UA80633C2 - Semi-solid compound containing azetidine derivative and polimer e-vitamine (tpgs), method of its preparation and make-up - Google Patents
Semi-solid compound containing azetidine derivative and polimer e-vitamine (tpgs), method of its preparation and make-up Download PDFInfo
- Publication number
- UA80633C2 UA80633C2 UAA200601708A UAA200601708A UA80633C2 UA 80633 C2 UA80633 C2 UA 80633C2 UA A200601708 A UAA200601708 A UA A200601708A UA A200601708 A UAA200601708 A UA A200601708A UA 80633 C2 UA80633 C2 UA 80633C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- azetidine
- active ingredient
- derivative
- enhancing
- composition according
- Prior art date
Links
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 53
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 13
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 12
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 12
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 12
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 17
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 8
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000764357 Homo sapiens Protein Tob1 Proteins 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 102100026881 Protein Tob1 Human genes 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 3
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001776 Nuclear inclusion protein B Proteins 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000147568 Laurus nobilis Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 244000234179 Myrtus ugni Species 0.000 description 1
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709237 Sargus Species 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- KTEBZVJGMARTOQ-GCJKJVERSA-N adrogolide Chemical compound CC(=O)OC1=C(OC(C)=O)C=C2[C@H]3C(C=C(S4)CCC)=C4CN[C@@H]3CCC2=C1 KTEBZVJGMARTOQ-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229950007871 adrogolide Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- -1 caproyl acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 1
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Psychology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується стабільних препаративних форм, які містять похідні азетидину. 2 Похідні азетидину, які використовуються в лікарських препаратах згідно з даним винаходом, можуть бути описані нижченаведеною загальною формулою (Іа) або (ІБ):
Й Ф
Фу 5о ма рБОоМе фл й » « » г с або ' с де Аг - це ароматична або гетероароматична група, заміщена за вибором одним або більше (С.-С.)алкілом, о галогеном, МО», СМ, (С4-С.)алкокси або ОН групами.
У приведеному вище визначенні похідних азетидину під ароматичною групою мають на увазі, зокрема, фенільну або нафтильну групу, під гетероароматичною групою - піридильну, фурильну, тієнільну, тіазолільну, імідазолільну або оксазолільну групу, і під галогеном - фтор, хлор, бром і йод. Приведена нижче сполука (Іс) «9 є конкретним прикладом азетидину загальної формули (Іа): р а їй «в) ' о о г) ву 8-
М « - с ' Е и? з С Р (ее)
У |Міжнародних патентних публікаціях УМО 00/15609, МО 01/64633, МУО 0064634 і МУО 99/014511 вже описані о похідні азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) і їх застосування. Зокрема, ці похідні азетидину б представляють особливий інтерес через їх високу спорідненість до канабіноїдих рецепторів і, зокрема до
СВ1-рецепторів. (65) На жаль, похідні азетидину стосуються продуктів, які дуже погано розчинні у воді. До даного моменту «со відоме застосування похідних азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), зокрема, перорально в формі таблеток в препаративних формах, які містять, крім того, целюлозу, лактозу і інші наповнювачі. Однак такі склади не завжди досить добре підходять до погано розчинних у воді продуктів Через надзвичайно низьку біологічну засвоюваність.
У багатьох публікаціях описані системи, які сприяють солюбілізації і/або посиленню біодоступності (Ф) гідрофобних активних інгредієнтів. Однак до цього часу ці вивчені системи довели свою неефективність для
ГІ отримання фармацевтичних композицій, які містять описані вище похідні азетидину, які були б стабільні і біодоступні, і в яких при розчиненні похідної азетидину могла б досягатися його ефективна концентрація. во Зокрема, в |). РІагт Зсіепсез, 89(8), 967 (2000) і Ріапгтасешіса! Тесппоіоду Еипгоре, р.20, Зеріетрег 2000| описується препаративна форма погано розчинних у воді активних інгредієнтів в тригліцеридах із середньою довжиною ланцюга. Однак ці дослідження, які проводяться з препаративними формами на основі
Мігліолу (МідіуоіІФ)), дали незадовільні результати з точки зору їх біодоступності.
Крім того, в |міжнародній патентній публікації МУО 95/24893) описані композиції, які містять засвоюване бе масло, ліпофільну поверхнево-активну речовину і гідрофільну поверхнево-активну речовину, які призначаються для препаративних форм гідрофобних активних інгредієнтів і для поліпшення їх біодоступності. Але в міжнародній патентній заявці РСТ/ЕКО2/045141 зазначається, що в складі такого типу вищенаведені похідні азетидину мають низьку біодоступність. Зокрема, лікарська форма похідних азетидину в системі
Мігліол/Капріол/Кремофор (Мідіуоів/Саргуо(вФ/Стеторпог) показує іп мімо незадовільні результати з точки зору фармакокінетики.
Було виявлено, і це складає предмет даного винаходу, що можна стримати хімічно і фізично стабільні лікарські препарати, які містять похідне загальної формули (Іа) або (ІБ), необов'язково в сполученні з іншим активним інгредієнтом, здатним до потенціювання дій похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), в системі, яка містить полімерний напівтвердий матеріал, яким є Еїітамін Е (Мііатіп Е ТРОБЗФ). 70 Ї дійсно було виявлено, що препаративні форми сполук (Іа) або (ІБ) з Вітаміном Е (ТРОБЗ Ф) дозволяють отримувати іп мімо несподівано дуже хороший фармакокінетичний профіль, а саме значення параметрів АОС,
Стах і варіабельності Стах. Вітамін Е (ТРОБЯ) є також найзручнішим наповнювачем для вивільнення лікарського засобу в змодельованому кишковому середовищі до їди (дивись прикладені Фігури).
Переважна препаративна форма містить сполуку (Іс).
Фармацевтична препаративна форма переважно містить до 200мг похідного азетидину на грам.
Фармацевтична композиція може, крім того, містити добавку, вибрану з стабілізаторів, консервантів, речовин, які дозволяють регулювати в'язкість, або речовин, які можуть змінювати, наприклад, органолептичні властивості.
Для певних видів терапії, наприклад, лікування ожиріння, може бути корисним прийом похідних азетидину 2о загальної формули (Іа) або (ІБ) одночасно з сибутраміном, що викликає синергетичний ефект при зменшенні споживання їжі.
Сибутрамін і його дія описані в приведених нижче посиланнях: (МУО 90/061110; 0. Н. КУАМ еї аї., Обезіу
Кезеагсп, З (4), 553 (1995); Н. С. ЗАСКБОМ еї аї., Вгйівй доигпаі! ої РПпагтасоЇоду, 121, 1758 (1997); 0.
ЕАМОСНАМЕЇ! еї аї|., Іп(ег. у. Обрев., 24 (2), 144 (2000); 6. А. ВКАХ еї а!., Орез.Кез., 7(2), 189 (19993). с
Крім того, при лікуванні інших захворювань, таких як шизофренія, або неврологічних розладів, такі як хвороба Паркінсона, може бути корисним прийом похідних азетидину загальної формули (Іа) або (Ів) одночасно з і) однією або більшою кількістю речовини, що активують дофамінергічну нейропередачу в мозку.
Такі комбінації дають можливість посилювати дії дофамінергічної монотерапії (леводону, дофамінергічні агоністи і інгібітори ензимів), і знижувати побічні дії, зокрема дискінезію. с зо З дофамінергічних агоністів можуть бути згадані, зокрема, наступні продукти: бромокриптин (Момагівз), каберголін (Рпагтасіа Согр.) адроголід (АБброїї Іарогайогіев), ВАМ-1110 (Магико Зеїйїуаки Со ЦЯ), Дуодопа о (ОсодораФ, Меорпагта), І-допа, допадоза (Меорпапта), СНЕ1512 (Спіезі), МешигоСей-РО (Оіасгіп пс) «о
РМО-95666 (РПпагтасіа 5 Оріопп), ропінірол (СіахозгййКіІйпе Вееспат), праміпексол (Воепгіпдег ІпдеїІНеїт), ротиготин (Оізсомегу Теіареціїсв, Гоптапп Тегаріе Зувіет), сферамін (Тіап РІагтасеціїсаІв), ТМ 1203 (Тема о рпагтасеціїса!), уридин (РоїГагта). со
Мається на увазі, що композиції, які містять додатково активний інгредієнт, відмінний від похідної азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) і здатний посилювати її дії можуть містити визначений вище продукт, і ці згадані вище композиції входять в об'єм даного винаходу.
Активний інгредієнт, отриманий з азетидину, присутній в кількості, переважно, від 0,01 до 7095 від « загальної ваги складу. з с Згідно з іншим аспектом, цей винахід стосується способу отримання композиції, що містить азетидин згідно з першим аспектом винаходу, в якому готують, коли це прийнятно, суміш основних наповнювачів, якщо з необхідно після нагрівання у разі твердих або напівтвердих наповнювачів, і потім додають, якщо необхідно, суміш і інших добавок, і потім похідного азетидину (Іа) або (ІБ), ії, коли це прийнятно, активний інгредієнт, здатний посилювати дії похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІВ) відповідно до пункту 1 формули
Го! винаходу, і здійснюють перемішування для отримання гомогенної суміші.
Згідно з ще одним аспектом, цей винахід стосується набору, який містить композицію визначену вище, і о композицію, яка містить активний інгредієнт, здатний посилювати дії похідної азетидину (Іа) або (ІБ).
Ге» Як активний інгредієнт набору, здатного посилювати дії похідної азотидину, переважно використовувати сибутрамін. о Згідно з останнім аспектом, цей винахід стосується набору, що містить композицію, згідно з першим 4) аспектом, і композицію, яка містить речовину, що активує дофамінергічну нейропередачу в мозку.
У перших предклінічних дослідженнях, проведених на щурах, пероральне введення водної суспензії лікарської субстанції формули (І) в 0,595 метилцелюлози/0,295 твін 80 (в дозі 1Омг/кг) приводило до дуже дв НИЗЬКОЇ біодоступності (390). Перший підхід до приготування лікарської форми полягав в використанні розчину 25мг/мл (Іс) в Мігліолі 812М (Мідіїо! 812М), вибраним через більш високу розчинність лікарської субстанції в
Ф) маслянистих компонентах (35,9мг/мл в Мігліолі 812). Крім того, цей наповнювач (тригліцерид зі середньою ка довжиною ланцюга) відомий через його засвоюваність і прийнятність регуляторних властивостей. Ця препаративна форма була використана для подальших передклінічних досліджень, які показали підвищену 60 біодоступність лікарської субстанції формули (Іс) у щурів (13 ії 3795 при дозах мг/кг і 1Омг/кг відповідно).
Однак в першому дослідженні на людині спостерігався важливий вплив їжі і міжособистісні відмінності: максимально допустима доза до їди складала близько 100мг з міжособистісними відмінностями 5095, в той час як після їди максимально переносна доза була в 10 раз менше при зменшенні міжособистісних відмінностей до
Зоо. 65 Основуючись на всіх цих результатах, були поставлені наступні задачі для розробки нової лікарської форми: 1. розробити препаративну форму з більш низькою концентрацією лікарського засобу (10мг/г замість 25мг/г)
2. збільшити біодоступність 3. зменшити міжособистісні відмінності 4. зменшити вплив їжі (після їди/до їди)
Розробка нестандартних препаративних форм була наслідком використання наповнювачів, здатних збільшити солюбілізацію діючої речовини.
Тому з метою посилення стадій солюбілізації/абсорбції ліків надалі були досліджені інші ліпідні наповнювачі для лікарських форм. Зусилля були сфокусовані на "Препаративних формах на основі ліпідів", здатних утворювати завдяки поверхнево-активним властивостям цих наповнювачів іп зйш гомогенну і тонку 7/0 емульсію або мікроемульсію або міцелярний розчин. | насправді Мігліол (Мідіуо!) володіє емульгуючими властивостями, але він утворює при контакті з водним середовищем гетерогенну і грубу емульсію (макроскопічно видимі великі маслянисті краплі), що пояснює результати, отримані іп мімо. "Препаративні форми на основі ліпідів" являють собою велику різноманітність від чистих масел до сумішей, що містять значні кількості поверхнево-активних речовин і співрозчинників (більш високої полярності). На початку дослідження була /5 визначена розчинність сполуки (Іс) у вичерпних рядах ліпідів і інших фармацевтичних співрочинників.
Для лікарської форми сполуки (Іс) були ідентифіковані і вибрані три категорії наповнювачів: - амфіфільні наповнювачі для застосування у вигляді розчинів (РпозаІ! 5ОРО, І аргазої), здатні до самоемульгування при контакті з фізіологічним середовищем (розмір краплі 1-1Омкм); - амфіфільні наповнювачі для застосування у вигляді напівтвердих матриць (Сеїшсіге 44/14, Міатіп Е ТРОБ) для солюбілізації ліків за рахунок утворення міцел (розмір краплі «2Онм); - суміш ліпідного наповнювача Мігліола 812М (Мідіус! 812М) з поверхнево-активною речовиною Кремофором
КНАО або ЕЇ (Стеторпог КН4АО або ЕЇ) і співрозчинником Капріолом 90 (Саргус! 90): ця суміш здатна до самомікроемульгування іп зйши з рідинами шлунково-кишкового тракту (розмір краплі «2Онм).
Всі хімічні склади вибраних наповнювачів, також як і їх фізико-хімічні властивості, і інші важливі сч 2г5 характеристики описані далі.
У даній роботі всі ідентифіковані прототипи препаративних форм ОЇ днювали на основі їх поведінки іп уйго і) в фізіологічних умовах після розбавлення і інкубації з модельованими рідинами шлунково-кишкового тракту.
Вивчали наступні параметри: мікроскопічна/макроскопічна ознака отриманої дисперсії частинок; визначення солюбілізованої фракції лікарського засобу до і після інкубації лікарської форми (в присутності або за с зо Відсутності інтестинального ензиму); оцінка колоїдної стабільності дисперсії після інкубації. Отримані результати дозволили провести перший відбір потенційно цікавих для досліджень іп мімо прототипів лікарської о форми. Ге
Фігури
Фігура 1: Водний розчин сполуки (Іс): вплив розміру пор фільтра на витягувану фракцію сполуки (Іс). о
Фігура 2: - Ліпідні препаративні форми сполуки (Іс); вплив середовища на концентрацію сполуки (Іс) після со 2 годин збовтування при 372 і фільтрації (2мкм).
Фігура 3: - Фармакокінетичний профіль (РК) сполуки (Іс) лікарської форми у системі Лабрафіл (І абгай)/Лабразол (І абгазої) у З різних собак породи Бігль.
Фігура 4: - Фармакокінетичний профіль (РК) сполуки (Іс) лікарської форми з Вітаміном Е ТРОБЗ у З різних « собак породи Бігль. шщ с Фігура 5: - Фармакокінетичний профіль (РК) сполуки (Іс) лікарської форми з Мігліолом 812М (Мідіуо! 812М) й у З різних собак породи Бігль. «» Приклади препаративної форми
Преамбула: Опис наповнювачів (Ї) Вітамін Е ТРОБ (Міатіп Е ТРОБ, Еавітап Спетісаї!5): о Вітамін Е ТРОБЗ (й-о-токоферил поліетиленгліколь 1000 сукцннат) є водорозчинним похідним вітаміну Е, отриманим з природної сировини нетваринного походження. о (її) Фозал 5ОПГ (Роза! 5БОРО, Амепіїз Майетгтапп)
Ге) Фозал 5ОПГ є концентратом фосфатидилхоліну, що містить, принаймні, 50905 ФХ і пропіленгліколю.
Склад: о Фосфатіділхолін: відпов. 56,890 се» Пропіленгліколь: відпов. 3890
Моно/дигліцериди соняшника: відпов. 390
Жирні кислоти сої: відпов. 290
Аськорбіл пальмітат: відпов. 0,295;
Етанол: до 10095 о Його синтезують з лецитину сої, очищають в Фосфоліпоні і потім солюбізують в системі з рідким носієм. ко Фірма Майегтапп Ріозрпоїїрії ЗтрН торгує також іншими фосфо.іїпідами, солюбілізованими в різні форми.
Наприклад, Фозал 53МСТ (РпозакюЮ 53МСТ), - це форма, яка містить фосфатидилхолін, солюбілізований в бо системі носія, який містить каприлові/капринові тригліцериди, спирт, гліцерил стеарат, олеїнову кислоту і аскорбіл пальмітат. Вміст фосфатидилхоліну складає близько 56-39вваг. (ії) Лабразол (І абгазої!?), (зацетоззе)
Лабразол (Макрогол-8 гліцериди каприлової і капроїлової кислот) - це насичений полігліколізований гліцерид, що містить моно-, ди- і тригл цериди і моно- і двоосновні жирні кислоти поліетиленгліколю (ПЕГ). 6Е Це амфіфільне масло, отримане з рослинної і нафтохімічної сировини, розчинне у воді. (м) Лабрафіл (І аргайк М 1944 С5, Сацетюззе)
Лабрафіл (Макрогол-б гліцерид олеїнової кислоти), амфіфільне масло, дисперговане у воді (НІВ 4), отримане з відібраних високочистих рослинних масел. Цей наповнювач дозволяє збільшити ліпофільність прототипу лікарської форми для поліпшення солюбілізації діючої речовини в рідинах шлунково-кишкового тракту за рахунок утворення тонкої дисперсії. Крім того, цей матеріал, який змішується з холестерином і фосфоліпідами, може проходити через мембрани по неактивному механізму (пасивна дифузія). (м) СеїЇшсіге (СацЦегтоззе)
Сепісіге? 44/14 (Макрогол-32 гліцериди лаурилової кислоти) - це насичений полігліколізований гліцерид, що містить моно-, ди- і тригліцериди і моно- і двоосновні жирні кислоти поліетиленгліколю (ПЕГ). 70 СеїпшисігеФ44/14 отримують при взаємодії гідрованої кісточкової пальмової олії з ПЕГ 1500. (мі) Мігліол 812 (Мідіус! 812) характеризують як жирне масло, екстргговане з твердої висушеної фракції ендосперма кокосової пальми, отриманого гідролізом, фракціонуванням отриманих жирних кислот і реетерифікацією. Воно складається з суміші тригліцеридів жирних кислот з виключно коротким і середнім ланцюгом, в яких насичені кислоти, октанова (каприлова) кислота і деканова (капринова) кислота, складають не /5 менше ніж 95905.
Це безбарвна або злегка жовтувата масляниста рідина, що практично не має ні запаху, ні смаку. (мі) Кремофор КН4О (Стеторпог КН4А0О) це - Поліоксил 40 (Роїуоху! 40), гідрована рицинова олія. Цей матеріал отримують в результаті реакції окису етилену з гідрованою рициновою олією у вигляді білої напівтвердої пасти, яка зріджується при 302. Має дуже слабкий характерний запах і слабкий смак у водному розчині. (мії) Кремофор ЕГ! (Стеторпог ЕЇ) це - Поліоксил 35 (Роїуоху! 35), рицинова олія (Поліоксіетиленгліцерин тририцинолеат, гліцерин-поліетиленгліколь рицинолеат).
Цей матеріал отримують взаємодією окису етилену з рициновою олією (якість Німецької Фармакопеї).
Кремофор ЕГ. - це блідо-жовта масляниста рідина (в'язкість при 252 700-850сП), яка стає безбарвною при с температурі 22620. Має слабкий, але характерний запах, і може повністю зріджуватися при нагріванні до 2626. (їх) Капріол 90 (Саргуоі 90) це - пропіленгліколь монокаприлат о
Цей матеріал отримують з рослинної і нафтохімічної сировини, він не розчинний у воді.
Рідина
Дані по розчинності со
На першому етапі було проведене визначення розчинності сполук (Іс) у вичерпному ряді ліпідів і інших фармацевтичних співрозчинників, включаючи рослинні олії, ліпідні компоненти, поверхнево-активні речовини, о гідрофільні компоненти і фосфоліпіди. Протокол даних по вимірюванню розчинності приводиться в додатку. (Се) о зв со соваоля | 58 « двахсоваоля 11111111 72 и з с . г» 4 со о
Ф сг є вв 11111111 вв, вевшжледаєти 00000005 о т во (мг/мл) поююжеття 11111110 зв
Ришяюваатя 11111111 афлер;юастя 11111101 8 вв нетаня 11111111 ю8
Оливкова олія 109 о і 7 ефірі лінолевої кислоти кокосовій олії і аскорбіл пальмінаті сч » о рекомендується, дивись наступну сторінку) стеараті гліцерину, олеїновій кислоті і аскорбіл пальмінаті
Після визначення розчинності наша мета полягала в тому, щоб відібрати декілька наповнювачів, беручи до уваги розчинність в них діючої речовини, їх сумісність і здатність поліпшувати біодоступність лікарської со 30 субстанції (за рахунок поліпшення солюбілізації або посилення абсорбції). Що стосується третього критерію, то ці наповнювачі потім відбиралися на основі: со 1. їх амфіфільного характеру (НІ В2»10) (Лабразол, Сеїисіге 44/14, Фозал 50ОРО, Вітамін Е ТРОБ), сприяючого «со солюбілізації ліпофільної діючої речовини і диспергуванню або розчиненню в рідинах шлунково-кишкового тракту, (ав) 35 2. їх здатності утворювати в суміші мікроемульсію іп зйи після розбавлення рідинами шлунково-кишкового со тракту за рахунок хорошої комбінації масла, гідрофільної поверхнево-активної речовини (НІ В»10) і лиіофільної позерхнево-активної речовини (НІ ЕКТ10) (Мігліол 812/Кремофор КН4АО/Капріол 90)
Що стосується Фозалу 5З3МСТ, то через його основний недолік, низьку фізичну стабільність, як альтернатива був вибраний Фозал 50ОРО. | насправді, при використанні наповнювача Фозал 53МСТ спостерігалося розділення « фаз не тільки у випадку партії продукту, що поставляється від Амепіїї, але також партій продукту від ш-в
Майегтапп. У той час як Фозал ХОРО продемонстрував дуже хорошу фізичну стабільність. Головні характерні с риси вибраних наповнювачів приведені далі в таблиці: з в (Постачальник) (мг/г) о
Лабразол (І абгавої!Ф), Макрогол-8 гліцериди каприлової Рідина/Нні В 13ДМФ/Європейська монографія 11,8
Фо 00 НН 87 (ГаргайМ1944С5, Сацеговве)|кислоти з
Макегтап) пропіленгліколі нешкідливою лаурилової кислоти дАгСІНІ В ла Статус: визнана нешкідливою/Європейська монографія о
ТРОБ, Еавітап) поліетиленгліколь 1000 сукцинат |382С/НІ В 13 Статус: визнана нешкідливою/Ш5Р. монографія з 60 812,Сопава) каприловоїкапринової кислот нешкідливою/Європейська монографія
Сацеговве)
КН 40, ВАЗЕ) олія Неактивні інгредієнти згідно з Асоціацією парентеральних 65 ліків/28ЗР Монографія
Маслянисті розчини і напівтверді матриці (Подвійні і потрійні суміші) ; слу 10000001 о слу 10000111 ів слу 10000110 слу 10000111
У разі композиції, що містить Лабразол, її максимальна концентрація в препаративній формі становила 6095 с (ваг.), оскільки при великій кількості існував ризик його несумісності з желатином оболонки капсули.
Препаративні форми з більш високим вмістом Лабразолу можна було б використати у разі капсул, зроблених не о з желатину. Для отримання остаточного складу цієї лікарське ї форми було вирішено використати Лабрафіл М 1944 С5, ліпофільний компонент (НІ В 4), при концентрації 4095 (ваг.).
Система, здатна мимовільно утворювати мікроемульсію: суміш масло/поверхнево-активний СУ речовина/додаткова поверхнево-активна речовина (псевдо потрійна суміш).
Будь-яка лікарська форма, яка містить пару: поверхнево-активна речовина/додаткова поверхнево-активна о речовина, приходить до декількох міцелярних станів. Нами була поставлена мета розробити препаративну (Се) форму, здатну мимовільно утворювати мікроемульсію з фізіологічними рідинами. Мікроемульсії можуть бути охарактеризовані як прозорі, ізотропні, термодинамічні стійкі рідини. І як наслідок, мікроемульсії можуть о бути необмежено розбавлені. Прозорість є наслідком їх мікроструктури, яка складається з мікрокрапель з (ее) розміром «10Онм.
З точки зору фармацевтики їх головними властивостями є високий ступінь солюбілізації ліків; здатність до розбавлення, збереження молекули в міцелярному розчині іп зйи; і здатність до диспергування до розмірів « крапель, які забезпечують більш легку абсорбцію.
Вибір наповнювачів - с Основуючись на літературних даних і на отриманих результатах по розчинності в наповнювачах, описаних ц для препаративної форми у вигляді мікроемульсії (дивись параграф 1.1), для розробки однієї мікроемульсії були ,» вибрані наступні компоненти: - масляна фаза: Мігліол 812 - поверхнево-активна речовина: Кремофор КН 40 (ее) - додаткова поверхнево-активна речовина: Капріол 90 - водна фаза: фізіологічні рідини о Вихідний склад систем, мимовільно утворюючих мікроемульсію, зі сполукою (Іс) був наступний: (22) ше 7 рпевідняшення з | Співвідношення « с»
Утворення мікроемульсії підтверджували ізотропною характеристикою. (Ф) Розмір частинки ка Для того, щоб підтвердити утворення мікроемульсії, її термодинамічну стійкість перевіряли після високого розбавлення у воді або фізіологічних рідинах. Були протестовані наступні зразки: 60 - поверхнево-активна речовина/додаткова поверхнево-активна речовина при співвідношенні 3:1, 8695 води,
З9о масляної фази, 8956 Кремофор КНЯО і 395 Капріол 90 - поверхнево-активна речовина/додаткова поверхнево-активна речовина при співвідношенні 4:1, 8695 води,
З9о масляної фази, 996 Кремофор КНЯО і 295 Капріол 90
Стабільність мікроемульсії підтверджували вимірюванням розміру краплі після розбавлення. Цей аналіз 65 (квазіеластичне розсіювання світла) здійснювали на приладі Маповігег МА фірми Соцег.
Експерименти з вибраними композиціями
Приготування композицій - Приготування розчинів сполуки (Іс) (1Омг/г) - Мігліол 812М (Мідіусо! 812М, Сопаеа, партія 508) - ПЕГ (РЕС 400-партія 5056) - Фозал 50ОРО (Роза! 5ОРО, Амепіїв Мацегтапп, партія 228188) - Лабрафіл 19445 (І абгаї! 19445, Сацетюззе, партія 15195) - Лабразол (І абгазої, Сацегтззе, партія 22478)
Мікроемульсії (Кремофор КНЯО, Капріол 90, Мігліол 812М) 70 Зважені ліки (5Омг) диспергували в наповнювачі (5г), і потім піддавали механічному перемішуванню до розчинення. Розчинення ліків в Фозалі 5ОРО є критичною стадією (5 годин) через маленьку різницю між концентрацією розчину (1Омг/г), що отримується, і максимальною розчинністю сполуки ІС в Фозалі 5ОРО (11,5мг/г).
Приготування напівтвердих матриць сполуки (Іс) (1Омг/г) - сполуки ІС - партія 19990208 - Сеішсне 44/14 (СацЦеїрззе, партія 14236) - Вітамін Е ТРОБЗ (Еавітап Спетіса!в, партія 90001000)
Зважені ліки (5Омг) диспергували в розплавленому наповнювачі (5г, і потім піддавали механічному перемішуванню при 50-609С до розчинення. Цю масу переливали в форму для супозиторіїв і витримували в холодильнику протягом ночі. Для досліджень стабільності розплавлену масу переливали в тверду желатинову капсулу (розмір 1) і витримували в холодильнику протягом ночі. Желатинову оболонку потім видаляли.
Поведінка іп міїго зі змодельованими рідинами шлунково-кишкового тракту
Склад змодельованих середовищ
Для даного експеримента були вибрані наступні змодельовані середовища: с - Шлункове середовище ОБР, рН 1,2 - Кишкове середовище до їди, рН 6,8 |згідно з Огеззтанп еї аі., Рпатп. Кез., 1998) і) - Кишкове середовище після їди, рН 5 (згідно Огеззтап еї аі., Рпат. Кез., 1998) нн яд зо Склад змодельованих. шлунковоишкових середовищ
Шлучке середовище ФО 11 Фо
Херяджлют 0111111 Ф
Соляна кислота нти 11111111
Демнераліювана ода дво 001 о зв Кишкове середовище після ди (ту Нами со
Фоофорнокстий малій осами 11
Пдрокиднатюсвснозаеиньх 1
Теурохолатнетютим яю 11111111 «
Ледиметенмовви 1111 пористий алій дам вот 2 с Зебобозпанкюеттну тавоояакюо 1 . Демінераліювана водадеріляряю 1 г» Кишкове середовище доіди дл на вом 1
Ошва юю 010111
Гідроксид атіюавснваврНЕ 1 со Теурохолат тю яимасю 1111 о Ледитмеаимтяко 000
Хпоритийапйолемтя 11
Ф Зебобезтенкетну то або вибо 1 се 70 ІДемінералізована вода др лавр ВО 1 сю Умови експерименту і результати
Всі лікарські форми сполуки (Іс) (40Омг) розбавляли 1:50 в шлунковому середовищі, кишкових середовищах до або після прийому їжі (20мл), потім інкубували протягом 2 годин при 37 «С при механічному перемішуванні (ЗО0боб/хв.). Концентрацію ліків визначали рідинною хроматографією високого розрізнення до і після фільтрації о (2мкм).
Визначення колоїдної стабільності і здатності до самоемульгування. іме) Метою цієї другої частини дослідження була оцінка колоїдної стабільності і здатності до самоемульгування лікарської форми сполуки (Іс) у вигляді емульсії/мікроемульсії/міцелярного розчину після інкубування в 60 шлунково-кишкових середовищах. Так, зразок фільтрували через фільтр з розміром пор 2мкм (здатний затримувати краплі масла »2мкм, також як і кристали ліків 22мкм), потім визначали дозу ліків методом рідинної хроматографії високого розрізнення. Розмір пор фільтра (2мкм) був вибраний після дослідження фільтрів з різними розмірами пор (0,45, 2 і мкм) на водних розчинах ліків.
У результаті, як показано на Фігурі 1, для будь-якого розміру фільтра (0,45, 2 і бБмкм) спостерігалася 65 високий ступінь втримання ліків на фільтрі, що давало можливість передбачити про присутність кристалів розміром »5мкм. Е еличина розміру пор фільтра (в дослідженій області) не впливає на кількість витриманої фракції, в той час як склад середовища впливає дуже сильно. У результаті, відфільтрована фракція становила приблизно 195 в шлунковому середовий і, 295 - в кишковому середовищі до їди, 4,5-5,595 - в кишковому середовищі після їди.
Ці дані, далі приведені в таблиці і проілюстровані на фігурі, показують, що будь-яка протестована лікарська форма продемонструвала поліпшену поведінку в порівнянні з контрольними (Мігліол 812М і ПЕГ400), підтверджуючи тик самим здатність вибраних наповнювачів до самоемульгування в присутності рідин шлунково-кишкового тракту. Мікроемульсії (3:11 ії 4:1), міцелярний розчин, отриманий з Вітаміном Е ТРОЗ, і емульсія, отримана з Фозал 50РО, були найгомогеннішим і стабільними системами в будь-якому серодовищі. 7/0 Нанокристали були стабільні в кишкових середовищах, в той час як в шлунковому середовищі спостерігалася "флокуляція", що приводить до повного затримання ліків на фільтрі. У емульсіях, отриманих з
Лабрафіл/Лабразол і Сеїцсіє 44/14, концентрація ліків після фільтрації була в діапазоні 20-6090 (Лабрафіл/Лабразол) і 40-9095 (Сеїсіге 44/14). На всі ці нові лікарські форми, за винятком системи
І абгайі/ абгазої, прийняття їжі не впливало ніякого чином (рН, концентрація лецитину і жовчних солей). також Фігуру 2)
ААЛА БОРО |Кремофор/Капріол 3/1 Кремофор/Капріол. 4/1
Шлуює 00000091 ваз | ва ви 0010 вно 0лвв30001000лввя
Мишкове пеляитне 880205 500000 123600023 (17ло вм?
Кишковедоідирнвв 42) 145 Мвя зви) 06 БИ лає | лев с
Висновки по поведінці іп мйго о
Як загальний висновок, що стосується здатності до самоемульгування і колоїдної стабільності лікарської форми, всі протестовані лікарські форми продемонстрували поліпшену поведінку в порівнянні з контрольними (Мігліол 812М і ПЕГ 400), підтверджуючи здатність вибраних наповнювачів до самоемульгування в присутності шлунково-кишкових рідин. Мікроемулі сії (3:11 і 41), емульсія, отримана з Фозал 50РО, і міцелярний розчин, со отриманий з Вітаміном Е ТРОБ, були найгомогенішими і стабільними системами в будь-якому середовищі. Для со всіх нових лікарських форм не спостерігалося ніякого впливу умов до або після прийняття їжі на колоїдну стабільність, за винятком для системи Лабрафіл/Лабразол, коли у випадку кишкового середовища до їди (Се) фракція відфільтрованих ліків зменшувалася від 60 до 20905. о
Очевидно, що при виборі оптимальної денної дози для застосуванню ліків на людях, потрібно брати до уваги вагу пацієнта, його загальний стан здоров'я, його вік і всі чинники, які можуть впливати на ефективність г) терапії. Переважно так готувати склади, щоб разова доза містила від 0,1 до 5Омг активного продукту.
Серед похідних азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), 1-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі-3-(3,5-дифтор-феніл)ууметилсульфоніл)метилені|азетидин); «
М-(1-Ібіс(4-хлорфеніл)метиліІазетидин-3-ілі-М-пірид-3-илметилсульфонамід;
М-11-Ібіс(4-хлорфеніл)метилі|азетидин-3-ілІі-М-(3,5-дифторфеніл)метилсульфонамід. т с Природно, що склади згідно з даним винаходом, які містять ці продукти, є особливо переважними. ч У альтернативному варіанті, коли вводиться другий активний інгредієнт, склади можуть містити від 0,2 до » БОмг у випадку, коли супутнім продуктом є сибутрамін. Однак може вибиратися і менша кількість в інтервалі від 0,2 до 10мг.
У випадку, коли супутнім продуктом є І-допа, склади можуть містили від 100 до З0Омг цього другого (о) активного інгредієнта, переважно 250мг. о Як стабілізатори можуть бути використані, наприклад, антиоксиданти, зокрема токоферол, аскорбіл пальмінат, БГТ (бутилгідрокситолуол), БГА (бутилгідроксіанізол), пропіл галат або наприклад яблучна кислота. б» Як консерванти можна вибрати метабисульфит натрію, пропіленгліколь, етанол або гліцерин. о 20 З речовин, здатних регулювати в'язкість, можуть бути названі, не приклад, лецитини, фосфоліпіди, пропіленгліколь альгінат, альгінат натрію або гліцерин. с» До речовин, здатних модифікувати органолептичні властивості складу, відносяться, наприклад, яблучна кислота, фумарова кислота, гліцерин, ванілін або ментол.
При використанні таких добавок, останні можуть складати від 0,00195 до 595 за вагою від сумарного складу 22 лікарської форми.
Ге! Згідно з даним винаходом лікарський препарат може бути отриманий, коли це прийнятно, змішуванням основних наповнювачів (якщо необхідне, після нагрівання у разі твердих або напівтвердих наповнювачів), і ко потій, якщо необхідно, змішуванням з додатковими добавками, з подальшим введенням похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ) і, коли це прийнятно, активного інгредієнта, здатного посилювати дії 60 похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), і здійсненням перемішування для отримання гомогенної суміші.
Використання цього способу описане більш детально в прикладах.
Склади згідно з даним винаходом можуть знаходитися в рідкому, твердому або напівпастоподібному стані.
Їх особливо зручно застосовувати у вигляді твердих желатинових капсул або м'яких желатинових капсул, або б5 у вигляді перорального розчину.
Ці композиції згідно з даним винаходом володіють особливо цінними властивостями внаслідок їх хорошої стабільності як фізичної, так і хімічної, і підвищення біодоступності, яку вони забезпечують при пероральному застосуванні похідних азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ).
Згідно з одним з варіантів даного винаходу, переважно, щоб визна'ені вище композиції, які містять, принаймні, один активний інгредієнт загальної формули (Іа) або (ІБ), приймалися одночасно з прийомом або після прийому активного інгредієнта, здатного посилювати дії похідної азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ).
Очевидно, що також підпадають під дію даного винаходу набори, як містять, з одного боку, переважний склад згідно з даним винаходом як визначено вище, і, з іншого боку, композицію, яка містить активний інгредієнт, здатний посилювати дії похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ). Також очевидно, що презентаційні 70 Комплекти можуть містити як композицію, здатну посиль звати дії похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), композиції, які містять сибутрамін, або речовину, яка активує дофамінергічну нейропередачу в мозку.
Claims (9)
1. Стабільна фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одне похідне азетидину загальної формули: СІ (Ів) або СІ ; (Ів) У й зОо.Ме У й и во2Ме пф мо- АТ АТ Що Що с ФУ й й о С С в якому Аг - це ароматична або гетероароматична група, необов'язково заміщена одним або більше (С4-С/)алкілом, галогеном, МО», СМ, (Сі-С/)алкокси або ОН групами, необов'язково в комбінації з іншим о активним інгредієнтом, здатним посилювати дію похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), в системі, «9 яка містить полімерний напівтвердий матеріал, яким є Вітамін Е ТРОБФ).
2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій щонайменше одним похідним азетидину є сполука і-й СІ « (Іс) (ав) щи с по с ій КІ ;- прі « че 5/- - с » с й
3. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій препаративна форма містить до 200 мг похідного азетидину на грам. (ее)
4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка крім того містить додаткову домішку, вибрану зі стабілізаторів, о консервантів, засобів, які регулюють в'язкість, або засобів, які можуть, наприклад, модифікувати органолептичні властивості. (о)
5. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій активний інгредієнт, отриманий з азетидину, присутній в сю 50 кількості від 0,01 до 70 9о від загальної ваги композиції.
6. Спосіб отримання композицій за будь-яким з пп. 1-5, згідно з яким Вітамін Е ТРОБФ), коли це прийнятно, сю змішують з іншими наповнювачами, якщо необхідно, після нагрівання у разі твердих або напівтвердих наповнювачів, і потім, якщо необхідно, змішують з додатковими домішками, і потім додають похідні азетидину за п. 1, і, коли це прийнятно, додають активний інгредієнт, здатний посилювати дію похідного азетидину загальної формули (Іа) або (ІБ), і здійснюють перемішування для отримання гомогенної суміші.
о
7. Набір, який містить композицію за п. 1 або 2 і композицію, яка містить активний інгредієнт, здатний посилювати дію похідного азетидину, визначеного в п. 1. ко
8. Набір за п. 7, в якому активним інгредієнтом, здатним посилювати дію похідного азетидину, є сибутрамін.
9. Набір, який містить композицію за п. 1 або 2 і композицію, що містить засіб, який активує бо дофамінергічну нейропередачу в мозку. б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03291796A EP1498122A1 (en) | 2003-07-18 | 2003-07-18 | Semi-solid systems containing azetidine derivatives |
PCT/EP2004/008553 WO2005013973A1 (en) | 2003-07-18 | 2004-07-08 | Semi-solid systems containing azetidine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA80633C2 true UA80633C2 (en) | 2007-10-10 |
Family
ID=33462259
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200601708A UA80633C2 (en) | 2003-07-18 | 2004-08-07 | Semi-solid compound containing azetidine derivative and polimer e-vitamine (tpgs), method of its preparation and make-up |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20050026898A1 (uk) |
EP (2) | EP1498122A1 (uk) |
JP (1) | JP2009513560A (uk) |
KR (1) | KR20060040691A (uk) |
CN (1) | CN1822831A (uk) |
AR (1) | AR045997A1 (uk) |
AU (1) | AU2004262498B2 (uk) |
BR (1) | BRPI0412737A (uk) |
CA (1) | CA2532669A1 (uk) |
CR (1) | CR8179A (uk) |
EC (1) | ECSP066292A (uk) |
GT (1) | GT200400135A (uk) |
HR (1) | HRP20060022A2 (uk) |
IL (1) | IL173111A0 (uk) |
MA (1) | MA27922A1 (uk) |
MX (1) | MXPA06000483A (uk) |
MY (1) | MY142077A (uk) |
NO (1) | NO20060509L (uk) |
OA (1) | OA13191A (uk) |
PA (1) | PA8606701A1 (uk) |
PE (1) | PE20050287A1 (uk) |
RS (1) | RS20060016A (uk) |
RU (1) | RU2343915C2 (uk) |
SG (1) | SG144141A1 (uk) |
TN (1) | TNSN06013A1 (uk) |
TW (1) | TW200522945A (uk) |
UA (1) | UA80633C2 (uk) |
UY (1) | UY28421A1 (uk) |
WO (1) | WO2005013973A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200600490B (uk) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007123366A (ru) * | 2004-11-24 | 2008-12-27 | Мерк Энд Ко. | Жидкие и полутвердые фармацевтические препаративные формы для перорального введения замещенного амида |
FR2923719B1 (fr) * | 2007-11-15 | 2009-11-20 | Sanofi Aventis | Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine |
CN101926757B (zh) | 2010-09-01 | 2013-01-02 | 北京大学 | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 |
EP2637655B1 (en) * | 2010-11-08 | 2019-01-09 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition of taxoids |
EP3086777A1 (en) * | 2013-12-23 | 2016-11-02 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Racecadotril compositions |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0825849A1 (en) * | 1995-05-19 | 1998-03-04 | Abbott Laboratories | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs |
EP1015046A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-07-05 | Em Industries, Inc. | Microdisperse drug delivery systems |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6355631B1 (en) * | 2000-03-03 | 2002-03-12 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation |
FR2814678B1 (fr) * | 2000-10-04 | 2002-12-20 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite |
FR2829027A1 (fr) * | 2001-08-29 | 2003-03-07 | Aventis Pharma Sa | Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson |
FR2833842B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2004-02-13 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine |
EP1498123A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Aventis Pharma S.A. | Emulsifying systems containing azetidine derivatives |
-
2003
- 2003-07-18 EP EP03291796A patent/EP1498122A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-07-01 PE PE2004000634A patent/PE20050287A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-08 WO PCT/EP2004/008553 patent/WO2005013973A1/en active Application Filing
- 2004-07-08 CA CA002532669A patent/CA2532669A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-08 BR BRPI0412737-4A patent/BRPI0412737A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 RU RU2006105011/15A patent/RU2343915C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 SG SG200804303-6A patent/SG144141A1/en unknown
- 2004-07-08 KR KR1020067001148A patent/KR20060040691A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-07-08 MX MXPA06000483A patent/MXPA06000483A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-08 EP EP04763639A patent/EP1648442A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-08 JP JP2006519901A patent/JP2009513560A/ja active Pending
- 2004-07-08 RS YUP-2006/0016A patent/RS20060016A/sr unknown
- 2004-07-08 CN CNA2004800206441A patent/CN1822831A/zh active Pending
- 2004-07-08 OA OA1200600018A patent/OA13191A/en unknown
- 2004-07-08 AU AU2004262498A patent/AU2004262498B2/en not_active Ceased
- 2004-07-13 US US10/889,713 patent/US20050026898A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-14 PA PA20048606701A patent/PA8606701A1/es unknown
- 2004-07-15 AR ARP040102495A patent/AR045997A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-16 GT GT200400135A patent/GT200400135A/es unknown
- 2004-07-16 TW TW093121229A patent/TW200522945A/zh unknown
- 2004-07-16 UY UY28421A patent/UY28421A1/es unknown
- 2004-07-16 MY MYPI20042869A patent/MY142077A/en unknown
- 2004-08-07 UA UAA200601708A patent/UA80633C2/uk unknown
-
2006
- 2006-01-06 CR CR8179A patent/CR8179A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-12 IL IL173111A patent/IL173111A0/en unknown
- 2006-01-16 MA MA28726A patent/MA27922A1/fr unknown
- 2006-01-17 HR HR20060022A patent/HRP20060022A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2006-01-17 ZA ZA200600490A patent/ZA200600490B/en unknown
- 2006-01-17 TN TNP2006000013A patent/TNSN06013A1/en unknown
- 2006-01-17 EC EC2006006292A patent/ECSP066292A/es unknown
- 2006-01-31 NO NO20060509A patent/NO20060509L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-28 US US12/180,691 patent/US20080293686A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20060021A2 (en) | Emulsifying systems containing azetidine derivatives | |
AU2016245984B2 (en) | Self-emulsifying formulations of DIM-related indoles | |
US20220202768A1 (en) | Dihydromyricetin nanoemulsion formulations and methods for forming them | |
PL203248B1 (pl) | Stabilna kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
US20080293686A1 (en) | Semi-solid systems containing azetidine derivatives | |
JP5116306B2 (ja) | タキソイドの経口投与用半固体製剤 | |
JP2009513557A (ja) | タキソイドの経口投与用自己乳化および自己ミクロ乳化製剤 | |
CN111093637A (zh) | 药物组合物 | |
Azman et al. | Formulation screening of palm-based nanoemulsion for an oral drug vehicle of phyllanthin | |
TWI244376B (en) | Method of emulsifying phytosterol by natural saponins, emulsion prepared thereby and water dispersible phytosterol powder product | |
KR20030000799A (ko) | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법 |