WO1986000887A1 - Quinone derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing the same - Google Patents

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Shinji Terao
Yoshitaka Maki
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    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention is a.
  • the amount of the oxidizing agent used is the compound (II )
  • the amount is preferably about 1 to 4 mol per one monole.
  • the reaction temperature is usually from 110 to 30 and the reaction time is usually up to 1 hour.
  • reaction between compound (II) and compound (K) is carried out by converting a methylene group of a benzyl group into an anion in the presence of a strong base (eg, n-butyllithium, methyllithium, lithium diisopropinorea amide). Is reacted with an ⁇ -halogenoalkynole derivative ( ⁇ ) to give a compound (H d).
  • a strong base eg, n-butyllithium, methyllithium, lithium diisopropinorea amide
  • ⁇ ⁇ -halogenoalkynole derivative
  • the reaction is carried out in the presence of tetramethinoleethylenediamine in anhydrous tetrahydrofuran, ethyl ether, 1,2-dimethoxyethane at a temperature range of 0 ° C to 70 ° C.
  • Preferred reaction temperature conditions range from room temperature to 65 ° C
  • Tanonole (1.859, 5.0 mmole) was dissolved in a mixed solvent of acetonitrile (123 ⁇ 4n and water (6 «)), and cooled with ice-cooled ice nitrite ammonium nitrate 22, 5 x 3 mmole) 50% aqueous solution of acetate (16) was added dropwise over 20 minutes. Ice cold for another 20 minutes
  • the amount of air delivered once is 5-7, the number of insufflations is 70 times / minute, the water pressure applied to the lungs (u Oe, H 20 ), and the amount of air that overflows is measured via the transducer 1 through the rectographic graph 18 S (Rectigrap- 8 S) (San-Ei Sokki).
  • gallamine gallamine triethiodide
  • the antigen ovalbumin 1Z dissolved in physiological saline was intravenously administered to induce airway constriction reaction. Airway constriction response was recorded for 15 minutes.
  • the drug was suspended in a 5% gum arabic solution and orally administered 1 hour before the antigen administration.
  • Table 3 shows the results of the inhibition rate (%) of airway constriction reaction involving guinea pigs related to immunoglobulin Gi.
  • Hexamethylphosphoramide (6) was added, and 1 iodine 4- (2,5-dimethoxy3,4, .6-trimethylphenyl) -14-phenylenobutane 5.6 0 S 1 ( A solution of 12.8 mmole) in tetrahydrofuran (23 n £) was added dropwise in 10 minutes, followed by stirring with ice for another 30 minutes, then removing the ice bath and stirring at room temperature for 30 minutes.

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Description

明 細 書
キノン誘導体，その製造法およびそれを
含んで る医薬組成物 技 術 分 野
本発明は、 気管支喘息，即時性ァレノレギー ，各種炎症，動脈硬化症， 感染に基づくエン ドトキシンショ ック ¾どの治療および予防作用を有す る新規なキノ ン誘導体，その製造法およびそれを含んで る医薬組成物 に関するものであ]?、 医薬の分野において利用できるものである。
背 景 技 術
従来、 気管支喘息の治療または予防を効果的に行うことは困難である とされてきた。 近年、 即時性過敏症や喘息の重要 化学メデイエ—ター の一つとして古くよ 1?知られていた S R S— A ( sl ow reac ting
substance of anaphylaxis )がァラキドン酸の 5—リポキシゲナ ーゼ系代謝産物，するわちロイコ トリェン類から成ることが明らかにさ れ注目されている。 ロイコトリェン類は、 アレルギー性あるいは炎症性 反応の強力な化学メディエーターであ]?、 肺末梢気道の収縮を主に引き 起し、 気管支喘息に 4年う呼吸困難と関係するものと考えられている。 ま た、 ロイコ トリエン類は毛細血管の透過性昂進や強力な白血球の遊^能 を有し、 炎症の主な症候の一つである浮腫や細胞浸潤と深く関係してい る。 また強い血管収縮作用は冠状動脈不全，狭心症の原因にもつ ¾がる ものと考えられている。 このようにロイコトリェン類と病態生理学との 関係が明らかにされるに従って、 ロイコトリヱン類の生合成反応の初発 酵素である 5 -リポキシゲナ一ゼの阻害剤の重要性が認識されるように ' るってきている。
ΟΜΡΙ 、 WIPO すでに 5—リポキシゲナ一ゼ阻害作用を有する化合物としてフラボン 化合物，キノ ン化合物〔米国特許番号 4 2- 7 1 0 8 3 , E P C公開番号 2 1 8 4 1 ,米国特許番号 4 3 5 8 4 6 1 〕 ， カテコール化合物 (： Clin. Exp. PharmacoL P ysioL, 8 , 654-655 ( 1 981 ) 〕 ， フ エノーノレ ， ブラボン系ィ匕合物〔 Biochem. Biophys. Res. C ommun. 1 16 , 612— 618 ( 1983 )〕 ， アセチレン系化合物〔 Enr. J. Biochem. 139 ， 577— 583 ( 1984 )〕など力 S知られているカ、 こ れらはいずれも薬物代謝および吸収動態において充分満足されるもので は い。
本発明は 5—リポキシゲナ—ゼ阻害作用を有することが知られている 公知の化合物に比較して代謝系による不活化が起 にくくかつすぐれた 薬効持続性を示す新規るキノ ン化合物を提供するものである。
発 明 の 開 示
本発明は、
1. 一般式
R3
R2
〇
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1 , R2は同一または異なって水素原子， メチル基またはメ ト キシ基を示すか、 R1 と R2 が互いに結合し R1 と R2 で—CH-CH—
CH=CH- を示す。 R'3 は水素原子またはメ チル基を、 R4 は置換され ていてもよい芳香族基または異項環基を、 R5 はメチル基，置換されて
i
いてもよいヒ ドロキシメチノレ基 ， エステノレ化またはァ ミ ド化されていて も よいカルボキシル基を、 Ζは— C三 C―， -CH = CH- , -0-^ また ？ H3
は一 ί 一で示される基を示す。 ηは 1〜1 0の整数を、 mは 0~3の整 数を、 kは 0〜5の整数を示す。 ただし mが 2または 3のとき、 Zおよ び は〔 〕内の繰返し単位において任意に変 うるものとする。 ）で 表わされるキノ ン誘導体、
2. 一般式
R。 ( π )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 , R2， R3 , R4 ， R5 ， Z ， k ， mおよび nは前記と同意義 であ]?、 R6 は水素原子， メチル基'，メ トキシメチル基， ベンジル基， 2—テトラヒドロビラニ 基を、 R7 は水素原子，水酸基， メ トキシ基 ， メ トキシメチノレオキシ基 ， ベンジノレ才キシ基 ， .2—テ トラ ヒ ドロビラ ニルォキシ基を示す。. )で表わされる化合物 酸化剤とを反応させるこ とを特徵とする一般式（ I )で表わされるキノ ン誘導体の製造法、 および
3. 一般式（ I )で表わされる化合物を有効成分として含んで る医薬 組成物、
一し る。
前記一般式（ I )中、 R4 で示される芳香族基としてはたとえばフエ ニル基 ， ナフチノレ基などのァリ一ノレ基があげられ、 異項環基としては、 たとえばチェニル基（ 2—チヱニル， 3—チェ二ノレ ） ， フ リ —ル基（ 2 —フ リ.ノレ ， 3— フ リ ノレ）などカあげられる。 これら芳香族基および異項 環基は環状の任意の位置に 1〜5個、 好ましくは 1〜3個の置換基を有 していてもよく、 このような置換基としてはたとえば水酸基，フッ素， 塩素，臭素などのハロゲン原子、 メチノレ ， ェチルなど炭素数 1 〜 3のァ ノレキル基， メ トキシ ， ェトキシなど炭素数 1 〜 3のァノレコキシ基， ァセ チノレ基，ベンゾィル基，水酸基， メチレンジ才キシ基， トリメチレン基 ¾どがあげられる。
R 5 で示されるヒドロキシメチノレ基は置換されていてもよく、 無置換 のヒドロキシメチル基の他、 たとえばメ トキシメチル， ァセトキシメチ ノレ ， ニ ト ロォキシ ， ァミ ノ力ノレボ二ルォキシメチル，置換ァ ミ ノ力ノレボ ニノレオキシメチル（例、 メチルァ ミノ力ノレボニルォキシメチル ， ェチル ァミノカルボニルォキシメチル， ジメチノレア ミ ノカノレボニルォキシメチ ノレ ， フエニノレア ミノカルボ二 才キシメチノレ ） ，環状ァミ ノカノレボ レ ォキシメチノレ (例、 モルホ リ ノ力ルボニノレオキシメチル， ピぺリ ジノカ ノレボ二ノレ才キシメチル¾ど）などが、 エステル化された力ルボキシノレ基 としてはたとえばメ トキシカルボ二ノレ ， ェトキシカノレボニル，プロポキ シカノレボニル， ブト キシカノレボエルなど炭素数 2〜 5のアルコキシカ レ ボニノレ、 たとえばフエノキシカルボ二ノレなどの炭素数 7〜 8のァリール 才キシカルボニルがあげられる。 R5 で示されるアミ ド化されたカルボ キシル基はそのァミノ基が置換された置換ァミノカルボニルでもよくま た環状ァ ミ ノカルボニルでもよい。 置換ァ ミ ノ力ノレボニルのァ ミ ノ基の 置換基としてはたとえばメチル， ヱチノレ ， プロピル ， ブチルなど炭素数 1 ~ 4のアルキル、 たとえばフエ二ノレ ， ナフチノレ ど炭素数 6〜： L 0の ァリール（これらはさらに環状の任意の位置にたとえばヒ ドロキシノレ， ァ ミノ ， ニ トロ ， ノヽロゲン ， メチル ， メ ト キシ¾どの置換基を有してい てもよい） ， ヒドロキシノレ基などがあげられ、 ァミ ド化されたカルボキ シル基の具体例としてはたとえばァミノカルボ二ノレ ， メチノレア ミノカル ボニノレ ， ェチノレア ミノ力ノレボ二ノレ ， イソ フ。口ピノレア ミ ノ力ノレボ二ノレ ， ジ メチノレア ミノ力ノレボニノレ ， フェニノレア ミ ノ力ノレボニノレ ， p—ヒ ドロキシ フエ二ノレア ミノカノレボニノレ .， p—メ トキシフエニノレア ミノ力ルボ二ノレ ， m—ク ロロフエ二ノレアミ ノカノレボ二ノレ ， ジフエ二ノレアミノ 力ノレボニノレる どがあげられる。 環状ァミノカルボ二ノレとしてはたとえばモルホリノ力 ノレボ二ノレ ， ピぺリ ジノカノレボ -ノレ ， ヒ ドロキシァ ミ ノ力ノレボ二ノレ ， N— ヒ ドロキシー N—メチノレア ミノ力ノレボ -ノレ ， N—ヒ ドロキシ一 U—フエ ニルァ ミノ 力ノレボ二ノレなどがあげられる。
本発明に係る一般式（ I )で表わされる化合物は、 一般式（ H )で表 わされる化合物に酸化剤を反応させることによつて製造することができ る。
一般式（ Π )で表わされる化合物の酸化は、 式（ IE )における R6 お よび R7 によって使用する酸化剤の種類と反応条件が異なる。
一般式（ H )において R6 および R 7 が水素原子である化合物、 す わちフエノール化合物は、 フ レミ—塩（ Fremy's salt )を酸化剤とし て用いることによって容易にキノ ン化合物（ I )に導びくことができる。 この場合フ レ ミ一塩の使用量は化合物（ ) 1 モノレに対して 2〜 4モノレ 程度であ 、 溶媒としてはメタノール ， ァセトニトリノレ ，ェタノ一ノレ ， ジォキサン ， 1 ， 2—ジメ トキシェタンおよびこれらの含水溶媒 ¾どが 好ましく用いられる。 反応温度は 1 0 - 8 0 °Cで、 反応時間は通常 2〜 1 0時間程度である。
一般式（ H )において R 6 が水素原子で R 7 が水酸基である化合物、 す ¾ゎちヒドロキノ ン化合物は緩和 酸化剤たとえば、 空気，酸素， フ \ レミ—塩，塩化第二鉄，硫酸第二鉄，過酸化水素，過酸 ¾どを用いて容 ' 易にキノ ン化合物（ I )に導びくことができる。 これらの反応は通常溶 媒の存在下に行われ、 該溶媒としては、 たとえばメタノーノレ ， ァセトニ
, OMPI一 ト リル ， ジォキサン ， 1 ， 2 —ジメ トキシエタ ンおよびこれらの有機溶 媒と水から る含水溶媒系が挙げられる。 空気または酸素を酸化剤に用 いる場合は反応溶液の p Hを中性から弱アル力リ性（ p H 7. 0から p H 9. 0 )に保って行なわれる。 P Hを保 ためには適当 緩衡溶液（例、 リン酸緩衡液）が用いられる。 反応温度は一 5 から 3 0 °Cで反応時間 は通常 1時間までである。
酸化剤として塩化第二鉄，硫酸第二鉄， フレミー塩，過酸化水素，過 酸（例、 過酢酸， m -クロ口過安息香酸）が用いられる場合、 酸化剤の 使用量は化合物（ II ) 1モノレに対して 1 〜 4モル程度が好ましい。 反応 温度は通常一 1 0 〜 3 0 で反応時間は通常 1時間までである。
一般式（ IE )において R6 がメチノレ基 ·， メ トキシメチル基， ベンジノレ 基， 2—テトラヒ ドロビラ二ノレ基で R7 がメ トキシ基，ベンジノレォキシ 基， 2—テ トラヒドロビラ二ノレ才キシ基である化合物、 すなわちヒドロ キノ ンジエーテル化合物は、 酸化銀（ A gO )または硝酸第二セ リ ウム ァンモニゥム（以後 C A Nと略称する）を酸化剤として用いることによ つて容易にキノ ン化合物（ I )に導びくことができる。 酸化銀（A g〇） が使用される場合は水または含水有機溶媒（例、 ジォキサン ， ァセトニ トリノレ ）中、 硝酸存在下に— 1 0 °Cから 3 0 °Cの温度範囲で行われる。 また、 C A Nを酸化剤として用いる場合は、 含水有機溶媒（例、 ァセ ト 二トリノレ ， メタノール） ，特に含水ァセトニトリノレ中、 C A N単独ある いは C A ϋとピリ ジン一 2 ， 6—ジカルボン酸 ίί —ォキシド ， ピリ ジン — 2 ， 4 ， 6—ト リ 力ルボン酸もしくはピリ ジン— 2 , 6—ジカノレボン 酸などとの共存下に行うことによって実施される。 C A Nと上記ピリジ ンカノレボン酸類との混合割合は通常約 1 ： 1 (モル当量）が適当である。 反応温度は一 5 °Cから 3 0 ¾程度である。 - 一般式（ I )中∑が- =CH-である化合物は一般式（ I )中∑が 一 CEC—である化合物を還元することによつて製造することもできる。
この反応は通常メタノール ， エタノーノレまたは酢酸ェチルなどの溶媒中、 キノリンおよびリンドラー触媒を用いて部分還元することによって行る われる。 触媒の使用料は原料化合物 1モルに対して 1Z50〜 1ノ5 (重 量）程度であ 、 キノ リ ンは触媒重量当 1/10 〜2 (重量）程度用 いられる。 反応温度は 1 0°C〜30 であ]?、 反応時間は 1〜 4時間程 度である。
一般式（ I )中 R5 がカノレバモイル才キシメチノレ基， N—置換カノレバ モィルォキシメチノレ基， ヒ ドロキシァ ミノ力ルボニノレ基， N—置換ヒ ド 口キシァ ミ ノ力ルボニル基 ， ヒ ドロキシメチノレ基 ， 力ノレボキシノレ基 ， ァ ノレコキシ力ルボ二ル基， ァ ミ ノ力ルボ二ル基，置換ァ ミ ノ力ルボニル基 である化合物は、 R5 がヒドロキシメチノレ基，力ノレボキシノレ基，ァノレコ キシカルボ二ル基またはァシルォキシメチル基である化合物から下記に 示すそれ自体公知の反応によって導びくことができる。
A 一 CH20C0R8 加水分解
R10CN0 R 10
A - C00R9 A 一 CH2〇H >A-CH20C0 <i
1) ロム酸酸化
2)
Figure imgf000009_0001
■J' 〔式中 Aは (伹し、 R 1 , R 2 ， R3
Figure imgf000010_0001
, R 4 , n , m , k および Zは上記と同意義）を、 R8 および R9 は
C3 のァノレキル基を、 R1 0 は ( 丄〜ヮの低級アルキル基またはァリ 一ノレ基を、 R 1 1および R12は水素原子または C ι〜7の低級ァノレキル基ま たはァリール基を示す〕
かくして製造されるキノ ン化合物（ I )は、 自体公知の分離，精製手 段（例、 クロマトグラブィー ，結晶化法）などによ ]?単離採取すること ができる。
本発明のキノ ン化合物（ I )は一般式 .
Figure imgf000010_0002
(式中、 各記号は前記と同意義である）で表わされるヒドロキノ ン化合 物との間にキノ ン核およびヒドロキノ ン核において化学的あるいは生化 学的酸化および還元反応によ 容易に相互変換が可能である。 一般にヒ ドロキノン体（ H a )は酸素，空気などによって酸化されやすいため、 通常安定な化合物としてヒドロキノ ン化合物（ I a )はキノ ン化合物 ( I )として取 扱かわれる。 ヒ ドロキノ ン化合物（ H a )とキノ ン化 合物（ I )の間には化学的および生化学的に相互変換が容易であること から、 キノ ン化合物（ I ) とヒドロキノ ン化合物（ H a )は生理的条件 下において薬理作用を発現する場合は等価な性質を有するものとみなす ことができる c ―
ΟΜΡΙ WIPO キノ ン化合物（ I )は、 例えば緩和な還元剤であるナトリゥムハイド 口サルフアイ ト ，酸性亜硫酸ナト リ ウム ，水素化ホウ素ナト リ ウムを用 いてそれ自体常法公知の方法で還元することによつて容易にヒドロキノ ン化合物（ π )に導びくことができる。
キノ ン化合物（ I )は構造上キノ ン核側鎖ァノレファ （ ：)炭素におい て不斉中心をもっため光学活性を有する化合物が存在する。 従って本発 明化合物（ I )は光学活性化合物およびラセミ化合物のいずれも含むこ とを意味する。
本発明化合物（ I )は、 多価不飽和脂肪酸（ リ ノ—ノレ酸， r—リノ レ ン酸 ， な一 リ ノ レン酸， ァラキ ドン酸 ， ジホモ一 r一リノ レン酸 ， エイ コサテ トラ工ン酸）の代謝改善、 特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗 酸化作用）あるいは 5—リポキシゲナーゼ系代謝産物（例、 ロイコト リ ェン類 ， 5 —ヒ ドロキシエイ コサテ トラェン酸 ， 5一ノヽ0—ォキシエイ コ サテトラェン酸， リ ホ。キシン類 ど）の生成抑制作用を有し、 しかも毒 性，副作用は極めて低い。 したがって本発明の化合物（ I )は哺乳動物 (マウス ， ラッ ト ， ゥサギ ， サノレ ，馬，人 ¾ど）に対して気管支喘息， ' 乾せん，炎症，即時性アレルギー，動脈硬化，ァテローム変性動脈硬化 ，免疫不全，細菌感染抵抗性低下などの諸疾患に対して治療および予防 効果が期待され、 たとえば抗喘息剤，抗ァレルギ一剤，乾せん治療剤， 脳循環器系改善剤，冠状動脈硬化予防剤，免疫調整剤，細菌感染防御増 進剤，プロスタグラ ンジン—トロンボキサン代謝改善剤 どの医薬とし て有用である。 '
本発明化合物は毒性が低く、 そのま もしくは自体公知の薬学的に許 容される担体，賦形剤などと混合した医薬組成物〔例、 錠剤，カプセル 剤（ ソフ トカプセル ， マイ クロカプセルを含む） ，液剤，注射剤，坐剤〕
OMPI " として経口的もしくは非経口的に安全に投与することができる。 投与量 は投与対象，投与ルー ト ，症状るどによっても異なる力 たとえば、成 人の喘息息者に対して経口投与する場合、 通常 1回量として約 a 1 / h}〜 2 o ^ 体重程度，好ましくは α 2 zk 〜 1 0 ノ 体重程度 を 1日 1〜 2回程度投与するのが好都合である。
本発明の化合物（ I )はキノ ン核の側鎖のァノレプア（ "）位の炭素に かさ高い基を有し、 この特徵ある構造によ 生体内代謝による不活化反 応を受けにくくし、 公知のキノン化合物に比べて血中での薬剤有効濃度 を長時間維持することができ、 低薬用量で優れた薬効を示す。
化合物（ IE )は下記の ずれかの方法によって製造することができる。 化合物（ H a )は一般式
Figure imgf000012_0001
(式中、 R 1 , R2 , R3， R4 , R 5， Z , k , mおよび nは前記と同意 義であ 、 R1 3はメ トキシメチノレ基，ベンジル基， 2—テ トラヒ ドロピ ラニル基を、 R14は水素原子，メ トキシメチル才キシ基， 2—テトラヒ ドロビラニルォキシ基を示す。 ）で表わされる化合物をそれ自体公知の 酸性加水分解または接触還元して脱保護することによって得ることがで きる。
化合物（ Π )中、 一般式
O PI
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1, R2， R3， R4および riは前記と同意義であ 、 R15は水 素原子または水酸基を、 Y1 はメチノレ基， ヒドロキシメチル基，ァシロ キシメチ 基， カノレボキシル基またはアルコキシ力ノレボニノレ基を示す。 ) で表わされる化合物は一般式
Figure imgf000013_0002
(式中、 各記号は前記と同意義である'）で表わされる化合物と一般式
R 4
( W )
X1— CH -（CHゥ）一 Y1
n1
(式中、 Y1 および R4 は前記と同意義であ ] η1 は 2〜1 5の整数 を、 X1 は水酸基，ァセ トキシ基 ，低級アルコ キシまたはハロゲン原子 を示す。 ）で表わされる化合物とを酸触媒の存在下縮合させることによ ]9得ることができる。 また化合物（ H e )中、 Υΐ がカノレボキシル基で ある化合物は化合物（ I )と一般式
0.
R -CH で =〇 ( V ) ヽ z
(CH2)
η' 2
(式中、 R4 は前記と同意義であ]?、 η2 は 2または 3を示す。 ）で表 わされる化合物とを酸触媒の存在下縮合することによつても得ることが できる。 本縮合反応は無極性溶媒（例、 メチレンクロライ ド ， クロロホ
( CMPI ノレム ， ベンゼン ， トノレエン ， イ ソフ。口ピノレエ一テノレ ， 1 ， 2 ジクロノレ ェタン ， 1 ， 1 ， 2 ， 2 —テ トラクロロェタン ）中、 酸触媒（例、 三フ ッ化ホウ素ェチノレエーテル ，塩化アルミニゥム ，塩化スズ， p—トルェ ンスノレホン酸 ， D—カンファースルホン酸 ど）の存在下に 1 0— 1 0 .0 °Cの温度範囲で行われる。
本縮合反応は、 化合物（ m )の溶媒に対する溶解性および酸触媒と化 合物（ IV )あるいは（ V )の反応性に依存するため反応触媒を化合物 (皿） ， （IV )および（ V )の組み合せに応じて適宜変える必要がある c 使用する酸触媒の量は化合物（夏）に対して 1Z2 0モルから 1 Z 5モル 程度の範囲である。 本反応は好ましくは無酸素条件下で行われる。 無酸 素条件での反応ではフエノール性またはヒ ドロキノ ン化合物（ H c )が 得られる。
化合物（ H b )は一般式
Figure imgf000014_0001
(式中、 R 1 , R 2， R3 , R 4および nは前記と同意義であ 、 はメ チル基， ベンジル基 ， 2 —テ トラヒ ドロビラ二ル基およびメ トキシメチ ル基を、 および R17は水素原子，メ トキシ基， ペンジノレオキシ基， 2— テ トラヒ ドロビラ-ノレオキシ基ぉよびメ トキシメチル才キシ基を示す。 ) で表わされる化合物をハ口ゲン化する とによ]?一般式
Figure imgf000015_0001
(式中、 R 1 , R2 , R3 ， R4 , R16 ? Rl7および!！は前記と同意義であ]?、 X2 はハロゲン原子を示す。 ）で表わされる化合物を得、 ついでこれを 塩基の存在下一般式
H^- Z-( CH2^ Y2
12ン kン m
(式中、 Z , kおよび mは前記と同意義であ 、 は水素原子，水酸 基，カルボキシノレ基， ァノレコキシ力ノレボ二ノレ基または 2—テトラヒ ドロ ビラ二ルォキシ基を示す。 )で表わされる化合物と縮合反応させること によって製造することができる。 この縮合反応は化合物（W )における Ζによって使用する塩基性反応条件が異なる。 例えば Ζが- C三 C -基で ある場合、 塩基性試薬として η—プチノレリチウム ，水素化ナト リ ウム ， 水素化力 リ ウム ， ナ ト リ ウムアミ ド¾どが用いられる。 一方、
-0- 基である場合は炭酸力 リ ウム ，水酸化ナ ト リ ウム ，水酸化力リ ゥム ，水素化ナトリゥムなどが使用される。
また一般式（ H )中、 Zがー 一 で kが 0で R 5 が力ノレボキシ基ま たはアルコキシカルボニル基である化合物は化合物（ )とィソ酪酸ェ ステルとを塩基の存在下に縮合させることによつても製造することがで きる。 この場合塩基としてはリチウムイソプロ ピノレア ミ ドが好ましく用 いられる。 この反応は無水溶媒（例、 ジェチルエーテノレ， テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン ）中不活性気体（例、 ァノレゴン ， ヘリ ウム ，窒素）の雰囲気下に 一 4 0 °C〜 3 0 の温度範囲で行われる。
化合物（ JI d )は化合物（ H c ：)のフエノール性またはヒドロキノ ン の水酸基をメチルイヒ， ベンジノレ化， 2—テトラヒ ドロピラニノレ化あるい はメトキシメチル化のいずれかの反応に付したのち水素化リ チウムァノレ ミニゥムによるそれ自体常法公知の還元的ァルコ—ル化反応によって製 造することができる。
また化合物（ H d )は一般式
Figure imgf000016_0001
OR16
(式中、 R1 , R2 ， R3 ， R17および R1 6 は前記と同意義である。 ：）で 表わされる化合物に、一般式
X2 CH2 )— Y3 ( K )
(式中、 X 2 および nは前記と同意義であ！)、 Y3 は水素原子，水酸基： ， 2—テトラヒ ドロビラニル基， 力ノレボキシノレ基または— C (CH3) 2C00H で示される基を示す。 ）で表わされる化合物を反応させることによ] 5製 造することができる。
化合物（观）と化合物（K )との反応は、強塩基（例、 n -プチルリ チウム ， メチ リ チウム ， リチウムジイ ソプロ ピノレア ミ ドなど）の存在 下にべンジル基のメチレン基をァニオンとし、 これに ω—ハロゲノアル キノレ誘導体（ Κ )を反応させることによって化合物（ H d )が得られる。 本反応は無水のテ トラヒドロフラ ン ， ジェチルェ一テル， 1 , 2—ジメ トキシエタン中テトラメチノレエチレンジァミンの存在下に 0°カ ら 7 0 °C の温度範囲で行われる。 好ましい反応温度条件は室温から 6 5 °Cの範囲 てある
OMPI 発明を実施するための最良の形態
実施例 1 (化合物番号 1 )
2 ， 3 ， 5—ト リ メチルヒ ドロキノ ン （ 3· 1 9 ， 0.0 2モル） と 6— ァセ トキシ - 6—（ 2—チェニル）へキサン酸ェチル（ 5.6 9 , 0.0 2 モル）のトルェン溶液（ 5 0)^)に0—カ ンファー 1 0ースルホン酸 ( 0.1 ^ )を加え 6 0 °Cで 6.5時間加熱攪拌した。 冷却後、 反応液にェ タノール（ 1 0 0 と 1 0 %塩化第 2鉄水溶液（ 2 0 W )を加え 1 0 分間攪拌した。 反応物をィソ プロピルェ一テルで抽出し、 有機層を水洗 ，乾燥（硫酸マグネシウム）後減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムク 口マ トグラ フィ一に付し、 イソプロピルェーテノレ一へキサン （ 1 ： 1 ) で溶出すると 6— （ 3 ， 5 ， 6—ト リ メチノレ一 1 ， 4—ベンゾキノ ンー 2—ィノレ ） — 6—（ 2—チェ二ノレ ）へキサン酸ェチノレ （ 5.6 9 , 76%) が得られた。 物性および核磁気共鳴スぺク トルデータは表 1に示した。 本実施例に準じて、 化合物番号 2から 8が製造された。
実施例 2 (化合物番号 9 )
2 ， 3 ， 5—ト リ メチルヒ ドロキノ ン （ 3.1 9 ， 0.0 2モノレ）と 8— ァセ ト キシー 8—フエ二ノレオクタ ン酸（ 6.0 9 , 0.0 21モノレ ）をトノレ ヱ ン （ 80 )に加え攪拌し がら三ふつ化ほう素ェチノレエ—テル ( 0.3 )を室温で滴下した。 反応液は室温で 4日間かくはんした後、 减圧にて溶媒を溜去した。 残渣をテト ラ ヒ ドロフラ ン （ 5 0 )に溶か し 1 0%塩化第 2鉄水溶液を加えてキノ ン体にまで酸化した。 生成物を 酢酸ェチノレで 2回抽出した。 有機層は水洗乾燥後減圧濃縮し、 得られた 粗成物をシ リ カゲルカラ ムに付し、 ィソ プロ ピノレエ一テノレで溶出し、 キ ノ ン体をィソ プロ ピルェ一テノレで再結晶すると 8—フエニル一 8—（ 3 ， 5 ， 6ー ト リメチノレー 1 ， 4一べンゾキノ ン一 2—ィノレ ） オクタン酸 ( 5. 8 ^ , 7 8 % )カ得られた。 物性および核磁気共鳴スぺク トノレデ— タは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物番号 1 0から 1 9および 5 0 , 5 1が製造された。
実施例 3 (化合物番号 2 0 )
2—メチルー 1 ， 4一ナフ トハイ ド口キノ ン （ 3. 6 ? ， 0. 0 2 ® ) と
6 —エ トキシ一 6—（ 4ーメ トキシフエ二ソレ）へキサン酸（ 5. 6 j ， 0. 0 2 1 モル） のトノレエン溶液（ 5 O W )に D—カンファー 1 0—スノレ ホン酸（ 0. 1 ）を加え 6 0 °Cで 1 8時間加熱攪拌した。 冷却後、 溶媒 を減圧で溜去し、 ついでテトラ ヒ ドロフラ ン （ 2 )を加えた。 これ に 1 0 %塩化第 2鉄水溶液を加え 1 0分間攪拌したのち、 反応物を酢酸 ヱチルで抽出した。 有機層を水洗乾燥後減圧で濃縮した。 残渣をシリ カ ゲノレ力ラムクロマ トグラフィーに付し、 ィソプロピノレエ一テルで溶出す ると 6— ( 3—メチノレナフトー 1 ， 4ーキノ ン一 2 -ィル）一 6—（ 4 —メ トキシフエ二ノレ ）へキサン酸（ 3. 5 9 ， 4 5 % )が得られた。 本品 はイ ソプロピノレエ—テルで再結晶を行った。 物性および核磁気共鳴スぺ クトノレデータは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物番号 2 1が製造 された。
実施例 4 (化合物番号 2 2 )
2 ， 3 ， 5 — ト リ メチルヒ ドロキノ ン （ 3. 1 9 ， 0. 0 2モノレ）と 6— ヒ ドロキシー 6 一 （ 4ーメ トキシフエ二ノレ） へキサン酸（ 5. 0 9- ，
0. 0 2 1 モノレ）のトルェン溶液（ 6 に D —カ ンファ—— 1 0—ス ルホン酸（ 0. 1 ？ )を加え 7 0 ¾で 2 0時間加熱攪拌した。 反応液は減 圧で溶媒を溜去したのちテ ト ラヒ ドロフラン （ 5 0 ¾ ）を加えてとかし、 さらに 1 0 %塩化第 2鉄水溶液を加えて室温で 1 0分間攪拌した。 反応 物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を ひ' ίΡΓ シリ カゲノレ力ラムク ロマ トグラフィーに付し、 ィソプロピノレエ一テノレで 溶出すると 6— ( 3 ， 5 ， 6—ト リ メチノレー 1 ， 4一べンゾキノ ン一 2 一ィル）一 6—（ 4—メ トキシフエニル）へキサン酸（ 5.1 9 ， 7 6%) が得られた。 物性および核磁気共鳴スぺク トルデータは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物番号 2 3から 34および 6 8が製造された。
実施例 5
ヒ ドロキノ ン（ 0.5 9 ， 4.5 ミ リモノレ）と 4—フエ二ノレブチロラク ト ン （ 0.8 9 , 4.9 ミ リモノレ ）の 1 ， 2—ジクロエタン溶液（ 2 0 « ）に 塩化ァノレミニゥム （ 0.7 ？ ， 5.2ミリモノレ ）を加え 6 0 で 3時間加熱 攪拌した。 冷却後、 反応液に 2 N -塩酸（ 4 0 )を加え 1 0分間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチノレで抽出し、 有機層を水洗乾燥後、 溶媒を溜去 し、 シリカゲノレカラムク ロマ トグラフィーに付し、 イソプロピノレエ一テ ノレ—酢酸ェチル（ 1 : 1 )で溶出すると 4—フ エ -ノレ— 4一 （ 1 ， 4— ジヒ ドロキシー 2—フエニル）酪酸（ 0.6 ？ ， 4 9 % )が得られた。 油 状物質 核磁気共鳴スぺク トル： S 2.4 3 ( 4 H ) ， 4.2 4 ( 1 H ) , 6.6 0 ( 3 H ) , 7.3 0 C 5 H )
実施例 6 (化合物番号 3 5 )
2 ， 3 ， 5—ト リ メチルヒ ドロキノ ン（ 1.5 9 , 0.0 1モル）の 1 ， 2—ジクロルエタン溶液（ 2 0 w ）に塩化ァルミニゥム （ 1· 4 , 0.0 1モノレ ）を加え 8 0 °Cに加熱した。 この混合溶液に 4一フエニルブ チロラク ト ン （ 1.6 9 ， 0.0 1モル）の 1 ， 2—ジクロルェタン溶液 ( 1 0» ）を 2時間にわたって滴下し、 さらに 1 8時間同条件で反応を 行つた。 冷却後、 反応液に 2 N塩酸（ 4 0 W )を加えて 1 0分間攪拌し、 反応物をィソプロピノレエーテノレで抽出した。 有機層は水洗，乾燥後溶媒 を溜去した。 残渣をテトラ ヒ ドロフラ ン （ 3 )に溶かし、 1 0%塩 化第 2鉄水溶液（ 5 W )を加えて 1 0分間室温で攪拌した。 反応物を酢 酸ェチノレで 2回抽出し、 有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムにィすし、 イ ソプロピルエーテノレで溶出すると 4一（ 3 , 5 ， 6—ト リ メチノレー 1 ， 4 一べンゾキノ ン— 2—ィノレ ) — 4一フエ二ノレ 酪酸（ 1. 2 ， 3 8 % )が得られた。 物性および核磁気共鳴スぺクトル データは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物番号 3 6から 3 8が製 造された。
実施例 7 (化合物番号 4 0 )
2 ， 3—ジメ トキシー 6 —メチルー 1 ， 4 ーヒ ドロキノ ン （ 5. 5 ，
0. 0 3モル）と 5 —フエ二ノレ一 5 —ノ レロラク ト ン （ 5. 3 ， 0. 0 3モ ノレ）のトルェン溶液（ 8 Q ml )に室温で三フッ化ホウ素ジェチルェ—テ ノレ（ 0. 2 5 を滴下した。 反応液を 2 0時間 5 0 °Cで攪拌したのち、 減圧濃縮した。 残渣をテトラヒドロフラ ン （ 2 0 ）に溶かし、 1 0 % 塩化第 2鉄水溶液（ 1 を加え室温で 1 0分間攪拌した。 反応物を 酢酸ェチノレで抽出し、 有機層を水洗，乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲノレクロマトグラフィ一に付しィソプロ ピノレエ一テノレで溶出すると 5—（ 5 ， 6—ジメ トキシ一 3—メチノレー 1 ， 4一べンゾキノ ン一 2— ィノレ）一 5 —フエ二ノレ吉草酸（ 6. 5 ， 5 7 % )が得られた。 本品はィ ソプロピルエーテノレ-酢酸ェチノレで再結晶を行った。 物性および核磁気 共鳴スぺク トルデータは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物番号
3 9が製造された。
実施例 8 (化合物番号 4 1 )
4—フエニノレー 4— ( 3 ， 5 ， 6—ト リ メチノレー 1 ， 4 一べンゾキノ ンー 2—ィル） ブタン酸（ 1. 2. 9 )をェタノ —ル（ 5 O mi )に溶かし、 塩化チォニル（ 0. 4 を加え室温で 4時間攪拌した。 反応液を減圧濃
OMPI , 縮したのち、 イソプロピルエーテノレに残澄をとかし、 有機層を水洗，乾 燥後減圧濃縮し、 シリカゲノレカラムクロマ トグラフィーに付し、 目的物 をイソプロピノレエ一テルで溶出すると 4ーフェニルー 4 - ( 3 , 5 , 6 一ト リ メチルー 1 ， 4一べンゾキノ ン一 2—ィノレ ） ブタン酸ェチノレ
( 1.1 ^ , 8 4% )が得られた。 物性および核磁気共鳴スぺク トルデー タは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物番号 4 2が製造された。
実施例 9 (化合物番号 4 3 )
2—メチノレー 1 ， 4—ヒドロナフ トキノ ン （ 3.5 ， 2 0 mmol )と 1 , 6一ジァセ トキシへキシノレべ ンゼ ン ( 6.0 9 ， 2 1 mmol )のトノレ ェン溶液（ 1 0 0« ）に三フッ化ホウ素ジェチルエーテル ( 0.5 w ）を 加え、 6 0 で 2 0時間攪拌した。 溶媒を溜去後テトラヒドロフラン ( 5 Ow に溶かし、 1 0%塩化第 2鉄水溶液を加え、 室温で 1 0分間 反応を行った。 反応物を酢酸ェチノレで抽出し、 有機層を水洗，乾燥後減 圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 イソ プロピルエーテル一酢酸ェチノレ （ 1 ： 1 )で溶出すると 6—ァセ トキシ — 1 一 （ 3—メチノレー 1 ， 4—ナフ トキノ ン一 2ーィノレ）一 1一フエ二 ルへキサン（ 3.0 9 ， 3 8% )が得られた。 物性および核磁気共鳴スぺ クトルデータは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物番号 4 4が製造 された。
実施例 1 0 (化合物番号.4 5 )
7—（ 2 ， 5—ジメ ト キシ一 3 ， 4 ， 6—ト リ メチノレフエ二ノレ ）一 7 — フエ二ノレへフ。タノーノレ ( 1.8 5 9 ， 5.0 mmole )をァセ ト ニ ト リ ノレ ( 1 2 ¾n ，水（ 6 « ）の混合溶媒に溶解し、 氷冷下、 冷却した硝酸第 ニセリ ウムァンモニゥム 2 2 ， 5 x 3 mmole ) 5 0 %ァセ ト二 トリ 水（ 1 6 )溶液を 2 0分にわたつて滴下。 さらに 2 0分氷冷か
Ο ΡΙ くはんを続けた後、 ァセ トニ ト リルを减圧留去。 残渣にィソ プロピルェ —テノレを加え抽出。 イ ソプロピノレヱーテノレ層をと 出し、 食塩水洗浄，' 乾燥（硫酸マグネシウム ） ，溶媒留去。 残留液をシリ カゲノレカラムクロ マトグラフィ一に付し、 精製して（ イ ソプロピルェ一テノレ溶出）、 7— ( 3 ， 5 ， 6—ト リ メチノレ— 1 , 4一べンゾキノ ン— 2—ィノレ） 一 7— フエ二ノレヘプタノ—ノレ（ 1.5 3 ^ , 9 0% )を得た。 物性および核磁気 共鳴スぺク トルは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物番号 9 ， 1 0 ， 4 , 3 5 ， 3 6 ， 4 6〜5 5 ， 6 4〜6 7が製造された。
実施例 1 1 (化合物番号 5 6 )
7— ( 2 ， 3 ， 4 ， 5—テ トラメ トキシ— 6—メチルフエニル）一 7 一フェニノレへプタノ一ノレ 2.0 1 ^ ( 5.0 mmole ) ， 2 ， 6—ピリ ジン ジカルボン酸 2.5 1 （ 5 3 mmole )に、 ァセ ト ニ ト リ ノレ（ 12¾ ） ，水（ i の混合溶媒を加え、 氷冷下、 冷却した硝酸第二セ リ ウムァ ンモニゥ ム 8.2 2 ( 5 x 3 mmole ) 5 0%ァセ ト ニ ト リ ノレ水（ 1 6厂 » ）溶液を 2 0分にわたって滴下。 さらに 2 0分氷冷かくはんを続けた 後、 不溶物を泸別し、 ア.セトニトリルを減圧留去。 残' にィソプロピノレ エーテルを加え抽出。 イ ソプロピルエーテル層をと 出し、 食塩水洗浄 ，乾燥（硫酸マグネシゥム ） ，溶媒留去。 残渣をシリ力ゲルカラムク口 マ トグラフィ一に付し、 精製して（ ィ ソプロピノレエ一テノレ Z酢酸ェチル 溶出）、 7—（ 5 ， 6—ジメ トキシー 3—メチノレ一 1 ， 4—ベ ンゾキノ ンー 2—ィル）一 7—フエ二ルへプタノ一ノレ 1.5 6 （ 8 4 % )を得た。 物性および核磁気共鳴スぺク トノレは表 1に示した。 本実施例に準じて化 合物番号 5 7が製造された。
実施例 1 2 (化合物番号 5 8 )
6 - ( 3 ， 5 , 6—ト リ メチノレ一 1 ， 4一べンゾキノ ン一 2—ィノレ） 一 6—フェニノレへキサノ一ノレ 1.2 0 ？ ( 3.6 8 mmole ) ， シァン酸カ リ ウム 0.9、0 9 ( 3.6 8 X 3 mmole )にトルェン （ 1 0 W )を加え、 室温かくはん。 トリフノレオ口酢酸 1· 38 ? ( 3.6 8 x 3.3 miiiole )を 5分で滴下。 5分後、 反応温度を 4 0 ¾にあげ、 3.5〜4 0 ¾で 3時間 かくはん。 水を加え不溶物を^別し、 泸液にイ ソプロピルエーテルを加 え、 抽出。 有機層をと 出し、 食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム ） ，溶媒留去。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 精製 して（ィ ソプロピノレエ一テノレ溶出）、 6— （ 3 ， 5 ， 6— ト リ メチルー 1 ， 4—ベンゾキノ ン _ 2ーィノレ ） 一 6ーフ ェニノレへキシノレ 力一ノ メ イ ト 0.7 9 ( 5 8 % , イ ソプロ ピノレエ一テル再結）を得た。 物性およ び核磁気共鳴スぺク トノレデータは表 1に示した。 本実施例に準じてィ匕合 物番号 5 9が製造された。
実施例 1 3 (化合物番号 6 0 )
ジクロノレメタン （ 1 QMnに溶解した 6— ( 3 ， 5· , 6 — ト リ メチノレ — 1 ， 4一べンゾキノ ン一 2—ィノレ )一 6—フエ二ノレへキサノ一ノレ ( 0.98 ？ , 3.0 mmole ) ， イソ シァン酸メチル ( 0.1 7 ^ ， 3.0 m mole )に室温下、 塩化第二スズ 3 5 μβ ( 3 1/10 mmol e )を加え、 3 0分かくはん。 氷水を加え反応を止め、 抽出。 ジクロルメタン層をと j?出し食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネ シゥム ） ，溶媒留去。 残渣をシリ 力ゲノレ力ラムクロマ トグラフィーに付し、 精製して（ イソプロピノレエ一 テノレ溶出）、 N—メチル 6—（ 3 ， 5 , 6— ト リ メチノレ.— 1 ， 4—ベ ンゾキノ ン一 2—ィノレ）一 6 -フ ェニノレへキシノレ 力ーノ メ イ ト 1.09 ？ ( 9 5 % ， イ ソプロピノレエ—テノレ再結）を得た。 物性および核磁気共 鳴スぺク トノレデータは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物番号 6 1 が製造された。 実施例 1 4 (化合物番号 6 2 )
7—（ 3 , 5 ， 6—ト リメ チノレー 1 ， 4—ベンゾキノ ン一 2—ィノレ） 一 7一フエニノレー 2一へフ。チン— 1一才一ノレ ( 1.0 1 ， 3.0 mmole ) 酢酸ェチル（ 2 0 « ）溶液に、 リ ンドラ一触媒（ 9 0，） ， キノ リ ン ( 1 5 /^ )を加え、 室温下、 接触還元を行なった。 3時間でほぼ水素 の吸収（ 7 3 が止まったところで反応を止め、 触媒を' 別。 酢酸ェ 'チルを減圧留去し、 残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマ トグラフィーに付し、 精製して（ィソプロピルエーテル溶出）、 （ Z ) — 7—（ 3 , 5 , 6— ト リメ チノレ一 1 ， 4一べンゾ'キノ ンー 2ーィノレ )一 7—フエ二ノレ一 2一 ヘプテン一 1—才ーノレ（ 0.9 5 ？ ， 94 % )を得た。 物性および核磁気 共鳴スぺク トルデータは表 1に示した。
実施例 1 5 (化合物番号 5 2 )
7 - ( 3 ， 5 ， 6—ト リ メチノレー 1 ， 4一べンゾキノ ン一 2—ィノレ） 一 7—フエニノレー 2一へプチンー 1一才一ノレ （ 1.0 1 9 ， 3.0 mmole ) アセ ト ン （ 1 5 W )溶液に室温下、 ジョ一ンズ試薬（ 2.2 5 W )を 1 5 分で滴下。 さらに 3 0分室温でかくはん後、 ァセ ト ンを減圧留去。 残渣 にィソプロピルエーテル ， 7 を加えて抽出。 ィ ソプロピルエーテル層を と]?出し、 食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシゥム ） ，溶媒留去。 残渣を ィソプロピノレエ一テルで再結して、 7—（ 3 ， 5 ， 6—ト リメ チノレー 1 ， 4一べンゾキノ ン一 2—ィノレ ) 一 7—フエ二ノレ一 2一へプチン酸 ( 0.7 1 ^ , 6 8 ¾ )を得た。 .
物性おょぴ核磁気共鳴スぺク トルデータは表 1に示した。
実施例 1 6 (化合物番号 6 3 )
4一〔 7— ( 3 ， 5 ， 6—ト リ メチノレー 1 ,'4—ベンゾキノ ン一 2— ィ ノレ ） 一 7—フ エ二ノレへプトキシ 〕安息香酸 0.9 2 ^ ( 2.0 mmole ) ジ クロルメタ ン 溶液に、 塩化チ才ニル 0.44 W 2 X 3 m mole ) ， ジメチノレホルムアミ ド（ 8 )を加え、 4 0 で 1時間か くはん。 溶媒留去し、残渣をテトラ ヒ ドロフラ ン （ 1 に溶解し、 氷冷。 ヒドロキシルァミン塩酸塩 0.21 ？ ( 2 X 1.5 mmole)を加えた 後、 炭酸水素ナト リ ウム 0.3 4 2 2 X 2 mmole)水（ 5 W )溶液を加 えた。 1 5分氷冷かくはんを続けた後、 テ トラ ヒ ドロフラ ンを減圧留去。 残澄に酢酸ェチノレを加え抽出。 酢酸ェチル層をと]?出し、 食塩水洗浄， 乾燥（硫酸マグネシゥム ） ，溶媒留去。 残渣をシリ カゲノレ力ラムクロマ トグラフィ—に付し、 精製して（酢酸ェチル溶出）、 4一 〔 7—（ 3 , 5 ， 6—ト リ メ チノレー 1 ， 4—ベンゾキノ ン一 2—ィ ノレ） 一 7—フ エ二 ノレへプト キシ〕ベンゾヒドロキサム酸（ 0.8 6 9 ， 9 1 % )を得た。 物性および核磁気共鳴スぺク トルデータは表 1に示した。
実施例 1 7 (化合物番号 6 8 )
6 - ( 3 ， 5 ， 6—ト リ メチノレー 1 ， 4—ベンゾキノ ン一 2—ィル） — 6— ( 2—チェ二ノレ）へキサン酸ェチノレ ( 1.7 ^ , 4.5 mmole)のテ ト ヒドロブラン溶液（ 10 )に 6 N塩酸（ 1 0 W )を加え、 70 ¾ にて 1 7時間加熱攪拌した。 冷却後、 イ ソプロ ピルエーテルを加え、 有 機層を 2回水洗した。 有機層を乾燥後減圧濃縮。 残渣をシリ力ゲノレ力ラ ムクロマ トグラフィーに付し、 イソプロ ピルェ—テル一酢酸ェチノレ （ 1 ： 1 )で溶出させ、 ィソプロピノレヱーテルよ ] 再結晶すると 6— ( 3 ， 5 ， 6—ト リメチノレ一 1 ， 4一べンゾキノ ン一 2—ィノレ ）一 6— ( 2 - 工ニル） へキサン酸（ 1.1 , 70% )が得られた。
物性および核磁気共鳴ス^タ トルデータは表 1に示した。
実施例 1 8 (化合物番号 7 3 )
1 0—（ 3 ， 5 ， 6—ト リ メチノレ一 1 ， 4—ベ ンゾキノ ン一 2—ィノレ ί ··' ■■M■ PI ' ， ' ) - 1 0 -フエニノレデカン酸メチル ( 2.4 ^ , 6 mmole )を含むテトラ ヒ ドロフラ ン溶液（ 5 0 w ）に水素化リ チウムアルミニウム （ 1. 0 ， 2 7 mmole)を加え続いて 6 0 ¾で 3時間加熱攪拌した。 反応液を冷却 後水を加えて反応を止め、 2 N塩酸を加えて p H 4. 0にした。 これに 1 0 %塩化第 2鉄水溶液（ 5 )を加え室温で 1 0分間反応した。 反応 液に酢酸ェチルを加え抽出した。 有機層を zK洗，乾燥 '，減圧濃縮後、 残 澄をシリカゲノレカラムクロマ トグラフィーに付し、 イ ソプロ ピルエーテ ノレ一酢酸ェチル（ 1 : 1 )で溶出させると 1 0 — （ 3 , 5 ， 6—トリ メ チノレ— 1 , 4一ベンゾキノ ン一 2—ィノレ ）一 1 0—フェニノレデカ ン一 1 一オール（ 2.0 9 )が得られた。 物性および核磁気共鳴スぺクトノレデー タは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物番号 7 4から 8 4が製造さ れた。
実施例 1 9 (化合物番号 6 9 )
6 — ( 3 , 5 , 6—ト リメチノレー 1 ， —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ノレ） - 6 -フエ二ルへキサン酸 ( 0. 7 ^ , 2 mmole)を含む 1 ， 2—ジクロ ルェタン （ 1 Q j 溶液に塩化チォニ { 2 l )を加え、 1時間 6 0 ¾ で攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を 1 ， 2 -ジクロルェタン ( 2 0 ^ )に溶解した。 これにヒ ドロキシノレア ミ ン塩酸塩（ 0. 5 9 )を 加え続いて飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（ 2 0 )を加え室温で 1時 間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え生成物を抽出し、 有機層を水洗 ，乾燥後、 溶媒を溜去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ一に付しイソプロピルェ―テノレ—酢酸ェチル（ 1 ： 1 )で溶出 し、 目的物をィソプロピルエーテル—酢酸ェチルよ 再結晶すると 6 — ( 3 ， 5 ， 6—ト リ メチノレー 1 ， 4一べンゾキノ ン一 2—ィノレ ） 一 6 — フエニルへキサンヒドロキサム酸（ 0. 7？ ， 9 6 % )が得られた。 物性 および核磁気共鳴スぺクトノレは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物 番号 7 0から 7 2が製造された。
実施例 2 0 (化合物番号 7 7 )
1—ァセ トキシ一 6—（ 3 —メチルー 1 ， 4一ナフ トキノ ン一 2—ィ ル）一 6—フエ二ルへキサン（ 2. 8 9 ， 7. 2 mmole )を含むテ トラヒ ド 口ブラ ン溶液（ 2 0 )に 6 N塩酸（ 2 0 » ）を加え 5時間 7 0 で加 熱攪拌した。 冷却後酢酸ヱチルを加え有機層を分離し、 有機層を水洗， 乾燥した。 溶媒を減圧下に溜去し、 残渣をシリ カゲノレカラムクロマ トグ ラフィ一に付し、 イ ソプロピルエーテル一醉酸ェチル（ 1 ： 1 )で溶出 し、 目的物をィソプロピルエーテルから再結晶すると 1一ヒドロキシー 6—（ 3—メチル一 1 ， 4一ナフ トキノ ン一 2—ィノレ ）一 6—フエニル へキサン（ 2. 1 9：)カ得られた。 物性および核磁気共鳴スぺク トルデー タは表 1に示した。 本実施例に準じて化合物番号 7 5 ， 7 9 ， 8 1が製 造された。
以下、 上記実施例に準じて製造した化合物の物性および核磁気共鳴ス ぺクトノレを表 1に示す。
O PI
WIPO
Figure imgf000028_0001
C
Figure imgf000029_0001
¾ 1 (つづき）
Figure imgf000030_0001
〇 表 1 (つづき）
Figure imgf000031_0001
L 表 1 (つづき）
化合物 準拠した R1 R2 R4 R5 n 融点（わ） 組 成 式
番 号 実施番号 物 性
27 4 -CH=CH-CH=CH- COOH 5 C28H26°4 163-164
28 4 -CH=CH-CH=CH- C0 COOH 5 C27H28°4 121-122
29 4 -CH=CH-CH=CH- COOH 6 C28±130°4 油 状
30 4 MeO MeO COOH 4 C22H26°7 油 状
O e
31 4 MeO MeO COOH 5 C22H26°6 92- 93
Figure imgf000032_0001
32 4 MeO MeO CO COOH 6 C26H32°6 油 状
33 4 Me Me COOH 5 C21H26°4S 77- 78
表 1 (つづき）
Figure imgf000033_0001
表 1 (つづき）
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
表 1 (つづき）
Figure imgf000036_0001
表 1 (つづき）
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
C 表 1 (つづき）
Q
Figure imgf000039_0001
表 1 (つづき）
Figure imgf000040_0001
表 1 (つづき）
Figure imgf000040_0002
表 1 (つづき）
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0001
表 1 (つづき ）
化合物 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル 化合物 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ
番 号 T M S内部標準 <5値（ppm) 番 号 T M S内部標準 δ値（ ppm )
13 1.00-1.80 (4H, m) ,2.22 (3H,s)，2.00—2.40 17 1.10-1.80C4H ,m) ,2.04(3Η ,s) , 2.00—240
( 4H , m ) , 4.65 ( 1 H , t ) , 6.92 ( 2H , m ) , 7.15 (4H,m)， 3.97 (6H，s) ,4.45 (lH,t) ,6.85 (lH.m), 7.67 (2H,m) ,8.07 (2H,m) (2H,m), 7.12(lH,m)
14 1.10— 1.80 (8H ,m) , 2.19(3H, s)，2.00—2.40 18 1.10— 1.80 (8H，m) ,2.02 (3H，s) ,2.00—240
(4H , m) , 4.48(1H, t) , 7.25(5H ,m )， 7.65 (4H, m ), 3.94( 6H, s) , 4.25 (lH,t) , 7.25 (2H ,m) ,8.02(2H,m) ' (5H,m)
15 1.10-1.80 ( 12H ,m) , 2.19 ( 3H , s ) , 2.00 - 19 1.10—2.00 ( 12H， m ) , 2.01 ( 3H， s )， 2.00— 2.40 (4H,m) , 4.48 ( 1H , t )， 7.25 ( 5H , m )， 2.40 (4H,m) , 3.94 (6H,s), 4.26 (1H , t)， 7.65(2H ,m.) ,8.03(2H ,m) 7.24C5H ,m)
16 1.30— 1.90 (4H , m) ,2.02(3H, s) ,2.00—240 20 1.10-1.80 (4H ,m) ,2.21 (3H ,s) ,2-00—2.40
(4H, m) , 3.94(6H, s) , 4.27 ( 1H , t ) ,7.24 (4H ,m) , 3.75 (3H ,s) ,4.40 (IH , t) , 6.80 (5H, m) (2H ,d) , 7.23 (2H ,d) ,7.63 (2H,m) ,8.03
(2H ,m)
表 1 (つづき ）
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0001
(つづき）
化合物 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ 化合物 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル
番 号 T M S内部標準 δ値（ppm) 番 号 T M S内部標準 《5値（ppm)
29 1.10-1.80(8H，m) ,2.21 (3H，s)，2.00—240 33 1.10-1.80(6H,m) , 1.98(6Η， s )， 2.05 ( 3Η，
(6H,m),2.85(4H,m) , 4.43 ( IH , t ), 7.20 s) , 2.00-2.40(4H,m)， 2.38 (3H, s) , (3H,m) ,7.65(2H,m) , 8.05 ( 2H , m ) 4.36 (IH , t) , 6.40-6.65(2H,m)
30 1.10— 1.80(4H ,m) , 2.03 (3H， s) , 1.90-2.40 34 1.10-1.80(6H,m) , 2.21 (3H, s ) , 2.00—2.40
(4H,m) , 3.74 (3H,s) ,3.95(6H,s) ,4.23 (4H,m) ,2.38(3H,s) ,4.54(lH, t) , (IH, t) ,6.78 (2H ,d), 7.18 (2H,d) 6.54C1H ,m) ,6.67 (lH.m) ,7.64 (2H,m) ,
8.04(2H,m)
t
31 1.10-1.80 ( 6H ,m)， 2.01 (3H , s) , 2.00—2.45 35 1.96(6H) , 2.06 (3H) , 2.38(210，
(4H,m) ,3.95(6H, s) ,4.24(lH , t) , 2.52(2H) , 4.35(1H) , 7.26(5H) ,
7.24(5H,m) 8.10(1H)
32 1.10-1.80 ( 8H ,m) , 1.90-2.20 (4H ,m)， 36 1.30-1.80 ( 2H ,m)， 1.97 ( 6H , s ), 2.07 ( 3H ,
2.04 (3H , s ) , 2.31 ( 2H , m ) ,2.85(4H,m)， s) , 2.00-2.40(4H,m) ,4.30(1H, t) , 3.99(6H ,m) , 4.22(1H , t) , 7.09(3H ,m) 7.25(5H ,m)
表 1 (つづき）
化合物 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ 化合物 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ
¾ m 号 'J T M S内 縛進 δ iiS ( OOm) 番 -& T M S內 進 δ ( nnm^
37 2.21 ( 3H, s) , 2.30-2.70(4H, m) ,4.47(lH , 41 1.21 ( 3H , t ) , 1.96 ( 6H , s ) , 2.06 ( 3H , s ) , t) , 7.21 (5H ,m) , 7.57 ( 2H , m ) , 7.91 2.00-2.50(4H,m) ,4.08 (2H,q) , 4.34 (2H ,m) (IH, t) , 7.26(5H ,m)
38 1.20 - 1.80(2H,m) , 2.20(3H , s)，2.00—2.40 42 1.16(3H , t) , 2.18(3H , s)， 2.00—2.60 ( 4H， (4H,m) ,4.49(1H ,t) , 7.27 ( 5H , m) , 7.64 m) ,4.04 (2H,q) ,4.50 (lH,t) ,7.25 (5H, (2H,m) ,8.02(2H,m) m) ,7.65(2H ,m) , 7.98(2H,m)
39 2.04(3H , s) , 2.10-2.80 ( 4H ,m) ,4.06 43 1.10-1.80 ( 6H， s )， 2.00 (3H, s ) , 2.20(3H , (6H , s) ,4.33(1H, t) , 7.25 ( 5H , m ) s) ,4.01(2H ,m) ,4.49(1H, t) ,7.28(5H，
m) ,7.66(2H ,m) , 8.03 ( 2H , m)
40 1.30- 1.80(2H , m) , 2.03( 3H , s ) , 2.20—2.50 44 1.10-1.80 (6H,s),2.00(3H,s) , 2.20(3H， ( 4H， m ) , 3.95 ( 6H , s )， 4.28 ( 1 H , t ) , s) , 3.75(3H,s) ,4.01(2H ,m)，4.49(1H， 7.24(5H,m) t) ,6.80(2H ,d) , 7.23(2H ,d) , 7.66 (2H , m) , 8.03(2H ,m)
表' 1 (つづき )
化合物 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル 化合物 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ
番 号 T M S内部標準 δ fi (ppm) 番 号 T M S内部 |—標，'、準 <5値（、pp丄m)✓
45 1.10-1.70 ( 8H ,m) , 1.9-2.4 (3H)， 1.97(6H) , 49 0.85 (3Η) , 1.1-1.5 (8Η) , 1.96 (6Η) ,
2.05 (3H) , 3.66(2H) , 4.29(lH)，7.24(5H) 2.0-2.4(2Η) ,2.04(3Η) , 4.29(1Η) ,
7.24(5Η)
46 1.4-1.6 ( 2H ) , 1.61 (IH) ,1.95(6H)， 50 1.1一 1.8 (6Η) , 1.97 (6Η)， 2.0— 2.4 (2Η) ,
2.0-2.4 (2H) , 2.03 (3H) , 3.63 (2H) , 2.04(3Η) ,2.32(2Η) ,4.29 (1Η)， 7.24 (5Η ) , 4.33( IH) , 7.24(5H) 8,50(1Η)
47 1.1— 1.7 (6H) , 1.54(1H) , 1.97(6H) , 51 1,93(3Η) , 1.97 (3Η) ,2.07 (3Η) , 2.82(2Η) , 2.0-2.4(2H) , 2.04 (3H) , 3.58 (2H) , , 4.24 (2Η) ,4.52(1Η) , 6.92(1Η) , 7.13(1Η) , 4.30(1H) ,7.23(5H) 7.29(5Η) ,7.50 (1Η) ,8.14 (1Η) , 12.2(1Η)
48 1.1一 1.8(12H) , 1.72(1H) ,1.96(6H) , 52 1.4-1.8 (2Η) , 1.97 ( 6Η ) ,2.0-2.4 (2Η) ,
2.0-2.4 (2H) , 2.04(3H)，3.58(2H)， 2.05(3Η) ,2.38 (2Η) ,4.31 (1Η) ,5.70 4.29(1H) ,7.24(5H) (1Η) ,7.24(5Η)
Figure imgf000047_0001
一 S ー
Figure imgf000048_0001
9P
Figure imgf000049_0001
OMPI
Figure imgf000050_0001
-8^.- 実施例 2 1 (化合物番号 9 0 )
2 ， 5 ， 6— ト リ メチルハイ ドロキノ ン 0.7 6 9 ( 5.0 mmole) , 7 一 （ 4—ク ロノレフエ二ノレ） 一 7—ヒ ドロキシヘプタ ン酸 1.28 9 ( 5.0 mmole )にトルエン （ 1 )を加え、 6 0 °Cに加温し、 かくはんした c 三フッ化ホウ素ェチノレエ一テル 0.1 9 ml ( 5.0 X 0.3 mmole )を添加し、
6 0 °Cで 1 5時間かくはんを続けた。 反応後大部分のトルェンを留去し、 残渣をテト ラヒ ドロフラ ン （ 2 0 に溶解し、 塩化第二鉄 2.7 9 (
1 0.0 mmole) 水溶液（ 1 を加え、 室温で 2 0分間かくはんし た。 テトラヒドロフランを留去し、 残澄に酢酸ェチノレを加え :生成物を 抽出した。 有機層をと]?出し食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム ）。 酢酸ェチル溶液を短いシリ力ゲル（ 1 0 9 ) カラムクロマ トグラフィー に付し、 酢酸ェチ で溶出した。 目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチノレ Zィ ソプロピルエーテルで再結して、 7— ( 4—ク ロ ノレフエ二ノレ） 一 7— ( 3 ， 5 ， 6— ト リ メ チノレー 1 ， 4—ベンゾキノ ン - 2—ィル）ヘプタン酸 1.5 2 9 ( 7 8 % )を得た。
OMPI
Figure imgf000052_0001
表 1 (つづき）
化合物 準拠した R1 R2 R4 · - R5 n 融点（わ） 組 成 式
番 実施番号 物 性
92 21 -CH=CH-CH=CH- COgH 5 C24H23C104 147-149
93 21 Me Me COgH 5 C23H28°4 138-139
94 21 MeO MeO M -Q- C02H 5 C23HE8°6 134-135
95 21 Me Me i-PrHQ- C02H 5 C25H32°4 135-137
96 21 eO MeO i-Pr-Q- COgH 5 G25H32°6 85— 87
97 21 Me Me COgH 5 C24H30°6 123-124
Figure imgf000053_0001
表 1 (つづき）
ト ノレ
1 口 ク J 1ii< ·Χ 鳴 ス ぺ ク ィ卜合物 核 bis溢 共卩良 ス ' ' ぺ ク ト ノレ
番 号 T M S内部標準 S値（ppm) 香 号 T M S内部標準 3値（ppm)
. 85 1.1-1.8(6H) , 1.21 (3H) , 2.0— 2.4 ( 4H )， 2.20 90 1.1-1.8 (6H) , 1.9— 2.3(2Η), 1.95 (3Η)， 1.97
( 3Η ) , 4.08 ( 2Η ) , 4.49 ( 1 Η ) , 7.0-7.4 ( 5Η )， (3Η) ,2.04(3Η) , 2.31(2Η) , 4.21 ( 1Η ) ,
7.5— 7.8 (2Η) , 7.9-8.2 (2Η) 7.0-7.3 (1Η)， 7.20 (4Η)
86 1.1-1.8 (6Η) , 2.0-2.3 ( 2Η ) , 2.19 ( 3Η ) ,2.30 91 1.1- 1.8(6Η)， 1.9-2.3 (2Η) , 2.02(3Η)，
( 2Η) , 4.47( 1Η) , 5.50(1Η)， 7.0 - 7.4(5Η) , 2.31(2Η) ,3.93(3Η) ,3.94(3Η) ,4.19(1Η)， 7.5-7.8 ( 2Η) , 7.9-8.2 ( 2Η) 6.9-7.2 ( 1Η) ,7.20 (4Η)
87 1.1— 1.8 (6Η) , 1.9-2.3 ( 2Η ) , 1.95(3Η)， 1.97 92 1.1 -1.8 (6Η) , 2.0-2.3 ( 2Η ) , 2.20( 3Η ) , 2.30
(3Η) ,2.04 (3Η) ,2.31 (2Η) ,4.21 (1Η) , (2Η) ,4.39(1Η) , 7,0— 7.3(1Η) , 7.24 (4Η)， t 6.9-7.3 (1Η) , 6.91 ( 2Η ) , 7.22(2Η) 7.5-7.8 (2Η) , 7.9-8.2 (2Η)
88 1.1—1.8 (6Η) , 1.9-2.3 (2Η) , 2.03 ( 3Η ) , 2.31 93 1.1 -1.8 ( 6 Η) , 1.9-2.3 (2Η), 1.96 ( 6Η) , 2.04
(2Η) ,3.93( 3Η) ,3.94(3Η) ,4.20(1Η) , (3Η) ,2.27(3Η) ,2.30(2Η) ,4.22(1Η)，
6.9-7.3 (1Η) , 6·92(2Η) , 7.22(2Η) 6.9-7.2 (1Η) , 7.02 (2Η) , 7.15(2Η)
89 1.1一 1.8 ( 6Η ) , 2.0-2.3 ( 2Η ) , 2.21 ( 3Η ) , 2.30 94 1.1-1.8 (6Η) , 1.9-2.3 (2Η) , 2.01 (3Η) , 2.27
( 2Η) s 4.21 ( 1 Η ) , 6.9-7.4 (1Η) , 6.94(2Η) , (3Η) ,2.31 (2Η) ,3.94 (6Η) ,4.21 (1Η) ,
7.28 (2Η ) , 7.5-7.8 (2Η)， 7.9-8.2 (2Η) 6.9-7.2(ΐΗ) , 7.02(2Η) ,7.15(2Η)
C5
Figure imgf000055_0001
実験例 1 5—リポキシゲナーゼ阻害作用
R B L - 1細胞（ rat basophilic leukemia cells ) 1 0 7個を M C M ( mast cell medium ) 0.5 に懸濁し、 これにあらかじめ調 整した被検液（ 1^ 0 ¼ 0.5»^， ァラキ ドン酸 5 0 ^ ， A— 2 3 1 8 7 1 0 ， キノ ン化合物の最終濃度が 1 M , 0.1 * , 0.0 1 /ίΜ および 0.0 0 1 μ Ιί から成る）を加え、 3 7 で 2 0分間反応を行う。 反応後、 エタノール と内部基準薬として 1 ， 4ージメ トキシー 2— メチルー 3 — ( 3 —メ トキシプロ ピル） ナフタレンを加えよく振])まぜ たのち、 室温で 1 0分間放置する。 ついで遠心機（ 2 0 0 0回転 Z分） に 1 0分間かけ、 上澄液を分離する。 この上澄液を減圧下に乾固する。 濃縮液に 6 0 %含水メタノール溶液 0.5 を加える。 この溶液を 1 0 0 ヒ )、 高速液体クロマ トグラフィーに付し、 5 — Η Ε Τ Ε ( 5.— hydroxyeicosatetraenoic acid )の定量を行う。 5 — H E T Eは 2 3 7 nm の吸収を紫外線吸収モニターで測定。
5 - H E T Eの生成抑制率（ I E )は（ 1一 ） >< 1 0 0で表わされ る。 aはキノ ン化合物を含まないときの内部標準のピークで補正したピ —ク高または面積値を、 bはキノ ン化合物を含んでいるときの内部標準 のピークで補正したピーク高またはピーク面積を表わす。
〔実験結果〕
結果は表 2に示すとお！)、 5 — H E T Eの強い産生抑制作用を示した。
OMPI
、 、 · 表 2 5 - Η Ε Τ Ε産生抑制効果
Figure imgf000057_0001
* 5 -H E T E産生抑制効果（ IC50 )は対照群の 5— H E T Eの高速 液体クロマトグラフィ一におけるピーク高または面積を 5 0%抑制す る薬物の濃度（ 10一8 M )で表わした。
実験例 2 モノレモッ トのィ ムノグロブリ ン Gi 関与の気道狭窄反応に対 する作用
体重約 3 5 0 9の雌雄ハー ト レ— （ Hartley )系モルモッ トを才レ ンジとムーアの方法 ( Orange , . P. and Moore, E. G.，J. Immunol., 1 1 6卷， 3 9 2— 3 9 7頁， 1 9 7 6年）に従い、 卵白ァ レブミン ( 1 ） とフロイ ン ド完全ァジュノ ン ト （ Freund's complete adjuvant ) (和光純薬製）から成る乳濁液（ 1 ¾ ）を腹腔内投与して 感作を行った。 感作 3週間後に感作モルモッ 卜の血清抗体価をモノレモッ
OMPI
,、 WIPO ト 3時間皮膚アナフィラキシー反応（ passive cutaneous anaphylaxis： P C A )で測定し、 1 0 0 0倍希釈血清で P C A陽性を示 すモルモットを感作動物として使用した。 抗原抗体反応に基づく気道狭 窄反応はコ ンッエツ トールースラー （ Konzet t— Ross ler )法
( Konzett ,E and Rossler ,R, Naunyn— Schmiedeberg s Arch, exp. Path, p armak, 1 9 5卷， 7 1 — 7 4頁， 1 9 4 0年）に従い 測定した。 モルモットをウ レタ ン （ 1.5 9- 1 ，静脈内投与）麻酔下に 背位固定し、 気管切開し気管力ニューレを介して人工呼吸器（Harvard 社製）に連結した。 気管力ニューレの側ネぇを気道狭窄ト ランスデューサ — ( 7 0 2 0型， Ugobasil社製）に連結した。 1回送気量 5〜7 ， 送気回数 7 0回/分，肺への負荷水圧（ュ Oe ， H20)とし、 オーバフ ローする空気量をトランスデューサ一を介してレクチグラフ一 8 S ( Rectigrap - 8 S ) (三栄測器）上に記録した。 動物にガラ ミ ン （ gallamine triethiodide ) 1 , ，静脈内投与した後、 生理食塩 水に溶解した抗原卵白ァノレブミン 1 Z を静脈内投与して気道狭窄反 応を惹起した。 気道狭窄反応は 1 5分間記録した。 薬物は 5 %アラビア ゴム溶液に懸濁し抗原投与 1時間前に経口投与した。 以下、 モル モッ トのィ ムノグロブリ ン Gi 関与の気道狭窄反応抑制率（％ )の結果 を表 3に示す。
OMPI 表 3 モルモッ トのィムノグロブリ ン G丄 （ I gG;L )関与の気道狭窄 反応に対する抑制作用
Figure imgf000059_0001
経口投与量は 8 0 ^ノ^で非絶食。
対照群に対して *は P < 0. 0 5， * * は Pく 0.0 1を示す。
参考例 1
スベリ ン酸モノ ェチノレエステル ( 0 ^ , 0. 2 mole )に塩化チ才ニ ル（ 4 を加え 4 0 °Cで 2時間加熱。 冷却後、 過剰の塩化チォニル を減圧で除去し得られた油状物をベンゼン（ 3 0 に溶かし氷冷し た。 この混合液に塩化ァルミニゥム （ 8 0 ? ， 0. 6 mol e )を徐々に加 えた。 反応液を室温で 2時間攪拌したのち、 氷-水（ 5 0 に注い だ。 この溶液に濃塩酸（ 1 0 を加えて攪拌した。 有機層を分離し、 水洗，乾燥後減圧濃縮した。 得られたケトカルボン酸ェチルェ.ステルを エタノーノレ （ 2 0 0 に溶解し、 氷冷した。 この溶液に水素化ホウ素
OMPI ナ ト リ ウム （ 5 ^ )を少量ずつ加え、 反応液を室温で 1時間攪拌。 過剰 の試薬をァセトンで分解したのち水（ 4 0 0 )を加えィソプロピルェ —テルで生成物を抽出した。 有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮し、 残渣を メタノール（ 2 0 O nl と水（ 1 0 0 ）の混合溶媒に溶かし、. これに 水酸化ナト リ ウム （ 1 5 )を加えて室温で攪拌した。 2時間後、 反応 液を減圧濃縮したのち 2 N塩酸を加えて p H 4. 0とし酢酸ェチノレで生成 物を抽出した。 有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮して 8 -ヒドロキシ- 8 —フヱ二ノレオクタン酸（ 2 5 ? )を得た。 物性 よび核磁気共鳴スぺク トルデータは表 4に示した。
本参考例に準じて参考例 9から 1 4番までの化合物を製造した。
参考例 2
8 —ヒ ドロキシー 8 —フエ二ノレオクタン酸（ 2 5 9 )をジクロ口メタ ン （ 1 0 0 W )に溶解し、 無水酢酸（ 1 2 » ） ， ピリジン （ 2 5 ) ， ジメチルァ ミノ ピリ ジン （ 0. 1 ？ )を加え 3時間室温で攪拌した。 反応 液を水洗した後、 2 N塩酸で 2回洗滌した。 有機層を水洗乾燥後、 減圧 濃縮して 8 —ァセ トキシ— 8 —フエニルオクタ ン酸（ 2 1 9 )を得た。 物性および核磁気共鳴スぺク トノレデータは表 4に示した。 本参考例に準 じて参考例番号 6から 8と 1 5から 1 7の化合.物を製造した。
参考例 3
5—（ 4 —メ トキシベンゾィノレ ） ペ ンタ ン酸ェチノレ （ 5 0 ? ， 0. 1 9 mole )のエタノール溶液（ 5 0 )を氷冷し、 これに水素化ホウ素 ナ ト リ ウム （ 1 0 ？ )を徐々に加えた。 反応 1時間後、 水（ 2 0 0 ) と 2 N塩酸（ 5 0 )を加え減圧濃縮した。 生成物を酢酸ェチルに溶解 し、 有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮した。 生成物にメタノール（ 3 0 0 ) ，水（ 1 0 0 )と水酸化ナ ト リ ウム （ 4 0 )を加えて 2時間攪 拌し、 メタノールを減圧で除去した。 水層をイ ソプロピルエーテルで洗 滌したのち、 水層を塩酸で pH 40とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水洗，乾燥，減圧濃縮後、 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一に 付し、 イ ソプロ ピルエーテル—酢酸ェチル（ 1 ： 1 )で溶出すると先ず 6—エ トキシ一 6— （ 4ーメ トキシフエ二ノレ ）へキサン酸（ 2 1 9 )カ つ で 6—ヒ ドロキシ一 6— （ 4—メ トキシフエ二ノレ ）へキサン酸 ( 2 0 ^ )が得られた。
参考例 4
3—ベンゾィルプロピオン酸（ 3 5 ， 0.5 W )のエタノ一ノレ溶液 ( 2 0 0^ )を氷冷し、 水素化ホウ素ナト リ ウム （ 1 0 ， 0.2 6 mole )を少量ずつ加えた。 2時間攪拌したのち、 水（ 2 0 0 W )と 2 N塩酸（ 1 0 0 mi )を加えた。 反応液を減圧濃縮したのち、 酢酸ェチノレ で生成物を抽出した。 有機層を水洗，乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をトル ェン （ 3 0 0 W )に溶かし、 D—カンファー— 1 0—スルホン酸（ 0.1 9 )を加えて 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液，水で洗つたのち、 有機層を乾燥，減圧濃縮すると 4 -フ ヱニル— 4ーブテノ ライ ド （ 3 0 ？ )が得られた。 油状物質。 核磁気共 鳴スぺク トル： δ 2.00— 2.80 ( 4Η ) ， 5.42 ( 1H ) ， 7.32 ( 5Η )。 同様にして 4一べンゾィルブタ ン酸から 5—フエ二ルー 5一ペンタノ ライドを製造した。 油状物質。 核磁気共鳴スぺク トル： 1.30 - 2.20 ( 4 Η ) , 2.40-2.70 ( 2Η ) ， 5.40 ( 1 Η ) ， 7.30 ( 5Η：)。
参考例 5
マグネシウム （ 1.2 ^ ， 0.0 5 mole )をテトラヒ ドロフラ ン（ 5 0 ml )に加え、 攪拌しるがらブロムベンゼン （ 8 ？ ， 0.0 5 mole )のテ トラヒドロフラ ン溶液（ 2 0 )を滴下した。 1時間還流後、 — 7 0 °C に冷却し、 これに <5—バレロラタ ト ン（ 6 9 , 0.0 5 mole )のテ トラ ヒドロフラ ン溶液（ 2 0 ）を滴下した。 一 6 0 °Cで 3 0分攪拌したの. ち、 1時間かけて室温まで上昇させた。 反応液に 2 N塩酸を加え酢酸ェ チノレを加えて生成物を抽出した。 有機層を水洗，乾燥後、 減圧濃縮した。 生成物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 イソプロピルェ 一テル一酢酸ェチル（ 1 ： 1 )で溶出すると 5—べンゾィルペンタン一 1ーォーノレ （ 5.5 ）が得られた。 これをエタノール（ 5 Omi )に溶か し、 氷冷後水素化ホウ素ナト リ ウム （ 1.0 ）を加えて 1時間攪拌した。 反応液に水（ 5 を加え、 エタノールを減圧で除去した。 生成物を 酷酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗，乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をジ クロノレメ タン（ 5 にとかし、 これにピリジン（ 2 0 と無水酔 酸（ )を加え、 室温で 1 8時間放置した。 反応液にエーテル（100 ml )を加え、 水， 2 塩酸，水で順次洗い、 ヱ一テル層を乾燥後、 減圧 濃縮して 1一フエ二ルー 1 , 6 -ジァセ トキシへキサン ( 6 9 )を得た。 物性および核磁気共鳴スぺク トルデータは表 4に示した。
参考例 6 .
無水テ トラヒ ドロフラ ン （ 1 0 0 )に溶解した 1—ブロム一 2 ， 5 ージメ トキシー 3 , 4 ， 6—ト リ メチルべンゼン 1 0.0 ? ( 3 8.6 m mole )に、 ァノレコ"ン雰囲気下、 — 40 °Cで n—ブチノレリ チウム ' へキ サン溶液 24.1 ( 3 8.6 mmole)を 1 0分で滴下し、 さらに 2 0分間 かくはん。 つぎに、 臭化第一銅 3· 3 2 （ 3 8.6 X 0.6 mmole)を加え、 一 4 0〜一 2'0 ¾で 1時間かくはん。 ついで、 テ ト ラヒドロフラ ン（15 ml )に溶解した臭化べンジル 6.6 0 ^ (\3 8.6 mmole)を加えた後、 冷 浴をはずし、 7 0 ¾で 1時間かくはん。 氷冷し、 1 ^1塩酸（ 5 0)^ )を 加えてかくはん。 テ トラ ヒドロフラ ンを減圧留去し、 残渣にィソプロピ
-
' ' ノレエーテルを加え、 不溶物をハイフロス—パーセルを通して^別。 イ ソ プロピルェ一テノレ層をと] 9出し、 水洗，食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネ シゥム ）し、 溶媒留去。 残留液を減圧蒸留して 1一べンジルー 2 ， 5— ジメ トキシ.一 3 ， 4 ， 6— ト リメチノレべンゼン 8.6 2 ( 8 3 % )を得 た。 IDP O. 3 1 4 0〜： L 4 2 °C ， m p 7 0〜 7 1 °C
同様にして 1 — ( 4ーメ トキシベンジルー 2 ， 5—ジメ トキシー 3 ， 4 ， 6 —トリメチルベンゼン ， m p 5 3— 5 4 °Cおよび 1—ペンジノレー 2—メチルー 3 ， 4 ， 5 , 6—テ トラメ トキシべンゼン ， bp 0.3 1 48 - 1 5 0 °Cを製造した。
参考例 7
無水テ ト ラヒ ドロフラ ン（ 7 0 ）に溶解した 1—ペンジノレー 2 ， 5 ージメ トキシー 3 ， 4 , 6— ト リ メチノレべンゼン 7.0 2 9 ( 2 6.0 m mole ) ， 1 ， 1 ， 2 ， 2 -テ トラメチノレエチレンジアミ ン 4.3 2 nl ( 26 X 1.1 mmole)に、 ァノレゴン雰囲気下、 5 0 °Cで n—ブチノレリチ ゥム ' へキサン溶液 1 6.3w （ 2 6 mmole)を 1 0分で滴下し、 さらに 5 0〜 5 6 °Cで 2 0分間かくはん。 つぎに、 テ ト ラヒドロフラ ン （ 3 0 ml )に溶解した 3一ブロムプロパノ一ノレ ' テ ト ラ ヒ ドロピラニルエーテ ル 5.8 0 ？ ( 26 mmole )を 1 0分で滴下し、 さらに 1 0分間 5 0 °Cで かくはん。 氷冷し、 1 0%リ ン酸水溶液を加えて酸性とし、 イ ソプロピ ノレヱ—テノレを加えて抽出。 有機層をと]?出し、 飽和食塩水で洗浄，乾燥 (硫酸マグネシウム ） ，溶媒留去。 残渣をメタノール（ 7 に溶解 し、 p—トノレエンスノレホン酸 0.2 5 （ 2 6 X 1/20 mmole )を加え、 7 0 ¾で 1 5分かくはん。 空冷後、 炭酸水素ナトリ'ゥム水溶液を加えて 中和し、 溶媒留去。 残渣にイ ソプロピノレヱ—テル，水を加.えて抽出。 ィ ソプ口ピルェ一テノレ層を食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシゥム ） ，溶媒 留去。 残留液をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィーに付し、 精製して (イソプロピルェ一テル溶出） 4一（ 2 ， 5—ジメ トキシー 3 ， 4 ， 6 ー ト リ メチルフェニル） 一 4一フエ二ノレブタノーノレ 7.0 0 （ 8 2 % ) を得た。 物性および核磁気共鳴スぺクトルは表 5に示した。
参考例 8
無水テ トラ ヒドロフラ ン （ 1 5 mいに溶解した 1—ベンジルー 2 , 5 ージメ トキシ一 3 , 4 ， 6— ト リメチノレベンゼン 1.3 5 （ 5.0 mmole) と 1 ， 1 , 2 ， 2—テトラメチルェチレンジァ ミ ン 0.8 3ffi （ 5 x l.1 mmole )に、 ァルゴン雰囲気下、 5 0 °Cで n—ブチルリチウム ' へキサ ン溶液 3.1 ( 5.0 mmole )を 5分で滴下し、 さらに 5 0〜 5 5 ¾で 25分間かくはん。 ついで、 テ トラヒドロフラ ン （ 5 に溶解した臭 化 n—へキシル 0.8 3 ^ ( 5.0 mmole )を 5分で滴下し、 さらに 5 0 °C で 1 0分間かくはん。 反応溶液を氷冷し、 1 0 %リン酸水溶液を加えて 酸性とし、 生成物をイソプロピルェ―テノレで抽出。 有機層をと 出し、 食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシゥム ） ，溶媒留去。 残留液をシリ力ゲ ノレカラムクロマトグラフィ一に付し、 精製して（へキサン/イソプロピ ルエーテノレ溶出） 7— ( 2 ， 5—ジメ トキシー 3 , 4 ， 6— ト リ メチノレ フエニル） 一 7—フエ二ル.へブタ ン 1.3 7 ？ ( 7 7 % )を得た。 物性お よび核磁気共鳴スぺク トノレデータは表 5に示した。
参考例 9
無水テ トラヒ ドロフラ ン （ 4 0 に溶解した 1一べンジルー 2 ， 5 ージメ トキシー 3 ， 4 ， 6 — ト リメチノレべンゼン 4.0 5 ? (15 mmole) と 1 ， 1 ， 2 ， 2 -テ トラメチノレエチレンジァミ ン 2.4 9 ( 1 5 X 1.1 mmole)に、 ァノレゴン雰囲気下、 5 0 ¾で n—ブチノレリ チウム ' へ キサン溶液 9. ( 1 5 mmole)を 5分で滴下し、 さらに 5 0〜5 5 °C
( ΟΜΡΓ で 2 5分間かくはん。 つぎに、 テ ト ラ ヒドロフ ラ ン （ 1 0 ¾ ）に溶解し た 6 —ブロムへキサン酸 0. 9 8 ( 5. 0 mmo le )と 1 ， 1 ， 2 ， 2—テ トラメ チノレェチレンジァ ミ ン 0. 7 6 M （ 5· 0 mmole )を 5分で滴下し、 さらに 1 0分間 5 0 でかくはん。 反応液を氷冷し、 1 0 %リン酸水溶 液を加えて酸性とし、 生成物をィソプロピルエーテルで抽出。 有機層を と！)出し、 飽和食塩水で洗浄。 有機層に 0. 5 N水酸化ナト リ ウム- (水溶 液） （ 5 0 « )を加え抽出。 水層をと 出し、 1 0 %リン酸水溶液を加 えて酸'性とし、 イ ソプロピルエーテノレを加えて抽出。 イソプロピルエー テル層をと 出し、 食塩水で洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム ） ，溶媒留 去して粗縮合体を得た。
一方、 メタノーノレ （ 1 0 ）を— 1 0 ¾に冷却し、 塩化チォニノレ 1.0 8 vtH 1 5 mmol e )を 1 0分で滴下。 1 0分後、 メタノ一ノレ （ 1 に 溶解した上記粗縮合体を 1 0分で滴下。 2 0分後、 氷浴をはずし、 室温 で 3 0分かくはん。 溶媒留去し、 残渣にイ ソプロピルエーテノレ ，水を加 えて生成物を抽出。 イソプロピノレエーテノレ層を食塩水で洗浄，乾燥（硫 酸マグネシゥム ） ，溶媒留去。 残留液をシリ カゲノレク ロマ ト グラフィー に付し、 精製して（ イソプロピルヱ—テノレ Zへキサン溶出 ） 7 —（ 2 ,
5 —ジメ ト キシ一 3 , 4 ， 6 — ト リ メチッレフエ二ノレ） 一 7 —フエ二ノレへ プタ ン酸メ チル 1. 0 0 ？を得た。 物性および核磁気共鳴スぺクトノレデー タは表 5に示した。
参考例 1 0
無水テ ト ラ ヒドロフラ ン （ 1 5 i に溶解した 1 —ペンジノレー 2 ， 3 ， , 5 —テ トラ メ トキシ一 6 —メチノレべンゼン 1. 5 1 （ 5. 0 mmol e) と 1 ， 1 ， 2 ， 2 —テ ト ラメチノレエチレンジァ ミ ン 0. 8 3 ( 5 X 1. 1 mmol e ) にァノレゴン雰囲気下、 — 5 °Cで n—ブチルリ チウム ' へキサン WIPO 溶液 3· 1)^ ( 5.0 mmole)を 5分で滴下し、 さらに— 5〜0 ¾で 2 5分 間かくはん。 つぎに、 テトラヒドロフラン （ 5 )に溶解した 4一クロ ノレブタノーノレ . テ トラヒ ドロピラニノレエーテノレ 0· 9 6 ^ ( 5.0 mmole ) を 5分で滴下し、 さらに 1 5分間氷冷かくはん。 ついで氷浴をはずし、 室温で 20分かくはん。 反応溶液を氷冷し、 1 0%リン酸水溶液を加え て酸性とし、 生成物をイソプロピノレエ一テノレで抽出。 有機層をと ]9出し、 食塩水で洗浄，乾燥（硫酸マグネシゥム ） ，溶媒留去。 残渣をメタノ一 ル（ 1 5 )に溶解し、 p—トノレエンスルホン酸 48 ^ ( 5 X 1/20 m mole )を加え、 7 0 ¾で 1 5分かくはん。 空冷後、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えて中和し、 溶媒留去。 残渣にィソプロピノレエーテノレ，水 を加えて抽出。 ィ ソプロピルエーテル層を食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグ ネシゥム ） ，溶媒留去。 残留液をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー に付し、 精製して（ィソプロピノレエ—テル溶出） 5—（ 2 ， 3 ， 4 ， 5 —テ トラメ トキシ一 6—メチノレフエ二ノレ )一 5一フエ二ノレぺンタン一 1 一オール 1.29 ? ( 6 9% )を得た。 物性および核磁気共鳴スぺク トル データは表 5に示した。 ジクロルメタン （ 30 W )に溶解した 4 - ( 2 ， 5—ジメ トキシ一 3 ， 4 ， 6—ト リ メチノレフェニノレ）一 4—フエニノレブタンー 1—ォーノレ 3.28 ^ ( 1 0.0 mmole)とト リェチノレア ミ ン 2.1 0 ( 1 0 x 1.5 m mole )に、 一 5 °Cで塩化メタンスノレホニル 1.3 7 ^ ( 1 0 1.2 m mole )のジクロルメタン （ 1 0 « ）溶液を 3 0分にわたつて滴下し、 さらに氷冷かくはん下に反応を 2 0分続けた。 反応液に冷水を加えて反 応を止め、 ジクロノレメタン層をと j出し、 冷希塩酸，食塩水で順次洗浄 ，乾燥（硫酸マグネシゥム ） ，溶媒留去。 残渣をァセトン（ 5 )に 溶解し、 ヨウ化ナ ト リ ウム 4.5 ( 1 0 X 3 mmole)を加え、 5 0 °Cで 2時間かくはん。 アセ ト ンを留去し、 残澄にイ ソプロ ピルエーテノレ，水 を加えて生成物を抽出。 イソプロピルエーテル層をと]?出し、 食塩水洗 浄，乾燥（硫酸マグネシウム ） ，溶媒留去。 残留液をシリ 力ゲルカラム ク ロマ トグラフィーに付し、 精製して（へキサ ン Zイ ソプロ ピノレエーテ ル溶出） 1 —ョウ ド一 4一 （ 2 ， 5—ジメ トキシ一 3 , 4 ， 6— ト リ メ チノレフェニル ）— 4一フエニノレブタ ン 4.0 7 ? ( 9 3% )を得た。
物性および核磁気共鳴スぺク トルデータは表 5に示した。
参考例 1 2
1—ヨウ ドー 4一 （ 2 ， 5—ジメ トキシー 3 ， 4 ， 6— ト リ メチルフ ェニノレ )一 4ーフェニノレブタン 4.1 9 ( 5.0 mmole )のジメチルスノレ ホキサイ ド （ 3 0 )溶液にシァ ン化ナ ト リ ウム 0.7 4 （ 5 >< 3 111 mole )を加え、 5 0 °Cで 2時間かくはん。 反応溶液を氷冷し、 イソプ 口ピルエーテル ，水を加えてかくはん。 イ ソプロピルェ一テル層をと ] 出し、 食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシゥム ） ，溶媒留去。 残留液をシ リ カゲノレク ロマ トグラフィ ーに付し、 精製して（ イソプロピノレエ一テル /へキサン溶出；）、 5— ( 2 ， 5—ジメ トキシー 3 ， 4 ， 6—ト リ メチ ノレフエニル ）一 5—フエ二ノレバレロニ ト リ ノレ 1· 6 5 （ 9 8 % )を得た。 物性および核磁気共鳴スぺク トノレデータは表 5に示した。
参考例 1 3
5 - ( 2 ， 5—ジメ トキシー 3 ， 4 ， 6—ト リ メチノレフエ二ノレ ） 一 5 —フ エ二ルバレロニ ト リ ノレ 1.0 1 （ 3.0 mmole )をエタ ノ ール （ 1 0 ml )に溶解し、 3 N水酸化ナ ト リ ウム （ 1 0 )を加え、 9 0 °Cでー晚 ( 1 5時間）かくはん。 空冷後、 エタノールを減圧留去し、 残渣にイソ プロピルエーテルを加え、 1 0 %リ ン酸水溶液を加えて酸性とした後抽
OMPI 出。 食塩水で洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム ） ，溶媒留去し、 目的物を ィソプロピルエーテルで結晶化すると 5—（ 2 , 5 —ジメ トキシー 3 ， 4 ， 6 — ト リ メチルフエ二ノレ）一 5一フエニル 吉草酸 1. 0 6 9 ( 9 9 % ) m p 1 4 2〜： I 4 3 °Cが得られた。 物性および核磁気共鳴スぺクト ルデータは表 5に示した。
参考例 1 4
無水ピリジン（ 2 )にかきまぜながら 1 5〜 2 0 ¾でよく乾燥し た三酸化ク '口ム 2. 4 0 9 ( 4. 0 X 6 mmole)を少しずつ注意して加え、 橙黄色かゆ状溶液を調製。 この溶液に 6— ( 2 ， 5—ジメ トキシ— 3 , 4 ， 6 — ト リ メ チノレフェニノレ）一 6 —フエ二ノレへキサ ン一 1—ォ—ノレ
1. 4 2 ^ ( 4. 0 mmole )のピリジン（ 1 0 m 溶液を加え、 室温でー晚 力 くはん（ 1 6時間）。 反応液を氷水にあけ、 ジクロルメタンで生成物 を抽出。 ジクロノレメタン層をと！)出し、 溶媒留去。 残渣にイ ソプロピル エーテルと 1 N塩酸を加え生成物を抽出。 イ ソプロピルェ―テノレ層をと ]9出し、 食塩水洗浄。 つぎに、 イ ソプロ ピルエーテノレ層に 0. 5 N Na〇H
( 5 を加え生成物を水層に移行させた。 この水層をと]?出し、 10
%リ ン酸水溶液を加え、 酸性とした後、 ィソプロピルエーテルでカルボ ン酸体を抽出。 イ ソプロ ピルエーテノレ層をと]?出し、 食塩水洗浄，乾燥
(硫酸マグネシゥム ） ，溶媒留去。 残渣をシリ カゲノレカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 精製して（ イ ソプロピルエーテノレ溶出）、 6 ^ ( 2 ,
5 —ジメ トキシ一 3 ， 4 ， 6 — ト リ メチノレフエ二ノレ） 一 6 —フ エ二ノレへ キサン酸 1. 0 7 （ 7 2 % )を得た。
物性および核磁気共鳴スペク トルデータは表 5に示した。
参考例 1 5
7— ( 2 ， 5 —ジメ トキシー 3 ， 4 ， 6—ト リメチノレフエ二ノレ） 7 一フエニルヘプタ ン酸メチル 1.9 9 9 ( 5.0 mmole )をメ タノール（
2 0 mi )に溶解し、 1 N水酸化ナ ト リ ウム （ 1 0 » ）を加え、 5 0 °Cで 2時間かくはん。 空冷後、 メタノーノレを減圧留去し、 残澄に 1 0 %リン 酸水溶液を加えて酸性とし、 生成物をイソプロピルエーテルで抽出。 ィ ソプロピルエーテル層をと] 出し、 食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシゥ ム） ，溶媒留去して 7—（ 2 ， 5—ジメ トキシー 3 ， 4 ， 6—トリメチ ルフエニル）一 7—フエ二ノレへプタ ン酸 1.9 2 （ 1 0 0 % )を得た。 物性および核磁気共鳴スペク トルデータは表 5に示した。
参考例 1 6 ·
ナト リ ウムアミ ド 0.8 7 （ 1 2.8 X 1.2 5 X 1.4 mmole)の無水テ ト ラ ヒドロフラ ン （ 1 懸濁液にアルゴン雰囲気下、 室温でプロパ ギノレア ノレコ一ノレ . テ 卜ラ ヒ ドロビラニノレエ一テノレ 2.2 4 ^ ( 1 2.8 x 1.2 5 mmole)のテ トラヒドロフラ ン（ 1 5« )溶液を 5分で滴下。 滴 下後、 反応温度を 5 0 にあげ、 1時間かくはん。 つぎに、 — 5 °Cとし、 へキサメチルホスホロア ミ ド（ 6 ）を添加し、 1一ヨウ ドー 4— ( 2 ， 5—ジメ トキシー 3 , 4 ，. 6— ト リ メチルフエニル）一 4—フエ二ノレ ブタン 5.6 0 S1 ( 1 2.8 mmole)のテ トラヒ ドロフラ ン（ 2 3 n£ )溶液 を 1 0分で滴下。 さらに 3 0分氷冷かくはんを続けた後、 氷浴をはずし、 室温で 3 0分かくはん。 反応物を氷冷し、 飽和塩化アンモ^ウム水を加 えて反応を止め、 イソプロピルエーテ /レを加えて生成物を抽出。 有機層 をと]?出し、 飽和食塩水で洗浄，乾燥（硫酸マグネシゥム ） ，溶媒留去。 残渣をメタノール ( 5 0^ )に溶解し、 p—トノレエンス ホン酸 0.1 2 ^ ( 1 2.8 1/20 mmole)を加え、 7 0 °Cで 1 5分かくはん。 空冷後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、 溶媒留去。 残渣にイ ソプロ ピルエーテル ，水を加えて生成物を抽出。 イ ソプロピノレエーテノレ層をと D出し、 食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム ） ，溶媒留去。 残留液を シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィーに付し、 精製して（ イソプロピ エーテノレ/へキサン溶出 )、 7—（ 2 , 5—ジメ トキシ一 3 , 4 , 6— ト リメチノレフェニノレ )一 7—フエニノレー 2一へフ。チン一 1 —才ーノレ 43 1 9 ( 9 2% )を得た。 物性および核磁気共鳴スぺク トルデータは 表 5に示した。
参考例 1 7
9 - C 2 ， 5—ジメ トキシー 3 ， 4 , 6—ト リ メチルフエ二ノレ）一 9 一フエニノレー 3—ノニン一 1ーォーノレ 1, 9 7 9 ( 5.0 mmole) ェタノ -)V ( 2 溶液に 5 %パラジウム—炭素（ 0.2 ^ )を加え、 室温下 で接触還元を 2時間行なった。 触媒を泸別し、 エタノーノレを減圧留去。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 精製して（ イ ソプ 口ピルエーテル溶出）、 9 — ( 2 ， 5—ジメ トキシ一 3 , 4 ， 6—トリ メチノレフェニノレ）一 9—フエニノレノナノ一ノレ 1.9 7 ( 9 9 % )を得た c 物性および核磁気共鳴スぺク トルデータは表 5に示した。
参考例 1 8
p—ヒ ドロキシ安肩、香酸メチル 1.5 2 （ 1 0.0 mmole )のジメチノレ ホルムアミ ド（ 1 5 ¾ ）溶液に^ C冷下、 水素化ナト リ ウム （ 6 0 % ,油 性） 0· 4 2 51 ( 1 0 X 1.0 5 mmole)を加え、 5分間かくはん。 氷浴を はずし、 1一ヨウ ドー 7— ( 2 ， 5—ジメ トキシ一 3 ， 4 ， 6—ト リメ チルフエ二ノレ）一 一フエ二ルへプタン 4.8 0 （ 1 0.0 mmole)のジ メチルホノレムァミ ド（ 1 5 )溶液を添加。 ついで、 5 0 °Cに温度をあ げ、 1時間かくはん。 氷冷し、 希塩酸を加え反応を止め、 生成物をイソ プロ ピノレエーテノレで抽出。 イ ソプロピルエーテル層をと！)出し、 食塩水 洗浄，乾燥（硫酸マグネシゥム ） ，溶媒留去。 残留液をシリ力ゲノレ力ラ ムクロマ トグラ フィ一に付し、 精製して（へキサン/ィソプロピルエー テル溶出：）、 4 一 〔 7—（ 2 ， 5 -ジメ トキシー 3 , 4 , 6—ト リメチ ノレフエニル）一 7一フエ二ルへフ。トキシ〕安息香酸メチル 4. 9 5 9 ( 98
% )を得た。 物性および核磁気共鳴スぺク トルデータは表 5に示した。 参考例 1 9
ジィソプロピルァ ミ ン 0· 5 0 ( 3. 0 X 1. 2 mmole )の無水テ トラヒ ドロフ ラ ン （ 5 W )溶液に、 ァノレゴン雰囲気下、 — 2 0 ¾で n—ブチル リ チウム . へキサン溶液 2. 1 ( 3. 0 X 1. 1 mmo le )を 5分で滴下し、 さらに一 2 0〜一 5 °Cで 1 0分間かくはん。 混合溶液を一 2 0 °Cとし、 ィソ酷酸ェチノレ 0. 3 8 ^ ( 3. 0 X I. 1 mmole ) のテ トラヒ ドロフ ラ ン
( 溶液を 5分で滴下。 一 2 0〜一 5 °Cで 2 0分かくはん後、一 20 °Cで 1一ヨ ウ ドー 5— ( 2 ， 5—'ジメ トキシ一 3 ， 4 ， 6—ト リメチ フエニル）一 5—フェニルぺンタン 1. 3 6 ( 3. 0 mmole )のテ ト ラヒ ドロフラ ン（ 1 4 )溶液を 5分で滴下。 ついで、 ー 2 0〜1 0 ¾で 1. 5時間かくはん。 反応溶液を氷冷し、 1 N塩酸を加えて反応を止め、 ィソプロピルエーテル，食塩を加えて生成物を抽出。 有機層をと]?出し、 飽和食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネ シゥム ） ，溶媒留去。 残留液をシリ カゲノレ力ラムクロマ トグラフィ一に付し、 精製（へキサンノィソプロピ ノレエーテル溶出） して、 7 - ( 2 ， 5—ジメ トキシー 3 ， 4 ， 6—ト リ メチノレフェニノレ ) 一 2 ， 2—ジメチノレ一 7 —フェニノレへプタン酸ェチノレ 1. 2 0 ^ ( 9 1 % )を得た。 物性および核磁気共鳴スぺクトノレデータは 表 5に示した。
参考例 2 0
7—（ 2 , 5—ジメ ト キシ一 3 , 4 ， 6—ト リ メチノレフ エ二ノレ ） 一 2 ， '2—ジメチノレ一 7—フ ェニノレへプタン酸ェチノレ 1. 2 0 ^ C 2. 7 3 m
OMPI ― mole ) のエタノ ール（ 1 )溶液に、 3 N水酸化ナト リ ウム （ 9 を加え、 9 0 ¾でー晚（ 1 5時間）かくはん。 空冷後、 エタノールを減 圧留去し、 残澄に 1 0 %リン酸水溶液を加え酸性とした後、 ィソプロピ ノレヱ一テルで生成物を抽出。 ィ ソプロピルエーテル層を食塩水洗浄，乾 燥（硫酸マグネシゥム ） ，溶媒留去して 7—（ 2 ， 5 —ジメ ト キシ— 3 ， 4 ， 6 — ト リ メ チノレフェニノレ） 一 2 ， 2—ジメ チノレー 7 ―フエ二ノレへ プタン酸 1. 1 1 ( 9 9 % )を得た。
物性および核磁気共鳴スぺク トルデータは表 5に示した。
R4 - CH (CH2)ni- γΐ 表 4
X1
Figure imgf000073_0001
表 4 (つづき）
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
■2L- 表 4 (つづき）
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
表 5 (つづき）
準拠し
ィ匕合物 分 子 式
R2. R n 核 スへク 卜 ノレ
た参考 Rl
番 号 物性 ,融点 (°c) T M S内部標準（ 3値， ppm)
例番号
1.1-1.9 (8H) , 1.9-2.4 (3H) ,2.07(3 H) , 2.14 (3H) , 2.17 (3H) , 3.24(3H) 参—28 7 Me Me OH 6
油 状 3.60(3H , 3.61(2Η) , 4.55 (1Η) ,
7.20 (5Η)
0.83 (3Η ) , 1.24 (8Η) , 1.9 - 2.5 (2Η) ,
C24H34°2 2.07 (3Η) , 2.14 (3Η) , 2.17 (3Η) , 参— 29 8 Me Me Me 5
油 状 3.24(3Η) , 3.60(3Η) ,4.55(1Η) ,
7.20 (5Η)
1.1— 1.8 (6Η) , 1.9-2.4(2Η) ,2.07
^25π34°4 (3Η) , 2.14(3Η) ,2.17(3Η) , 2.24 参— 30 9 Me Me COOMe 5
油 状 (2Η) , 3.24 (3Η) ,3.59 (3Η) ,3.61
(3Η) ,4.55(1Η) , 7.20(5Η)
1.2- 1·8(4Η) , 1.48(1Η) , 1.9-2.4(2
^22^30° 5 Η) , 2.12(3Η) , 3.34(3Η) , 3.59 (2Η), 参— 31 10 MeO MeO OH 4
油 状 3.75 ( 3Η ) , 3.84 ( 3Η ) , 3.90 ( 3Η ) ,
4.41 (1Η) , 7.21(5Η)
1.1— 1.8(8Η) , 1.9 - 2.5 (3Η) ,2.12(3 Η) , 3.33(3Η) , 3.58(2Η) , 3.76 (3Η), 参— 32 10 MeO MeO OH 6
油 状 3.84(3Η) , 3·90(3Η) , 4·41(1Η)，
7.21 (5Η)
Figure imgf000079_0001
表 5 (つづき ）
« 準拠し
ィ匕合物 R1 R2 R n 核 気共 B島スへク トノレ
た参考
番 号 物性 ,融点 Cc) T M S内部標準（ 値， ppm) 例番号
1.4-1.8 (2H) , 2.0-2.6 (2H)， 2.05(3
C22H27N02 H) , 2.16 ( 3H) , 2.19 (3H ) , 2.33 (2H) 参— 38 12 Me Me CN 3
油 状 3.26 (3H) , 3.61 (3H) , 4.59 (1Η) ,
7.21 ( 5H)
1.2— 1.9(4H)， 1.9-2.5 ( 2H) , 2.07 (3
C23H29N02 H)， 2.14( 3H) , 2.17 (3Η) , 2.28 (2Η) 参— 39 12 Me Me CN 4
油 状 3.22 ( 3Η ) , 3.60 ( 3Η ) , 4.55 ( 1 Η ) ,
7.20 ( 5Η)
1.1一 1.8 (8Η) , 1.9- 2.4(2Η)， 2.06(3
C25H33N02 Η) , 2.14(3Η ) , 2.17C3H) , 2.26 (2Η ) 参 40 12 Me Me CN 6
油 状 3.23 (3Η)， 3.60(3Η) , 4.55(1Η ) ,
7.20( 5Η)
1.2-1.6 ( 2Η) , 1.84( 2Η ) , 2.0 - 2.4 (2
C22H29I04 Η ) , 2.13 ( 3Η ) , 3.13 (2Η) , 3.32 (3Η) 参— 41 11 MeO MeO I 4
油 状 3.75 ( 3Η )， 3.83 ( 3Η ) , 3.89 (3Η)，
4.40( 1Η) , 7.20(5Η)
2.07 ( 3Η ) , 2.13 ( 3Η ) , 2.17 ( 3Η ) , 21H2604 2.31 (2Η ) , 2.54(2Η ) , 3.20(3Η) , 参— 42 13 Me Me COOH 2
139-140 3.60 (3Η) , 4.57 ( 1Η) , 7.22(5Η) ,
8.83 ( 1Η)
表 5 (つづき ）
化ル合物 / n 準拠し 分 ~ 式 核 : 5ί¾共 μ烏スへク トノレ
た参考 R1 R2 R n
番 号 物性，融点 ( ) T M S内部標準 値， ppm) 例番号
1.4一 1.8(2Η) , 1.9— 2.4 (2H) ,2.07(3
CS2H28°4 H) , 2.14 (3H) , 2.17 (3H) , 2.35(2H) 参一 43 13 Me Me COOH 3
142-143 3.24 ( 3H) , 3.59 (3Η) ' 4.58 (1Η)，
7.19(5H) , ΙΟ.Ι(ΙΗ)
1.1-1.5 (2H) , 1.63(2H) ,2.0 - 2.4 (2
C23H30°4 H ) , 2.06 ( 3 H ) , 2.14 ( 3 H ) , 2.17 ( 3H ) 参一 44 13,14 Me Me COOH 4
油 状 2.30(2H) , 3.23(3H) , 3.59 (3H) ,
4.54(1Η) , 7.19 (5Η), 9·10(1Η)
1.1-1.8 (6Η) , 1.9- 2.4 (2Η) ,2.07(3 Η) , 2.14(3Η) , 2.17(3Η) , 2.28 (2Η) 参—45 13, 15 Me Me COOH 5
油 状 3.24 (3Η) , 3.60(3Η) , 4·55(1Η)，
7.20(5Η) , 8.65 ( 1 Η )
1.1— 1.8 (8Η) , 1.9-2.4(2Η) ,2.07(3
°25π34°4 Η)， 2.14(3Η) , 2.17 (3Η)， 2.28 (2Η) 参— 46 13 Me Me COOH 6
油 状 3.24 (3Η) , 3.60(3Η) , 4.55(1Η) ,
7.20(5Η) , 8.20(1Η)
1.2-1.8 (4Η) , 1.85(1Η) , 2.0— 2.6 (8 29h3603 Η), 2.07 (3Η) , 2.14 (3Η) ,2.17 (3Η) 参— 47 16 Me Me 3
C3C-C¾0H 油 状 3.26 (3Η)， 3.60 (3Η) , 4.20 (2Η) ,
4.58 ( 1Η)， 7.21 (5Η)
Figure imgf000081_0001
表 5 (つづき）
準拠し
化合物 た参考 Rl R n 分 子 式 核 ¾ 共 SIスへク トノレ
番 号 物性，'融点 (わ） T M S内部標準（ 3値， ppm)
例番号
1.3-1.7 ( 2H ) , 1.78 ( 1H ) , 2.0 - 2.6 ( 4
C24H30°3 H) , 2.07 (3H) 2.14 (3H) , 2.17 (3H) 参— 48 16 Me Me -C≡C · CHoOH 3
油 状 3.26 (3H) , 3.60 (3H) , 4.19 (2H) ,
4.57 (1H) 7.21 (5H)
1.2-1.7 (4H) , 1.83(1Η) , 1.9一 2.4 (4 26H34°3 H) , 2.07(3Η) , 2.15 (3H) , 2.17C3H) 参一 49 16 Me Me ~C^ C¾CH OH 4
状 2.35 ( 2H ) , 3.25(3Η) , 3.60 (3H)
3.63(2Η) ,4.56(1Η) , 7.20 (5H)
1.1-1.7 ( 12H) , 1.9-2.4 ( 2Η ) , 2.08 26n3803 (3Η) ,2.14(3Η) , 2.17 ( 3Η) , 2.27 参— 50 17 Me Me OH 8
油 状 (1Η) ,3.23(3Η) , 3.53 (2Η) ,3.58
(3Η) ,4.56(1Η) ,7.19 (5Η)
1.1一 1.7(8Η) 1.83( 1Η) , 1.9—2.4(4
^27Η36°3 Η) , 2.07(3Η) , 2.14 (3Η) , 2.17(3Η) 参— 51 16 Me Me -C≡C -CHgOH 6
油 状 3.23 ( 3H ) , 3.60 ( 3H ) , 4.20 ( 2H ) ,
455(1H) 7.20(5H)
2.06 ( 3H ) , 2.15 ( 3H ) , 2.17 ( 3H ) ,
COOMe
^28Η32°5 2.76(2H) ,3.06(3H),352(3H),3S0(3 参- 52 18 Me Me 2
油 状 H) , 3.92 (2H) ,4.85 (IH), 6.75 (IH)
6.88 (IH ) , 7.0-7.4 ( 6H ) , 7.?2.(1H)
Figure imgf000083_0001
, OMPI 表 5 (つづき）
準拠し
化合物 核磁気共鳴スぺク トル
番 号 た 考 Rl R2 R n 分 子 式
物性，融点 Cc) T M S内部標準 ( d . , ppm ) 例番号
1.1-1.6 ( 6H ) 1.15 ( 6H ) , 1.9 - 24
Me (2Η) , 2.07(3Η) ,2.14(3Η) ,
1
参— 57 20 Me Me -C-COOH 4 2.17 ( 3Η ) , 3.22 (3Η), 3.58 (3Η) ,
1
Me 油 状 4.55(1Η) ,7.19(5Η) , ll.l(lH)
1.1— 1.6 (6Η) , 1.12(6Η) , 1.20(3Η) ,
Me C28H40°6 1.9-2.4(2Η) ,2.12 (3Η), 3.33 (3Η) , 1
参— 58 19 MeO MeO -C-COOEt 4 3.75 (3Η) , 3.83 ( 3Η ) , 3.89(3Η) ,
1
Me 油 状 4.07(2Η) ,4.38 (1Η) ,7.20 (5Η)
1.1-1.6(6Η) , 1.15(6Η) 1.9— .2.4
Me 26n36Q6 (2Η) ,2.11 (3Η) ,3.33 (3Η) ,
1
参— 59 20 eO MeO -C-COOH 4 3.74(3Η) ,3.83 (3Η) ,3.89 (3Η) ,
1
Me 油 状 4.38(1Η) , 7.20(5Η) , 9.00 (1Η)
産業上の利用可能性
本発明に係る新規キノ ン誘導体は多価不飽和脂肪酸の代謝改善，特に 過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗酸化作用）あるいは 5 -リポキシゲナ —ゼ系代謝産物の生成抑制作用を有し、 抗喘息剤，抗ァレルギ一剤，脳 循環器系改善剤 ど医薬品として有用である。
O PI

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式
Figure imgf000086_0001
(式中、 R1， R2は同一または異 つて水素原子，メチル基またはメ ト キシ基を示すか、 R1 と が互いに結合し R1 と R2 で一 CH-CH— CH=CH- を示す。 R3 は水素原子またはメチル基を、 R4 は置換され ていてもよい芳香族基または異項環基を、 R5 はメチノレ基，置換されて いてもよいヒ ドロキシメチル基，エステル化またはァミ ド化されていて も よいカルボキシル基を、 Zは一 C≡C—，―
Figure imgf000086_0002
または で示される基を示す。 nは 1〜1 0の整数を、 mは 0~3の整数 を、 は 0〜5の整数を示す。 ただし mが 2または 3のとき、 Zおよび は〔 〕内の繰返し単位において任意に Dうるものとする。 ）で表 わされるキノ ン誘導体、
2. 一般式
Figure imgf000086_0003
(式中、 R1 , R2は同 または異¾つて水素原子，メチ 基またはメ ト キシ基を示すか、 R1 と R2 カ互いに結合し R1と R2で— CH-CH— CH =CH-を示す。 R3 は水素原子またはメチノレ基を、 R4 は置換されてい てもよい芳香族基または異項環基を、 R5 はメチノレ基，置換されていて
OMPI
Ί IPO もよぃヒドロキ シメチル基， エステル化またはァミ ド化されていてもよ いカルボキシノレ基を、 R6 は水素原子， メチル基， メ トキシメチル基， ベンジノレ基， 2—テトラヒ ドロビラニル基を、 R7 は水素原子，水酸基 ， メ トキシ基， メ トキシメチルォキシ基，ベンジ ォキシ基， 2—テト ラ ヒ ドロピラニノレオキシ基を、 Zは一 C=C— ,— CH-CH—， -0- ^また は一 で示される基を示す。 IIは 1〜1 0の整数を、 mは 0〜 3の整
Figure imgf000087_0001
数を、 kは 0〜5の整数を示す。 ただし mが 2または 3のとき、 Zおよ び 1^は〔 〕内の繰返し単位において任意に変 うるものとする。 ）で 表わされる化合物と酸化剤とを反応させることを特徴とする一般式
Figure imgf000087_0002
(式中、 各記号は前記と同意義である）で表わされるキノ ン誘導体の製 造法。
3. 一般式
Figure imgf000087_0003
(式中、 R1 , R2は同一または異なって水素原子， メチノレ基またはメ ト キシ基を示すか、 R1 と R2 が互いに結合し R1と R2で一 CH=CH— CH= CH- を示す。 R3 は水素原子またはメチル基を、 R4 は置換されてい てもよい芳香族基または異項環基を、 R5 はメ チル基，置換されていて もよいヒ ドロキシメチノレ基， エステル化またはァ ミ ド化されていてもよ
MH
WiP。 いカルボキシル基を、 Zは一 C≡C一， 一 CH =C H—， -0-^ または 一で示される基を示す。 11は 1〜1 0の整数を、 mは 0〜3の整数 を、 kは 0〜5の整数を示す。 ただし mが 2または 3のとき、 Zおよび は〔 〕内の繰返し単位において任意に変]?うるものとする。 ）で表 わされる化合物を有効成分として含んでなる医薬組成物。
ΟΜΡΪ
W1PO
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