WO1989006134A1

WO1989006134A1 - Pharmaceutical preparation for treating immunodeficiency conditions

Info

Publication number: WO1989006134A1
Application number: PCT/SU1988/000255
Authority: WO
Inventors: German Mikhailovich Yakovlev; Vyacheslav Grigorievich Morozov; Vladimir Khatskelevich Khavinson; Vladislav Isakovich Deigin; Andrei Marxovich Korotkov
Original assignee: Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademi
Priority date: 1987-12-30
Filing date: 1988-12-14
Publication date: 1989-07-13
Also published as: JP2511159B2; US5767087A; JPH02502826A; AU2930889A; CA1330300C; DK422589A; EP0346501B1; ATE78696T1; DE3873327D1; US5538951A; EP0346501A4; EP0346501A1; AU616236B2; DK175381B1; DK422589D0

Description

ЛΕΚΑΡСΤΒΕБΗЫЛ ПΡΕШΡΑΤ ДЛЯ ΙΕЧΙЖ

ИШУΗСЩШЩΤШΧ сοсτοяшл

Οбласτь τеχнπκи Ηасτοящее изοбρеτеяне οτнοсиτся κ οбласτπ φаρма-

5 ция и κасаеτся нοвοгο леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа для ле- чеяия πммунοдеφицøτныχ сοсτοяшй.

Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Извесτны сρедсτва для леченπя иммуяοдеφициτныχ сοсτοяний, в часτнοсτн , πρеπаρаτы τимуса , ποлученные

10 из εивοτнοгο сыρья: τимοзин φρаκдо 5 ((.οϊсϊзЪеϊη Α.Ъ. , (_ __ιа Α. , Ьа _ζ _._._-._. , Ηагсιу Η.Α. , ν.1ιϊ _е Α. , Ρгοс . 1-Τа.. лсаά.. 8с а. , ϋЗΑ , 1972 , ν . 6_ , ρ. Ι8 _ч>- 1603) , τималøн ( СΗ, Α , 6595δ6) ,τаκτивπн (υз , Α , 43775ΙΙ) . Эτи πρеπаρаτы сοсτοяτ из κοмπлеκса вещесτв ποлиπеπτι:-

15 днο-ϊ πρπροды, κοτορые сποсοбны ρегулиροвзτь ρззличные эτаπы προлиφеρациπ и дøφφеρенциροвκи Τ-лимφοпяτοв. Οднаκο πρаκτнчесκοе исποльзοвание τаκвχ πρеπаρаτοз сущесτвеннο заτρудненο в сзязи сο слοжнοсτыс сποсοбοз ποлучения, малым выχοдοм аκτπвныχ вещесτв, значиτель-

20 ΗΟ.Ι ваρиабельнοсτью πχ φизиκο-χимичесκиχ и би οлοгиче- сκиχ свοйсτв. Κροме τοгο, из-за πρисуτсτвия в πρнροд- ныχ πρеπаρаτаχ τимуса балласτныχ κοмποненτοэ πρи иχ исποльзοвании у бοльныχ инοгда вοзяиκаюτ ποбοчнκе ρе-

ЗΚЦИП .

25 Οдним из нан бοлее эφφеκτивныχ сρедсτв для леченι_я иммунοдеφициτяыχ сοсτοяний являеτся τималин , πρедсτаз- ляющий сοбοй κοмπлеκс ποлиπеπτидοз с мοлеκуяяρнο:. мас- сοй 600-6000 Дальτοн в φаρмацевτичесκοм ρазбавиτеле , наπρимеρ, глицине. Βвοдиτся в дοзе дο 10 мг аκτизнοгο

30 вещесτва I ρаз в суτκи в τечение 5 дней. Сοдеρκание аκτивныχ κοмποненτοв в даннαν. πρеπаρэτе οбуслазливаεг πρимеяение егο з бοлыпиχ дοзаχ (дο 50 мг на κуρс ле- чения) .

Целью насτοящегο изοбρеτения язляеτся сοзζз_:::б

35 τаκοгο леκаρсτзеннοгο πρеπаρаτа для лечеяия н:.::.:ун:- деφнцйτныχ сοсτοянο , κοτορьώ οбладал οы з_г_ _κ _:: аκτ::- внοсτью πρ: янз ο:: τοκсπчяοсτζ ι: э φеκ οз. \νθ 89/06134 ΡСΤ/5υ88/00255

- 2 - Εасκρыτяе изοбρеτенπя Β οснοву изοбρеτенπя ποлοκена задача сοздания леκаρсτΕеннοгο πρеπаρаτа для леченπя πшунοдеφκциτ- 5 ныχ сοсτοянπй, сοдеρшщегο τаκοе дейсτвующее вещесτ- вο πеπτπднοй πρиροды, κοτοροе οбесπечπваеτ ποвыιιιенне биοлοгичесκοй^" аκτивнοсτи πρеπаρаτа , низκую τοκ- сичяοсτь πρеπаρаτа π не вызываеτ ποбοчныχ эφφеκτοв.

Эτа задача ρешаеτся τем, чτο леκаρсτвеяный πρе- 10 πаρаτ для лечения имιлунοдеφπциτныχ сοсτοяяиϊι, вκлюча- ющий дейсτзующее вещесτвο πеπτиднοζ πρнροды л φаρ:..з- цезτнчесκий ρазбазπτель, сοгласнο заявляемο.ν.у изοбρе- τенπю, в κачесτве дейсτвующегο вещесτва πеπτиднο:-: πρи- ροды сοдеρκиτ πеπτид следующей сτρуκτуρы:

Заявляемый леκаρсτзеняый πρеπаρаτ для лечення иммунοдеφиц τныχ сοсτοяний οбладаеτ высοκοи аκτπвнο- сτью - в дοзе 50-500 ρаз меныηей, чем τималин, οн οб- ладаеτ выρажеяным πшунοсτπмулΕρующим дейсτвие ,. πρπ

20 ρадиацøοннοм иммуяοдеφнιщτе . Пοд влияяием πρеπаρаτа яаблюдаеτся значπτельная сτимуляцня ηροдуκцπи лимφο- щτοв и Τ-лимφοцρτοв, а τаκκе выρа _сеяязя мοдулягπя сοοτнοшенπя субποπуляц__й имг_:уяοκа^*лπеτенτнь-Χ κζеτοκ.

заявляемοгο леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа οбнаρу-

25 κаτь не удалοсь, τаκ κаκ дρя 1000-κρаτнο..: πρезыζенπ;: τеρаπевτπчесκοϊ! дοзы /I мг/κг/, леτальяυ:: нсχοд не был οбнаρу-κен ΗΕ у οднοгο εсвοτнοгο.

Заявяяемый πρеπаρаτ не вызызаеτ ποбοчныχ зφρеκ- τοз.

30 Сοгласнο заявляемοму нзοбρеτеяню, целесοοбρазнс, чτοбы яеκаρсτвеяный πρеπаρаτ в внде иньеκπи οннοгο ρа- сτвορа сοдеρшл дейсτвующее вещесτвο в κοличесτве 0, 001-0, 01 весΧ

Целесοοбρазнο, сοгласнο заявляемοму πзοбρеτенπκ:,

35 чτοбы

πρеπаρаτ сοдеρεал з κзчесτвε ζв._- мацевτнчесκсгο ρазбазΕτеля 0, 3^-ныι: вοднь ρасгз : κ~- τρπя χлορπда ЯЛΕ 0, 5_/|яы_. ρасτвορ нοвοκаина . - 3- Сοгласнο заявлнемαму язοбρеτенйю, целесοοбρазнс, чτοбы леκаρсτвеняыδ πρеπаρаτ в виде τаблеτοκ, сзече;. или κаπсул сοдеρяал дейсτвующее вещесτвο в κοлκчесτве

5 0,1 мг на οдну τа леτκу, свечу или κаπсулу.

Целесοοбρазнο, чτοбы, сοгласнο изοбρеτешιю, ле- κаρсτвенный πρеπаρаτ в виде τаблеτοκ, свечей иш. κаπ- сул сοдеρϋΞЛ в κачесτве φаρмацевτπчесκοгο ρазбавиτеля наποлниτель - κρаχмал, глюκοзу, ΓЛИЦΕΗ.

10 Дρугие целø д πρеимущесτва заявляемοгο изοбρеτе- няя сτануτ ποняτны из ποследующегο ποдροбяοгο οπиса- ния леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа для лечешя иммуяοдеφι-:- циτныχ сοсτοяний.

Лучшøй ваρнанτ οсущесτвлещ.я изοбρеτения

15 Заявляемым леκаρсτвенный πρеπаρаτ для лечеяяя яммунοдеφициτныχ сοсτοяяий сοдеρжиτ ηеπτид следующей сτρуκτуρы Η - Ь- θ-£сс - Ь- Τгρ - 0Η я φаρмацевτяче- сκий ρазбэвяτель.

Ηазванный πеπτяд мοжеτ быτь ποлучея извесτным

20 двуχсτадийным χимичесκим синτезοм в ρасτвορе, исχοдя из аκτявиροваянοгο эφиρа защищеннοгο προизвοднοгο I- глуτаминοвοй κислοτы я 1- τρиπτοφэна. Пοсле уда- ления защиτныχ гρуππ и χροмаτοгρаφичесκοй οчясτκι. πеπ- τид лиοφилизуюτ . ποлучаюτ в виде амορφяοгο ποροшг.з_с

25 Пеπτяд сτρуκτуρы Η- Ь-б&- Ь-Ггρ - 0π πρед- сτавляеτ сοбοй белый лиοφилизяροванны-. ποροшοκ, легκο ρасτвορим в вοде, димеτялφορмамΕде, неρасτвсρя;.: Ε χлο- ροφορме, эφиρе. Μ Б^ = + 1 •—2*,»6 ^ν;ι С υ = — 0,,5,, Η_2?0,. Κ_. =

0,65 (буτанοл:уκсусная κяслοτа:вοда = 3:1:1). Μэκся- 31 мум ποглοщения в У_*~οбласτя 275+5 нм. 5 сηеκτρе Я..ΪΡ πρи 500 ΜΗζ 0,001 мοль/лиτρ ρасτвορа πеπτнда ямеюτся следующие сягяалы сοοτвеτсτвующиχ аминοκяслοτнκχ οсτа- τκοв.

Τгρ- 3,17; 3,37; 4,57; 7,16; 7,24; 7,71; 7,49; 35 - 1,90; 1,96; 2,21; 3,72.

Цρяведенные да__ные οднοзначнο лοдτБеρεда::: сгсуκ- τуρу синτезиροзаннοгο сοедияеяяя - дейсτΕую__ег- ?__е- сτва заявляемοгο леκаρсτвеннοгο πρеπаρэτа. 4 ΡСΤ/51.88/00255

- - Дейсτвующее вещесτвο заявляемοгο леκаρсτвеннсгο πρеπаρаτа мοжеτ οыτь исποльзοзаяο κаκ в видε сзοбοд- нοгο πеπτядэ , τаκ я в ввде вοдορасτвορимыχ сοлей, на- πρимеρ, наτρиевыχ, κалиевыχ, аммοяиκяыχ, цκнκοвыχ.

Пρедлагаемый цρешρаτ мοнгеτ цρвменяτься в ρазж> чныχ леκаρсτвенныχ φορшχ, наπρимеρ τаблеτκаχ, ρзсτ- вορаχ (ияъеκциοяныχ и ннτρаназальныχ) , κаπляχ, мазяχ, свечаχ. Цρедποчτиτельяο исποльзοваяве πρедлагаемοгο πρеπаρаτа в виде ляъеκцøοнныχ ρасτвοροв с сοдеρваяяеκ дейсτвующегο вещесτва 0, 001-0, 01 в с»^ (0, 0001-0, 001 мг/κг шссы τела , влв 10- 100 мκг дейсτвующегс зещесτ- ва в I мл ρасτвορвτеля) . Β κачесτве φаρ:..ацезτϊ-чесκοгο ρазбзввτедя для ннъеκ οннοι. φορмы πρеπзρаτ сοдеρε:τ любοй φаρмацевτвчесκи дρигοдяый ρасτвορиτель, наπρι меρ 0,9^-ный вοдный ρасτвορ наτρия χлορнда , ДΕ СΤЛ Л- лвροваяяую вοду, ρасτвορ яοвοκавяз ддя инъеκций, ρас- τзορ Ρиягеρа , ρасτвορ глюκοзы.

Заявляемыз πρеπаρаτ в виде τа блеτοκ и свечей πρедποчτπτельяο сοдеρжиτ дейсτвующее вещесτвο в κοли- чесτве 0, 1 мг на οдяу τа блеτκу иτш свечу. Б κачесτве φаρмацевτичесκοгο яаποлявτеля для τаблеτοκ целесοοό- ρазнο исποльзοзаτь κρаχшл, глюκοзу, ΓЛΒЦΕΕ. ДЛЯ сзе- чей в κачесτве φэρмацевτвчесκοгο язποдяиτедя κοεеτ быτь исποльзοзана любзя φзρмацевτвчесκι: πρигοдяня οс- яοва.

Пρедлагаемый πρеπаρаτ ποκазываеτ высοκую зφφеκ- τввнοсτь πρв лечеяяи яммунοдеφициτныχ сοсτοяяяй, οο- ладаеτ свльяым деκсτвием на яммуяοлοгвчесκую ρеаκτяз- нοсτь ορганизш , сποсοбсτвуеτ зяачиτельнοй сτямуляцйв προдуκции лимφοциτοв в Τ-τнмφοцøτοв в вκρа жеяя οζ мοду- ляции сοοτнοшения субποπуляшδ иммунοκοмπеτенτныχ κле- τοκ .

Пρеπаρаτ не οбладаеτ τοκсячнοсτью, ззсдπτея з шлыχ ρазοзыχ и κуρсοзыχ дοзаχ, οблздэеτ бοды_:ο:_ τеρε- πевτвчесκοй шζροτα:. Цρедлэгаемыζ πρеπаρаτ κοεеτ наζτ:: шиροκοе πρименеяие з медициясκοδ цраκτΕκе для леченζя и πρедуπρевдеяия ρяда за бοлеванвй челοзеκа . - 5 -

Зэязляемыζ πρеπаρаτ-для лечеκκя

сοсτοяниχ Οыл исπыτан в эκсπеρименτе κε ЖΖΕΟΤΚЫΧ ζ Ε κлиκиκе κа.людяχ. 5 Биοлοгичесκая аκτивнοсτь заявляе...οгο πρεπзρзτε κа οсκοве диπеπτида πс сρавнению с аκτивнοсτыο τималина Οы- ла исследοвана πρи вτορичκы^χ иммунοдеφипиτнκχ сοсτοяκияχ, в часτнοсτи, индущροваннκχ οθлученζем. Ρаθοτа προведена на мορсκиχ свинκаχ-самца^χ массοζ Ι5С-200 г. Живοτныχ ο -

Ю лучали κз усτанοвκе дοзοζ I Гρ. Чеρе? суτκи ποсле οслу- чения ποдοπыτным гρуππам живοτнκχ (дο 10 мορснζχ сзιгнο?^* в κадцοй гρуππе) ввοдили τималин и заяΕляемыχ πρеπаρаτ в дοзаχ 0,0001-0,001 мг/κг в 0,5 мл 0,9?ό-κοгο всдκοгο ρасτвορа наτρия χлορζда вκуτρимышечнο е^εднεвκс Б τеченζе

15 3 днеζ_β Κόнτροльнοй гρуτше жизοτныχ πс еκзлοгζчнοχ сχеме ввοдили πο 0,5 мл 0,9^-нοгο вοднοгο ρасτвορа κаτρκя χлορχ- да. Ηε ΙΟ-е суτκи ποαле οθлучеκия в τимусе ζ селезеκκε οπρеделяли κοличесτвο κаρиοциτοв, Τ- и Б-лκϊν.χοдκτοв меτο- дοм ροзеτκοο ρазοвания.

20 Пοлученные ρезульτаτы πρедсτавлеκы в τаθлиζаχ I и 2. УсτаκοΕленο, чτο диπеπτид в дοзе 0,001 мг/κг οκазываеτ иммунοсτимулиρущее деζсτвие, ποвышεя θοлее че.ν в 3 ρаза κοлζчесτвο κаρиοцκτοв ζ Τ-ЛΖΜΧΟЦΚΤΟΕ Ε τζмусе οοлνченκыχ живοτныχο ηаρяду с

дζπеπτζд з дοзе 0,001 мг/κг нορ-

25 малζзуеτ сοдеρκэнζе Б-лимφοϊ-ΖΤθз Ε

ζ селезенκс- οθлучеκκыχ κивοτκыχο Τималин вο все^χ изучаемыχ ДСЗΞΧ не οκазываеτ дοсτοвеρκοгο влияния на κлеτοчны^χ сοзτав

и селезеκκζ οθлученныχ живοτныχ.

\νθ 89/06134 ΡСΤ/51.88/00255

- 6 - ϊ_.бл_.да I Сρавниτельнοе изучение деисτвия заязяяеωοгο πρешρаτа я τималияа на κлеτοчяый сοсτав τшуса οблучеяяыχ мορсκнχ свинοκ (X + т )

Гρуππа Κοличесτвο Κοличесτвο Κοличесτρз

ΕΕΒΟΤЯЫΧ κаρиοщτοв Τ-лимЗюшτοз З-лøмЬοаø- (τыс./мг) (τыс/мг; τοв

(τκс/мг)

Ияτаκτяые 481,4+21,3 37δ,5__.25, 4,8+0,3

Κοяτροль

(οблучеяие) 87,4+13,2 49,6+5,6 5,7+0,6

Диπеπτид

(0,00001 мг/κг) 89,3+10,7 51,3+6,7 ο, -^~~ -Г

«Κиπеπτнд . _{. Ύ Ύ}

( 0, 0001 мг/κг) 139,8+14, I^х 89, +9, I^х 4,9+С, 5^х

Диπеπτид

(0,001 мг/κг) 275,8+26, 4^х 194, 7+21, 3^х 3,^0, ^х

Τималия

( 0, 00001 мг/κг) 85,4+11,6 53,6+7,2

Τималин

( 0, 0001 мг/κг) 90,4+9,7 4С , З± 5, ~ι ϊ Я-Τ-- _* ^'_- , __,

ΤЙШЛΕЯ

( 0, 001 мг/κг) 89, 1+13,6 47,9+6, 1 5,7+0,7

χ- сτаτисτичесκи дοсτοвеρяο (Ρ < 0,05) πο сρавя ению с κοяτροлем Τа блι-ш 2

Сρзвнøτельнοе язучешзе дейсτвия заявляе./.οгο πρеπаρаτа ζ τямалøна на κлеτοчньώ сοсτаз селезенκи οблученныχ мορсκøχ свднοκ (X + ._ш )

Гρуππа Κοлøчесτвο Κοличесτвο Κοлøчесτвο живοτныχ κаρвοщτοв Τ-ЛИΜφθЦИΤΟΒ Β-ЛИΜϊЮЦИ- (τыс/мг) (τыс/мг) τοв

(τыс/мг)

Инτаκτные 409,3+25,6 40,4+2,9 72,5+5,4

Κοнτροль (οблученιзе) 147,9+23,2 29,8+3,4 51,4+4,3

Заявяяемый πρеπаρаτ

( 0, 0СЮ0Ι мг/κг) 150,6+15,8 31,2+3,6 50,9+5,4

Заявляемый πρеπаρаτ (^"0,0001 мг/κг) 148,3+16,0 30,4+3,9 62, 4+6, Г

Заявляемый πρеπаρаτ

( 0, 001 мг/κг) 146,6+18,1 *->*' ' » <^.'—*1 <- 73,2+5, I^х

Τималøн

( 0, 00001 мг/κг) 151,4+16,7 32,0*4,1 53,7+6,3

Τималин

( 0, 0001 мг/κг) 147,3+15,1 31,7+5,2 49,7+5,8

Τймалøн

( 0, 001 мг/κг) 150,0+16,6 28,9+4,1 54,7+5,2

5 х - сτаτвсτйчесκя дοсτοвеρнο (Ρ< 0,05) πο сρавне- нию с κοнτροлем

Пο ρезульτаτам, ποлученным в дοποлниτельнοй се- ρш эκсπеρимеяτοв πρя аналοгячныχ услοвияχ усτанοвле- нο, чτο τямалвн οκазываеτ вммунοсτϊ-мулκρуюιлее дейсτ- Ю вяе τοльκο в дοзе 0,1 мг/κг массы κивοτнοгο (τабш- ι 3). ΡСΤ/δГ88/002-

- 8 -

Τабдζιв 3 Βлияяπе τималияа на κлеτοчяыκ сοсτав τимуса и селезенκи οблученныχ мορсκπχ свинοκ (Χ+ т)

Ιруππа Κοличесτвο κаρиοциτοв κивοτяыχ (τыс глг)

Τимус Селезенκа " 2 ^" ^{" "}з

Инτаκτные 481,421,3 409,3+25,6

Κοнτροль (οблученне) 87,4+13,2 147,9+23,2 Τишлия (0,01 мг/κг) 89,3+11,6 153,6+17,1 Τπмалия ( 0, 05 мг/κг) 101,4+15,3 149,4+16,0 Τималйя (0, Ιмг/κг) 280, 7+27, 3^х 154,3+16, 1

Инτаκτные 378,5+ 40,4+ 2,9

Κοнτροль 49,6+ 29,8+ ( οблученπе) 5,6^" 3,4^"

Τπмалия 51,3+ 33,6+

( 0, 01 мг/κг) 7,8^" 5,7^"

Τишлвн 73,7+ 26,4+

( 0, 05 мг/κг) 14, Г 4,Г

Τималин ²9°»Ζ±у 30,1+

(0,Ι г/κг) 19,8^" 3,3^"

X - сτаτ сτϊ-Чесκг. дοсτοвеρяο (Ρ< г^ -

_ , _ _..• яиго с κοнτροлем Τаκдм οбρазο:.., заявлдемκй πρелаρаτ в дс - 3 -

500 ρаз меньшей, чем τямалин, οбладэеτ выρаκеяшг.. аммунοсτимулиρующим дейсτвяем πρι. ρа.дг.ашοннο:, ι_ι.::..у- нοде&øциτе.

5 Β_:ла προведена сρавниτельная οценκа влсяя_.я за- являемοгο πρепаρаτа я τдмалияа на эκсπρессию ρецеπ- τοροв τшοциτοв, ποлученныχ οτ -зяτаκτяыχ мορсκсχ свϊ-нοκ. Извесτнο, чτο ηοсле οбρабοτκв лим οциτοв τρиπсаяοм προйсχοдаτ ρазρушеш.е бοлыηе__ часτ. Ε-ρе-

10 цеπτοροв на ποвеρχнοсτи κлеτοκ, в ρезульτаτе чегο сняжаеτся προценτнοе сοдеρтние Τ-лимφοщτοв, выяв- ляемοе в ρеаκπиι. ροзеτκοοбρазοваяяя (Ε-ΡΡС). . э а - леняе πρеπаρаτοв τямуса κ οбρабοτанным τριзπс_.яο_.. лимφοциτам πρявοдиτ κ вοссτанοвлению ρазρушенныχ Ε-

15 ρецеπτοροв, чτο προявляеτся в увелι.ченι_β προценτнοгο сοдеρнйяия Ε-ΡГΟ (Τ-лимφοциτοв).

Заявляемыи πρеπаρаτ и τямалин дοбзвлялζ κ τι.:..ο- циτам, ποлученным οτ 10 яяτаκτныχ мορсκиχ свянοκ, в дοзаχ 0,0001-1 жг/мл. Ρезульτаτы ясследοзаяия πρед-

20 сτавлены в τаблице 4.

Τа лиш 4 Βлияние заявляемοгο πρеπаρаτа ι. τяма нна на эκсπρессяю Ε-ρецеπτοροв τямοцκτοв (X + __.)

Пρеπаρаτ Εа - ΡГΟ (% Ρ

I 2 3

Κοнτροль 36,1+3,1

Заявляемый πρеπаρаτ

( 0, 0001 мκг/мл) 37,4+4,0 >0,05

Заявляемый πρешρаτ

( ϋ, 001 мκг/мл) 41,4+5,1 >0, 05

Заявляешй πρеπаρаτ

( 0, 01 мκг/ϊ-ϊл) 61, 4+5, 3 -,-^":

Ззявляемый πρеπаρаτ

(Ιмκг мл) 62,7+6,1 <-,СС \Υ'Ο 89/06134 ΡСΤ/51.88/002*

- 10 -

Усτаяοвлеяο, чτο и заявляемый πρеπаρаτ ζ τлыз- лин вοссτаяавливали Ε-ρецеητορы у τимοцнτοз, οбρа бο- τаяяыχ τρиπсияοм. Заявляемый πρеπаρаτ эφφеκτивея в дοзаχ οτ 0, 01 дο I мκг/мл, а τималин эφφеκτивея в 5 дοзе яе меяее I мκг/мл.

Цροведеяа οцеяκа κлияπκе-иммуяοлοгичесκοй эφ- φеκτπвяοсτи заявляемοгο леκаρсτзеннοгο πρеπаρаτа у 300 бοльяыχ с гяοйяο-вοсπаяиτеяьными забοлеваяяяΑϊ: κοсτей и мягκиχ τκаней (χροянчесκий ποсττρавглаτяче- Ю сκий οсτеοмяеяиτ длияныχ τρубчаτыχ κοсτей, гнοйнс- Бθсπалиτельяые οслοεнеяня τρавмы π οπеρаτвзяыχ з:.:е- шзτеяьсτв πρι. за бοлеваянях οπορяο-дзι.гаτеяьяοге аг_- πаρаτа , οсτρые и χροяичесκие гяοйяο-вοеπалг-τеяьные забοлевания κοсτей и ΜЯΓΚИΧ τκаяей челюсτнο-лидевαи 15 οбласτи , сτаφилοκοκκοвые ПΕθдеρшш) .

Заявяяемый леκаρсτвеяяый πρеπаρаτ ΒЗΟДΕЛΕ. вяу- τρимышечяο или ияτρаяазальяο πο 100 мκг οднοκρаτнο ι τечеяие 3-10 дяей (з сρедяем 500 мκг πρеπаρаτа на κуρс) . Κοяτροяьяую гρуππу сοеτавняι 200 бэльяыχ с 20 аналοгΕЧнοй πаτοлοгией.

У бοльныχ с гяοйнο-зοсπая__τеяьяы:._:: з; бοя- в?-::.я- ми κοсτей н мягκиχ τκаяей ρазж_чнз:_ яοκаяπзΕы::;: зыя- вяенο сяи енве з οазнοй сτеπеян κοличесτзеяяыχ :: οο. - II - беннο φуяκцø οнальяыχ ποκазаτелей κлеτοчяοгο πм-,_унι_- τеτа и яесπециφичесκοй ρезисτеяτяοсτι.. Сτιлеченο τаκ- же яаρушение диφφеρеяцøροвκи субποπуляциι. Τ-κлеτοκ : 5 уменыπеяие числа Τ-χелπеροв ( ακΤ4⁺) я Τ-суπρессοροв ( (ЖΤ8⁺) .

Цρимеяеяие заявляемοгο леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа в κοмπлеκсяοм леченни сποсοбсτвοвалο улучпιенлю κли- ничесκοгο τечеяия забοлевания илø выздοροвлеяию у

10 75, 3-91,7$ бοльныχ, чτο выρаявлοсь в сοκρащеш.й сρο- κοв οчøщения ζ заживлеяия ρзя, уменьшеяви πлοщадø десτρуκций κοсτяοй τκаяи , в бοлее бысτροм κуπζρэвε- нππ гнοйяο-вοсπалйτельяыχ за бοлеваний κοκ. , у...ены_!5- нин сροκοв лечения яа 20-30 πο сρавяеяяю с κοнτρс-

15 льяыми бοльнымπ . Κлиннчесκая эφφеκτπвяοсτь заявляе- мοгο πρеπаρаτа сοπροвοвдалась вοссτаяοзление:.. κοл::- чесτвенныχ и φунκцøοшльныχ ποκазаτелей Τ — сϊ-сτемы вммуниτеτа и яесπециφичесκοй ρезисτеяτнοсτ ..

Ηи в οдяοм случае κлиаичесκοгο πρимеяеяия зая-

20 вляемοгο πρеπаρаτа яе οτмечеяο τοκсичесκиχ и аллеρ- гичесκиχ ρеаκций. ла προзедеяа сρавяиτельяая οценκа влсяяия за- являемοгο πρеπаρаτа и τπмалияа яа субποπуляцϊ-ϊ: лøмφο- циτοв у бοльныχ πρя ρззличныχ πаτалοгияχ, а ш..еннο:

25 яа Τ-χелπеρы ( ΟΚΤ 4⁺) , Τ-суπρессορы ( ЖΤ 8⁺) , κοэ - φнциеяτ диφφеρенциροзκи ΟΚΤ 4⁺/0ΚΤ 8⁺ и Β-лимφοциτκ ( д ⁺) у бοльныχ с τπмοмегалией, τимэκτοмией, ρев- маτοидяым аρτρиτοм, φуρуяκулезοм и ρаκοм мοлοчнο:. нелезы (ποсле лучевοй τеρаπии ) . Β κульτуρзχ лимφοιιρ-

30 τοв πеρиφеρичесκοй κροви бοльяыχ, иммуяοφлуορесцеяτ- ным меτοдοм с ποмοщью мοнοκлοнальныχ анτ__τел οηρеде- дяли προцеяτнοе сοдеρшние субποπуляцøй лимφοциτοв дο и ποсле внесеяøя в κульτуρы κлеτοκ τималинэ и зз- являемοгο πρеπаρаτа в наи бοлее эφφеκτπвныχ дэзаχ -

35 I мκг/мл и 0, ΟΙ мκг/мл, сοοτвеτсτвеннο.

Ρезульτаτы исследοваяия πρедсτавлены з τа οл.^г.ιρχ 5 и 6. \*Ό 89/06134 ΡСΤ751.88/00255

- 12 -

Злияние τямалøна на субποπуляцπι. ЛΕΚ≥СЩΙ -Б у бοльяыχ πρπ ρазлвчнοй πаτοлοгш. (в ЧйСЛЙ- τеле - ясχοднοе κοличесτвο, в знамензτеле - ηοсле дοбавлвния τπшлина)

Числο Κοличесτвο лямφοциτοз

ШΤΟЛΟΓΕЯ οπы- {%) X + ш τοв

Τ-χе лπеρы Τ- с πρе с с ορы (ЖΤ 4⁺) (ΟΚΤ 8⁺)

Здοροвκе 18 35,3+2,7 38,2+2,9

Τямοмегалия 8 23,4+1,7 32, 6+2, 8^х

Τямэκ οмия

ΡеΕмаτοиднκй 20,8+1,4 аρτρеτ

~*^/ » £ ^» *

Φуρунκулез 16,6+1,2

Εаκ мοлοчнοй аеле- 10 23,3+2,1 21,3+1,7 зы (ποсле лучевοй τеρаηии) 32, 6+3,4* 19,6+1,6 - 13 -

Цροдοлκенле τа бш.иκ

χ - сτаτβсτячесκι. дοсτοвеρнο (Ρ < 0, 05) π; сρавнешю с Й СΧΟДΗЫΜΙ. ποκазаτелямг.

\νθ 89/06134 ^{^} ΡСΤ/5υ88/0025-

- 1 -

Βлияяие заявляемοгο πρеπаρаτа яа субдο--уляпс_: лимφοциτοв у бοльяыχ πρя ρазлκчяοι. πаτοлэн_ι: (в чяслиτеле - ясχοднοе κοличесτвο, в зваме- яаτеле - ποсле дοοавлеяйя заявляемοгο πρеπа- ρаτа)

Чяслο Κοличесτвο лимφοцρτοв ШΤΟЛΟΓЙЯ οπы- (,%) , X + ш. τοв

Τ-χелдеρы ϊ-суπρессορь ( (ЖΤ 4⁺ ) ( ΟΡСΤ 8 ⁺ )

Здοροвые :8

Τшοмегалия 8

Τвмэκτοмия 4

Ρевмаτοядный аρτρяτ

дуρуяκулез

Εаκ мοлοчяοй желе- 10 зы (ποсле лучевοй τеρаπи )

_ -

- 15 -

Пροдοлаеιше τаблκ:

Чøслο Κοлøчесτвο лимϊοциτοв

Шτοлοгия οπы- (% , X + ш οв

⁽ЖΤ Ψ Β-ЛИΜφθЦИΤЫ

СΚΤ 8 Οε ? ⁾

Здοροвые 18 :,βб+ο, з :з,8+:,2

Τимοмегалия 8 2,85+0, 19 16,4+1,3 :, 83+0, ,2^х 12, 6+1, 3^х

ΤЯΜЭΚΤΟΜИЯ 0,72+0,08 κ,5+:,ο :, 38+0, 09^х ιе, 411, ^х

Ρевма οΕдный 0,78+0,09 8,9+0,9 аρτρнτ 1,22+0, 12^х 14,1+1,3

Φуρунκулез 1, 38+0, 82 19,9+1,7 I.43+1, 3^х 16,4+1,7

Εэκ мοлοчнοй желе- 10 :, 09+0, 04 _и>-_ , С+ X, <£ зы (ποсле лучевοй τеρагши) 1,70+1,5 •χ 14,7+1,2

χ сτаτπсτичесκн дοсτοвеρяο (Ρ < 0, ϋ ^•Г; πο сρав- яению с нсχοдяым ποκазаτелем Усτанοвленο, чτο τπмалøн и заявяяемый πρеπаρаτ в дοзе, πρимеρнο в 100 ρаз меяыией, чем τимали:., нορ- мализуюτ сοοτнοшеяπе субποπуляций лøм$οщ.τοв у всеχ гρуππ οбследοваняыχ бοльныχ.

Τаκнм οбρазοм, ρезульτаτы эκсπеρимеяτальяοгο изучеяия нοзοгο леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа ποκззалι: ег:

10 высοκую эφφеκτπвяοсτь πριз лечения

сοсτοяаøй. Пс сρавяенπю с τиϊνнлинο;, πρеπаρаτ ζζτζ-ϊ.ъ бοлее сильяκ..: (πρнмеρнο в 5—500 £еζ⁾ де::сг_Ξ: :^>::.' .-:-. иммуяοлοгичесκую ρеаκτπвнοсτь ορганнзма. Пοд Εζг.яяле:.' \νθ 89/06134 ΡСΤ 5^Ц88/00255

- 16 - πρеπаρаτа яаблюдаеτся зяачиτельяая сτимуляцκя ηρο- дуκции лимϊοциτοв π Τ-лим^οцйτοв, а τаκεе выρажен- яая мοдуляцøя сοοτнοшения субποπуляци:. иммуяοκοмπе-

5 τеяτяыχ κлеτοκ.

Заявляемый лρеπаρзτ мοгκеτ πρπмеяяτься в ρазяи- чныχ леκаρсτвеяяыχ дόορмаχ: в виде πяъеκц οяяыχ _ - сτвοροв, τаблеτοκ, свечей, мазей. Пρн нсποльзοзаяии πρедлагаемοгο πρеπаρаτа в виде ияъеκциοяяыχ ρасτвο-

10 ροв πρøмеяяюτ ρасτвορы с сοдеρнΞЯием дейсτвующегο вещесτва 0, 001-0, 01*. вес ( 0, 0001-0, 001 мг/κг массы τела , илг- 10-100 мκг дейсτзующегο зещесτвз в I _,.,- ρасτвορπτеля) . Β κачесτве ρазбазиτеля πρеπаρаτ πρед- ποчτπτельяο сοдеρκøτ 0,9^-ный вοдяый ρасτвορ наτρπя

15 χлορπда , дисτиллиροванную вοду, ρаеτвορ нοвοκаияз для яяъеκιзϊй, ρасτвορ Ρиягеρа , ρасτвορ глюκοзы.

Леκаρсτвеяный πρеπаρаτ в внде τа леτοκ π сзечеϊ_: πρедποчτиτельнο сοдеρκиτ дейсτвующее вещесτзο з κο- личесτзе 0, 1 мг на οдну τаблеτκу нли свечу. Для τа б-

20 леτοκ и свечей в κачесτве φаριлацевτичесκοгο яаποлни- τеля исποльзуюτ любую φэρмацевτичесκϊ- πρигοдяую οс- нοзу. Пρеπаρаτ в виде инъеκциοяяοгο ρасτвορа звοдяτ внуτρнмышечнο πο οдяοδ πяъеκцин в τечеяне 5 дне±. Ш-τρаяаза ьяοе взедеяπе πρеπаρаτа τаκεε з τечение

25 5 днеЁ πο οднοй амπуле или οднοму шπρнιιу-τюοнκу.

Заявляемый πρеπаρаτ яе οблндаеτ ποбοчяы... дейсτ- знем н нε имееτ προτι_зοποяазанπ:_ κ πρπменеяι-ш. Гοτο- вяτ леκаρсτΕенные φορмы заявляемοгο πρеπаρаτа οбще- извесτным меτοдοм.

30 Пροмышлеяяая πρнменимοсτь

Заявляемый πρеπаρаτ наχοдиτ πρπмеяенπе в меди- циясκοй πρаκτиκе для леченπя и πρедуπρеждеяия πммуяο- деφициτяыχ сοсτοяний челοвеκа.

Claims

- 17 - ΦΟΚШΑ ИЗΟБΡΞΤΕΗИЯ I. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ для лечения нммуяο- деφициτныχ сοсτοяний, вκлючающøй дейсτвующее веще- 5 сτвο πеπτπднοй πρπροды и φаρщцевτичесκий ρазбави- τель, ο τ ли ч а ю щπ й с я τем, чτο в κачесτве дейсτвующегο вещесτва πеπτиднοй πρπροды οн сοдеρικйτ πеπτид следующей сτρуκτуρы Η - Ь- Э . - Ь- Ζ ρ - ΟΗ. 10 2. Леκаρсτвеяяый πρеπаρаτ πο π.Ι, в виде ияъеκ- цøοяяοгο ρасτвορа, ο τ ли ч а ю щ π й с я τем, чτο οн сοдеρжøτ дейсτвующее вещесτвο в κοличесτве 0,001- 0,01 весΧ

3. Леκаρсτвеяный πρеπаρаτ πο π.π.1-2, ο τ л ζ - 15 ч а ю щ и й с я τем, чτο οн сοдеρжκτ з κачесτзе φаρ- мацезτπчесκοгο ρазбзвиτеля 0,9^-ный вοдяый ρасτвορ наτρия χлορида или 0, 5-яый ρасτвορ нοзοκаπяа.

4. Леκаρсτзеняый πρеπаρаτ πο π. I в вπде τабле- τοκ, свечей или κаπсул, ο τ ли а ю щ и й с я τегл,

20 чτο οн сοдеρзшτ дейсτвующее вещесτвο в κοличесτве 0,1 мг на οдну τаблеτκу, свечу илπ κаπсулу.

5. Леκаρсτвеяяыи πρеπаρаτ πο π.4, с τ л . ч а - ю щ н й с я τем, чτο в κачесτве φаρщцевτнчесκοгο ρазбавнτеля οн сοдеρκвτ яаποляπτель - κρаχмал, глю-

25 κοзу, ГЛΕЦИЯ.