WO1990009382A1 - Folates de magnesium, procede de preparation et compositions pharmaceutiques - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to magnesium folates, to their process of preparation, to the pharmaceutical compositions containing them, as well as to the therapeutic applications where their contribution can advantageously come to correct the disorders and the various disorders caused by the states of deficits and of folate deficiency, more and more frequently observed today, especially in the elderly.
- the causes of deficiencies can be multiple and consecutive to malnutrition, malabsorbtion, increased needs generated as a result of infections, neoplasias, alcoholism, intestinal, hepatic or renal diseases, medications, thyrotoxicoses, systematic diseases etc. It is recognized that other factors, in particular psychological factors such as apathy, loneliness, anxiety, depression can contribute to a deficient diet in the elderly (MARCUS DL, FREEDMAN ML in J. Am. Geriat. Soc 1985, 33: 552-8). It has been observed in patients admitted to geriatric psychiatry, an almost constant deficiency in the level of folate (ABALAN F. et al. Encéphale 1984; X: 9-12).
- Folates are a group of compounds synthesized by plants and microorganisms.
- the term folate is usually used to denote globally the various compounds of this family which includes:
- folic acid monoglutamate
- polyglutamates polyglutamates
- - reduced compounds dihydro and tetrahydrofolates, in particular N ⁇ -for yl-tetrahydro-folate or folinic acid in the form of calcium salt pentahydrate, active metabolite used in clinical practice.
- Folates have important physiological roles. The different roles can be summarized by the contribution of the carbon link leading to the biosynthesis of most neuromediators. It thus intervenes as a co-enzyme in the synthesis of all the neurotransmitters of the dopaminergic, serotoninergic, cholinergic and adrenergic systems which dominate the cerebral functioning and the psyche.
- Folates are involved in the synthesis of purine and pyrimidine bases constituting nucleic acids, and therefore in the protein syntheses essential for the renewal processes of the cells of the organism, those of memorization, of vigilance. . Furthermore, the intervention of folates in the synthesis of myelin and acetylcholine has been recognized. Consequently, a deficit can lead to alterations in nerve conduction and interneuronal association and result in disturbances in the associative areas with loss of association and structuring capacities. In addition, folic acid (folates) is essential for oxidative hydroxylations and in particular for enzymes which limit the biosynthesis of monoamines. These different roles explain why the folate deficiency can lead to the appearance of asthenia and the tendency to depression.
- This patent describes a process for the preparation of 2-acylamino-4-hydroxy-6-di R methyl pteridine by reacting a 2-amino-4-hydroxy-6-di-R with an alkylating agent and a process for the preparation of 2-acylamino-4-hydroxy-6-formyl pteridine by bringing a 2-acylamino-4-hydroxy-6-di R methyl pteridine into contact with a hydrolyzing agent.
- a calcium salt of folinic acid, calcium folinate, is used as an antidote for inhibitors of folic acid, such as methotrexate; during a symposium (March 20, 1987), it was shown that folate deficiency in elderly people with behavioral disorders such as depression and dementia, this can be corrected by parenteral administration of folinate calcium.
- magnesium is recognized as a cation whose role is very important in the normal functioning of cells, the transmission of nerve impulses, the contraction of muscles, the formation of antibodies, the action of numerous enzymes. . It is involved in particular in the synthesis of neuromedia ⁇ tors, in storage processes and in efficiency at the receptor level. Deficiencies can result in the appearance of fatigue, cramps, anxiety, hyperemotivity, palpitations, muscle pain.
- calcium folinate which has been used in the elderly, may, due to the high calcium intake, cause hypercalcifications; . folinic acid and its salt, calcium folinate are of a high cost price;
- the Applicant has therefore set itself the goal of providing new folates which better meet the needs of the practice both with regard to undesirable effects, the preparation process, simple and inexpensive, and compliance.
- the present invention relates to a folate, characterized in that it corresponds to one of the following two isomeric formulas (I) and (I 1 ):
- R-L represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a bond between carbon at 7 and nitrogen at 8;
- R2 represents a hydrogen atom, a group
- Magnesium folates have a certain number of advantages compared to the products of the prior art, in particular their interest rests on the biological properties originating from the synergy of the two constituent elements of the compound thus defined with a view to com ⁇ beat, in particular, the deficient disorders encountered in people with deficits, particularly in geriatrics, with the known but also ill-defined consequences, sometimes even unsuspected, that they can cause. It is therefore a matter of seeking to restore the balance disturbed by nutritional or absorption deficiencies or consecutive to certain organic or metabolic diseases which can cause asthenia, depressive behavior, cramps, paresthesia, fasciculation, as well as other pathologies arising from it.
- the magnesium salt of dihydrofolic acid preferably, the magnesium salt of dihydrofolic acid, the magnesium salt of acid tetrahydrofolic and the magnesium salt of Nc-formyl-tetrahydrofolic acid.
- the present invention also relates to a process for the preparation of magnesium folates according to the invention, characterized by the following steps:
- the present invention also relates to a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises at least one magnesium folate conforming to the invention, optionally combined with water-soluble vitamins of group B and / or with lecithin, said composition being also optionally associated with at least one pharmaceutically acceptable vehicle.
- Magnesium folates can be administered orally or parenterally, but the oral route is preferred; the daily dose is in the range of 5 to 20 mg but can be modified as necessary, taking into account the absence of toxicity of the product.
- the water-soluble vitamins of group B such as the vitamins B- j B2, Bg, PP and / or with compounds such as lecithin, it makes it possible to improve the various disorders mentioned above, more or less marked in elderly deficient subjects.
- Magnesium folate can be presented in all the usual pharmaceutical forms for oral or parenteral administration. However, it will preferably be administered orally and will be in the form of tablets, dragees, capsules. Associated with water-soluble vitamins, and / or lecithin, in defined proportions, it will advantageously be presented in protected forms, which will avoid any oxidation or possible alteration of the active principles. Magnesium folate alone or its compositions can be added with inert agents, preservatives to allow their preparation by well-known pharmaceutical methods such as simple mixing, compression, grinding of the constituents, etc.
- the invention also comprises other provisions which will emerge from the description which will follow, which refers to an example of implementation of the method, to examples of formulation of the compositions in accordance with the present invention as well as reports of experiments relating to the therapeutic activity of said compositions.
- solution A sodium folate
- solution B magnesium bromide
- magnesium folate is recovered, which is in the form of fine yellow-orange crystals, insoluble in most organic solvents and very slightly soluble in water.
- excipient aerosil, Mg carbonate, Mg stearate
- This test consists in inducing a depressive state in the Rat.
- the animal is placed in a cylinder (height: 40 cm, diameter: 18 cm) filled with lukewarm water (25 * C) up to 20 cm, and from which it cannot escape; this one swims for a certain time, then adopts a very particular immobile attitude: it floats and floats but does not move any more.
- the administration of "antidepressants” corrects this depressive state, authorizing a resumption of activity (ie reduction in the time of immobility "Ti").
- the experiment is carried out on a homogeneous batch of male Long Evans rats weighing 480 ⁇ 10 g, 9 months old.
- AF and F.Mg are suspended in a 5% gum arabic solution.
- Administration is carried out one hour before the test in a constant volume of 0.1 ml / 100 g of rat per os.
- n 10; receive A.F. at a dose of 1 mg / kg
- n 10; receive F.Mg at a dose of 1 mg / kg
- n 10; receive F.Mg at a dose of 0.5 mg / kg.
- test animals and animals treated with F.Mg at doses of 0.5 and 1 mg / kg are significant (p ⁇ 0.001 at 2 doses).
- the study is carried out in female IOPS mice with an average weight of around 40 g, of IFA CREDO origin. The animals are observed for one week.
- F.Mg is administered in suspension in 5% gum arabic orally at a rate of 0.2 ml / 100 g. In all cases, the dose is single. Under these conditions, no mortality was observed. 2. Subacute (3 weeks) The study is conducted in the Wistar Rat, male and female, aged 2 months, with an average weight of 350 g (CF) and 200 g (9) from the ERC in January. The animals are observed for one month.
- F.Mg is studied at a dose of 0.5 mg / kg / day / per os in 10 males and 10 females, as well as at a dose of 10 mg / kg / day / per os in 10 males and 10 females . . F.Mg is administered in suspension in 5% gum arabic orally at a rate of 0.2 ml / 100 g. The duration of treatment is 3 weeks and administration is once a day.
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Abstract
Folates de magnésium, leur procédé de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi qu'applications thérapeutiques où leur apport peut avantageusement venir corriger les désordres et les divers troubles provoqués par les état de déficits et de carence en folates, de plus en plus fréquemment observés actuellement, notamment chez les personnes âgées. Ledit folate est caractérisé en ce qu'il répond à l'une des deux formules isomères (I) et (I').
Description
FOLATES DE MAGNESIUM, PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSI¬ TIONS PHARMACEUTIQUES.
La présente invention est relative à des folates de magnésium, à leur procédé de préparation, aux compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi qu'aux applications thérapeutiques où leur apport peut avantageusement venir corriger les désordres et les divers troubles provoqués par les états de déficits et de carence en folates, de plus en plus fréquemment observés actuellement, notamment chez les personnes âgées.
Les causes des carences peuvent être multiples et consécutives à la malnutrition, à la malabsorbtion, à des besoins accrus engendrés à la suite d'infections, néoplasies, alcoolisme, maladies intestinales, hépatiques ou rénales, médications, thyrotoxicoses, maladies systématiques etc.. Il est reconnu que d'autres facteurs en particulier psychologiques comme l'apathie, la soli¬ tude, l'anxiété, la dépression peuvent contribuer à une alimentation carencée chez les personnes âgées (MARCUS DL, FREEDMAN ML in J. Am. Geriat. Soc. 1985, 33 : 552-8). Il a été observé chez les patientes admises en géronto- psychiatrie, une déficience quasi constante du taux des folates (ABALAN F. et al. Encéphale 1984 ; X : 9-12) . Les taux bas de folates dans le L.C.R., chez les sujets âgés en général, sont déterminés aussi par des modifications des plexus choroïdes qui entraîneraient une diminution du transport des vitamines hydrosolubles à travers la bar¬ rière hémo-encéphalique. Les carences en folates peuvent donc induire non seulement des troubles hématologiques, neurologiques périphériques mais, comme le démontrent certains travaux récents, peuvent être la cause de symp¬ tômes neurologiques. S'il n'existe pas, semble t-il, de signes spécifiques de 1'hypofolatémie, par contre, les troubles du comportement représentent, chez la personne âgée, les signes d'appel précoces de la carence en folates qu'il est indispensable de prévenir et de traiter
car cette symptomatologie sénescente peut avoir des conséquences irréversibles.
Les folates sont un groupe de composés synthé¬ tisés par les plantes et les microorganismes. Le terme folate est habituellement utilisé pour désigner globalement les divers composés de cette famille qui comprend :
- des dérivés conjugués à 1'acide glutamique : monoglutamate (acide folique) et polyglutamates ; - des composés réduits : dihydro et tétrahydrofolates, notamment le N^-for yl-tétrahydro- folate ou encore acide folinique sous forme de sel de calcium pentahydraté, métabolite actif utilisé en cli¬ nique. Les folates ont des rôles physiologiques importants. Les différents rôles peuvent être résumés par l'apport du chaînon carboné conduisant à la biosynthèse de la plupart des neuromédiateurs. Il intervient ainsi comme co-enzyme dans la synthèse de tous les neuro- transmetteurs des systèmes dopaminergiques, sérotoniner- giques, cholinergiques, adrénergiques qui dominent le fonctionnement cérébral, le psychisme. Les folates sont impliqués dans la synthèse des bases puriques et pyrimi- diques constituants des acides nucléiques, et par consé- quent dans les synthèses protéiques indispensables à des processus de renouvellement des cellules de l'organisme, à ceux de la mémorisation, de la vigilance. Par ailleurs, il a été reconnu 1'intervention des folates dans la syn¬ thèse de la myéline et de l'acétylcholine. En consé- quence, un déficit peut entraîner des altérations de la conduction nerveuse et de 1'association interneuronale et se traduire par des troubles au niveau des aires associa¬ tives avec perte des capacités d'association et de struc¬ turation. En outre l'acide folique (folates) est indis- pensable aux hydroxylations oxydatives et en particulier aux enzymes limitantes de la biosynthèse des monoamines.
Ces différents rôles expliqueraient que le déficit en folates peut entraîner l'apparation d'asthénie et la ten¬ dance à la dépression.
Ces folates apparaissent donc comme des vita- mines essentielles largement présentes dans un certain nombre d'aliments, notamment les légumes frais et le foie, mais facilement détruits.
Leur carence était surtout connue pour provo¬ quer une anémie, en particulier chez la femme enceinte, l'alcoolique et 1'épileptique sous phenytoïne.
On connaît plusieurs procédés de préparation de l'acide folique (acide pteroylglutamique) et notamment celui décrit dans le brevet US 2 956 057, qui permet d'obtenir un bon rendement en condensant la 2, 4, 5- triamino-6-hydroxypyrimidine avec l'acide p-amino-benzoyl glutamique et une haloacétone appropriée, en présence d'un agent réducteur.
On connaît également le brevet US 2 786 056, qui décrit un autre procédé de préparation de 1'acide folique et à des intermédiaires nouveaux pour sa prépara¬ tion.
Ce brevet décrit un procédé de préparation de 2-acylamino-4-hydroxy-6-di R méthyl ptéridine en faisant réagir une 2-amino-4-hydrôxy-6-di-R avec un agent alky- lant et un procédé de préparation de 2-acylamino-4- hydroxy-6-formyl ptéridine en mettant en contact une 2- acylamino-4-hydroxy-6-di R méthyl ptéridine avec un agent hydrolysant.
On connaît également plusieurs procédés de préparation du 5-formyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrofolate ou acide folinique. Le brevet US 2 741 608 décrit un procédé qui comprend la formylation et l'hydrogénation de compo¬ sés de l'acide ptéroïque, puis en amenant le pH du com¬ posé obtenu à au moins 5. Ce brevet précise que les com- posés obtenus par ce procédé présentent une activité de facteur de croissance dans les tests microbiologiques.
Ces différents brevets précisent l'utilisation de ces dérivés notamment dans l'anémie macrocytique, la sprue et dans d'autres conditions du système circula¬ toire. Un sel de calcium de l'acide folinique, le fo- linate de calcium est utilisé comme antidote des inhibi¬ teurs de l'acide folique, comme le méthotrexate ; lors d'un symposium (20 mars 1987), il a été montré que la carence en folates chez des personnes âgées présentant des troubles du comportement à type de dépression et de démence, celle-ci peut être corrigée par l'administration parentérale de folinate de calcium.
De son côté, le magnésium est reconnu comme un cation dont le rôle est très important dans le fonctionnement normal des cellules, la transmission de l'influx nerveux, la contraction des muscles, la forma¬ tion des anticorps, l'action de nombreuses enzymes. Il intervient notamment dans la synthèse des neuromédia¬ teurs, dans les processus de stockage et dans l'efficacité au niveau des récepteurs. Les carences peu¬ vent se traduire par l'apparition de fatigue, des crampes, de l'anxiété, de l'hyperémotivité, des palpita¬ tions, des douleurs musculaires.
Les folates selon l'Art antérieur présentent plusieurs inconvénients :
. le folinate de calcium, qui a été utilisé chez la personne âgée risque, en raison de l'apport de calcium important, de provoquer des hypercalcifications ; . l'acide folinique et son sel, le folinate de calcium sont d'un prix de revient élevé ;
. il serait tentant d'utiliser plusieurs médi¬ caments, notamment l'acide folique d'une part et un dérivé du magnésium d'autre part ; cependant, leur utili¬ sation séparée présente un certain nombre .d'inconvé- nients : risque, surtout chez la personne âgée, d'une diminution de la compliance, pas ou très peu de synergie
d'action entre les différents médicaments, ce qui ne permet donc pas d'obtenir le résultat escompté.
La Demanderesse s'est en conséquence donné pour but de pourvoir de nouveaux folates qui répondent mieux aux besoins de la pratique tant en ce qui concerne les effets indésirables, le procédé de préparation, simple et peu coûteux, que la compliance.
C'est également un but de l'invention de four¬ nir des compositions pharmaceutiques contenant au moins un desdits folates, seul ou en association avec d'autres principes actifs. '
La présente invention a pour objet un folate, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des deux formules isomères suivantes (I) et (I1) :
R-L représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou une liaison entre le carbone en 7 et l'azote en 8 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe
CHO ou une liaison entre l'azote en 5 et le carbone en 6 ; et les deux fonctions acides carboxyliques libres terminales sont salifiées par le magnésium. Ces deux éléments biologiques indispensables à l'organisme (folate et magnésium), associés sous forme de sel, présentent une synergie d'action, notamment au niveau des neurotransmetteurs, ledit sel permettant ainsi de lutter efficacement contre les carences en ces deux éléments, notamment chez la personne âgée, tout en per¬ mettant une bonne compliance et en évitant un apport en calcium non désiré.
Les folates de magnésium présentent un certain nombre d'avantages par rapport aux produits de l'Art antérieur, notamment leur intérêt repose sur les proprié¬ tés biologiques provenant de la synergie des deux élé¬ ments constitutifs du composé ainsi défini en vue de com¬ battre, en particulier, les désordres carentiels rencon¬ trés chez des personnes déficitaires, notamment en géria- trie, avec les conséquences connues mais aussi mal défi¬ nies, voire insoupçonnées parfois, qu'ils peuvent engen¬ drer. Il s'agit donc de rechercher à rétablir l'équilibre perturbé par des carences nutritionnelles ou d'absorption ou consécutives à certaines maladies organiques ou méta- boliques pouvant entraîner asthénie, comportement dépres¬ sif, crampe, paresthésie, fasciculation, ainsi que d'autres pathologies en découlant.
Parmi les folates conforme à l'invention, on peut citer, de préférence, le sel de magnésium de l'acide dihydrofolique, le sel de magnésium de l'acide
tetrahydrofolique et le sel de magnésium de l'acide Nc- formyl-tétrahydrofolique.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des folates de magnésium conforme à l'invention, caractérisé par les étapes suivantes :
1 - préparation d'un sel alcalin du composé de formule A ou de son isomère de formule B, ci-après :
et
H
2 - condensation du sel alcalin du composé de formule A ou du composé de formule B formé avec un halo- génure de magnésium en quantités équimoléculaires, 3 élimination de l'halogénure alcalin soluble formé,
4 - lavages successifs et séchage du folate de magnésium précipité formé.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un folate de magnésium conforme
à l'invention, éventuellement associé aux vitamines hydrosolubles du groupe B et/ou à de la lécithine, ladite composition étant en outre éventuellement associée à au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les folates de magnésium peuvent être adminis¬ trés par voie orale ou parentérale, mais la voie orale est préférée ; la dose quotidienne se situe dans la gamme de 5 à 20 mg mais peut être modifiée suivant les besoins, compte-tenu de l'absence de toxicité du produit. Lorsqu'il est avantageusement associé aux vitamines hydrosolubles du groupe B telles que les vita¬ mines B-j B2, Bg, PP et/ou à des composés tels que la lécithine, il permet d'améliorer les différents troubles évoqués ci-dessus, plus ou moins marqués chez les sujets âgés déficitaires. Chez ceux-ci, en effet, la ration ali¬ mentaire est à tort réduite en quantité pour de nom¬ breuses raisons psychiques, psychologiques et socio- économiques mais aussi par suite de malabsorption, voire également d'augmentation des besoins. La compensation s'avère indispensable car les retentissements cliniques multiples sont d'autant plus graves qu'ils surviennent sur un terrain particulièrement fragile, dont les dé¬ fenses se sont physiologiquement amenuisées.
Le folate de magnésium peut être présenté sous toutes les formes pharmaceutiques habituelles pour l'administration par voie orale ou parentérale. Toute¬ fois, il sera, de préférence, administré par voie orale et se présentera sous forme de comprimés, dragées, gélules. Associé à des vitamines hydrosolubles, et/ou à de la lécithine, en proportions définies, il sera avanta¬ geusement présenté sous des formes protégées, qui évite¬ ront les oxydations ou altérations éventuelles des prin¬ cipes actifs. Le folate de magnésium seul ou ses composi¬ tions peuvent être additionnés d'agents inertes, de
conservateurs pour permettre leur préparation par les procédés pharmaceutiques bien connus tels que le simple mélange, la compression, le broyage des constituants etc... Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de mise en oeuvre du procédé, à des exemples de formulation des compositions conformes à la présente invention ainsi qu'à des compte-rendus d'expérimentations relatifs à l'activité thérapeutique desdites compositions.
Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
Exemple 1 : Préparation d'un folate de magné¬ sium
. Dissoudre 2,21 g d'acide folique (P.M. 442, soit 1/200 mole) dans 10 ml d'une solution normale de bicarbonate de sodium (0,84 g de NaHCOβ) , puis ajouter 10 ml d'eau distillée. On obtient une solution jaune- clair de folate disodique (solution A) .
. Préparer, d'autre part, une solution de bro- mure de magnésium au 1/200 par dissolution de 1,46 g de gBr2 dans 10 ml d'eau distillée, puis ajouter 30 ml de méthyl-éthyl cétone (solution B) .
. Sous vive agitation, introduire lentement la solution A (folate disodique) dans la solution B (bromure de magnésium) .
Dès le début de l'addition, il se forme un précipité jaune clair cristallin.
Continuer l'addition tout en maintenant l'agitation et tiédir légèrement la masse réactionnelle au bain-marie (entre 30 et 40 ° C) . Laisser au repos, après la fin de l'addition, pendant environ une heure. Pour
parfaire la formation du folate de magnésium, réchauffer le mélange au bain-marie bouillant, sous agitation, pen¬ dant une heure.
Refroidir, puis recueillir le précipité formé par essorage.
. Sécher dans une étuve ventilée. . On récupère 2,30 g de folate de magnésium qui se présente sous forme de cristaux jaune-orangés fins, insolubles dans la plupart des solvants organiques et très légèrement soluble dans l'eau.
Le bromure de sodium formé au cours de la réaction est soluble dans l'eau dans la proportion de 1 g pour 1,10 ml d'eau. Il est entièrement éliminé dans les eaux-mères d'essorage (eau + méthyléthylcétone) . Caractéristiques physicochimiques du folate de magnésium :
- analyse élémentaire C, H, N, 0, Mg . calculé : C = 42,97 %, H = 5,44 % ; N = 18,33 % ; Mg = 4,55 % ;
Q.S.P. 150 mg pour une gélule n° 3, vernie par une résine gastro-résistante de type acétophtalate de cellulose. . Posologie
2 par jour, de préférence le matin peut être augmentée jusqu'à 6 par jour (3 x 2).
Tests pharmacologiques Exemple A
Test de PORSOLT ou Test du "comportement de désespoir" décrit par PORSOLT R.D. et al. dans European Journal of Pharmacology (1978) .
Ce test consiste à induire chez le Rat un état dépressif.
Protocole expérimental
L'animal est placé dans un cylindre (hauteur : 40 cm, diamètre : 18 cm) rempli d'eau tiède (25*C) jusqu'à 20 cm, et dont il ne peut s'échapper ; celui-ci nage pendant un certain temps, puis adopte une attitude immobile très particulière : il surnage et flotte mais ne bouge plus. L'administration d' "antidépresseurs" corrige cet état dépressif, autorisant une reprise de l'activité (i.e. diminution du temps d'immobilité "Ti") .
- Dans le cadre de cette étude, le folate de magnésium (F.Mg) a été étudié comparativement à l'acide folique (AF) .
L'expérience est menée sur un lot homogène de rats Long Evans mâles pesant 480 ± 10 g, âgés de 9 mois.
AF et F.Mg sont mis en suspension dans une so¬ lution de gomme arabique à 5 %.
L'administration est effectuée une heure avant le test sous un volume constant de 0,1 ml/100 g de rat per os.
Les animaux sont répartis en 4 groupes : - groupe témoin : nombre de rats, n = 10 ; ils reçoivent de la gomme arabique
- groupe n" 1 : n = 10 ; reçoivent A.F. à la dose de 1 mg/kg
- groupe n° 2 : n = 10 ; reçoivent F.Mg à la dose de 1 mg/kg
- groupe n° 3 : n = 10 ; reçoivent F.Mg à la dose de 0,5 mg/kg.
Résultats et commentaires
. Dans le tableau I ci-après, sont exprimées les valeurs moyennes de temps d'immobilité Ti pour chaque groupe. En comparant le temps moyen d'immobilité (Ti en secondes) de chaque groupe, on constate que les animaux traités par A.F. et F.Mg arrivent à restaurer la nage, i.e. se comportent comme ceux qui sont traités par des antidépresseurs. Les animaux traités par le folate de Magnésium (F.Mg) ont un Ti significativement inférieur à celui de l'acide folique (A.F.)
. Dans le tableau II ci-après, pour vérifier si ces différences sont significatives, on utilise le test t de Student, i.e. on compare entre elles deux moyennes mA et mB observées pour nA et nβ cas et la valeur "t" trouvée fixe le degré de signification.
Il est observé que les différences animaux té¬ moins/animaux traités par F.Mg aux doses de 0.5 et 1 mg/kg sont significatives (p < 0.001 aux 2 doses).
Il en est de même pour les animaux traités par AF mais à un moindre degré (p < 0.01) .
On met ainsi en évidence l'efficacité de F.Mg. On peut également déterminer la dose la plus efficace de F.Mg et différencier AF et F.Mg (p < 0.01).
TABLEAU I
Exemple B : Toxicologie
1. Toxicité aiguë (recherche de dose léthale
50)
L'étude est effectuée chez la souris IOPS fe¬ melle d'un poids moyen d'environ 40 g, origine IFA CREDO. Les animaux sont observés pendant une semaine.
Doses étudiées Effectifs
100 mg/kg
300 mg/kg
500 mg/kg
1 g/kg
2 g/kg 4 g/kg
Le F.Mg est administré en suspension dans la gomme arabique à 5 % par voie orale à raison de 0.2 ml/100 g. Dans tous les cas, la dose est unique. Dans ces conditions, il n'a été observé aucune mortalité.
2. Toxicité subaiguë (3 semaines) L'étude est effectuée chez la Rat Wistar, mâle et femelle, âgé de 2 mois, d'un poids moyen de 350 g (çf ) et 200 g ( 9 ) en provenance du C.E.R. Janvier. Les animaux sont observés pendant un mois.
Le F.Mg est étudié à la dose de 0,5 mg/kg/jour /per os chez 10 mâles et 10 femelles, ainsi qu'à la dose de 10 mg/kg/jour/per os chez 10 mâles et 10 femelles. . Le F.Mg est administré en suspension dans la gomme arabique à 5 % par voie orale à raison de 0.2 ml/100 g. La durée du traitement est de 3 semaines et l'administration est de une fois par jour.
. Dans ces conditions, il n'a été observé au- cune mortalité ni de signes particuliers. L'évolution de poids corporel a été normale.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ces modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien- nent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en em¬ brasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente inven¬ tion.
Claims
REVENDICATIONS
1°) Folate, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des deux formules isomères suivantes (I) et (I1) :
et
dans lesquelles
R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou une liaison entre le carbone en 7 et l'azote en 8 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe
CHO ou une liaison entre l'azote en 5 et le carbone en 6 ; et les deux fonctions acides carboxyliques libres terminales sont salifiées par le magnésium.
2°) Folate selon la revendication 1, caracté¬ risé en ce qu'il est constitué par le sel de magnésium de l'acide dihydrofolique.
3°) Folate selon la revendication 1, caracté¬ risé en ce qu'il est constitué par le sel de magnésium de l'acide tetrahydrofolique.
4°) Folate selon la revendicatin 1, caracté¬ risé en ce qu'il est constitué par le sel de magnésium de 1'acide ^-formyl-tétrahydrofolique.
5°) Procédé de préparation du folate selon la revendication 1, caractérisé par les étapes suivantes :
1 - préparation d'un sel alcalin du composé de formule A ou de son isomère de formule B, ci-après :
et
H (B)
•V
2 - condensation du sel alcalin du composé de formule A ou du composé de formule B formé avec un halo- génure de magnésium en quantités équimoléculaires, 3 - élimination de l'halogénure alcalin soluble formé.
4 - lavages successifs et séchage du folate de magnésium précipité formé.
6°) Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend du folate de magnésium, éventuel- lement associé aux vitamines hydrosolubles du groupe B et/ou à de la lécithine, ladite composition étant en outre éventuellement associée à au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
7°) Composition pharmaceutique selon la reven- dication 6, caractérisée en ce qu'elle se présente notam¬ ment sous forme de gélule ou de comprimés ou de dragées et en ce qu'elle est administrée par voie orale.
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