Phenylringes bevorzugt. Der Substituent R3 kann weiterhin ein unsubstituierter oder ein- oder zweifach substituierter Pyridinring, vorzugsweise ein unsubstituierter Pyridinring oder ein einfach substituierter Pyridinring sein. Als Substituenten des Pyridinringes kommen beispielsweise Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, vorzugs¬ weise Bromatome, Trifluormethylgruppen, C1-C3-Alkylgruppen, wie Methyl- oder Ethylgruppen, sowie C1-C3-Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppen, vorzugsweise Methoxygruppen, in Betracht. Die Verknüpfung des durch R3 angegebenen Pyridinringes mit dem Kohlenstoffatom in der Grup¬ pierung R kann in 2-, 3- oder 4-Position des Pyridinringes erfolgen, wobei die 2- oder 3-Position bevorzugt wird. Dabei wird die Verknüpfung in der 2-Position des Pyridinringes ganz besonders bevorzugt. R4 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach substitu- ierte Phenylgruppe. Im Falle der Substitution kann die durch R4 angegebene Phenylgruppe in der gleichen Weise und mit den gleichen Substituenten wie oben im Zusammenhang mit der Substitu¬ tion der durch R3 angegebenen Phenylgruppe beschrieben substituiert sein. R5 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxygruppe. Z stellt eine Einfachbindung, ein Sauer¬ stoffatom oder ein Schwefelatom dar, während p den Wert 2 oder 3 hat.
ERSATZBLATT In der allgemeinen Formel II hat m den Wert 2 oder 3, vorzugsweise 3, und R" bedeutet ein Was¬ serstoffatom oder eine Methylgruppe, vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Erfindungsgemäß wird die Verwendung von Guanidinderivaten der oben angegebenen allgemei¬ nen Formel II bevorzugt, bei denen R für eine der Gruppen 3-(Phenyl)-3-(2-pyridyi)propyl, 3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl, 3-(4-ChIorphenyi)-3-(2-pyridyl)propyI, 3-(3.4-DifIuoφhenyI)-3-(2-pyridyl)propyI, 3-(3,5-DifIuorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl. 3-(3,4-DichIorphenyI)-3-(2-pyrϊdyl)propyl, 3-(4-FluorphenyI)-3-(3-pyridyI)propyl, 2-(Diphenylmethoxy)ethyl, 2-(BenzyIthio)ethyI, 2-[(DiphenyImethyl)thio]ethyl, 3,3-DιphenylpropyI, 3-(4-Fluorphenyl)-3-phenylpropyl, 3,3-Bis(4-fluorphenyl)propyi, 2-[[(3-Pyridyl)methyl]thio]ethyI, 4-(5-Brom-3-methyl-2-pyridyl)butyl, 2-[N-Benzyl-N-(2-pyridyl)aminojethyl, 2-[N-(4-FluorbenzyI)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl, 2-[N-(4-Brombenzyl)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl. 2-[N-Benzyl-N-(5-Brom-3-methyI-2-pyridyl)amino]ethyI, steht.
Ganz besonders wird die Verwendung der nachstehend angegebenen Einzelverbindungen bevor¬ zugt: N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyridyI)propyl]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin, N-[3-(4-ChlorphenyI)-3-(2-pyridyl)propyI]-N'-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin, N-[3-(3,4-Difluoφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yI)propyl]guanidin( N-[3-(3,5-Difluoφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin, N-[3-(3,4-DichloφhenyI)-3-(2-pyridyl)propyI]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin, N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin, N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-phenylpropyl]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yI)propyl]guanidin.
Bei den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen handelt es sich um bekannte Verbindungen, die nach den in den oben angegebenen Druckschriften oder in allgemein zugänglichen Literatur-
ERSATZBLATT quellen beschriebenen Verfahren herstellbar sind, z. B.: A. Buschauer (1989), "Synthesis and in vitro pharmacology of arpromidine and related phenyl(pyridylalkyl)guanidines, a potential new class of positive inotropic drugs", J. Med. Chem. 32, 1963-1970; A. Buschauer (1988), "Imidazolylalkyl- guanidine mit Diaryl-Partialstrukturen", Sei. Pharm. 5J3, 81-88; A. Buschauer (1988), "Synthese positiv inotroper Substanzen: Imidazolylpropylguanidine mit Pyridin-Partialstruktur", Arch. Pharm. (Weinheim), 321. 415-418; A. Buschauer (1988), "Phenoxy- and phenylthioalkylguanidines, synthesis and in vitro pharmacology", Eur. J. Med. Chem. 23, 1-6.
Die Erfindung wird in den Beispielen beschrieben.
ERSATZBLATT Herstellunqsbeispiel 1
N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyrιdyl)propyl]-N'-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Figure imgf000010_0001
a) N-Benzoyl-N'-[3-(4-FIuorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N"-[3-(1H-imidazoI-4-yl)propyl]guanidin
Eine Lösung von 1 ,59 g (5 mmol) Diphenyl-N-benzoylimidocarbonat und 1,24 g (5 mmol) 3-(4- FluoφhenyI)-3-(2-pyridyl)propyiamin in 20 ml Dichlormethan wird 30 min bei Raumtemperatur ge¬ rührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 30 ml Pyri- din aufgenommen und nach Zusatz von 0,69 g (5,5 mmol) 3-(1H-lmidazol-4-yl)propylamin 1 h un¬ ter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5proz. Salzsäure gelöst und zur Entfernung des gebildeten Phenols mehrfach mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniak alkalisiert und das Benzoylguanidin mit Dichlormethan extrahiert. Die or¬ ganische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vak. einge¬ dampft. Das Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel 60 PF254, gipshaltig, iso¬ liert und gereinigt (Chromatotron; Fließmittel: Chloroform/Methanol, 99/1, Ammoniakatmosphäre). Der nach dem Eindampfen erhaltene Schaum ergibt beim Verreiben mit Petrolether und einigen Tropfen Ethanol einen weißen amoφhen Feststoff, der bei 65 °C sintert. Ausbeute: 1.41 g (58 %).
C28H29FN6O (484.6)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%]) = 485 ([M+Hp, 31), 214 (96), 109 (33), 105 (100).
b) N-[3-(4-FluoφhenyI)-3-(2-pyridyI)propyI]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propy!]guanidin
Eine Lösung von 0,73 g (1.5 mmol) N-Benzoyl-N'-[3-(4-Fluoφhenyl)-3-(2-pyridyI)propyl]-N"-[3-(1H- imidazoI-4-yl)propyI]guanϊdin in 45 ml 20 proz. Salzsäure wird 10 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, zur Entfernung der gebildeten Benzoesaure mehrfach mit Ether extrahiert, und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 0,68 g (92 %) des Trihydro- chlorides in Form eines hygroskopischen amorphen Feststoffes (Schaum).
C21H25N6x 3HCI (489.9)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%]) =381 ([M+HJ+, 100), 256 (38), 214 (96), 109 (44). 1H-NMR-Daten (DMSO-d6. TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1 ,83 (m, 2H), 2,39 (m. 1 H), 2,52 (m, 1 H), 2,71 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 4,68 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7.19 (dd. J = 8,5/8,5 Hz, 2H), 7,49 (s, 1 H), 7,56 (m, 4H; 2H austauschbar mit D20), 7,71 (m, 1 H), 7,95 (m, 3H; 2H aus¬ tauschbar mit D20), 8,29 (m, 1 H), 8,72 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 14,4 (breit, 1 H, austausch¬ bar mit D20), 14,8 (breit, 1 H, austauschbar mit D20).
Herstellunqsbeispiel 2
N-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N'-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Figure imgf000011_0001
a) N-Benzoyl-N'-[3-(4-chlθφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl-N"-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 a) ausgehend von 1 ,23 g (5 mmol) 3-(4- Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propylamin. Ausbeute: 1 ,4 g (56 %) farbloser amorpher Feststoff (Schaum), der bei 65 °C sintert.
C28H29CIN6O (501,0)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%]) = 501 ([M+H+], 20), 230 (58), 167 (19), 109 (37). 105 (100), 77 (28).
1H-NMR-Daten (CDCI3, TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1 ,96 (m, 2H), 2,3 (breit, 1H), 2,55 - 2,8 (m, 1 H. 2,70 (t. 2H). 3.1 - 4,0 (m, 4H). 4.18 (dd, 1 H), 6,73 (s. 1H), 7,0 - 7,7 (m, 11 H), 8.12 (m. 2H), 8,57 (m. 1 H).
b) N-[3-(4-Chloφhenyl)-3-(2-pyridyI)propyl]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 b) ausgehend von 1,0 g (2 mmol) N-Benzoyl- N'-[3-(4-chloφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N"-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin. Ausbeute: 0,95 g (94 %) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen amoφhen Feststoffes.
C21H25CIN6 x 3HCI (506.3)
MS (El, 80 eV): Molmasse berechnet 396,18292, gefunden 396,18237. m/z (rel. Int. [%)) = 396 (M-+ 2). 315 (14), 230 (31). 216 (57), 203 (100).
ERSATZBLATT 1H-NMR-Daten (DMSO-d6. TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1,84 (m, 2H), 2.41 ( . 1H). 2.55 (m, 1H), 2.72 (t, 2H), 3,11 (dt. 2H), 3.18 (dt, 2H). 4.70 (t. 1H), 7.35 - 7,65 (m. 7H; 2H austauschbar mit D2O). 7.74 (dd. 1H), 7.96 (m, 3H; 2H austauschbar mit D2O), 8,33 (dd, 1 H), 8,74 (d. 1H), 9,05 (s, 1 H), 14,4 (breit, 1H, austauschbar mit D20), 14,7 (breit, 1H, austauschbar mit D2O).
Herstellunqsbeispiel 3
N-[3-(3,4-DifluoφhenyI)-3-(2-pyridyI)propyl]-N'-[3-(1H-imidazoI-4-yl)propyl]guanidiπ
Figure imgf000012_0001
a) N-Benzoyl-N,-[3-(3,4-difIuoφhenyI)-3-(2-pyridyl)propyI-N"-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 a), ausgehend von 1,24 g (5 mmol) 3-(3,4- Difluoφhenyl)-3-(2-pyridyI)propyIamϊn. Ausbeute: 1 ,2 g (48 %) farbloser amoφher Feststoff (Schaum), der bei 63 °C sintert.
C28H28F2N6O (502,6)
^H-NMR-Daten (CDCI3, TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1,95 (m, 2H), 2,3 (breit, 1H), 2,55 - 2.8 (mr 3H), 3,32 (breit, 2H), 3.5 (breit. 1H). 3,85 (breit, 1H), 4.15 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,8 - 7,75 (m, 10H), 8,12 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 10,2 -10,9 (breit. 1H, austauschbar mit D2O).
b) N'-[3-(3I4-Difluoφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N"-[3-(1H-imid___ol-4-yl)propyl]guanidiπ
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 b), ausgehend von 0,76 g (1,5 mmol) N- Benzoyl-N'-[3-(3,4-difluoφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N"-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin. Ausbeute: 0,68 g (89 %) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen amoφhen Feststoffes.
C21H24F2N6 x 3HCI (507,8)
MS (El, 80 eV): Molmasse berechnet 398,2031 ; gefunden 398,2028.
MS (FAB-Methode): m z (rel. Int [%]) = 399 ([M+H]+, 58). 232 (100). 204 (23), 109 (43),
ϊH-NMR-Daten (DMSO-d6. TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1.85 (m. 2H). 2.35 - 2.65 (m. 2H). 2,73 (t. 2H). 3.11 (dt. 2 H. 3.18 (dt. 2H), 4,73 (t, 1H). 7.35 - 7.8 (m, 7H), 2 H austauschbar mit D20), 7,99 (m, 3H), 2 H austauschbar mit D20), 8.31 (dd, 1 H), 8,74 (d, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 14,45 (breit, 1 H, austauschbar mit D20), 14,8 (breit, 1 H, austauschbar mit D20).
Herstellunqsbeispiel 4
N-[3-(3,5-Difluoφhenyl)-3-(2-pyridyl)propy!]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Figure imgf000013_0001
a) N-Benzoyl-N,-[3-(3,5-difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-NH-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 - a) ausgehend von 1 ,24 g 3-(3,5- Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propylamin. Ausbeute: 1 ,3 g (52 %) farbloser amorpher Feststoff.
C28H28F2N6O (502,6)
1H-NMR-Daten (CDCI3, TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1 ,96 (m. 2H), 2,3 (breit, 1 H), 2,6 - 2,8 (m, 3H), 3,34 (breit, 2H), 3,5 (breit, 1 H), 3,9 (breit, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 6,6 - 7,8 (m, 11 H), 8,12 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 10,3 - 10,9 (breit. 1H, austauschbar mit D2O).
b) N'-[3-(3,5-Difluoφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N"-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 b) ausgehend von 0,76 g (1,5 mmol) N- Benzoyl-N'-[3-(3,5-difluoφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N"-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin.
Ausbeute: 0,65 g (85 %) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen amorphen Fest¬ stoffes.
C21H24F2N6 x 3HCI (507.8)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%]) = 399 ([M+HJ+, 80). 232 (100), 204 (18), 109 (60), 100 (36). 95 (11).
H-NMR-Daten (DMSO-d6. TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1.85 (m. 2H). 2,35 - 2,65 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 3.0 - 3,3 (m, 4H), 4,78 (t, 1H), 7,16 (dd. 1H). 7,36 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (s, 2H, austauschbar mit D20), 7,76 (dd, 1H). 8,02 (m, 3H), 2 H austauschbar mit D20), 8,32 (dd. 1H),
ERSATZBLATT 8.75 (d, 1H). 9.05 (s. 1H). 14.45 (breit, 1H, austauschbar mit D2O), 14,8 (breit. 1H, austauschbar mit D20).
Herstellunqsbeispiel 5
N-[3-(3.4-DichIθφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyI]-N'-[3-(1H-imidazoI-4-yl)propyl]guanidin
Figure imgf000014_0001
5 a) N-Benzoyl-N'-[3-(3,4-dichiθφhenyI)-3-(2-pyridyl)propyl]-N"-[3-(1H-imidazoI-4-yl)propyl]guanidin
1 ,41 g (5 mmol) 3-(3,4-DichloφhenyI)-3-(2-pyridyI)propyIamin und 1,59 g (5 mmol) Diphenyl-N- benzoyl-imidocarbonat werden in 20 ml Dichlormethan 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert, der ölige Rückstand in 30 ml Pyridin auf- 0 genommen und nach Zusatz von 0,65 g (5,2 mmol) 3-(1 H-lmidazol-4-yl)propylamin 45 min auf 100 °C erhitzt. Der Reaktionsansatz wird i. Vak. eingedampft, der Rückstand in δprozentiger Salzsäure aufgenommen und mit Ether extrahiert. Anschließend wird mit Ammoniak alkalisiert, mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird mit Hilfe eines Chromatotrons an 5 Kieselgel 60 PF254, gipshaltig, isoliert und gereinigt (Fließmittel: Chloroform/Methanol, 99,5/0,5. Ammoniakatmosphäre). Nach Eindampfen der Eluate werden 1 ,35 g (50 %) eines farblosen amor¬ phen Feststoffes (Schaum) erhalten.
C28H28CI2N6O (535,5)
° 'H-NMR-Daten (CDCI3, TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1 ,94 (m, 2H), 2.25 (breit, 1 H), 2,5 - 2,8 (m, 3H), 3.3 (breit, 2H), 3,5 (breit, 1H), 3,9 (breit, 1 H 4,14 (dd, 1H). 6,73 (s, 1H), 6,9 - 7,8 (m, 10H), 8,11 (d.2H), 8,56 (d, 1H), 10,2 - 10.9 (breit, 1H, austauschbar mit D2O).
b) N-[3-(3,4-Dichlorpheπy!)-3-(2-pyridyi)propyl]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
0,8 g (1,5 mmol) N-Benzoyl-N,-[3-(3,4-dichloφhenyI)-3-(2-pyridyl)propy!]-N"-[3-(1H-imidazol-4-yl)- propyl]guanidin werden in 40 ml 20prozentiger Salzsäure 10 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die salzsaure Lösung 3mal mit Ether extrahiert, i. Vak. zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es verbleiben 0,74 g (91 %) des Trihydrochlorides in Form eines hygro¬ skopischen amoφhen Feststoffes. C21 H24CI2N6 x 3HCI (540,8)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%]) = 431 ([M+HJ+, 35), 264 (80), 109 (100).
•H-NMR-Daten (DMSO-d6, TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1,84 (m, 2H), 2,3 - 2,65 ( . 2H). 2,72 (t, 2H), 3,0 - 3,35 (m, 4H), 4,72 (t, 1 H), 7,45 - 8,2 (m 10 H, 4 H austauschbar mit D2O), 8,28 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,45 (breit, 1H, austauschbar mit D2O, 14,8 (breit, 1H. aus¬ tauschbar mit D20).
Herstellunqsbeispiel 6
N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl]-N'-[3-(1 H-imid___ol-4-yl)propyl]guanidin
Figure imgf000015_0001
a) N-Benzoyl-N'-[3-(4-fluoφhenyl)-3-(3-pyridyI)propyl]-N"-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 a) ausgehend von 1 ,15 g (5 mmol) 3-(4- Fluoφhenyi)-3-(3-pyridyl)propy!amin. Ausbeute: 1,15 g (47 %) farbloser amoφher Feststoff (Schaum).
C28H29FN60 (484.6)
1 H-NMR-Daten (CDCl3, TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1,87 (m) 2 H, 2,41 (dt) 2 H, 2,63 (t)
2 H, 3.1 - 3.8 (breit) 4 H, 4,06 (t) 1 H, 6.72 (s) 1 H, 6,95 (dd) 2 H, 7,1 - 7,6(m) 8 H, 8,10 (d) 2 H, 8,41 (dd) 1 H, 8,45 (d) 1 H, 10,45 (breit) 1 H, austauschbar mit D2O).
b) N'-[3-(4-Fluoφhenyl)-3-(3-pyridyl)propyl]-N"-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 b), ausgehend von 0,73 g (1,5 mmol) N- Benzoyl-N'-[3-(4-fluoφhenyl)-3-(3-pyridyl)propyl]-N"-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin. Ausbeute: 0,61 g (83 %) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen amoφhen Feststoffes.
C21H25FN6 x 3HCI (489.9)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%]) = 381 ([M+HJ+, 99), 214 (9), 186 (21), 109 (100), 100 (36).
ERSATZBLATT 1 H-NMR-Daten (DMSO-d5, TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1 ,84 (m, 2H), 2,38 (m, 2H). 2.73 (t. 2H). 3.09 (m, 2H), 3.18 (dt. 2H). 4.56 (t, 1H), 7,18 (dd, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,60 (s. 2H. austauschbar mit D20). 7,96 (dd, 1H), 8,07 (m, 2H, austauschbar mit D20), 8.54 (d. 1H). 8,78 (d. 1H). 9,00 (s. 1H). 9,05 (s, 1H). 14,45 (breit, 1H, austauschbar mit D2O), 14,8 (breit, 1H, aus¬ tauschbar mit D20).
Herstellunqsbeispiel 7
N-(3,3-DiphenyIpropyl)-N'-[3-(1 H-imidazoI-4-yl)propyl]guanidin
Figure imgf000016_0001
a) N-Benzoyl-N'-(3,3-diphenyIpropyl)-N"-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyI]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 a) ausgehend von 1,06 g (5 mmol) 3,3- Diphenyipropylarnin in Acetonitril als Lösungsmittel. Ausbeute: 1 ,2 g (52 %) farblose Kristalle, die nach Umkristallfsation aus Ethylacetat bei 148-149 °C schmelzen.
C29H31N5O (465.6)
MS (El, 70 eV): m/z (rel. Int. [%]) = 465 ([M-+, 1). 167 (11). 109 (18). 105 (100). 95 (13).
1H-NMR-Daten (CDCI3. TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1,86 (m, 2H), 2,44 (dt, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.3 (breit, 2H).3.6 (breit. 2H). 4.06 (t. 1 H), 6.72 (s. 1H), 7,15 - 7,55 (m, 14 H), 8,14 (m.2H).
b) N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-[3-(1H-imidazol-4-yI)propyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 b) aus 0,84 g (1,8 mmol) N-Benzoyl-N'-(3,3- diphenyIpropyI)-N"-[3-(1H-ϊmidazol-4-yl)propyl]guanidin. Ausbeute 0,67 g (86 %) hygroskopischer amoφher Feststoff.
C^H^Ng x 2HCI (434,4)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%]) = 362 ([M+HJ*. 84), 167 (54), 109 (100), 91 (60).
1 H-NMR-Daten (60 MHz; DMSO-d6, TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1 ,81 (m, 2H), 2,27 (dt. 2H). 2,68 (t, 2H). 3,02 (m, 2H); 3,16 (m, 2H). 4,10 (t. 1H). 7.15 - 7.6 (m. 13H; 2H austauschbar mit D2O). 7,80 ( , 2H. austauschbar mit D20). 8,99 (d. 1 H). Herstellunqsbeispiel 8
N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-phenylpropyl]-N'-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Figure imgf000017_0001
a) N-Benzoyl-N'-[3-(4-fluoφhenyl)-3-phenylpropyl]-N"-[3-(1H-imidazol-4-yI)propyl]guanidin
Die Herstellung erfolgt analog Herstelluπgsbeispiel 1 a) ausgehend von 1,15 g (5 mmol) 3-(4- Fluorphenyl)-3-phenylpropylamin. Ausbeute: 1,26 g (52 %) eines farblosen Schaumes, der beim Verreiben mit Ethylacetat/Ether kristallisiert. Schmp. 127 °C.
C29H30FN5O (483,6)
H-NMR-Daten (CDCI3, TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1 ,86 (m, 2H), 2,40 (dt, 2H). 2,63 (t, 2H), 3,4 (breit. 2H), 3,55 (breit, 2H), 4,04 (t, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,95 (dd, 2H), 7,1 - 7,6 (m, 11 H), 8.12 (d, 2H), 10,2 - 10,9 (breit, 1 H, austauschbar mit D20).
b) N-[3-(4-Fluoφhenyl)-3-phenylpropyl]-N'-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin
0,58 g (1 ,2 mmol) N-Benzoyl-N'-[3-(4-fluoφhenyl)-3-phenylpropyl]-N"-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]- guanidin werden 10 h in 40 ml 20proz. Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung der ent¬ standenen Benzoesaure durch Extraktion mit Ether wird die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 0,49 g (92 %) des Dihydrochlorides in Form eines hygroskopi¬ schen amoφhen Feststoffes.
C22H26FN5 x 2HCI (452,4)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%]) = 380 ([M+HJ+. 84), 272 (10), 185 (26), 109 (100), 100 (38), 95 (14), 91 (23).
1 H-NMR-Daten (DMSO-d6, TMS als interner Standard): δ (ppm) = 1,82 (m, 2H), 2,2 - 2,35 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,16 (dt, 2H), 4,16 (t. 1H). 7,1 -7,6 (m, 12 H, 2 H austauschbar mit D2O), 7,92 (breit, 2 H austauschbar mit D2O), 9,03 (d. 1 H), 14.5 (breit, 2H. austauschbar mit D2O).
ERSATZBLATT Anwendunqsbeispiel
Die benefizielle Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beim endotoxi- schen/septischen Schock wurde beim standardisierten Endotoxinschockmodell der Ratte anhand der folgenden Methode nachgewiesen:
Bei Versuchstieren (Sprague Dawley Ratten mit einem Gewicht von 200 - 250 g) wurde durch intraperitoneale Gabe von E. Coli-Endotoxin (055:B5 Difco Lab.) ein Endotoxinschock erzeugt. In einer randomisierten kontrollierten Studie wurden folgende Gruppen mit jeweils 20 Tieren pro Gruppe untersucht:
3 Kontrollqruppen: a) Intravenöse Applikation einer 0.9 prozentigen Natriumchloridlösuπg
(Negativ-Kontrolle). b) Intravenöse .Applikation von Methyiprednisolon, 50 mg/kg Köφerge- wicht (Positiv-Kontrolle). c) Intravenöse Applikation von Famotidin, 1 mg/kg Körpergewicht (H2- Antagonismus).
5 Testoruppen mit jeweils 20 Tieren wurden mit einer der erfindungsgemäß verwendbaren Sub¬ stanzen in folgenden Dosierungen behandelt: 0,01, 0,1, 1,0, 10 und 100 μg*kgr1*lr1. Dabei erfolgte die Applikation über 96 Stunden mittels osmotischer Pumpen (Alzet), die unter die Haut implantiert wurden.
Alle Gruppen erhielten zusätzlich O eprazol (1 mmol/kg l. v.) zur Blockade der Magensäuresekre¬ tion. Die Tiere wurden über 96 Stunden kontinuierlich überwacht. Hierbei wurden die Überlebens- zeit und die Überlebensrate registriert. Die Überlebenszeit wurde mit dem Wilcoxon-Test, die Über- lebenskurveπ mit dem Breslow- und Maπtel-Cox-Test analysiert.
Bei dem oben beschriebenen pharmakologischen Versuch wurde die folgende Verbindung in Form ihres Trihydrochlorides verwendet:
Figure imgf000018_0001
Als Hauptergebnis wurde eine dosisabhängige Steigerung der Überlebensrate von 30 % bei einer Dosierung von 0,01 μg-kg-1-lr1 bis 70 % bei der höchsten bisher getesteten Dosierung von 100 μg-kg-1 *lr1 gefunden. Mit Methylprednisolon überlebten 95 % der Tiere, in der NaCI-Gruppe ledig¬ lich 15 %. Mit Famotidin wurde eine Überlebensrate von 20 % erzielt.
ERSATZB

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verwendung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel II
Figure imgf000020_0001
in der R die Gruppierung
Figure imgf000020_0002
bedeutet, wobei A für eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Heteroarylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Arylmethylgruppe, eine un¬ substituierte oder substituierte Heteroarylmethylgruppe oder ein Wasserstoffatom steht, E eine un¬ substituierte oder substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Heteroaryl- gruppe, eine CrC3-AIkylgruppe oder ein Wasserstoff atom bedeutet, wobei der Index a den Wert 0 oder 1 haben kann, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder die Gruppierung CH2 bedeutet, wenn a den Wert 0 hat, oder ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom oder die Gruppierung CH, C(OH) oder C(CH3) bedeutet, wenn a den Wert 1 hat, Y die Gruppierung -(CH2)0-, -CH(t)-(CH2)0-, -(CH2)0-CH(t)-, -CH2-CH(t)-CH2-, -S-CH(t)-(CH2)0-, -S-(CH2)0-CH(t)-. -S-CH2-CH(t)-CH2-, -O-(CH2)0-CH(t)-. -O-CH(t)-(CH2)0-, -O-CH2-CH(t)-(CH2)0- oder, wenn X für ein Kohlenstoffatom steht, die Gruppierung =CH-(CH )0- bedeutet, wobei o den Wert 1 , 2, 3 oder 4 haben kann und t ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine C1-C3-Alkylgruppe bedeutet, R' für ein Wasserstorfatom oder eine Methylgruppe steht und m den Wert 2 oder 3 hat, sowie der Hydrate, der stereoisomeren Formen und der physiologisch annehmbaren Salze dieser Guanidinderivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Sepsis-Syndroms, des Sepsis-like Syndroms und des septischen Schocks.
2. Verwendung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1, wobei R die Gruppierung
R1
O2 N- (CH2)_-
R2 bedeutet, R1 für eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluor¬ methylgruppen, CrC3-Alkylgruppen oder Cτ-C-3-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe oder einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach mit Halogenalomen, Trifluormethylgruppen, CrC3-Alkylgruppen oder CrC3-Alkoxygruppen substituierten Pyridinring steht, R2 für ein Wasser¬ stoffatom, eine C1-C3-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgruppen, C1-C3-Alkylgruppen oder C^Cs-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgruppen, C«, - C3-Alkylgruppen oder C C3-Alkoxygruppen substituierte Benzyl- oder Heteroarylmethylgruppe steht und n den Wert 2, 3 oder 4 hat, oder in der R die Gruppierung
R3
R+ - C - Z - (CH2)p- ^5
bedeutet, worin R3 für einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluor¬ methylgruppen, CrC3-Alkylgruppen oder CrC3-Alkoxygruppen substituierten Phenylring oder Pyridinring steht, R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halo¬ genatomen, Trifluormethylgruppen, CrC3-Alkylgruppen oder
Figure imgf000021_0001
substituierte Phenylgruppe bedeutet, R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxygruppe und Z für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, p den Wert 2 oder 3 hat, und R' und m die oben genannte Bedeutung besitzen.
3. Verwendung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß der Substituent R für eine der Gruppen
3-(Phenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyI,
3-(3,4-DifluoφhenyI)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,5-Difluoφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,4-Dichlθφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl,
2-(Diphenylmethoxy)ethyl,
2-(Benzylthio)ethyl,
2-[(Diphenylmethyl)thio]ethyl,
3,3-Diphenylpropyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-phenylpropyl,
3,3-Bis(4-fluoφhenyl)propyl,
2-[[(3-Pyridyl)methyl]thio]ethyl,
4-(5-Brom-3-methyl-2-pyridyl)butyl,
2-[N-Benzyl-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-(4-Brombenzyl)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-Benzyl-N-(5-Brom-3-methyl-2-pyridyl)amino]ethyI.
ERSATZBLATT steht.
4. Verwendung von N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyridyI)propyl]-N'-[3-(1H-imidazoI-4-yl)propyI]gua- nidin für den Zweck nach Anspruch 1.
5. Verwendung von N-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyI]-N'-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyI]gua- nidin für den Zweck nach Anspruch 1.
6. Verwendung von N-[3-(3,4-Difluoφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]- guanidin für den Zweck nach Anspruch 1. 0
7. Verwendung von N-[3-(3,5-Difluoφhenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N,-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]- guanidin für den Zweck nach Anspruch 1.
8. Verwendung von N-[3-(3,4-Dichlθφhenyl)-3-(2-pyridyI)propyl]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyI]- guanidin für den Zweck nach Anspruch 1. 5
9. Verwendung von N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl]-N'-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]gua- nidin für den Zweck nach Anspruch 1.
10. Verwendung von N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin für den o Zweck nach Anspruch 1.
11. Verwendung von N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-phenyIpropyl]-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guani- din für den Zweck nach Anspruch 1.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0199845A1 (de) * 1985-04-02 1986-11-05 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Archiv der Pharmazie, Band 321, Nr. 7, Juli 1988, VCH Verlagsgesellschaft mbH, (Weinheim, DE), A. BUSCHAUER: "Synthese positiv inotroper Substanzen: Imidazolylpropylguanidine mit Pyridin-Partialstruktur", Seiten 415-418, siehe Seite 415 (in der Anmeldung erw{hnt) *
Journal of Medicinal Chemistry, Band 32, Nr. 8, 1989, American Chemical Society, A. BUSCHAUER: "Synthesis and in vitro pharmacology of arpromidine and related phenyl(pyridylalkyl)guanidines, a potential new class of positive inotropic drugs", Seiten 1963-1970, siehe tabelle 1, "Introduction", "Discussion" (in der Anmeldung erw{hnt) *
R. BERKOW et al.: "The Merck Manual of Diagnosis and Therapy", 15. Auflage, 1987, Kapitel 6, Seiten 64-67, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, US, siehe Seiten 66-67, bes.: "Treatment" *

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