WO1991014708A1 - Cyclodextrin-polymerisate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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WO1991014708A1
WO1991014708A1 PCT/EP1991/000561 EP9100561W WO9114708A1 WO 1991014708 A1 WO1991014708 A1 WO 1991014708A1 EP 9100561 W EP9100561 W EP 9100561W WO 9114708 A1 WO9114708 A1 WO 9114708A1
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cyclodextrin
polymer
hydroxyalkylcyclodextrin
polymers
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PCT/EP1991/000561
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Peter Nusstein
Günther Staudinger
Wolfram Steinert
Franz-Heinrich Kreuzer
Wolfgang Schmitt-Sody
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Consortium für elektrochemische Industrie GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/06—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing polymers
    • B01J31/063—Polymers comprising a characteristic microstructure
    • B01J31/065—Cyclodextrins

Definitions

  • the invention relates to hydrophilic, water-swellable, cyclodextrin polymers with a high cyclodextrin content and a process for their preparation.
  • Cyclodextrins are cyclic, non-reducing oligosaccharides, consisting of ⁇ -D-glucose units, which are exclusively 1,4-glucosidically linked. ⁇ -, ⁇ - and -cyclodextrin, which are composed of 6, 7 and 8 anhydroglucose units, are currently available in larger quantities.
  • the most interesting property of the cyclodextrins is their ability to form inclusion complexes (host-guest compounds). Hydrophobic guest molecules of a suitable size are enclosed in the cyclodextrin cavity and reversibly bound by hydrophobic interactions, van der Waals forces and in some cases also hydrogen bonds.
  • cyclodextrin applications are based on the formation of these inclusion complexes.
  • they are suitable for chromatographic separations, as catalysts, as stabilizers, for solubilization or for converting liquid substances into the solid state of matter.
  • cyclodextrins can act as enantation-selective receptors due to their chiral carbon atoms
  • cyclodextrin inclusion compounds are also involved chromatographic separations of suitable enantiomers possible. Due to these selective receptor properties, the stereoselectivity of chemical reactions can also be increased by cyclodextrins.
  • dissolved cyclodextrin as a separating or extracting agent or as a catalyst, however, it is difficult to separate the inclusion compound from the system and to release the inclusion compound from the cyclodextrin. It is therefore advantageous to immobilize cyclodextrins while maintaining their inclusion ability.
  • Immobilized cyclodextrins can be used, for example, as a stationary phase in separation processes in chromatography. So far, immobilization of cyclodextrins has been attempted in many different ways. However, all the immobilization methods described above have defects.
  • glycidyl ethacrylate or a glycidyl monovinyl ether (e.g. B. allyl glycidyl ether) and ethylene glycol dimethylacrylate.
  • the cyclodextrins are fixed by an HCl treatment of the copolyer in which the epoxy rings of the glycidyl radical are opened and the subsequent reaction of this intermediate product with a basic cyclodextrin solution.
  • materials made in this way have several shortcomings.
  • the immobilization yield based on ⁇ -cyclodextrin is also low.
  • the high proportion of relatively hydrophobic carrier polymer is a decisive disadvantage.
  • the invention relates to crosslinked hydroxyalkylcyclodextrin polymers which are substituted by free C2-C4 ⁇ hydroxyalkyl units.
  • the crosslinked hydroxyalkylcyclodextrin polymers are subsequently substituted with hydroxypropyl units.
  • the procedure is to crosslink hydroxyalkylcyclodextrin derivatives with bifunctional crosslinking agents and to hydroxyalkylate the resulting polymer with alkylene oxides.
  • the hydroxyalkylcyclodextrins used are usually obtained by reacting the respective cyclodextrins ( ⁇ -, ⁇ - or 7- cyclodextrin) with an alkylene oxide in a basic, aqueous medium.
  • the resulting product mixtures consisting of a large number of differently substituted cyclodextrin units, are usually characterized with the aid of an MS value (molar degree of substitution).
  • the MS value indicates how many alkylene oxide molecules are bound on average per anhydroglucose unit of a cyclodextrin molecule.
  • Suitable educts for the bead polymers according to the invention are hydroxyalkylcyclodextrins with average molar degrees of substitution of 0.1 to 2, preferably 0.4-1.5, in particular 0.8-1.2.
  • Particularly suitable hydroxyalkylcyclodextrins are hydroxyethyl and hydroxypropylcyclodextrins.
  • the cyclodextrin bead polymers are prepared by crosslinking the hydroxyalkylcyclodextrin derivatives with polyvalent, for example bifunctional, reactive compounds.
  • epoxy compounds such.
  • epichlorohydrin, or diepoxy compounds, such as. B. ethylene glycol diglycidyl ether can be used.
  • the quantitative ratio in parts by weight of hydroxyalkylcyclodextrin / epoxy compounds is between 2: 1 and 1: 2.
  • the polyethers produced are relatively stable in both acidic and alkaline environments.
  • alkaline, aqueous solution of alkali metal hydroxides, in particular aqueous sodium hydroxide solution, usually serves as the reactant for such crosslinkings.
  • the suitable alkali concentration depends on the crosslinking agent used and is between 5 and 40%, when using epichlorohydrin, it is preferably 10 -
  • aqueous solution of a hydroxyalkylcyclodextrin ( ⁇ -, ⁇ - or 7- cyclodextrin derivative) is dispersed with stirring in a dispersant which is not completely miscible with this reagent, preferably an aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. n-decane or toluene.
  • a dispersant which is not completely miscible with this reagent, preferably an aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. n-decane or toluene.
  • the proportion of the aqueous phase in the two-phase system is between 15 and 50% by weight.
  • emulsifying agents is necessary to form stable two-phase systems which also lead to bead polymers with a narrow particle size distribution.
  • Ethoxylated phosphoric acid esters in particular ethoxylated phosphoric acid esters with an aromatic end group, are preferably used as emulsifiers. Based on the hydrocarbon phase, the amount of emulsifier is 0.5 to 5.0% by weight, preferably 0.5-1.5% by weight:
  • the concentration of the hydroxyalkylcyclodextrin in the aqueous reaction phase is suitably 20-60% (w / w), preferably 25-40%.
  • the polymerization is carried out at temperatures between 30 and 100 ° C.
  • the polymer is filtered, washed and dried.
  • the polymer is reacted in a basic, aqueous reaction medium with 10 to 50% by weight of alkylene oxide, based on the bead polymer.
  • alkylene oxide is preferably used.
  • Sodium hydroxide solution is particularly suitable as the reaction medium, the polymer being pre-swollen in a preferred embodiment with 0.1-20% sodium hydroxide solution for 30-120 minutes and then with the alkylene oxide at a slight excess pressure of maximum 0.5 bar at 50-100 ° C. to be implemented. The polymer is filtered off, washed and dried. Particle shape and size of dry polymer hardly change.
  • the cyclodextrin bead polymers prepared in this way show significantly better mechanical properties than comparable (same particle size, same water retention capacity, same gel bed volume) previously known cyclodextrin polymers.
  • the reason for this unexpected increase in pressure stability lies in the use of hydroxyalkylcyclodextrins instead of unsubstituted cyclodextrins and in the adaptation of a conventional crosslinking system to the special requirements of the present reaction, particularly with regard to the emulsifier system.
  • cyclodextrin bead polymers according to the invention are suitable as column filling material for chromatographic separations of dissolved substances, as catalysts or for the selective removal of hydrophobic substances from aqueous solutions.
  • the resulting solution of a hydroxyethyl cyclodextrin oligomer was then thermostatted to 50 ° C. and then, with stirring, to a 50 ° C. solution consisting of 7.5 g of the "Gafac RM 510" dispersant from GAF (Deut ⁇ chland) GmbH, 5020 Frechen (complex phosphoric acid ester) in 805 ml n-decane. After 15 minutes of emulsification of the hydroxyethylcyclodextrin oligomer solution, 144 g of epichlorohydrin were added rapidly. For final crosslinking, the mixture was then stirred at 60 ° C. for 3 h.
  • the bead polymer was filtered off and washed with 150 ml of n-decane, 500 ml of water, 500 ml of cold 0.2N hydrochloric acid and then distilled water until the filtrate was neutral and chloride-free. After drying at 70 ° C and a pressure of 100 mbar, 399 g of pearled product resulted.
  • the mean particle size of the dry bead polymer was 150 ⁇ , the swelling in water was 2.1 g / g and the gel bed volume in water was 4.0 ml / g.
  • the flow rate of water through a column filled with the gel was measured.
  • the flow rate was 65 ml / min at a pressure of 10 bar.
  • the polymer was filtered off, washed with 100 ml of distilled water, 50 ml of 0.2N hydrochloric acid and again 500 ml of distilled water until the filtrate was chloride-free and a neutral len pH value. After drying at 70 ° C. under a pressure of 100 mbar to constant weight, 110 g of polymer were obtained.
  • the average particle size of the dry hydroxypropylated cyclodextrin polymer produced in this way was unchanged at approximately 150 ⁇ m.
  • the swelling in water was 1 3 ⁇ 3 / ⁇ 3 r and the gel bed volume was 3.1 ml / g.
  • the flow rate (determination as described in Example 1) was 200 ml / min at a pressure of 10 bar.
  • Example 5 100 g of a hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin polymer prepared as in Example 3 were reacted with 41.5 g of propylene oxide in the manner described in Example 2. This resulted in 115 g of a polymer with an average particle diameter of 155 ⁇ m.
  • the swelling in water was 1.1 g / g and the gel bed volume was 3.3 ml / g.
  • the flow rate was 140 ml / min at a pressure of 10 bar.
  • Example 5 100 g of a hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin polymer prepared as in Example 3 were reacted with 41.5 g of propylene oxide in the manner described in Example 2. This resulted in 115 g of a polymer with an average particle diameter of 155 ⁇ m.
  • the swelling in water was 1.1 g / g and the gel bed volume was 3.3 ml / g.
  • the flow rate was 140 ml / min at a pressure
  • Example 5 100 g of a hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin polymer prepared as in Example 5 were reacted with 41.5 g of propylene oxide in the manner described in Example 2. The result was 113 g of a polymer with an average particle diameter of 140 ⁇ m. The swelling in water was 130 ml / min at a pressure of 10 bar.
  • the result was 390 g of a pearl-shaped polymer with an average particle diameter of 160 ⁇ m.
  • the swelling was in water at 2.1 g / g and the gel bed volume at 3.9 ml / g.
  • the flow rate was 40 ml / min at a pressure of 10 bar.
  • Example 7 100 g of a hydroxyethyl 7 -cyclodextrin polymer prepared as in Example 7 were reacted with 41.5 g of propylene oxide in the manner described in Example 2. The result was 115 g of a polymer with an average particle diameter of 160 ⁇ .
  • the swelling in water was 1.4 g / g, the gel bed volume was 3.4 ml / g.
  • the flow rate was 150 ml / min at a pressure of 10 bar.
  • the flow rate of water through a column filled with cyclodextrin polymer was measured as a function of the pressure.
  • the diameter of the column was 2.5 cm
  • the filling height of the cyclodextrin polymer pre-swollen in water was 30 cm.
  • particles with a diameter ⁇ 50 ⁇ m were separated from the tested polymers by sieving and sedimentation. With a mean particle size of approximately 150 ⁇ m, this fine fraction is usually less than 1% of the weight.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft hydrophile, in Wasser quellbare, Cyclodextrinpolymerisate, die sich bei hohem Cyclodextringehalt durch gute mechanische Eigenschaften auszeichnen, und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Cyclodextrinperlpolymerisate entstehen durch Reaktion von Hydroxyalkylcyclodextrinderivaten mit bifunktionellen Vernetzern wie z.B. Epichlorhydrin oder Diepoxiden, und anschließender Hydroxyalkylierung des dabei entstandenen Primärprodukts. Die derart hergestellten Cyclodextrinperlpolymerisate besitzen gegenüber bereits bekannten, vergleichbaren Cyclodextrinpolymeren deutlich verbesserte mechanische Eigenschaften.

Description

Cyclodextrin-Polymerisate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft hydrophile, in Wasser quellbare, Cyclodextrinpolymerisate mit hohem Cyclodextringehalt, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Cyclodextrine sind cyclische, nicht reduzierende Oligo- saccharide, bestehend aus α-D-Glucoseeinheiten, die aus¬ schließlich 1,4-glucosidisch verknüpft sind. In größeren Mengen sind zur Zeit α-, ß- und -Cyclodextrin zugänglich, die aus 6 , 7 bzw. 8 Anhydroglucoseeinheiten aufgebaut sind. Die interessanteste Eigenschaft der Cyclodextrine ist ihre Fähigkeit zur Ausbildung von Einschlußkomplexen (Wirts-Gaεt- Verbindungen) . Dabei werden hydrophobe Gastmoleküle geeigne¬ ter Größe in der Cyclodextrin-Kavität eingeschlossen und durch hydrophobe Wechselwirkungen, van der Waals Kräfte und teilweise auch Wasserstoffbrückenbindungen reversibel gebun¬ den. Auf der Ausbildung dieser Einschlußkomplexe beruhen auch die weitaus meisten Anwendungen von Cyclodextrinen. So eignen sie sich beispielsweise zu chromatographischen Tren¬ nungen, als Katalysatoren, als Stabilisatoren, zur Solubili- sierung oder zur Überführung von flüssigen Stoffen in den festen Aggregatszustand.
Da Cyclodextrine aufgrund ihrer chiralen C-Atome als enantionselektive Rezeptoren fungieren können, sind unter Beteiligung von Cyclodextrin-Einschlußverbindungen auch chromatographische Trennungen von geeigneten Enantiomeren möglich. Aufgrund dieser selektiven Rezeptoreigenschaften kann durch Cyclodextrine auch die Stereoselektivität von chemischen Reaktionen erhöht werden. Bei der Verwendung von gelöstem Cyclodextrin als Trenn- oder Extraktionsmittel bzw. als Katalysator ist jedoch die Abtrennung der Einschlußver¬ bindung aus dem System und das Freisetzen der eingeschlosse¬ nen Verbindung aus dem Cyclodextrin schwierig. Daher ist eine Immobilisierung von Cyclodextrinen unter Erhaltung ihrer Einschlußfähigkeit vorteilhaft. Immobili¬ sierte Cyclodextrine können beispielsweise als stationäre Phase bei Trennprozessen in der Chromatographie Verwendung finden. Bisher wurde eine Immobilisierung von Cyclodextrinen auf unterschiedlichste Weise versucht. Alle vorbeεchriebenen Immobilisierungmethoden weisen jedoch Mängel auf.
Unlösliche (immobilisierte) Cyclodextrine und ihre Anwendung in Trennprozessen sind bereits von Solms und Egli beschrie¬ ben worden (Helv. Chim. Acta 8_, 1225 (1965) ) . J. Szejtli et al. beschreiben in der deutschen Patentschrift DE 29 27 733 Cyclodextrin-Polyvinylalkohol-Polymere und ein Verfahren zu deren Herstellung. Diese weisen gegenüber den schon vorher bekannten Cyclodextringelen etwas verbesserte mechanische Eigenschaften auf.
P. E. Shaw und C. W. Wilson beschreiben in J. Food Sei. 48, 646, (1983) die Anwendung solcher Cyclodextrin-Polymere zur Abtrennung von Bitterstoffen aus Citrussäften.
A. Ujhazy und J. Szejtli beschreiben in Gordian 89 (3) , 43 (1989) ebenfalls die Abtrennung eines Bitterstoffes (Narin- gin) aus wäßrigen Lösungen mit Hilfe eines Cyclodextrinperl- polymerisats.
Bei den erwähnten schon bekannten Cyclodextringelen wird die Immobilisierung der Cyclodextrine durch bifunktionelle Vernetzerbausteine erreicht. Dabei entsteht ein dreidimen¬ sionales, hydrophiles, in Wasεer quellbares Cyclodextrin- netzwerk. Mittelε einer der inverεen Suspenεionspolymerisa- tion verwandten Methode kann perlformiges Material erhalten werden. Als Vernetzerbausteine werden vorzugsweise Epichlor¬ hydrin oder Diepoxyverbindungen eingesetzt. Alle auf diese Weise hergestellten bisher beschriebenen Cyclodextrin-Poly- mere sind jedoch zur Füllung von Säulen, die bei einem deut¬ lich höheren als Atmoεphärendruck betrieben werden, ungeeig¬ net, da bereits bei einem Druck von 3 bar eine derartige Verformung der Füllkörper eintritt, daß die Durchflußraten einer gefüllten Säule niedrig sind. Auch bei einer Drucker¬ höhung steigen die Durchflußraten wegen der Weichheit des Materials nicht weεentlich an. Hohe Durchflußraten sind jedoch aus Gründen der Wirtschaftlichkeit wünschenswert. Ferner kann man durch eine Druckerhöhung bei gegebenem Säu- lenfüllmaterial auch eine Erhöhung der Trenneffizienz errei¬ chen.
Um ein cyclodextrinhaltiges Material zu erhalten, das als Säulenfüllmaterial für höhere Drücke geeignet ist, wurde noch ein anderes Verfahren vorgeschlagen, bei dem im Gegen¬ satz zu dem bereits genannten Vorschlag Cyclodextrinmoleküle direkt oder über einen Spacer mit einem druckstabilen, perlförmigen Stammpolymer verbunden werden.
D. W. Armstrong beschreibt in der US-Patentschrift US 4 539 399 die Fixierung von Cyclodextrinen auf Silicagel als Stützmaterial mit Hilfe von Verknüpfungsreagenzien, wie z. B. 3-Glycidoxypropyltrimethoxysilan. Der entscheidende Nachteil dieser Materialien ist ihr niedriger Cyclodextrin- anteil. So eignen sich diese Produkte zwar für analytische Zwecke, für einen präparativen Einsatz sind sie aufgrund ihrer geringen Kapazität jedoch völlig ungeeignet. In der japanischen Patentanmeldung JP 63 314 201 (CA 110 (1989) : 175 437 q) wird die Immobilisierung von Cyclodextri¬ nen durch Fixierung auf ein Copolymer beschrieben, das aus einem Glycidylmonovinylester (z. B. Glycidyl ethacrylat) oder einem Glycidylmonovinylether (z. B. Allylglycidylether) und Ethylenglykoldimethylacrylat besteht. Die Fixierung der Cyclodextrine erfolgt dabei durch eine HCl-Behandlung des Copoly ers bei der die Epoxidringe des Glycidylrestes geöff¬ net werden und anschließender Umsetzung dieses Zwischenpro¬ duktes mit einer basischen Cyclodextrinlösung. Derart hergestellte Materialien besitzen jedoch mehrere Mängel. Neben ihrem niedrigen Cyclodextrinanteil ist auch die Immo- bilisierungsausbeute bezogen auf ß-Cyclodextrin gering. Daneben ist der hohe Anteil an relativ hydrophobem Trägerpo¬ lymer ein entscheidender Nachteil. Dieser hohe Anteil an hydrophoben Stellen außerhalb der Cyclodextrinakvitäten führt zu unselektiven Adsorptionen von hydrophoben Substan¬ zen aus der zu behandelnden Lösung. Das hat zur Folge, daß bei der Desorption oder Eluierung diese unselektiv adsor¬ bierten Substanzen mit denjenigen vermischt werden, die selektiv an Cyclodextrineinheiten gebunden waren.
J. Szejtli gibt in "Cyclodextrin Technology" (Kluwer Academic Publishers) 1988, S. 59 ff einen umfassenden Überblick über die bisher beschriebenen Versuche zur Immobi¬ lisierung von Cyclodextrinen. Alle diese Versuche, in Wasser quellbare Materialien herzustellen, ergaben jedoch Produkte, die entweder eine nur mäßige mechanische Stabilität aufwei¬ sen oder aber einen geringen Cyclodextrinanteil beεitzen. In manchen Fällen ist der Herstellungsprozeß zudem so schwierig und teuer, daß eine industrielle Nutzung ausgeschlossen erscheint. Aufgabe der Erfindung war es, einfach herzustellende Cyclodextrin-Polymere zu entwickeln, die bei einem hohen Cyclodextrinanteil gleichzeitig verbesserte mechanische Eigenschaften gegenüber den vergleichbaren, bereits bekann¬ ten Polymeren besitzen. Die neuen unlöslichen Polymere sollten außerdem hydrophil, und damit in Wasser quellbar, sein.
Gegenstand der Erfindung sind vernetzte Hydroxyalkylcyclo- dextrin-Polymerisate, die mit freien C2-C4~Hydroxyalkylein- heiten substituiert sind. In einer bevorzugten Ausführungs¬ form sind die vernetzten Hydroxyalkylcyclodextrin-Polymeri- εate mit Hydroxypropyleinheiten 'nachträglich substituiert.
Zur Herstellung dieser vernetzten Hydroxyalkylcyclodextrin- Polymerisate geht man derart vor, daß man Hydroxyalkyl- cyclodextrinderivate mit bifunktionellen Vernetzern vernetzt und das so entstandene Polymerisat mit Alkylenoxiden hydroxyalkyliert.
Die eingesetzten Hydroxyalkylcyclodextrine werden üblicher¬ weise durch Umsetzung der jeweiligen Cyclodextrine (α-, ß- bzw. 7-Cyclodextrin) mit einem Alkylenoxid in einem basi¬ schen, wäßrigen Medium erhalten. Die dabei entstehenden Produktgemische, bestehend aus einer Vielzahl an unter¬ schiedlich εubsitutierten Cyclodextrineinheiten, werden üblicherweise mit Hilfe eines MS-Wertes (molarer Substitu- tionsgrad) charakterisiert. Der MS-Wert gibt dabei an, wie viele Alkylenoxidmoleküle durchschnittlich pro Anhydroglu- coεeeinheit eines Cyclodextrinmolekuls gebunden sind. Da bei der Reaktion der Cyclodextrine mit Alkylenoxiden im Substi- tuenten jeweils neue OH-Gruppen erzeugt werden, die erneut mit Alkylenoxidmolekülen reagieren können, sind auch MS- Werte größer als 3 möglich. Die Hydroxyalkylcyclodextrine werden als derartige Produkt¬ gemische verwendet. Die Bestimmung der MS-Werte kann dabei mit Hilfe der ^-NMR-Spektroskopie durch einfachen Vergleich der entsprechenden Signalflächen von Cyclodextrinsignalen und Subεtituentensignalen erfolgen. Für die erfindungsge¬ mäßen Perlpolymerisate sind als Edukte Hydroxyalkylcyclo¬ dextrine mit mittleren molaren Substituionsgraden von 0,1 bis 2, vorzugsweise 0,4 - 1,5, insbesondere 0,8 - 1,2, geeignet. Besonders geeignete Hydroxyalkylcyclodextrine sind Hydroxyethyl- und Hydroxypropylcyclodextrine.
Zur Herstellung der Cyclodextrinperlpolymerisate geht man derart vor, daß man die Hydroxyalkylcyclodextrinderivate mit mehrwertigen, beispielsweise bifunktionellen reaktionsfähi¬ gen Verbindungen vernetzt. Als solche können Epoxyverbindun- gen, wie z. B. Epichlorhydrin, oder Diepoxyverbindungen, wie z. B. Ethylenglykoldiglycidylether, verwendet werden. Das Mengenverhältnis in Gew.Teilen Hydroxyalkylcyclodex- trin/EpoxyVerbindungen beträgt zwischen 2 : 1 und 1 : 2. Die dabei entstehenden Polyether sind sowohl im sauren als auch alkalischen Milieu relativ stabil.
Als Reaktionsmittel für derartige Vernetzungen dient übli¬ cherweise eine alkalische, wäßrige Lösung von Alkalihydroxi- den, insbesondere wäßrige Natronlauge. Die geeignete Laugekonzentration hängt dabei vom jeweils verwendeten Vernetzungsmittel ab und beträgt zwischen 5 und 40 %, bei Verwendung von Epichlorhydrin, beträgt sie vorzugsweise 10 -
20 %. Zur Bildung eines Perlpolymeriεats diεpergiert man die alkalische, wäßrige Lösung eines Hydroxyalkylcyclo- dextrins (α-, ß- oder 7-Cyclodextrinderivat) unter Rühren in einem mit diesem Reaktionsmittel nicht vollständig misch¬ baren Dispersionsmittel, vorzugsweise einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. n-Decan oder Toluol. Der Anteil der wäßrigen Phase im Zweiphasen-System beträgt zwischen 15 und 50 Gew.%. Zur Ausbildung von stabi¬ len Zweiphasensystemen, die zudem zu Perlpolymerisaten mit enger Korngrößenverteilung führen, ist die Verwendung von Emulgierungsmitteln erforderlich. Als E ulgatoren werden vorzugsweise ethoxylierte Phosphorsäureester, insbesondere ethoxylierte Phosphorsäureester mit aromatischer Endgruppe eingesetzt. Bezogen auf die Kohlenwasserstoffphase beträgt die Emulgatormenge 0,5 bis 5,0 Gew.%, vorzugsweise 0,5 - 1,5 Gew. %:
Die Konzentration des Hydroxyalkylcyclodextrins in der wäßrigen Reaktionsphase beträgt geeigneterweise 20 - 60 % (w/w) , vorzugsweise 25 - 40 %.
Die Polymerisation wird bei Temperaturen zwischen 30 und 100°C durchgeführt. Das Polymerisat wird filtiert, gewaschen und getrocknet.
Zur nachträglichen Einführung der Hydroxyalkylgruppe wird das Polymerisat in einem basischen, wäßrigen Reaktionsmedium mit 10 bis 50 Gew.% Alkylenoxid, bezogen auf das Perlpoly- merisat, umgesetzt. Vorzugsweiεe wird Propylenoxid einge¬ setzt.
Als Reaktionsmedium eignet sich besonders Natronlauge, wobei das Polymer in einer bevorzugten Auεführungεfor mit 0,1 - 20 %iger Natronlauge 30 - 120 min vorgequollen wird, um dann mit dem Alkylenoxid bei geringem Überdruck von maximal 0,5 bar bei 50 - 100°C umgesetzt zu werden. Das Polymerisat wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Teilchenform und -große von trockenem Polymer ändern sich dabei kaum.
Überraschenderweise zeigen die auf diese Weise hergestellten Cyclodextrinperlpolymerisate deutlich bessere mechanische Eigenschaften als vergleichbare (gleiche Teilchengröße, gleicheε Wasserrückhaltevermögen, gleiches Gelbettvolumen) bisher bekannte Cyclodextrinpolymere. Der Grund für diese nicht erwartete Erhöhung der Druckstabilität liegt in der Verwendung von Hydroxyalkylcyclodextrinen, anstatt von unsubstituierten Cyclodextrinen und in der Anpassung eines üblichen Vernetzungssystems an die speziellen Erfordernisse der vorliegenden Reaktion, insbesondere im Hinblick auf das Emulgatorsystem.
Die erfindungsgemäßen Cyclodextrinperlpolymerisate eignen sich als Säulenfüllmaterial für chromatographische Tren¬ nungen von gelösten Substanzen, als Katalysatoren oder zur selektiven Entfernung von hydrophoben Substanzen aus wäßri¬ gen Lösungen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
Herstellung von Hydroxyethyl-ß-Cyclodextrin-Perlpolymer
287 g trockenes Hydroxyethyl-ß-Cyclodextrin (MS = 1,0) wurden in 510 g 16 %iger Natronlauge (w/w) gelöst und unter Rühren bei 80°C im Verlauf von 30 min mit 91 g Epichlor¬ hydrin versetzt, wobei die Temperatur der exothermen Reak¬ tion durch Wärmeabfuhr bei 80°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe des Epichlorhydrins wurde noch 1 h bei 80°C gerührt und dann 115 g 40 %ige Natronlauge zugegeben.
Die auf diese Weise entstandene Lösung eines Hydroxyethyl- cyclodextrinoligomers wurde nun auf 50°C thermostatisiert und dann unter Rühren zu einer 50°C warmen Lösung, bestehend aus 7,5 g -des Dispergiermittels "Gafac RM 510" der Fa. GAF (Deutεchland) GmbH, 5020 Frechen (Komplexer Phosphorsäure¬ ester) in 805 ml n-Decan, zugegeben. Nach 15 minütiger Emulgierung der Hydroxyethylcyclodextrinoliogmerlösung wurden 144 g Epichlorhydrin rasch zugegeben. Zur endgültigen Vernetzung wurde nun noch 3 h bei 60°C gerührt. Nach Beendi¬ gung der Reaktion und Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Perlpolymerisat abfiltriert und mit 150 ml n-Decan, 500 ml Wasser, 500 ml kalter 0,2 n Salzsäure und anschließend destilliertem Wasser gewaschen, bis das Filtrat neutral und chloridfrei war. Nach Trocknung bei 70°C und einem Druck von 100 mbar resultierten 399 g perlformiges Produkt. Die mitt¬ lere Teilchengröße des trockenen Perlpolymerisats lag bei 150 μ , die Quellung in Wasser bei 2,1 g/g und das Gelbett¬ volumen in Waεser bei 4,0 ml/g. Zur Messung der Druckstabi¬ lität des entstandenen Cyclodextringels wurde die Durchflu߬ rate von Wasser durch eine mit dem Gel gefüllte Säule (Füllhöhe: 30 cm, Durchmesser: 2,5 cm) gemessen. Die Durch¬ flußrate betrug 65 ml/min bei einem Druck von 10 bar.
Beispiel 2
Hydroxypropylierung von Hvdroxyethyl-ß-Cvclodextrin-Polymer
In einer geschlossenen Apparatur mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter wurden 100 g des in Beispiel 1 beschriebe¬ nen Hydroxyethyl-ß-Cyclodextrin-Polymers in 300 g 10 %iger Natronlauge (w/w) während 1 Stunde gequollen, anschließend mit 270 g Wasser versetzt und unter Rühren auf 90°C erwärmt. Dann wurden 41,5 g Propylenoxid während 75 min gleichmäßig zugetropft und noch eine Stunde bei 90°C gerührt, wobei sich der anfänglich geringe Überdruck während der Reaktion ab¬ baute. Nach Beendigung der Reaktion wurde abgekühlt, das Polymer abfiltriert, mit 100 ml destilliertem Wasser, 50 ml 0,2 n Salzsäure und wiederum 500 ml destilliertem Wasser gewaschen, bis das Filtrat chloridfrei war und einen neutra- len pH-Wert aufwies. Nach Trocknung bei 70°C bei einem Druck von 100 mbar bis zur Gewichtskonstanz wurden 110 g Polymer erhalten.
Die mittlere Teilchengröße des auf diese Weise hergestel¬ lten, trockenen hydroxypropylierten Cyclodextrinpolymers lag unverändert bei ca. 150 μm. Die Quellung in Wasser lag bei 1 3 <3/<3r das Gelbettvolumen bei 3,1 ml/g. Die Durchflußrate (Bestimmung wie in Beispiel 1 beschrieben) betrug 200 ml/min bei einem Druck von 10 bar.
Beispiel 3
Herstellung von Hvdroxypropyl-ß-Cyclodextrin-Perlpolymer
Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin-Perlpolymer wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle des Hydroxyethyl-ß-Cyclodextrins (MS = 1,0) ein Hydroxypropyl-ß- Cyclodextrin (MS = 1,0) eingesetzt wurde. Es wurden 385 g perlformiges Polymer mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 150 μm erhalten. Die Quellung in Wasser lag bei 2,1 g/g und das Gelbettvolumen bei 4,0 ml/g. Die Durchflußrate betrug 45 ml/min bei einem Druck von 10 bar.
Beispiel 4
Hydroxypropylierung von Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin-Polvmer
100 g eines wie in Beispiel 3 hergestellten Hydroxypropyl- ß-Cyclodextrin-Polymers wurden auf die in Beispiel 2 be¬ schriebene Weise mit 41,5 g Propylenoxid umgesetzt. Dabei resultierten 115 g eines Polymers mit einem mittleren Teil¬ chendurchmesser von 155 μm. Die Quellung in Wasser betrug 1,1 g/g und das Gelbettvolumen 3,3 ml/g. Die Durchflußrate betrug 140 ml/min bei einem Druck von 10 bar. Beispiel 5
Herstellung von Hvdroxyethyl-α-Cyclodextrin-Polvmer
Hydroxyethyl-α-Cyclodextrin-Perlpolymer wurde, wie in Bei¬ spiel 1 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle des Hydroxyethyl-ß-Cyclodextrins (MS = 1,0) ein Hydroxyethyl-α- Cyclodextrin (MS = 1,0) eingesetzt wurde. Es resultierten 370 g eines perlförmigen Polymerε mit einem mittleren Teil- chendurchmesser von 140 μ . Die Quellung in Wasser lag bei 2,3 g/g und das Gelbettvolumen bei 4,2 ml/g. Die Durchflu߬ rate betrug 50 ml/min bei einem Druck von 10 bar.
Beispiel 6
Hvdroxypropylierung von Hydroxyethyl-α-Cvclodextrin-Polymer
100 g eines wie in Beispiel 5 hergestellten Hydroxyethyl-α- Cyclodextrin-Polymers wurden auf die in Beispiel 2 beschrie¬ bene Weise mit 41,5 g Propylenoxid umgesetzt. Es resultier¬ ten 113 g eines Polymers mit einem mittleren Teilchendurch¬ messer von 140 μm. Die Quellung in Wasser betrug 130 ml/min bei einem Druck von 10 bar.
Beispiel 7
Herstellung von Hvdroxyethyl—γ-Cvclodextrin-Polvmer
Hydroxyethyl-7-Cyclodextrin-Perlpolymer wurde, wie in Bei¬ spiel 1 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle des Hydroxyethyl-ß-Cyclodextrins (MS = 1,0) ein Hydroxyethyl-7- Cyclodextrin (MS = 1,0) eingesetzt wurde. Es resultierten dabei 390 g eines perlförmigen Polymers mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 160 μm. Die Quellung in Wasser lag bei 2,1 g/g und das Gelbettvolumen bei 3,9 ml/g. Die Durch¬ flußrate betrug 40 ml/min bei einem Druck von 10 bar.
Beispiel 8
Hydroxypropylierung von Hydroxyethyl—γ-Cvclodextrin-Polvmer
100 g eines wie in Beispiel 7 hergestellten Hydroxyethyl-7- Cyclodextrin-Polymers wurden auf die in Beispiel 2 beschrie¬ bene Weise mit 41,5 g Propylenoxid umgesetzt. Es resultier¬ ten 115 g eines Polymers mit einem mittleren Teilchendurch¬ messer von 160 μ . Die Quellung in Wasεer lag bei 1,4 g/g, daε Gelbettvolumen bei 3,4 ml/g. Die Durchflußrate betrug 150 ml/min bei einem Druck von 10 bar.
Zur Messung der mechanischen Eigenschaften wurde die Durch¬ flußrate von Wasser durch eine mit Cyclodextrinpolymeriεat gefüllte Säule in Abhängigkeit vom Druck gemessen. Der Durchmesser der Säule betrug 2,5 cm, die Füllhöhe des in Wasser vorgequollenen Cyclodextrinpolymers 30 cm. Um zu gewährleisten, daß die Durchflußrate nicht durch kleine Teilchen, die das Zwischenraumvolumen verstopfen könnten, beeinflußt wird, wurden Teilchen mit einem Durchmesser < 50 μm aus den geprüften Polymeren durch Siebung und Sedimenta¬ tion abgetrennt. Dieser Feinanteil beträgt bei einer mittle¬ ren Teilchengröße von ca. 150 μm üblicherweise weniger als 1 % des Gewichts.
Bei diesen Druckversuchen zeigte sich, daß beispielεweiεe die von J. Szejtli in DE 29 27 733 beεchriebenen Cyclo- dextrinpoly ere, die gegenüber vorher bekannten ähnlichen Polymeren bereits verbesserte mechanische Eigenschaften aufwiesen, bereits bei einem Druck von weniger als 3 bar ihre maximale Durchflußrate aufweisen. Bei weiter steigendem Druck nimmt diese Durchflußrate nicht mehr zu. Die erfin¬ dungsgemäßen Cyclodextrinpolymere zeigen dagegen mit zuneh¬ mendem Druck einen stetigen Anstieg der Durchflußrate bis etwa 10 bar. Die absoluten Durchflußraten der erfindungs¬ gemäßen Perlpolymere sind darüber hinaus bei einem Druck von 10 bar deutlich höher als bei den nach DE 29 27 733 herge¬ stellten Polymeren. Dabei wurden stets Perlpoly erisate mit gleichem Durchmesser, sowie gleichem Wasserrückhaltevermögen (Quellung) und Gelbettvolumen miteinander verglichen.
Figur 1:
Durchflußrate eines nach DE 2927733 hergestellten, mit Epichlorhydrin vernetzten ß-Cyclodextrinpolymers (Quellung 1.5 g/g; Gelbettvolumen 3.2 ml/g; mittlere Teilchengröße 150 μm) .
Figur 2:
Durchflußrate des Perlpoly ers gemäß Beispiel 2 (Quellung 1.3 g/g; Gelbettvolumen 3.1 ml/g; mittlere Teilchengröße 150 μm) .

Claims

Patentanεprüche
1. Vernetzte, unlösliche, mit C2~biε C4-Hydroxyalkyleinhei- ten substituierte Hydroxyalkylcyclodextrin-Polymerisate.
2. Mit mehrwertigen Vernetzern vernetzte und nachträglich Hydroxypropyl-substituierte Hydroxyalkylcyclodextrin- Polymerisate.
3. Verfahren zur Herstellung von mit C2~bis C4~Hydroxyal- kyleinheiten subεtituierten Hydroxyalkylcyclodextrin-Po- lymerisaten, dadurch gekennzeichnet, daß Hydroxyalkylcyclodextrin mit einem mehrwertigen Vernetzer in einem zweiphasigen Reaktionsmedium, beste¬ hend aus einer alkalischen, wäßrigen Phase und einer Kohlenwasserstoffphase, in Gegenwart von 0,5 bis 5,0 Gew.% ethoxylierte Phosphorsäureester, bezogen auf die Kohlenwasserstoffphase, vernetzt wird, und das Polymeri¬ sat in einem alkalischen, wäßrigen Reaktionsmedium mit 10 bis 50 Gew.% Alkylenoxid, bezogen auf das Polymeri¬ sat, bei 50 bis 100°C umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Hydroxyalkylderivate des a- , ß- oder 7-Cyclodextrins eingesetzt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylcyclodextrin eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3, 4 oder 5, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß der molare Substitutionsgrad der Hydroxy¬ ethyl- oder Hydroxypropylcyclodextrine zwischen 0.1 und 2.0 beträgt. ~ I S -
Verfahren nach Anspruch 3, 4, 5 oder 6, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das alε mehrwertiger Vernetzer Epichlorhy¬ drin eingeεetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, 4, 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxyalkylcyclodextrin-Poly- merisat mit Ethylenoxid oder Propylenoxid nachträglich umgesetzt wird.
Verwendung der substituierten Hydroxyalkylcyclodextrin- Polymeriεate gemäß den obigen Ansprüchen als Säulenfüll- material zur chromatographischen Trennung, als Katalysa¬ toren oder zur selektiven Entfernung von hydrophoben Substanzen aus wäßrigen Lösungen.
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