WO1990006106A1 - Composition hydrophile d'un principe actif lipophile et liposome obtenu avec une telle composition - Google Patents

Composition hydrophile d'un principe actif lipophile et liposome obtenu avec une telle composition Download PDF

Info

Publication number
WO1990006106A1
WO1990006106A1 PCT/FR1989/000639 FR8900639W WO9006106A1 WO 1990006106 A1 WO1990006106 A1 WO 1990006106A1 FR 8900639 W FR8900639 W FR 8900639W WO 9006106 A1 WO9006106 A1 WO 9006106A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
active principle
hydrophilic
solution
support
liquid
Prior art date
Application number
PCT/FR1989/000639
Other languages
English (en)
Inventor
Gilles Gutierrez
Original Assignee
Patrinove
Texinfine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Patrinove, Texinfine filed Critical Patrinove
Publication of WO1990006106A1 publication Critical patent/WO1990006106A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug

Definitions

  • the present invention relates to a hydrophilic composition of a lipophilic active principle, various methods for obtaining such a composition, as well as various applications of the compositions according to the invention, in particular for obtaining liposomes.
  • hydrophilic is meant the property that a given body is compatible with water or a polar solvent, that is to say can accept water or said solvent, to form with them a homogeneous phase , for example a solution; in the latter case, said body will also be said to be water-soluble; as those skilled in the art know, certain bodies can be hydrophilic, without being water-soluble; thus gelatin gives you a gel with a high concentration in water, and at low concentration a precipitate in water.
  • lipophilic is meant the property that a given body is compatible with a lipid, that is to say can accept a lipid, a fat or an oil, to form with the latter a homogeneous phase, for example a lipid solution; in the latter case, said body will also be said to be soluble; by extension, the term “oil soluble” can mean the solubility of a given body in certain lipid solvents.
  • hydrophobic is generally meant the property that a given body is incompatible with water, or with a polar solvent, to form with the latter at least two phases separated by an interface.
  • lipophilic and “hydrophobic”, by observing that certain bodies such as ethanol, methanol are both hydrophilic, and therefore not hydrophobic, and liposolubic, and therefore lipophilic.
  • active principle any body, material, or substance, pure or mixed, of a chemical, biochemical or living nature, having - • a utility, in the sense of a technical effect or function. or providing a practical result, in all fields of industry, in particular therapeutic, diagnostic, pharmaceutical, cosmetic, etc.
  • REPLACEMENT SHEET Ticks or cosmetics resides in the fact that an active principle, for example a drug, totally effective in vivo, can be relatively inactive in vivo.
  • an active principle for example a drug, totally effective in vivo
  • This apparent contradiction results from the inability of the active ingredient to reach its target in the living organism, a given cellular structure for example, and this for various reasons, notably related to the solubility, the stability of the active ingredient in the oral route or the parenteral routes.
  • the support chosen for example a metal salt such as a metal polyphosphate, is little or not soluble in water, and therefore hydro ⁇ phobic
  • the active ingredient selected namely an octapeptide
  • hydrophilic the active ingredient selected, namely an octapeptide
  • the active ingredient and the support are linked by covalent bond, or of this type, since the aforementioned metal salt is retained because of its chelating power.
  • hydrophilic or water-soluble active principle in this case corticotropin, or derivatives of this body - the support constituted by a polycarboxylic macromolecule, such as carboxymethylcellulose
  • REPLACEMENT SHEET Another way of transporting the active principle has consisted in binding the active principle to inert particles or assimilable by the living organism, of the nanosphere or microbead type.
  • a support in the form of particles with a large developed surface area made of a material which is ingestible by the organism, for example microcrystalline cellulose, or which can be eliminated by said organism
  • hydrophobic composition that is to say one which is not soluble in water, has been described, comprising:
  • hydrophobic, mineral sica or alumina for example
  • organic support cellulose for example
  • the complex obtained is weakly hydrophilic or water-soluble - the complex obtained can only be used in the form of a solution, and does not make it possible to obtain gels, which are particularly useful in certain therapeutic applications
  • the support of the complex has a relatively low molecular weight, of the order of 380, preventing or limiting the application of the complex in certain applications or implementations, for example the production of liposomes.
  • Liposomes are well suited to the vectorization of water-soluble active ingredients encapsulated in their intra-liposomal volumes. On the other hand, it is not the same for the lipophilic active principles which are incorporated into the menbranar structure of the liposomes, which disturbs and denatures the latter; and therefore the properties of liposomes are affected. In addition, it should be noted that the intramembranar volume is relatively small; the capacity of liposomes to transport a lipophilic molecule is therefore limited.
  • the transporter system makes it possible to transport lipophilic active agents directly in the blood. Because the latter are not blocked in a network of stable covalent or ionic bonds, they do not lose their lipophilic nature, which facilitates their transmembrane penetration in vivo.
  • the method of trapping updated by the invention between hydrophilic macro ⁇ molecules and lipophilic active principles has the advantage of being easily reversible. Indeed, the release of the active agents is easy to obtain, without it being necessary to carry out, as is the case in certain transport systems examined previously, a direct metabolic activity such as the enzymatic hydrolysis which calls upon specific enzymes rare in the organism, because they are enzymes which are intended to lyse bonds of the ester, amide or other type existing between the support macromolecule and the molecule of the active principle.
  • the lipophilic active principle is released from the transport systems according to the invention either by displacement of the active principle by an inert substance or by another active substance for which the active principle has a greater affinity, or by metabolic degradation of the hydrophilic macromolecule by enzymes present at the site of action of the active ingredient, or even by variation in salinity.
  • Such a mode of release appears easier than that required by the opening of microcapsules of the inclu ⁇ sion type of cyclodextrin.
  • Another advantage of the invention is that it is possible to attach to certain active hydrophilic macromolecules usable, specific antibodies, which makes it possible to obtain, in vivo, control of the transport systems towards a target antigenic site which may be a diseased organ. determined. This results in an optimization of the effectiveness of the active ingredient.
  • REPLACEMENT SHEET Transporters of the invention are preferably polypeptides (collagen for example), or polysaccharides such as for example a cellulose ester. These macromolecules have an average molecular weight at least equal to 10,000.
  • the present invention also relates to a process for obtaining transport systems which consists in bringing into contact with agitation a lipophilic active principle with a hydrophilic macromolecular support, capable of 'adsorb the lipophilic active principle, at least one of the two bodies being in liquid form. This process is particularly original and quite simple to implement.
  • the liquid lipophilic active principle is mixed with gentle agitation to the hydrophilic macromolecule in powder form, so as to obtain a transporter system.
  • the mixture obtained is then more or less hydrated depending on the application envisaged for the conveyor system.
  • the hydrophilic macro-molecule in pulverulent form is obtained by lyophilization.
  • the active principle in solid form is mixed with an aqueous or hydrogel solution containing the hydrophilic macromolecule.
  • the solid active principle is fixed or deposited, for example by evaporation of solvent on the interior walls of a container; into the latter, the macromolecule solution or hydrogel is then introduced, the mixing then being carried out by stirring with ultrasound.
  • the lipophilic active principle is dissolved beforehand in a solution of lipophilic substance chosen from the nonlimiting list of the following products: paraffin, vegetable and animal oils, terpenes or the like.
  • the solution thus obtained is then mixed with gentle agitation to the hydrophilic macromolecule in powder form, advantageously constituted by a lyophilisate, in order to obtain a transporter system.
  • the hydration of the latter is chosen according to the applications.
  • EXAMPLE 1 the hydrophilic macromolecular support used is a polypepti *. in the form of lyophilized powder and which is intended to trap% by weight of an oily solution of vitamin E.
  • the lipophilic active ingredient is doxorubicin, which is an intercalating anti-cancer agent from the anthracycline family.
  • doxorubicin 0.5 g is dissolved in 30 ml of a lipophilic solvent such as chloroform contained in a container. After evaporation of the chloroform, the active principle is fixed on the interior walls of the container, into which 30 ml of a collagen solution (macromolecular hydrophilic support) at 1% weight / volume are poured.
  • a lipophilic solvent such as chloroform contained in a container.
  • the water-soluble mixture of collagen with doxorubicin is carried out for ten minutes at room temperature and under normal atmospheric pressure, using an ultrasonic agitator with a power of the order of 2 ⁇ 160 Watts and at a frequency of approximately .0 KHZ.
  • Vitamin A constituting the active principle is dissolved in an oil, for example, of vegetable origin, at a concentration of
  • the hydrophilic support macromolecule is a cellulose ester and is in the form of a pulverulent lyophilisate.
  • the oily solution of vitamin A is mixed with the cellulose ester, so as to obtain by trapping a transport system which is in the form of a whitish colloidal gel whose viscosity can be varied by hydration.
  • hydrophilic macromolecules such as chondroitin, osidic derivatives, sodium hyaluronate can be used to serve as a support in the carrier systems according to the invention. It has been observed that transport systems based on cellulose derivatives such as ethylcellulose are particularly suitable for the formation of microbeads by crosslinking.
  • a conveyor system (I) comprising:
  • liposomes are prepared by the method from the following ingredients of the preparation (II)
  • the dried film is taken up in an aqueous solution of 300 ml of water, containing 500 mg of the preparation (I).
  • Preparation II is evaporated, heated to 70 ° C, ultrasonic at 50 NHz (40 Watts); we add? then preparation III.
  • the chloroform is evaporated under partial vacuum, at 600 mbar. . Liposomes are obtained, the size of which is around 200 nm. EXAMPLE 6
  • the solution or the transport system according to the invention can be deposited on microbeads or nanospheres, instead of being incorporated into a liposome.
  • this very flexible gel is stirred 20,000 RPM, with the addition of a glutonic aldehyde solution, at 60 ° C for 3 hours
  • this gel is then deposited on the microbeads or nanospheres, according to traditional methods.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La présente invention a pour objet des systèmes transporteurs de principes actifs lipophiles et leur procédé d'obtention. Ces systèmes transporteurs sont constitués par des solutions aqueuses liquides ou semi-liquides dans lesquelles lesdits principes actifs sont adsorbés sur des macromolécules hydrophiles. L'invention concerne également leur procédé d'obtention qui consiste à mettre en présence un principe actif lipophile avec une macromolécule hydrophile, puis à ménager une agitation afin de mélanger intimement les deux composants, dont l'un au moins se présente initialement sous forme liquide. Ces systèmes transporteurs peuvent également être appliqués dans les domaines pharmaceutique et cosmétique.

Description

COMPOSITION HYDROPHILE D'UN PRINCIPE ACTIF LIPOPHILE ET LIPOSOME OBTENU AVEC UNE TELLE COMPOSITION
La présente invention concerne une composition hydrophile d'un principe actif lipophile, différents procédés d'obtention d'une telle compo- sition, ainsi que différentes applications des compositions selon l'invention, notamment pour l'obtention de liposomes.
Par "hydrophile", on entend la propriété selon laquelle un corps donné est compatible avec de l'eau ou un solvant polaire, c'est-à-dire peut accepter de l'eau ou ledit solvant, pour former avec eux une phase homogène, par exemple une solution ; dans ce dernier cas, ledit corps sera dit également hydrosoluble ; comme l'homme de métier le sait, certains corps peuvent être hydrophiles, sans être hydrosolubles ; ainsi la gélatine donne-t'elle un gel à forte concentration dans l'eau, et à faible concentra¬ tion un précipité dans l'eau. Par "lipophile", on entend la propriété selon laquelle un corps donné est compatible avec un lipide, c'est-à-dire peut accepter un lipide, une graisse ou une huile, pour former avec ces derniers une phase homogène, par exemple une solution lipidique ; dans ce dernier cas, ledit corps sera dit également iiposoluble ; par extension, le terme "iiposoluble" peut dési- gner la solubilité d'un corps donné dans certains solvants des lipides.
Le terme "lipophile" ne se confond pas avec le terme "hydrophobe".
Par "hydrophobe", on entend généralement la propriété selon laquelle un corps donné est incompatible avec de l'eau, ou avec un solvant polaire, pour former avec ces derniers au moins deux phases séparées par un inter- face. Ainsi, on peut distinguer les termes "lipophile" et "hydrophobe", en observant que certains corps comme l'éthanol, le méthanol sont à la fois hydrophiles, et donc non hydrophobes, et liposolubies, et donc lipophiles.
Par "principe actif", on entend tout corps, matériau, ou substance, pur ou en mélange, de nature chimique, biochimique ou vivante, ayant -• une utilité, au sens d'un effet ou fonction technique . ou apportant un résul¬ tat pratique, dans tous domaines de l'industrie, notamment thérapeutique, de diagnostic, pharmaceutique, cosmétique, etc..
Quoique spécifiquement limitée à ces secteurs techniques, la présente invention sera maintenant plus spécifiquement définie, décrite et explicitée par référence au domaine thérapeutique ou cosmétique.
L'un des obstacles majeurs au succès des traitements thérapeu-
FEUILLE DE REMPLACEMENT tiques ou cosmétiques réside dans le fait qu'un principe actif, par exemple un médicament, totalement efficace in vivo, peut être relativement inactif in vivo. Cette apparente contradiction résulte de l'inaptitude du principe actif à atteindre sa cible dans l'organisme vivant, une structure cellulaire donnée par exemple, et ceci pour différentes raisons, liées notamment la solubilité, la stabilité du principe actif dans la voie orale ou les voies parentérales.
Pour remédier à ces inconvénients, différents complexes, composi¬ tions ou systèmes transporteurs du principe actif ont déjà été proposés, visant tous à préserver l'intégrité dudit principe, au moins jusqu'à son accès à la cible visée.
Selon le document FR-A-2 108 007, on a proposé une composition ou complexe hydrophobe d'un principe actif hydrophile :
- le support choisi, par exemple un sel métallique comme un polyphosphate métallique, est peu ou pas soluble dans l'eau, et donc hydro¬ phobe
- le principe actif retenu, à savoir un octapeptide, est basiquement soluble dans l'eau, et donc hydrophile
- le principe actif et le support sont liés par liaison covalente, ou de ce type, puisque le sel métallique précité est retenu en raison de son pouvoir chélatant.
Il s'agit selon ce document, essentiellement de retarder dans le temps la libération du principe actif, pour moduler son effet ; d'où en particulier le choix de la liaison covalente entre le support et le principe actif.
On retrouve une solution comparable dans le document DE-A-2 107 282, décrivant une composition galénique comprenant :
- un principe actif hydrophile ou hydrosoluble, en l'occurence de la corticotropine, ou des dérivés de ce corps - le support constitué par une macromolécule polycarboxylique, comme la carboxymethylcellulose
- une liaison covalente par voie chimique entre les groupes carbo- xyliques du support et les groupes ammes primaires du polypeptide.
On obtient ainsi une composition plus ou moins soluble dans l'eau, et donc hydrophile, selon le degré de substitution de la carboxymethylcel¬ lulose.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Une autre voie de transport du principe actif a consisté à lier le principe actif à des particules inertes ou assimilables par l'organisme vivant, du type nanosphères ou microbilles.
Ainsi, selon le document US-C- 721 709, on a décrit une composi- tion hydrophobe, puisque pouvant être présentée notamment sous forme de suspension, comprenant :
- un principe actif pharmaceutique hydrophobe
- un support sous forme de particules à grande surface développée, en un matériau ingérable par l'organisme, par exemple cellulose microcris- talline, ou éliminable par ledit organisme
- le principe actif étant absorbé sur les particules.
Egalement, selon le document EP-A-00 16 702, on a décrit une composition hydrophobe, c'est-à-dire non soluble dans l'eau, comprenant :
- un support hydrophobe, minéral (silice ou alumine par exemple) ou organique (cellulose par exemple)
- un principe actif soluble dans l'eau puisque pouvant être mis en solution, consistant en des gangliosides ou des dérivés de ce dernier
- la liaison entre le principe actif précité et le support retenu étant une liaison chimique covalente et/ou une liaison du type adsorption. Ces deux solutions, à savoir selon les documents US-C- 721 709 et EP-A-00 16 702, conduisent à des systèmes transporteurs relativement. hydrophobes, toujours dans la perspective d'un transport préservé in vivo du principe actif, vers le site spécifiquement réactif de l'organisme vivant.
Enfin, selon le document FR-A-2 8 252, on a proposé un mode d'hydro-dispersion d'un principe actif lipophile, du type micro-inclusion, assez proche de la micro-encapsulation, et consistant à inclure le principe actif dans la cavité d'une cyclodextrine. On aboutit ainsi à un complexe présentant les inconvénients suivants :
- le complexe obtenu est faiblement hydrophile ou hydrosoluble - le complexe obtenu ne peut être qu'utilisé sous forme de solution, et ne permet pas l'obtention de gels, particulièrement utiles dans certaines applications thérapeutiques
- le support du complexe présente un poids moléculaire relative¬ ment faible, de l'ordre de 380, empêchant ou limitant l'application du complexe dans certaines applications ou mises en oeuvre, par exemple la production de liposomes.
FEUILLE DE Au terme de cet inventaire de l'état de la technique, il apparaît qu'aucune solution n'est réellement spécifique à des principes actifs iipo- philes, et ne permet d'obtenir un système transporteur ou composition réellement hydrophile, tout en autorisant une libération quasi-immédiate du principe actif, par exemple sans attaque enzymatique préalable.
Or un tel besoin existe précisément dans le domaine des liposomes, pour vectoriser des principes actifs lipophiles.
Les liposomes conviennent bien à la vectorisation de principes actifs hydrosolubles encapsulés dans leurs volumes intra-liposomiaux. En revanche, il n'en va pas de même pour les principes actifs lipophiles qui s'incorporent dans la structure menbranaire des liposomes, ce qui perturbe et dénature cette dernière ; et, par conséquent, les propriétés des liposomes s'en trouvent affectées. De plus, il faut savoir que le volume intramem- branaire est relativement restreint ; la capacité des liposomes pour le transport d'une molécule lipophile est donc limitée.
Toute solution permettant de rendre hydrophile un principe actif lipophile, sans le lier définitivement à un support compatible avec le volume intraliposomial, serait donc à même de faire passer un tel principe de la structure membranaire au volume intraliposomial, avec tous les avan- tages corrélatifs explicités précédemment.
Au surplus, on sait qu'une grande partie des principes actifs disponibles en cosmétique ou pharmacie présentent précisément un carac¬ tère lipophile. Il y a donc dans la difficulté précédente une barrière notable à la vectorisation desdits principes, sous forme de liposomes. En vue de l'obtention de liposomes de principes actifs lipophiles, la présente invention a donc recherché une solution permettant de rendre hydrophile un principe actif lipophile, sans affecter substantiellement et ultérieurement de l'activité du même principe actif.
Conformément à la présente invention, on a trouvé que le pro- blême posé précédemment pouvait être résolu en retenant un support macro-moléculaire hydrophile, sur lequel le principe actif est adsorbé, c'est-à-dire sans liaison covalente ou liaison ionique stable entre les macro¬ molécules du support et le principe actif, et en obtenant ainsi un système transporteur subtantiellement soluble dans l'eau, lequel peut alors être mis en solution aqueuse, ou semi-liquide du type gel, dispersion (crème ou lait par exemple).
FEUILLE DE REMPLACEMENT La solution selon l'invention est remarquable en ce qu'elle ne nécessite aucun autre adjuvant ou complément, en dehors de ceux utilisés traditionnellement dans la production des liposomes par exemple.
De la même façon que les macromolécules biologiques lipopro- tidiques ou protéïques transportent des molécules actives dans la circula¬ tion sanguine, le système transporteur suivant l'invention permet de véhiculer des actifs lipophiles directement dans le sang. Du fait que ces derniers ne sont pas bloqués dans un réseau de liaisons covalentes ou ioniques stables, ils ne perdent pas leur caractère lipophile, ce qui facilite leur pénétration transmembranaire in vivo.
Le mode de piégage mis à jour par l'invention entre les macro¬ molécules hydrophiles et des principes actifs lipophiles présente l'intérêt d'être facilement réversible. En effet, la libération des actifs est aisée à obtenir, sans qu'il soit nécessaire de mettre en oeuvre, comme c'est le cas dans certains systèmes transporteurs examinés précédemment, une activité métabolique directe telle que l'hydrolyse enzymatique qui fait appel à des enzymes spécifiques rares dans l'organisme, du fait qu'il s'agit d'enzymes qui sont destinées à lyser des liaisons du type ester, amide ou autre existant entre la macromolécule support et la molécule du principe actif.
In situ, la libération du principe actif lipophile des systèmes transporteurs conformes à l'invention s'effectue, soit par déplacement du principe actif par une substance inerte ou par une autre substance active pour laquelle le principe actif a une plus grande affinité, soit par dégradation métabolique de la macromolécule hydrophile par des enzymes présentes sur le site d'action du principe actif, ou bien encore par variation de la salinité. Un tel mode de libération apparaît plus facile que celui nécessité par l'ouverture de microcapsules du type inclu¬ sion de cyclodextrine. Un autre avantage de l'invention est qu'il est possible de fixer sur certaines macromolecules hydrophiles actives utilisables, des anticorps spécifiques, ce qui permet d'obtenir in vivo un pilotage des systèmes transporteurs vers un site antigénique cible qui peut être un organe malade déterminé. Il en découle une optimisation de l'efficacité du principe actif.
Les macromolecules de support employées dans les systèmes
FEUILLE DE REMPLACEMENT transporteurs de l'invention sont de préférence des polypeptides (collagène par exemple), ou des polyosides comme par exemple un ester de cellulose. Ces macromolécules présentent un poids moléculaire moyen au moins égal à 10000. La présente invention concerne également un procédé d'obtention de systèmes transporteurs qui consiste à mettre en présence sous agita¬ tion un principe actif lipophile avec un support macromoléculaire hydro¬ phile, susceptible d'adsorber le principe actif lipophile, au moins l'un des deux corps se présentant sous forme liquide. Ce procédé est particulièrement original et tout à fait simple à mettre en oeuvre.
Conformément à une première forme d'exécution du procédé de l'invention, le principe actif lipophile liquide est mélangé sous faible agitation à la macromolécule hydrophile sous forme pulvérulente, de manière à obtenir un système transporteur.
Le mélange obtenu est ensuite plus ou moins hydraté en fonction de l'application envisagée pour le système transporteur.
Suivant une caractéristique intéressante de l'invention, la macro- molécule hydrophile sous forme pulvérulente est obtenue par lyophilisation. Suivant une deuxième forme d'exécution du procédé de l'inven¬ tion, le principe actif sous forme solide est mélangé à une solution aqueu¬ se ou hydrogei contenant la macromolécule hydrophile.
Avantageusement, le principe actif solide est fixé ou déposé, par exemple par évaporation de solvant sur les parois intérieures d'un récipient ; dans ce dernier, on introduit ensuite la solution ou l'hydrogel de macromolécule, le mélange étant ensuite réalisé par agitation aux ultra-sons.
Dans une troisième forme d'exécution de l'invention, le principe actif lipophile est préalablement solubilisé dans une solution de substance lipophile choisie parmi la liste non limitative des produits suivants : la paraffine, les huiles végétales et animales, les terpènes ou similaires. La solution ainsi obtenue étant ensuite mélangée sous faible agitation à la macromolécule hydrophile sous forme pulvérulente, avantageusement constituée par un lyophilisât, afin d'obtenir un système transporteur. Comme indiqué ci-avant, l'hydratation de ce dernier est choisie en fonction des applications.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Afin de mieux illustrer l'invention, il va être décrit, ci-après, six exemples non limitatifs de mise en oeuvre du procédé d'obtention de systèmes transporteurs. EXEMPLE 1 Dans cet exemple, le support macromoléculaire hydrophile utilisé est un polypepti * . se présentant sous la forme de poudre lyophi¬ lisée et qui est destiné à piéger % en poids d'une solution huileuse de vitamine E.
Ces deux composants sont mélangés sous faible agitation à température ambiante, et sous une pression atmosphérique normale en présence d'eau et d'un agent conservateur tel que le parahydroxybenzoate de éthyl ou propyl.
La répartition en poids des divers composants mis en jeu est la suivante : - Vitamine E : 0,2 g
- Polypeptide : 5 g
- Eau + Conservateur : Q.S.P. 100 g. EXEMPLE 2
Dans ce cas, le principe actif lipophile est la doxorubicine, qui est un agent intercalant anti-cancéreux de la famille des anthracy- clines.
Une quantité de 0,5 g de doxorubicine est mise en solution dans 30 ml d'un solvant lipophile tel que le chloroforme contenu dans un récipient. Après évaporation du chloroforme, le principe actif est fixé sur les parois intérieures du récipient, dans lequel on verse 30 ml d'une solution de collagène (support macromoléculaire hydrophile) à 1 % poids/ volume.
Le mélange hydrosoluble du collagène à la doxorubicine est effectué pendant dix minutes à température ambiante et sous une pression atmosphérique normale, à l'aide d'un agitateur à ultra-sons d'une puissance de l'ordre de 2 x 160 Watts et à une fréquence d'environ .0 KHZ.
EXEMPLE 3 La vitamine A constituant le principe actif est solubilisée dans une huile, par exemple, d'origine végétale, à une concentration de
FEUILLE DE REMPLACEMENT 2,5 x 10 Ul/ml. La macromolécule hydrophile de support est un ester de cellulose et se présente sous forme d'un lyophilisât pulvérulent.
La solution huileuse de vitamine A est mélangée avec l'ester de cellulose, de manière à obtenir par piègage un système transporteur se présentant sous la forme d'un gel blanchâtre colloïdal dont on peut faire varier la viscosité par hydratation.
Naturellement, de nombreuses autres macromolécules hydrophiles telles que la chondroïtine, les dérivés osidiques, le hyaluronate de soude peuvent être utilisées pour servir de support dans les systèmes transpor- teurs conformes à l'invention. On a observé que les systèmes transporteurs à base de dérivés cellulosiques comme l'éthylcellulose conviennent particulièrement bien pour la formation de microbilles par réticulation.
EXEMPLE t
Obtention de liposomes de vitamine A à l'aide du système trans- porteur selon l'invention.
Selon l'une quelconque des méthodes décrites précédemment, on prépare un système transporteur (I) comprenant :
- palmitate de vitamine A, solution huileuse à 5 x 10 Ul/g - collagène I hydrodispersabie
- eau PPI Puis on prépare des liposomes par la méthode à partir des ingrédients suivants de la préparation (II)
- système transporteur (I) _ DLoCtocophérol
- lecithine d'oeuf
- acide ascorbique
- cholestérol
Figure imgf000010_0001
Le DLoCtocophérol, la lecithine et le cholestérol sont solubilisés dans un ballon de 1000 ml, le chloroforme est évaporé sous vide partiel
(500 mm de mercure) et rotation lente (60 rpm). Le film séché est repris par une solution aqueuse de 300 ml d'eau, contenant 500 mg de la prépa¬ ration (I).
On obtient de gros liposomes de 500 nm (5 x 10~ m) ; leurs tailles peuvent être réduits à 250 nm, après avoir été ultrasonices pendant 45 mn, à 50 KHz, 40 W.
FEUILLE DE REMPLACEMENT EXEMPLE 5
Obtention de liposomes de doxorubicine. La méthode suivie est au départ la même que précédemment, selon : Préparation I - doxorubicine base 200 mg
- ADN de lysine 2000 mg
- eau PPI . 9,78 g Préparation II
- DLî tocophérol 300 mg " lecithi ne de soja 3000 mg
- cholestérol 1000 mg
- chloroforme 50 g
La préparation II est évaporée, chauffée à 70°C, ultrasonicée à 50 NHz (40 Watts) ; on y ajout ? alors la préparation III. Préparation III
450 ml d'eau déminéralisée chauffée à 70°C, et contenant
- ascorbate de sodium 300 mg
- mannitol 2500 mg - chlorure de sodium 3000 mg
Le chloroforme est évaporé sous vide partiel, à 600 mbar. . On obtient des liposomes dont la taille est de l'ordre de 200 nm. EXEMPLE 6 La solution ou le système transporteur selon l'invention peut être déposé sur des microbilles ou nanospheres, au lieu d'être incorporé dans un liposome.
Pour ce faire, on obtient tout d'abord un gel selon le processus et les compositions suivantes :
- collagène I bovin, dégradé, acide 1 g - estradiαl en solution alcoolique 100 g
- formation d'un gel par agitation dans 10 ml d'eau
- ce gel très souple est agité 20000 RPM, avec addition d'une solution d'aldéhyde glutonique, à 60°C pendant 3 heures
- ce gel est ensuite déposé sur les microbilles ou nanospheres, selon les méthodes traditionnelles.
FEUILLE DE RE

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composition hydrophile d'un principe actif lipophile, carac¬ térisée en ce qu'elle comprend un support macro-moléculaire hydrophile, sur lequel le principe actif est adsorbé, le système transporteur ainsi obtenu étant soluble dans l'eau pour donner une solution aqueuse liquide ou semi-liquide, notamment un gel.
2 - Composition hydrophile selon la revendication 1, caractérisée en ce que le support macro-moléculaire est choisi dans le groupe compre¬ nant les polypeptides, par exemple le collagène, les polyosides, par exemple un ester de cellulose.
3 - Solution aqueuse liquide ou semi-liquide, comprenant une composition hydrophile selon l'une quelconque des revendications 1 et 2.
4- - Liposome comprenant une structure membranaire délimitant un volume intramembranaire, caractérisé en ce que ce dernier renferme une solution selon la revendication 3
5 - Procédé d'obtention d'une composition hydrophile d'un principe actif lipophile, caractérisé en ce qu'on met en présence sous agitation le principe actif avec un support macromoléculaire hydrophile, susceptible d'adsorber le principe actif lipophile, au moins l'un des corps mis en présence se présentant sous forme liquide, et on obtient ainsi un système transporteur soluble dans l'eau.
6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le principe actif sous forme liquide est mélangé au support macromoléculaire sous forme pulvérulente. 7 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le système transporteur obtenu est hydraté.
8 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le support macromoléculaire pulvérulent est obtenu par lyophilisation.
9 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le principe actif sous forme solide est mélangé à une solution aqueuse, ou un hydrogel du support macromoléculaire.
10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'une solution du principe actif est évaporée, moyennant quoi le principe actif se dépose sur les parois intérieures du récipient d'évaporation, puis on introduit dans ledit récipient une solution aqueuse ou un hydrogel du support macromoléculaire, et on mélange la solution avec le dépôt du principe actif, par exemple par action des ultra-sons.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
PCT/FR1989/000639 1988-12-08 1989-12-08 Composition hydrophile d'un principe actif lipophile et liposome obtenu avec une telle composition WO1990006106A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8816419A FR2640137A1 (fr) 1988-12-08 1988-12-08 Systemes transporteurs de principes actifs lipophiles et leur procede d'obtention
FR88/16419 1988-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1990006106A1 true WO1990006106A1 (fr) 1990-06-14

Family

ID=9372904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1989/000639 WO1990006106A1 (fr) 1988-12-08 1989-12-08 Composition hydrophile d'un principe actif lipophile et liposome obtenu avec une telle composition

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2640137A1 (fr)
WO (1) WO1990006106A1 (fr)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0467795A2 (fr) * 1990-07-04 1992-01-22 Patrinove Composition dermatologique ou cosmétique, contenant des dérivés de la vitamine A
WO1993011757A1 (fr) * 1991-12-10 1993-06-24 Orion-Yhtymä Oy Compositions de medicaments pour usage parenteral
US5328628A (en) * 1990-09-06 1994-07-12 S. C. Johnson & Son, Inc. Detergent compositions containing liposomes and process therefor
FR2706129A1 (fr) * 1993-06-08 1994-12-16 Amp Dev Composition destinée à favoriser la formation et le développement des cellules osseuses.
EP0673241A1 (fr) * 1992-12-11 1995-09-27 SMITH, Milton G. Utilisation d'une composition a base de liposomes pour la preparation d'un medicament pour traiter des conditions inflammatoires

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003682A1 (fr) * 1978-02-13 1979-08-22 Merck & Co. Inc. Procédé de solubilisation d'un médicament insoluble et solution aqueuse obtenue par ce procédé
WO1983000294A1 (fr) * 1981-07-23 1983-02-03 Little Inc A Systeme d'administration de medicaments mi-cellulaires
EP0137198A2 (fr) * 1983-08-11 1985-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Préparation solide à libération rapide à base d'un composé de la dihydropyridine A et procédé de sa préparation
GB2159407A (en) * 1982-12-02 1985-12-04 Takada Seiyaku Kabushiki Kaish Solid water-soluble nifedipine preparation
EP0240773A1 (fr) * 1986-04-02 1987-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dispersion solide de la substance FR-900506
EP0315964A1 (fr) * 1987-11-11 1989-05-17 Laboratoires Pharmascience Composition pharmaceutique comprenant l'exifone et un polymère soluble dans l'eau

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5227M (fr) * 1966-03-18 1967-08-14
SE396693B (sv) * 1970-02-16 1977-10-03 Paulsen Fredrik Sett att framstella komplex av syntetiskt kortikotropin med forsterkt och forlengd verkan
NL167323C (nl) * 1970-09-26 1981-12-16 Organon Nv Werkwijze ter bereiding van een psychofarmacologisch preparaat.
WO1980001875A1 (fr) * 1979-03-16 1980-09-18 Merieux Inst Nouveau medicament, notamment pour le traitement du cholera, et compositions pharmaceutiques le contenant
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003682A1 (fr) * 1978-02-13 1979-08-22 Merck & Co. Inc. Procédé de solubilisation d'un médicament insoluble et solution aqueuse obtenue par ce procédé
WO1983000294A1 (fr) * 1981-07-23 1983-02-03 Little Inc A Systeme d'administration de medicaments mi-cellulaires
GB2159407A (en) * 1982-12-02 1985-12-04 Takada Seiyaku Kabushiki Kaish Solid water-soluble nifedipine preparation
EP0137198A2 (fr) * 1983-08-11 1985-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Préparation solide à libération rapide à base d'un composé de la dihydropyridine A et procédé de sa préparation
EP0240773A1 (fr) * 1986-04-02 1987-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dispersion solide de la substance FR-900506
EP0315964A1 (fr) * 1987-11-11 1989-05-17 Laboratoires Pharmascience Composition pharmaceutique comprenant l'exifone et un polymère soluble dans l'eau

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0467795A2 (fr) * 1990-07-04 1992-01-22 Patrinove Composition dermatologique ou cosmétique, contenant des dérivés de la vitamine A
EP0467795A3 (en) * 1990-07-04 1993-03-10 Patrinove Dermatological or cosmetic compositions containing vitamin a derivatives
US5328628A (en) * 1990-09-06 1994-07-12 S. C. Johnson & Son, Inc. Detergent compositions containing liposomes and process therefor
WO1993011757A1 (fr) * 1991-12-10 1993-06-24 Orion-Yhtymä Oy Compositions de medicaments pour usage parenteral
AU667861B2 (en) * 1991-12-10 1996-04-18 Orion-Yhtyma Oy Drug formulations for parenteral use
EP0673241A1 (fr) * 1992-12-11 1995-09-27 SMITH, Milton G. Utilisation d'une composition a base de liposomes pour la preparation d'un medicament pour traiter des conditions inflammatoires
EP0673241A4 (fr) * 1992-12-11 1997-10-15 Milton G Smith Composition a base de liposomes, permettant de supprimer les radicaux libres.
EP1449522A1 (fr) * 1992-12-11 2004-08-25 SMITH, Milton G. Composition à base de liposomes, permettant de supprimer les radicaux libres
FR2706129A1 (fr) * 1993-06-08 1994-12-16 Amp Dev Composition destinée à favoriser la formation et le développement des cellules osseuses.
EP0630653A1 (fr) * 1993-06-08 1994-12-28 Amp Developpement Composition destinée à favoriser la formation et le développement des cellules osseuses

Also Published As

Publication number Publication date
FR2640137A1 (fr) 1990-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100317751B1 (ko) 합성미립벡터및그제조방법
EP0344040B1 (fr) Vecteur particulaire utile notamment pour le transport de molécules à activité biologique et procédé pour sa préparation
EP0004223B1 (fr) Procédé de fabrication de capsules lipidiques renfermant un matériau biologiquement actif, produits obtenus par ce procédé ainsi que leur utilisation
EP0170540B1 (fr) Procédé de préparation de microcapsules biodégrables à base de sérumalbumine
AU689509B2 (en) Hydrophobic preparations
CA2757105C (fr) Procede de preparation de capsules lipidiques fonctionnalisees
EP0397227B1 (fr) Procédé de préparation d'un produit particulaire antimicrobien, produit antimicrobien obtenu et applications
FR2694894A1 (fr) Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une substance polyaminée ou polyhydroxylée pour la fabrication de microparticules, procédé et composition.
FR2808691A1 (fr) Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine
WO2004006897A1 (fr) Dispersions aqueuses de particules nanometriques ou micrometriques pour l'encapsulation de composes chimiques
EP0491921B1 (fr) Procede de preparation d'une lipoproteine modifiee par incorporation d'une substance active lipophile
Sivakumar et al. The use of cholesteryl pullulan for the preparation of stable vincristine liposomes
WO1990006106A1 (fr) Composition hydrophile d'un principe actif lipophile et liposome obtenu avec une telle composition
CA2088759A1 (fr) Vecteur particulaire biodegradable et procede de synthese
Shaji et al. Novel double loaded transferosomes: evidence of superior anti-inflammatory efficacy-a comparative study
CA2266642A1 (fr) Matrice ionique biodegradable de polarite interne modulable a polymere greffe
CA2048471C (fr) Systeme liposomique aqueux
FR2774261A1 (fr) Composition a usage alimentaire sous forme d'une emulsion seche, son procede de fabrication et son utilisation
JP2000507935A (ja) 疎水性溶媒に親水性物質（例えばタンパク質）を溶解する方法
WO1993009805A1 (fr) Composition lipidique polaire d'origine vegetale
FR2754828A1 (fr) Structure membranaire artificielle, procede et polymere pour sa preparation, procede de preparation de ce polymere, particule et film comprenant cette structure
FR2785805A1 (fr) Procede de preparation de composes riches en lipide ou en proteine d'origine vegetale, les composes ainsi obtenus et les compositions les contenant
FR2834215A1 (fr) Composes amphiphiles a usage pharmaceutique ou cosmetique
박희수 Characteristics of O/W emulsion, protein-based particle and inclusion complex for the improvement of retinol stability and bioaccessibility

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE ES FR GB IT LU NL SE