WO1984003089A1 - Condensed pyrrolinone derivatives - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel condensed pyrrolinone derivative useful as a pharmaceutical or an intermediate thereof.
- benzodiazepine compounds have been generally used as anxiolytics, but they have drug-dependent, hypnotic, and muscle-relaxing side effects]), but they are not necessarily satisfactory.
- the present inventors have conducted repeated studies to develop a non-benzodiazepine compound as an anxiolytic, and as a result, succeeded in producing a compound having an excellent action, and completed the present invention.
- the present invention relates to the formulas
- X represents a cyclic group which may be substituted
- ⁇ represents canolepoxyl which may be esterified or amidated
- n n substituted with Kanorebamoiru is to provide a compound and a salt thereof represented by an integer of 1 to 3].
- the ring A may be substituted by one or two identical or different substituents. Chlorine as the halogen of the substituent, a bromine, fluorine, iodine.
- Examples of the alkano Iruamino, C 2 - 5 Anorekai Norea Mi Roh (eg, ⁇ Se Norea Mi Bruno, propionitrile - Norea Mi Bruno, Puchiri L-amino, etc.), and C-- 5- anole koxy canoleboninole (eg, methoxy canoleboninole, ethoxy-carbonyl noreboninole, f. Can be These substituents may be present at any position on the A ring, but in the case of Z force-CH CH-CH-CH-, at the 5- or / and 6-position as isoindolinone. Preferably it is present.
- 'Z is - (CH 2) m - when m is preferably 4.
- Examples of the cyclic group represented by X include an aryl group (eg, feninole, naphtinol), a heterocyclic group (eg, pyridinole, pyridazinole, villagininole, pyrimidininole, quinolyl, naphthyl) Dinyl, thiazoli / benzo, benzothiazolinole), C- 7 cycloanolekyi groups (eg, cyclopentyl, cyclohexinole, cycloheptyl) and the like, but notably feninole, pyridinole, quinoli / le, naphthyridinole. preferable.
- aryl group eg, feninole, naphtinol
- a heterocyclic group eg, pyridinole, pyridazinole, villagininole, pyrimidinino
- cyclic groups may have 1 to 3 substituents, such as halogens (eg, CI, Br, F, D).
- E - 4 Arukinore eg, Mechinore, Echinore, flop port Pinore, Lee Sopuropinore, Buchinore, I Sobuchinore
- C ⁇ - lambda Anorekokishi eg, main bets alkoxy, d preparative alkoxy, propoxy, isopropoxy
- Mechirenjioki sheet Fueno ⁇
- a Mi Roh, di C IL- 4 Anorekinorea amino e.g., Jimechirua Mi Bruno, Jechinorea Mino, Dipropionate Pinot Les amino, Jibuchinorea Mi
- cyclic groups mentioned above includes a] not unsubstituted or substituted with one halogen or C ⁇ - 4 is preferably those substituted with Anorekokishi.
- the carboxy group represented by Y may be esterified or amidated, and the esterified phenol group is represented by the formula
- the amidated carboxy group is represented by the formula
- R 1 is C ⁇ _ ⁇ Anorekiru in formula (a) (e.g., methylation, Echiru, propyl, Isofu. Mouth Pinore, Buchinore, Isobuchinore, tert- off * Chinore), ⁇ full Eninore one Rei_1 -4 Anorekiru (e.g., Benzinole), phenyl and the like.
- formula (a) e.g., methylation, Echiru, propyl, Isofu. Mouth Pinore, Buchinore, Isobuchinore, tert- off * Chinore
- Anorekiru e.g., Benzinole
- R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, Ci- 4 alkynole (eg, methinole, echinole, ph. Hinole, isof. Pinole), feninole
- C x _ 4 Anorekinore (eg, Benjinore, Fuenechinore, alpha-Mechinorebe Njiru) shows phenyl, Chiazorinore, the etc. benzothiazolyl 3 ⁇ 4, these groups, Such as halogen (e.g., C 1, B r, F, E), hydroxy, C i one 4 A Kokishi (eg, main butoxy, ethoxy, propoxy, I-propoxy), C 2 _5 ⁇ Honoré Koki Shikano levo Nino les (e.g., Methoxycanoleboninole, ethoxycanolebol), di ( 1- diguanolequinoleamino) (eg, dimethinoreamino, jetinoreamino) may have any substituents.
- halogen e.g., C 1, B r, F, E
- hydroxy e.g., C 1, B r, F, E
- An amino group may be formed, and such a cyclic amino group is usually a 5- to 7-membered ring and may contain N, 0 or S as a second hetero atom in addition to the above N.
- Cyclic amino group Specific examples of are: pyrrolidinole, piperidino, piperazinole, monoreholino, thiazolidinole,
- substituents may have 1-2 substituents, such as, for example, hydroxy, C14 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy) C14-anolequinole (eg, methinole, ethyl, propinole, isopropinole), C2-5-anolecoxica canoleboninole (eg, methoxycarbonylethoxyethoxy canoleponinole), feninole C1-anolequinole (eg, 'Phenetinole, methinolebenzinole), feninole, piricino, pyrisinole, etc.
- the linear group eg, fenidole
- the linear group eg, fenidole
- C It may have any substituents such as 1-4 alkynole, C14 anor
- the saturated hydrocarbon represented by CnH 2 n may be either straight-chain or molecular, and in particular, one in which n is 1 or 2 is preferable.
- the present invention compound ( ⁇ ) is, for example, a compound represented by the formula
- Q is C OOJR 4 (R 4 is lower alkyl shows a) or an CN] hydrolyzing the compound represented by Ri good necessary esterified or ami de of Can be manufactured.
- a one-branch type compound as a starting material (the compound described in Org. Chem., 26, 2273 (1961) Or according to, for example, JP-B-48-11940, JP-A-52-100495, Helv. Chim. Acta, 52, 2228 (1965) J. Hetelocycl. Chen3 ⁇ 4, 7, 1211 (1970). Chem. Ber, 4_0, 4850 (1907) or a general formula produced in accordance with these methods (starting from a compound of the formula (i), J. Org. Chem., 26, 2273 (1961) Ki It can be manufactured according to the method which has been performed.
- (Ea) is hydrolyzed in the presence of, for example, calcium carbonate, sodium hydroxide, hydroxylated potassium: (I -1) is obtained.
- This reaction is usually performed in a solvent such as methanol-etano-nore, tetrahydrofuran, and dimethylformamide.
- the reaction temperature is in the range of ⁇ 10 to 100 ° C., and is usually between room temperature and the boiling point of the solvent (eg, methanol).
- a compound (I-1) in which n is 2 can be produced by the following reaction using the compound of the general formula (V) as a starting material.
- Ms represents a methanesulfonyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
- reduction of (V) with, for example, lithium hydrogen hydride gives a compound of the general formula (VI).
- Can be This reaction is carried out in tetrahydrofuran s The reaction rate may be adjusted by cooling or heating as necessary.
- (VI) is reacted with methanesulfonyl chloride in pyridine to give mesylate, which is then reacted with lithium cyanide to give a compound of the general formula ( ⁇ -b: This reaction is carried out by ripening and refluxing using hydrated methanol or ethanol as a solvent.
- ( ⁇ -b) is converted to a compound (1-1) in which II is 2 by a hydrolysis reaction.
- the hydrolysis reaction can be carried out under general hydrolysis conditions for nitrile groups, such as heating under reflux in concentrated hydrochloric acid.
- a compound (I-1) in which n is 3 can be produced by the following reaction using the compound of the general formula (VB) as a starting material.
- the compound of the formula (I) is reacted with sodium iodide under heating in an organic solvent such as acetone, dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like, and heated to lead to Yoi-Dani, which is then converted to malonic acid.
- Reaction with diesters eg, dimethyl methyl malonate, getyl malonate
- compounds of general formula ⁇ ⁇ (IX) is firstly led to ( ⁇ -C) in the same manner as in the case of producing (I-i) from (V), and gives a compound (I-1) in which n is 3 by a hydrolysis reaction.
- R 1 has the same meaning as described above] to give an ester to form an ester.
- an ester (I-2) can be obtained by heating a mixture of both in the presence of a catalyst.
- the reaction is usually promoted by using an excess of alcohol (X) and azeotropically removing water produced by the reaction.
- X alcohol
- Another method for producing (I-2) is, for example, a method in the presence of a dehydrating reagent such as dicyclohexyl carbodimid or carbodidimidazole. This reaction is usually performed in pyridine, but inhibits this reaction
- reaction temperature is in the range of about ⁇ 20 to about 150, usually at room temperature.
- Reactive derivatives of (I-1) include, for example, acid halides (eg, acid chlorides and acid glomids), obtained by dehydrating one molecule of water from two molecules of (I-1). Acid anhydrides, and mixed acid anhydrides in which the hydrogen of the carboxyl group of (I-1) is replaced with, for example, an ethoxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or the like. Is received.
- acid halides eg, acid chlorides and acid glomids
- the reaction of these with alcohol (X) can usually be carried out in any solvent which does not interfere with the reaction, for example, ether, benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane, chlorophonolem, dimethinoleformamide, etc. You.
- This anti- ⁇ is carried out as necessary, for example, in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, 4- dimethylaminopyridine, disopropynoleethylamine, or triethylendamine, and the reaction temperature is -1. 0 to 100 ° C, preferably 0 to 3 ° C. C.
- (I-2) is also an alkali metal salt of (I-1) (eg, sodium salt) or a salt of formula (I-1).
- R 1 has the same meaning as described above, and B represents a halogen].
- (I - 2) especially R 1 is a compound of a tertiary butyl group in ( ⁇ - 1) can also be prepared in cowpea to be added to the I isobutylene. This reaction is carried out in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid or boron trifluoride.
- an acid catalyst such as sulfuric acid or boron trifluoride.
- the corresponding ester (I-2) can also be produced by using di-lower alkyl ester of maleic acid or other various esters. can do.
- Examples of the reactive derivative at the carboxyl group of the compound ((-i) include diacylimidoesters (eg, N-hydroxysuccinate imide ester, N-hydroxyphthalenolate imide ester, N-disulfide ⁇ -X-yl) -Norbornene-2,3-dicarboximide ester).
- the reaction is usually carried out in a solvent such as dichloromethane, tetradrofurofurane, chloroform, dimethylformamide.acetonitrile, but any solvent can be used as long as the reaction is not inhibited.
- reaction humidity is usually -10 to 100. It is about C, preferably 0 to 30.
- dehydrating reagents such as di-c-c-hydroquinone, carbodizimidazole, getyl cyanophosphate, and diphenylphosphoryl azide Perform the reaction in the presence of.
- reaction can be carried out in the presence of a base such as pyridine, picoline, triethylamine, sodium hydroxide, and carbonic acid.
- a base such as pyridine, picoline, triethylamine, sodium hydroxide, and carbonic acid.
- the reaction temperature is usually about -20 to 150.
- the reaction is carried out in the range of c, and the reaction proceeds sufficiently at most room temperature.
- This reaction is carried out in an organic solvent such as toluene, ethyl sulphate or methoxetane, but any other organic solvent may be used as long as the reaction is not inhibited.
- the reaction temperature is usually from 10 to 120.
- carboxylic acid by hydrolysis, and then is converted to a reactive derivative such as an acid chloride or a mixed acid anhydride.
- Reaction of the carboxylic acid with an amine in the presence of an acid activator such as carboninoresimidazole or getyl cyanophosphate to form an amidated carboquinol.
- R 1 is as defined above, is a known compound.
- the compound represented by the formula [wherein £ 2 and R 3 are as defined above] is a novel compound, for example, an ffi-halogeno tannic acid amide compound
- triphenylphosphine are prepared by a method known per se, for example, toluene, benzene'ethyl acetate, acetonitrile or dimethylformamide in 10 to 120 ° C
- the compounds of the present invention (1) ie, compounds (I-1), (I-2) and (I-3), obtained by the above-mentioned reactions can be separated and purified by publicly known means (eg, extraction, re-extraction). It can be isolated from the reaction solution by crystallization or column chromatography (-).
- (1-1) in which Y is a carboxyl group can be isolated as a salt, for example, a metal salt such as sodium, potassium, and calcium.
- compound (I) of the present invention when compound (I) of the present invention is basic, it can be isolated in the form of a salt with an acid. (Eg, hydrochloride, nitrate, phosphate, hydrobromide, etc.) or salts with organic acids (eg, acetate. Fumarate, maleate; succinate, tartrate, And pharmaceutically acceptable salts thereof. '
- the compounds of the present invention have optical isomers, and both of these isomers and racemates are naturally included in the scope of the present invention.
- (I) is usually obtained as a racemic form, but if desired, it can be separated into two optically active forms by a conventional optical resolution method. Obtainable.
- the compound (1) acts on the central nervous system and has a strong anti-anxiety effect in an anti-conflict test in rats.
- the compound of the present invention has a minimum lethal dose (MLD) of at least 500 in Max and a minimum effective dose (MED) of 2.5 / or less in rats, has an extremely wide drug safety range, and is currently marketed as an anxiolytic. Compared to other benzodiazepines, it has a very weak side effect of hypnosis and muscle relaxation, and is safe and mournful as an anxiolytic for dairy animals including humans.
- Target disease names include, for example, autonomic nervous system dysfunction, neurogenic vomiting, neurodermatitis, alopecia areata, neurogenic angina pectoris, dyspnea nervosa. And the ability to use in the prevention or treatment of these diseases.
- the compound also has an anticonvulsant effect, and can be used, for example, in epilepsy and traumatic spasticity.
- This compound is orally or parenterally administered to mammals including humans in various forms such as tablets, granules, capsules, injections, and suppositories.
- the dosage varies depending on the type of disease, symptoms, etc., but the body weight per day for animals is usually about 0.01 to 50, and for humans 0.1 to 100 per day for adults. , Preferably 0.5 to 20-
- the compounds (I-11) and (I-12) of the present invention are useful compounds as intermediates for producing (I-3).
- the pharmacological properties of the compound (I) of the present invention were examined by measuring the ability of radiolabeled diazepam to displace the benzodiazepine receptor.
- Triethylbumin 1 was added to a solution of 0.62 and methylene chloride 30 and the above-mentioned acid chloride was added thereto little by little while stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, 100 ⁇ of methylene chloride was added, washed with water, dried, and the solvent was distilled off to obtain 1.8 crystals. It was purified by recrystallization from ethyl acetate.
- the product is washed 7 times, dried and recrystallized from methanol (1: 3) to give 2- (4-methoxyphenyl) 13-year-old oxo 4,5,6,7-tetrahdroisoin Lin monoacetic acid 2.4 6? was gotten.
- Example 2 In the same manner as in Example 1, 3- (1-)-(7-gross, 1,8-naphthyridine-12-inole) -isoin-dolin-1-acetic acid and N-methinolepione Lazino, et al. Obtained.
- Example 18 In the same manner as in Example 8 (b), 2- (2-methylquinolin-1-yl) -1-hydroxy-isoindolin-1-one and pyridinocanolevoninolemethylene triphenylphosphorane were used to form 2- (2-Methinolequinoline 4-inole)
- the corn starch of (1), (2) and 17 are mixed and granulated together with the base made from the corn starch of 7 and the corn starch of 5 da
- novel condensed pyrrolinone derivative (I) provided by the present invention has an excellent pharmacological action and is useful as a pharmaceutical or the like.
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Description
明 細 縮合ピロ リ ノ ン誘導体
技術分野
本発明は医薬またはその中間体として有用な新規縮合ピロリノ ン誘導 体に関する。
背景技術
従来、 抗不安剤としてはべンゾジァゼピン系化合物が一般に用いられ 'ているが、薬剤依存性や催眠作用、 筋弛緩作用るどの副作用があ])、必 ずしも満足すべきものとはいえ ¾い。 本発明者らは非べンゾジァゼピン 系化合物を抗不安剤として開発すべく研究を重ねた結果、 優れた作用を 有する化合物の製造に成功し、 本発明を完成した。
発明の開示 、
本発明は式 ，，
〔式中、 Xは置換されていてもよい環状基を、 Υはエステノレ化または ア ミ ド化されていても よいカノレポキシルを、— Ζは— CH=CH— CH=CH— ， — S— (CH2) 一 S— ( ^は 1〜 3の整数 )、 一 N = CH— CH-N— または
-(CH2)m - ( mは 3〜 5の整数）で表わされる基を示し、 A環はハロ ゲン ， エ ト ロ ， ァ ミ ノ ， アルカ ノ ィノレア ミ ノ ， ァノレコキシ力ノレボ二ノレ ， 力ノレボキシまたはカノレバモイルで置換されていてもよい n nは 1〜3の 整数を示す〕で表わされる化合物およびその塩を提供するものである。
Ο ΓΙ
■■ 圓 · '" "'■
上記式 (I)に関し、 A環は 1 ~ 2個の同一または異なる前記置換基で置 換されていてもよい。かかる置換基のうちハロゲンとしては 塩素，臭 素， フッ素，ヨウ素があげられ、 アルカノ ィルァミノとしては、 C 2— 5 ァノレカイ ノレア ミ ノ（例、 ァセ ノレア ミ ノ ， プロ ピオ-ノレァ ミ ノ ， プチリ ルァミノなど）があげられ、 ァノレコ キシ力ノレボニルとしては Cゥ— 5ァノレ コキシカノレボニノレ (例、 メ ト キシカノレボニノレ ， ェ ト キ-シ力ノレボニノレ ， フ。 口ポキシ力ノレボニルなど）があげられる。 これらの置換基は、 A環のい ずれの位置に存在してもよいが、 Z力ー C H=CH— C H-CH—の場合、 イ ソ イ ンドリノ ンとして 5位または/および 6位に存在することが好ましい。
' Zが- ( CH2 ) m― である場合 mは 4であることが好ましい。 Zとして は、 と ]9わけ一 CH=CH— CH-C H—であるか、 一 S— ( CH2 ) 一 S— ( とし ては、 1または 2が好ましい）であることが好ましい。
Xで示される環状基としては、 たとえばァリール基（例、 フ エ二ノレ ， ナフチノレ )、異項環基 (例、 ピリ ジノレ ， ピリダジニノレ， ビラ ジニノレ， ピ リ ミ ジ二ノレ ， キノ リ ル ， ナフチリ ジニル， チアゾリ /レ ， ベンゾチアゾリ ノレ） 、 C ー 7 シクロアノレキル基（例、 シクロペンチ ， シク ロへキシノレ， シクロへプチル ）などがあげられるが、 と わけフ エ二ノレ ， ピリジノレ ， キノリ /レ ， ナフチリジニノレが好ましい。 これらの環状基は 1 ― 3個の置 換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 たとえばハロゲン (例、 CI , Br， F , ェ ）、 。ェ— 4アルキノレ （例、 メチノレ， ェチノレ ， プ 口ピノレ， イ ソプロピノレ， ブチノレ ， ィ ソブチノレ ) 、 C丄— Λ ァノレコキシ (例、 メ ト キシ ， エ ト キシ ， プロポキシ ， イソプロポキシ） 、 メチレンジォキ シ ， フエノ キ 5 ， ベンジノレオキシ ， ヒ ドロキシ ， C 2_5 ァノレカノ ィルォ キシ（例、 ァセ トキシ ， プロピオニノレオキシ ， ブチリ ノレオキシ） ， ア ミ ノ ， ジ C IL— 4ァノレキノレア ミノ（例、 ジメチルァ ミ ノ ， ジェチノレア ミ ノ ，
ジプロピノレアミノ ， ジブチノレア ミ ノ ） 、 ω—ヒ ドロキシー C !_3ァノレキ
/レ (例、 ヒ ドロキシメチノレ ， ヒ ドロキシェチル ) ， Cゥ— 5 ァノレ力ノィル (例、 ァセチノレ ， プロピオ二ノレ ， ブチリ ノレ ） 、 ベ ンゾィノレ ， ア ミ ド ， 二 トロ ， シァノ ， ト リ フノレオロメチノレ ， 0 χ _4 ァノレキノレチ才 （例、 メチノレ チ才 ， ェチノレチォ ， プロピノレチ才 ， ブチノレチ才 ) 、 C 2一 5ァノレ^ 7イノレー ( ェー 3ァルキノレ (例、 ァセチノレオキシェチル ， プ αピオ-ノレォキシメチ ル ) 、 C。— 5ァノレ力ノィルァ ミ ノ （例、 ァセチノレア ミ ノ ， プロピ才ニル ァ ミノ ） ， アルコキシ力ノレボ二ノレ（例、 メ トキシカノレボニル， ェ トキシ 力ルボ -ル） ¾どがあげられる。
• 前記した環状基は、 と ]わけ無置換であるか 1個のハロゲンまたは C^— 4ァノレコキシで置換されたものが好まし 。
Yで示されるカルボキシノレ基はエステノレ化またはァミド化されていて もよく 、 エステル化された力 ノレボキシノレ基は式
— C O O R 1 (a)
で表わされ、 ァ ミ ド化されたカルボキシノレ基は式
- C。N ^3 ） で表わされる。
式 (a)における R 1 は C丄ー ァノレキル（例、 メ チル，ェチル ， プロピル, ィソフ。口 ピノレ ， ブチノレ ， ィソブチノレ ， tert- フ *チノレ ) 、 ■フ ェニノレ一 〇1ー4ァノレキル（例、 ベンジノレ ） 、 フエニルなどを示す。
式 )における R2および R3は同一または異なって水素， C i— 4 アルキ ノレ (例、 メチノレ , ェチノレ ， フ。ロ ヒノレ ， イソフ。口ピノレ ) 、 フ エ二ノレ一
C x _4 ァノレキノレ（例、 ベンジノレ ， フエネチノレ ， α—メチノレべ ンジル ) 、 フエニル ， チアゾリノレ ， ベンゾチアゾリル¾どを示し、 これらの基は、
たとえばハロゲン（例、 C 1 ， B r， F , ェ）、 ヒドロキシ ， C i一 4ア コキシ (例、 メ トキシ ， エトキシ ， プロポキシ ， ィ プロポキシ ) ， C2_5 ァノレコキシカノレボニノレ（例、 メ トキシカノレボニノレ， ェ トキシカノレ ボ-ル） 、 ジ（ 1— Λ ァノレキノレア ミノ （例、 ジメチノレア ミノ ， ジェチノレア ミノ ） どの置換基を有していてもよ 。 - また、 と は ,する Nと共に環状アミノ基を形成していてもよ く、 かかる環状アミノ基は通常 5— 7員環で上記 Nの他に第 2ヘテロ原 子として N ， 0または Sを含有していてもよ 。 環状ァミノ基の具体例 としては、 ピロリ ジニノレ ， ピぺリジノ ， ピペラジニノレ ， モノレホリ ノ ， チ ァゾリジ-ノレ ，
へキサヒ ドロアゼピニル ¾どがあげられる。 これらの リ基は 1 - 2 個の置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 たとえばヒ ド ロキシ ， C 1一 4アルコキシ（例、 メ トキシ ， ェ トキシ ， プロポキシ ，ィ ソプロポキシ）、 C 1一 4ァノレキノレ（例、 メチノレ ， ェチル， プロピノレ ，ィ ソプロピノレ ） 、 C 2 - 5ァノレコキシカノレボニノレ（例、 メ トキシカルボニル ェ トキシカノレポ二ノレ ) 、 フエニノレー C 1 - ァノレキノレ (例、ベンジノレ ' フ エネチノレ , ーメチノレベンジノレ ) 、 フエ二ノレ ， ピぺリシノ ， ピリシノレる どがあげられ、 これらのうち瑷状基（例、 フエ二ル¾ど）はさらにハロ ゲン ， ヒ ドロキシ ， C 1 - 4アルキノレ ， C 1一 4ァノレコキシ ， ト リ フノレ オ 'ロメチル どの置換基を有していてもよい。
CnH2 n で表わされる飽和炭化水素 は直鎮状、 分子状のいずれでも よぐ、 とりわけ nが 1または 2であるものが好ましい。
本発钥化合物 (ί)は、 たとえば 式
〔式中、 各記号は前記と同意義、 Qは C OOJR4 ( R4は低級アルキル を示す）または C Nを示す〕で表わされる化合物を加水分解し、 必要に よ りエステル化またはアミ ド化することにより製造することができる。
具体的には、
(1) Yがカルボキシル基である化合物 ( 1)、 するわち式
OMPI
〔式中、 各記号は前記と同意義〕の化合物は次の反応によつて製造し得 る
• n = 1
i
'
〔反応式中、 各記号は前記と同意義、 RQは低級アルキル基を示す〕 出発物質となる一股式 ( の化合物は Org. Chem.,26 ,2273(1961)に 記載されている方法に準じて製造するか、 たとえば特公昭 48--11940， 特開昭 52 - 100495号公報、 Helv. Chim. Acta, 52, 2228 ( 1965) J. Hetelocycl. Chen¾ ,7,1211(1970). Chem. Ber , 4_0 , 4850 (1907)に記載された方法またはこれらに準じて製造される一般式 (liの ィ匕合物を出発原料とし、 J. Org. Chem. ,26 ,2273(1961 )Ki されている方法に従って製造することができる。
0
〔式中、 各記号は前記と同意義〕 Q
—股式 ( の化合物を低級アル力ノ -ル（ RQ OH)に溶解し、 触媒量の 濃塩酸を加えて加熱すれば容易にアルキルェ-テル (IV)が得られる。 （[V)は 通常のフ リ —デルクラフッ反応の条件、 たとえばジクロロメ タ ンも しくはジクロロェタンを溶媒として塩化アルミ二クムの存在下にマロン
酸ジエステノレ（例、 マロン酸ジメチル ， マロン酸ジェチノレ） と反応させ ることによって化合物 (V)に導かれる。 次に (V)をジメチルスルホキサイ ド 中、 当量より少し多い塩化ナ トリクムと水の存在下に 170 - 180°cに 加熱すると（tt-a)^'得られる。 ついで（E-a)を、 たとえば炭酸カ リ ， 水酸化ナ トリクム ，水酸化力リクム： ¾どの塩基の存在下で加水分解する と（ I -1 )が得られる。 本反応は通常メ タノ —ル ' ェタノ -ノレ ， テ トラ ヒ ドロフラン ，ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中で行われる。 反応温 度は- 10て〜 100°cの範囲が いられ、 通常は室温から溶媒（例、 メ タノ -ル）の沸点の間で行われる。
• n = 2の場合
この場合は前記一般式 (V)の化合物を出発物質として、 下記の反応によ つて nが 2である化合物（ I - 1 )を製造することができる。
( ( 1)
- b) ( i-l)n = 2
〔反応式中、 Msはメタンスルホニル基を、 他の記号は前記と同意義〕 するわち (V)を例えば、 水素化ホク素リチウムで還元することにより一 般式 (VI)の化合物が得られる。 本反応はテ トラヒ ド σフラン中、 通常室温
で実施されるが、 必要に応じて冷却または加温により反応速度を調節し てもよい。 （VI)にピリジン中でメタンスルホニルク口 ·リ ドを反応させてメ シレ-ト娜とし、 これにシアン化力 リ クムを反応させると一般式（Π-b: の化会物が得られる。 本反応は含水のメタノ -ノレまたはェタノ -ル ¾ど を溶媒とし、 加熟還流することによって行われる。 かくして得られた
(ΙΙ-b)は加水分解反応によって IIが 2である化合物（ 1- 1 )に導か れる。 該加水分解反応はたとえば濃塩酸中での加熱還流 ど二トリル基 の一般的る加水分解条件で実施することができる。
• n = 3の場合
この場合は前記一般式 (VB)の化合物を出発物質として下記の反応によつ て nが 3である化合物（ I - 1 )を製造できる。
GX)
(11-c) ( l-l)n = 3
〔反応式中、 各記号は前記と同意義〕
す ¾わち式 ( の化合物をァセトン ，ジメチルホルムアミ ド，テ トラヒ ドロフランるどの有機溶媒中でョゥ化ナトリゥムと加熱下に反応させて ヨウィ匕物護に導き、 次にこれをマロ ン酸ジエステル（例、 マロ ン酸ジメ チル， マロン酸ジェチル）と反応させると一般式 ωの化合物が得られる <
(IX)は (V)から（ I - i )を製造する場合と同様にして、 まず（ Π - C ) に導 かれ、 加水分解反応によって nが3である化合物（ I - 1 )を与える。
(2) Yがエステル化されたカルボキシル基である化合物 (1)、 すなわち式
〔式中、 R1は前記と同意義〕の化合物は、 上記 (1)で得られるカルボ
'ン酸（ I - 1 )またはその反応性誘導体を式
R1 OH (X)
〔式中、 R1は前記と同意義〕で表わされるアルコ -ルと反応させてェ ステル化することによ 製造し得る。
カルボン酸（ I - 1 )をアルコ -ル (X)と反応させる場合は両者の混合物 を触媒の存在下に加熱することによってエステル（ I - 2 )が得られる。
該反応は通常過剩のアルコ -ル (X)を用い、 反応によって生成する水を共 沸によつて除去することによつて促進し得る。 触媒としては硫酸，塩酸
どの無機酸，パラ トルエンスルホン酸， トリフルォロ酢酸無水物， ト リフルォロメタンスルホン酸無水物 どの有機酸またはその無水物， ス ズ， コパノレト ，鉄，アルミ二クム どの重金属の塩（例、 BuSnOsH , Bu 2 SnO ) どがあげられる。 （ I - 1 )にアルコール (X)を反応させて
( I - 2 )を生成せしめる別の方法としては、たとえばジシクロへキシル カルボジィ ミ ド， カルボ二ルジィ ミダゾ-ルなどの脱水試薬の存在下に 行う方法がある。 本反応は通常ピリジン中で行われるが、 本反応を阻害
OM?I 一
し い限り他のいずれの有機溶媒も使用され得る。 反応温度は- 2 0 〜1 5 0て 程度の範囲で、 通常は室温で好都合に行われる。
また、 （ I - 1 )の反応性誘導体としては、 たとえば酸ハライ ド（例、 酸ク Dリ ド，酸グロミ ド）、 （ I— 1 ) 2分子から水 1分子を脱水するこ とによって得られる酸無水物， （ I - 1 )のカルボキシル基の水素が、た とえばェ トキシカルボニル基 , ィ ソブチルォキシカルボニル基，ベンジ ルォキシカルボ二ル基 どで置き換えられた混合酸無水物 どが挙げら れる。 これらとアルコ-ル (X)の反応は通常、 たとえばェ-テル ，ベンゼ ン ， テ トラヒ ドロフラン ， ジク ロ ロメタ ン ， クロロホノレム，ジメチノレ .ホルムアミ ド ど本反応を阻害しないあらゆる溶媒中で行うことができ る。 本反 βは必要に応じて、 たとえばピリジン ， ト リェチルァミ ン ， 4 一ジメチルァミ ノ ピリジン ， ジィ ソプロピノレエチルァミ ン ， ト リ ェチレ ンジァミンなどの塩基の存在下に行われ、 反応温度は - 1 0て〜 1 0 0 °C 程度、 好ましくは 0て〜 3ひ。 Cである。
( I - 2 )はまた（ I - 1 )のアルカ リ金属塩（例、 ナ ト リ ウム塩） あ るいは锒塩に式
R1 - B 00)
〔式中、 R1は前記と同意義、 Bはハロゲンを表わす〕で表わされる ハロゲン化物を反応させることによつても製造することができる。
( I - 2 )において特に R1が第三級ブチル基の化合物は（〖 - 1 )をィ ソブチレンに付加させることによつても製造できる。 本反応は硫酸，三 弗化ホク素の如き酸触媒の存在下に行われる。
さらに、 前記の化合物 (IV)から（ H - a )を合成する工程においてマ Dン 酸ジ低級アルキルエステルやその他の種々のエステルを用いることによ つても対応するエステル（ I - 2 )を製造することができる。
(3) Yがアミ ド化されたカルボキシル基である化合物な)、 す わち式
〔式中、 各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物は、 上記，式 (1)
.で得られるカルボン酸（： 1— 1 ) またはその反応性誘導体に式
〔式中、 各記号は前記と同意義〕で表わされるァミン化合物を反応さ 'せることによ 製造し得る。
上記化合物（ ί - i )のカルボキシル基における反応性誘導体としては ジァシルイ ミ ドエステル類（例、 N-ヒ ドロキシコハク酸ィ ミ ドエステ ノレ ， N—ヒ ドロキシフタノレ酸ィ ミ ドエステノレ ， N — 匕 ド σキシ一 5 ーノ ルボルネン— 2 , 3 —ジカルキシィ ミ ドエステル） どがあげられる。 反応は通常たとえばジクロロメ タン ， テ ト ラ匕 ドロフラン ， クロ口ホル ム ， ジメチルホルムアミ ド . ァセ トニ ト リル どの溶媒中で行われるが' 本反応を阻害しない限りあらゆる溶媒が使用できる。 本反 は必要に it、 じて、 たとえばピリ ジン ， トリェチルァミ ン ， 4 -ジメチルァミ ノピリ ジン ， ジイ ソプロピルェチルァミ ン ， ト リ エチレンジァミ ン ，炭 カ リ クム ，水酸化ナ トリ クムるどの塩基の存在下に行われる。 反応湿度は通 常- 1 0て〜 1 0 0。C程度、 好ましくは 0て〜 3 0 である。 （ I - 1 )を反 応性誘導体とせずに、 そのまま闬いる場合は、 たとえばジシク cへキン ノレ力ノレボジィ ミ ド ， カルボ二ルジィ ミ ダゾ一ル ， シァノリン酸ジェチル， ジフエニルホスホリルアジド¾どの脱水試薬の存在下に反 を行う。
また、 たとえばピリジン ， ピコ リン ， ト リェチルァ三ン，水酸化ナ ト リ クム，炭酸力リクム どの塩基の存在下に反応させる 'こともできる。 反 -応温度は通常約- 2 0て〜 1 5 0。cの範囲で行われ、 ほとんどの場会常温 でも充分反応が進行する。
さらに nが 1である化合物 (I)は、 別途、 前記した化合物 (I)を式
〔式中： Yは前記と同意義〕で表わされる化合物と反応させることに より一工程で製造することができる。
本反応はたとえばトルエン，醉酸ェチル ，メ トキシェタン等の有機溶 媒中で行われるが、 本反応を阻害しない限リ他のいずれの有機溶媒も 使用され得る。 反応温度は通常 1 0 ~ 1 2 0 である。 ¾お Γがエステ ル化されたカルボキシル（ I - 2 , η= ι )の場合はこれを一旦加水分解 によってカルポン酸とした後、 酸塩化物、 あるいは混合酸無水物等の反 応性誘導体としてアミ ン類と反応させるか、 カルボニノレジィミダゾ-ル またはシァノリン酸ジェチル どの酸活性化剤存在下に上記カルボン酸 とアミン類を反応させることによつても Yがアミ ド化されたカルボキン ルである化合物（ I - 3 ,
)に導くことができる。
上記化合物 0CIDの中、 式
PhaP^HCOOR1 ( - 2 )
〔式中、 R1は前記と同意義〕で表わされる化合物は公知化合物であ
1)例えば He lv . Chim, Ac t a , ϋ , 1242 ( 1957 )に記載された方 法によ 製造することができる。
また、 式
OMPI
〔式中、 £2,R3は前記と同意義〕で表わされる化合物は新規化合物で あり、 例えば、 ffi-ハロゲノ醉酸アミ ド化合物
〔式中、 B はハロゲンを示し、 R2,R3は前記と同意義〕と トリフエ ニルホスフィ ンを自体公知の方法、 たとえばトルエン，ベンゼン '酢酸 ェチル ， ァセトニ トリルあるいはジメチルホルムァミ ド中 10〜120°C
〔式中、 B , R2, R3は前記と同意義〕を、 自体公知の方法、 たとえ ば水溶液中 . 0〜50°Cでアル力リたとえば水酸化ナ トリクム、水酸化力 リクムを作用させることによ 製造することができる。
本化合物（XI— 3)は、 本発明の化合物（ I:n = l )の製造中間体 とし て有用であるのみ ¾らず、 種々のアルデヒ ドゃケ トンを反応させること により対応するメチレンカルボキサミ ドを製造することができ、 種々の 化合物の合成中間体としても有用である。
上記の各反応によって得られる本発明化合物 (1)、 す わち化合物（ I - 1 )、 （ I - 2 )および（ I -3 )は、 自体公知の分離精製手段（例、 抽 出，再結晶， カラムク πマ トグラフィ - )によって反応液から単離する ことができる。
本発明化合物のうち Yがカルボキシル基である（ 1- 1 )は塩、たとえ ばナ ト リウム ， カリ クム ， カルシクムるどの金属塩として単離すること もできる。 また、 本発明の化合物 (I)が塩基性である場合には酸との塩の 形で単離することもでき、 かかる塩としては、 たとえば無機酸との塩
(例、 塩酸塩，硝酸塩， リン酸塩，臭化水素酸塩 ど）あるいは有機酸 との塩（例、 酢酸塩 . フマ-ル酸塩，マレイン酸塩；シュク酸塩 '酒石 酸塩，メタンスルホン酸塩 ど）の医薬として許容される塩があげられ る。 '
また、 本発明の化合物には光学異性体が存在するが、 これらの異性体 およびラセミ体のいずれもが当然本発明の範囲に包含されるものて'ある。 上記の各方法にお ては、 通常 (I)はラセミ体として得られるが、 所望に より光学分割の常法によつて二種の光学活性体に分割することができる し、 光学活性体を得ることができる。
' 末 明の化合物 (1)、 とりわけ（ I - 3 )は中 神経系に作用し、ラット に けるアンチコンフ リク ト試験において強い抗不安作用が認められる。 本発明の化合物は最小致死量（MLD )がマクスにおいて 5 0 0 以上、 最小有効量（MED )がラットにおいて 2. 5 / 以下で、 薬剤安全域は 極めて広く、 まえ現在抗不安剤として市販されているベンゾジァゼピン 系薬剤と比較して副作闬としての催眠作用，筋弛緩作用が極めて弱く、 人を含む 乳動物の抗不安剤として安全かつ有弔である。 対象疾患名と しては、 たとえば自律神経失調症 ,神経性嘔吐症，神経性皮膚炎，円形 脱毛症，神経性狭心症，神経性呼吸困難症 ¾：ど氇々の心身症 ,不安神経 症があげられこれらの病気の予防または治療に用いること力；できる。 また 本化合物には抗痙れん作用も認められ、 たとえばてんかん、 外傷性痙れん などに用いることもできる。 本化合物はたとえば錠剤'穎粒剤.カプセル剤， 注射剤 ·坐剤など種々の剤型で人を含む哺乳動物に経口的もしくは非経口 的に投与される。 投与量は病気の種類，症状などにより異なるが動物に 対しては 1日につき体重 1 当 通常約 0. 0 0 1〜5 0 、 人に対しては 成人 1日当り 0. 1〜： 1 0 0 ，好ましくは 0. 5〜 2 0 で る-
O PI
また、前述の製造法からも明らかるように、本発明化合物（ I一 1 ) および（ I一 2 )は（ I — 3 )の製造中間体としても有用 化合物であ
O
は下に試験例、 参考例、 実施例 ¾どを示して本発明をさらに具体的に 説明するが、本発明がこれらの範囲に限定されるものではるい。
発明を実施するための最良の形態
試験例
本発明化合物 (I)の薬理学的性質を放射性物質で標識されたジァゼパム のべンゾジァゼピン受容体からの置換能を測定することによって検討し
〔試験法〕
Specif i c benzodiazepine receptor bindingは C. Braes t— rup and R. F. Sq iras ( European J, Pharmacol, , vol. 48 , 263-270 , 1978 )の方法に準じて行なった。 す わち、 9〜1 0週 令の S D系雄性ラッ トの大脳皮質から得られた粗ミ トコ ンドリァ画分を 5 0 mM Tri s-HCl buffer ( pH 7. 4 )で懸濁し、数種類の濃度の 被検薬物と 一 diazepam (最終濃度 2 nM)を 4 °C 20分間 incubate した その後この懸濁液を atmanGFZ!B glass fiber ilter で ろ過し、 filter上の 3H— diazepamの放射活性を液体シンチレーショ ン法で測定した。 3H - diazepam binding 量を 5 0 %抑制する場合の 被検薬の濃度を IC50値とした。 '
へ V '
c試験結果 第 1
C 3H〕 diazepamの specific bindingに対する効果
化合物 (I) ICso
A環 X η C nM:
OMPI O
実施例 1
3 -ォキソー 2—フエニルイ ソィヅドリ ン - 1 -醉酸
(a) 3 -ヒ ドロキシー 2—フェニルイ ソイ ン ドリン - 1一オン 275»をメ タノ-ル 300 に溶解し、 これに濃塩酸 1 を加えて 1.5時間加熱還 流した。 メタノ -ル 200 を減圧下に留去し、 残留物に飽和炭酸水素 ナトリクム溶液 500^を加えて酢酸ェチルで抽出した。 水洗 .乾燥後 溶媒を留去すると 3 -メ トキシ— 2 -フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン - 1 一才 ンの結晶 28 が得られた。酢酸ェチルから再結晶、 融点 8 3 - 8 4て 元素分析値 C H13N02 .
' 計算値： C , 75.30 = H,5.48 ： N, 5.85 実験値： C , 75.57
H.5.33： N.5.93
(b)上記生成物 8. 3$\ ジェチルマロネー ト 6.7 、 ジクロロェタン 50 の溶液を塩化アルミ二クム 7.5 、 ジク口 oェタン 8ひ の懸濁液に室 温でかきまぜ がら滴下した。 滴下後、 4 0分間加熱還流し、 ついで反 応液を冷却した後、 6 Ν塩酸 300^を加えて、 室温で 1時間かき混 ぜ た。 ジクロロェタン 150^を加えてよく振り混ぜ、 有機層を分取した。 水 ,炭酸水素ナトリクム水溶液 .水で順次洗浄し、 乾燥後溶媒を留去す ると油状物として 3 -ォキソ - 2 -フエニルイ ソイ ン ドリ ン— 1 -マロ ン酸ェチルエステル 10.5 が得られた。
(c) 上記生成物 10.5 をジメチルスルホキサイ ド 20 に溶解し、 水
0.51 、 塩化ナ ト リ ウム 1.7 を加えて 170て〜 180。C に加熱し ¾がら 3時間かき混ぜた。 冷後反応液を氷水 500 に注入し、 酢酸ェ チルとエ-テル 1 ： 1の混合物 400 を用いて抽出した。 水 脱水 後溶媒を留去すると残留物は結晶化した。 へキサンで洗ってろ取すると
ΟΜΡΙ
3 -ォキソ— 2—フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン — 1一酢酸ェチノレエステノレ 5.6 " が得られた。 エーテルから再結晶して精製した。 融点 109て〜 110 元素分折値 C18H17N03:計算値： C , 73.20 ： H , 5.80： N.4.74 実験値： C ,.72.89 ： H, 5.61： N.4.79
(d) 上雲己結晶 5 をメタノール 50 に溶解し、 これに 15 炭酸カリ クム水溶液を 15 加えて 1.5時間加熱還流した。 メタノ -ルを減圧下 に留去し、 残留物に水 100^，ヱ-テル 100^を加えて振 混ぜた。
水層を分取し、 濃塩酸を加えて酸性にし、 折出する結晶をろ取、 乾燥し た。 メタノ -ルと酢酸ェチルから再結晶して精製すると題記化合物が得 ちれた。 融点204〜205て，収量3.8 ，元素分析値 C16 ¾3 N33：計 算値 C .71.90： H.4.90： N.5.24：実験値 C , 72.07:Η,5.00:Ν,5·30 実施例 2.
実施例 1と同様にして 3― ヒ ドロキシ— 2—置換フエ二ルイ ソイ ン ド リ ン- 1 -オンよ 下記の 3 -ォキソ - 2 -置換フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン - 1 -酢酸が得られた。
i) 3 -ォキソ一 2 - ( 2 -クロ口フエニル ） イ ソイ ン ド リ ン一 1—酢 融点 163 - 165て 元素分析値 C16 H12 N03 Q
計算値 C , 63.82： H, .00： N.4.64
実験値 C , 63.79： H.4.12： .4.77 ii) 3—ォキソ - 2—（3 —クロ口フエニル） イ ソイ ン ドリ ン一 1ー詐 融点 157-160°C 元素分析値 C16 H12 N03C1
計算値： C , 63.69： H, 4.00： N, 4.64
OMPI
実験値： C , 63.82 ··Η,4.04 :Ν,4.46
(1) 3—ォキソ一 2 — ( 4 -クロ口フエニル）イ ソィン ドリン - 1一酢
酸
融点 204-205。c 元素分析値 C16H12 N03C1
計算値： C , 63.69 :H,4. 00 :N，4.64
実験値： C , 63.74 : Η, 3.97:N,4.16
(IV) 3 -ォキソ一 2—（ 4ーメ トキシフエ二ル）イ ソィ ン ドリンー 1一
' 酢酸
融点 222-223 °c 元素分折値 C17H15N04
計算値： C , 68.67： H , 5.08 ： N , 4.71
実験値： C , 68.49 ： H , 4.90： N , 4.69 (V) 3—ォキソ一 2—（ 5 -クロ口 - 2—ピリジル）イ ソイ ン ドリン一
1 -酢酸
融点 159 - 160。C 元素分析値 C15HUN203C1
計算値 : C , 59.51 : H, 3.66 :N , 9.25
実験値： C , 59.76 : H, 3.66 :N , 9. 11
2一フエ二ノレ一 3 -ピぺリジノ カノレボニノレメチノレイ ソイ ン ドリ ン ー 1
一オン
3 -ォキソ一 2 -フエ二ルイ ノイ ン ドリン - 1 -酢酸 1. 8 にチォ ニルクロライ ド 7 を加えて 7 0 °Cに約 1 0分間加熱し、 ついでチォニ O PI _
ルクロライ ドを減圧下に留去すると酸塩化物が得られた。 ピぺリジン
0.62 、 塩化メチレン 30 の溶液にト リェチルブミン 1 を加え、 室温でかき混ぜながら、 これに上記の酸塩化物を少しずつ加えた。 その まま室温で 30分間かき混ぜた後塩化メチレン 100^ を追加して水洗、 し、 乾燥後溶媒を留去すると結晶 1.8 が得られた。 酢酸ェチルから 再結晶して精製した。
離, 122-123aC , 134-136°C (二重融, ）
元素分析値 C21 2 N202：計算値 C , 75.42： H , 6.63： N, 8.38 実験値 C , 75.42 :H, 6.44 :N, 8.25 実施例 4.
実施例 3と同様にして第 2表に示す化合^が得られた,
IPO
16 H ] - C00C2Hs 85〜 9 3 C23H2S 3O4 67.79 6, 18 1 0.3 1
- C68.00) 6.08) 10.22 )
17 H . 1 4〜 1 6 C20H20N2O3 7 1. 1 5.99 8.3 3
7 1.49) 5.83) C7.96)
18 H 1 77〜 178 C22H18 2O2 77.17 5.30 8.1 8
77.40) 637) 18.2 2)
19 H
20 H
21 H
22 H
28 o-Cl
24 o-Cl
26 m-Cl
t 26 t m - CI
27 p-Cl
28 P-Cl
29 P-OCH3
80 P-OCH3
81 H
82 H
33 H
*二 a融点
実施例 5
3一 ( 4—ベンジノレピぺラジン一 1 -ィノレ ) 力ノレボ二ノレメチノレ 一 2一
フエニルイ ソイ ン ドリ ン - 1 -オン シュク酸塩
3 -ォキソ一 2 -フエニルイ ソイ ン ドリン - 1 -酢酸 2.67 と 1 - ベンジルピペラジン 1.94^から実施例 3と同様の方法により得られる 油状の生成物 4.3 をメタノ -ル 4 に溶解し、これにシユウ酸の 2水 塩 1.5 ί" . メタノ -ル 6 ^の溶液を加え、 析出する結晶をろ取した。収 量 4.90 メタノ ールから再結晶して精製した。 融点 207 -210°C , 元素分析値 C27¾7 N3O2 · C2 ¾ 04 · 1/2 H2 O:計算値： C , 66.40 ：
Η, 5.76 :Ν, 8.01。 実験値： C , 66.26 : Η, 5.63 :Ν, 8.17
実施例 6
3 -ォキソ - 2 -フエニノレイ ソイ ン ドリ ン一 1一プロピオン酸
(a) 3 -ォキソ一 2 -フエ二ルー 1 -酢酸ェチルエステル 5.9 テ ト ラヒ ドロフランにとかし、 水素化ホウ素リチクム 0.88 を加え、 48 時間かき混ぜた。 20 *酢酸で分解し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥 後、 溶媒を留去した。 ¾留物を酢酸ヱチル -ヱ -テルで処理すると 3 - ヒ ドロキシェチルー 2 -フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン— 1 -オンの結晶 4.1
が得られた。 -融点 143 - 144 、 元素分析値： C16¾5N02 として 計算値 C , 75.87 :H, 5.97 :N. 5.530 実験値 C , 75.88 :H，
5.87 :Ν, 5.290
(b) 上で得られた結晶 11.0 、 トリェチルァ ミ ン 9 のジク ロ ロメ タン溶液にメシルクロ リ ド 4.1 を加え、 1 0分間かき混ぜた。 反
液を水洗、 乾燥後、 濃縮し、 残留物をェ-テルで処理すると 3—メシルォ キシェチル- 2 -フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン— 1 —オンの結晶 1 3.6 ； 得られた。 融点 100- 101て。 元素分析値 C17H17N04Sとして 計算
0 P1 WliO
l 値<： , 61.61 :11, 5.17 :：^， 4.23。実駿値 C , 61.52： Η, 4.98: N, 4.20ο
(e) 上で得られたメシレー ト 4- 97 ^を含水アルコールにとかし、 シ アン化カリクム 3.0 ^を加えて 3時間加熱還流した。 水を加えて酢酸 ェチルで抽出、 水洗乾燥後、 濃縮すると 3 -ォキソ - 2 -フエニルイ ソ イ ン ドリ ン - 3 -プロピオニ ト リルの結晶.3.49が得られた。 融点
144— 145て。元素分析値 C17H14N20として計算値 C, 77.84： H, 5.38 :N, 10.68。実験値 C , 77.71 :H， 5.18 :N, 10.55 。
(d) 上で得られた二ト リル 3.1 を濃塩酸にとかし、 15時間加熟還 '流した。 冷後、 析出する結晶をろ取すると 3 -ォキソ - 2 -フエ二ルイ ソイン ドリン— 1 -プロピオン酸 3.39が得られた。 融点 186-187 。C。 元素分析値 C17 5N03として計算値 C , 72.58 :H, 5.37 :N, 4.98。実験値 C ， 72. 49 :H, 5.10 : N, 4.99。
実施例 7
3 - ピぺ リジノカノレポニノレエチノレ - 2 - フエニノレイ ソイ ン ド リ ン ー 1 一オン
3 -ォキソ一 2 -フエニノレイ ソイン ドリン— 1一プロピオン酸 1.4^ にチォニルク リ ド 5 ^を加え、 70。Cで 10分間加熱する。 過剎のチ ォニルクロリ ドを留去すると酸クロリ ドが得られた。 ピぺリジン 0.51 ？ , ト リェチルァミン 1.0 のジク ロ ロメ タ ン溶液に、上で得られた 酸ク nリ ドを加えてかき混ぜた。 反応液を水洗、 乾燥後、 濃縮し、 残留 物を酢酸ェチルで処理す と結晶が得られた。 融点 144 - 145で。
実施例 8
3— ( 4ーメチノレピペラジンー 1ーィノレ ) カノレボニノレエチノレー 2—フ ェニノレイ ソイ ン ド リ ン一 1一オン
O PI
\7IfO
実施例 7のピペリジンのかわ ）に N-メチルピペラジンを用いて同様 の反応を行うことにより目的物が得られた。 融点 204 - 205て。
実施例 9
3― ピぺリジノカルボニルメチル— 2 — ( 5—クロ口 - 2 -ピリジノレ） イ ソイ ン ドリ ン— 1 一オン。
3 -ォキソ一 2 - （ 5—クロロ ー 2 - ピリジル） イ ソイ ン ドリ ン - 1 一酢酸 1 ， ト リェチルァミン 0.8 を乾燥したテ トラヒ ドロフラン 20 »«に溶解し、 氷冷下、 かき混ぜ がらこれにエトキシカルポニルク 。リ ド 0.39 を滴下した。 3 0分かき混ぜた後ピペリジン 0.5 6 を '加え、 さらに 3 0分かき混ぜた。 反応液を氷水 500 ^にあけ、酢酸ェチ ルで抽出し、 水洗、 乾燥後酢酸ェチルを留去した。 残留物をヱ -テルで 処理して析出する結晶をろ取し、 酢酸ェチルから再結晶すると無色の結 晶 0.3 2 が得られた。 融点 165 - 166て。
実施例 1 0
実施例 9と同様にしてピぺリジンの代 ] に 4 -メチルビペラジンを用 いると、 3— ( 4—メチルピペラジン — 1 —ィノレ ） 力ノレボニノレメチノレ - 2 - （ 5 -クロ口 - 2 -ピリジル） イ ソイ ン ドリ ン - 1 —オンが得られ た。 融, 190— 193° (：。
実施例 1 1
3—ォキソ一 2— ( 5 -クロ口 - 2 - ピリジル） イ ソイ ン ドリ ン — 1
-酢酸メチルエステル。
3 -オギソ— 2— ( 5 -クロ口— 2 - ピリジル） イ ソイ ン ドリ ン一 1 -酢酸 1 に 1 0 56塩酸メタノ -ル溶液 2 0 を加え、 加熱還流した。 5時間後反応液を減圧下に濃縮し、 残留物に炭酸水素ナトリクム水溶液 100 を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥後、 濃縮す
ると結晶約 15»が得られた。酢酸ェチルとヱ-テルの混合物から再結晶 して精製した。 融点 110-lll。c。 元素分析値0；161113]^03(：1 計算 値 60.67 :!1， 4.13 : 8.84。実験値 C , 60.50： H, 4.13
:Ν, 8.7δ0
実施例 12
実施例 1 1と同様にして下記の化合物が得られた。
(I) 3一ォキソ一 2—（ 4 -メ トキシフエニル） イ ソイ ン ドリ ン- 1一
酔酸メチルエステル。
融点 80て。 元素分析値 CI8 7N04:計算値 C , 69. ： H, 5.50
" ： N, 4.50。実験値 C ， 69.56 :H, 5.07 :N， 5.62。
実施例 13
実施例 1の (a) - (c)と同様にして次の化合物が得られる。
(0 3 -ォキソ - 2 - ( 3 -クロ口 7ェニル） イ ソイ ン ドリン- 1 -酢
酸ェチノレエステノレ。 融点 82— 83。C。 元素分析値 C18H16N03C10 計算値 C , 65.55
: H,4.89 :N,4.24。 実験値 C , 65.51： H , 4.73 , N , .11
(ii) 3 -ォキソ - 2 ( 4一クロ口フエニル） イ ソイ ン ドリ ン - 1―酢酸
ェチノレエステノレ。 融点 55 -56。 (：。 元素分折値 C18 6N03C1。 計算値 C , 65.55 ：： H , 4.89 :N, 4.24。 実験値 C , 65.27： H, 4.64： N.4.00 実施例 1
■
3 -ヒ ドロキシ— 2 - ( 3 ,'4 , 5 - ト リ メ トキシフ 二ノレ） -イ ソ イ ン ドリン一 1一オン 1.1^とピぺリジノカノレポニノレメチレン ト リ フエ ニルホスホラン 1.8 をトルエン 20 に溶解し、 これを 2時間加熱還
流した。 放冷後， トルエンを留去し、 残留物にェ-テルを加えると粗結
Ο ΡΙ
一 、
晶が得られた。 本品をェ-テルから再結晶すると、 2-(3 , 4 , 5- ト リメ トキシフェニノレ） 一 3—ピぺリジノ力ノレボニノレメチノレイ ソイ ン ドリ ン - 1—オン 1.0 ^が得られた。
融点 84 - 86 °c
元素分析 C24 H28 N205として
計算値 C,67.90: H.6.65： N.6.60
実験値 C,67.88: H,6.66:N，6. 56
実施例 15
実施例 1 2と同様にして第 3表に示す化合物が得られた。
f OMPI
元素分析値
X' : 融 点 〔。 〕 分 子 式 計 算 値
(実 験 値）
1
1
1
1
1
-62-
Z£000/28d[/lDd 68080/^80Ά
実施例 16
i ) 3ーヒ ドロキ ^ー 2— ( 4ーメ トキシフ エ二ノレ ） —イ ソイ ンドリ ン 一 1一オン 1 2. 0 とエ ト キシカルボニノレメチレン ト リ フ ェニルホス ホラン 1 6. 0 のトノレヱン溶液（ 200 )を 3時間加熱還流した。放 冷後ト エンを留去し、 残查をメタノール 100 Wに溶解し、これに炭 酸カ リ ウム 10 を水 70 Wに溶解して調製した 7溶液を加え、穏やか に 1時間加熱還流した。 放冷後水 200 Wとエーテル 300 を加え、 よく振]?混ぜた。 水層を分離し、 これを 5 N塩酸水で酸性にすると実 施例 2 IV)に記載した 3—才キソ一 2—（ 4ーメトキシフ ヱ二ノレ ）ィ ' ソイ ン ドリ ン一 1—酷酸 12ダが得られた。
II) 上記の酢酸誘導体 6.53 をチォ-ルクロリ ド 30 に溶解し、 10分 間穏やかに加熱還流した。 放冷後過剰のチォニルクロリ ドを減圧下に 留去すると対応する酸クロリ ドが得られた。 本品は精製することなく ' のジクロロメタンに溶解した。 この溶液に氷水で冷やしなが , ら 一メ ン ト一ノレ 3.12 のピリジン溶液（ 100 )を少量ずつ加え た。 3時間後氷水 400 Wを加え生成物をジクロロメタ ンで抽出した。 ジグロロメタン層は水洗し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後留去すると 粗結晶 7. 9 が得られた。 本品は 一メ ンチノレエステルのジァステレ 才マーである。
iii) 上記で得た 一メ ンチノレエステル 7.9 を酢酸ェチルを使甩して分 別再結晶した。 その結果 2種類のジァステレオマ一を純粋に得た。
A) (―)― 3一才キソー 2— ( 4—メ トキシフヱ二ノレ ）ーィ ソ ィ ン ドリンー 1—酷酸一 一メ ンチノレエステル
融 点 1 7 9,5〜1 8 0.5。C
元素分析 C27 H33 04として
計算 値 C， 74.45； H, 7.64 ; N， 3.22
実験値 C， 74.60； H， 7.66； N， 3.18
- 旋 光度 〔 な〕2 D 3—82.6°'(C= 1.0, ク ロ口ホルム中） B) ( + )— 3—才キソ— 2— (4—メ ト キシフ ヱ二ノレ ）一 ィ ソ ィ ン ドリ ン一 1—酷酸一 一メ ンチルエステノレ
融 点 199〜 200。C
元素分析 C27H33N04として - 計算 値 C, 74.45； H, 7.64； N, 3.22
実験値 C, 74.65； H, 7.64； N， 3.17
旋 光度 〔 +40.7。（C = 1.0， ク ロ口ホルム中） iv) 上記で分割して得たエステル体 A)， B)をそれぞれジォ キサ ン —
35 ¾酸で加水分解し， ラセミ化すること く光学活性な力ルポン 酸を得た（メタ ノー レから再結晶した）。
A) (一）— 3—才キソ一 2— ( 4—メ ト キシフ ヱニル） ー ィ ソ ィ ン ドリン一 I—醉酸
融 点 245〜 246で
元素分析 C17Hr5N04 として
計算 値 C， 68.67； H， 5.08； N, 4.71
実験値 C， 68.59； H, 5.04； N, 4.70
旋光 度 〔な〕 2 D 3— 60.3° (C= 0.5, メタ ノーノレ中）
B) ( + )— 3—ォキソ一 2— ( 4—メ ト キシフ ヱハル） 一 ィ ソ ィ ン
ドリン一 1—酢酸
融 点 245〜246°
元素分析 C17H N04として
計箕値 C, 68.67； H, 5.08； N, 4.71
OMPI
実験値 C, 68.55； H, 5.02； N， 4.72
旋 光度 〔な〕^ + 60.2°(C=0.5, メタノーノレ中） V) 上記の（一）の酢酸化合物（A)のジメチノレホ ムアミド溶液に当量 のピぺリ ジンと 1.2当量のシァノ リ ン酸ジェチルを 0。Cで加え， つい でト リ ヱチノレア ミ ンを加え， 15分間かき混ぜた。 反応液に水を加え, 生成物をジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタンは水洗し， 無水 硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 留去すると粗結晶が得られた。 ェ―テノレか ら再結晶すると光学活性な目的化合物が収率良ズ得られた。
A") 一）一 2— ( 4—メ トキシフ エ二ル）一 3—ピぺリ ジノ カルボ 二ノレメチルイ ソイ ン ドリ ン一 1—オン
融 点 110〜 I 11°G
元素分析 C22 H24 N203として 〜
計算 値 C， 72.-50； H， 6.64 -; N, 7.69
実験値 C， 72.69； H, 6.65； N, 7.60
旋 光度 な〕 ^一 134°(C= 1.0， クロロホノレム中） vi) ( + )の酢酸化合物（B)を上記（v.)と同様に処理し、 下記の化合物 を得た。
B ( + )— 2— ( 4—メ トキシフ エ二ノレ）一 3—ビぺリ ジ ノ カ ノレボ ニノレメチノレイ ンイ ンドリ ン一 1一オン
融 点 I 10〜 11 rc
元素分析 C22H24 N2Oaとして
計算値 C, 72.50； H, 6.64； N, 7.69
実験値 C, 72.55； E 6.64； N, 7.66
旋光度 〔な〕 ^ + 135° (C= 1.0, クロロホノレム中） 実施例 17
OMPI
2—シク ロへキシノレ一 3—ヒ ドロキシイ ソィ ン ド リ ン— I 一才ン 1.2 9とピぺリ ジノ力ルボニノレメ チレン ト リ フ ヱ二ノレホスホラ ン 2.2 のト ルェン溶液（ 3 を 3時間加熱還流した。 放冷後トルエンを留去し- 残查にエーテルを加えると ト リ フ ヱニノレホス フ ィ ンォキシドが析出した c これを 別後F液を放置すると粗結晶が得られた。 ェ—テ から再結晶 すると 2—シク ロへキシノレ一 3 ―ピぺリ ジノ 力ルボ二ルメチ /レイ ソィ ン ドリ ンー 1 —オン 1.3 が得られた。
融 点 1 5 8.5— 1 5 9.5 °C
元素分析 C21 H 28 N202 として
- 計 算 値 C， 7 4.0 8； H, 8.2 9； N， 8.2 3
実 験値 C， 7 4.1 6； H, 8.0 0； N, 8.2 0
実施例 1 8
a) 2， 3， 6 , 7—テ トラヒ ドロ一 6— ( 4—メ ト キシフ エ-ノレ）" 5 H 一 1， 4ージチイノ 〔 2 , 3— C〕 ピロ一ノレ一 5， 7—ジ才ン （ 8. 5 0 ）をメタ ノ ーノレーテ ト ラ ヒドロフ ラ ン （ 1 ： 1， 8 0 に懸濁し、 氷冷下、 かき混ぜながら水素化ホウ素ナト リ ウム （ 0.8 8 ） を加え る。 約 3時間かき混ぜたのち、 氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出、 水洗
• し、 乾燥（ Na 2 S04 )後濃縮すると結晶として 2， 3， 6 , 7— テ ト ラ ヒ ドロ一 7—ヒ ドロキシ一 6— ( 4 ーメ ト キシフ エ二ノレ） 一 5 H— 1 , 4—ジチイノ 〔 2， 3— C〕 ピロ一ノレ一 5—才ン （ 8.4 0 9 )が得られ た。
占 1 5 3— 1 5 40
元素分析値 C13 Ni3 N03 S2 として
計 箕 値 C， 5 2.8 6； H, 4.4 4； N， 4.7 4
実 験 値 C, 5 2.6 3； H, 4.4 0； N, 4.6 0
OMFI
出発物質として用いた 2, 3, 6， 7—テ トラヒドロー 6— ( 4— メ トキシフエ二ノレ）一 5H— 1, -ジチイノ 〔 2， — 3— C〕 ピロ ール - 5, 7-ジ才ンは H. R. Schweizer, 1ν· Chi m- Acta, 5_2, 2221 ( 1969 )によ]?製造した。
融 点 181〜182°
b) 2, 3, 6, 7—テ トラヒ ドロ一 7—ヒ ドロキシ一 6— ( 4—メ トキシ フヱニノレ） 一 5H— 1, 4—ジチイ ノ 〔2， 3 -C ピロール一 5— オン（ 1.48 ）、 ピペリ ジノカルボニルメチレン ト リ フェニルホス ホラン（ 3, 4 ）をト エン （ 3 )に加熱溶解し、 12時間加 - 熱還流した。 反応液を濃縮し、残留物をシリ カゲルカラムクロマトグ
ラフィー （ メチレンクロリ ド ：薛酸ェチル = 10 : 1 )で精製した。
得られた粗結晶を 酸ェチノレおよびエ-テルの混合物から再結晶する と融点 163— 164°, 183- 185° (二重融点:)の 2， 3， 6， 7 —テ トラ ヒ ドロ一 6—（ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 7—ピぺリ ジノ力ノレボ ニルメチル一 5H— 1 -: 4—ジチイ ノ 〔2, 3— C〕 ピロ一ノレ一 5— ォンの結晶（ 1.459 )が得られた。
元素分析値 C2o H24 N203 S2として
計 算 値 C， 59.38 ; K 5.98 ; N, 6.93
実 験 値 C， 59.32 ; H, 5.97； N, 6.71
実施例 19
実施例 18と同様にして第 4表に示す化合物を得た。
OMPI
a2 兀东分析値
N< 融点〔 t〕 分 子 式 計 算 値 、
(実 験 値）
実施例 2 ϋ
6—（ 5—ク ロ口— 2—ピリジル）一 6 , 7—ジヒ ドロー 7—ヒ ドロキ ン一.5 Η-ピロ口 〔 3 , 4— b〕 ピラジンー 5—才ン 7862 と ピべリ ジノ カルボ レメチレン ト リ フヱニルホスホラ ン 1,17 を乾燥 トルェ ン 15 に溶解し、 6時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 残查 にエーテルを加えると粗結晶が得られた。 粗結晶を 取し、 ついでジク ロロメタ ン一エーテル ( 1 ： 5 )から再結晶すると 6— ( 5—クロロー 2—ピリ ジノレ）一 6 , 7—ヅヒ ドロ一 7―ピぺリ ジノカノレホ'ニノレメチノレ 一 5 H—ピロ口 〔3 4一 b〕 ピラ ジン一 5—才ン 9212 ^が得られた- · ' 融融 点点 212〜213aC
元素分析 Cis His CI N502
計算値 C, 58.14; H, 4.88; N, 18.8
実験値 C, 58.15 ; H, 4.97； N， 18.8 i
実施例 21 .
a) 6—（ 5—ク ロロー 2—ピリ ジノレ ）一 6， 7—ジヒ ドロー 7—ヒ ド 口キシ一 5 H—ピロ口 〔3 , 4— b〕 ビラジン一 5—才ン 1.05 ^と ェ トキシカルボニノレメチレン ト リ フ ェニノレホスホラ ン 1.39 を乾燥 ノレェン 3 に溶解し、 6時間加熱還流した。 放冷後溶媒を留去し た。 生成物はシリ カゲルカラムクロマトによ 分離精製した。 ジクロ ロメタ ンー齚酸ェチル（ 2 ： I )によ.]?溶出される画分を集めて、 溶 媒を留去すると粗結晶が得られた。 エーテル一ジク ロロメタ ン （ 5 ： 1 )から再結晶すると 6—（ 5—クロ口一 2—ピリ ジノレ） 一 6, 7 - ジヒ ドロー 7—ェ ト キシカノレボニノレメチノレ一 5 H—ピロ口 〔 3 , 4― b〕 ピラジン一 5—オン ： L2 が得られた。
融 点 170〜17rc
l 元素分析 C 15 His CI N4 03として
計算値 C, 5 4.1 4； H, 3.9 4； N, 1 6.8 4
実験値 C， 5 4.0 1； H, 4.0 0； N, 1 6.8 4
¾) 上記（ で得た化合物 1.2ダをメタノール 3 に溶解し、 これに 5 水酸化ナト リ ウム 2 0 0 を加え 6 0でに加熱した。 I時間後、 3 N 塩酸一メタノールで中和し、 析出した塩化ナト リ ウムを'戸別した。 溶 媒を留去すると 6— ( 5—クロロー 2—ピリジル）一 6 ， 7—ジヒ ド 口一 5 H—ピロ口 〔3 ， 4— b〕 ピラジン一 5—才ン一 7—酢酸の粗 結晶が得られた。 本品は精製することなく乾燥ジメチルホルムアミ ド0 · 20 » に溶解し氷冷した。 この溶液に N—メチルビペラジン 0.5 と ト リェチルァミ ン 0.5 ついでシァノ リ ン酸ジェチノレ 0,8 2 9を加え、 氷冷下 3時間かき混ぜた。 反応液に水 1 を加え'、 生成物をジク ロロメタンで抽出した。 ジクロロメタンは水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去すると粗結晶が得られた。 本品をエ-テル一 ジクロロメタン （ 3 ： 1 )から再結晶すると 6— ( 5—ク ロ口一 2— ピリ ジノレ ）一 6 , 7—ジヒ ドロー 7— ( 4—メチノレピぺラジン一 1— ィノレ ） カノレボニノレメ チノレ一 5 H—ピロ口 〔 3 ， 4— b〕 ピラジン一 5 —オンの 1Z2水和物 1.0 が得られた。
― 融 点 2 4 4—2 4 6 °C
元素分析 C18 H19 C1 N6 02 · レ 2 ¾ 0として 計算 値 C, 5 4.6 1 ； H， 5.0 9； N， 2 1.2 3 実験値 C， 5 4.8 0 ； H, 4.7 4； N， 2 1.2 ί 実施例 2 2
2 - ( 4—メ ト キシフ ヱニル ）一 3—ヒ ドロ キ シ— 4 , 5, 6, 7 — テ トラ ヒ ドロイ ソインドリ ン一 1一才ン 2.5 9 とピぺリ ジノ 力ノレボ二ル
、 '
メチレン ト リ フ ヱニルホスホラン 4.69を乾燥トルェン 50 » に溶解し、 穏やかに 20時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し残留物をシリ力 ゲノレ力ラムクロマトを用いて分離精製した。 ジクロロメタン一醇酸ェチ ル（ 5 ： 1 )によ D溶出される画分を濃縮すると粗結晶が得られた。 本 品をエーテノレーへキサン （ 1 ： 3 )から再結晶すると 2— ( 4—メ トキ シフ ヱニル ) — 3—ピぺ リ ジノ力ルボニノレメチルー 4, 5， 6, 7—テ ト ラ ヒ ドロイ ソィ ン ドリ ン一 1一オン が得られた。
融 点 101〜102°C
元素分析 C22 H28 N203として
· 計計箕算値値 C， ； H， 7.66 N， 7.60
実験値 C， 71.83； H， 7.59 N， 7.75
実施例 23
2—（ 4—ク ロロ ブ ェニノレ）一 3—ヒ ドロキシー 4， 5, 6， 7— テ ト ラ ヒドロイ ソイ ンドリンー 1—オンを上記実施例 22 と同様に処理する と 2— ( 4—ク ロ口フ エ-ノレ ) 一 3—ピべ リ ジノ力ノレボニノレメ チノレ一 4 , 5, 6, 7—テ ト ラ ヒ ドロイ ソイ ン ドリ ン一 1ーォンが得られた。
融 点 120〜122。C
元素分析 C21H25 CI N2 O2
計算値 C， 67.64； H, 6.75 N, 7.51
実験値 C, 67.91； H, 6.74 N, 7.58
実施例 24
2— ( 4—ク ロ口フ エ二ル） 一 3—ヒ ドロキシ一 4, 5, 6， 7—テ トラ ヒ ドロイ ソ イ ン ド リ ン— i一オンを上記実施例 22と同様に反応を行な ¾ 2— ( 4—ク ロ口フ エ-ノレ ） 一 3—へキサメチレンィ ミ ノ力ノレボニル メチノレー , 5, 6, 7—テ ト ラ ヒ ドロイ ソイ ン ド リ ン一 1一オンを得た。
融 点 169〜170 C
元素分析 C22 H27 CI N2 O2として
計 算 値 C, 68.29； H 7.03； N, 7.24
実 験 値 •C， 68.46； H 6.87； N, 7.28
実施例 25
実施例 22と同様にして以下の化合物を得た。
i ) 2― ( 4—メ ト キシフ ヱ二ノレ） 一 3—ピロ リ ジノ力ノレボニノレメチノレ
イ
— 4 , 5, 6 , 7—テ ト ラ ヒ ド ン ド リ ン一 1—才ン
融 点 114〜115
• 元素分析 C2i H26 N2 Osとして
計 算 値 C， 71.16； 7.39； N, 7.90
実 験 値 C， 71.L 9； 7.21； N， 8.05
ii) 2 - ( 4—メ ト キシフ エ二ノレ） 一 3—へキサメチレンィ ミ ノカルボ ニルメチル一 4， 5， 6， 7—テ ト ラ ヒ ド口 ン ド リ ン一 ！ _ —才ン
融 点 113〜 114で
兀素分析 C23H30 N2 O3 として
計 算 値 C, 72.22； H， 7.91 N, 7.32
-実 験 値 C， 72.30； H， 7.80 N， 7.31
実施例 26 "
i) 2— ( 4—メ ト キシフ ェニノレ）一 3—ヒ ドロキシ一 4, 5, 6， 7—テ ト ラ ヒ ドロイ ソイ ン ド リ ン一 1—オン 2.59 の トノレエン溶液 ( 3 0
)にェト キシカノレボ二ルメチレン ト リ フ ヱニルホスホラ ン 3.09を 加え、 48時間穏やかに加熱還流した。 放冷後溶媒を留去し、 残留物 をメタノ ル 3 に溶解した。 これに炭酸力 リ ウム 3ダと水 10 を加え〖時間加熱還流した。 放冷後メタ ノ ーノレを留去し、 残留物に水
OMPI
1 0 0 とジクロロメタ ン 1 0 0 «を加えよくかき混ぜた。 水層を分 離し、 これを 5 %塩酸水で酸性にすると結晶が得られた。 本品を 7洗 し、乾燥後メタノ一ノレーエ一テル （ 1 : 3 )から再結晶すると 2— ( 4ーメ トキシフエニル）一 3—才キソー 4，5，6，7—テ トラヒ ドロイ ソイ ン ド リ ン .一酢酸 2.4 6 ？が得られた。
融 点 203〜204。C
元素分析 ¾7Η19Ν04として
計算値 C, 67.76 ； Η, 6.36.； Ν, 4.65
実験値 C, 68.01 ； Η, 6.40 ； Ν, 4.91
Η) 上記と同様にして 2—（ 4一クロ口フエ二ノレ）一 3—才キソ一 4 ， 5, 6, 7—テ ト ラ ヒ ドロイソイ ン ドリ ン一 .1一酔酸を得た。
融 点 177〜178
元素分析 6Η1601Ν¾として
計算 値 C, 62.85； Η， 5.27； Ν, 4.58 ,
実験値 C, 62.88； Η, 5.15； Ν, 4.68
実施例 27.
2—（ 4ーメ ト キシフエ二ノレ ) — 5—二トロー 3—ピぺリ ジノカノレボ
-ノレメチノレイソイ ン ドリ ン一 1一オン ，および 2一 （ 4ーメ トキシフエ
-ノレ )一 6—二 トロー 3—ピぺリ ジノ力ノレボニノレメチノレイソィ ン ドリ ン 一 1一才ン
Ν—（ 4ーメ トキシフェニノレ）一 4一二 ト口フタルイ ミ ド 1 2 9をメ タノ一ノレ 8 0¾ ， テ トラヒドロフラ ン 8 0 id 醒し、氷冷下、かき混 ぜ¾がら水素化ホウ素ナト リ ウム 1.6 ？を加えた。 水 3 00 Wを加え、 粗結晶を泸取すると 3—ヒドロキシー 2—（ 4ーメ トキシフエ-ノレ）
5一二 ト ロイソ イ ン ドリ ン一 1一才ン · 3—ヒ ドロキシー ク. 一 （ 4ーメ
OMPI
トキシフェニノレ） 一 6—二ト ロイ ソイ ン ド リ ン— 1 —オンの混合物 1 1 ^が得られた。 ここで得られた混合物 6.0 ？とピペリ ジノ カノレボニノレメ チレン ト リ フエニルホスホラ ン 9.3 をトノレエン 2 0 0wに加熱溶解し 3時間加熱還流した。冷後析出する結晶を泸取し、 トルエンから再結晶 すると 2—（ 4ーメ トキシフエニル）一 6—二 トロー 3—ピぺリ ジノ力 ルボニノレメ チルイ ソイ ン ドリ ン一 1一才ン 2.2 9が得られた。
融 点 209— 210。C
元素分析値 C^H^NsOsとして
計算値 C， 64.53 ； H, 5.66； N, 10.26
実験値 C， 64.37 ； H, 5.51 ； N, 10.24
N M R 3(CDC13中） ： 7.88 ( l H , d , 4-H ) , 8.38 ( l H , d d , 5— Η ) ， & 65 ( l H , d , 7 - Η)
上記の母液を濃縮し、残留物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー に付し、 トルエン一酢酸ェチルで溶出した。 最初に溶出される画分から 得られる粗結晶を酢酸ヱチノレから再結晶して対応する 5—二トロ体 2.0
5"が得られた。
融 点 187—189。。
元素分析値 C22 ¾3 N305
計算 値 C， 6453； H, 5.66； N, 10.26
実験値 C， 64.26； H， 5.57； N, 10.22
N M R <5(CDC13中） ： 8.01 ( 1 H， d， 7— H )， 8.34 ( 1 H , dd , 6-H ) , 8.52 ( 1 H , d , 4-H )
続いて溶出される画分から 5—二ト口体と 6—ニト口体の混合物 2.4 が得られた。 さらに溶出される画分から得られる粗結晶をトルエンか ら再結晶して 6—ニトロ体 1.0 ？が得られた。 ,
実施例 2 8. .
実施例 2 7と同様にして第 5表に示す化合物が得られた c
OMPI
^WATIO
実施例 29.
実施例 1 4と同様にして 2—（ 7—クロロー 1 ， 8·—ナフチリジン一 2—ィノレ）一 3—ヒ ドロキシイ ソィ ン ドリ ンー 1—オンよ 2一 （ 7一 クロロー 1 , 8—ナフチリ ジン一 2—ィ ）一 3—ピべリ ジノ力ノレボ― ノレメチノレイ ソイ ンドリ ンー 1ーォンが得られた。
融 点 217-218°C
元素分析値 C23 H21 CI N402 Lて
計算値 C, 65.63； H， 5.03 ； N, 13.31
実験値 C, 65.88 ； H, 4.93； N, 13.40
実施例 30.
実施例 1 8と同様にして 2, 3, 6, 7—テ トラヒ ドロ— 7—ヒ ドロキシ 一 6一 （ 4ーフノレ才口 フエ二ノレ ）一 5 H— 1 , 4ージチイノ 〔 2 ， 3— C 〕 ピロ一ノレ一 5一オン；^ら 2， 3， 6， 7—テ トラヒ ドロー 6—（ 4ーフ ノレ才口フエ二ノレ ) - 7 -ピべリ ジノカノレボニノレメチノレ一 5 H— 1 ， 4 - ジチイノ 〔 2 ， 3— C 〕 ピロ一ルー 5—オンが得られた。
融 点 173 - 192 'C
元素分析値 C19 H21 F N202 S2として
計算値 C, 58.14 ； H, 5.39 ； N, 7.14
実験値 G, 58.13 ； H, 5.21 ； N, 7.10
実施例 31.
i ) 実施例 1 6と同様に 2, 3, 6, 7—テトラ ヒ ドロ— 6—（ 4—メ トキ シフエ-ノレ）一 5—才キソ一 5 H— 1 ， -ジチイノ 〔 2 ， 3— (^ 〕 ピ ロール一 7一酢酸を常法に従ってシンコニンで分割し、光学活性な (―)一 2, 3， 6， 7—テ トラヒ ドロー 6—（ 4ーメ トキシフエ-ノレ）一 5—ォキ ソー 5 H— 1 , 4ージチイノ 〔 2 ， 3— C 〕 ピロ一ノレ一 7一酢酸を得た,
OMFI WIPO
旋光度 〔a〕2D3 =— 586° ( c = 1.0 ，メタノーノレ中）
- 融 点 204-205 °C
元素分析値 C15 H15 N04 S2 として
計算値 C, 53.39 ； H, 4.48 ； N, 4.15
実験値 C， 53.62 ； H, 4.43； N， 4.03
ii) 上記で得た (一)一力ルボン酸を実施例 1 6 (V)と同様に処理して (一 )ー 2, 3, 6， 7—テト ラヒ ドロ一 6— ( 4—メ トキ、ンフエ二ル） 一 7— ピペリ ジノカルボ：=：ノレメチルー 5 H— 1 , 4一ジチイノ 〔 2 ， 3—（： 〕 ピロ一 ノレ一 5一オンを得た。
旋光度 〔な〕 2^3 =一 156° ( c = 1.0 ，クロロホノレム中） 融 点 191-192 °C
元素分析値 C20 H24 N2〇3 S2 として
計算値 C， 59.38 ； H, 5.98 ； N， 6.93
実験値 C， 59.36 ; H， 5.99 ； N, 6.84
実施例 32.
実施例 2 1と同様にして 3—才クソ一 2— ( 7—グロ口— 1 ， 8—ナ フチ リ ジン一 2—ィノレ ） 一イ ソ イ ン ドリ ンー 1—酢酸と N—メ チノレピぺ ラジノ、 ら 2— ( 7—クロ 口一 1 , 8—ナフチリ ジン一 2—ィル ）一 3 一 ( 4ーメチノレピぺラジン一 1一ィノレ ) カノレポ'ニノレメ チノレーィ ソイ ン ド リ ン一 1 —オンを得た。
融 点 21 2 - 21 3 °C
元素分析値 C23 H22 CI N502 として
計算 値 C, 63.37； H, 5.09； N, 16.07
実験値 C， 63.36 ； H, 5.11 ； , 16.09
実施例 33.
ΟΜ?Ι
実施例 1 8(b)と同様に 2—（ 2—メチルキノ リ ン一 4一ィル）一 3— ヒ ドロキシイソイ ン ドリ ンー 1一オンとピぺリ ジノカノレボ二ノレメチレン ト リ フエ-ルホスホランから 2—（ 2—メチノレキノ リ ン一 4ーィノレ）一
3一ピぺリ ジノ力ルボ -ノレメチノレイソインドリ ンー 1一オンを得た。
融 点 200—2ひ 2
元素分析値 C25 H25 N302 として
計箕値 C, 75.16 ; H, 6.31； N, 10.52
実験値 C, 75.21； H, 6.33； N， 10.46
O PI
製剤例 I
(1) 2— ( 4—ク ロロフ ヱ二ノレ） 3一ピべリ ジノカノレボニノレメチルイ ソイ ン ドリ ンー 1一才ン
i 9
(2) 乳 糖 • 8 9
(3) トケモロコシ緞粉 2 9 ^
(4) ステア リ ン酸マグネシゥム 1 9
1 0 0 0錠 ί 2 0 ^
(1)， （2)および 1 7 のトウモ ロコ シ澱粉を混和し、 7 のトケモロコ シ澱粉から作ったベ一ス トとともに穎粒化し 5ダのトウモロコシ騣粉と
(4)を加え、 混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤 I錠当 ^ ω 1 を含有す る直径 7廳の錠剤 1 0 0 0個を製造した。
製剤例 2
(I) 2, 3， 6 , 7—テ トラヒ ドロ一 6一（ 4ーメ ドキシフェニル）ー7— ピペリ ジノカルボニノレメチノレ一 5 Η— 1， 4—ジチイノ ！Γ 2, 3 r~ C〕 ピロ一ノレ一 5—才ン
2 9
(2) 乳 糖 8 8 9
(3) トウモロコシ殿粉 2 9 9
( (44)) スステテアア ンン酸酸ママググネネシシゥゥムム 1_
1 0 0 0 ^ 1 2 0 ^
製剤例 1と同様にして錠剤 1錠当 ]? (1) 2 ^を含有する直径 7薦の錠剤 I 0 0 0個を製造した。
参考例 1 .
塩化ク ロノレアセチル 5 6,5 のトノレエン溶液（ 4 0 0 )を 5 °Cに冷や し、 これにピぺリ ジン 8 5· 2 のトノレエン溶液（ 2 0 0 )を少量ずつ加 えた。 反応液は 5 で 3時間、 2 5 °Cで 1時間かき混ぜた。 析出した結 晶を 別し、 - 液にトリフ ヱニノレホス フ イ ン 1 1 7 を加え、 6時間 80 ；0に加熱した。 放冷後、 析出した結晶を p¾するとピぺリ ジノ力ルポ二 ルメチ レト リ フヱニルホスホニゥムク ロ リ ドの結晶 1- 2 5 を得た。 こ れを冷水 1 に溶解し、 氷で冷却し がら 0. 5 N水酸化ナトリゥム水溶 液 5 0 0 W加えた。 析出した結晶を^取し、 水洗後乾燥した。 メチレン ク ロリ ドーエーテノレ（ 1 ： 1 0 )カ ら再結晶するとピべリ ジノ力ノレボ二 ルメチレン ト リ フヱ二ノレホスホランの結晶 9 1 9を得た。
融 点 1 8 0 〜 1 8 8 °C
, y
、"
元素分析 C25 H26 NOPとして
計 算 値 C, 77.50； H, 9.37； N, 3:62
実 験 値 C, 77.71； ¾ 9.61； N, 3.54
参考例 2
参考例 1と同様にして次の化合物を得た。
i ) ピロ リ ジノ 力ノレボニノレメチレン ト リ フ エ二ノレホスホラ ン
融 点 202〜204。C
元素分析 C24H NOPとして
計算 値 C, 77.19； H, 6.48； N, 3.75
実 験 値 C, 77.10； H, 6.58； N, 3.79
ϋ) へキサメチレンイ ミ ノ カノレボニノレメチレン ト リ フ エ二ノレホスホラ ン 融 点 189~ 192°C ―
元素分析 C26H28 NOPとして
計 算 値 C, 77.78； H， 7.03； N, 3.49
実 験 値 C， 77.49. ; H， 6.96； N， 3.49
産業上の利用可能性
本発明によつて提供される新規縮合ピロリノ ン誘導体（I)は、 すぐれ た薬理作用を有し医薬品等として有用である。
Claims
1. 式
〔式中、 Xは置換されていてもよい環状基を、 Yはエステノレ化また はア ミ ド化されていてもよいカルボキシノレを、 Zは一 CH-CH— CH- GH- ,一 S—（CH2 ) ー S— ( は 1〜3の整数）、 -N=CH-CH=N- ま - たは- ( CH2 )m - （ mは 3 ~ 5の整数）で表わされる基を示し、 A環 はハロゲン ， ニ ト ロ ， ァ ミノ ， ァノレ力ノ ィルァ ミノ ， ァノレコキシカル ボニル ， 力ノレボキシまたはカノレバモイノレで置換されていてもよい。 n は 1〜 3の整数を示す〕で表わされる化合物またはその塩。
2. Xが C i— 4アルコキシもしくはハロゲンで置換されていてもよいフ ェニノレ , ピリジル ， キノリノレまたはナフチリジニノレである請求の範囲 第 1項記載の化合物。
3. Yがァミド化された力ルポキシノレである請求の範囲第 1項記載の化 合物 o
4. Zがー CH-C H - CH=CH—で表わされる請求の範囲第 1項記載の化合 物。
5. Zが一 S—( CH2 ) ー S—で表わされる請求の範囲第 1項記載の化合物 c
6. nが 1である請求の範囲第 1項記載の化合物。
7. ア ミ ド化された力ノレボキシノレが環状ァ ミ ノ力ノレボニノレである請求の 範囲第 3項記載の化合物。
8. Xが C i一 4ァノレコキシもしくはハロゲンで置換されたフエ-ルで、 7
Yが環状ア ミノカルボ二ノレで、 Ζが- CH=CH— CH-CH—である請求の 範囲第 6項記載の化合物。
9. X力 (^—4アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフエニルで、 Yが環状アミノカルボニルで、 Zが— S-(CH2) ー S—である請求の範 囲第 6項記載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4960779A (en) * | 1986-12-02 | 1990-10-02 | Rhone-Poulenc Sante | Pyrrole derivatives, and pharmaceutical compositions which contain them and pharmacological methods of use |
| WO2005113501A1 (ja) * | 2004-05-24 | 2005-12-01 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | 神経因性疼痛制御剤組成物 |
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| EP2243776A1 (en) | 2001-10-12 | 2010-10-27 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor |
-
1983
- 1983-02-05 WO PCT/JP1983/000032 patent/WO1984003089A1/ja unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| No relevant documents have been disclosed. * |
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