UA80633C2 - Semi-solid compound containing azetidine derivative and polimer e-vitamine (tpgs), method of its preparation and make-up - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується стабільних препаративних форм, які містять похідні азетидину. 2 Похідні азетидину, які використовуються в лікарських препаратах згідно з даним винаходом, можуть бути описані нижченаведеною загальною формулою (Іа) або (ІБ):

Й Ф

Фу 5о ма рБОоМе фл й » « » г с або ' с де Аг - це ароматична або гетероароматична група, заміщена за вибором одним або більше (С.-С.)алкілом, о галогеном, МО», СМ, (С4-С.)алкокси або ОН групами.

У приведеному вище визначенні похідних азетидину під ароматичною групою мають на увазі, зокрема, фенільну або нафтильну групу, під гетероароматичною групою - піридильну, фурильну, тієнільну, тіазолільну, імідазолільну або оксазолільну групу, і під галогеном - фтор, хлор, бром і йод. Приведена нижче сполука (Іс) «9 є конкретним прикладом азетидину загальної формули (Іа): р а їй «в) ' о о г) ву 8-

М « - с ' Е и? з С Р (ее)

У |Міжнародних патентних публікаціях УМО 00/15609, МО 01/64633, МУО 0064634 і МУО 99/014511 вже описані о похідні азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) і їх застосування. Зокрема, ці похідні азетидину б представляють особливий інтерес через їх високу спорідненість до канабіноїдих рецепторів і, зокрема до

СВ1-рецепторів. (65) На жаль, похідні азетидину стосуються продуктів, які дуже погано розчинні у воді. До даного моменту «со відоме застосування похідних азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), зокрема, перорально в формі таблеток в препаративних формах, які містять, крім того, целюлозу, лактозу і інші наповнювачі. Однак такі склади не завжди досить добре підходять до погано розчинних у воді продуктів Через надзвичайно низьку біологічну засвоюваність.

У багатьох публікаціях описані системи, які сприяють солюбілізації і/або посиленню біодоступності (Ф) гідрофобних активних інгредієнтів. Однак до цього часу ці вивчені системи довели свою неефективність для

ГІ отримання фармацевтичних композицій, які містять описані вище похідні азетидину, які були б стабільні і біодоступні, і в яких при розчиненні похідної азетидину могла б досягатися його ефективна концентрація. во Зокрема, в |). РІагт Зсіепсез, 89(8), 967 (2000) і Ріапгтасешіса! Тесппоіоду Еипгоре, р.20, Зеріетрег 2000| описується препаративна форма погано розчинних у воді активних інгредієнтів в тригліцеридах із середньою довжиною ланцюга. Однак ці дослідження, які проводяться з препаративними формами на основі

Мігліолу (МідіуоіІФ)), дали незадовільні результати з точки зору їх біодоступності.

Крім того, в |міжнародній патентній публікації МУО 95/24893) описані композиції, які містять засвоюване бе масло, ліпофільну поверхнево-активну речовину і гідрофільну поверхнево-активну речовину, які призначаються для препаративних форм гідрофобних активних інгредієнтів і для поліпшення їх біодоступності. Але в міжнародній патентній заявці РСТ/ЕКО2/045141 зазначається, що в складі такого типу вищенаведені похідні азетидину мають низьку біодоступність. Зокрема, лікарська форма похідних азетидину в системі

Мігліол/Капріол/Кремофор (Мідіуоів/Саргуо(вФ/Стеторпог) показує іп мімо незадовільні результати з точки зору фармакокінетики.

Було виявлено, і це складає предмет даного винаходу, що можна стримати хімічно і фізично стабільні лікарські препарати, які містять похідне загальної формули (Іа) або (ІБ), необов'язково в сполученні з іншим активним інгредієнтом, здатним до потенціювання дій похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), в системі, яка містить полімерний напівтвердий матеріал, яким є Еїітамін Е (Мііатіп Е ТРОБЗФ). 70 Ї дійсно було виявлено, що препаративні форми сполук (Іа) або (ІБ) з Вітаміном Е (ТРОБЗ Ф) дозволяють отримувати іп мімо несподівано дуже хороший фармакокінетичний профіль, а саме значення параметрів АОС,

Стах і варіабельності Стах. Вітамін Е (ТРОБЯ) є також найзручнішим наповнювачем для вивільнення лікарського засобу в змодельованому кишковому середовищі до їди (дивись прикладені Фігури).

Переважна препаративна форма містить сполуку (Іс).

Фармацевтична препаративна форма переважно містить до 200мг похідного азетидину на грам.

Фармацевтична композиція може, крім того, містити добавку, вибрану з стабілізаторів, консервантів, речовин, які дозволяють регулювати в'язкість, або речовин, які можуть змінювати, наприклад, органолептичні властивості.

Для певних видів терапії, наприклад, лікування ожиріння, може бути корисним прийом похідних азетидину 2о загальної формули (Іа) або (ІБ) одночасно з сибутраміном, що викликає синергетичний ефект при зменшенні споживання їжі.

Сибутрамін і його дія описані в приведених нижче посиланнях: (МУО 90/061110; 0. Н. КУАМ еї аї., Обезіу

Кезеагсп, З (4), 553 (1995); Н. С. ЗАСКБОМ еї аї., Вгйівй доигпаі! ої РПпагтасоЇоду, 121, 1758 (1997); 0.

ЕАМОСНАМЕЇ! еї аї|., Іп(ег. у. Обрев., 24 (2), 144 (2000); 6. А. ВКАХ еї а!., Орез.Кез., 7(2), 189 (19993). с

Крім того, при лікуванні інших захворювань, таких як шизофренія, або неврологічних розладів, такі як хвороба Паркінсона, може бути корисним прийом похідних азетидину загальної формули (Іа) або (Ів) одночасно з і) однією або більшою кількістю речовини, що активують дофамінергічну нейропередачу в мозку.

Такі комбінації дають можливість посилювати дії дофамінергічної монотерапії (леводону, дофамінергічні агоністи і інгібітори ензимів), і знижувати побічні дії, зокрема дискінезію. с зо З дофамінергічних агоністів можуть бути згадані, зокрема, наступні продукти: бромокриптин (Момагівз), каберголін (Рпагтасіа Согр.) адроголід (АБброїї Іарогайогіев), ВАМ-1110 (Магико Зеїйїуаки Со ЦЯ), Дуодопа о (ОсодораФ, Меорпагта), І-допа, допадоза (Меорпапта), СНЕ1512 (Спіезі), МешигоСей-РО (Оіасгіп пс) «о

РМО-95666 (РПпагтасіа 5 Оріопп), ропінірол (СіахозгййКіІйпе Вееспат), праміпексол (Воепгіпдег ІпдеїІНеїт), ротиготин (Оізсомегу Теіареціїсв, Гоптапп Тегаріе Зувіет), сферамін (Тіап РІагтасеціїсаІв), ТМ 1203 (Тема о рпагтасеціїса!), уридин (РоїГагта). со

Мається на увазі, що композиції, які містять додатково активний інгредієнт, відмінний від похідної азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) і здатний посилювати її дії можуть містити визначений вище продукт, і ці згадані вище композиції входять в об'єм даного винаходу.

Активний інгредієнт, отриманий з азетидину, присутній в кількості, переважно, від 0,01 до 7095 від « загальної ваги складу. з с Згідно з іншим аспектом, цей винахід стосується способу отримання композиції, що містить азетидин згідно з першим аспектом винаходу, в якому готують, коли це прийнятно, суміш основних наповнювачів, якщо з необхідно після нагрівання у разі твердих або напівтвердих наповнювачів, і потім додають, якщо необхідно, суміш і інших добавок, і потім похідного азетидину (Іа) або (ІБ), ії, коли це прийнятно, активний інгредієнт, здатний посилювати дії похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІВ) відповідно до пункту 1 формули

Го! винаходу, і здійснюють перемішування для отримання гомогенної суміші.

Згідно з ще одним аспектом, цей винахід стосується набору, який містить композицію визначену вище, і о композицію, яка містить активний інгредієнт, здатний посилювати дії похідної азетидину (Іа) або (ІБ).

Ге» Як активний інгредієнт набору, здатного посилювати дії похідної азотидину, переважно використовувати сибутрамін. о Згідно з останнім аспектом, цей винахід стосується набору, що містить композицію, згідно з першим 4) аспектом, і композицію, яка містить речовину, що активує дофамінергічну нейропередачу в мозку.

У перших предклінічних дослідженнях, проведених на щурах, пероральне введення водної суспензії лікарської субстанції формули (І) в 0,595 метилцелюлози/0,295 твін 80 (в дозі 1Омг/кг) приводило до дуже дв НИЗЬКОЇ біодоступності (390). Перший підхід до приготування лікарської форми полягав в використанні розчину 25мг/мл (Іс) в Мігліолі 812М (Мідіїо! 812М), вибраним через більш високу розчинність лікарської субстанції в

Ф) маслянистих компонентах (35,9мг/мл в Мігліолі 812). Крім того, цей наповнювач (тригліцерид зі середньою ка довжиною ланцюга) відомий через його засвоюваність і прийнятність регуляторних властивостей. Ця препаративна форма була використана для подальших передклінічних досліджень, які показали підвищену 60 біодоступність лікарської субстанції формули (Іс) у щурів (13 ії 3795 при дозах мг/кг і 1Омг/кг відповідно).

Однак в першому дослідженні на людині спостерігався важливий вплив їжі і міжособистісні відмінності: максимально допустима доза до їди складала близько 100мг з міжособистісними відмінностями 5095, в той час як після їди максимально переносна доза була в 10 раз менше при зменшенні міжособистісних відмінностей до

Зоо. 65 Основуючись на всіх цих результатах, були поставлені наступні задачі для розробки нової лікарської форми: 1. розробити препаративну форму з більш низькою концентрацією лікарського засобу (10мг/г замість 25мг/г)

2. збільшити біодоступність 3. зменшити міжособистісні відмінності 4. зменшити вплив їжі (після їди/до їди)

Розробка нестандартних препаративних форм була наслідком використання наповнювачів, здатних збільшити солюбілізацію діючої речовини.

Тому з метою посилення стадій солюбілізації/абсорбції ліків надалі були досліджені інші ліпідні наповнювачі для лікарських форм. Зусилля були сфокусовані на "Препаративних формах на основі ліпідів", здатних утворювати завдяки поверхнево-активним властивостям цих наповнювачів іп зйш гомогенну і тонку 7/0 емульсію або мікроемульсію або міцелярний розчин. | насправді Мігліол (Мідіуо!) володіє емульгуючими властивостями, але він утворює при контакті з водним середовищем гетерогенну і грубу емульсію (макроскопічно видимі великі маслянисті краплі), що пояснює результати, отримані іп мімо. "Препаративні форми на основі ліпідів" являють собою велику різноманітність від чистих масел до сумішей, що містять значні кількості поверхнево-активних речовин і співрозчинників (більш високої полярності). На початку дослідження була /5 визначена розчинність сполуки (Іс) у вичерпних рядах ліпідів і інших фармацевтичних співрочинників.

Для лікарської форми сполуки (Іс) були ідентифіковані і вибрані три категорії наповнювачів: - амфіфільні наповнювачі для застосування у вигляді розчинів (РпозаІ! 5ОРО, І аргазої), здатні до самоемульгування при контакті з фізіологічним середовищем (розмір краплі 1-1Омкм); - амфіфільні наповнювачі для застосування у вигляді напівтвердих матриць (Сеїшсіге 44/14, Міатіп Е ТРОБ) для солюбілізації ліків за рахунок утворення міцел (розмір краплі «2Онм); - суміш ліпідного наповнювача Мігліола 812М (Мідіус! 812М) з поверхнево-активною речовиною Кремофором

КНАО або ЕЇ (Стеторпог КН4АО або ЕЇ) і співрозчинником Капріолом 90 (Саргус! 90): ця суміш здатна до самомікроемульгування іп зйши з рідинами шлунково-кишкового тракту (розмір краплі «2Онм).

Всі хімічні склади вибраних наповнювачів, також як і їх фізико-хімічні властивості, і інші важливі сч 2г5 характеристики описані далі.

У даній роботі всі ідентифіковані прототипи препаративних форм ОЇ днювали на основі їх поведінки іп уйго і) в фізіологічних умовах після розбавлення і інкубації з модельованими рідинами шлунково-кишкового тракту.

Вивчали наступні параметри: мікроскопічна/макроскопічна ознака отриманої дисперсії частинок; визначення солюбілізованої фракції лікарського засобу до і після інкубації лікарської форми (в присутності або за с зо Відсутності інтестинального ензиму); оцінка колоїдної стабільності дисперсії після інкубації. Отримані результати дозволили провести перший відбір потенційно цікавих для досліджень іп мімо прототипів лікарської о форми. Ге

Фігури

Фігура 1: Водний розчин сполуки (Іс): вплив розміру пор фільтра на витягувану фракцію сполуки (Іс). о

Фігура 2: - Ліпідні препаративні форми сполуки (Іс); вплив середовища на концентрацію сполуки (Іс) після со 2 годин збовтування при 372 і фільтрації (2мкм).

Фігура 3: - Фармакокінетичний профіль (РК) сполуки (Іс) лікарської форми у системі Лабрафіл (І абгай)/Лабразол (І абгазої) у З різних собак породи Бігль.

Фігура 4: - Фармакокінетичний профіль (РК) сполуки (Іс) лікарської форми з Вітаміном Е ТРОБЗ у З різних « собак породи Бігль. шщ с Фігура 5: - Фармакокінетичний профіль (РК) сполуки (Іс) лікарської форми з Мігліолом 812М (Мідіуо! 812М) й у З різних собак породи Бігль. «» Приклади препаративної форми

Преамбула: Опис наповнювачів (Ї) Вітамін Е ТРОБ (Міатіп Е ТРОБ, Еавітап Спетісаї!5): о Вітамін Е ТРОБЗ (й-о-токоферил поліетиленгліколь 1000 сукцннат) є водорозчинним похідним вітаміну Е, отриманим з природної сировини нетваринного походження. о (її) Фозал 5ОПГ (Роза! 5БОРО, Амепіїз Майетгтапп)

Ге) Фозал 5ОПГ є концентратом фосфатидилхоліну, що містить, принаймні, 50905 ФХ і пропіленгліколю.

Склад: о Фосфатіділхолін: відпов. 56,890 се» Пропіленгліколь: відпов. 3890

Моно/дигліцериди соняшника: відпов. 390

Жирні кислоти сої: відпов. 290

Аськорбіл пальмітат: відпов. 0,295;

Етанол: до 10095 о Його синтезують з лецитину сої, очищають в Фосфоліпоні і потім солюбізують в системі з рідким носієм. ко Фірма Майегтапп Ріозрпоїїрії ЗтрН торгує також іншими фосфо.іїпідами, солюбілізованими в різні форми.

Наприклад, Фозал 53МСТ (РпозакюЮ 53МСТ), - це форма, яка містить фосфатидилхолін, солюбілізований в бо системі носія, який містить каприлові/капринові тригліцериди, спирт, гліцерил стеарат, олеїнову кислоту і аскорбіл пальмітат. Вміст фосфатидилхоліну складає близько 56-39вваг. (ії) Лабразол (І абгазої!?), (зацетоззе)

Лабразол (Макрогол-8 гліцериди каприлової і капроїлової кислот) - це насичений полігліколізований гліцерид, що містить моно-, ди- і тригл цериди і моно- і двоосновні жирні кислоти поліетиленгліколю (ПЕГ). 6Е Це амфіфільне масло, отримане з рослинної і нафтохімічної сировини, розчинне у воді. (м) Лабрафіл (І аргайк М 1944 С5, Сацетюззе)

Лабрафіл (Макрогол-б гліцерид олеїнової кислоти), амфіфільне масло, дисперговане у воді (НІВ 4), отримане з відібраних високочистих рослинних масел. Цей наповнювач дозволяє збільшити ліпофільність прототипу лікарської форми для поліпшення солюбілізації діючої речовини в рідинах шлунково-кишкового тракту за рахунок утворення тонкої дисперсії. Крім того, цей матеріал, який змішується з холестерином і фосфоліпідами, може проходити через мембрани по неактивному механізму (пасивна дифузія). (м) СеїЇшсіге (СацЦегтоззе)

Сепісіге? 44/14 (Макрогол-32 гліцериди лаурилової кислоти) - це насичений полігліколізований гліцерид, що містить моно-, ди- і тригліцериди і моно- і двоосновні жирні кислоти поліетиленгліколю (ПЕГ). 70 СеїпшисігеФ44/14 отримують при взаємодії гідрованої кісточкової пальмової олії з ПЕГ 1500. (мі) Мігліол 812 (Мідіус! 812) характеризують як жирне масло, екстргговане з твердої висушеної фракції ендосперма кокосової пальми, отриманого гідролізом, фракціонуванням отриманих жирних кислот і реетерифікацією. Воно складається з суміші тригліцеридів жирних кислот з виключно коротким і середнім ланцюгом, в яких насичені кислоти, октанова (каприлова) кислота і деканова (капринова) кислота, складають не /5 менше ніж 95905.

Це безбарвна або злегка жовтувата масляниста рідина, що практично не має ні запаху, ні смаку. (мі) Кремофор КН4О (Стеторпог КН4А0О) це - Поліоксил 40 (Роїуоху! 40), гідрована рицинова олія. Цей матеріал отримують в результаті реакції окису етилену з гідрованою рициновою олією у вигляді білої напівтвердої пасти, яка зріджується при 302. Має дуже слабкий характерний запах і слабкий смак у водному розчині. (мії) Кремофор ЕГ! (Стеторпог ЕЇ) це - Поліоксил 35 (Роїуоху! 35), рицинова олія (Поліоксіетиленгліцерин тририцинолеат, гліцерин-поліетиленгліколь рицинолеат).

Цей матеріал отримують взаємодією окису етилену з рициновою олією (якість Німецької Фармакопеї).

Кремофор ЕГ. - це блідо-жовта масляниста рідина (в'язкість при 252 700-850сП), яка стає безбарвною при с температурі 22620. Має слабкий, але характерний запах, і може повністю зріджуватися при нагріванні до 2626. (їх) Капріол 90 (Саргуоі 90) це - пропіленгліколь монокаприлат о

Цей матеріал отримують з рослинної і нафтохімічної сировини, він не розчинний у воді.

Рідина

Дані по розчинності со

На першому етапі було проведене визначення розчинності сполук (Іс) у вичерпному ряді ліпідів і інших фармацевтичних співрозчинників, включаючи рослинні олії, ліпідні компоненти, поверхнево-активні речовини, о гідрофільні компоненти і фосфоліпіди. Протокол даних по вимірюванню розчинності приводиться в додатку. (Се) о зв со соваоля | 58 « двахсоваоля 11111111 72 и з с . г» 4 со о

Ф сг є вв 11111111 вв, вевшжледаєти 00000005 о т во (мг/мл) поююжеття 11111110 зв

Ришяюваатя 11111111 афлер;юастя 11111101 8 вв нетаня 11111111 ю8

Оливкова олія 109 о і 7 ефірі лінолевої кислоти кокосовій олії і аскорбіл пальмінаті сч » о рекомендується, дивись наступну сторінку) стеараті гліцерину, олеїновій кислоті і аскорбіл пальмінаті

Після визначення розчинності наша мета полягала в тому, щоб відібрати декілька наповнювачів, беручи до уваги розчинність в них діючої речовини, їх сумісність і здатність поліпшувати біодоступність лікарської со 30 субстанції (за рахунок поліпшення солюбілізації або посилення абсорбції). Що стосується третього критерію, то ці наповнювачі потім відбиралися на основі: со 1. їх амфіфільного характеру (НІ В2»10) (Лабразол, Сеїисіге 44/14, Фозал 50ОРО, Вітамін Е ТРОБ), сприяючого «со солюбілізації ліпофільної діючої речовини і диспергуванню або розчиненню в рідинах шлунково-кишкового тракту, (ав) 35 2. їх здатності утворювати в суміші мікроемульсію іп зйи після розбавлення рідинами шлунково-кишкового со тракту за рахунок хорошої комбінації масла, гідрофільної поверхнево-активної речовини (НІ В»10) і лиіофільної позерхнево-активної речовини (НІ ЕКТ10) (Мігліол 812/Кремофор КН4АО/Капріол 90)

Що стосується Фозалу 5З3МСТ, то через його основний недолік, низьку фізичну стабільність, як альтернатива був вибраний Фозал 50ОРО. | насправді, при використанні наповнювача Фозал 53МСТ спостерігалося розділення « фаз не тільки у випадку партії продукту, що поставляється від Амепіїї, але також партій продукту від ш-в

Майегтапп. У той час як Фозал ХОРО продемонстрував дуже хорошу фізичну стабільність. Головні характерні с риси вибраних наповнювачів приведені далі в таблиці: з в (Постачальник) (мг/г) о

Лабразол (І абгавої!Ф), Макрогол-8 гліцериди каприлової Рідина/Нні В 13ДМФ/Європейська монографія 11,8

Фо 00 НН 87 (ГаргайМ1944С5, Сацеговве)|кислоти з

Макегтап) пропіленгліколі нешкідливою лаурилової кислоти дАгСІНІ В ла Статус: визнана нешкідливою/Європейська монографія о

ТРОБ, Еавітап) поліетиленгліколь 1000 сукцинат |382С/НІ В 13 Статус: визнана нешкідливою/Ш5Р. монографія з 60 812,Сопава) каприловоїкапринової кислот нешкідливою/Європейська монографія

Сацеговве)

КН 40, ВАЗЕ) олія Неактивні інгредієнти згідно з Асоціацією парентеральних 65 ліків/28ЗР Монографія

Маслянисті розчини і напівтверді матриці (Подвійні і потрійні суміші) ; слу 10000001 о слу 10000111 ів слу 10000110 слу 10000111

У разі композиції, що містить Лабразол, її максимальна концентрація в препаративній формі становила 6095 с (ваг.), оскільки при великій кількості існував ризик його несумісності з желатином оболонки капсули.

Препаративні форми з більш високим вмістом Лабразолу можна було б використати у разі капсул, зроблених не о з желатину. Для отримання остаточного складу цієї лікарське ї форми було вирішено використати Лабрафіл М 1944 С5, ліпофільний компонент (НІ В 4), при концентрації 4095 (ваг.).

Система, здатна мимовільно утворювати мікроемульсію: суміш масло/поверхнево-активний СУ речовина/додаткова поверхнево-активна речовина (псевдо потрійна суміш).

Будь-яка лікарська форма, яка містить пару: поверхнево-активна речовина/додаткова поверхнево-активна о речовина, приходить до декількох міцелярних станів. Нами була поставлена мета розробити препаративну (Се) форму, здатну мимовільно утворювати мікроемульсію з фізіологічними рідинами. Мікроемульсії можуть бути охарактеризовані як прозорі, ізотропні, термодинамічні стійкі рідини. І як наслідок, мікроемульсії можуть о бути необмежено розбавлені. Прозорість є наслідком їх мікроструктури, яка складається з мікрокрапель з (ее) розміром «10Онм.

З точки зору фармацевтики їх головними властивостями є високий ступінь солюбілізації ліків; здатність до розбавлення, збереження молекули в міцелярному розчині іп зйи; і здатність до диспергування до розмірів « крапель, які забезпечують більш легку абсорбцію.

Вибір наповнювачів - с Основуючись на літературних даних і на отриманих результатах по розчинності в наповнювачах, описаних ц для препаративної форми у вигляді мікроемульсії (дивись параграф 1.1), для розробки однієї мікроемульсії були ,» вибрані наступні компоненти: - масляна фаза: Мігліол 812 - поверхнево-активна речовина: Кремофор КН 40 (ее) - додаткова поверхнево-активна речовина: Капріол 90 - водна фаза: фізіологічні рідини о Вихідний склад систем, мимовільно утворюючих мікроемульсію, зі сполукою (Іс) був наступний: (22) ше 7 рпевідняшення з | Співвідношення « с»

Утворення мікроемульсії підтверджували ізотропною характеристикою. (Ф) Розмір частинки ка Для того, щоб підтвердити утворення мікроемульсії, її термодинамічну стійкість перевіряли після високого розбавлення у воді або фізіологічних рідинах. Були протестовані наступні зразки: 60 - поверхнево-активна речовина/додаткова поверхнево-активна речовина при співвідношенні 3:1, 8695 води,

З9о масляної фази, 8956 Кремофор КНЯО і 395 Капріол 90 - поверхнево-активна речовина/додаткова поверхнево-активна речовина при співвідношенні 4:1, 8695 води,

З9о масляної фази, 996 Кремофор КНЯО і 295 Капріол 90

Стабільність мікроемульсії підтверджували вимірюванням розміру краплі після розбавлення. Цей аналіз 65 (квазіеластичне розсіювання світла) здійснювали на приладі Маповігег МА фірми Соцег.

Експерименти з вибраними композиціями

Приготування композицій - Приготування розчинів сполуки (Іс) (1Омг/г) - Мігліол 812М (Мідіусо! 812М, Сопаеа, партія 508) - ПЕГ (РЕС 400-партія 5056) - Фозал 50ОРО (Роза! 5ОРО, Амепіїв Мацегтапп, партія 228188) - Лабрафіл 19445 (І абгаї! 19445, Сацетюззе, партія 15195) - Лабразол (І абгазої, Сацегтззе, партія 22478)

Мікроемульсії (Кремофор КНЯО, Капріол 90, Мігліол 812М) 70 Зважені ліки (5Омг) диспергували в наповнювачі (5г), і потім піддавали механічному перемішуванню до розчинення. Розчинення ліків в Фозалі 5ОРО є критичною стадією (5 годин) через маленьку різницю між концентрацією розчину (1Омг/г), що отримується, і максимальною розчинністю сполуки ІС в Фозалі 5ОРО (11,5мг/г).

Приготування напівтвердих матриць сполуки (Іс) (1Омг/г) - сполуки ІС - партія 19990208 - Сеішсне 44/14 (СацЦеїрззе, партія 14236) - Вітамін Е ТРОБЗ (Еавітап Спетіса!в, партія 90001000)

Зважені ліки (5Омг) диспергували в розплавленому наповнювачі (5г, і потім піддавали механічному перемішуванню при 50-609С до розчинення. Цю масу переливали в форму для супозиторіїв і витримували в холодильнику протягом ночі. Для досліджень стабільності розплавлену масу переливали в тверду желатинову капсулу (розмір 1) і витримували в холодильнику протягом ночі. Желатинову оболонку потім видаляли.

Поведінка іп міїго зі змодельованими рідинами шлунково-кишкового тракту

Склад змодельованих середовищ

Для даного експеримента були вибрані наступні змодельовані середовища: с - Шлункове середовище ОБР, рН 1,2 - Кишкове середовище до їди, рН 6,8 |згідно з Огеззтанп еї аі., Рпатп. Кез., 1998) і) - Кишкове середовище після їди, рН 5 (згідно Огеззтап еї аі., Рпат. Кез., 1998) нн яд зо Склад змодельованих. шлунковоишкових середовищ

Шлучке середовище ФО 11 Фо

Херяджлют 0111111 Ф

Соляна кислота нти 11111111

Демнераліювана ода дво 001 о зв Кишкове середовище після ди (ту Нами со

Фоофорнокстий малій осами 11

Пдрокиднатюсвснозаеиньх 1

Теурохолатнетютим яю 11111111 «

Ледиметенмовви 1111 пористий алій дам вот 2 с Зебобозпанкюеттну тавоояакюо 1 . Демінераліювана водадеріляряю 1 г» Кишкове середовище доіди дл на вом 1

Ошва юю 010111

Гідроксид атіюавснваврНЕ 1 со Теурохолат тю яимасю 1111 о Ледитмеаимтяко 000

Хпоритийапйолемтя 11

Ф Зебобезтенкетну то або вибо 1 се 70 ІДемінералізована вода др лавр ВО 1 сю Умови експерименту і результати

Всі лікарські форми сполуки (Іс) (40Омг) розбавляли 1:50 в шлунковому середовищі, кишкових середовищах до або після прийому їжі (20мл), потім інкубували протягом 2 годин при 37 «С при механічному перемішуванні (ЗО0боб/хв.). Концентрацію ліків визначали рідинною хроматографією високого розрізнення до і після фільтрації о (2мкм).

Визначення колоїдної стабільності і здатності до самоемульгування. іме) Метою цієї другої частини дослідження була оцінка колоїдної стабільності і здатності до самоемульгування лікарської форми сполуки (Іс) у вигляді емульсії/мікроемульсії/міцелярного розчину після інкубування в 60 шлунково-кишкових середовищах. Так, зразок фільтрували через фільтр з розміром пор 2мкм (здатний затримувати краплі масла »2мкм, також як і кристали ліків 22мкм), потім визначали дозу ліків методом рідинної хроматографії високого розрізнення. Розмір пор фільтра (2мкм) був вибраний після дослідження фільтрів з різними розмірами пор (0,45, 2 і мкм) на водних розчинах ліків.

У результаті, як показано на Фігурі 1, для будь-якого розміру фільтра (0,45, 2 і бБмкм) спостерігалася 65 високий ступінь втримання ліків на фільтрі, що давало можливість передбачити про присутність кристалів розміром »5мкм. Е еличина розміру пор фільтра (в дослідженій області) не впливає на кількість витриманої фракції, в той час як склад середовища впливає дуже сильно. У результаті, відфільтрована фракція становила приблизно 195 в шлунковому середовий і, 295 - в кишковому середовищі до їди, 4,5-5,595 - в кишковому середовищі після їди.

Ці дані, далі приведені в таблиці і проілюстровані на фігурі, показують, що будь-яка протестована лікарська форма продемонструвала поліпшену поведінку в порівнянні з контрольними (Мігліол 812М і ПЕГ400), підтверджуючи тик самим здатність вибраних наповнювачів до самоемульгування в присутності рідин шлунково-кишкового тракту. Мікроемульсії (3:11 ії 4:1), міцелярний розчин, отриманий з Вітаміном Е ТРОЗ, і емульсія, отримана з Фозал 50РО, були найгомогеннішим і стабільними системами в будь-якому серодовищі. 7/0 Нанокристали були стабільні в кишкових середовищах, в той час як в шлунковому середовищі спостерігалася "флокуляція", що приводить до повного затримання ліків на фільтрі. У емульсіях, отриманих з

Лабрафіл/Лабразол і Сеїцсіє 44/14, концентрація ліків після фільтрації була в діапазоні 20-6090 (Лабрафіл/Лабразол) і 40-9095 (Сеїсіге 44/14). На всі ці нові лікарські форми, за винятком системи

І абгайі/ абгазої, прийняття їжі не впливало ніякого чином (рН, концентрація лецитину і жовчних солей). також Фігуру 2)

ААЛА БОРО |Кремофор/Капріол 3/1 Кремофор/Капріол. 4/1

Шлуює 00000091 ваз | ва ви 0010 вно 0лвв30001000лввя

Мишкове пеляитне 880205 500000 123600023 (17ло вм?

Кишковедоідирнвв 42) 145 Мвя зви) 06 БИ лає | лев с

Висновки по поведінці іп мйго о

Як загальний висновок, що стосується здатності до самоемульгування і колоїдної стабільності лікарської форми, всі протестовані лікарські форми продемонстрували поліпшену поведінку в порівнянні з контрольними (Мігліол 812М і ПЕГ 400), підтверджуючи здатність вибраних наповнювачів до самоемульгування в присутності шлунково-кишкових рідин. Мікроемулі сії (3:11 і 41), емульсія, отримана з Фозал 50РО, і міцелярний розчин, со отриманий з Вітаміном Е ТРОБ, були найгомогенішими і стабільними системами в будь-якому середовищі. Для со всіх нових лікарських форм не спостерігалося ніякого впливу умов до або після прийняття їжі на колоїдну стабільність, за винятком для системи Лабрафіл/Лабразол, коли у випадку кишкового середовища до їди (Се) фракція відфільтрованих ліків зменшувалася від 60 до 20905. о

Очевидно, що при виборі оптимальної денної дози для застосуванню ліків на людях, потрібно брати до уваги вагу пацієнта, його загальний стан здоров'я, його вік і всі чинники, які можуть впливати на ефективність г) терапії. Переважно так готувати склади, щоб разова доза містила від 0,1 до 5Омг активного продукту.

Серед похідних азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі-3-(3,5-дифтор-феніл)ууметилсульфоніл)метилені|азетидин); «

М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілі-М-пірид-3-илметилсульфонамід;

М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід. т с Природно, що склади згідно з даним винаходом, які містять ці продукти, є особливо переважними. ч У альтернативному варіанті, коли вводиться другий активний інгредієнт, склади можуть містити від 0,2 до » БОмг у випадку, коли супутнім продуктом є сибутрамін. Однак може вибиратися і менша кількість в інтервалі від 0,2 до 10мг.

У випадку, коли супутнім продуктом є І-допа, склади можуть містили від 100 до З0Омг цього другого (о) активного інгредієнта, переважно 250мг. о Як стабілізатори можуть бути використані, наприклад, антиоксиданти, зокрема токоферол, аскорбіл пальмінат, БГТ (бутилгідрокситолуол), БГА (бутилгідроксіанізол), пропіл галат або наприклад яблучна кислота. б» Як консерванти можна вибрати метабисульфит натрію, пропіленгліколь, етанол або гліцерин. о 20 З речовин, здатних регулювати в'язкість, можуть бути названі, не приклад, лецитини, фосфоліпіди, пропіленгліколь альгінат, альгінат натрію або гліцерин. с» До речовин, здатних модифікувати органолептичні властивості складу, відносяться, наприклад, яблучна кислота, фумарова кислота, гліцерин, ванілін або ментол.

При використанні таких добавок, останні можуть складати від 0,00195 до 595 за вагою від сумарного складу 22 лікарської форми.

Ге! Згідно з даним винаходом лікарський препарат може бути отриманий, коли це прийнятно, змішуванням основних наповнювачів (якщо необхідне, після нагрівання у разі твердих або напівтвердих наповнювачів), і ко потій, якщо необхідно, змішуванням з додатковими добавками, з подальшим введенням похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) і, коли це прийнятно, активного інгредієнта, здатного посилювати дії 60 похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), і здійсненням перемішування для отримання гомогенної суміші.

Використання цього способу описане більш детально в прикладах.

Склади згідно з даним винаходом можуть знаходитися в рідкому, твердому або напівпастоподібному стані.

Їх особливо зручно застосовувати у вигляді твердих желатинових капсул або м'яких желатинових капсул, або б5 у вигляді перорального розчину.

Ці композиції згідно з даним винаходом володіють особливо цінними властивостями внаслідок їх хорошої стабільності як фізичної, так і хімічної, і підвищення біодоступності, яку вони забезпечують при пероральному застосуванні похідних азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ).

Згідно з одним з варіантів даного винаходу, переважно, щоб визна'ені вище композиції, які містять, принаймні, один активний інгредієнт загальної формули (Іа) або (ІБ), приймалися одночасно з прийомом або після прийому активного інгредієнта, здатного посилювати дії похідної азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ).

Очевидно, що також підпадають під дію даного винаходу набори, як містять, з одного боку, переважний склад згідно з даним винаходом як визначено вище, і, з іншого боку, композицію, яка містить активний інгредієнт, здатний посилювати дії похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ). Також очевидно, що презентаційні 70 Комплекти можуть містити як композицію, здатну посиль звати дії похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), композиції, які містять сибутрамін, або речовину, яка активує дофамінергічну нейропередачу в мозку.

Claims (9)

Формула винаходу

1. Стабільна фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одне похідне азетидину загальної формули: СІ (Ів) або СІ ; (Ів) У й зОо.Ме У й и во2Ме пф мо- АТ АТ Що Що с ФУ й й о С С в якому Аг - це ароматична або гетероароматична група, необов'язково заміщена одним або більше (С4-С/)алкілом, галогеном, МО», СМ, (Сі-С/)алкокси або ОН групами, необов'язково в комбінації з іншим о активним інгредієнтом, здатним посилювати дію похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), в системі, «9 яка містить полімерний напівтвердий матеріал, яким є Вітамін Е ТРОБФ).

2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій щонайменше одним похідним азетидину є сполука і-й СІ « (Іс) (ав) щи с по с ій КІ ;- прі « че 5/- - с » с й

3. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій препаративна форма містить до 200 мг похідного азетидину на грам. (ее)

4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка крім того містить додаткову домішку, вибрану зі стабілізаторів, о консервантів, засобів, які регулюють в'язкість, або засобів, які можуть, наприклад, модифікувати органолептичні властивості. (о)

5. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій активний інгредієнт, отриманий з азетидину, присутній в сю 50 кількості від 0,01 до 70 9о від загальної ваги композиції.

6. Спосіб отримання композицій за будь-яким з пп. 1-5, згідно з яким Вітамін Е ТРОБФ), коли це прийнятно, сю змішують з іншими наповнювачами, якщо необхідно, після нагрівання у разі твердих або напівтвердих наповнювачів, і потім, якщо необхідно, змішують з додатковими домішками, і потім додають похідні азетидину за п. 1, і, коли це прийнятно, додають активний інгредієнт, здатний посилювати дію похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), і здійснюють перемішування для отримання гомогенної суміші.

о

7. Набір, який містить композицію за п. 1 або 2 і композицію, яка містить активний інгредієнт, здатний посилювати дію похідного азетидину, визначеного в п. 1. ко

8. Набір за п. 7, в якому активним інгредієнтом, здатним посилювати дію похідного азетидину, є сибутрамін.

9. Набір, який містить композицію за п. 1 або 2 і композицію, що містить засіб, який активує бо дофамінергічну нейропередачу в мозку. б5