UA82074C2 - Похідні піримідинону як терапевтичні агенти проти гострого і хронічного запалення, ішемічних і реконструкційних процесів - Google Patents

Похідні піримідинону як терапевтичні агенти проти гострого і хронічного запалення, ішемічних і реконструкційних процесів Download PDF

Info

Publication number
UA82074C2
UA82074C2 UAA200503292A UA2005003292A UA82074C2 UA 82074 C2 UA82074 C2 UA 82074C2 UA A200503292 A UAA200503292 A UA A200503292A UA 2005003292 A UA2005003292 A UA 2005003292A UA 82074 C2 UA82074 C2 UA 82074C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
mono
alkylaminocarbonyl
alkoxycarbonyl
hydroxy
Prior art date
Application number
UAA200503292A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ли Фолькхарт Мин-Джиан
Свен АЛЛЕРХАЙЛИГЕН
Лейла Телан
Мери Ф. Фитцджеральд
Кевин Неш
Дирк Мойрер
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0220962A external-priority patent/GB0220962D0/en
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority claimed from PCT/EP2003/009525 external-priority patent/WO2004024700A1/en
Publication of UA82074C2 publication Critical patent/UA82074C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується гетероциклічних похідних, способів їх одержання і їх застосування в медикаментах, особливо, для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів.

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується нових гетероциклічних похідних, способів їх одержання і їх використання 2 в медикаментах, особливо для лікування хронічних обструктивних захворювань легень, гострого коронарного синдрому, гострого інфаркту міокарда і прогресуючої серцевої недостатності.
Фібрилярний протеїн еластин, який складає значний відсоток всіх протеїнів, що містяться в тканинах, таких як артерії, деякі сполучні тканини, легені і серце, може гідролізуватись або руйнуватись іншим чином по певним групам ферментами, що відносяться до класу еластаз. Лейкоцитарна еластаза людини (НІЕ, ЕС 70 3.4.21.37), також відома як нейтрофільна еластаза людини (НМЕ), є глікозильованою сильноосновною сериновою протеазою і зустрічається в азурофільних гранулах поліморфоядерних лейкоцитів людини (РММ).
НМЕ вивільнюється з активованих РММ і втягнуті в патогенез гострих і хронічних запальних захворювань. НМЕ здатна деградувати широкий перелік матриксних протеїнів включаючи еластин і колаген і на додаток до цієї дії на сполучну тканину НМЕ має широкий спектр запальної дії включаючи зворотну регуляцію експресії ІІ -8 гену, 12 утворення набряку, гіперплазії слизових гланд і гіперсекрецм слизу. Вона також діє як медіатор пошкодження тканини завдяки гідролізу структури колагену, наприклад, в серці після гострого інфаркту міокарда або під час прогресуючої серцевої недостатності, таким чином пошкоджуючи ендотеліальні клітини, промотуючи екстравазію прилипання нейтрофілів до ендотелію і вплив на процес адгезії.
Легеневі захворювання, де НМЕ, як припускають, відіграє роль, яка включає фіброз легені, пневмонію, гострий респіраторний дистрессиндром (АКО5), легеневу емфізему, включаючи викликану курінням емфізему, хронічні обструктивні легеневі захворювання (СОР) і кістозний фіброз. При кардіоваскулярних захворюваннях,
НМЕ включена в збільшення генерування ішемічного ушкодження тканини внаслідок дисфункції міокарду після гострого інфаркту міокарда і реконструкційних процесах, що зустрічаються під час прогресуючої серцевої недостатності. НМЕ також є причиною ревматоїдного артриту, атеросклерозу, травми мозку, раку і залежних с станів, ів які втягнуті нейтрофіли. ге)
Таким чином, інгібітори активності НГЕ можуть бути потенційно корисними при лікуванні ряду запальних захворювань, особливо хронічних обструктивних захворювань легень (|К.А. БіосКІіеу, МецшігорпіЇв апа ргоїеазе/апіїргоїеазе ітраіапсе, Ат. У. Кевзріг. Стій. Саге 160, 549-552 (1999)). Інгібітори активності НІ Е можуть бути потенційно корисними при лікуванні гострого синдрому міокарду, нестабільної стенокардії, гострого Я інфаркту міокарда і шунтування коронарної артерії (САВО) |С.Р. ТіеГепраспег еї аї., Іппібйоп ої еїЇавзіазе м. ітргомез туосагаїа! Типсіоп апйег герефіме ізспаетіа апа туосагаїа! іпбагсйоп іп (Ше гаї Ппеапй, ЄЕиг. 3.
Рпузіої. 433, 5563-5570 (1997); Оіпегптап еї аї., Іпсгеавзед пешігорніЇ еїавіазе геіеазе іп ципвіаріе апдіпа о ресіогів апа асціе туосагаїа! іпбагсйоп, У. Ат. СоїЇ. Сагаю!. 15, 1559-1563 (1990)), прогресуючої серцевої су недостатності |5.У. (Пре еї а). Іпсгеазей оехргезвзіоп оїрготаїйгіх тейайПоргоїеіпазе-9 апа пешгорпії 32 еїавіаве іп сапіпе саіасеа сагаіотуораїпу, Сагаіом. Кевз. 34, 5377-5383 (1997) і атеросклерозу |ОоПегу еї со аІ., МецгорпіїЇ еіавіазе іп питап аїПегозсіегоїїс ріадне, Сігсцайоп 107, 2829-2836 (2003)|.
Синтез 5-етоксикарбоніл-1-феніл-б-метил-4-(З-нітрофеніл)-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-ону описується в М.
Негйегосусіїс Спем. 38, 1051 (2001)). Фармакологічна активність цієї сполуки не згадувалась. «
Представлений винахід стосується сполук загальної формули (І) - с . и? со ко о - чь
Ф) ко 60 б5
В" в: й
І | А, 7 ще і д! геї с 7 3 о (І), «І де "а
А представляє арил або гетероарил, 27, 82 ії ВЗ незалежно один від одного представляють водень, галоген, нітро, ціано, С 4-Св-алкіл, гідрокси і- або С.і-Св-алкокси, де С.і-Св-алкіл і С.-Св-алкокси можуть бути в подальшому заміщені одним-трьома є ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідрокси і С.-Св-алкокси, со в представляє трифторметилкарбоніл, ІФ; 1-Св-алкілкарбоніл, сС.-Св-алкокси-карбоніл,
С.-С -алкеноксикарбоніл, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, моно- або /ди-С.-С.,-алкіламінокарбоніл,
Се-Сіо-ариламінокарбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероциклілкарбоніл, гетероарил, гетероцикліл або ціано, де Сі-Се-алкіл карбоніл, С.4-Св-алкоксикарбоніл, моно- і ди-С4-С,.-алкіламінокарбоніл можуть бути в « подальшому заміщені одним-трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить - с С3-Св-циклоалкіл, гідрокси, С.-С,-алкокси, С.-С,-алкоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, моно- і ди-Сі-С.-алкіламінокарбоніл, С.-С.,-алкілкарбоніламіно, (С.4-С.-алкілкарбоніл)-С.-С,-алкіламіно, ціано, аміно, з моно- і ди-С.і-С,-алкіламіно, гетероарил, гетероцикліл і три-(Сі-Св-алкіл)усиліл, і де гетероарилкарбоніл, гетероциклілкарбоніл, гетероарил і гетероцикліл можуть бути в подальшому заміщені С.4-С.-алкілом, во представляє С.-С,-алкіл, який може бути заміщений одним-трьома ідентичними або різними радикалами,
Го! що вибирають з групи, яка містить галоген, гідрокси, С 4-Св-алкокси, Сі-Св-алкенокси, С.і-Сев-алкілтіо, аміно,
Ммоно- і ди-С4-Св-алкіламіно, ариламіно, гідроксикарбоніл, С.1-Св-алкоксикарбоніл і радикал -0-с4-С,-алкіл-О-С.-С,-алкіл, де О-с.-Су О-с.-с, або о б -1 50 во представляє аміно, по представляє водень, С 4-Св-алкіл, форміл, амінокарбоніл, моно- або ди-С.-С,-алкіламінокарбоніл, з» С.-Су-циклоалкілкарбоніл, С.4-Св-алкілкарбоніл, С.4-Св-алкоксикарбоніл, М-(С4-С/-алкілсульфоніл)амінокарбоніл,
М-(С4-С.-алкілсульфоніл)-ІМм-(С 4-С.-алкіл)уамінокарбоніл, гетероарил, гетероцикліл, гетероарилкарбоніл або гетероциклілкарбоніл, де С.-Св-алкіл, Ммоно- ії 0 ди-Сі-Св-алкіламінокарбоніл, С.-Се-алкілкарбоніл, 5о С.-Св-алюоксикарбоніл, гетероарил і гетероцикліл можуть бути заміщеними одним-трьома ідентичними або о різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить арил, гетероарил, гідрокси, С 4-Св-алкокси, гідроксикарбоніл, С.--Св-алкоксикарбоніл, аміно-карбоніл, моно- і ди-Сі-С,.-алюламінокарбоніл, аміно, моно- і ко ди-С.-С.,-алкіламіно, С.-С,-алкілкарбоніламіно, три-(С4-Св-алкіл)силіл, ціано, М-(моно- і ди-Сі-Св-алкіламіно-С4-С.,-алкіл)амінокарбоніл, М-(С.4-С,-алкокси-С-С,-алкіл)амінокарбоніл і галоген, 6о або
ВЕ? представляє замісник формули б5
(Сн, з 70 де
ВХ вибирають з групи, що містить водень і Сі-Се-алкіл, і п представляє ціле число 1 або 2,
К представляє галоген, нітро, ціано, С.4-Св-алкіл, гідрокси або С.--Св-алкоксил де С.-Св-алкіл і Сі--Св-алкокси можуть бути в подальшому заміщені одним - трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з 7/5 Групи, яка містить галоген, гідрокси і С.-С,-алкокси, і
У, мг, 3, у і У5 незалежно один від одного представляють СН або М, де кільце містить або 0,1 або 2 атоми азоту.
Сполуки згідно з цим винаходом також можуть існувати у формі їх солей, гідратів і/або сольватів.
Фізіологічно прийнятні солі є переважними в контексті цього винаходу.
Фізіологічно прийнятними солями згідно з винаходом є нетоксичні солі, які зазвичай одержують за допомогою реакції сполук (І) з неорганічною або органічною основою або кислотою, що зазвичай використовуються для цих цілей. Необмежуючими прикладами фармацевтично прийнятних солей сполук (І) є солі лужних металів, наприклад, солі літію, калію і натрію, солі лужноземельних металів, такі як солі магнію і кальцію, сі Четвертинні амонієві солі, такі як, наприклад, триетиламонієві солі, ацетати, бензолсульфонати, бензоати, дикарбонати, дисульфати, дитартрати, борати, броміди, карбонати, хлориди, цитрати, дигідрохлориди, і9) фумарати, глюконати, глутамати, гексилрезорцинати, гідроброміди, гідрохлориди, гідроксинафтоати, йодати, ізотіонати, лактати, лаурати, малати, малеати, манделати, мезилати, метилброміди, метилнітрати, метилсульфати, нітрати, олеати, оксалати, пальмітати, пантотенати, фосфати, дифосфати, полігалукторонати, чЕ саліцилати, стеарати, сульфати, сукцинати, тартрати, тозилати, валерати і інші солі, що використовуються в медичних цілях. -
Гідрати сполук винаходу або їх солей є стехіометричними композиціями сполук з водою, такими як, о наприклад, гемі-, моно- або дигідрати.
Сольвати сполук винаходу або їх солей є стехіометричними композиціями сполук з розчинниками. с
Представлений винахід включає і окремі енантіомери, і діастереомери і відповідні рацемати або с діастереомерні суміші сполук згідно з винаходом і їх відповідних солей. Крім того, включають всі можливі таутомерні форми сполук описаних вище згідно з представленим винаходом. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на окремі ізомери за допомогою хроматографічних методик. Рацемати можуть бути розділені на відповідні енантіомери або за допомогою хроматографічних методик на хіральній фазі, або шляхом розділення. «
В контексті представленого винаходу, замісники, якщо не вказано інше, зазвичай мають наступні значення: - с Алкіл зазвичай представляє нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 6, й переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Необмежуючими прикладами є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, "» ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, ізогексил. Те ж саме стосується радикалів, таких як алкокси, алкіламіно, алкоксикарбоніл і алкоксикарбоніламіно.
Алкокси ілюстративно і переважно представляє метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, трет-бутокси,
Го! н-пентокси і н-гексокси.
Алкілкарбоніл зазвичай представляє нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від де 1 до 6, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, який має карбонільну функцію в місці приєднання. Необмежуючими о прикладами є форміл, ацетил, н-пропіоніл, н-бутирил, ізобутирил, півалоїл, н-гексаноїл.
Алкоксикарбоніл ілюстративно і переважно представляє метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, - н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, н-пентоксикарбоніл і н-гексоксикарбоніл.
Т» Алкіламіно представляє алкіламінорадикал, що має один або два (вибрані незалежно) алкільні замісники, ілюстративно і переважно представляє метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, трет-бутиламіно, н-пентиламіно, н-гексиламіно, М,М-диметиламіно, М,М-діетиламіно, М-етил-М-метиламіно, М-метил-М-н-пропіламіно, М-ізопропіл-М-н-пропіламіно, М-трет-бутил-М-метиламіно, М-етил-М-н-пентиламіно і
М-н-гексил-М-метиламіно. (Ф. Алкіламінокарбоніл представляє алкіламінокарбонільний радикал, що має один або два (вибрані незалежно) ко алкільні замісники, ілюстративно і переважно представляє метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, н-пентиламінокарбоніл, бо н-гексиламінокарбоніл, М,М-диметил-амінокарбоніл, М,М-діетиламінокарбоніл, М-етил-М-метиламінокарбоніл,
М-метил-М-н-пропіламінокарбоніл, / М-ізопропіл-М-н-пропіламінокарбоніл, М-трет-бутил-М-метиламінокарбоніл,
М-етил-М-н-пентиламіно-карбоніл і М-н-гексил-М-метил-амінокарбоніл.
АлкілсульФоніл зазвичай представляє нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 6, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, який має сульфонільну групу в місці приєднання. Необмежуючими 65 прикладами є метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, н-бутилсульфоніл, трет-бутилсульфоніл.
Циклоалкіл зазвичай представляє циклічний насичений вуглеводневий радикал, що має від З до 8, переважно від З до 6 атомів вуглецю. Необмежуючими прикладами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Арил рег зе і в арилкарбонілі представляє моно- - трициклічний ароматичний карбоциклічний радикал, що зазвичай має від 6 до 14 атомів вуглецю, ілюстративно і переважно представляє феніл, нафтил і фенантреніл.
Арилкарбоніл ілюстративно і переважно представляє бензоїл і нафтоїл.
Гетероарил рег зе і в гетероарилкарбонілі представляє ароматичний моно- або біциклічний радикал, що зазвичай має від 5 до 10 і переважно 5 або б кільцевих атомів і до 5 і переважно до 4 гетероатомів, що 70 вибирають з групи, яка містить 5, О і М, ілюстративно і переважно представляє тієніл, фурил, піроліл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл, індоліл, індазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, хінолініл, ізохінолініл.
Гетероарилкарбоніл ілюстративно і переважно представляє тієнілкарбоніл, урилкарбоніл, піроліл карбоніл, тіазолілкарбоніл, оксазолілкарбоніл, імідазолілкарбоніл, піридилкарбоніл, піримідилкарбоніл, /5 Піридазинілкарбоніл, індолілкарбоніл, індазолілкарбоніл, бензофуранілкарбоніл, бензотіофеніл карбоніл, хінолінілкарбоніл, ізохінолініл карбоніл.
Гетеройикліл рег зе і в гетеройиклілкарбонілі представляє моно- або поліциклічний, переважно моно- або біциклічний, неароматичний гетероциклічний радикал, що зазвичай має від 4 до 10 і переважно від 5 до 8 кільцевих атомів і до З і переважно до 2 гетероатомів і/або гетерогруп, що вибирають з групи, яка містить М, 9,3, ЗО ії 5О». Гетероциклільні радикали можуть бути насиченими або частково насиченими. Перевага віддається 5- - 8--ленним моноциклічним насиченим гетероциклільним радикалам, що мають до двох гетероатомів, що вибирають з групи, що містить О, М і З, таким як, ілюстративно і переважно, тетрагідрофуран-2-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, піролідин-З-іл, піролініл, піперидиніл, морфолініл, пергідроазепініл. с
Гетероциклілкарбоніл ілюстративно і переважно представляє тетрагідрофуран-2-карбоніл, піролідин-1-карбоніл, піролідин-2-карбоніл, піролідин-3-карбоніл, піролінкарбоніл, піперидинкарбоніл, (8) морфолінкарбоніл, пергідроазепінкарбоніл.
Галоген представляє фтор, хлор, бром і йод.
Коли зазначено, що У". У?. УЗ. у? їі 8 представляють СН або М, ОН також повинен ставати кільцевим /-«ф атомом вуглецю, який заміщений замісником КЗ або ВК". 7 символ після зв'язку означає точку приєднання до молекули. т
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук загальної формули (І), де о
А представляє арил або гетероарил, 27, 82 ії ВЗ незалежно один від одного представляють водень, галоген, нітро, ціано, С 4-Св-алкіл, гідрокси см або С.і-Свалкокси, де С.і-Св-алкіл і С.-Ссеалкокси можуть бути в подальшому заміщені одним-трьома 9 ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідрокси і С.-С,-алкокси,
В" представляє С 4-Св-алкілкарбоніл, С.і-Св-алкоксикарбоніл, С.4-Св-алкенокси-карбоніл, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, моно- або ди-С.і-С,-алкіламінокарбоніл, Се-Сіо-ариламінокарбоніл, гетероарилкарбоніл, « гетероциклілкарбоніл, гетероарил, гетероцикліл або ціано, де С.і-Св-алкілкарбоніл, С.і-Со-алкоксикарбоніл, моно- і ди- С.-С.-алкіламінокарбоніл можуть бути в подальшому заміщені одним-трьома ідентичними або - с різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить С з-Св-циклоалкіл, гідрокси, С.-С,-алкокси, "» С.-С,-алкоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, Ммоно- і ди-С.і-С.-алкіламінокарбоніл, " С.-С,-алкілкарбоніл аміно, аміно, моно- і ди-С.--С,-алкіламіно, гетероарил, гетероцикліл і три-(С.4-Св-алкіл)силіл, во представляє С.-С,-алкіл, який може бути заміщений одним-трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідрокси, С 4-Св-алкокси, Сі-Св-алкенокси, С.і-Сев-алкілтіо, аміно, со МОоно- і ди-Сі-Св-алкіламіно, ариламіно, гідроксикарбоніл, С.-Св-алкоксикарбоніл і радикал ка -0-С04-С,-алкіл-О-С.4-С,-алкіл, або - во представляє аміно, -І 50 по представляє водень, С 4-Св-алкіл, форміл, амінокарбоніл, моно- або ди-С.-С,-алкіламінокарбоніл, ль С.-Су-циклоалкілкарбоніл, С.-Св-алкілкарбоніл, С.-Св-алкоксикарбоніл, М-(Сі-С,-алюлсульфонт)амінокарбоніл,
М-(С4-С.-алкілсульфоніл)-ІМм-(С 4-С.-алкіл)уамінокарбоніл, гетероарил, гетероцикліл, гетероарилкарбоніл або гетероциклілкарбоніл, де С.-Св-алкіл, Ммоно- ії 0 ди-Сі-Св-алкіламінокарбоніл, С.-Се-алкілкарбоніл,
С.-Св-алкоксикарбоніл, гетероарил і гетероцикліл можуть бути заміщеними одним-трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить арил, гетероарил, гідрокси, С .і-С,-алкокси,
ГФ) гідроксикарбоніл, С.4-Св-алкоксикарбоніл, аміно-карбоніл, моно- і ди-С--С.-алкіламінокарбоніл, аміно, моно- і
Ф ди-С.-С.,-алкіламіно, С.-С,-алкілкарбоніламіно, три-(С4-Сев-алкіл)силіл, ціано, М-(моно- і ди-Сі-С.-алкіламіно-С4-С.,-алкіл)амінокарбоніл, М-(С.4-С,-алкокси-С-С,-алкіл)амінокарбоніл і галоген, 60 або
ВЕ? представляє замісник формули б5
«Ж «ХХ «Х ; асо (сн) мА о з'п 1 де
ВХ вибирають з групи, що містить водень і Сі-Се-алкіл, і п представляє ціле число 1 або 2, в' представляє галоген, нітро, ціано, С.-Сев-алкіл, гідрокси або С.4-Се-алкокси, де Сі-Св-алкіл і Сі-Св-алкокси можуть бути в подальшому заміщені одним-трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, 12 яка містить галоген, пдроксиж і С.-С,-алкокси,
У, мг, М, у і У5 незалежно один від одного представляють СН або М, де кільце містить 0,1 або 2 атоми азоту.
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук загальної формули (І), де й й
А представляє феніл, нафтил або піридил,
В", 82 ї ВЗ незалежно один від одного представляють водень, фтор, хлор, бром, нітро, ціано, метил, етил, трифторметил або трифторметокси,
Ге представляє С 4-Св-ал кіл карбоніл, С.-Св-алкоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, с г Моно-С.-С,-алкіламінокарбоніл або ціано, де С.-Се-алкілкарбоніл, сС.і-Св-алкоксикарбоніл і о моно-С.-С.-алкіламінокарбоніл можуть бути заміщеними одним-трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить С 3-Св-циклоалкіл, гідрокси, С.і4-С;-алкокси, С.--С,-алкоксикарбоніл, аміно, моно- або ди-С.-С.-алкіламіно, гетероарил і гетероцикліл,
Е? представляє метил або етил, чі по представляє водень, С 4-Св-апкіл, моно- або ди-С.--С,-алкіламінокарбоніл, С.-Сев-алкілкарбоніл, ча
С.-Суалкоксикарбоніл або гетероциклілкарбоніл, де С.і-Св-алкіл і С.-Св-алкоксикарбоніл можуть бути заміщеними одним-трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить гетероарил, «2 гідрокси, С.-С,-алкокси, гідроксикарбоніл, С.-Св-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, МОоно- і с ди-Сі-С.,-алкіламінокарбоніл, ціано, аміно, моно- і ди-С.4-С.-алкіламіно,
Зо або (ге)
ВЕ? представляє замісник формули
Ж ж « » не ту ав тк з с ; азо вА (СН.)а п т 1 де о бА й й с, .
КА вибирають з групи, що містить водень і С.-С.-алкіл, і п представляє ціле число 1 або 2, ко В" представляє галоген, нітро, ціано, трифторметил, трифторметокси, метил або етил, о Ум, 3, ма ї У5 кожен представляє СН.
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук загальної формули (І), - де
Т» А представляє феніл або піридил,
В ї ВЗ кожен представляє водень,
В? представляє фтор, хлор, бром, нітро або ціано, 52 В" представляє ціано, С4-С.-алкілкарбоніл або С.-С.-алкоксикарбоніл, де Сі-С.-алкоксикарбоніл може бути о заміщений радикалом, що вибирають з групи, яка містить гідрокси, С.4-С.-алкокси, Сі-С.-алкоксикарбоніл, моно- і ди-С4-С.-алкіламіно, гетероарил і гетероцикліл, де ВЕ? представляє метил,
ВУ представляє водень, С 4-Су/-апкіл, моно- або ди-С.і-С/-алкіламінокарбоніл, С.-С.-алкілкарбоніл або во 17А 17А тА
С.-С,-алкоксикарбоніл, де С.4-Су-алкіл і С4-С,-алкоксикарбоніл може бути заміщений радикалом, що вибирають з групи, яка містить сгетероарил, сгідрокси, С -С,-алкокси, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, моно- і ди-Сі-С.-алкіламінокарбоніл, аміно, моно- і ди-С.-С,-алкіламіно,
Або 65 25 представляє замісник формули
«Ж «Ж 7 70 С щу з де
ВА вибирають з групи, що містить водень і метил,
В" представляє трифторметил або нітро, і
Ум, 3, ма ї У5 кожен представляє СН.
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук згідно з загальною формулою (І), де
А є феніл або піридил.
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук згідно з загальною формулою (І), девБ' є водень.
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук згідно з загальною формулою (І), де Б? є ціано, особливо, де А є феніл або піридил і 22 є ціано, що розташоване в пара-положенні відносно центрального дигідропіримідинонового кільця. сч
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук згідно з загальною формулою (І), де є водень. о
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук згідно з загальною формулою (І), де" є
С.-С,-алкоксикарбоніл, необов'язково, заміщений гідрокси, а особливо 2-гідроксиетоксикарбоніл, або де В" є
С.-С.-алкіл карбоніл, особливої метилкарбоніл. чі
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук згідно з загальною формулою (І), де ВЕ? є метил. ча
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук згідно з загальною формулою (І), де 9 є водень. о
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук згідно з загальною формулою (І), девБ' є с трифторметил або нітро, особливо, де Б/ є трифторметил, що розташований в мета-положенні відносно со центрального дигідропіримідинонового кільця.
В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполук загальної формули (ІА) (А) « і М 2 с . » п Ше 7 1 7
А со ща ко о в. до ще - М ль | А, з ко) ді
Й СЕ
ЧА), б5 де 7 представляє СН або М, і
В", 83, 27 і 25 мають значення вказані вище.
Сполуки представленого винаходу, де Р? є водень, можуть енолізувати у відповідні гідроксиамідини: в в й З й а | ' 4 во --- 20 . | А, 5 ре - ИЙ ие; "М ше й ее ї й ке 7 й во в" «І
Сполуки загальної формули (І) можна синтезувати шляхом конденсування сполук загальної формули (ІІ) - (ав) (1
В' й с в" і - с " ее 18 (І), о іо) о де
А, В! 82 мають значення вказані вище, і з сполуками загальної формули (ПІ) і» (1) і (Ф) їй то во (11), де
В її 25 мають значення вказані вище, бо і сполуками загальної формули (ІМ)
(М 70 "а й д! р в
ПУ), де
ВЗ, В'ї У - УЗ мають значення вказані вище, в присутності кислоти або в трикомпонентно/одностадійній реакції, або послідовно одержуючи сполуки загальної формули (ІВ) с 2 (В) о «І в! "а о с до со те» А, п е "М ше
У Оу д"
Ії со ч '
Іі ко 3 о ей ще (ІВ), чь де
А, В'-в5, В/м - У5 мають значення вказані вище, о необов'язково, з наступною реакцією сполук загальної формули (ІВ) з сполуками загальної формули (М) ке пох (У) бо де ш ох має значення Б, як вказано вище, але не представляє собою водень, і
Х представляє групу, що відходить, таку як галоген, тозилат, мезилат або сульфат, в присутності основи.
Сполуки загальної формули (І), де КЕ? представляє ціано, БК? представляє аміно і КУ представляє водень, бо можна, альтернативно, одержати шляхом конденсування сполук загальної формули (Ії) з сполуками загальної формули (ІМ) і сполукою формули (МІ)
Мо-СНо-СМ (М) й не мм - й в присутності кислоти або в трикомпонентній/одностадійній реакції, або послідовно.
Придатними розчинниками для процесу (1)4(КМІ)НІМ) -»(ІВ) зазвичай є звичайні органічні розчинники, які не змінюються під дією умов реакції. Розчинниками є етери, такі як діетиловий етер, діізопропіловий етер, 1,2-диметоксиетан, діоксан або тетрагідрофуран, етилацетат, ацетон, ацетонітрил, диметилсульфоксид, 70 диметилформамід або спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або т-бутанол, або вуглеводні, такі як пентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол або ксилен або галогеновуглеводні, такі як дихлорметан, дихлоретан, трихлорметан або хлорбензол. Також можливе використання сумішей згаданих вище розчинників. Переважним для процесу є тетрагідрофуран.
Придатними кислотами для процесу (1)(П3АМІ)(ІМ) -»(ІВ) зазвичай є неорганічні або органічні кислоти.
Кислотами переважно є карбонові кислоти, такі як, наприклад, оцтова кислота або трифтороцтова кислота, сульфонові кислоти, такі як, наприклад, метансульфонова кислота або п-толуолсульфонова кислота, хлорводнева кислота або фосфорні кислоти, такі як поліфосфорні кислоти. Перевага віддається етиловому естеру проліфосфорної кислоти. Кислоту використовують в кількості від приблизно 0,25моль до 10О0моль, відносно Тмоль сполуки загальної формули (ПП).
Процес зазвичай проводять при температурі в інтервалі від 4202С до ї1502С, переважно від ї6б09С до -1о0026.
Процес зазвичай проводять при нормальному тиску. Однак, також можливо проводити його при підвищеному тиску або при пониженому тиску (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар).
Придатними розчинниками для процесу (ІВ)(М)-»(І) зазвичай є звичайні органічні розчинники, які не с 285 Змінюються під дією умов реакції. Розчинниками є етери, такі як діетиловий етер, діїзопропіловий етер, 1,2-диметоксиетан, діоксан або тетрагідрофуран, етилацетат, ацетон, ацетонітрил, диметилсульфоксид, о диметилформамід або вуглеводні, такі як пентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол або ксилен або галогеновуглеводні, такі як дихлорметан, дихлоретан, трихлорметан або хлорбензол. Також можливе використання сумішей згаданих вище розчинників. Переважним для процесу є тетрагідрофуран. чЕ
Придатними основами для процесу (ІВ)Н(М)-»(І) є звичайні неорганічні або органічні основи. Основами переважно є циклічні аміни, такі як, наприклад, піперидин або 4-М,М-диметиламінопіридин або Ше (С.4-С,)-триалкіламін, такі як, наприклад, триетиламін або діїзопропілетиламін, або гідриди, такі як гідрид о натрію. Перевага віддається гідриду натрію. Основу використовують в кількості від приблизно 0, моль до 1Омоль, переважно, від Тмоль до Змоль, відносно Тмоль сполуки загальної формули (ІМ). с
Процес зазвичай проводять при температурі в інтервалі від 09С до 1502, переважно, від -202С до 809С, со особливо, при кімнатній температурі.
Процес зазвичай проводять при нормальному тиску. Однак, також можливо проводити при підвищеному тиску або при пониженому тиску (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар).
Сполуки загальних формул (І), (ПІ), (М), (М) ї (МІ) відомі рег зе, або вони можуть бути одержані за « допомогою звичайних способів. шщ с Згаданий вище спосіб можна проілюструвати за допомогою наступної схеми: г» їй і
А
Го г) Е: ко ца о.
А вч о о Х - о Ша; й дея у й в вд (Ф) Сполуки згідно з винаходом проявляють непередбачуваний спектр корисної фармакологічної і т фармакокінетичної активності. Тому вони є придатними як медикаменти для лікування і/або профілактики розладів у людей і тварин. во Неочікувано, сполуки представленого винаходу інгібують активність нейтрофільної елестази людини (НМЕ) і тому придатні для одержання медикаментів для лікування захворювань пов'язаних з активністю НМЕ. Вони можуть забезпечувати ефективне лікування гострих і хронічних запальних процесів, таких як ревматоїдний артрит, атеросклероз, і особливо гострих і хронічних легеневих захворювань, таких як легеневий фіброз, кістозний фіброз, пневмонія, гострий респіраторний дистрессиндром (АКО5), зокрема, легенева емфізема, 65 Включаючи викликану курінням емфізему, і хронічні обструктивні легеневі захворювання (СОРО), хронічний бронхіт і бронхоектазія. Сполуки представленого винаходу також можуть забезпечувати ефективне лікування кардіоваскулярних ішемічних захворювань, таких як гострий коронарний синдром, гострий інфаркт міокарда, нестабільна і стабільна стенокардія, шунтування коронарної артерії (САВО) і прогресуючої серцевої недостатності, атеросклерозу, морального пороку серця, дефектів міжпредсердной перегородки, при крізьшкірній транслюмінальній коронарній ангіопластиці (РТСА), запалення після відкритої операції на серці і легеневої гіпертензії. Вони також можуть бути корисними для ефективного лікування ревматоїдного артриту, гострого запального артриту, раку, гострого панкреатиту, виразкового коліту, періодонтального захворювання, синдрому Чурі-Страусса, гострого і хронічного атопічного дерматиту, псоріазу, системного ериматозного вовчаку, бульозного пемфігусу, сепсису, алкогольного гепатиту, фіброзу печінки, хвороби Бехцета, алергічного 7/0 грибкового синуситу, алергічного синуситу, хвороби Крона, хвороби Кавасакі, гломерулонефриту, гострого пієлонефриту, колоректальних захворювань, хронічного гнійного отиту, хронічних венозних виразок ніг, запального захворювання кишечнику, бактеріальних і вірусних інфекцій, травми мозку, інсульту і інших станів, в які втягнуті нейтрофіли.
Представлений винахід також забезпечує медикаменти, що містять, принаймні, одну сполуку згідно з /5 винаходом, переважно, разом з одним або більшою кількістю фармакологічно безпечних екціпієнтів або речовин носіїв, а також їх застосування для згаданих вище цілей.
Активний компонент може діяти системно і/або локально. Для цієї цілі, він може бути використаний прийнятним чином, наприклад, перорально, парентерально, пульмонарно, назально, сублінгвально, лінгвально, букально, ректально, трансдермально, коньюнктивально, отикально або як імплантат.
Для цих шляхів застосування, активний компонент може вводитись у вигляді придатних для застосування форм.
Корисні для перорального застосування форми, які вивільнюють активний компонент швидко і/або в модифікованій формі, такі як, наприклад, таблетки (непокриті таблетки або таблетки з покриттям, наприклад, з кишковим покриттям), капсули, таблетки покриті цукром, гранули, драже, порошки, емульсії, суспензії, розчини с ов 1 аерозолі.
Парентеральне застосування може проводитись з уникнення стадії абсорбції (внутрішньовенно, (8) внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, внутрішньохребтово або внутрішньополітично) або з включенням абсорбції (внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, крізьшкірно або внутрішньоочеревенно). Корисними для парентерального застосування формами є ін'єкційні рецептури і рецептури для вливання у формі розчинів, «г зо суспензій, емульсій, ліофілізатів і стерильних порошків.
Формами придатними для інших шляхів застосування є, наприклад, фармацевтичні форми для інгаляції - (включаючи, порошки для інгаляторів, розпилювачів), назальні краплі/розчини, спреї; таблетки або капсули для о введення лінгвально, сублінгвально або букально, супозиторії, рецептури для вух і очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, змішані суміші), ліпофільні суспензії, мазі, креми, молочко, пасти, порошки для с обпудрювання або імплантати. со
Активні компоненти можна перетворити у згадані препаративні форми за способами відомими рег зе. Це здійснюють використовуючи інертні нетоксичні фармацевтично придатні екціпієнти. Такими екціпієнтами є іпіег айа носії (наприклад мікрокристалічна целюлоза), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульсифікатори (наприклад, додецилсульфат натрію), диспергувальні агенти (наприклад, полівінілпіролідони), « бинтетичні і природні біополімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як з с аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза) або коригувачи смаку і/або запаху. з Для застосування людьми, у випадку перорального застосування, рекомендовані для введення дози знаходяться в інтервалі від 0,001 до 5Омг/кг, переважно, О,01мг/кг - 2О0мг/кг. У випадку парентерального
Застосування, такого як, наприклад, внутрішньовенного або назально, букально або за допомогою інгаляції через со слизову оболонку, рекомендованими до застосування дози складають від 0,001мг/кг до О,5мг/кг.
Не дивлячись на це, може бути необхідно в деяких випадках відмовитись від згаданих кількостей, а саме ко беручи до уваги вагу тіла, використовуваний шлях введення, індивідуальну відповідь на активний компонент, о спосіб одержання і час або інтервал, при якому має місце застосування. Наприклад, в деяких випадках, може бути достатньо використати меншу, ніж згадана вище мінімальну кількість, в той час як в інших випадках -і згадана верхня межа буде перевищуватись. У випадку використання великих кількостей, може бути бажано ль розділити дозу на декілька окремих доз для вживання протягом дня.
Відсотки в тестах і прикладах, які приведені далі є, якщо не вказано інше, ваговими; частки також є ваговими. Співвідношення розчинників, розріджувачів і концентрації приведені для розчинів рідина/рідина є в об'ємними.
А. Оцінка Фізіологічної активності
ГФ) Активність сполук винаходу по інгібуванню активності нейтрофільної еластази можна продемонструвати, т наприклад, використовуючи наступні дослідження:
Ї. Іп міго дослідження Ферменту нейтрофільної еластази людини (НМЕ) во Компоненти дослідження буфер дослідження: О0.1М НЕРЕ5-Маон буфер рН?7,4, 0,5М Масі, 0,195 (в/о) бичачий сироватковий альбумін; придатна концентрація (дивіться нижче) НМЕ (18О/мг ліофіл., 2520927,01, БЕКМА ЕПІесігорпогезіз СтрН,
Неїдеірего, Септапу) в буфері дослідження; придатна концентрація (дивіться нижче) субстрату в буфері дослідження; 65 придатна концентрація сполуки, що тестується, розведена буфером дослідження з 10мММ готового розчину в дм.
Приклад А
Іп міго інгібування НМЕ використовуючи флуорогенний пептидний субстрат (постійне зчитування сигналу, 384
МТР формат дослідження):
В цьому протоколі, використовують субстрат еластази МеОбЗис-АІа-АІа-Рго-Ма-АМС (85324740,
СаіІріоспет-Момаріоспет Согрогайоп, Метгск КОСаА, Юагптвіаді, Септапу). Розчин тесту одержують шляхом змішування 1Омкл розведеної тестованої сполуки, 2о0мкл НМЕ розведеного ферменту (кінцева концентрація 8 - 0,4мкО/мл, звичайно 2,1мкО/мл) і 20мкл розведеного субстрату (кінцева концентрація їмММ - 1мкМ, звичайно 20мкМ), відповідно. Розчин інкубують протягом 0 - 2 годин при 37 С (зазвичай одну годину). Вимірюють 7/0 флуоресценцію, що вивільнюється АМС завдяки ферментній реакції при 37 «С (зчитувач планшетів ТЕСАМ зресіга Пшог рів). Швидкість збільшення флуоресценції (екс. З95нм, ем. 4бОнм) є пропорційною активності еластази. Значення ІС 50 визначають за допомогою графіку КРО-до-|). Значення К й і Кт(арр) визначають за допомогою графіків Ліневеавера-Бурка і перетворюючи у значення К, за допомогою графіків Діксона.
Препаративні приклади в цьому дослідженні мали значення ІС 5о в інтервалі ЗНМ - 5мкМ. Зразкові дані 75 приведені в Таблиці 1: с (8) «І ча о с со - с ;» со ко о - чь
Ф) ко 60 б5
Приклад Ме | 1Со (НМІ
І ни с 1 « о с
Й 5 рою й 5 З - |в " 73 пис со 74 ко щ 3 робо - й я 5
Ф) де Приклад Б во Іп міїго інгібування НМЕ використовуючи флуорогенний нерозчинний субстрат еластину (постійне зчитування сигналу, 96 МТР формат дослідження):
В цьому протоколі використовували субстрат еластази - еластин-флуоресцеїн (2100620, ІСМ Віотеадіса!Ї5
ОтрнН, Езспжеде, Сепгтапу). Розчин для тестування одержують шляхом змішування Змкл розведеної сполуки, що тестується, 7/мкл НМЕ розведеного ферменту (кінцева концентрація 0,22О/мл - 2,2мО/мл, звичайно 21,7мкО/мл) і вОмкл суспензії субстрату (кінцева концентрація 2мг/мл). Суспензію інкубують протягом 0-16 бо годин при 372 (звичайно чотири години) при легкому перемішуванні. Для зупинки ферментної реакції, до розчину, що тестується, додають 1бО0мкл 0,1М оцтової кислоти (кінцева концентрація 5ОММ). Полімерний еластин-флуоресцин осаджують центрифугуванням (центрифуга Еррепдогї 5804, З0О0Ооб/хв., 10Охв.).
Надосадкову рідину переносять в новий МТР і вимірюють флуоресценцію виділеного пептидом флуоресцеїну внаслідок ферментної реакції (зчитувач планшету ВМО Рішйовіаг). Коефіцієнт флуоресценції (екс. 49Онм, ем. 52Онм) є пропорційним активності еластази. Значення ІС5о визначають за графіками КЕО-до-(|).
І. Тип міго дослідження на нейтрофілах людини
Приклад А
Іп міго дослідження РММ еластолізу: 70 Це дослідження використовують для визначення еластолітичної активності поліморфоядерних клітин людини (РММ) їі оцінки частини деградації завдяки нейтрофільної еластази див. 7.МУ. ЗНе еї аІ.,, Ат. 9. Кезріг. Сеїї.
Мої. Віо!. 9, 386-392 (1993)|.
Тритійований еластин, в суспензії, наносять на 96 луночний планшет в кількості 1Омкг на лунку. До лунок в прийнятних концентраціях додають сполуку, що тестується, і контрольну сполуку (20О-0892 (у). Мед. Спем. 40, 7/5 1876-1885, 3173-3181 (1997), МО 95/21855) і інгібітор АТ протеази (АТРІ). РММ людини виділяють з периферійної венозної крові здорових донорів і ресуспендують в культуральному середовищі. Нейтрофіли додають до заповнених лунок в концентраціях від 1х1059 до 1х102 клітин на лунку. Як позитивний контроль для дослідження використовують панкреатичну еластазу свиней (1,3мМкМ) і АТРІ (1,2мкМ) використовують як позитивний інгібітор нейтрофільної еластази. Клітинним контролем є РММ без сполуки при кожній прийнятній густині клітин. Клітини плюс сполуки інкубують у вологому інкубаторі при 372С протягом 4 годин. Планшети центрифугують осаджуючи тільки надосадкової рідини. Надосадкову рідину переносять в 75мкл відповідні лунки 96 луночного І итаріа(етм (тверді сцинтилятвмісні планшети). Планшети сушать до відсутності рідини у лунках і зчитують в беталічильнку протягом З хвилин на лунку.
Еластоліз призводить до збільшення кількості ЗН-еластину в надосадковій рідині. Інгібування цього с еластолізу проявляється у зменшенні, порівняно з клітинним контролем, тритію у надосадковій рідині. АРІ дає Ге) 83,46-43,9795 (значення «-с.к.п.) інгібування при 1,2мкМ (п-З3 різні донори при 3,6 х10? клітин на лунку). ІСво значення одержували виходячи з контрольної сполуки 20-0892 45,50 -7,75НМ (значення с.коп.) (п-2. різні донори при 3,бх105 клітин на лунку).
Виходячи з того, що 7270-0892 є селективним інгібітором РММ еластази, разом з даними з інгібування АРІ, ці ча результати вказують, що основна деградація еластину РММ відбувається завдяки вивільненню нейтрофільної че еластази, а не іншого еластолітичного ферменту, такого як метриксна металопротеїназа (ММП). Сполуки цього винаходу оцінювали за їх інгібувальною активністю в цій НМЕ-залежній моделі нейтрофільного еластолізу. о 19 се
Приклад Б ци. ! . | со
Іп міго інгібування мембранзв'язаної еластази:
Вимірювання інгібування еластази зв'язаної з мембранами нейтрофілів проводили використовуючи дослідження на нейтрофілах людини. Нейтрофіли стимулюють І РЗ при 372С протягом З5Ххв. і потім осаджують при 16бО0об/хв. Після цього, мембранзв'язану еластазу фіксують на нейтрофілах використовуючи 390 « 20 параформальденгід і 0,2595 глутаральдегід протягом Зхв. при 49С. Нейтрофіли потім осаджують і додають З7З с розчинник і сполуку, що досліджують, після чого додають субстрат МеОзис-АЇІа-АІа-Рго-Маі-АМС (5324740,
СаіІріоспет-Момаріоспет Согрогайоп, Мегск КСаА, Вагтвзвгіаді, Сегтапу) в кількості 200мМкМ. Після 25хв. інкування :з» при 372С, реакцію зупиняють додаючи РМСЕ (фторид фенілтетансульфонілу), і визначають флуоресценцію при екс: 40Онм і ем: 505нм. Визначають значення ІС5о шляхом інтерполяції на графіках відносної флуоресценції до
Концентрації інгібування. бо І. Ти мімо моделі
Приклад А ко Іп мімо модель гострого пошкодження легені у щура: о Вдування нейтрофільної еластази людини (НМЕ) в легені щурів викликає пошкодження легені. Ступінь цього 5р пошкодження може бути оцінена шляхом вимірювання легеневого крововиливу. -і Щурів анестезіювали Гіпнорм/Гіпновел/'вода і вводили в легені НМЕ або салін використовуючи
Гл мікророзпилювач. Сполуки, що тестуються, вводять за допомогою внутрішньовенного ін'єктування, перорального введення або за допомогою інгаляції безпосередньо перед введенням НМЕ. Через шістдесят хвилин після введення тваринам еластази їх умертвляли шляхом введення надмірної дози анестетика (пентобарабітон ов Натрію) і легені промивали 2мл гепаринізованого забуференого фосфатом саліну (РВ5). Вимірюють об'єм бронхоальвеолярних рідин (ВАГ) і зразки зберігають на льоду. Кожен зразок ВАЇ центрифугують при 9ООбоб/хв. (Ф) протягом 10 хвилин при 4-1020. Надосадкову рідину відкидають і залишок клітин ресуспендують в РВ5 і зразок з знову центрифугують. Надосадкову рідину знову відкидають і залишок клітин ресуспендують в мл 0,190 цетилтриметил-бромід амонію (СТАВ)УРВ5З для лікування клітин. Зразки заморожують до аналізу вмісту крові. бо Перед аналізом крововиливу зразки розморожують і змішують. 100мкл кожного зразку поміщають в окрему лунку 96 луночного пласкодонного планшету. Всі зразки тестують двічі. їООмкл 0,190 СТАВ/РВ5 включають як контроль. Вимірюють абсорбцію вмісту лунок при 415нм використовуючи спектрофотометр. Стандарту криву будують шляхом вимірювання ОО при 415нм при різних концентраціях крові в 0,195 СТАВ/РВ5. Розраховують значення вмісту в крові шляхом порівняння з стандартною кривою (включена в кожний планшет) і нормалізують 65 для об'єму ВАГ вилученої рідини.
Сполуки цього винаходу оцінюють при внутрішньовенному, пероральному введенні або за допомогою інгаляції за їх інгібувальною активністю в цій моделі НМЕ-індукованого крововиливу у щурів.
Приклад Б
Іп мімо модель гострого інфаркту міокарда у щурів:
Інгібітори еластази тестують у щурах моделі інфаркту. Самці щурів Вістар (вага »300г) одержують 1Омг/кг аспірину за ЗОхв. до операції. їх анестезіюють ізофлураном і вентилюють (120-13бударів/хв., об'єм удару 200-25О0мкл; МіпіМмепі Туре 845, Нидо Засиз ЕІеКтопік, Сегптапу) протягом всієї операції. Після лівої торакотомії в четвертому міжреберному проміжку, відкривають перикардій і серце швидко виводять. Нитку обводять навколо лівої коронарної артерії (І АС) без затягування артерії. Нитку виводять на поверхню шкіри до 7/0 шиї тварини. Грудну клітку закривають і тварину залишають відновлюватись протягом 4 днів. На п'ятий день, щурів анестезують ефіром протягом Зхв. і нитку затягують і закривають ГАЮ під контролем ЕСО. Сполуки, що тестуються, вводять перед і після закриття І АО рег о5, внуктрішньоочеревенно або внутрішньовенно (болюс або постійне вливання). Після 1г оклюзії, нитку відпускають дозволяють реперфузію. Серця вирізають і визначають розміри інфаркту через 48 годин після забарвлювання реоклюдованих сердець Еванс блакитним, з наступним /5 Ввитримуванням з ТТС (хлорид трифенілтетразолію) 2 мм шматочків серця. Нормоксичні (не оклюдована тканина) зони забарвлюються блакитним, ішемічні (оклюдовані, але живі тканини) зони забарвлюються червоним і некротичні (оклюдована мертва тканина) зони залишаються білими. Кожний шматочок тканини сканували і визначали розміри інфарктування використовуючи комп'ютерну планіметрію.
Б. Приклади
Абревіатури: вод. водний конц. концентрований
ДМФА М,М-диметилформамід сі
ДМСО диметилсульфоксид
Е! іонізація електронним ударом (для МС) о
ЕСІ електро-спрей іонізація (для МС)
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
РХ-МС рідинна хроматографія з мас-спектроскопією чЕ
Тпл. температура плавлення
Мо мас-спектроскопія -
ЯМР ядерний магнітний резонанс о від тео. Теоретичний (вихід)
Чу час утримання (для ВЕРХ) с тгФ тетрагідрофуран с
Загальні методики:
Всі реакції проводять в атмосфері аргону, як що не вказано інше. Розчиннику використовують утому вигляді як було придбано в Аїагісн, без додаткового очищення. "Силігагель" стосується силікагелю 60 (0,040мм-0,06Змм) «
Від компанії Мегск КСаА. Температури плавлення знімали на Висні 512 або подібному пристрої для вимірювання ш-в с температури плавлення і не коригували. й Сполуки очищені за допомогою препаративної ВЕРХ очищали на КР18-колонці використовуючи ацетонітрил і «» воду як елюент, і використовуючи градієнт 1:9 - 9:1.
РХ-МС/ВЕРХ способи:
РХ-МО спосіб 1 о Прилад: МісгомМаса Оцайго І! С7, НР1100; колонка: Оріїзрпеге НОО, 5О0ммх2,0мм, Змкм; елюент А: вода 00590 мурашина кислота, елюент В: ацетонітрил 0,05956 мурашина кислота; градієнт: О,Охв. 10095 А. »0,2хв. о 10090 А. »2,9хв. 3090 А. »3,1хв. 10905 А. »4,5хв. 10905 А; піч: 559С; потік: О,вмл/хв.; УФ-детектування: 208-40Онм. ав | РХ-МС спосіб 2
Прилад: УУай(еге АЦШапсе 2790 ІС; колонка: Зуттейу С18, 50ммх2,1мм, З,5мкм; елюент А: вода 0,190
З мурашина кислота, елюент В: ацетонітрил 0,195 мурашина кислота; градієнт: О,Охв. 590 В-»5,0хв. 1090
Я» В-»6,Охв. 10905 В; температура: 502С; потік: 1,Омл/хв.; УФ-детектування: 210Онм.
РХ-МС спосіб З
Прилад: МісгоМаса Ріаногт І С2, НР1100; колонка: Адцавії С-18, 5оммх2,Омм, З мкм; елюент А: вода 0,0590 мурашина кислота, елюент В: ацетонітрил ї0,0595 мурашина кислота; градієнт: О,Охв. 100956 А-»0,2хв. 10090
ГФ) А 52,9хв. 3090 А. »3,1хв. 10905 А. »4,5хв. 10905 А; піч: 559; потік: О,вмл/хв.; УФ-детектування: 208-40Онм.
ВЕРХ спосіб 4 і Прилад: НР 1100 з ЮАЮО-детектуванням; колонка: Кготаві! КР-18, бОмм х2мм, З,бмкм; елюент: А-ОмМл во НСІО,/л Но, В- ацетонітрил; градієнт: Охв. 2950 В, О,бхв. 2956 В, 4,бхв. 9095 В, б,бхв. 9095 В; потік:
О,75мл/хв.; температура: 302; УФ-детектування: 21Онм.
РХ-МС спосіб 5
Прилад: МісгомМаса ТОБ-МИХ-Іпіетасе 4-кратне паралельне ін'єктування, з ВЕРХ УУаїеге 600; колонка:
Оріїзрпеге НОО, 5Оммх2,Омм, 3,0 мкм; елюент А: їл води ї-їмл 50906 мурашиної кислоти, елюент В: Тл 65 ацетонітрилу їїмл 5095 мурашиної кислоти; градієнт: О,Охв. 10095 А-»0,2хв. 10095 А. »2,9хв. 3095 А. »3,1хвВ. 1095 А. 54,5хв. 1095 А »54,бхв. 10095 А »б,бхв. 10095 А; піч: кімнатна температура; потік: 0О,8мл/хв.;
УФ-детектування: 21Онм.
РХ-МС спосіб 6
Прилад: МісгомМаса Ріабогт І С7 з ВЕРХ Адіїепі бЗегіе 1100; колонка: Сгот-51Ї 120 005-4 НЕ, 5О0ммх2,Омм, Змкм; елюент А: Тл води їімл 5095 мурашиної кислоти, елюент В: 1л ацетонітрилк -їмл 5095 мурашиної кислоти; градієнт: О,Охв. 100905 А. »0,2хв. 10095 А. »2,9хв. ЗО9о А »3,1хв. 1090 А »4,5бхв. 1090 А; піч: 5592; потік:
О,вмл/хв.; УФ-детектування: 208-400нм.
РХ-МС спосіб 7
Прилад: МісгоМаса Оцайго /С72 з ВЕРХ Адіїепі Зегіе 1100; колонка: Оріїзрпеге НОО, 50ммх2,0мм, Змкм; 70 елюент А: їл води -їмл 5095 мурашиної кислоти, елюент В: Тл ацетонітрилу їїмл 5095 мурашиної кислоти; градієнт: О,Охв. 10095 А »0,2хв. 10095 А »2,Охв. 3090 А »3,1хв. 10956 А »4,5хв. 1095 А; пічь: 5592; потік:
О,вмл/хв.; УФ-детектування: 208-400нм.
Вихідні матеріали:
Приклад ЛА 2-Бром-5-(1,3-діоксалан-2-іл)піридин
Г
М Зх с (8) ч 7 Я "а 6-Бром-3-піридинкарбальдегід (500мг, 2,7ммоль) і 1,2-етандіол (200мг, З3,2ммоль) розчиняють в толуолі (5БОмл) разом з Атбрепузі 15 (100мг) в круглодонній колбі спорядженій зворотнім холодильником і насадкою о
Діна-Старка. Розчин перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом ночі, потім охолоджують сч до кімнатної температури, фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт хроматографують на 32 силікагелі використовуючи циклогексан і етилацетат як елюент одержуючи вказану в заголовку сполуку як с безбарвне масло.
Вихід: 0,489г (79905 від теор.)
ВЕРХ (спосіб 4): 3,46хв. «
МО (ЕсСіпоз): т/2-231 (МАН)7 70 "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5-8,46 (д, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 4,15-4,00 (м, 4Н) м.ч. в) с Приклад 2А ; з» 5-(1,3-Діоксалан-2-іл)-2-піридинкарбонітрил
М со г - - чь
Ф) ко
Приклад ТА (2,8г, 12,5ммоль), ціанід цинку (1,6бг, 13,8ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (1,4г, 60 1,3ммоль) розчиняють в диметилформаміді (10Омл) і перемішують протягом ночі (18г) при 80 «С. Додають ще тетракіс-(трифенілфосфін)паладію (0) (0,1г) і реакцію знову перемішують протягом ночі (18г) при 802С, потім залишають стояти при кімнатній температурі протягом 2 днів (48 годин). Розчинник видаляють у вакуумі, до залишку додають воду (1О0Омл) і продукт екстрагують етилацетатом (1л). Органічну фазу промивають насиченим водним розчином хлориду натрію (200мл), сушать моногідратом сульфату магнію, фільтрують і концентрують у 65 вакуумі. Неочищений продукт хроматографують на силікагелі використовуючи циклогексан і етилацетат, як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу аморфну тверду речовину.
Вихід: 0,94г (4295 від теор.)
ВЕРХ (спосіб 4): 3,21хв.
МО (ЕсСіпоз): т/2-177 (МАН)7 "Н-ЯМР (400МГуц, ДМСО-ав): 5-8,81 (с, 1Н), 8,09 (с, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 4,13-3,94 (м, 4Н) м.ч.
Приклад ЗА 5-Форміл-2-піридинкарбонітрил
М хе: щі
Н о
Спосіб а):
Одержували по аналогії з методикою Юода, О. еї а. Ю.Огд.Спем. 1992, 57, 7226-7234) До розчину, що перемішується, 5-(1,3-діоксалан-2-іл)-2-піридинкарбонітрилу (Приклад 2А; 85Омг, 4,8ммоль) в ацетон/вода 85:15 (59,бмл) додають п-толуолсульфонову кислоту (102мг, 0,59ммоль). Реакцію перемішують при кип'ятінні із се зворотнім холодильником протягом ночі (18г), потім додають ще п-толуолсульфонову кислоту (5ОмгГ) і воду (мл).
Реакцію перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом ще 48г. Розчин охолоджують до о кімнатної температури і гасять насиченим розчином бікарбонату натрію. Продукт екстрагують етилацетатом (Зх10Омл), сушать моногідратом сульфату магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт очищають за допомогою препаративної ВЕРХ одержуючи блідо-жовту тверду речовину. «І
Вихід: 0,6бг (9395 від теор.) М
Тпл.: 80-82
ВЕРХ (спосіб 4): 2,13хв. (ав)
МО (ЕсСіпоз): т/2-133 (МАН)" сч "Н-ЯМР (400МГуц, ДМСО-ав): 5-10,18 (с, 1Н), 9,21 (м, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 8,27 (м, 1Н) м.ч.
Зо Спосіб б): со 1,04г (8,2ммоль) оксалілхлориду розчиняють в Змл дихлорметану. При -7892С по краплям додають 1,28г (16б,4ммоль) диметилсульфоксиду. Розчин перемішують при -782С протягом 20 хвилин, потім додають 1г (7,4бммоль) сполуки Прикладу 5А, розчиненої в 7мл дихлорметану, і перемішують при -782С протягом наступних « 20 2 годин. Потім по краплям додають З,4г (33,бммоль) триетиламіну і після нагрівання до кімнатної температури, З суміш очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, оелюент циклогексан до с циклогексан/етилацетат 2:1). :з» Вихід: 0,76г (7790 від теор.)
Аналітичні дані: дивіться вище.
Приклад 4А й й 5-Метил-2-піридинкарбонітрил со йо М о - г» і й: -
Ф) ю СН, 60 Збг (209ммоль) 2-бром-5-метилпіридину і 37,5г (418ммоль) ціаніду міді кип'ятять із зворотнім холодильником протягом двох годин в 500мл диметилформаміду. Після охолодження до 50 оС, при перемішуванні додають 1095 водний розчин аміаку (500мл). Продукт екстрагують дихлорметаном, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюент циклогексан/етилацетат 9:1). бо Вихід: 18г (7395 від теор.)
7Н-ЯМР (З300МГЦ, СОСІ»в): 5-2,4 (с, ЗН), 7,6 (м, 2Н), 8,6 (с, 1Н) м.ч.
Приклад 5А 5-(Гідроксиметил)-2-піридинкарбонітрил
І М і й:
Сполуку Прикладу 4А (13г, 110ммоль) розчиняють в 400мл тетрахлорметану і додають 29,4г (165ммоль)
М-бромсукциніміду і О,4г (1,6ммоль) дибензоїлпероксиду. Реакційну суміш кип'ятять із зворотнім холодильником протягом трьох годин, охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Розчин промивають водним тіосульфатом натрію, сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в 200мл діоксану і 200мл води, додають карбонат кальцію (44г, 440ммоль) і суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш фільтрують і додають дихлорметан. Після розділення фаз, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник с видаляють у вакуумі. Продукт очищають за допомогою хроматографії (силікагель, елюент Ге) циклогексан/етилацетат 2:1).
Вихід: 5,2г (3595 від теор.) 7Н-ЯМР (З00МГу, ДМСО-ав): 5-4,7 (д, 2Н), 5,6 (т, 1Н), 8,0 (м, 2Н), 8,7 (с, 1Н) м.ч. « зо Одержання Прикладів:
Приклад 1 -
Етил 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ--трифторметил)феніл/д-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат о
М сч со - с ;» п р й
Що З | З со м ом сен, о - чь вв СЕ,
ГФ) 7,0г (34,29ммоль) М-ІЗ-«трифторметил)феніл|сечовини, 8,99г (68,58ммоль) 4-ціанобензальдегіду, 8,92г т (68,58ммоль) етил 3-оксобутаноату і 20г етилового естеру поліфосфорної кислоти суспендують в 250мл ТГФ.
Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження до во кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи циклогексан/етилацетат як елюент.
Вихід: 13,4г (9190) "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,0 (с, ЗН); 4,0 (к, 2); 5,4 (д, 1Н); 7,6 (м, ЗН); 7,7 (м,
ЗН); 7,9 (м, 2Н); 8,4 (д, 1Н) м.ч. 65 Приклад 2 4-05-Ацетил-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«трифторметил)фенілід-1,2,3,4-тетрагідро-4-піримідиніл)бензонітрил й ра | й
ОМ сон, і
СЕ, т (8) 265мг (1,3ммоль) М-ІЗ-«трифторметил)фент|сечовини, 131мг (1,0ммоль) 4-ціанобензальдегіду і 1О0мг (1,Оммоль) 2,4-пентандіону суспендують в 2мл ТГФ і додають каталітичну кількість концентрованої хлорводневої кислоти. Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження зо до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової ча хроматографії на силікагелі використовуючи циклогексан/етилацетат як елюент. че
Вихід: 29мг (790) о "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-2,0 (с, ЗН); 2,2 (с, ЗН); 5,5 (д, 1Н); 7,5 (м, 71Н); 7,6 (м, ЗН); 7,7 (м, 1Н); 7,8 (м, 1Н); 7,9 (м, 2Н); 8,5 (д, 1Н) м.ч. с
Приклад З со
Етил 4-(4-бромфеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-(трифторметил)феніл|-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат ії « - с ;» і е со о не оон, т АЖ г» о м сн,
Ф) й СЕ 60 З 204мг (1О0ммоль) М-ІЗ-«трифторметил)фент|сечовина, 142мг (0,77ммоль) 4-бромбензальдегіду і 100мг (0,77ммоль) етил З-оксобутаноату суспендують в 2мл ТГФ і додають каталітичну кількість концентрованої хлорводневої кислоти. Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі їі залишок очищають за допомогою 65 колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи циклогексан/етилацетат як елюент.
Вихід: 2Змг (6905) "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,0 (с, ЗН); 4,0 (к, 2); 5,3 (д, 1Н); 7,4 (м, 2Н); 7,6 (м,
ЗН); 7,7 (м, ЗН); 8,3 (д, 1Н) м.ч.
Приклад 4
Етил 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-І(4-фторфеніл|)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат й ГО сн» осмос ен, с : (о) «І
М о 154мг (1,0ммоль) М-І(І4-фторфеніл|сечовини, 101мг (0,77ммоль) 4-ціано-бензальдегіду і 100мг (0,77ммоль) с етил 3З-оксобутаноату суспендують в 2мл ТГФ і додають каталітичну кількість концентрованої хлорводневої
Зо кислоти. Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження со до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи циклогексан/етилацетат як елюент.
Вихід: 40мг (1496) « 7ТН-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,0 (с, ЗН); 4,0 (к, 2Н); 5,3 (д, 1Н); 7,3 (м, 4Н); 7,5 (м, 790 2ну; 7,9 (м, 2Н); 8,3 (д, 1Н) м.ч. З с Приклад 5 "» Етил 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-хлорфеніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат п со ко о - чь
Ф) ко 60 б5
Ь
І І | З ом сен, | ; ке сі о 17Омг (1,0ммоль) М-ІЗ-хлорфент|сечовини, 10Омг (0,77ммоль) 4-ціано-бензальдегіду і 100мг (0,77ммоль) етил
З-оксобутаноату суспендують в 2мл ТГФ і додають каталітичну кількість концентрованої хлорводневої кислоти.
Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової - хроматографії на силікагелі використовуючи циклогексан/етилацетат як елюент. ча
Вихід: 1Змг (490) "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,1 (с, ЗН); 4,0 (к, 2); 5,3 (д, 1Н); 7,2 (м, 1Н); 7,4 (м, о
ЗН); 7,5 (м, 2Н); 7,9 (м, 2Н); 8,3 (д, 1Н) м.ч. се
Приклад 6
Зо (15)-2-Метокси-1-метил-2-оксоетил со 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«трифтор-метил)феніл|ц-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат - с з 5 сн. с со - З з що; ,
Фо но о | МН
В. 8. А, ль нас Мо
Ф) й СЕ 60 З 200мг (0,98ммоль) М-ІЗ-«трифторметил)феніл|сечовини, 129мг (0,98ммоль) 4-ціанобензальдегіду, 92мг (049ммоль) (15)-2-метокси-1-метил-2-оксоетил З-оксобутаноату і 295мг етилового естеру поліфосфорної кислоти суспендують в Змл ТГФ. Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 в5 ОДИН. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи циклогексан/оетилацетат як елюент.
Одержують суміш діастереомерів.
Вихід: 9Убмг (4096) "Н-ЯМР (200МГгЦц, ДМСО-йдв): 5-1,3 (д, ЗН); 1,4 (д, ЗН); 2,0 (с, ЗНЯАЗН); 3,6 (с, ЗН); 3,6 (с, ЗН); 5,0 (м, 1НаАТН); 5,4 (м, ТНЯТН); 7,6-7,9 (м, 8Н8Н); 8,4 (м, 1Н-Н1ТН) м.ч. 4-(6-Метил-5-(4-морфолінілкарбоніл)-2-оксо-1-ІЗ--трифторметил)феніл|д-1,2,3,4-тетрагідро-4-піримідиніл)бенз онітрил я й Фі | ре
Нм о с (8) ; «І ю СЕ, М 15О0мг (0,7Зммоль) М-ІЗ-«трифторметил)феніл|сечовини, 9У9бмг (0,7Зммоль) 4-ціанобензальдегіду, бЗмг «з (0,37ммоль) 4-(4-морфолініл)-4-оксо-2-бутанону і 220мг етилового естеру поліфосфорної кислоти суспендують в
Змл ТГФ. Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження с до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової с хроматографії на силікагелі використовуючи дихлорметан/метанол як елюент.
Вихід: 28мг (1690) "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-йдв): 5-1,5 (с, ЗН); 3,1 (м, 4Н); 3,6 (м, 4Н); 5,3 (ш с, 1Н); 7,6 (м, 2Н); 7,7 (м, « 1Н); 7,8 (м, 2Н); 7,9 (м, 2Н); 8,0 (ш с, 1Н) м.ч.
Приклад 8 - с 4-(4-Ціанофеніл)-М,М-діетил-б6-метил-2-оксо-1-ІЗ-"«трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбокс амід ;» со ко о - чь
Ф) ко 60 б5
Кк! 15 . о 200мг (0,98ммоль) М-ІЗ-«трифторметил)фент|сечовини, 128мг (0,98ммоль) 4-ціанобензальдегіду, 77мг (0,49ммоль) 4-(4-діетиламіно)-4-оксо-2-бутанону і 295мг етилового естеру поліфосфорної кислоти суспендують в
Змл ТГФ. Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової ЧЕ хроматографії на силікагелі використовуючи дихлорметан/метанол як елюент.
Вихід: 106мг (4796) т "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-йдв): 5-0,9 (м, 6Н); 31 (м, 4Н); 5,2 (ш с, 1Н); 7,6 (м, 2); 7,7 (м, 1); 7,8 (м, Ф 2Н); 7,9 (м, 2Н); 8,0 (ш с, 1Н) мч. с
Приклад 9
Зо 6-Аміно-4-(4-ціанофеніл)-2-оксо-1-ІЗ-"-трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбонітрил со 40 . - с ;» ю см т НМ о - г» ом нн,
Ф) і ;
СЕ, 60 . 400мг (1,97ммоль) М-ІЗ-«трифторметил)феніл|сечовини, 199мг (1,5їммоль) 4-ціанобензальдегіду і 100мг (1,51ммоль) малононітрилу суспендують в 2мл ТГФ і додають каталітичну кількість концентрованої хлорводневої кислоти. Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової бо хроматографії на силікагелі використовуючи дихлорметан/метанол як елюент.
Вихід:'4мг(190) 7"Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5-5,2 (д, 71Н); 6,0 (с, 2Н); 7,6 (м, ЗН); 7,7 (м, 2Н); 7,8 (м, 1Н); 7,9 (м, 2Н) 8,4 (д, 1Н) м.ч.
Приклад 10
Етил 4-(4-ціанофеніл)-3-форміл-б6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат
Її м і м 07 см Сен, ц о : «І
СЕ, ці 100мг (0,2Зммоль) Прикладу 1 розчиняють в 1мл диметилформаміду і додають З5,7мг (0,2З3ммоль) («в») фосфорилхлориду. Реакційну суміш перемішують при 709 протягом двох годин. Після охолодження до с кімнатної температури, продукт виділяють за допомогою препаративної ВЕРХ.
Вихід: 4Змг (4196) (се) "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,1 (с, ЗН); 4,1 (Кк, 2Н); 6,4 (с, 1Н); 7,6 (м, 2Н); 7,7 (м, 1Н); 7,8 (м, 1Н); 7,9 (м, 4Н); 9,2 (с, 1Н) м.ч.
Приклад 11 « дю 4-(4-Ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-(трифторметил)феніл/|-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбонова кислота - с ї» М ; со ко о (. з ль й ни ОН
А ЩЕ о о М сн, ко 60
СЕ, бо Зг (Уммоль) Прикладу 1 розчиняють в суміші 5ббмл води і їО0Омл 595 КОН в етанолі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи дихлорметан/метанол як елюент.
Вихід: 1,27г (4590) "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв): 5-2,0 (с, ЗН); 54 (д, 1Н); 7,6 (м, 1); 7,6 (м, 2); 7,7 (м, 1Н); 7,8 (м, 1Н); 7,9 (м, ЗН); 8,3 (д, 1Н); 12,5 (с, 1Н) м.ч.
Приклад 12 4-(4-Ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-М-пропіл-1-ІЗ-«(трифторметил)феніл/|-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксам їд
М млн СН
НМ і З ом" сон ій з о «І
М
СЕ, о 4Омг (0,1ммоль) Прикладу 11 розчиняють в 2мл диметилформаміду, додають 7мг (0,11ммоль) н-пропіламіну, с 5мг (011ммоль) гідрату 1-гідрокси-ІН-бензотриазолу і 12мг (0,1ммоль) 4-диметиламінопіридину. Реакційну оз суміш перемішують при 09, потім додають 21мг (0,11ммоль) гідрохлориду 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім додають воду і етилацетат. Органічну фазу промивають насиченим водним КНЗО,, водою і « насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють до суха у вакуумі. Якщо необхідно, продукт надалі очищають за допомогою колонкової хроматографії або препаративної ВЕРХ. шщ с Вихід: 29мг (6696) ч» "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5-0,7 (т, ЗН); 1,3 (секс, 2Н); 1,7 (с, ЗН); 3,0 (к, 2Н); 54 (д, 1 М); 7,6 " (м, ЗН); 7,7 (м, 2Н); 7,8 (м, 2Н); 7,9 (м, 1Н); 8,1 (д, 1Н) м.ч.
Приклад 13 4-(4-Ціанофеніл)-М-(2-метоксиетил)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«-трифторметил)феніл|-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідин со карбоксамід ко о - чь
Ф) ко 60 б5
Нм М сн, і А Н
З
;
СЕ сч
З (о) 48мг (0,12ммоль) Прикладу 11 розчиняють в 2мл диметилформаміду, додають 1Омг (0,1Зммоль) 2-метоксиетиламіну, 18мг (0,1Зммоль) гідрату 1-гідрокси-ЯН-бензотриазолу і ї5мг (0,12ммоль) 4-диметиламінопіридину. Реакційну суміш перемішують при 02С, потім додають 25мг (0,1Зммоль) гідрохлориду « 20 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім додають воду і етилацетат. Органічну фазу промивають насиченим водним КНЗО,), водою і / че насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють до суха у вакуумі. Якщо о необхідно, продукт надалі очищають за допомогою колонкової хроматографії або препаративної ВЕРХ.
Вихід: 22мг (4096) Ге "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5-1,7 (с, ЗН); 3,2 (с, ЗН); 3,3 (м, 4Н); 54 (д, 1Н); 7,6 (м, ЗН); 7,7 (м, со
ЗН); 7,9 (м, 2Н); 8,1 (м, 1Н) м.ч.
Приклад 14
Етил 4-(4-ціанофеніл)-3,6-диметил-2-оксо-1-ІЗ-«(трифторметил)фенілід-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат « - с ;» со з Ь о с. маси то" тен із» Ж | Кк зом тон, о й ко 60
СЕ, 8Омг (0,21ммоль) Прикладу 1 додають до суспензії 12,4мг (0,31ммоль) 6095 гідриду натрію (в мінеральному бо маслі) в 2мл ТГФ. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом двох годин. Потім додають 26мг
(0,21ммоль) диметилсульфату і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ще 2 годин. Потім додають воду і етилацетат і органічну фазу промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють до суха у вакуумі. Якщо необхідно, продукт надалі очищають за
Допомогою колонкової хроматографії або препаративної ВЕРХ.
Вихід: 85мг (9396)
ТН-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,0 (с, ЗН); 2,8 (с, ЗН); 4,0 (к, 2Н); 5,5 (с, 1Н); 7,6 (м,
ЗН); 7,7 (м, 1Н); 7,8 (м, 2Н); 7,9 (м, 2Н) м.ч.
Приклад 15
Етил
З-ацетил-4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«(трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат том ме ке
З | з сч
М що о о сн, «І ча о
Се сч
З со 100мг (0,2З3ммоль) Прикладу 1 додають до суспензії 12мг (0,28ммоль) 609о гідриду натрію (в мінеральному маслі) в 2мл ТГФ. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом двох годин. Потім додають 91мг (1,1бммоль) ацетилхлориду і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ще 2 годин. Потім додають воду і етилацетат і органічну фазу промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над « сульфатом натрію і упарюють до суха у вакуумі. Якщо необхідно, продукт надалі очищають за допомогою -о с колонкової хроматографії або препаративної ВЕРХ.
Вихід: 9Змг (8590) ;» 7ТН-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,2 (т, ЗН); 2,1 (с, ЗН); 2,5 (с, ЗН); 4,2 (м, 2Н); 6,7 (с, 1Н); 74 (м, 1Н); 7,5 (м, 2Н); 7,6 (м, 1Н); 7,7 (м, 1Н); 7,8 (м, 1Н); 7,9 (м, 2Н) м.ч.
Приклад 16 со Діетил 6-(4-ціанофеніл)-4-метил-2-оксо-3-ІЗ-"-трифторметил)феніл)|-3,6-дигідро-1,5 (2Н)-піримідиндикарбоксилат ко о - чь
Ф) ко 60 б5 ето м | ог сон, й Ж
З с 5 СЕ. (8) 100мг (0,2З3ммоль) Прикладу 1 додають до суспензії 12мг (0,28ммоль) 609о гідриду натрію (в мінеральному маслі) в 2мл ТГФ. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом двох годин. Потім додають 126бмг (1,16бммоль) етил хлоридокарбонату і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ще 2 годин. Потім додають воду і етилацетат і органічну фазу промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, чЖ сушать над сульфатом натрію і упарюють до суха у вакуумі. Якщо необхідно, продукт надалі очищають за допомогою колонкової хроматографії або препаративної ВЕРХ. -
Вихід: 92мг (7996) о 7"Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,2 (т, ЗН; т, ЗН); 2,1 (с, ЗН); 4,2 (м, 2Н); 4,3 (к, 2Н); 6,4 (с, 1); 74 сч (м, 1Н); 7,5 (м, ЗН); 7,7 (м, 1Н); 7,8 (м, 1Н); 7,9 (м, 2Н) м.ч.
Приклад 17 ге)
Етил 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-1-(3-метилфеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат - с ;» о. со ко о ря з НИ о сон - | шко
Й о) і м сн
З
ГФ) - ко 6о ; т сн, 15О0мг (1,0ммоль) М-ІЗ-метилфеніл|сечовини, 101мг (0,77ммоль) 4-ціано-бензальдегіду і 100мг (0,77ммоль) етил 3З-оксобутаноату суспендують в 2мл ТГФ і додають каталітичну кількість концентрованої хлорводневої б5 кислоти. Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи циклогексан/етилацетат як елюент.
Вихід: мг (396) "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,0 (с, ЗН); 2,3 (с, ЗН); 4,0 (Кк, 2); 5,3 (д, 1Н); 7,0 (м, 2Н); 7,2 (м, 1Н); 7,3 (м, 1Н); 7,6 (м, 2Н); 7,9 (м, 2Н); 8,2 (д, 1Н) м.ч.
Приклад 18
Етил 4-(4-хлорфеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«(трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат
І фі с. ої см сен, мч
І о . «І
Зо СЕ. їт- 204мг (1,Оммоль) М-ІЗ-«трифторметил)фент|сечовини, 108мг (0,77ммоль) 4-хлорбензальдегіду і 1О00мг «з (0,77ммоль) етил З-оксобутаноату суспендують в 2мл ТГФ і додають каталітичну кількість концентрованої хлорводневої кислоти. Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після с охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою с колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи циклогексан/етилацетат як елюент.
Вихід: 29мг (995) "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,0 (с, ЗН); 4,0 (к, 2); 5,3 (д, 1Н); 7,5 (м, 5Н); 7,6 (м, « 1Н); 7,7 (м, 2Н); 8,3 (д, 1Н) м.ч.
Приклад 19 - с Етил "з 6-(бромметил)-4-(4-ціанофеніл)-2-оксо-1-І(З--трифторметил)феніл/д-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат п со ко о - чь
Ф) ко 60 б5 у | З они
Фі с
СЕ, (о)
Зг (/уммоль) Прикладу 1 розчиняють в 100мл хлороформу. При 02С, по краплям додають 558мг (3,48ммоль) брому. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом двох годин, потім розчинник видаляють у вакуумі. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи чЕ циклогексан/етилацетат як елюент. ча
Вихід: З3,2г (9090) "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 4,0 (к, 2Н, д, 1Н); 4,6 (ш д, 1Н); 54 (д, 1Н); 7,6 (м, ЗН); Ф 7,7 (м, 2Н); 7,8 (м, 1Н); 7,9 (м, 2Н); 8,6 (д, 1Н) м.ч. с
Приклад 20
Етил со 4-(4-ціанофеніл)-6-(діетиламіно)метил/)-2-оксо-1-ІЗ-(трифторметил)фенілд-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбокс илат
М « - с ;» со и ю
НМ
З її оон, «з» . ом -сн,
М о - сон, ко 60
СЕ, 20мг (0,04ммоль) Прикладу 19 розчиняють в 2мл ацетону і додають 8мг (0,1Оммоль) діетиламіну. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім розчинник видаляють у вакуумі. Залишок 65 очищають за допомогою препаративної ВЕРХ.
Вихід: 15мг(75965)
7ТН-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв): 5-0,6 (т, 6Н); 1,1 (т, ЗН); 2,0 (м, 2Н); 2,2 (м, 2Н); 31 (ш д, 1Н); 3,9 (ш д, 1Н); 41 (к, 2Н); 5,4 (д, 1Н); 7,5 (м, 1Н); 7,6 (м, 4Н); 7,7 (м, 1Н); 7,9 (м, 2Н) м.ч.
Приклад 21
Етил 6б-(анілінометил)-4-(4-ціанофеніл)-2-оксо-1-ІЗ-(трифторметил)фенілд-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат і осн, м- ) сч а Н (о) й СЕ» « 5Омг (0,1Оммоль) Прикладу 19 розчиняють в 2мл ацетону і додають 18мг (0,20ммоль) аніліну. Суміш їв. перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім розчинник видаляють у вакуумі. Залишок о очищають за допомогою препаративної ВЕРХ.
Вихід: 28мг (5595) с 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 3,6 (д/д, 1Н); 4,1 (Кк, 2Н); 4,4 (д/д, 1Н); 54 (м, 23); 62 «0 (м, 2Н); 6,5 (м, 1Н); 6,9 (м, 2Н); 7,6 (м, 6Н); 7,9 (м, 2Н); 8,4 (д, 1Н) м.ч.
Приклад 22 ()-Етил « 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«(трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піриійиідинкарбоксилат - с М ;» со ко о - й т й ві осн, з Оо7лЖ сен,
Ф) о й 60 се,
Енантіомери Прикладу 1 розділяють за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі: 100мг сполуки бо розчиненої в 1,5мл етилацетату, колонка КВО 8361 (хіральний силікагелевий селектор на основі мономеру
М-метакрилоїл-І -лейцин-1-ментиламіду, (див. ЕР-А-379 9171), 250ммх2Омм, елюент етилацетат, потік 25мл/хв., температура 232С, ін'єкційний об'єм 2500мкл, детектування 254нм. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,0 (с, ЗН); 4,0 (к, 2); 5,4 (д, 1Н); 7,6 (м, ЗН); 7,7 (м, 2Н); 7,8 (м, 1Н); 7,9 (м, 2Н); 8,4 (д, 1Н) м.ч.
ІА12О---3,32 (3-589нм, дихлорметан, с-535,0мг/100мл)
Приклад 23 (-)-Етил 4-(4-ціанофеніл)-3,6-диметил-2-оксо-1-ІЗ-«(трифторметил)фенілід-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат
І ф с)
Н С ди А лу ото сен, о М СН, (5) «І ча й Е -
СЕь о 10Омг (0,2Зммоль) Прикладу 22 додають до суспензії 14мг (0,35ммоль) 6095 гідриду натрію (в мінеральному маслі) в 2мл ТГФ. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом двох годин. Потім додають 29мг 09 (0,2З3ммоль) диметилсульфату і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ще 2 годин. Потім додають воду і етилацетат, органічну фазу промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють до суха у вакуумі. Продукт очищають за допомогою колонкової « хроматографії на силікагелі використовуючи циклогексан/етилацетат як елюент.
Вихід: 7бмг (7495) - с ТН-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,0 (с, ЗН); 2,8 (с, ЗН); 4,0 (к, 2Н); 5,5 (с, 1Н); 7,6 (м, "з ЗН); 7,7 (м, 1Н); 7,8 (м, 2Н); 7,9 (м, 2Н) м.ч.
ІА129--18,12 (3-589нм, дихлорметан, с-530,Омг/100мл)
Приклад 24 о Етил 4-(6-ціано-3-піридиніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат ко о - чь
Ф) ко 60 б5
Й " | А. нм о і : ч- с
СЕ, о
До розчину, що перемішується, Прикладу ЗА (7бмг, 0,58ммоль) в тетрагідрофурані (бмл) додають етил
З-оксобутаноат (75мг, 0,58ммоль), М-І(З-«трифторметил)феніл|сечовину (118мг, 0,58ммоль) і етиловий естер поліфосфорної кислоти (200мг; свіжоодержаний згідно з методикою (Сама еї аї., ). Огу. Спем. 1969, 34, 26651). чЕ Реакційну суміш кип'ятять із зворотнім холодильником протягом двох днів (48 годин) після чого розчин розводять ДМСО (2мл) і очищають за допомогою препаративної ВЕРХ. Фракції з продуктом концентрують у - вакуумі і знову хроматографують на силікагелі використовуючи циклогексан і етилацетат як елюент. о
Вихід: 92мг (3595 від теор.) сч
МО (ЕсСіпоз): т/2-431 (МАН)7
ВЕРХ (спосіб 4)-4 63хв. со "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-йдв): 5-8,76 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,16-8,00 (м, 2Н), 7,83-7-74 (м, 2Н), 7,75-7,58 (м, 2Н), 5,47 (д, 1Н), 4,03 (квартет, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,08 (т, ЗН) м.ч.
Приклад 25 « 4-5-(1Н-Імідазол-1-ілкарбоніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-"«трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-4-піримідиніл) бензонітрил - - М ;» со ко о І - ль : -і
М А о НЄ Мо ко 60
С З бо До розчину 501мг (125ммоль) сполуки Прикладу 11 в бмл сухого диметилформаміду додають 567мг
(3,5ммоль) М,М-карбонілдіїмідазолу. Після чого реакційну суміш залишають стояти протягом ночі, розчинник упарюють у вакуумі. Залишок переносять в етилацетат і промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Після висушування над сульфатом магнію розчинник упарюють у вакуумі.
Вихід: 50Омг (88,690 від теор.)
МС (ЕЇ): т/2-452 (МН)" 7Н-ЯМР (200МГу, ДМСО-ав): 5-1,40 (д, ЗН), 5,5 (д, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,55-8,0 (м, 9Н), 8,4 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н) м.ч.
Приклад 26 2-Гідроксиетил 70. 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«(трифторметил)феніл)|-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат і (8) о Ме «І ча ас: щі з с
Зо 45,1мг (0,1ммоль) сполуки Прикладу 25 додають до 0,Б5мл етиленгліколю. Реакційну суміш перемішують 89 приблизно при 1002 протягом 1 години. Після охолодження, реакційну суміш очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Адііепі 7ограх Ехіепа С18 20ммх5Омм, 5мкм; розчинник А: ацетонітрил, розчинник
В: вода 0,195 конц. аміаку; градієнт: Охв. 10905 А, 2хв. 1095 А, бхв. 9095 А, 7хв. 90905 А, 7,1хв. 1095 А, хв. 1090 «
А; довжина хвилі: 22Онм; ін'єкційний об'єм: приблизно Б50Омкл; кількість ін'єктувань: 1). Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі. т с Вихід: 22мг (49490 від теор.) "з МСс(ЕЇ): т/2-446(МЖН)" "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-йдв): 5-2,05 (д, ЗН), 3,5 (квартет, 2Н), 3,95-4,15 (м, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 5,45 (д, 15 1Н), 7,55-7,75 (м, 5Н), 7,75 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 8,35 (д, 1Н) м.ч. со Приклад 27 2--(Диметиламіно)етил ке 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат о 50 - чь
Ф) ко 60 б5
М 8 о сн, е в нетто МН 3 ним о
І
СЕ. сч
З о 45,1мг (01ммоль) сполуки Прикладу 25 додають до О0,Бмл 2-(диметиламіно)детанолу. Реакційну суміш перемішують приблизно при 1002 протягом 1 години. Після охолодження, реакційну суміш очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Адйепі 7ограх Ехіепа С18 20ммх5ОмМмм, бмкм; розчинник А: ацетонітрил, розчинник В: вода 0,195 конц. аміаку; градієнт: Охв. 1095 А, 2хв. 10905 А, бхв. 9090 А, 7хв. 9090 А, - 7,1хв. 1095 А, Вхв. 1095 А; довжина хвилі: 22Онм; ін'єкційний об'єм: приблизно; 5О0Омкл; кількість ін'єктувань: чн 1). Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі.
Вихід: 24мг (50,895 від теор.) («в
МС (ЕЇ): т/2-473 (МАН)" с "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-йдв): 5-2,05 (д, ЗН), 2,1 (с, 6Н), 2,4 (м, 2), 4,1 (м, 2Н), 5,35 (д, 1Н), 7,55 (д, 79 1н), 7,6 (д, 2Н), 7,7 (м, 2Н), 7,8 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 8,35 (д, 1Н) м.ч. со
Приклад 28 2-(4-Піридиніл)етил 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат «
М ш с
І» со ль о
Хе в. о МН й А й Ко ше
Ф) ко бо '
СЕ, 45,1мг (01ммоль) сполуки Прикладу 25 додають до О,Бмл 2-(4-піридиніл)етанолу. Реакційну суміш перемішують приблизно при 1002 протягом 1 години. Після . охолодження, реакційну суміш очищають за 65 допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Адйепі 7ограх Ехіепа С18 20ммх5ОмМмм, бмкм; розчинник А:
ацетонітрил, розчинник В: вода 0,195 конц. аміаку; градієнт: Охв. 1095 А, 2хв. 10905 А, бхв. 9090 А, 7хв. 9090 А, 7,1хв. 1095 А, хв. 1095 А; довжина хвилі: 22Онм; ін'єкційний об'єм: приблизно 5О0Омкл; кількість ін'єктувань: 1). Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі.
Вихід: 17мг (33,590 від теор.)
МС (ЕЇ): т/2-507 (МЖН)" 7"Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5-2,0 (д, ЗН), 2,9 (т, 2М), 4,3 (т, 2М), 5,25 (д, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,5 (д, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,8 (м, ЗН), 8,35 (д, 1Н), 8,4 (д, 2Н) м.ч.
Приклад 29 70 2-(2-Піридиніл)етил 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат
І С Її о чн с о нем о «І
М
(«в»)
СЕ с -
Зо 45,1мг (0,їммоль) сполуки Прикладу 25 додають до О0,бмл 2-(2-піридиніл)уетанолу. Реакційну суміш 9 перемішують приблизно при 1002 протягом 1 години. Після охолодження, реакційну суміш очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Адйепі 7ограх Ехіепіа С18 20ммх5ОмМмм, бмкм; розчинник А: ацетонітрил, розчинник В: вода 0,195 конц. аміаку; градієнт: Охв. 1095 А, 2хв. 10905 А, бхв. 9090 А, 7хв. 9090 А, « 7,1хв. 1095 А, хв. 1095 А; довжина хвилі: 22Онм; ін'єкційний об'єм: приблизно 5О0Омкл; кількість ін'єктувань: 1). Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі. т с Вихід: 22мг (43,490 від теор.) "з МС (ЕЇ): т/2-507 (МАН) 7ТН-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5-2,0 (д, ЗН), 3,0 (т, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 5,25 (д, 1Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 74 15 (д, 2Н), 7,5 (д, 1Н), 7,6-7,75 (м, ЗН), 7,8 (м, ЗН), 8,3 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н) м.ч. со Приклад 30 2-(2-Оксо-1-піролідиніл)етил ке 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«-трифторметил)-фенілд-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат («в») 50 - чь
Ф) ко 60 б5
10 Сх ї . на мо
І і с
СЕ. (8) 45,1мг (О0,Т1ммоль) сполуки Прикладу 25 додають до 0О,5мл 1-(2-гідроксиетил)-2-піролідинону. Реакційну суміш перемішують приблизно при 1002 протягом 1 години. Після охолодження, реакційну суміш очищають за допомогою препаративної ВЕРХ. (колонка: Адіепі 2ограх Ехіепа С18 20ммх5Омм, 5мкм; розчинник А: ацетонітрил, розчинник В: вода 0,195 конц. аміаку; градієнт: Охв. 1095 А, 2хв. 10965 А, бхв. 9095 А, 7хв. 9096 А, Ж 7,1хв. 1095 А, вхв. 1095 А; довжина хвилі: 22Онм; ін'єкційний об'єм: приблизно 5ООмкл; кількість ін'єктувань: М 1). Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі.
Вихід: 25мг (48,895 від теор.) («в
МС (ЕЇ): т/2-513 (МАН) с "НА-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-йв): 5-1,8 (квінтет, 2Н), 2,0 (д, ЗН), 2,1 (т, 2М), 3,2 (т, 2М), 34 (т, 2Н), 40-42 (м, 2Н), 5,35 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,6 (д, 2Н), 7,7 (т, 2Н), 7,8 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 8,4 (д, 1Н) мч. со
Аналогічно методикам для Прикладів 14-16, одержують наступні сполуки: « - с ;» со ко о - чь
Ф) ко 60 б5
Її ші | а Гоеававу | їмени
Ез рт і вікі Її я ке рнренся я і ГУ ф: сопе ст всем сс ьсвк ї дрож витися са пеайньйвиин Е слніхстісни дк їй не я та Е - банні 7 х й ' КЕ Берн у "| я Й У 7 і ої а | ши ши ш ; : тб ШИ і і й 4. г : || я Ї. : КЕ що
В Ц 1 і я У г Щ Я Й Її | : ! а, ! Я і І |Ї і Ї Я сив 2) : Ї І І я й І : її : |. Е | ї і їй о с 5 ши ЕК Й Ж т г БЕ М рий с оч свв се НИМ Я платі в під їх жди РНК НН о, | а ення МОЖУ ро оциклойропане у 9 14090 Я | ссч : ще в Я сети ей сс: ВІН цинк ше» пан ско ко ї її КУ у ! ЦІ него; ! | І! Іо : Ки У ЗИ : х я «КЕ і 7 й . і ї ній і в 4. Я Каб ния ' Ко їй НИ 1 Ї вай: ШИ! ГО я
Б й і Св Я КУ Пій Ш ща й Я т ЕЕ Ц. Ц Іо ЧА ! : й Ст г ІЕ ЕЇ ф 1: о ж г Яв. Я ії ї Ії Й сч
Но г с: НН й | , || ; З р
Ж ЦЯ пиши шо ще З т Жірикло Клод ее СК Ей Ки ї- о
Я зве м це ч ко да сій в тА І Ї Е них ЕЙ ! ї5 сь. - | | ос і у веб а Ї лиш: І й: |!
Е . : - ЗИ . й м КЕ ; А ВІ Е з Зі Е « 0 Ж й Її І Ж ж | ї ях То - м ва и и НИ МИ ОДНИНІ МН Ше М - | ре пеетуя ти ле НЕ и вх ие т ни -- а ПТМ их, БЕ СО здиикя сосок ВЕ зок но Бьи т " КИ Е ей 4. В з Е з. :
Ей ; й ї ї Т ї І.
Ж Десь і ї т Ї ЕЕ 1! ; ! с. Я й | . Ж , ! в ; -.: КЕ : ПН ЦЕ зі Й З З З со Я я Бу 7 щи цу Й Сі нас го З - З Е ке Е " пав, ї ПИ а і зу -з "Є СТ ой Й - | ск | Щі я я г Що х г; п 3 Й І
Її. Ї рати у як | со вані тт З. її 7 ; -1 50 ьо х ще їж ОНИ И З ж Е, ї т її фкі ї ш : Ї же кс ст гас ВЕНИ ПЛ сс спи Пістолет сом В писк се БВ СТЕ пі тосту тай ов вн ес впоп стокк Мт вне а насееьнЕЯ ко 60 б5
7-0 Щ щ ні тт сік Я Ні рт КИ но че по ів) Ї ДМ н ще
І й й й а З Прикла ді ча 1 . З Е роко о ВК ;ф ше шк шо ШИ диметиле | І ! як кеш інве поча Й й я ! Я ре о І ! Й Е" | нене Пк есстнакі Б ТИ: ПЕЗЕВНН ТЕ М я сш :
Що Е! Що і-й . Я синя «ЕН ! й ; Я КЕ 4. І й З Ж сон В и, і | : ії з | Ж сб що; | ; г е : З І Т т Ж Щ - і | и й і в | 1 Її « ! НЕ чо: | яовнових р яа ранах яв. і» ї Й я Я та | г ї | А . ї ще | КО у
Н й Х о и ! т Ж . 60 б5 -А1-
КІ до» докт «рашеся сс "«ИИКАЯ отит с всвштя жк і асо сИ сет нос Я Ас щи ехо в р сте лаки чик ат Яке ває й з пеня і матетали НИЖ З ще НЕД | 1 мася 1
Зрлеи и е ТК ТО МЖК то овен тов св Жквайвнсье сі же. фо тити Ж
К же Ї ї чи я я гри 9 в сошошиьМфоптітдтс - окт К ВИК МИ о Ж а Е . ; і
Сили КО апАА-- т Я о пт я. че Тита --- - 117 МІ - Ш-- -Щ- яНч"ттши о т х т и дна ЗД сю ніс - й рен З
В : ша ' | с Е ЩЕ т В ще н КЕ. Є
К ох си я ах с Ва я кети З Й ШИ п З Й Кк ШИ "У. 3
Е ї вх ЗШ. З хпаридокарбена тавилокарбоне Ту й: ! : Е ї г У В Швея ей ва внодістнк) пасік вне Ж П В й
К 5 В К " ї К ЕЕ 19 1 ; Ед М І і І і і ко, я Е ї я
Ї й Ії р й КІ й дл і ше Я я Ще ! Я Й Дн ЩА З карбонат ї. ,; ПМ З , й й В й Щось ів Кз й й Я Ж рима ї з | ї Ге дк " Й Шо У Кк й Я Й ОВ ре Т ще ж ше ЕЙ Ї ! рі о й ДО Ї ЕЯ ї ї ' й ЕЕ: ВА ї Ей 5
Ж Со ї Й ї В
Я Л ; Е І ї че ї «ех Я : . Ко
СІ шщ- Но
Я Й ща ще. З : ї І Б , й 4 у й ні г Е Приклади; З КЗ Га! й сс НЕ с НЕ ше ЩЕ св и ЕІ | й й й КЕ ск ий ди они ОД се есюнвсміюнтьскоююссяюй зуш М зором зей в. | Я вро ОВО, Тдетилкарбамново 9 БАи5(|І БУ М со . Б. у щ Й п цилво Аа з й й не ОН; З жибла НТ хлорид Тита те й І Я і: : Межа Й в. й ПІ вись ПЕСЕН КМИН й ' г З г г г роде: ЗВ й ; Я ВЗ ! і і ; | с с. Ше : й о т Ї й Я Ще й : бо жи ; Г. я ее. шщ ; В й Й ї Я й
СМ. і ї і пе :» | Ж | ! ! ! ЩА і КІ Я: ко а ві й в
С Ши: ШИ Ше Ше шо
І : со Ша Я Ше рани - ї ! іще : ді ай на петанк ОК ПИ ЧИ Й -о ЇЇ й дов ве. Бош аа | небес рю І сульфонідн | ак рАнБфИІ век ; : кеВ ЗЕ: є ПІ жарбамінової Г : й о Я ІК ЧЕ с МИ між с Й Я Я зо | ЩО. о Жжислотихплорид | : і - і 1 ці ін. Я я Ку ес сови ЩІ й , І ї ль | ор, | ; Е НЕЇ й і - М. дізоадн, пронанаанх НН А свиишоі ежрнтшння Дідо ко бо б5 -д2-
ТКриклад! бірукра | Бимдніматввни | вима | Чуїхві | Маса ; : НІ ой : ії : ; і і ! - Сі ! ! | І йд; г 7" й І й йо ; о бромнацетамід; га Яд: : ді : 8) ї й й й Її і а с ; : Е І ; га лю Й І ' :
Е «ре 7 Що м ! І Я !
І а ще ї Є ТЕ | жисложа; щи | 8 Я го ся їі Ї с: МЕ М о Вбеквів МАН | і со і З я -? В . : Я " ! ; ! Не А й . ї | Ша Ше ту . ; і; «г зо 1 р ШИ щ й.
Ї Пн й тата путь ність Іст есвані вода руни й зе нья атінвнвнннія Кі о і ї че : щи Нриклад; ! | ша» шк ши ше А М нн оо о и ши ЕСЕ : ще по п ' х Тв об І 2б'еквів. Ман : і ше
Я і К І ї 1 Г. Е Ц ; з че Е пкт коки Й г Іф: (ее) й -к З т джин но: Я Е В й й зіхорснанв ниви меня ча в, со тс воскова нок ще що сто: Й , Й і : о яв рату ще Мавтипйвидину | в рою; В ! ж 1 ке. й І , Іо
Ф) іо) бо б5 -А3-
«| жі рве Геоваеіі ВН : двовтстонвн ши : пов і певна кий снення ЗВсКсА саке я НО сна сттВсии ся як т й фор ііі В ЗР ен она ! і ж лес ло рова реж в ; йо неб'юче ши ем в о : «и і Ж Я Е в Ай ЛЯ б Я
ЕК А їй нЗ НВ Я Ж Ж
КЕ. К й І | їй В пвх й і З В ї й ї в й Шо | сх Ин сьо Б я рот, он. І д ббровеме З зон т І . п ЗІ . | я вт ів Й сн, І метилицетвнід; СУ ЛАК во реч
Й Їх І -.зй «Дн. Ї ' МЕЧ НЯНИ С Ей з
Її Я її сег Й т - 1 ї и, | | ї нь: ! вся Г. ще : р То з Ши щи п М с | Но со
ХК зд, : сій б й іній я - бю НВ ковеачьсня і «й К наве бу і; ра Кр лі Б ов ян
Ї вала й ше М « ' з» : пінні бій сіни ; б іні покорі Шуст зи -офйвтвнтк сь ї кій т паси пот ресів свй. Ї ткана - ВК Ї схо пд що - ни ши ши Її Є Еф сни ни ни ї ЩЕ як як КУ як; і Ок с-г Е | сеї | і
Ще 50 / яр" в бу и ! | ! | І
Ф) їх) 60 б5 -ДА-
І ' | М / свою кН
З. З | й й ! Реінай і-й Що най Я Е
ПИ ВИМ ОНИ НН. мак ПАЧИНННН ИН
З С. Ї Е Я і ІЗ
З и, Е; зн гл Е ї ! то Б й І (Вромеметинує | | І І
З Її дай вий ой я ре ШИМИ як 1 деенютьх сна й п СО й кідробромі де й ! ) де Е п ниніїн ЖЕНЕ Її ї ; 1 Ко Е ! ' і г -к Біде її ї ї о | ІЗ ай че. ! Е ! Е й ї
Ї їх і Брно ант скл ст 4 | Ї. ї ї
Я І усе я Сич я р Зала З вестой в: певтях Валя сві нй Ж нс: І. зникло 1 ро
Я і я ик зах Є ! ся Ж й ж ет перш що ; ї Щі с й 1 Ї що о оксадіазея. о «ке І Що ! і ; ї це і й Ї й і
І ! : кни С 1 ї Е Я ЧЕ зо Її і І ! і ; : Б, й ї : ; : : 1 : : ее я, : г ШИ») ; й ІВ Я : х ; (я о ецетамідс | : | оч
І я КВ щк Бе Бас Я | ц | їй ше. : о, Ь й : й : ее й ї й | Ї; в Я ; з» і 5 ск дк й дк ери пане ВИН ня й вікі о іди, сен ; Бех. --е й: -к ; сс Е МН З ще ве й зкійніва М
Аналогічно методикам для Прикладів 6-8, одержують наступні сполуки: (ог) ко («в - г» ко бо б5 -АБ-
ї ; т Її м БаЯ З Я - , Бен р й
Ж Ї Я її. Я Б Ди НИ 1 З ій збжже І; М З ерифіоре ; і і ! Е їх ї тя ау СВО ПЛ СЕ т р Е і
Е ЇЙ | ї по о т ї й В 170 ЩЕ; В я ї ЕЕ й р | сви с зак Ах І вас фе свісі іні А Т ч-еа0 бкумазневни Ж ясний
ВЕ ав Я Й я ЦІ дв вч як нжрйвен зей Ї Во СВ Фо в ЩО Я рек: Ж ЮК
Ї й Бе. тай р ї ТТ ЖЖ лу нт У і : Е її З г. ї; й хі я Й ї |. Й й й й
З зі. З Гх У - Ш ВИЩ й Й т . Е т ший Я Й й
Я я р Е- Б У -, Й т
У ї зако Ярий Е в я : Н Е Я : В ! : шк й | ; ій
Я Й сн. ве ЗД Й гечалтвии вна г 1 Я ХЕ
І ризи Е за с от НКИ і сечовина; о Е МК " п ще: ши ши а п ЛИ "| ва іжрее| вв І. й я БЕ во. ей -ч : ; НИ ОТИНОЄ ЧАК . відсік 4: Га!
В : а и ЗБ вні кін ко й ї Р С й Пд. . Ж: 5 ло Ст ї їз о ; Ч. ЩЕ Ї КІ Ї щи і «г. І їй К де соди г Я Е |; Як
ЦІ "у Ц | ї ІС
Я Їх 9) в ЖЕ, С ту й ай Ве й і Шон: В ХМ : . ! я
К я ВК ! . яке ока наслинян-ісвсяй ч «Е КЕ Е Яру Е ІК : 4. ІЗ! 5 ЩО тов З Болю шк, ідаскаію ЧИ їЕ й М
ІВ в КЕ ї «і ща Й Бош не с даній З й ; | Я З я о з І. Ще ія т ж ою пеклі рр грек И .. ЕЕ оз
ГЕ. 1, ДИ ся : метинираній» У Я 4 в в: й в м я Я ях Й чен ї МмеЕтилиданійі» еВ н ! й т єс щи п Шк ша Ж у | ІК З їй х І: ї поввелетвьнавн нерв нряхи "Ж з Ще
Б «М ва па че ЛИН п ях рр дяк Е ї с
Ні в " й І їй й й З Я. вай і яйОееженюнх іттоси век вогьсетлнтя р пфтннь, Я й е що У КІ, Я ван Ще
І | зи чити 0 Ге НВНОВеНЗНЛЬНОНЯ пи! ! й Н Б ан вини З й Ин с вна КВ кре гій сна жи та Ходіть сь ЯЄ, М М Ні й КІ й з ;: Есе, Я ей т Т. й П Ще
І: ' з Е ЕН два вшвижнкя: Ж Я ге й
Я Е ! щу. ; Я : У. | « ї Бі ї СО ковзання й в я у 1 І ж З жд - ери: | ї І з - ї й й осів зве. : он пня Її. : І Е 3 с т. 5 77 ве ї і Я Кк Е
Б. зввння а швах сі іонні, іт пннлннннея 7 тиша ха р син ний ся з ша ся пнстиннесн ущк іно ів ні-ні іацій ніц віть а І Я к з рапалрдитт Ей т і ї у ве Її | З . іх с р З Й 7 й р Я М Я й З і її Й; І вен де збі ЗІ г: З ІВ цх Е (се) «КЕ . зя Ме: ее ШК: й ї свиту нь | ї І й В ' е нн й Бе З Мен хе Е У її ТВ) й їх ЦЯ ЕЙ І ' р іЯ хЯ й В плн ма ТКС ве й В р
Ко ІЙ Е т Й С ВУЖ и й ій й ї ї М. і;
Ж ; ДО і меле окоВетиліВ» З й Т. : тя Я р як с Пед екс нс Во івнтій Й Ї Ї ЇЇ 7" - бо б5 -дв-
тк | Фо ревваву! НЕ:
В Е щ З ї жастипіфенійі: З Щ т ! ; з в Ей Я я (Я я і що й І й Я ще: ще
І В 1 фе діннобензальдейніх У а ж. ! : я о Жмдиметитак ї Ж Ї ; ї і: Ех ; ши я 4. я Кк : г Я Я нс кет нуютьи ЩЕ Ж У . . пл й Ї о т ХУ Я. й
Ки В пи и В ЧИ ЗМЕН ШИН ПЕЧЕ ПИВ ПКТ ОМ
Приклад 59
Етил 4-(4-ціанофеніл)-б6-метил-3-(2-(4-морфолініл)-2-оксоетил/|-2-оксо-1-ІЗ-(трифторметил)феніл|)-1,2,3,4-тетрагідро-5 -піримідинкарбоксилат
М сч о «І
З ча о
М ин сч » м осн, со о см" ссн, « - с ;»
СН со З 8Омг (0,1бммоль) Прикладу 44 розчиняють в 2мл диметилформаміду, додають 1бмг (0,18ммоль) морфоліну, іо) 24мг (0,18ммоль) гідрату 1-гідрокси-1Н-бензотриазолу і 20мг (0,1бммоль) 4-диметиламінопіридину. Реакційну о суміш перемішують при 09, потім додають З5мМг (0,18ммоль) гідрохлориду 5ро/1-(3-диметиламінопропіл)-З3-етилкарбодіїміду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом шо 18 годин, потім додають воду і етилацетат. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і упарюють до суха у вакуумі. Якщо необхідно, продукт надалі очищають за допомогою колонкової хроматографії або препаративної чь
ВЕРХ.
Вихід: 78мг (8590) "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,0 (с, ЗН); 34 (м, 4Н); 3,6 (м, 4Н); 3,7 (д, 1Н); 41 (м, 2Н); 4,5 (д, 1Н); 5,5 (с, 1Н); 7,6 (м, 5Н); 7,8 (м, 1Н); 7,9 (м, 2Н) м.ч. (Ф, Аналогічно методикам для Прикладу 59, одержують наступні сполуки: ко 60 б5
Бе пе Ж ТОЖ ОТ Те а ТЕЖ ЖК Я 4.
Я садно В 4: - Я сдеас Х 5 ее НД й
Я ї Й А : Ше г Я жк КТ ЩЕ 2 Я " Це й Ї ; їх З ! г 7 м 1 ї 7 |! велася пстеннспівинни ПИ наннь т.
І й дк Як я ї Ї й Я ЛК : Ї свв М) ! ї й Кі
Е й от К ВІ І Е й Й Н ВЙ
Ї. пиши» - сни З і: З З Б Приклади. ке Ж у й ле с х Я. КЕ є знвни синіми М БВ Я Е Я З Кх тя ій під : Пси в ся я. ай с а ект. НЕ А ве й ре п ай ля : Зіссннв я й; : й, ши Ше: У піперазин і і 4: і КЕ у ! ! ; ; й ; Яе Гі : і : ! З ЧІ : В, й В і Й : Кк ї НЕЇ й й Ч " й . ЇЇ : на На : г : ЗЕ
Я З З Б "З м ША соди ; К; ще ї Пси Не ож Я ше ; щ Я. ре й Ей ї, ТЕ и ех є се: пе А : вн и: й Я реак З
ЕІ в Ж (Ж -х-вййй сля Е кремі; - с і й їх й К ща І о Ж ОН, , ни и и У «І. з с
Ч. и ж | міння З З ; я і (о)
М. с Кл є 1 Н. Д У у К
Ї и т Ї : 18 | й Й чі й Е ме и Жов ї ї ; М Е
Її Й вок з ; ; ' Я : р. КІ Я я З Я й Ж Я :
Ге ее о С Дн Де р А У ИН НИ ША НИ я а і НИ т ех ЗИ
К ї ж є їй нажаль "ОВ С яю ЛО МОДА МЄТЙСТтЯ я ля. ТК ОМ лини те р ти й? я Ї ЩА пі тт і Щі ЧЕ зо Тх ВІ . ї: з з 4. х Я І ще
Я в ща чл з Зк с. Й р . - я і р! ї ї й Й З Т
Ж. Й Юк, 7 і ї Приклад й; З Я ' ї. Ж а
Коб Я ще ОО ООН І диветиланінї 83 аа біб.
Зо Я щи Е ко В Я ви я ше оман: иа: их ни ї со ся й ча і ему Ко В Ві
Й Й З І В щ т 3 он ніж шо ПВ р і я ї 4 ; 17
ІВ ! як і ї . ій в В | ; Й вх В Б: й ін Е ї ! жд ний ! І: Ї у І «ч
М Щі І ШК с Тч х І іх в | З
Ж й я 1 І, Чі з і і -
Аналогічно методикам для Прикладів 5-8, одержують наступні сполуки: ;» и Кир лети нен: су НВ нан стук сонна НИ ТОВ те ТУ Куна МАК су ть ШЛЕ Я тя НН ПДГ З русин а З сф САЛА Ж : А: даті: І ИН Б ЕКС ДЯ т ЩЕ преежлееькке Ї Й Найк енне Е Я ес осв ДН Енс селення сйснеювсй Рескйест сь я ЗМ пес, ШИ ЗМИВ тс ВИК ще ваш Ж ї й сн Ж сдохлоетийу. М тбдй ну З з БЖ в Г ббвоаві її мене
КЕ Кк и; Е З З: Знек Ш ШК еко кіяі Я нев ШЕ со й і ВДЕ Да щ н ЗА а я МЕ и АНІ Влас чи м вх ИН НЯ М Я задній й їй т і й З чо Я й ТЕЖ Є г а что тр ва ЕЕ вий ан ві пе. й т, Е7 те З їй й та ва у. й і ай тв Е ко х ; 8 Щі г : де нь нн інса щі щу 23 ше Фе на в Я ! ; і о й г Фе Ї метиліфеніййх (5. ї 4. й т ра ії : Воля паж :й ше Їй : - Ж жов Ї ї ї 1 ! у З ПН ре ЧИЙ соаЙке ї до де й Ех ЕЙ ТЕ в !
Ль й ! Я У чн Ї йщіано» т ї ї ; т у й з З Н й : шо й Ж і й . 7 й
Я. ; ЩЕ ек Ж Й ЩІ й о Ж са. КЕ т Я 1 же ; "оч пе : "бензапьдегід;; Я й ж з й - й ї - й в каву Я їй Я Й ; І, й . і; 4 о їй Ї Ї . : поки, нщщаи МИ Ч й о І :
І У п Й коло: й зи нназоннє: ій й Як в 7
Її : се СНИДНИ | те КЕ 4: З ние г зе й є РЕ
Г) К Я шо і вро ль і Х Ф т З
І | ; й С. уяе щи: й Їй | ЕЕ З
Що ніж нс ній її р й тв у нед пн дня ней кі вки інн дк, Б і си Косик не кін інно СУК шо З-Д дао сінистііне синій він ді тенісні и КЕ бо б5 -АВ-
. ся їеяоо В Ж Я я щи АНТИ Я дея 7. з, ІдЛУУИТУЮТ я
З Ме Ей й | Ж Зв 4 юю Ж вва Ж
В У Я і Е Рв Се . рскіненвінньнняй ДЯ " ЕТ щ й
Ї с| ! 1 ! тв шия пит от доба тихвни і-й пить в- птн што «ОЛЯ В шт ши ри м Е Е іт вали злих хи слані пок ЕТ пу ру план Ср ва р ви р ит
А 1 ЖЕ ТМ (тшифто ва ява й. ї І НИ Ж ПОПИ КИМ Й З З З Й
Ї | вс т виаетипіфенійн | Ї ;
Її й ок й Й дасвць диво р ик Й |! ; нен ! ЕЗ совно сей ' н Бо | ї : ї ЧИ; і» чи. Я: ще : 1 ! ; ! Й дийв ЗІ Я, бецзотівзоме | ; Ї я
І : Е, Це сиг вх Е ! у й ой ро бівцв К. і Кох г Бе З: із а (тричи пор | Ме ча З і ку а ж еВ. ія й гої Й са І. Ї | 1 ц. ї їй пот | й У й Е ї Ч Щ я
Я з Кв: : В Щ г . Е я я.
Я й й нн: г К інши тн ї | З Ї г ! й З Ї 4. з пи й ї ; Ж ц Щ Я пе ж ех З ія Е ія й ово й ношще і |; : Шу
Я оц. шк І Аа трифторе | З ИЙ - ! ЛВ 1 І І ! ж Ф є М. та: зн З о що Е Е Я ще
І КІ Ше і жечовина; І ; ! Кс ї Ка Є ЧК З Е пох й ! ; ; ей : ; на. |! | г
В В М у а. зе. ї Е : Че ! ІЇ С : 1 Ааметокри є | : в «
Я Н І Й шк Й г й
Ї й в; ще з т й Я Ж с ї : па т- | : й Е І я і) дреди вв косх щ- як с я п Ї, ск г д сне; і у рек сту | АКА: Ду . КЗ
Е, Й З Я М | ИН | : -
Го! ї в й ! зеваовина; ' З і т
І НЯ Вт і ї щен» ї Я Ц. Е ко Е 7 й ч чу В і ик ї Он Я і
З і. -к Я «де КІ за пк й й і Ї («в : їК х г М МИ Я | " ие г ; Е
Б 7-7 схоДьх В Не ех ТИН М Й ї г Кї «7 4 Ой стін 1 ееруритіня» | ї і ч і и й Я х7 и ОЖ КУ т З й ГЕ ". бо б5 -До-
Гібикладі брУмува 1 ВИМдніменнани | Вид 1 ЧУВ | Ма «р т І І Як | олеову| Вани - мим миши зви хе і / Г фо мМетИниренія: | | ї ю | ет й евчбвина; ї ; і ІЕ : і т жар у Й Ку ле костел на пит і ! Ї й т що ре Тон І ї : й оку: Й К. І ї ; З ! на дише ов в С У в ННЯ КІМН ек ЛИ ШИ ШИ ЧИЯ ее кт шана що ва У прифдоря 8 1 ЗІ ЯВИ, го Її З шк ! ; Ї І І з.
Ой То бемновиних | ; й Й сце пав я ех я 3 | йо коки Е | : й Ї я
ДК ! Пе ай, 1 бенванвдени Її ; то ! й | Мій чрифтором | | | ї й Н І й І поиЕ ж ї ї ї Зі й Ще: се; хх Й З рено фено ке же Й |. я пе п І ОН и НН А АН АН : : ; - по : г
Приклад 70 4-(4-Ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-(трифторметил)феніл/|-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксамід (ав) с 3о М (ге) - с г. ф і . "» і о т А, о не М о
З
- чь
Й | СЕ
Ге) З іо) 200мг (0,бммоль) Прикладу 11 розчиняють в бмл тетрагідрофурану і додають бмг (0,05ммоль) 4-М,М-диметиламінопіридину, 77мг (О0,бммоль) М,М-діізопропілетиламіну і 115мг (0,бммоль) гексафторфосфату 60 бензотриазол-1-ілокси-трис(піролідино)фосфонію. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім додають бмл (2,5ммоль) аміаку (як О,5М розчин в діоксані). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додають воду і етилацетат. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і упарюють до суха у вакуумі. Продукт надалі очищають за допомогою препаративної ВЕРХ. бо Вихід: 55мг (2895 від теор.) -БО0-
7ТН-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,8 (с, ЗН); 54 (д, 1Н); 7,2 (ш с, 1Н); 7,4 (ш с, 1Н); 7,6 (м, 5Н); 7,7 (м, 1); 7,9 (м, 2Н); 8,1 (д, 1Н) м.ч.
Приклад 71 (143-4-(4-Ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ--трифторметил)феніл/д-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбонова кислота 15 . . й Ж ом сен, с о «І х СЕ, т
Енантіомери Прикладу 11 розділяють за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (колонка КВО о 8361 (хіральний силікагелевий селектор на основі мономеру М-метакрилоїл-| -лейцин-1-ментиламіду, (див.
ЕР-А-379 9171), 250ммх2Омм, елюент: етилацетат -» метанол -» етилацетат, потік 25мл/хв., температура 232С, с детектування 254нмі. с
ТН-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв): 5-2,0 (с, ЗН); 54 (д, 1Н); 7,6 (м, 1Н); 7,6 (м, 2Н); 7,7 (м, 1Н); 7,8 (м, 1Н); 7,9 (м, ЗН); 8,3 (д, 1Н); 12,5 (с, 1Н) м.ч.
ІА12о--2,5о (3-589нм, метанол, с-505мг/100мл). «
Приклад 72 10 (3-2-Гідроксиетил о) с 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат 2» М со ко о і -І . о нем о 60 і 65 й СЕ
З
Під аргоном, 156Омг (3,89ммоль) сполуки Прикладу 71 додають до 19,бмл ДМФА. Після додавання 1,095мМл (7,8бммоль) триетиламіну і 1,11мл (15,7ммоль) 2-брометанолу, реакційну суміш перемішують приблизно при 7022 протягом 8 годин. Після охолодження, реакційну суміш концентрують у вакуумі. Залишок переносять в етилацетат і промивають водою. Після висушування над сульфатом магнію, органічну фазу упарюють у вакуумі.
Залишок переносять в мл метанолу і очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Мисіеовії 100-5 С 18 Машійв5, 20х5О0мм, 5мкм; розчинник А: ацетонітрил, розчинник В: вода 0,395 мурашиної кислоти; градієнт:
Охв. 1095 А, 2хв. 1095 А, бхв. 9095 А, 7хв. 9095 А, 7,1хв. 1095 А, хв. 1095 А; довжина хвилі: 22Онм; ін'єкційний об'єм: приблизно 50Омкл; кількість ін'єктувань: 18). Фракції, що містять продукт, об'єднують і ліофілізують.
Вихід: 129Омг (74,590 від теор.)
МС (ЕЇ): т/2-446(МЖН)" "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-йдв): 5-2,05 (д, ЗН); 3,5 (квартет, 2Н); 3,95-4,15 (м, 2Н); 4,75 (т, 1Н); 5,45 (д, 1Н); 7,55-7,75 (м, 5Н); 7,75 (д, 1Н); 7,85 (д, 2Н); 8,35 (д, 1Н) м.ч.
ІА179---14,39 (3-589нм, метанол, с-455мг /100мл).
Приклад 73 5-5-Ацетил-б6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«(трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-4-піримідиніл)-2-піридинкарбонітрил
ЩІ
-- см (8) не (Гн ч
А т зоМ ке! Фо с со ' «
СЕ. шщ с До розчину, що перемішується, Прикладу ЗА (75мг, 0,57ммоль) в тетрагідрофурані (мл) додають :з» 2,4-пентандіон (57мг, 0,57ммоль), М-ІЗ-«трифторметил)феніл|сечовину (11бмг, 0,57ммоль) і етиловий естер поліфосфорної кислоти (200мг) Ісвіжоодержаний згідно з методикою Сама еї аї!., У. Огуд. Спем. 34, 2665 (1969).
Реакційну суміш кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 24 годин після чого розчин розводять ДМСО со (2мл) і очищають за допомогою препаративної ВЕРХ.
Вихід: 101мг (4490 від теор.) ко "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-2,02 (с, ЗН); 2,24 (с, ЗН); 5,54 (д, 1Н); 7,52-7,90 (м, 4Н); 8,08 (д, 2Н); о 8,50 (д, 1Н); 8,81 (с, 1Н) м.ч.
Приклад 74 -і (13-5-15-Ацетил-б-метил-2-оксо-1-ІЗ-"-трифторметил)феніл|)-1,2,3,4-тетрагідро-4-піримідиніл)-2-піридинкарбон ль ітрил
Ф) ко 60 б5 б 70 -Е вні ре нт Мо і | СЕ, о
Енантіомери Прикладу 73 розділяють за допомогою препаративної ВЕРХ на хірапьній фазі (колонка КВО 8361 (хіральний силікагелевий селектор на основі мономеру М-метакрилоїл-| -лейцин-1-ментиламіду, (див. «г зо ЕР-А-379 9171), 250ммх20мм, елюент: етилацетат -» метанол -» етилацетат, потік 25мл/хв, температура 232С, детектування 254нмі. -
ТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5-2,06 (с, ЗН); 2,35 (с, ЗН); 5,69 (д, 71Н); 6,02 (д, 1Н); 7,29-7,50 (м, 28); «є 7,57-7,75 (м, ЗН); 7,83 (дд, 1Н); 8,74 (д, 1Н) м.ч. сч
МО (ЕсСіпоз): т/2-401 (МАН)7
ІА12о---25,12 (5-589нм, метанол, с-505мг /100мл). (се) 2-(2-Піридиніл)метил 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат
М « - с . ;» со ко є о МН з нм о
Ф) ко бо СЕ
Ме:
До розчину 40,1мг (О0,1ммоль) сполуки Прикладу 11 в О4мл сухого диметилформаміду додають 48,бмг (О,Зммоль) М,М-карбонілдіїмідазолу. Після стояння реакційної суміші протягом години, реакційну суміш розводять водою і екстрагують ди-хлорметаном. Після висушування над сульфатом магнію, розчинник упарюють бо у вакуумі. До залишку додають 0,5мл (2-піридиніл)метанолу. Реакційну суміш перемішують приблизно при 1002С протягом 1 години. Після охолодження, реакційну суміш очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка:
Мисіеовії 100-5 С 18 Мацшійив 20ммх 50мм, 5мкм; розчинник А: ацетонітрил, розчинник В: вода «ж 0,195 мурашиної кислоти; градієнт: Охв. 1095 А, 2хв. 10905 А, бхв. 9090 А, 7хв. 9090 А, 7,1хв. 10905 А, вхв. 1095 А; швидкість потоку 25мл/хв; довжина хвилі: 22Онм; ін'єкційний об'єм: приблизно 55О0мкл; кількість ін'єктувань: 1). Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі.
Вихід: 17мг (34,590 від теор.)
МС (ЕЇ): т/2-493 (МН)" "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-ав): 8-21 (д, ЗН); 5,15 (дд, 2Н); 5,45 (д, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,3 (дд, 1Н); 70..7,5-7,85 (м, 9Н); 8,35 (д, 1Н); 8,5 (д, 2Н) м.ч.
Приклад 76 2-(3-Піридиніл)етил 4-(4-ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-«трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат
М ай
М жа | с т ї
То МН о й см о - ча о с - со
З
До розчину 60,2мг (0,15ммоль) сполуки Прикладу 11 в О0,57мл сухого диметилформаміду додають 72,9мМг « (045ммоль) М,М-карбонілдіімідазолу. Після стояння реакційної суміші протягом години, реакційну суміш розводять водою і екстрагують етилацетатом. Після висушування над сульфатом магнію, розчинник упарюють у - с вакуумі До залишку додають 185мг (1,5ммоль) 2-(З-піридил)етанолу і 20мкл (0,27ммоль) триетиламіну. "» Реакційну суміш перемішують протягом години при 1002. Потім реакційну суміш розводять О4мл метанолу, " фільтрують і очищають за допомогою препаративної . ВЕРХ (колонка: Мисіеовії 100-5 С 18 Машив 20ммх5Омм, 5мкм; розчинник А: ацетонітрил, розчинник В: вода 0,195 мурашиної кислоти; градієнт: Охв. 10905 А, 2хв. 1090 А, 35 бхв. 90906 А, хв. 9095 А, 7,їхв. 1095 А, хв. 1095 А; швидкість потоку 25мл/хв.; довжина хвилі: 22Онм; со ін'єкційний об'єм: приблизно 550 мкл; кількість ін'єктувань: 1). Фракції, що містять продукт, об'єднують і км концентрують у вакуумі.
Вихід: 44мг (57,990 від теор.) о 50 РХ-МС (ЕЇ, Спосіб 5): т/2-507 (МАН), чЧу-з,19хв. -І Приклад 77 4-(4-Ціанофеніл)-3,6-диметил-2-оксо-1-ІЗ-"-трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбонова ї» кислота
Ф) ко 60 б5 -Б4-
. й | А нетто
СЕ, о 4,1г (9925ммоль) Прикладу 14 розчиняють в 100мл етанолу. До цього розчину додають 6,2мл (27,бммоль) розчину гідроксиду калію у воді (25ваг.95). Реакційну суміш залишають стояти при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім додають ще 12,4мл (55,2ммоль) розчину гідроксиду калію у воді (25ваг.9о) і реакційну чЕ суміш перемішують протягом 2 годин. Реакційну суміш розводять водою і екстрагують три рази етилацетатом.
Водну фазу підкислюють 1М хлорводневою кислотою і екстрагують етилацетатом. Цей останній екстракт сушать - над сульфатом магнію і упарюють у вакуумі. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на «з силікагелі використовуючи циклогексан/етилацетат як елюент.
Вихід: 1,5г (3995 від теор.) с
МС(ЕЇ):т/2-416 (МАН)" с "Н-ЯМР (З300МГуц, ДМСО-ав): 5-2,0 (с, ЗН); 2,8 (с, ЗН); 5,5 (д, 1Н); 7,6-7,8 (м, 6Н); 7,9 (д, 2Н); 12,6 (с, 1Н) м.ч.
Аналогічно з методикою для Прикладу 76, одержують наступні сполуки:
Приклад Структура Вихідні матеріали Вихід | Чу(хв) | Маса. їх о. с Ме Ії | (спосіб) І (МАНІ хз» 78 М Приклад 11; 3,45 (5)
Фе З-піридинілметанол я со с о чн ю Фа о М но мо з сх їз» се,
Ф) ко 60 б5 ні | ве чолові | деннр еспршоврт Дщриу ЗК і Др ин ка здртите Кнна Ме реч потай спа ва: ВК, т Й, вд Коб тт і Й Мой Ж В Я
Ї (З 1 -байдроконацетаміди Є ! ! Ц г щи й Г І; Ї : 70 Ї Її шо МО Е , ; І Щ.
Е То амчеача чть ; Я ; ї й
Ше ! ! | |! в ! «еще ше ши ше ши: ї ї ш шини: пиши: т т ек тести ' Я ще Е і лідер я дроке сля ил ще Її . е й Е й ! Ши: не ке ке | І 3, й. ій ; й 15 «ДЕД Ї Й. ї я Ко і ж Но й р ін 2 НУ | ї ч | З | ї сем
МИ по як Вин ШИН Ин виш МИ
Я М р ї «В о ГІ й і ж
Я : оду Бе яті до ї А Є : І І | г ГЕ ЇВ | Ц. В ; ДИ я ЗІ Я 1 4-99 "ше щоб. ще Ії І
Б | й де я й: і з | т 4
НИ нт Т Я Е й й |! ок, | . Її з с З тань і сіжни в ВВ "ан се вних пон ШЕ о зкоовяктнк е ой шк кни аві пе й тав чення 4. п М т Н Ь, ке Би Е я ст «ЕЕ Е р, чу ке Ще Чай та Я, зали си кроні НН Ї , їй Е | : . й Ж ще с Ки ; Її. І піна ї | : ї З с ще Як айс І 4 ії І; ; о 1 |. ай : ї ; чі 1 ней ! | ши! ! :
Ф) ко бо б5
; ж ЕМ ОО ЛюКя з БА І: ж я р я . ще Е ЩО НИ я
І е)/і І І ) бопоєів) ї ЯМІ у спри ; ЗШ зт поомутв: пунш ік го дян не сіння пвх ШЕ Б ши. Б сп - Я-е х й 183 00001 Пвикнайяі: 1 ВО І (8 ТЯ г й ї сій Ж- Й . Рот вв Е Е Я
Ь "й Ї й Бен Кв і що І, й
ПИШНІ ШИ Пан 70 ; Ша шини ї Ї і ! ї й й ів |: . , : й Й ; ї ре Ве 5 ЗЕ й ї ; |і Й Я Ф й пет З Й Е ! : й
І ті й 1 приклад'яли Б облж ремВ(ВуІ чи
Дуо оеоналатеюм! їі ше во Її саден 1. ! . ов ці ній 1 БЕ сен дей фев кін й й Й ; й : плн - МИ 7 Я Н | . ; 4 І ! А в | ; ї Я
Т ЛЯ Не М : . п ї Я свя | й ї Я пе (о) 1 й к «і Ї Е Є ; й ІК ! ! ОО ЖОВ ! В Її ш ши: | Врисадії; З БА ГЯВБІІ Я ОО : Щ т г Шо: бе з же ач В ТЕ й ' ет А Ек хищищи й нищ я ї її : це їі деідроксиетилацетат І! : й ! ше
Я й 1 : А - а ї . й ч й г ї | н й І г 2 Я ах Е Й їй З що У лЕ о
З ї к ТЗ ї М З : й в: й и щ в Ї а І Ч. ' й Ж ! в В зак ий: Ї щ : й ; п не;
Ї | ши Я я 1 | ' г Є їж Я вк Й з я КЗ г ги :. І І
З з й Т І ! й ПУ « : | у. 1 щ 4: С : - пи При внтет п одвтютьнянея пі оте вивих Парето ст Ванні Я З с ше: щ Ї прйбадієї зав яв в й Меісня не Я ВЕ г снсннся ве с НК ій Бо Коен се Мел сен яке с З: Я й Я ср НУ - Ж г мя а » || Ту 0 превйдиювтинннена 3 : ї ' ви слвщн, ше В й Ж дню дамо вес | | , ТЕ Це г: У: а Шк: З метил пропаной. З ж ПЧ Б
І на в Я Ей ПИЛИ пев ти ОД НК й НЯ І : : их не що З й | ві ї: і г не ОО Я у ; Ци К д со і Ашан НН Я чо І У. Ж ій
Ї у Я Ну 00 зб го Її Ей ї ко : Й М з У ЯМ и з ЛИНЕ Чі 1 ІК : | ; відб. Ї | ЦЕ Я І о і КЯ з Це І ЗЕ и ке ке юю 1 | яд ще | Ір ! - і й о-ви й . | | ї; Ж | й
Я. шт | ск 20 житя рови ВЕУ пуд оди у рен сини г ПДР Я і» " сор: и спас Вл інн нти ант слвх я ЕТ я ЖЕННІ ЗАТВ Я ЖРЛКЖ І ко 60 б5
Пи ад, В Отруктура 7; «:: ВИ ще ВИХІДНІ матеріали еріали Вихід КІ) Маса:
ЛІ й вн ря ТЕО рі Я Ін Молот я і. т жа й г го рас тео зеашесяКИ ери пкт М
ДІ т ШИ: ст есть: ЗАЙ ! ! 70 | Й | : ж - сш сі Й |і о : Й пейк ккн ні, смерти Вон Пирюеве ся Ех : т У й | зо пу й Кік Е : й щ ж іа: ЇЙ да уд ; й й ? З
Її; Е р й | : Е р 4. есе: : : ' Е ч т Шин Я й х : К
ТВ: Як ЖМдйкледіЄ 3 552 12865 50 го | ! й щи. 00 вав : Ї 7 й щи як МИ й Її ї Е ле : ді ші Ж ін Конан МК сли ж о , і. Ї пит й т ре й ЩІ "ВИ з п К ! ! й . : ще щи СИ і Ї ' з Е ши: Ме щи Що | й і Її ! ! і І | ! ї ' ї з о. і 0 МвИкНад й І Бе 9965) Бай 1 ч
Е З Бест З ун. Дике у патнв крізь сені ї І і ; Ї Ї ся с-піридинілуєтанол | 1 І те ! «ий шо Ж ой: ТІ Щ й ї Ж
Й з АТ Кен: й р Т Т 1 і - и Н Н й шк й шен Е | і Е
З г жи: ен ее: Ї МЕ | р ї Е Е що Я ЧИ. Ї І 1 Ї осо . ! дн ре НЕ у | Я І Е І І
Е Її х і "і Що Ї - Й І: Я й ЕН «
Н й Н ЩО й ї р І 0 | М Її М ШИЯ -о пін у еданьняк нн йо сит ж клони с озна ей авт окдищЕ нас нрав вн ШИ фури Жар тн видавити з Й ! ; ще ПИ КЕ ТИ 1 Я ! і її ій . Те я ІЗ Її і ! 15, стики св Ї
З : зе Що Бе Я. СЯ З Ї Не Е Н -1 50 | Же ЯКО Ж Її Ї ї З 4 ! Шк ря 2 є | , т КЕ ї Н ПАБ ДІ Н й З Й ко 60 65
ГПрикнадо ЮЄтрукгура: Вихідні атеріати: ГИ | че хв; | Маба
Ка, К од бони Б ж явки Ж в | ! 6 ееповв | Мені,
Ї | езидроксивценняця : КІ евакрях а) сові нев менетвь пс яйкиєни з КЗ щ Її:
Ії с що що ИЙ «вже Е ! і :
В ї Ме сс: ож ТЯ З х Н -
Е й г: ще -е че Й , ї Я З
Й ' -й не Бу ве . Я й з їй
І Бл: Б ТЕ: ах і, щ ц т : со і Я Я й :
І і її | ! ! і : С я 4 В ; і ; й п | яке Е: 5 : ї є 4 Не і ндрОКсй р ковій ше Ти їз | І ; 20. ! ще щ За інннуіокиетікуядяння : З Ес
І й І і ше ЧЕ " піші пн і по Я В В - й Ну Вих зе Бе й сення Я Ж Є - ї -4 - «в. А о г М й : - ; Й реа сел ка сени Яд. Е - й ї : ; Я Може Ек Ше я | с ! ї сем 25. задн 1 Її : - В : | й На Му ч ВЕ : : Ї |. ЗІ в | | е . щ ІЯ т а т Пет і пен ваш вад в сви вна шрами
Я ща й я ' Е Пика лі у ще я шк БОБ ШЕ: З з НН ! «І й Й І; я ж А Ка пе ВЕ ни м шо ї ни і ЩЕ вх о биідрокиєтили і Ї : ї-
Б; | . Е З вт ЦЕ з те ши нині, | 1 | : Ши с. З жів - потснг. Я. Х. якої Е зу З 1 я й ІВ Ї т я ус зло іс ок Е Ж Ії : Ж і в се
У І ше Я Ее-й в і: ЗИ й ІК - Я
Ц ЩІ а Ди | Що Ж. Її і я І й с ; Ей с о ШЕ: х Е . | ! і с: М. Мч Її ч ІН Й Я ї Ов, |У : | ВЕ ! сни нет ні ківі нір бот ній ій тонів рн іс ленні тт тн тині но) с В Б; ! Чриклад 7, зао | аоеІБуМТ БЮ й п і; її ЕЕ гм ке гени ДЯ в.п
І» ї І Я ІС Німідизог | Ї
Зола М, п хни як у т ї
З Е а | ДИ й і НО зжняєї в Ж ! І (ее) Н її зе Е Е дій В М І
В і: | в Ві свй ЕД ще І І с Н; І: Ди р я Й й Се а : «Е КЕ СВ ко ни Бдся х; гі З І Я Е | ї о . В ке І | Е я К й Е: і х |Р Її я 50 : й С чу Е 2 й я | Я Е -і ; і Ме: и ЩЕ; і : З! : 60 65
Е лдре вів тувятк ВЕН ня Шілки Кн ни гання " нині з парний ев й
Прикння, Гени одна вни Би тхва т ма
ДА кін векнй що вза пак : ад по й Би В МАК ї Маба - о ї і В й
М т ревовю) | МН і бій БЕ ре пліньмнннянй я ся т де КЕ іній вай кв інн пеееннтнтнння клея ; ср іпінанини КЕ: т те 7 паст зі -Е - га сіні є щЯ ої Й. ; ПІрйкнадтя, Зах г 8 УМ бл. Я ; р. Я т і . є : Хіжау стуєзииикех ї ї Я ! рі | ев | . |, " Й пок. с УК жу з щи . це я З
ЖЕ о : й І Ї Е Я Е Е; СИН ам зі Я в 70 Й кА ий о зи « 1 М й й ; г: Сон: Яни» й " Мк Кз й ї Ж 1 Я ! |. ! т і й ЕЗ
КЕ ї повій со Я т. : Я
Я ї вхо ВЕ Ше Е ! ; В
Я Я Мк | й г: і : сін І | й ; 5 КК. я і т ; І ! і с І й в я ; з ІК З
Е . и її Й Я я З пе зав Пон енін -г си зашееся з тряттт овй в Едртенркрстея еосфрчеи ее зна о птах ! ! ій! | НА а стриазоть | ; і Ї ; й Дав тав м М св івавьнввій ;. щ вх щі ' ' ї -, «В вд ! бод ди В ї в ві
ЧИ зді я В; | Ї шо І ку НЯНКИХ Ц. ї | :
В Ше ше ши вояк о ОДНЕ З Ж З : Е ян ж А ї К шк р ня І Є 4:
Й т ! в ЕЙ : В Ї в х це вк сл койне ; | Я і | й : 1 -. шк чо Т ЕЕ | р: . Я с ; гЯ. й З Ж Я г 4. й Я о зи аисьтьст Ї. й Е; в с ВИМ Я про Ел шт о п, Шо я ря Я пу ! ши Кк І Нрикнадй/; рова ек Ва « ї й т (ЩЕ свуде: ЗИНИН Й Е І ШЕ м і ' Ї С зазидроксивтипацетат Ії | : їм я я З м й Кін т т : а ї й шт: ї й І пишиту В Е Е Я. о щі 7 ре ярий со щ ніс» Не : й їх і
Е й не ак тя пе га в Н. г З ї й : се во ; ЖО ЯН сини ! і :
Й ши ма Ше», ЗВ ія Я з Е (ге)
Че зе Я. з !
Це і. Е ; й ' я я я ша
Ер : ж т ЕЕ Немо ру оті ротори т ефек ень зеінфне и . й в і. ре ст и р оп ст скік ікивтникй якій ВЕ 4 Е шк ШИ ль й павеин-яниренаном !
ЩЕ Е о граине р о й В ;
ВЕ з Іх ій а сю Я р и В з ї ї Е со ІЙ іш ее в А ; і ' тю ; ; ій я Зно но : ї : й її і їй 4 ве В й І З о | т І ї ! ' !
В І
Кк " в сн В ті К се те і . КЕ ко 60 б5
Гбрянед! бтритув 001 ВИбднмтеріяни | ВИНА ЧК | Маса
Ї, Кз - а а м рі й ! пкт о ; г ли ше ше нини: В п" жнБаЯй ши иа їЕ зрання т ка Й р а БЖ З 7 Я ла рек і є У В я
З т НЕ Я й ві: й зни нам ен зе й | з
Е Я не айе З Ти Я ук ше й Ї : Е ак З і(диметипе ! ! і Х
Я и е РИ" Й Я : ще із Я Й 1 замінопропаном | ! ; ;
Ї Янка ск х са: Я МНЕ ШЕ ; ! Й ній
Е З шк Що і . Ї : І й ле
Й Б; ум кож ї : ; Й 15 і Бо НАМИ А Ї 4. ч Ще ен, 1 Я Я в ві ї
ЗИ Диня ДИНИ ее од ік ША ПОП О Д ІАн на м прин рнущем З 4 го. | ши сл Ж ! о енню | ! :
Я їй Ж й Н ТК: затоку її ТЕ й М т Шй й
Я в Ше Весна Я ще. Бір Її лі я Р й ! : .
Е : сей ай . і й !
Е їй ие, і зі І Ж г в Ж с 25 | ! ож, Ї п і І й 5 Ж й. : Е т Ж ; ча сн їх З ї Ж х ге Бе ВЕ: 52 р -Е. Ре Не КЕ : ї а ЗІ ї п с с вк: невстлсн вка тисни т Пор КОСИ поста со етту Шк пре и
Зо і й | де ра п у ЗИМИ шо що її п Ті в й І ; Е : ет зрив а ле ЕВ ТЕКИ Ех І Я т Б Кі Ж Ж ія ї Її й. ї вд й кі ссли і 1 З | Я - | ц се 35 | | у щ з пу, Н.Й ; | Й Я Ж 1. (ге) щ. | ; а за - Е В І
Я Чі « й їн ! ; з ї З й з й т: и Її З Не й й Ї Я . В
ВУ зах НД. т КЕ - т 4; У ях Я Я р
ЕК ї : | й Щ - а У в'увому висздюу викориснавий тир єтеввдим і Вевклютроводянь в прис ноСТ з» ЧИМ ДМОА о Приклад 102 ав Етил 4-(4-ціанофеніл)-1-(3,5-дихлорфеніл)-б-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат -І чь ко 60 б5 й ій ? 7 | А 7 мо
І сх
С СІ сі о
Під аргоном, З0,8мг (0,15ммоль) М-(3,5-дихлорфент)сечовини перемішують разом з 39,Змг (0,3ммоль) 4-формілбензонітрилу, ЗОмг (0О,Зммоль) етил З-оксо-бутаноату і 9Омг триметилсилілполіфосфату в 0,бмл діоксану при 802 протягом 4 годин. Після додавання малої кількості ДМСО, реакційну суміш фільтрують і очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Адііепі 7ограх Ехіепа С18 20ммх5Омм, бмкм; розчинник «Ж
А: ацетонітрил, розчинник В: вода 0,195 конц. вод. аміаку; градієнт: Охв. 1095 А, 2хв. 1095 А, бхв. 9095 А, 7хв. ча об А, 7,їхв. 1095 А, хв. 1095 А; швидкість потоку 25мл/хв.; довжина хвилі: 22Онм; ін'єкційний об'єм: приблизно 500 мкл; кількість ін'єктувань: 1). Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі. (ав)
Вихід: 38,1мг (5990 від теор.) сч
РХ-МС (ЕЇ, Спосіб 7): т/2-431 (МАН), Чу-4,14хв.
Зо Приклад 103 со
Етил б-метил-4-(З-нітрофеніл)-2-оксо-1 -ІЗ-«-«трифторметил)феніл/)-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат
Н і 2 шо с З 2» ' м о) "МН » і - не см то чь о 7ОТСЕ ко) З
ЗО,бмг (0,15ммоль) /М-ІЗ-«трифторметил)уфенші|сечовини збовтують разом з 453Змг (0,Зммоль) 60 й й Я й .
З-нітробензальдегіду, ЗОмг (0,Зммоль) етил 3-оксобутаноату і 9Омг етилового естеру поліфосфорної кислоти
Ісвіжоодержаний згідно з методикою Сама еї аї.,). Огу. Спем. 34, 2665 (1969))| в О,5мл діоксану і О0їмл ДМФА при 802 протягом 18 годин. Після додавання 200мкл ДМФА, реакційну суміш фільтрують і очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Мисіеові 100-5 С 18 Машйив 20ммх5Омм, мкм; розчинник А: в5 ацетонітрил, розчинник В: вода ж 0,195 мурашиної кислоти; градієнт: Охв. 1095 А, 2хв. 1090 А, бхв. 90905 А, 7хв. 9095 А, 7,1хв. 1095 А, вхв. 1095 А; швидкість потоку 25мл/хв; довжина хвилі: 22Онм; ін'єкційний об'єм: приблизно
800 мкл; кількість ін'єктувань: 1). Фракції, що містять продукт, об'єднують і концентрують у вакуумі.
Вихід: Замг (50,490 від теор.)
РХ-МО (ЕЇ, Спосіб 6): т/2-450 (МЕН), Чу -3,94хв.
Аналогічно з методикою для Прикладу 102, одержують наступні сполуки:
Приклад Структура Вихідні матеріали Вихід | Чу. (хві | Маса
У ре) | (спосіб) | (МАНІ 70 104 М (З-нітрофеніл)- 70,5 І 3,65(6)| 417 ї- сечовина; го ШИ 4-хпорбензальдегід; ! Го М ! МН етил З-оксобутаноат не но мо, 2» о, М-(З-нітрофеніл)- 36146) 427 сечовина; с 29 о? мн з-нітробензальдегід; (5) вч етил 3-оксобутаноат нео о сх с ча
МО, («в»)
Е М-(З-нітрофеніл)- 3,63 (6) сч
І Ї сечовина; со 4-фторбензальдегід; о ї МН етил З-оксобутаноат «
Ніс мо о я с . о МО, со -. НН . - ст - сон дах я - - ст, - ситтккт В ПИ -. са сш . В - - ВУД - от, -. ее || споовмьни ї» : НІ зе : | | ! І : Я я их с я я Що аж! Е і І та «ви бромбанаапеденд : ! ; ше вв | етин б окообутнови : | :
Ф) 4 1 пі каой - я В ї І Е ї ле ; | щи ' | Ї !
Приклад 108 4-(4-Ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-(трифторметил)фенілід-1,2,3,4-тетрагідро-піримідин-5-карбонової бо кислоти 2-ціаноетиловий естер
10 Ї 15 Ії | А,
З
20
СЕ, сч 25 9,87г (48,3ммоль) М-ІЗ-«трифторметил)феніл|сечовини, 12,68г (96,68ммоль) 4-ціанобензальдегіду, 15г (8) (96,6вммоль) (2-ціаноетил) 3-оксобутаноату і 37,5г етилового естеру поліфосфорної кислоти суспендують в 250мл ТГФ. Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі їі залишок очищають за допомогою «г
Зо Колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи циклогексан/етилацетат як елюент.
Вихід: 25г (10095 від теор.) - 7ТН-ЯМР (200МГгц, ДМСО-йдв): 5-2,1 (с, ЗН); 2,8 (м, 2Н); 4,2 (м, 2Н); 54 (д, 1Н); 7,6 (м, 4Н); 7,7 (м, о 2Н); 7,9 (м, 2Н); 8,5 (д, 1Н) м.ч.
Приклад 109 с 35 4-(4-Ціанофеніл)-6-метил-2-оксо-1-ІЗ-(трифторметил)фенілд-1,2,3,4-тетрагідро-піримідин-5-карбонітрил с 40 вн - с й ;» 45 со ю Мо
МН г» нс М о
Ф) їй Ме: 60 з
О,бООг (1,52ммоль) Прикладу 70 розчиняють в бОмл ТГФ і додають 1,24г (12,9З3ммоль) (метоксикарбонілсульфамо Гл)утриетиламоній-М-бетаїну. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової 65 хроматографії на силікагелі використовуючи суміш дихлорметан/метанол як елюент.
Вихід: 249мг (4390 від теор.)
7Н-ЯМР (З00МГу, ДМСО-ав): 5-1,8 (с, ЗН); 5,4 (д, 1Н); 7,7 (м, 4Н); 7,8 (м, 2Н); 8,0 (м, 2Н), 8,4 (д, 1Н) м.ч.
Приклад 110
Етил б-метил-4-(4-нітрофеніл)-2-оксо-1-ІЗ--трифторметил)феніл|д-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат 2
І фі (. 7 ря него | Мн » ню мо с о
С З
7,84г (38,4ммоль) М-ІЗ-«трифторметил)феніл|сечовини, 5,81г (38,4ммоль) 4-нітробензальдегіду, 5,0г - (38,4ммоль) етил З-оксобутаноату і 15г етилового естеру поліфосфорної кислоти суспендують в ї0бмл ТГФ. р
Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової і- хроматографії на силікагелі використовуючи толуол/етилацетат як елюент. сеч
Вихід: 8,75г (51 95 від теор.) "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-1,1 (т, ЗН); 2,1 (с, ЗН); 4,0 (м, 2Н); 54 (д, 1Н); 7,5-7,8 (м, 6Н); 8,3 со (м, 2Н); 8,5 (д, 1Н) м.ч.
Приклад 111 5-Ацетил-б-метил-4-(4-нітрофеніл)-2-оксо-1-ІЗ-"'трифторметил)феніл/|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин « - ще МО, и? со ко о -і | , ї» не | МН ; А. нетто
Ф) ко 60
З бо 0,407г (2, Оммоль) М-ІЗ-«трифторметил)феніл|сечовини, 0,302г (2,О0ммоль) 4-нітробензальдегіду, 0,2г
(2,0ммоль) 2,4-пентандіону і 04г етилового естеру поліфосфорної кислоти суспендують в 20мл ТГФ. Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи циклогексан/етилацетат як елюент.
Вихід: 0,302г (36905 від теор.) 7Н-ЯМР (200МГу, ДМСО-ав): 5-2,0 (с, ЗН); 2,2 (с, ЗН); 5,5 (д, 1Н); 7,5-7,8 (м, 6Н); 8,3 (м, 2Н); 8,5 (д, 1Н)мч.
В. Оперативні приклади стосовно Фармацевтичних композицій
Сполуки згідно з винаходом можуть бути перетворені у фармацевтичні рецептури наступним чином:
Таблетка
Склад 100мг сполуки Прикладу 1, 5Омг лактози (моногідрат), 5Омг кукурудзяного крохмалю (природний), 1Омг полівінілпіролідону (ПВП 25) (від ВАБЕ, І дж/ідзпатеп, Сегтапу) і 2мг стеарату магнію.
Вага таблетки 212мг, діаметр мм, радіус вигину 12мм.
Одержання
Суміш активного компоненту, лактози і крохмалю гранулюють з 595 розчином (м/м) ПВП у воді. Після висушування, гранули змішують із стеаратом магнію 5хв. Цю суміш пресують використовуючи звичайний таблетувальний прес (формат таблетки, дивіться вище). Застосовувана сила пресування типово становить 15КН.
Суспензія для перорального вживання
Склад 100Омг сполуки Прикладу 1, 7100Омг етанолу (9695), 400мг Родігелю (ксантанова камедь від ЕМС,
Реппзуїмапіа, ОА) і 99г води.
Одинична доза 10Омг сполуки згідно з винаходом міститься в 1Омл пероральної суспензії. се
Одержання
Родігель суспендують в етанолі і до суспензії додають активний компонент. При перемішуванні додають і9) воду. Перемішування продовжують приблизно бг до повного набухання Родігеля.

Claims (1)

  1. Формула винаходу а ча
    1. Похідні піримідинону загальної формули (І) о 2 ;() с ва « 70 в мо З щ А "» з че жк / з со те ко) пе А представляє арил або гетероарил, о 27, 82 ії ВЗ незалежно один від одного представляють водень, галоген, нітро, ціано, С 4-Св-алкіл, гідрокси -І 20 або сСі-Св-алкокси, де С.і-Св-алкіл і С.-Св-алкокси можуть бути в подальшому заміщені одним - трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідрокси і С.-С,-алкокси, їз в представляє трифторметилкарбоніл, ІФ; 1-Св-алкілкарбоніл, сС.-Со-алкоксикарбоніл,
    С.-С -алкеноксикарбоніл, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, Ммоно- або ді-Сі-С.-алкіламінокарбоніл, Се-Сіо-ариламінокарбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероциклілкарбоніл, гетероарил, гетероцикліл або ціано, де С.-Св-алкілкарбоніл, Сі-Св-алкоксикарбоніл, моно- і ді-Сі-С,-алкіламінокарбоніл можуть бути в ГФ) подальшому заміщені одним - трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка о містить Сз-Сва-циклоалкіл, гідрокси, С.-С,-алкокси, С.-С,-алкоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, моно- і ді-С--С,-алкіламінокарбоніл, С.-С,-алкілкарбоніламіно, (С.-С.-алкілкарбоніл)-С.-С.,-алкіламіно, ціано, во аміно, моно- і ді-С.-С.-алкіламіно, гетероарил, гетероцикліл і три-(Сі-Св-алкіл)силіл, і де гетероарилкарбоніл, гетероциклілкарбоніл, гетероарил і гетероцикліл можуть бути в подальшому заміщені С.4-С.-алкілом, В? представляє С.-Су-алкіл, який може бути заміщений одним - трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідрокси, С 4-Св-алкокси, Сі-Св-алкенокси, С.і-Сев-алкілтіо, аміно, Ммоно- і ді-Сі--Св-алкіламіно, ариламіно, гідроксикарбоніл, сС.-Со-алкоксикарбоніл і радикал 65 -0-С04-С,-алкіл-О-С.4-С,-алкіл, або во представляє аміно, во представляє водень, С 4-Св-алкіл, форміл, амінокарбоніл, моно- або ді-С.-С,-алкіламінокарбоніл,
    С.-Су-циклоалкілкарбоніл, С.4-Св-алкілкарбоніл, С.4-Св-алкоксикарбоніл, М-(С4-С/-алкілсульфоніл)амінокарбоніл, МА(С.-С,-алкілсульфоніл)-М-(С 1-С.-алкіл)яамінокарбоніл, гетероарил, гетероцикліл, гетероарилкарбоніл або гетероциклілкарбоніл, де С.-Св-алкіл, Ммоно- і ді-Сі-С.-алкіламінокарбоніл, С.-Св-алкілкарбоніл,
    С.-Св-алкоксикарбоніл, гетероарил і гетероцикліл можуть бути заміщеними одним - трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить арил, гетероарил, гідрокси, С .і-С,-алкокси, гідроксикарбоніл, С.--Св-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно- і ді-С.і-С.-алкіламінокарбоніл, аміно, моно- і
    10. ді-Сі-С,-алкіламіно, С.-С,-алкілкарбоніламіно, три-(С4-Св-алкіл)силіл, ціано, мМоно- і ді-С4-С.-алкіламіно-С 4-С.-алкіламінокарбоніл, С.-С.-алкоксі-С.4-С.-алкіламінокарбоніл і галоген, або ВЕ? представляє замісник формули (8) , (8) або (8) , б и Я м? З ст, ще що Си де ВХ вибирають з групи, що містить водень і Сі-Се-алкіл, і п представляє ціле число 1 або 2, В" представляє галоген, нітро, ціано, С4-Св-алкіл, гідрокси або С.і-Св-алкокси, де Сі-Се-алкіл і С4-Св-алкокси можуть бути в подальшому заміщені одним - трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з су Групи, яка містить галоген, гідрокси і Сі-С.-алкокси, і (8) У, У2, Х3, м її У5 незалежно один від одного представляють СН або М, де кільце містить 0, 1 або 2 атоми азоту, і їх солі, гідрати і/або сольвати і їх таутомерні форми. ЧЕ
    2. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з пунктом 1, де А представляє арил або гетероарил, т В", 2 ії З незалежно один від одного представляють водень, галоген, нітро, ціано, С.-Св-алкіл, гідрокси с3 або С.-Св-алкокси, де С.--Св-алкіл і Сі-Св-алкокси можуть бути в подальшому заміщені одним - трьома сч ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідрокси і С.-С,-алкокси, Зо в представляє С --Св-алкілкарбоніл, С.-Св-алкоксикарбоніл, С.і-Со-алкеноксикарбоніл, гідроксикарбоніл, (ге) амінокарбоніл, моно- або ді-С.і-С,-алкіламінокарбоніл, Се-Сіо-ариламінокарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероциклілкарбоніл, гетероарил, гетероцикліл або ціано, де Сі-Св-алкілкарбоніл, С.4-Св-алкоксикарбоніл, моно- і ді-Сі-С.-алкіламінокарбоніл можуть бути в подальшому заміщені одним - трьома ідентичними або « різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить С з-Св-циклоалкіл, гідрокси, С.-С,-алкокси,
    С.-С,-алкоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, Ммоно- і ді-Сі-С.-алкіламінокарбоніл, -
    с С.-С,-алкілкарбоніламіно, аміно, моно- і ді-С--С.-алкіламіно, гетероарил, гетероцикліл і три-(С4-Св-алкіл)силіл, Із» В? представляє С.-Су-алкіл, який може бути заміщений одним - трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідрокси, С 4-Св-алкокси, Сі-Св-алкенокси, С.і-Сев-алкілтіо, аміно, Ммоно- і ді-Сі--Св-алкіламіно, ариламіно, гідроксикарбоніл, сС.-Со-алкоксикарбоніл і радикал -0-С04-С,-алкіл-О-С.4-С,-алкіл, со або Кз во представляє аміно, о во представляє водень, (Ф 1-Се-алкіл, форміл, амінокарбоніл, моно- або ді-С4-Са-алкіламінокарбоніл,
    С.-Су-циклоалкілкарбоніл, С.4-Св-алкілкарбоніл, С.4-Св-алкоксикарбоніл, М-(С4-С/-алкілсульфоніл)амінокарбоніл, -І М-(С4-С.-алкілсульфоніл)-ІМм-(С 4-С.-алкіл)уамінокарбоніл, гетероарил, гетероцикліл, гетероарилкарбоніл або ль гетероциклілкарбоніл, де С.-Св-алкіл, Ммоно- і ді-Сі-С.-алкіламінокарбоніл, С.-Св-алкілкарбоніл,
    С.-Св-алкоксикарбоніл, гетероарил і гетероцикліл можуть бути заміщеними одним - трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить арил, гетероарил, гідрокси, С .і-С,-алкокси, гідроксикарбоніл, С.--Св-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно- і ді-С.і-С.-алкіламінокарбоніл, аміно, моно- і ді-С4-С.-алкіламіно, С.-С,-алкілкарбоніламіно, три-(С4-Св-алкіл)силіл, ціано, мМоно- і ГФ) ді-С4-С.-алкіламіно-С 4-С.-алкіламінокарбоніл, С.-С.-алкоксі-С.4-С.-алкіламінокарбоніл і галоген, т або ВЕ? представляє замісник формули 60 8) ; 8) або п , А ще А ще А я Млин» щ: Си б5 де
    ВА вибирають з групи, що містить водень і С.-Св-алкіл, і п представляє ціле число 1 або 2, Ге представляє галоген, нітро, ціано, С4-Св-алкіл, гідрокси або С.-Сь-алкокси, де Сі-Сев-алкіл і Сі--Св-алкокси можуть бути в подальшому заміщені одним - трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідрокси і С.-С,-алкокси, Ум, м, у ї 5 незалежно один від одного представляють СН або М, де кільце містить 0, 1 або 2 атоми азоту.
    3. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з пунктом 1 або 2, де А представляє феніл, нафтил або піридил, В", 2 ії ВЗ незалежно один від одного представляють водень, фтор, хлор, бром, нітро, ціано, метил, етил, трифторметил або трифторметокси, 7 представляє Со 4-Св-алкілкарбоніл, сС.і-Со-алкоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-С.-С,-алкіламінокарбоніл або ціано, де С.-Се-алкілкарбоніл, сС.і-Св-алкоксикарбоніл і т моно-С.-С.-алкіламінокарбоніл можуть бути заміщеними одним -трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить С 3-Св-циклоалкіл, гідрокси, С.і4-С;-алкокси, С.--С,-алкоксикарбоніл, аміно, моно- або ді-Сі-С.-алкіламіно, гетероарил і гетероцикліл, В? представляє метил або етил, ВУ представляє водень, С .4-Св-алкіл, моно- або ді-С.-С/-алкіламінокарбоніл, С.-Св-алкілкарбоніл,
    С.-Су,-алкоксикарбоніл або гетероциклілкарбоніл, де С.і-Св-алкіл і С.-Св- алкоксикарбоніл можуть бути заміщеними одним - трьома ідентичними або різними радикалами, що вибирають з групи, яка містить гетероарил, гідрокси, С.і-С,-алкокси, гідроксикарбоніл, С.-Св-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно- і ді-Сі-С.-алкіламінокарбоніл, ціано, аміно, моно- і ді-Сі-С,-алкіламіно, або о представляє замісник формули Га! 8 ; о або (8) , (5) не ще А ще ки т о «І де "а ВХ вибирають з групи, що містить водень і С.4-С.-алкіл, і п представляє ціле число 1 або 2, і- В" представляє галоген, нітро, ціано, трифторметил, трифторметокси, метил або етил, Ге і щі У, мг, 3, у | У5 кожен представляє СН. со
    4. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з пунктом 1, 2 або 3, де А представляє феніл або піридил, В ї ВЗ кожен представляє водень, « В2 представляє фтор, хлор, бром, нітро або ціано, шщ с В" представляє ціано, С .4-Сл-алкілкарбоніл або С.4-С.-алкоксикарбоніл, де С4-Су-алкоксикарбоніл може бути ч» заміщений радикалом, що вибирають з групи, яка містить гідрокси, С.4-С.-алкокси, Сі-С.-алкоксикарбоніл, моно- " і ді-С--С.-алкіламіно, гетероарил і гетероцикліл, В? представляє метил, по представляє водень, С 4-С.-алкіл, моно- або ді-С.-С,-алкіламінокарбоніл, С.-С,-алкілкарбоніл або со сС.-С,-алкоксикарбоніл, де С.і-С-алкіл і С4-С.-алкоксикарбоніл може бути заміщений радикалом, що вибирають з Кз групи, яка містить сгетероарил, сгідрокси, С -С,-алкокси, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, моно- і ді-Сі-С.-алкіламінокарбоніл, аміно, моно- і ді-с.-С.,-алкіламіно, о або -| 7о ВЕ? представляє замісник формули ль Го) або (8) , не ще А ще ле о (Ф; де КкЗз во вибирають з групи, що містить водень і метил, К7 представляє трифторметил або нітро, бо і У, мг, м, м | У5 кожен представляє СН.
    5. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 1-4, де А є фенілом або піридилом.
    6. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 1-5, де В! є воднем.
    в 7. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 1-6, де В є ціано.
    8. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 1-7, де ВЗ є воднем.
    9. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з будь-яким оз пунктів 1-8, де Б 7 є
    С.-С,-алкоксикарбонілом, необов'язково, заміщеним гідрокси, або де В є С.-С,-алкілкарбонілом.
    10. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 1-9, де В? є метилом. 2 11. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 1-10, де КЗ є воднем.
    12. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 1-11, де КЕ" є трифторметилом або нітро.
    13. Похідні піримідинону загальної формули (І) згідно з будь-яким з пунктів 1-12, де радикал 0 РЕ означає групу СМ , Е в! -О с. де 7 представляє СН або М, і Ге представляє значення, вказані в пункті 1, ВЗ, В" ї 297 мають значення, вказані в пункті 1, ВЕ? представляє метил, У71-м4 кожен представляє СН-групу, а В" представляє трифторметил в положенні З фенільного радикала.
    14. Фармацевтична композиція, що має властивості інгібітора нейтрофільної еластази людини, що містить принаймні одну сполуку загальної формули (І) за будь-яким з пунктів 1-13 і фармацевтично прийнятний сеч розріджувач. (8) Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 05, 11.03.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. чЕ ча о с Зо со -
    с . и? со ко о - чь Ф) ко 60 б5
UAA200503292A 2002-09-10 2003-08-28 Похідні піримідинону як терапевтичні агенти проти гострого і хронічного запалення, ішемічних і реконструкційних процесів UA82074C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0220962A GB0220962D0 (en) 2002-09-10 2002-09-10 Heterocyclic derivatives
GB0315870A GB2392910A (en) 2002-09-10 2003-07-07 2-Oxopyrimidine derivatives and their use as human leukocyte elastase inhibitors
PCT/EP2003/009525 WO2004024700A1 (en) 2002-09-10 2003-08-28 Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA82074C2 true UA82074C2 (uk) 2008-03-11

Family

ID=39827677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200503292A UA82074C2 (uk) 2002-09-10 2003-08-28 Похідні піримідинону як терапевтичні агенти проти гострого і хронічного запалення, ішемічних і реконструкційних процесів

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JP4708034B2 (uk)
AR (1) AR042179A1 (uk)
EC (1) ECSP055669A (uk)
ES (1) ES2414865T3 (uk)
GB (1) GB2392910A (uk)
PE (1) PE20041078A1 (uk)
TW (1) TWI314555B (uk)
UA (1) UA82074C2 (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03008714A (es) 2002-09-26 2004-09-10 Oreal Polimeros secuenciados y composiciones cosmeticas que comprenden tales polimeros.
AU2003285389A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 L'oreal Nail varnish composition comprising a sequenced polymer
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2860143B1 (fr) 2003-09-26 2008-06-27 Oreal Composition cosmetique comprenant un polymere sequence et une huile siliconee non volatile
WO2005082863A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4 diaryl-dihydropyrimidin-2 ones and their use as a human neutrophil elastase inhibitors
ES2394177T3 (es) * 2004-02-26 2013-01-23 Bayer Intellectual Property Gmbh 1,4-diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos
US8728451B2 (en) 2004-03-25 2014-05-20 L'oreal Styling composition comprising, in a predominantly aqueous medium, a pseudo-block polymer, processes employing same and uses thereof
TW200808771A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200808763A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
FR2904320B1 (fr) 2006-07-27 2008-09-05 Oreal Polymeres sequences, et leur procede de preparation
EP2064184A1 (en) * 2006-09-04 2009-06-03 AstraZeneca AB Multimeric heterocyclic compounds useful as neutrophil elastase inhibitors
MX2010004673A (es) 2007-11-06 2010-05-27 Astrazeneca Ab Algunos derivados de 2-pirazinona y su uso como inhibidores de elastasa de los neutrofilos.
DE102008022521A1 (de) * 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
SG186679A1 (en) * 2007-12-20 2013-01-30 Bayer Schering Pharma Ag 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and use thereof
WO2009149836A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellated 4- (indazolyl) -1,4-dihydropyridine derivatives and methods of use thereof
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
DE102009016553A1 (de) * 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
CN102639505A (zh) 2009-10-02 2012-08-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡啶-2-酮化合物
US20140221335A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9115093B2 (en) 2013-03-04 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
USRE47493E1 (en) 2014-02-20 2019-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9290457B2 (en) 2014-07-31 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9475779B2 (en) 2014-07-31 2016-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9458113B2 (en) 2014-07-31 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9440930B2 (en) * 2014-07-31 2016-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity

Also Published As

Publication number Publication date
GB2392910A (en) 2004-03-17
HK1088304A1 (zh) 2006-11-03
ECSP055669A (es) 2005-05-30
PE20041078A1 (es) 2005-02-25
TWI314555B (en) 2009-09-11
JP4708034B2 (ja) 2011-06-22
TW200410963A (en) 2004-07-01
ES2414865T3 (es) 2013-07-23
GB0315870D0 (en) 2003-08-13
AR042179A1 (es) 2005-06-15
JP2006507355A (ja) 2006-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA82074C2 (uk) Похідні піримідинону як терапевтичні агенти проти гострого і хронічного запалення, ішемічних і реконструкційних процесів
US7687510B2 (en) Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
CA2496844C (en) Dihydropyridine derivatives for use as human neutrophil elastase inhibitors
US8343987B2 (en) Heterocyclic derivatives
CA2498052C (en) Heterocyclic derivatives
ES2293077T3 (es) Derivados de dihidropiridinona como inhbidores de hne.
JP5134248B2 (ja) ジヒドロピリジノン誘導体
ES2660914T3 (es) Derivados de 6-(5-hidroxi-1H-pirazol-1-il)nicotinamida y su uso como inhibidores de PHD
WO2005082864A1 (en) 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
UA122084C2 (uk) Похідні піролідину як інгібітори катепсинової протеази s
RU2376295C2 (ru) Производные пиримидинона и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы человека
JP4708025B2 (ja) ヘテロ環誘導体
HK1088304B (en) Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
WO2010005384A1 (en) Ketone pyridine analogues and their use in the treatment of cardiovascular disorders