UA80250C2 - Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases - Google Patents

Description

М(Со-7-алкіл)2, М(Сз-в-циклоалкіл)» або М(Аг-Со-7- Ге) Ї алкіл)»;

М - СВІ2ВІЗ-СО, де В!2, ВІЗ вибирають із Со-- ри Г ри в У алкілу, Сз-циклоалкілу або Аг-Со-7-алкілу; ї | Тв в | Те в групі (Х)о Х х СЕ"В, де В!" і В? незалежно ви- М. ро Е р. бирають із Со-алкілу, Сз-є-циклоалкілу й Аг-Со-7- й , ; алкілу, і о являє собою число від нуля до трьох; у в групі (М/п ММ - 0, 5, С(О), 5(0) або 5(0)2 або ща то й то

МА!5, де В'Є вибирають із Со--алкілу, Сз-6- М о циклоалкілу й Аг-Со-7-алкілу, і п дорівнює нулю або дв с Е 2-4 в групі (Мт М - С(О), С(8), 5(0), (0) в(О»МН де В"? являє собою:

ОСС), Мне), МО), Нео)», ОС(ОМН, Сол-алкіл, Сзе-циклоалкіл, Аг-Со-чалкіл, О-Со--

С(О)МН або СВ», де В" і В'Знезалежно виби- 0 аЛКЛ. О Сзе-циклоалкіль О-АгСоталкіл, 5-Сот- рають з Со--алкілу, Сз-є-циклоалкілу, Аг-Со-- алкіл, З-Сзе-циклоалкіл, З-АгСоталкіл, МН Со: алкілу, і т являє собою число від нуля до трьох, за алкіл, МН-Сзе-циклоалкіл, МН-АгСо--алкіл, М(Со- умови, що коли т більше одиниці, (М)т містить алкіл)», Н(Сз-циклоалкіл)» або М(Аг Со -алкіл)»; максимум одну карбонільну або сульфонільну гру- або, як частина СН" або СЕ групи, ЕК" може пу; являти собою галоген;

Ц - стабільне 5-7-членне моноциклічне або 8-11- Авибираютьз: 20. членне біциклічне кільце, вибране з: сна, СН, о, і МА; во де К!" є таким, як визначено вище; і К- вибирають шви 3: Со--алкілу, Сз-є-циклоалкілу й Аг-Со-7-алкілу; в'я 5 В А В, Ор ї С незалежно вибирають з:

Ак | р с СВ", де В!: є таким, як визначено вище, М або М- ч - оксидом (М--0О); Е вибирають з: " у " СнНе, СНВА"У, О, 5 і МЕ2О, де В": і 229 є такими, як в- с п й визначено вище; // Х Й У, С, М, В, Т, Т», Тз і Та незалежно вибирають з: о. М Мод СВ!З ї М або М-оксиду (М--0О), де В"? є таким, як , ; визначено вище;

Т5 вибирають з: ри) ри с СН або мМ; м ах р х 4 являє собою число від одного до трьох, визна-

М р д М р У- чаючи в такий спосіб 5-, 6- або 7-членне кільце. "дв Е "д Е і всі її солі, гідрати, сольвати, комплекси і проліки. " ! 2. Сполука за п. 1, де незалежно або в поєднанні:

В р ща В о) й (а) 7 являє собою 0; р т | р йо Її (5) Рі і Р» являють собою СН»; і

Е зд ди, (с) О являє собою СН» або МН; , , (9) В! являє собою Со-7-алкіл або Аг-Со--алкіл; в У (є) М являє собою СЕ!2ВЗ-СО, де 2, В" виби-

В в З ї рають з Со-7-алкілу, Сз-є-циклоалкілу або Аг-Со-7- й ТІ х М алкілу; о, щі М Е ()) в групі (Х)о Х являє собою СЕ""В?, де кожен з

Е в А ї В! вибирають із Со-алкілу або Аг-Со-- ! ! алкілу; й (9) в групі (М/)п УМ являє собою О, 5, 50» 50, С(О) р - р ЗТ або МЕ!Є, де Е!З являє собою Со--алкіл, і п дорів-

Ї ї | | ІЗ нює 0 або 1;

М, та"? М. 1» (п) в групі (М)т М являє собою С(0), С(О)МН або

А , А Ц , СНВ"У, де ВЗ являє собою Со-4-алкіл, і т дорівнює 0 або 1; в то р то () О являє собою 5- або 6б-членний насичений або // М ЦІ ненасичений гетероцикл або насичений або нена- о. | Мод | сичений 9-10-членний гетероцикл, вибраний зі

Е 7 и структур, наведених в пункті 1. " о " 3. Сполука за пп. 1 або 2, де В! являє собою Н, С-

З Ї 4«-алкіл або Аг-Сі-«-алкіл. т ри ра 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де (Х)о-Ж виби- в 5 Е й Те рають з одного з наступних фрагментів:

Ем

Е а а , 5 5 о. о,

(Фін! де ВЗ, В2О і Аг є такими, як визначено в п.1. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де У являє со- бою СНРЕЗСО, де Б!З являє собою Аг-СНе-, де (ю (ю ароматичне кільце являє собою феніл або моно- о | о | циклічний гетероцикл, необов'язково заміщені гру- о є) пою В", де В" така, як визначено в пункті 1; або , , В!З являє собою циклогексилметил. он 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де (Х)о-Ж виби- рають з наступних груп: ре Во Гй 5 5 т

З о з о з «АХ о з в) з

Г ВІ с Н де т в) (в) о, 5

МАговго ях 005

С 1-3 о (6) ра ра ! ! (Хо | (Хо о з о з соОвго СОоМАгодго

Г 1-3 ГГ 1-3 (Хо | (0, ра в) в) (Хо | (Хо | ' ' о з о з дя ще 5 о

С 1-3 С 13 ів; ; де ВЗ і Аг є такими, як визначено в п.1. (хо | 006 | 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де (ММ)п-(Х)в-У о о являє собою один з наступних фрагментів: до ! "ХХ

А (муру (му У

ГП І он о З я п С (х 53 (М/уп У (Му У ше о он

Аг (му (у у

Пе о сп, ве (хо | (Мп У (УМ уп У ів) з

МАгодго Соовго ре ща х й їз м тео у в і (уд (Му У 9 19 тп-ї по -1

А мо М - 8 м - сн, У - СН(СНУ)

СОМмАгоВго т ти -1

Г 1-3 СГ з (мій См (мупо ТУ о 9 з з |В) 5О, ра ра в'я у (Х)5 п

До чАР

М - 50, п-б

У - СН(СН»СН») У - СО) в) в) "т -1 т -1 дв ! (Мп У | (Мп У | о ри Хв де В!» і 220 є такими, як визначено раніше. (5) Н 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де в групі (Х)о Х Д бо являє собою СВ/ЯВ!5, Д!" являє собою водень, В/5 у бал» СО 20 являє собою Сі-«-алкіл; і о-:0 або 1. п 1 ' 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де в групі (Мп: л-1 М- МАВ

МУ являє собою О, 5, 50», С(О) або МН; і п дорів- ук-о вен нює 0 або 1. М - (0) М С(О) 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де група (М/п т т 1 являє собою МН. о 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де сполучення Ї

ШО-(М)т-(УМ)п-(Х)0-М або О-(М)т-(УМ)а-(Х)ю являє со- ри У бою один з наступних фрагментів: (в) Н 6) ра ПО у (Хо (Ю6- (Х) п-1 т Щ му - МАЄ ц - 1 д'є- Н ло 0 М - ІФ) М - СО) т -0 тей т 1 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де сполучення

О-(М)т-(УМ)п-(Х)о-Х являє собою один з наступних фрагментів: о о р у -У Ж в І Х ни ак нн В В (6) о у Н

Со 5 дв Од що (му-о (му-о 000 Му-В Де (Мі, - чн

Ми - (ОУ - сну -"сНи п: М), - (0 "тут (Ми - (ОО) (Ма- СН, (Ми - СН М -сни М й ) (М - СО)

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де у включає появу або розвиток хворобливого стану, який один з наступних фрагментів: включає: (а) оцінювання іп міїго зв'язування сполуки, описа- ер 7 в ес «Со ної в будь-якому з пп. 1-16 з виділеною відомою ше ' м ' 5 або передбачуваною цистеїнпротеазою шляхом

Й Й вимірювання активності і, необов'язково, одну або е- «бо ер "гру декілька із стадій: о ! о ши 9 , (б) оцінювання зв'язування сполуки, описаної в ло / я Й ССує будь-якому з пп.1-16 із близькородинною гомологі- щ ши во о , чною протеазою мішені і загальними протеазами

Кк травного тракту (наприклад, трипсином), шляхом

СО ее «со г вимірювання селективності; о " 5 ; й (с) визначення активності конкретної цистеїнпро- ? теази за допомогою функціонального клітинного еп, в , еру (на основі клітин) маркера в присутності сполуки, описаної в будь-якому з пп. 1-16; де !" є таким, як визначено в п. 1. (4) визначення активності конкретної цистеїнпро- 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де О являє теази за допомогою функціонального маркера на собою групу: основі тваринної моделі в присутності сполуки, не пу у ва п описаної в будь-якому з пп. 1-16. вай уи чих Я в М ре ДІ 18. Сполука загальної формули (І) або (Ії) за будь- бвоуоя ни: Ом о шо яким з пп. 1-16 або її фармацевтично або ветери- шк шо шк нарно прийнятна сіль як активний агент в способі 6 в-9 в-є я щ- визначення, впливу біохімічної функції відомої або ут ку их Є кути передбачуваної цистеїнпротеази на появу або

МодеТ м ни ше н розвиток хворобливого стану. й тя й ' 19. Сполука загальної формули (І) або (Ії) за будь- вк й яким з пп. 1-16 або її фармацевтично або ветери- - ще . : о ря 0- Фе вх я нарно прийнятна сіль для використання в медици-

Ії ії з Ці р д Моя Е теди М НІ. б Модяї пн а ' | 20. Сполука загальної формули (І) або (Ії) за будь- ви яко я яким З пп. 1-6 або її фармацевтично або ветери- єї го пу ха ї її т Ов нарно прийнятна сіль для використання в профі- є зви зи КОТИ Мевияв, лактиці або лікуванні інфекцій, викликаних і Я Рпештосувіїв саїіпії, Гурзапота сгигі, Турзапота де к",0О,Е, но Г, М, К, Т, Те, Тз Ї Та є такими, як ргисеї, У" іарпуюсоссте ацгецв, Гоівптапіа тв Спонм В п. б 1-14 у техісапа, Сіовілайт Пісіоїуїйсит, вірусом ящура, собою групу: за будь-яким з пп. 171, де о являє Стілідіа бивісціайа; остеопорозу, аутоїмуного за- ки ши І І хворювання, шистосомозу, малярії, метастазів, р А. І р т те й з пухлин, мета хроматичної лейкодистрофії, ви й у вкучи вени яри м'язової дистрофії або атрофії м'язової тканини. пн нь у ей ше 21. Сполука загальної формули (І) або (Ії) за будь-

А в-є / яким З пп. 1-16 або її фармацевтично або ветери-

І ть гу гу- р: а, нарно прийнятна сіль для використання в лікуванні

ІА зу ша ий Ії вк ша аутоїмунного захворювання. бужяу я Аж, 22. Сполука загальної формули (І) або (Ії) за будь- яким з пп. 1-16 або її фбармацевтично або ветери- раї ще нарно прийнятна сіль для використання в лікуванні стер р п остеопорозу. Й

Мне" ї, й 23. Сполука загальної формули (І) або (ІІ) за будь- шля ' яким з пп. 1-16 або її фбармацевтично або ветери- де КУ, О,Е, о, У, І, М, К і Т є такими, як визначено нарно прийнятна сіль для використання в профі- вп. 1, лактиці або лікуванні хвороби Шагаса. 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, де О являє 24. Сполука загальної формули (І) або (Ії) за будь- собою групу: яким з пп. 1-16 або її фармацевтично або ветери- г З -( нарно прийнятна сіль як активне начало лікар-

Й по онов, С ського засобу для лікування інфекцій, викликаних мс (А А ей А, с Рпешитосувіїв саїіпії, Турзапота сгилгі, Тгурзапота с-9 | ргисеї, Зарпуіососсив ацйгецв, І еївптапіа ща їУ- а - пе що техісапа, Сіовігідішт Ппівіоіуйсит, вірусом ящура, с су сих с Море ж Спіпідіа тизісшаца; остеопорозу, аутоїмуного за- " , . , Фі СУ , хворювання, шистосомозу, малярії, метастазів, де ВУ, О,Е, о, «5 і І. є такими, як визначено раніше. пухлин, мета хроматичної ! лейкодистрофії, 17. Спосіб визначення впливу біохімічної функції зв Сполука загальної формули (о або. дканини, ь- відомої або передбачуваної цистеїнпротеази на І У с. рму уд яким з пп. 1-16 або її фбармацевтично або ветери-

нарно прийнятна сіль як активне начало лікар- ського засобу для профілактики або лікування ського засобу для лікування аутоїмунного захво- хвороби Шагаса. рювання. 28. Фармацевтична або ветеринарна композиція, 26. Сполука загальної формули (І) або (ІІ) за будь- яка містить одну або декілька сполук загальної яким з пп. 1-16 або її фармацевтично або ветери- формули (І) або (Ії), вказаних у будь-якому з пп. 1- нарно прийнятна сіль як активне начало лікар- 16, або їх фармацевтично або ветеринарно при- ського засобу для лікування остеопорозу. йнятних солей і фармацевтично або ветеринарно 27. Сполука загальної формули (І) або (ІІ) за будь- прийнятний носій. яким з пп. 1-16 або її фармацевтично або ветери- 29. Спосіб одержання фармацевтичної або вете- нарно прийнятна сіль як активне начало лікар- ринарної композиції за п. 28, який включає змішу- вання активної сполуки (сполук) з носієм.

Даний винахід відноситься до сполук, що є ін- засобах для хіміотерапевтичного лікування інфек- гібіторами протеази крузипаїну, генного продукту ції Ттурапозота сги?і. паразита Ттурапозота сгигі. Зокрема, винахід від- Класично, ідентифікація ферментів, для яких носиться до сполук, що можуть використовуватися установлено, що вони є відповідальними за виник- для терапевтичного лікування інфекції нення або поширення інфекційного захворювання,

Тгтурапозота сгилі, до застосування даних сполук і являла собою ефективний засіб для розробки до фармацевтичних композицій, що їх включають. вдалих лікарських засобів, таких як противірусні

Крім того, даний винахід відноситься до сполук, препарати (наприклад, інгібітори ВІЛ аспартилпро- що є інгібіторами широкого кола цистеїнпротеаз, теази) і антибактеріальні агенти (наприклад, р- до застосування даних сполук і до фармацевтич- лактамні антибіотики). При пошуку аналогічної них композицій, що їх включають. Такі сполуки ахіллесової п'яти при паразитарних інфекціях було можна використовувати для терапевтичного ліку- досліджена безліч ферментів (наприклад, парази- вання захворювань, до розвитку яких залучені ци- тична дигідрофолатредуктаза, дивися Спомапигу стеїнпротеази. 5. Е. ві аї., У. Мед. Спет., 42(21), 4300-4312, 1999;

Трипаносомне сімейство паразитів впливає на трипанотіонова редуктаза, дивися їі 7. еї аї., здоров'я людини і тварин в усьому світі (МеКетгтому, Вісогд. Мед. Спет. Гей, 11(2), 251-254, 2001; па-

У. Н., еіг а, Апп. Кем. Місгобіо!. 47, 821-853, 19931. разитична гліцеральдегід-З3-фосфатдегідрогеназа,

Один з паразитів даного сімейства, Турапозота дивися Агапом А. М. еї аї., У. Мед. Спет., 41(24), сгигі, є причиною хвороби Шагаса, що вражає 4790-4799,1998). В особливо перспективній облас- більш двадцяти мільйонів осіб щорічно в Латинсь- ті досліджень була встановлена роль цистеїнпро- кій ї Південній Америці, є ведучою причиною сер- теаз, що кодуються паразитом, які грають центра- цевих захворювань у даних регіонах і приводить льну роль під час життєвого циклу паразита більш ніж до 45000 смертей щорічно (дані вебсай- ІМеКеїтому, .). Н., еї аі., Віоогу. Мед. Спет., 7, 639- ту Центру боротьби і профілактики захворювання 644, 1999|. Протеази утворюють важливу групу (Оіїзеазе Сопігої і ргемепійоп)|. Крім того, зі збіль- біологічних молекул, що до даного часу складають шенням міграції зараженого населення із сільської приблизно 295 усіх генних продуктів, ідентифікова- місцевості в міста і пересування з Південної і Цен- них у ході декількох програм установлення послі- тральної Америки в Північну Америку, інфекція довності генома Інаприклад, дивися Зоціїпап С... поширюється через переливання крові і при наро- Рері. 5сі, 6, 453-458, 2000). Було встановлено, що дженні. Використовувані в даний час переважні протеази беруть участь у широкому спектрі біоло- препарати для лікування інфекції Тгтурапозхота гічних процесів, опосередковуючи свою дію шля- спилі - ніфуртимокс (пійшпітох) і бензнідазол хом розщеплення пептидних амідних зв'язків у (репгпідагоїе) (інгібітор МАОН фумарат редуктази, величезному числі білків, виявлених у природі.

Тигеп5, УР, еї аіІ., Мої Віоспет Рагазйо!., 82 (1), Така гідролітична дія здійснюється за допомогою 125-9, 1996) є в кращому випадку помірковано ус- первісного розпізнавання, потім зв'язування, зок- пішними, досягаючи 6095 лікування при гострій рема, із тривимірними (просторовими) електрон- фазі інфекції (дивися Юосатро, ЕК. Си. РПпагт. ними поверхнями, що маються в білків, що сумі-

Оезідп, 7, 1157-1164, 2001 для загального обгово- щає зв'язок, який розщеплюється, точно з рення|, незважаючи на те, що їх зовсім не призна- каталітичним сайтом протеази. Потім починається чають при хронічній фазі, при якій часто виникає каталітичний гідроліз за допомогою нуклеофільної кардіоміопатія, зв'язана із серцевою недостатністю атаки по амідному зв'язку, який розщеплюється,

ІКітсппой, ГО. М. Мем Епоі. 9. Медй., 329, 639-644, або через бічний амінокислотний ланцюг самої 19931. Крім того, ці два лікарських засоби володі- протеази, або за допомогою дії молекули води, що ють серйозною несприятливою токсичною дією, зв'язана з протеазою і активована нею. Протеази, що вимагає безпосереднього медичного спосте- в яких нуклеофіл, що атакує, являє собою тіоль- реження під час лікування, і було показано, що ний бічний ланцюг цистеїнового залишку, відомі як вони індукують хромосомні ушкодження у дітей із цистеїнпротеази. Класифікована як загальне по- захворюванням Шагаса |Согіа, М. В. еї а!І., Мшаї. няття «цистеїнпротеаза», містить безліч членів,

Нез. 206, 217-220,1988|. Отже, мається явна ме- виявлених у широкому колі організмів від вірусів, дична необхідність в нових ефективних лікарських бактерій, найпростіших одноклітинних організмів, моделях захворювання, пов'язаного з інфікуван- рослин і грибів до ссавців. ням Тгурапозота сгиі. Отже, існує явна медична

Біологічні дослідження інфекції Тгурапозхота потреба в розвитку подібних досліджень «доказу- сги7і виявили ряд специфічних ферментів, що є принцину» у відношенні клінічних кандидатів, що вирішальними для розвитку життєвого циклу пара- підходять для застосування в людей за допомогою зита. Один такий фермент, крузипаїн, катепсин І - створення більш ефективних інгібіторів крузипаїну, подібна цистеїнпротеаза, являє собою явну тера- які мають бажане сполучення ефективності, селе- певтичну мішень для лікування хвороби Шагаса ктивності, низької токсичності й оптимізованих фа-

Ма) Сагашо 4. 9. еї аї., Си. Рпапт. Оев. 7,1143- рмакокінетичних параметрів. 1156,2001; (в) Сайтеу С К. еї аїІ., Сигтг. Огад Тагдеїв, Крузипаїн і дійсно багато інші ключові парази- 1, 155-162, 20001. Хоча точна біологічна роль кру- тичні протеази належать до папаїноподібного СА зипаїну в життєвому циклі паразита залишається С1 сімейства і мають близькі структурні гомологи в неясною, підвищені рівні месенджерної РНК кру- ссавців. Цистеїнпрстеази класифікують по «ро- зипаїну в епімастиготній стадії розвитку вказують дах» на підставі їхньої подібності в просторовій на роль у харчовому розщепленні молекул- структурі або збереженого розміщення каталітич- хазяїнів у ліпосомноподібних везикулах (Еподеї 9. них залишків у первинній послідовності протеази.

С. еї аї., 9. СеїІ. Осі, 111, 597-606, 1998). Визнання Крім того, «роди» додатково розділяють на сімей- крузипаїну як життєздатної терапевтичної мішені ства, у яких кожна протеаза має статистично зна- було зв'язано з рівнями складності, що підвищу- чиме споріднення з іншими членами при порівнян- ються. Додавання загального |інгібітору цисте- ні частин амінокислотної послідовності, що

Тнпротеази, 2-Рпе-АІіа-ЕМК до культур клітин ссав- складають частини, відповідальні за протеазну ців, інфікованих Тгурапозота сгиі, блокувало активність (дивися Ваїгтей, А. У еї аІ.,, у «Напароок реплікацію і диференціацію паразита, зупиняючи в ої Ргоїеоуїс Еплуте5 (Довідник протеолітичних такий спосіб життєвий цикл паразита ІНагій о., еї ферментів)», Еаз. Вагтей, А. 9., Кауліпд5, М. О., і а!., Мої. Віоспет. Рагавзію!. 58, 17-24, 1993). Вве- Му/оеззпег, у. Б. Рибрі. Асадетіс Ргез5, 1998, для дення інгібітору на основі вінілсульфону в тварин- всебічного обговорення|. До теперішнього часу ну модель миші, інфікованої Тгурапозота сги?лі, не цистеїнпротеази класифіковані на п'ять родів, СА, тільки рятувало мишу від летального результату, СВ, СС, СО і СЕ |Вагтей А. У. еї аІ., 1998). Протеаза але також приводило до повного видужання тропічного фрукту папайї, «папаїн», утворює осно-

ІЕпоєї, 9. С. єї аї., 9). Ехр. Мед, 188 (4), 725-734, ву роду СА, що у теперішній час містить понад 80 19981. Інші численні дослідження іп мімо підтвер- визначених і повних записів в різних базах даних дили, що інфекції альтернативними паразитами, послідовностей, із ще більшою кількістю, очікува- такими як Геіїзптапіа та)ог ІЗеІлег Р. М. еї аї., ною від спроб встановлення послідовності геному,

Ргос. Май. Асай. сі. Ш.5.А., 96, 11015-11022, що проводяться в даний час. Протеази роду 1999|, Зспізіобзота тапзопі і Ріазтоаійт СА/сімейства С1 задіяні в безлічі процесів захво-

ТаІсірапит (Оізоп .). Е. єї аї., Вісогд. Мед. Спет., 7, рювань, наприклад, протеази людини, такі як ка- 633-638, 1999| можуть припинятися або вилікову- тепсин К (остеопороз), катепсин 5 (аутоімунні за- ватися при обробці інгібіторами цистеїнпротеази. хворювання), катепсин | (метастази) або

Для створення інгібіторів крузипаїну була опи- паразитичні протеази, такі як фальсипаїн (маля- сана безліч синтетичних підходів. Однак, хоча во- рійний паразит Ріазтодішт ТаІсірагит), крузипаїн ни і забезпечують біологічний «доказ принципу (інфекція Тгурапозота сгилі). Недавно бактеріаль- лікування» інфекції Тгурапозота сги?лі, інгібітори, на протеаза, стафілопаїн (інфекція 5. аийгецв), та- що існують у даний час, володіють рядом біохіміч- кож була експериментально приписана до роду них і фізичних властивостей, що можуть перешко- СА. Рентгенівські кристалографічні структури дос- джати їх клінічному поширенню Інаприклад, диви- тупні для ряду вищевказаних протеаз у комплексі з ся (а) Вгіпеп, Г.. 5. еї аї., Зігисіиге, 8, 831-840, 2000, рядом інгібіторів, наприклад, (РОВ запис, Іраа, пептидоміметичні вінілсульфони, можлива не- Іреб, Ірір, Ірор, 4райд, 5райд, брайд, Іррр, КЖле, Іс5б, сприятлива токсичність для клітин ссавців (дивися Іпис), катепсин К (тТацй0, Іац2, 1аи3, Тацш4, ак,

МекКе!тому У. Н. і Епдеї 9., неопубліковані результа- Ітет, Ірдо, Іауму, Іауц), катепсин Г. (Іс58), катепсин ти, процитовані в Зспеййї К. А. еї аї!., Віосогу Меа. 5 |незавершені, але опубліковані дані Меосгаїйй, М.

Спет, 6, 2477-2494, 1998); (в) ри, Х. єї аІ., Спет. Б. еї аї., Ргоївіп Зсіепсе, 7, 1294-1302, 19981, кру-

Віо!., 7, 733-742, 2000, арилсечовини, звичайно з зипаїн (рекомбінантна форма крузипаїну, дивися низькими показниками активності і високих зна- Еакіп А. Б. еї аї!., 268 (9), 6115-6118, 1993) (Темур, чень Сіод і, отже, низькою розчинністю у воді і, 1аїт, 2аїт, 1629, 1Е2А, 1628, 1Е2С), стафілопаїн імовірно, низькою пероральною біодоступністю; (с) (Ісм8). Кожна зі структур має загальну топологію

Воиви МУ. ВА. еї аї., Теманеадгоп, 56, 9747-9762, активного сайту, як можна було очікувати по їхній 2000, пептидилепоксисукцинати, необоротні інгібі- класифікації «роду» і «сімейства» і така структурна тори із сильною активністю відносно протеаз трав- подібність ілюструє один аспект труднощів, що ного тракту, таких як катепсин В; (а) Її, К. еї аї., з'являються при створенні селективного інгібітору

Вісогд. Мед. Спет., 4 (9), 1421-1427, 1996; біса- крузипаїну, що підходить для використання люди- рилгідразиди і халькони, полігідроксильовані аро- ною. Однак, очевидні тонкі розходження глибини і матичні сполуки; (е) Патент США 6143931, М/О складної форми поглиблення активного сайту ко- 9846559, непептидні о-кетоаміди|. Серед безлічі жної СА С1 протеази, які можна використовувати різних підходів до інгібування ферменту на сього- для конструювання селективного інгібітору. Крім днішній день, тільки інгібітори крузипаїнпротеази того, багато які існуючі в даний час комплекси на підтвердили ефективність лікування на тваринних основі субстрату інгібітору і протеаз сімейства СА

С1 показують ряд водневих зв'язків між інгібітором тетрагідрофурановим карбонілом і активним сай- і основним ланцюгом протеази, які добре зберіга- том цистеїнового залишку (М/йКпегіпдіоп, 4., 19991. ються, що вносять значний внесок в ефективність Крім того, ті ж самі сполуки - циклічні кетони, опи- інгібітору. У першу чергу спостерігається бідентат- сані в (М/О-А-9953039І| як частина широкого опису ний водневий зв'язок між опротеазою сіубб інгібіторів цистеїнпротеаз, зв'язаних з паразитич- (СхО)/нгібітором М-Н і протеазою /СіІубб ними захворюваннями, з конкретним згадуванням (МНО/нгібітором (С-О), де інгібітор (С-0) і (МН) лікування малярії за допомогою інгібування фаль- забезпечується за рахунок амінокислотного зали- ципаїну. Однак, згодом література описує ці спо- шку МненНКсСО, що складає Загпідсайт- луки - циклічні кетони, описані в (ММО-А-98505331, зв'язувальний елемент усередині інгібітору І(диви- як невідповідні для подальшої розробки або для ся опис номенклатури протеазного сайту зв'язу- повної фармакокінетичної оцінки через фізико- вання Вегдег А., апа 5спеесіег І., Рпйо5. Тгапв5. К. хімічні властивості інгібіторів, слабкої хіральної ос. І опа. (|ВіоІ.), 257, 249-264, 1970). Часто спо- стабільності а-амінокетонного хірального центра стерігається додатковий водневий зв'язок між ас- ІМагоднів, А. МУ. єї аї., У. Мей. Спет., 44 (5), 725- парагіновою або аспартамовою кислотою (158 до 736, 20011). У МУО-А-0069855| описані сполуки, що 163, номер залишку змінюється в залежності від також можуть бути віднесені до циклічних кетонів, протеази) основного ланцюга протеази (С-0О) і з конкретним згадуванням можливості інгібування інгібітором (М-Н), де інгібітор (МН) забезпечений катепсину 5. Сполуки за (ММО-А-00698551| розгля-

Зпідсайт-зв'язувальним елементом усередині даються як успішні у порівнянні зі сполуками, опи- інгібітору. Таким чином, у відомому рівні розвитку саними в (МУО-А9У850533), оскільки в них присутній даної області серед інгібіторів на основі субстрату р-замісник в циклічній кетонній системі, що забез-

СА С1 протеаз широко спостерігається мотив Х- печує хіральну стабільність для а-вуглецю цикліч-

МНСНАСО-МН-У. ної (кільцевої) кетонної системи.

У відомому рівні техніки, що передує даному Однак для сполук, описаних у (ММО-А-00698551|, винаходу, останнім часом спостерігалася інтенси- і в дійсності для сполук, описаних у (|МО-А- вна активність по розробці інгібіторів цистеїнпро- 9850533, потрібна присутність потенційного во- теази для застосування на людях. Звертаючись до деньвмісного фрагменту ХМНОНКСО-МН-М, що членів сімейства СА С1, особлива увага приділя- широко спостерігається у відомих субстрат- лася розробці інгібіторів катепсинів людини, у пе- основаних інгібіторах СА С1 протеаз. ршу чергу катепсину К (остеопороз), катепсину 5 В даний час установлено, що деякі сполуки, (аутоїммунні захворювання) і катепсину ГІ. (метас- які визначаються загальними формулами (І) і (ІІ), є тази), за рахунок використання пептидів і пепти- сильними і селективними інгібіторами крузипаїн доміметичних нітрилів (наприклад, дивися УМО-А- протеази, що можуть використовуватися для ліку- 0109910, УУО-А-0051998, УУО-А-0119816, УМО-А- вання інфекції Тгурапозота сгиі. Інші сполуки, 9924460, М/ОА-0049008, М/О-А-0048992, УМ/О-А- визначені загальними формулами (1) і (І), являють 0049007, УМО-А-0130772, УМО-А-0055125, МО-А- собою інгібітори широкого діапазону СА С1 цисте- 0055126, МУО-А-0119808, УУО-А-0149288, МО-А- Тнпротеаз і є сполуками, корисними в лікуванні 0147886), лінійних і циклічних пептидів і кетонів- захворювань, які викликаються цистеїнпротеаза- пептидоміметиків (наприклад, дивися Мебег 0. Р. ї ми. Сполуки, визначені загальними формулами (1)

Тпотрзоп, 5.К., Сит. Оріп. Огид. Оізсомегу Немх., З і (І), не містять фрагмента Х-АУНСНАСО-МН-У, що (4), 362-369, 2000, УМО-А-0170232, МО-АО178734, широко спостерігається в інгібіторах СА С1 проте-

М/О-А-0009653, УМО-А-0069855, УУО-А-0029408, аз на основі субстрату відомого рівня в даній об-

М/О-А-0134153 до М/О-А-0134160, ММО-А-0029408, ласті, проте несподівано сполуки, визначені зага-

М/О-А-9964399, УМО-А-9805336, УМО-А9У8505331, льними формулами (І) і (І), зберігають хорошу кетогетероциклів |(наприклад, дивися /УМО-А- активність. Даний винахід відноситься до заміще- 0055144, М/О-А-0055124| і монобактамів Інапри- них тетрагідрофурої3,2-б|пірол-3-ону, тетрагідро- клад, дивися УМО-А-0059881, УМО-А-9948911, МО- тієно|3,2-б|пірол-З-ону, гексагідропіроло|3,2-

А-01091691|. У відомому рівні розвитку даної обла- БІпірол-3-ону, гексагідроциклопента|(р|пірол-б-ону, сті описані ефективні інгібітори іп міго, але також тетрагідрофурої3,2-с|Іпіразол-б-ону, тетрагідротіє- звертається увага на багато труднощів при розро- но/3,2-с|Іпіразол-б-ону, гексагідропіроло!|3,2- бці лікарських засобів для людини. Наприклад, у Цпіразол-б-ону, гексагідроциклопентапіразол-б-

ІМО-А-9850533 і УМО-А0029408)| описані сполуки, ону, гексагідрофуро|3,2-5|Іпіридин-3-ону, гексагід- що можуть бути названі циклічними кетонами, і є ротієноЇ3,2-б|Іпіридин-3-ону, октагідропіролої3,2- інгібіторами цистеїнпротеаз, особливо сімейства БІпіридин-3-ону, октагідроциклопента|б|піридин-7- папаїнпротеаз і, як найбільш переважний варіант ону, гексагідрофурої3,2-с|Іпіридазин-7-ону, гексагі- здійснення, катепсину К. У (М/ИО-А-9850533| описані дротієноїЇ3,2-с|Іпіридазин-7-ону, октагідропіро- сполуки, згодом докладно охарактеризовані в лі- ло|З3,2-|піридазин-7-ону або октагідроциклопен- тературі як ефективні інгібітори катепсину К з хо- таІ(сІпіридазин-7-ону, - біциклічних сполук, рошою пероральною біодоступністю (ММйпегіпоїоп, визначених загальними формулами (1) і (ІІ).

У., «Теїгапудготигап5 аз Беїесіме Саїйперзіп. К Відповідно, у першому аспекті винахід відно-

Іппірйоге», КЕЗС тееїіпо, ВиВІїпдіоп Ноизе, І опдоп, ситься до сполуки, що відповідає загальній фор- 19991). Повідомлялося, що сполуки, описані в (ММО- мулі (І) або загальній формулі (10):

А-9850533| зв'язуються з катепсином К за рахунок утворення оборотного ковалентного зв'язку між

Р де Р? являє собою: л Со-7-алкіл, Сз-є-циклоалкіл, Аг-Со-7-алкіл, О-Со-7- вч в алкіл, О-Сз--циклоалкіл, О-Аг-Со--алісіл, 5-Со-- гій алкіл, 5-Сз-є-циклоалкіл, 5-Аг-Со-;-алкіл, МН-Со-7- г Го , алкіл, МН-Сз-в-циклоалкіл, МН-Аг-Со--алкіл, М(Со-7- алкіл)», М(Сз-є-циклоалкіл)» або М(Аг-Со-7-алкіл)»2; де: В'Со--алкіл (коли с-0, Е! являє собою або, як частина СНЕ"? або СВ! групи, В!З може просто водень), Сз-є-циклоалкіл або Аг-Со--алкіл являти собою галоген; (коли С-О, В! являє собою просто ароматичний А вибирають з: фрагмент Аг); Снег, СНА"У, О, 5 і МЕ2О; де КЗ є таким, як ви- 7 - 0, 5, СВ2ВЗ або МЕ", де В: вибирають із значено вище; і К?2? вибирають з: Со--алкілу, Сз-6-

Со-7-алкілу, Сз-є-циклоалкілу або Аг-Со-7-алкілу; циклоалкілу і Аг-Со-7-алкілу;

Р'АСВ5ВЕ, В, О ії С незалежно вибирають з: СВУ, де ВЗ є р2-СВ'ВУ, таким, як визначено вище, або М;

О - СВРВ!О або МЕ", де В"! вибирають із Со-7- Е вибирають з: алкілу, Сзв-циклоалкілу або Аг-Со--алкілу; сне, СНАУ, 0, 5 і МАО, де КЗ ї Ко є такими, як

Кожний з 2, ВЗ, В», В. В", ВУ, ВЗ і 2!О незале- визначено вище; жно вибирають із Со--алкілу, Сзє-циклоалкілу, Аг- У, 1, М, В, Т, Т», Тз І Та незалежно вибирають з:

Со--алкілу, О-Со--алкілу, О-Сзе-циклоалкілу, О-Аг- СВ М, де ЕЕ?" є таким, як визначено вище;

Со--алкілу, 5-Со-7-алкілу, 5-Сз-є-циклоалкілу, 5-Аг- Т5 вибирають з:

Со--алкілу, МН-Со--алкілу, МН-Сз-6-циклоалкілу, СН або М;

МН-Аг-Со?-алкілу, МІ((Со-7-алкіл)», М(Сз-в- д являє собою число від одного до трьох, ви- циклоалкіл)»2 або М (Аг-Со-7-алкіл)2; значаючи в такий спосіб 5-, 6- або 7-членне кільце.

УЕСВІ2ВІЗ-СО, де В/2, ВІЗ вибирають із Со-з- В,0, 6,9, |, М, КЕ, Т, Т», Тз і Та додатково мо- алкілу, Сз-циклоалкілу або Аг-Со-7-алкілу; жуть являти собою М-оксид (М-»0). (Юо-СВ'ЯВ», де В!Я і В!5 незалежно вибира- Даний винахід включає всі солі, гідрати, соль- ють із Со-;-алкілу, Сз-є-циклоалкілу і Аг-Со-7-алкілу, і вати, комплекси і проліки сполук згідно з даним о являє собою число від нуля до трьох; винаходом. Мається на увазі, що термін «сполука» (МУ)п - О, 5, С(О), Б(О) або 5(0)2 або МЕ», де включає всі такі солі, гідрати, сольвати, комплекси

В'Є вибирають із Со-7-алкілу, Сз-є-циклоалкілу і Аг- і проліки, якщо по контексту не передбачається

Со-7-алкілу, і п дорівнює нулю або одиниці; іншого. (Мт ї- С(0), С(5), 5(0), 5(0О)2, 5(О2МН, Придатні фармацевтично і ветеринарно при-

ОС(О), МНС(0О), МНО(О), МНе(О)г, ОС(ОМН, йнятні солі сполук загальних формул (І) і (ІІ) вклю-

С(ОМН або СЕ!"В'З, де ЕЕ!" незалежно вибирають чають солі органічних кислот, особливо карбоно- із Со---алкілу, Сз-є--циклоалкілу, Аг-Со-7-алкілу, і т вих кислот, включаючи, але не обмежуючись цим, являє собою число від нуля до трьох, за умови, що ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, коли т більше одиниці, (М)т містить максимум тартрат, малеат, малат, пантотенат, адипат, альгі- одну карбонільну або сульфонільну групу; нат, аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, цик-

О-стабільне 5-7-членне моноциклічне або лопентанат, глюкогептанат, гліцерофосфат, окса- стабільне 8-11-членне біциклічне кільце, що або є лат, гептаноат, гексаноат, фумарат, нікотинат, насиченим, або ненасиченим, і яке включає від пальміат, пектинат, З-фенілпропіонат, пікрат, піва- нуля до чотирьох гетероатомів (як докладно ви- лат, пропіонат, тартрат, лактобіонат, півалат, ка- кладено нижче): мфорат, ундеканоат і сукцинат, органічних суль- фонових кислот, такі як метансульфонат, етансульфонат, 2-гідроксіетансульфонат, камфор- ее Їх ГХ С сульфонат, 2-нафталінсульфонат, бензолсульфо- я нат, п-хлорбензолсульфонат і п-толуолсульфонат; і неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідроб- р ромід, гідройодид, сульфат, бісульфат, гемісуль-

Ка- а с Ї ї фат, тіоціанат, персульфат, солі фосфорної і су- 2 | льфонової кислот. Солі, що не є фармацевтично і ветеринарно прийнятними можуть також мати цін- ність як проміжні сполуки. гії 9. вве СС Проліки можуть являти собою будь-які кова-

Мед е 2 лентно зв'язані сполуки, що вивільняють активний вихідний лікарський засіб відповідно до загальних формул (І) або (Ії) іп мімо. Проліки, наприклад, мо- с 4 жуть складати кетальне або напівкетальне похідне гА-В, ва |. екзоциклічної кетонної функції, що присутнє в ос- ч новному каркасі тетрагідрофуроїЇ3,2-5|пірол-3-ону, тетрагідротієноЇ3,2-б|Іпірол-З-ону, гексагідропіро- ло|3,2-Б|пірол-3-ону, гексагідроциклопента|р|пірол- (4 т «бу СС є : б-ону, тетрагідрофурої3,2-Д|піразол-б-ону, тетрагі-

Ме М. Се дротієноїЇ3,2-с|Іпіразол-б-ону, гексагідропіролої3,2-

Цпіразол-б-ону, гексагідроциклопентапіразол-б- ону, гексагідрофуро|3,2-б|Іпіридин-3-ону, гексагід-

ротієно|З3,2-б|Іпіридин-3-ону, октагідропіроло!|3,2- С-о у заміснику Аг-Со--алкіл, замісник просто яв-

Б|Іпіридин-3-ону, октагідроциклопента|б|піридин-7- ляє собою ароматичний кільцевий фрагмент Аг. ону, гексагідрофурої3,2-Дпіридазин-7-ону, гексагід- Передбачається, що інші вирази, що містять ротієноїЇ3,2-с|Іпірвдазин-7-ону, октагідропіроло!|3,2- терміни, такі як алкіл і циклоалкіл, тлумачаться

Цпіридазин-7-ону або октагідроциклопен- відповідно до вищевказаних визначень. Напри- таІсІпіридазин-7-ону. Якщо хіральний центр або клад, «Сі-4 алкіл» являє собою те саме, що і Со-7- інша форма ізомерного центра присутні в сполуці алкіл, за винятком того, що він містить від одного згідно з даним винаходом, мається на увазі, що усі до чотирьох атомів вуглецю. форми такого ізомеру або ізомери, включаючи Якщо присутні різні структурні ізомери і/або є енантіомери і діастереоіїзомери, включені в обсяг один або декілька хіральних центрів, то мається винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом, що на увазі, що всі ізомерні форми охоплюються ви- містять хіральний центр, можуть використовувати- находом. Енантіомери характеризуються абсолю- ся у вигляді рацемічної суміші, енантіомерно зба- тною конфігурацією їхніх хіральних центрів і опи- гаченої суміші або рацемічна суміш може бути сані за допомогою К і 5 правил послідовності за розділена з використанням добре відомих спосо- Каном, Інгольдом і Прелогом. Такі умовні позначки бів, і можна використовувати окремо індивідуальні добре відомі в даній області (наприклад, дивися енантіомери. «Адуапсей Огдапіс СПпетівігу», З еайоп, ед.

Мається на увазі, що термін «галоген», як він Магенй, 9., хонпп УМієу апа бопв, Мем Моїк, 19851. використовується в даному описі, включає БК, СІ, Переважні сполуки, що мають загальні фор-

ВГ, І. мули (І) і (І), включають, але не обмежуються ни-

Мається на увазі, що термін «гетероатом», як ми, ті в яких, незалежно або в сполученні: він використовується в даному описі, включає 0, 5 7 являє собою 0, 5, МН або СН»;

ЇМ. Рі і Рг являють собою Сі»; і

Мається на увазі, що термін «Со-7-алкіл», як він О являє собою СН» або МН. використовується в даному описі, включає стабі- Також переважні сполуки, що мають загальні льні лінійні і розгалужені аліфатичні вуглецеві ла- формули (І) і (І), включають, але не обмежуються нцюги, що містять від нуля (тобто просто водень) ними, ті в яких, незалежно або в сполученні: 7 яв- до семи атомів вуглецю, такі як метил, етил, н- ляє собою МЕ, де Б? являє собою Аг-Сі-4-алкіл пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, або заміщену карбонільну або сульфонільну групу; пентил, ізопентил, гексил, гептил і будь-який їхній Рі і Рг являють собою Сі»; і простий ізомер. Додатково, будь-який Со-7-алкіл О являє собою СН»е або МН. необов'язково може бути заміщений у будь-якому У такий спосіб приклади переважних сполук положенні одним, двома або трьома атомами га- включають ті з них, що містять біциклічний фраг- логену (як визначено вище), наприклад, даючи мент, вибраний з тетрагідрофуро|З,2-б|пірол-3- трифторметильний замісник. Крім того, Со-7-алкіл ону, тетрагідротієно|3,2-б|Іпірол-З-ону, гексагідро- може містити один або декілька гетероатомів (як піроло|3,2-б|пірол-З-ону, гексагідроциклопен- визначено вище), наприклад, даючи прості ефіри, та(б|Іпірол-б-ону, тетрагідрофуроїЗ3,2-с|Іпіразол-б- тіоефіри, сульфони, сульфонаміди, заміщені амі- ону, тетрагідротієноїЇ3,2-Дпіразол-б-ону, гексагідро- ни, амідини, гуанідини, карбонові кислоти, карбок- піроло|З,2-с|Іпіразол-б-ону, гексагідро- саміди. Якщо гетероатом розташований на кінці циклопентапіразол-б-ону, гексагідрофурої3,2- ланцюга, тоді він придатним чином заміщений од- Б|Іпіридин-3-ону, гексагідротієно|3,2-б|піридин-3- ним або двома атомами водню. Гетероатом або ону, октагідропіроло|3,2-б|Іпіридин-3-ону, октагід- галоген присутні тільки тоді, коли Со-7-алкіл містить роциклопента|б|піридин-7-ону, гексагідрофурої3,2- як мінімум один атом вуглецю. с|Іпіридазин-7-ону, гексагідротієноїЗ3,2-с|Іпіридазин-

Мається на увазі, що термін «Сз-є-циклоалкіл», 7-ону, октагідропіроло|ЇЗ3,2-с|Іпіридазин-7-ону або як він використовується в даному описі, включає октагідроциклопента|с|Іпіридазин-7-ону, як показа- будь-які варіанти Со-7-алкілу, що додатково містять но нижче. карбоциклічне кільце, таке як циклопропіл, цикло- бутил, циклопентил, циклогексил. Карбоциклічне й А кільце може бути необов'язково заміщено одним або декількома галогенами (як визначено вище) або гетероатомами (як визначено вище), напри- клад, даючи тетрагідрофурановий, піролідиновий, Тетрагідрофурої8,2- Тетрагідротієно(3,2- ГексагідропіролоЇ32. піперидиновий, піперазиновий або морфоліновий Віпірол-з-он БІпірол-з-он Біпіролез-он замісник. А

Мається на увазі, що термін «Аг-Со-7-алкіл», як він використовується в даному описі, включає будь-які варіанти Со-7-алкілу, що додатково містять Й Шо Шо ароматичний кільцевий фрагмент «Аг». Ароматич- Тетрагідрофуроїв»чоЇ Тетрагідротієно(3»»є) / Гексагідропіролої вино) шо. - піразол-6-он піразол-6-он піразол-б-он ний кільцевий фрагмент Аг може являти собою стабільне 5- або 6-ч-ленне моноциклічне або стабі- льне 9- або 10-членне біциклічне кільце, що є не- насиченим, як визначено раніше для Ш у загальних формулах (І) і (І). Ароматичний кільцевий фраг- і мент Аг може бути заміщений Р" (як визначено Гексагідроцикло- Гексагідроцикло- вище для ) у загальних формулах (1) і (І)). Коли пентаГЬ)пірол-б-он пентапіразол-б-он де В", В2О і Аг є такими, як визначено вище. ; і Більш переважні групи Б'"З включають Сі-4- ї алкіл, що може бути заміщеним ОН, МеЕ2ОВ2О,

СООВ2, або СОМРЕ-, або циклоалкілметил, або Аг-

Тевсугідраф тео» Гексагігдютіснор З» Систуті дротаровок За» Сі-4-алкіл, де арильна група може бути заміщена

Вітіридни-3-би Вмірнакн-зчех віпіряданизчу ВЗ: де кожний з Б? і 220 незалежно є таким, як визначено вище. х Ще більш переважні групи ВЗ включають Аг-

СнНе-, де ароматичне кільце являє собою необов'я- и зково заміщений феніл або моноциклічний гетеро- і цикл. Додатково, ще більш переважні групи Б'З

Гекотіднафурої З сї Гексагійрокісної 5, аче| Ожтаідророної Зуачеї включають прості розгалужені алкільні групи, такі піридаяжитяоя пірядвацннтом лідндевитяю як ізобутил або лінійні гетероалкільні ланцюги, такі

І як бензилсульфанілметил або бензилсульфоні- лметил. Крім того, ще більш переважні групи В'З ж. " включають циклогексилметил. Приклади ще більш ! переважних замісників У включають наступні:

Окхзгідроцихл Смгтагідуюпнхла» пентялеітрнлинстом 0 пентаре)піридазнкь и ве г | о ; К. бе

У сполуках загальних формул (1) і (ІІ) є пере- ; важним, щоб В' включав Со--алкіл або Аг-Со-- Ї с в алкіл. Таким чином, наприклад, переважні фраг- " менти В! включають водень або лінійний або роз- ВІЗА й галужений алкільний ланцюг, або лінійний або пе ! обу як кож пани ів розгалужений гетероарильний ланцюг, або необо- б воаний о с У групі (де дес ЗА в'язково заміщений арилалкільний ланцюг, або ув виораний з Соталкілу або Ліггоюоталкілу, на- необов'язково заміщений арилгетероалкільний приклад, водню, лінійного або розгалуженого алкі- ланцюг. льного ланцюга, лінійного або розгалуженого гете-

Особливо переважно, щоб Р! являв собою во- роалкільного ланцюга, необов язково заміщеного день або Ста алкіл або Аг-Сі.-алкіл, і приклади арилалкільного ланцюга або необов'язково замі- таких замісників В' включають, але не обмежу- щеного арилгетероалкільного ланцюга. 14 , Більш переважні групи (Х)о включають К'"", ви- ються цим: б в с ві5 дпу раний з водню; К!? являє собою Сі-«-алкіл, що може бути заміщений ОН, Мово СООВ?О або нишинь Я - - пеку СОМ; або Аг-Сі.-алкіл, де арильна група може бути заміщена ЕК", де кожний з Е!З і 220 незалежно є таким, як визначено вище. де В? визначений вище. Приклади переважних груп (Х)о включають на-

У переважних сполуках загальних формул (1) і ступні: (І), М являє собою СНЕЗСО, де В" вибирають із

Со--алкілу або Аг-Со--алкілу, наприклад, водню, Х С Ж лінійного або розгалуженого алкільного ланцюга, ХА лінійного або розгалуженого гетероалкільного ла- пу сов ім ій р нцюга, необов'язково заміщеного арилалкільного ланцюга або необов'язково заміщеного арилгете- он род роалкільного ланцюга. Додатково, у переважних Х Ви но Се сполуках загальних формул (І) і (І), З вибирають (чут з Сз-є-циклоалкілу, наприклад циклогексилметилу. си Св ск

Приклади переважних замісників У включають наступні: - Є «а г «з й Л де ВЗ і 229 є такими, як визначено раніше. г Ще більш переважні сполуки, що мають зага- а щі з льні формули (І) і (І), включають групи (Х)о, що являють собою прості алкільні групи, такі як мети- лен, ідео - 0 або 1. й У групі (М/)п, МУ переважно являє собою 0, 5,

Їй Пе ЗО», 5 (0), С(О) або МЕ", де В'Є являє собою Со-4- алкіл; і п дорівнює 0 або 1.

Гр. ре Ще Ше ге Більш пе і і . реважні сполуки, що мають загальні с формули (І) і (ІІ), включають групи (УМ)а, визначені

І як О, 5, 50», С(О)Ї МН, де пп - 0 або 1.

Ще більш переважні сполуки, що мають зага- льні формули (1) і (І), включають групи (УМуп, ви- "че ер» «р значені як МН де п.-1. » ;

У групі (М)т М переважно являє собою С(О), .

С(О)МН або СНР", де В"З являє собою Со-«-алкіл; і ) т дорівнює 0 або 1. й

Переважні комбінації замісників М і МУ, охоп- чит ве не лювані загальними формулами (1) і (ІІ), включають, але не обмежуються цим де ВЗ є таким як визначено раніше.

Більш переважні сполуки, що мають загальні ху улов в формули (І) ї (І), містять групу У, що має об'ємну у алкільну або арильну групу в параположенні арилу ей а й 2 Аг. Також, більш переважні сполуки містять мета- чия 0 цевн ла ООН) або парабіарил Аг-Аг, де Аг є таким як визначено чиї раніше. Додатково, більш переважні сполуки міс- тять 6,6- або 6,5- або 5,6-конденсоване ароматич-

С | Ї | не кільце. Прикладами більш переважних груп и є: її щтво, 00 збо ЖЕ ан ке ре Ї ї ; плен) че чаї р те й а Мао) - чи ж1 /

Додатково, переважна комбінація замісників М р й і МУ, охоплювана загальними формулами (І) |і (ІЇ), г їй включає, але не обмежується цим: а ще со. ев са 0 0 пи ; вн з інн фен де В? О,Е, С, У, І, М, В, Т, Т», Тз і Та є такими як визначено раніше.

Більш переважні комбінації замісників М, УМ і Х, Ще більш переважні сполуки, що мають зага- охоплювані загальними формулами (І) і (Ії), вклю- льні формули (І) і (І), особливо для інгібування чають, але не обмежуються цим: крузипаїну, містять групу ОО, що включає б-членне

Аг кільце, що містить об'ємну алкільну або ариль-

І ну групу в параположенні, де Аг є таким як визна-

ЯХ, ря 4 АХ, чено раніше пре дует ситя Гая їх ж Ал з У Ж ща ше Жжь щу со но пе ява; п їі В,

У переважних сполуках загальних формул (1) і -е іо (І), О включає необов'язково заміщений 5-або 6- / У членний насичений або ненасичений гетероцикл сало ія Я або Аг групу, або необов'язково заміщений наси- ке Ка г. Ка го ке чений або ненасичений 9- або 10-членний гетеро- , цикл або Аг групу. Приклади таких переважних кілець О включають наступні: дев" О,Е, С, 9,1, М, В і Т є такими, як ви- значено раніше. Ще більш переважні сполуки, що ; дей Й мають загальні формули (1) і (І), містять групу |, ей ет « ее «СІ що включає, але не обмежену цим, наступне: х Соч з с г ; І ож (бе с ж ооо о ої с. і також наступні де КУ, 0, Е, с, У і І. є такими як визначено ра- ніше.

Абревіатури і символи, звичайно використову- вані в області пептидів і в області хімії, використа- . ні в даному описі для опису сполук згідно з даним винаходом відповідно до загальних вказівок, пред- ставлених Об'єднаною комісією з біохімічної номе- Ф " нклатури ІЮПАК (ІШРАС-|ІШВ), як описано в (Єиг. у. : я

Віоспет., 158, 9-, 1984). Сполуки формул (1) і (Ії) і - о ; проміжні сполуки і вихідні речовини, використані | ! для їхнього одержання, названі відповідно до пра- . у, вил номенклатури ІЮПАК, в яких характеристичні / групи мають пріоритет, що знижується, для згаду- - вання як принципової групи. Приклад сполуки фо- б) рмули (І), сполука (1), в якій В' являє собою Н, Рі являє собою метилен, ОО являє собою метилен, 7 (ЗаВ,бавб) 1-(25-Бензилокси-4- являє собою кисень, М являє собою 4А- метилпентаноїл)гексагідроциклопента|(р|пірол-б-он метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (М/)п являє со- Четвертий приклад сполуки формули (І), спо- бою кисень, (М)т являє собою метилен, і О являє лука (4), в якій В' являє собою Н, Рі являє собою собою феніл, називається в такий спосіб: метилен, ОО являє собою метилен, 7 являє собою

МН, М являє собою 4-метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (М/)п являє собою кисень, (М)т являє собою метилен, і ШЮШ являє собою феніл, називається в такий спосіб: щі

Фо о х ої м ! ее м а / да 1 . є а) (За5,бак)4-(25-Бензилокси-4- метилпентаноїл)теграгідрофуро|3,2-5|пірол-3-он

Другий приклад сполуки формули (І), сполука Фо (2), в якій Е! являє собою Н, Рі являє собою мети- лен, О являє собою метилен, 7 являє собою сірку, (За5,бав) 1--25-Бензилокси-4-

У являє собою 4-метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, метилпентаноїл)гексагідропіроло!|3,2-Б|пірол-З-он (УУ)п являє собою кисень, (М)т являє собою мети- П'ятий приклад сполуки формули (І), сполука лен, і 0 являє собою феніл, називається в такий (5), в якій К' являє собою Н, Рі являє собою мети- спосіб: лен, ОО являє собою МН, 7 являє собою кисень, У являє собою 4-метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (ММ)п являє собою кисень, (М)т являє собою мети- лен, і 0 являє собою феніл, називається в такий я спосіб: ! і я я у й В, : Я | й и 1 ет с) 8 ) ї їй (зак, бак) 4-(25-Бензилокси-4- метилпентаноїл)тетрагідротієноїЇ3,2-б|пірол-3-он 9

Третій приклад сполуки формули (І), сполука (3), в якій В! являє собою Н, Рі являє собою мети- (зак,баз). | 4-(25-Бензилокси-4- лен, О являє собою метилен, 7 являє собою ме- метилпентаноїл)тетрагідрофуро|3,2-І|піразол-б-он тилен, У являє собою 4-метилпентил, (Хо дорів- Шостий приклад сполуки формули (І), сполука нює нулю, (М) являє собою кисень, (М)т являє (6), в якій К' являє собою Н, Рі являє собою мети- собою метилен, і ) являє собою феніл, називаєть- лен, 0 являє собою МН, 2 являє собою сірку, У ся в такий спосіб: являє собою 4-метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (ММ)п являє собою кисень, (М)т являє собою мети-

лен, і 0 являє собою феніл, називається в такий Приклад сполуки формули (ІІ), сполука (9), в спосіб: якій В! являє собою Н, Рі являє собою метилен,

Рг являє собою метилен, О являє собою метилен, 7 являє собою кисень, М являє собою 4- метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (М/)л являє со- бою кисень, (М)т являє собою метилен, і У являє

І собою феніл, називається в такий спосіб: - сту (3 | » І (с. / й Ме (З ї ій те

Ф "а: «Ме лей й й (зак,баз) 4-(-25-Бензилокси-4- Ф ' Й метилпентаноїіл)тетрагідротієної|3,2-Йгразол-6б-он й Гая

Сьомий приклад сполуки формули (І), сполука чи (7), в якій Кі являє собою Н, Рі являє собою мети- Го лен, ОО являє собою МН, 7 являє собою метилен, У являє собою 4-метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (За5,7ав) 4-(-25-Бензилокси-4- (М/)г являє собою кисень, (М)т являє собою мети- метилпентаноїл)гексагідрофурої3,2-б|піридин-3-он лен, і 0 являє собою феніл, називається в такий Другий приклад сполуки формули (І), сполука спосіб: (10), в якій В! являє собою Н, Рі являє собою ме- тилен, Ро являє собою метилен, 0 являє собою метилен, 7 являє собою сірку, У являє собою 4- ; метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (М/)л являє со- йо бою кисень, (М)т являє собою метилен, і У являє : я 2 собою феніл, називається в такий спосіб: 1 де

В У носин

В М ла й й Ф | | | ай

І

. (Зан,бавб) 1-(25-Бензилокси-4- Ме / І метішпентаноїл)гексагідроциклопентапіразол-б-он Є

Восьмий приклад сполуки формули (І), сполу- аб) ка (8), в якій В' являє собою Н, Рі являє собою метилен, О являє собою МН, 2 являє собою МН, У (Зав,7ав) 4--25-Бензилокси-4- являє собою 4-метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, метилпентаноїл)гексагідротієно|3,2-б|піридин-3-он (УМ)п являє собою кисень, (М)т являє собою мети- Третій приклад сполуки формули (ІІ), сполука лен, і Ш являє собою феніл, називається в такий (17), в якій В! являє собою Н, Рі являє собою ме- спосіб: тилен, Ро являє собою метилен, 0 являє собою метилен, 7 являє собою метилен, У являє собою 4-метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (М/)л. являє собою кисень, (М)т являє собою метилен, і О яв- ляє собою феніл називається в такий спосіб:

Ї Чя жу і доб що шк І дв дк ди Вч і в Ф «2 ) о (ЗаВ,бав) 1--25-Бензилокси-4- й Е метилпентаноїл)гексагідропіроло!|3,2-с|піразол-6- он п)

(4а5,7ав) 1--25-Бензилокси-4- метилпентаноїгі)октагідроциклопента(|р|піридин-7- я он !

Четвертий приклад сполуки формули (ІЇ), спо- 1 м лука (12), в якій В! являє собою Н, Рі являє собою пив) фдуння метилен, Р» являє собою метилен, О являє собою о | ке метилен, 7 являє собою МН, М являє собою 4- В метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (М/)п являє со- бою кисень, (М)т являє собою метилен, і У являє о собою феніл, називається в такий спосіб: а» (дак,7ак) 4-(25-Бензилокси-4- метилпентаноїл)гексагідрофурої|З3,2-с|Іпіридазин-7- он

Сьомий приклад сполуки формули (ІІ), сполука 4 т. (15) в якій Е! являє собою Н, Рі являє собою ме- 1 тилен, Ро являє собою метилен, 0 являє собою ч МН, 7 являє собою метилен, М являє собою 4- метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (М/)л являє со- бою кисень, (М)т являє собою метилен, і О являє . собою феніл, називається в такий спосіб: а» (Заб5,7ак) 4-(25-Бензилокси-4- метилпентаноїл)октагідропіролоїЇ3,2-р|Іпіридин-3-он р кант

П'ятий приклад сполуки формули (ІІ), сполука з х (13), в якій Е! являє собою Н, Рі являє собою ме- Ї І тилен, Р» являє собою метилен, О являє собою і і з4а

МН, 7 являє собою кисень, У являє собою 4- й. і чо в ; з зі, метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (М/)п являє со- і | о, бою кисень, (М)т являє собою метилен, і У являє і ц піни собою феніл, називається в такий спосіб: су І й й а чаш (4ав,7ав5) 4-(25-Бензилокси-4- : метилпентаноїл)октагідроциклопента|с|піридазин- я са я а 5 7-он

Фо о | В) Восьмий приклад сполуки формули (Ії), сполу- і ка (16), в якій Е! являє собою Н, Рі являє собою й й метилен, Р» являє собою метилен, ОО являє собою о МН, 7 являє собою МН, М являє собою 4- аз метюіпентил, (Х)о дорівнює нулю, (ММ)п являє со- бою кисень, (М)т являє собою метилен, і У являє (4ав,7ав) 4-(28-Бензилокси-4- собою феніл називається в такий спосіб: метилпентаноїл)гексагідрофурої|3,2-с|Іпіридазин-7- он

Шостий приклад сполуки формули (ІІ), сполука (14), в якій Е! являє собою Н, Рі являє собою ме- тилен, Р» являє собою метилен, О являє собою

МН, 7 являє собою сірку, М являє собою 4- і зв метилпентил, (Х)о дорівнює нулю, (М/)п являє со- й В бою кисень, (М)т являє собою метилен, і У являє собою феніл, називається в такий спосіб: . йо (4а8,7ав) 4-(-25-Бензилокси-4- метилпентаноїл)октагідропіроло!|З,2-с|Іпіридазин-7- он

Сполуки згідно з даним винаходом включають, але не обмежуються цим, наступні приклади, що являють собою (За5,бак) ізомер загальної фор- мули (І), де 220 і В!-"Н', і також включають екві-

валентні аналоги, включені в повне визначення 7 і М-П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

В". гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- И,2,3Ігіадіазол-5-ілбензамід гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл/етил|бензамід М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-трет-бутил-М-|1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил-4-піразол-1- (З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- ілбензамід іл)етил|бензамід М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-5-тіофен-2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-ілуетил/|-4- ілнікотинамід трифторметоксибензамід М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4 -диметиламіно-ІМ-|1-(4-гідроксибензил)-2- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-6- оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- фенілнікотинамід іл)етил|бензамід П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуро(3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- фенілтіазол-4-карбонової кислоти ізопропілбензамід І1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-дифторметокси-М-|1-(4-гідроксибензил)-2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетал|амід 2- оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- піридин-З-ілтіазол-4-карбонової кислоти іл)етил|бензамід П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої/3,2-б|пірол-4-іл)уетил|амід 5- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- фенілтгіофен-2-карбонової кислоти трифторметилбензамід П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-бром-М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3- гексагідрофурої/3,2-б|пірол-4-іл)уетил|амід 5- оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|бензамід піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти

З-бром-М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3- І1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|бензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетиліамід. 2-метил-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 5-фенілфуран-З-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- вінілбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта- П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- лін-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта- П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- лін-1-карбонової кислоти гексагідрофуро!|З,2-б|пірол-4-іл)уетил|амід 2- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- тіофен-2-ілтіазол-4-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпірол-4-іл)етил|амід хінолін- П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- б-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетиліамід. 2-метил- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 5-(піролідин-1-сульфоніл)фуран-З-карбонової кис- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- лоти зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил|амід 3- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- фенілпірол-1-карбонової кислоти зо(бІгіофен-З-карбонової кислоти М-ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- б|Іпірол-4-карбоніл)бутил|бензамід гексагідрофурої|З,2-5|пірол-4-іл)етил|амід бензоті- 4-трет-бутил-М-|З-метил-1 -(З-оксо- азол-5-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- карбоніл)бутил|бензамід гексагідрофурої|З,2-Б5|пірол-4-іл)етил|іамід біфеніл- М-ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- 4-карбонової кислоти БІпірол-4-карбоніл)бутилі-4-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- трифторметоксибензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- 4-диметиламіно-М-|ІЗ-метил-1-(3-оксо- феноксибензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- карбоніл)бутил|бензамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-3- 4-ізопропіл-М-(З-метил-1-(3-оксо- феноксибензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- карбоніл)бутил|бензамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-імідазол-1- 4-дифторметокси-М-|З-метил-1-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофурої|3,2-Б5|пірол-4-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- карбоніл)бутил|бензамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-тіофен-2- М-ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- ілбензамід БІпірол-4-карбоніл)бутилі-4-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- трифторметилбензамід гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-оксазол-5- 4-бром-М-|З-метил-1-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофурої|3,2-Б5|пірол-4- карбоніл)бутил|бензамід

З-бром-М-|З-метил-1-(3-оксо- ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4- 4-карбоніл)бутил|амід 4-піридин-З-ілтіофен-2- карбоніл)бутил|бензамід карбонової кислоти

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-

БІпірол-4-карбоніл)бутил|-4-вінілбензамід 4-карбоніл)бутилі|амід 2-тіофен-2-ілтіазол-4-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- карбрновой кислоти 4-карбоніл)бутил|іамід нафталін-2-карбонової кис- ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- лоти 4-карбоніл) бутил| амід 2-метил-5-(піролідин-1-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- сульфоніл) фуран-З-карбонової кислоти 4-карбоніл)бутил|іамід нафталін-1-карбонової кис- ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- лоти 4-карбоніл)бутиліамід 3-фенілпірол-1-карбонової

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- кислоти 4-карбоніл)бутил|амід хінолін-б-карбонової кисло- М-(1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ти гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- 4-трет-бутил-М-|1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2- 4-карбоніл)бутил|амід бензоГб|тіофен-2-карбонової (З-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2-б|пірол-4- кислоти іл)етил|бензамід

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- М-(1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-карбоніл)бутил|амід бензоГб|гіофен-3-карбонової гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)уетил|/|-4- кислоти трифторметоксибензамід

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- 4 диметиламіно-М-|1-(З-гідроксибензил)-2- 4-карбоніл)бутил|амід бензотіазол-5-карбонової оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- кислоти іл)етил|бензамід

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- М-(1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-карбоніл)бутилІамід біфеніл-4-карбонової кисло- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл) етил-4- ти ізопропілбензамід

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- 4 дифторметокси-М-|1-(З-пдроксибензил)-2- р|Іпірол-4-карбоніл)бутил|-4-феноксибензамід оксо-2-(3-оксо-гексапдрофурої|3,2-б|пірол-4-

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- іл)етил|бензамід р|Іпірол-4-карбоніл)бутил|-3-феноксибензамід М-(1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-імідазол-1-іл-М-(З-метил-1-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)уетил|/|-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- трифторметилбензамід карбоніл)бутил|бензамід 4-Бром-М-|1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|бензамід

Б|Іпірол-4-карбоніл)бутил|-4-тіофен-2-ілбензамід З-бром-М-І|1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|бензамід

Б|пірол-4-карбоніл)бутил|-4-оксазол-5-ілбензамід М-(1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4-

БІпірол-4-карбоніл)бутилі-4-(11,2,3|гіадіазол-4- вінілбензамід ілбензамід І1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта-

БІпірол-4-карбоніл)бутил|-4-піразол-1-ілбензамід лін-2-карбонової кислоти

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- П1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- р|Іпірол-4-карбоніл)бутил|-5-тіофен-2-ілнікотинамід гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)етил| амід нафта-

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- лін-1-карбонової кислоти

Б|Іпірол-4-карбоніл)бутил|-6-фенілнікотинамід П1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етилі| амід хінолін- 4-карбоніл)бутил|іамід 2-фенілтіазол-4-карбонової б-карбонової кислоти кислоти І1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої|З,2-б|пірол- гексагідрофурої|З,2-б|пірол-4-іл)етил| амід бен- 4-карбоніл)бутил|амід 2-піридин-3-ілтіазол-4- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти карбонової кислоти І1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іл)уетил| амід бен- 4-карбоніл)бутил|іамід 5-фенілтіофен-2-карбонової зо(бІгіофен-З-карбонової кислоти кислоти І1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)етилі амід бензоті- 4-карбоніл)бутил|амід 5-піридин-З-ілтіофен-2- азол-5-карбонової кислоти карбонової кислоти І1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)етилі амід біфеніл- 4-карбоніл)бутил|амід 2-метил-5-фенілфуран-3- 4-карбонової кислоти карбонової кислоти М-П1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4- 4-карбоніл)бутилІіамід 4-фенілтіофен-2-карбонової феноксибензамід кислоти М-П1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-3- феноксибензамід

М-(П1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4 дифторметокси-М-|2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-імідазол-1- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)-1-піридин-4- ілбензамід ілметилетиліІ|бензамід

М-(1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-тіофен-2- 4-іл)-1 -піридин-4-ілметилетилі|-4- ілбензамід трифторметилбензамід

М-(1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-бром-М-|2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-оксазол-5- Б|пірол-4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил|бензамід ілбензамід З-бром-М-|2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-

М-(1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- Б|пірол-4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил|бензамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-

І1,2,3Ігіадіазол-5-ілбензамід 4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил|-4-вінілбензамід

М-(1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-піразол-1- іл)-1-піридин-4-ілметилетиліамід нафталін-2- ілбензамід карбонової кислоти

М-(1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-5-тіофен-2- іл)-1-піридин-4-ілметилетилі|амід нафталін-1- ілнікотинамід карбонової кислоти

М-(1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|-6- іл)-1-піридин-4-ілметилетилі|амід хінолін-6б- фенілнікотинамід карбонової кислоти (1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- іл)-1-піридин-4-ілметилетиліІамід бензо(рІгіофен-2- фенілтіазол-4-карбонової кислоти карбонової кислоти (1-(3 -гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил| амід 2- іл)-1-піридин-4-ілметилетиліІамід бензо|р|тіофен-3- піридин-З3-ілтіазол-4-карбонової кислоти карбонової кислоти (1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5- іл)-1-піридин-4-ілметилетилі|амід бензотіазол-5- фенілтіофен-2-карбонової кислоти карбонової кислоти (1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5- іл)-1-піридин-4-ілметилетиліамід біфеніл-4- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти карбонової кислоти (1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етиліамід 2-метил- 4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил|-4-феноксибензамід 5-фенілфуран-З-карбонової кислоти М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- (1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил|-3-феноксибензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- фенілтіофен-2-карбонової кислоти 4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил)-4-імідазол-1- (1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти 4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил|-4-тіофен-2- (1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофуро|3,2-б|пірол-4-іл)їетил|амід 2- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- тіофен-2-ілтіазол-4-карбонової кислоти 4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил|-4-оксазол-5- (1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|іамід 2-метил- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- 5-(піролідин-1-сульфоніл) фуран-З-карбонової ки- 4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил|-4-1И1,2,3|гіадіазол-5- слоти ілбензамід (1-(З-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 3- 4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил|)-4-піразол-1- фенілпірол-1-карбонової кислоти ілбензамід

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- 4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил|бензамід 4-іл)-1-піридин-4-ілметил|-5-тіофен-2-ілнікотинамід 4-трет-бутил-М-|(2-оксо-2-(3-оксо- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)-1-піридин-4- 4-іл)-1 - піридин-4-ілметилетил|-6-фенілнікотинамід ілметилетил|бензамід (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- іл)-1-піридин-4-ілметилетил|іамід й 2-фенілтіазол-4- 4-іл)-1-піридин-4-ілметил/-4- карбонової кислоти трифторметоксибензамід (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- 4-диметиламіно-М-(2-оксо-2-(3-оксо- іл)-1-піридин-4-ілметилетиліамід 2-піридин-3- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)-1-піридин-4- ілтіазол-4-карбонової кислоти ілметилетил|бензамід (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- іл)-1-піридин-4-ілметилетил|іамід 5-фенілтіофен-2- 4-іл)-1-піридин-4-ілметилетил|-4-ізопропілбензамід карбонової кислоти

(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- іл)-1-піридин-4-ілметилетилі|амід 5-піридин-3- іл)-1-піридин-3-ілметилетил|амід біфеніл-4- ілтіофен-2-карбонової кислоти карбонової кислоти (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- іл)-1-піридин-4-ілметилетилі|амід 2-метил-5- 4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|-4-феноксибензамід фенілфуран-3-карбонової кислоти М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- 4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|-3-феноксибензамід іл)-1-піридин-4-ілметилетиліІіамід 4-фенілтіофен-2- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- карбонової кислоти 4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|-4-імідазол-1- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- ілбензамід іл)-1-піридин-4-ілметилетилі|амід 4-піридин-3- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- ілтіофен-2-карбонової кислоти 4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|-4-тіофен-2- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- ілбензамід іл)-1-піридин-4-ілметилетилі|амід 2-тіофен-2- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- ілтіазол-4-карбонової кислоти 4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|-4-оксазол-5- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- ілбензамід іл)-1-піридин-4-ілметилетилі|амід 2-метил-5- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- (піролідин-1-сульфоніл/фуран-З-карбонової кисло- 4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|-4-1И1,2,3|гіадіазол-5- ти ілбензамід (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексапдрофурої3,2-б|пірол- іл)-1-піридин-4-ілметилетилІіамід З-фенілпірол-1- 4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|-4-піразол-1- карбонової кислоти ілбензамід

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- 4-іл)-1-піридин-З-ілметилетил|бензамід 4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|-5-тіофен-2- 4-трет-бутил-М-(2-оксо-2-(3-оксо- ілнікотинамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)-1-піридин-3- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- ілметилетил|бензамід 4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|-6-фенілнікотинамід

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- 4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|-4- іл)-1-піридин-3-ілметилетилІіамід 2-фенілтіазол-4- трифторметоксибензамід карбонової кислоти 4-диметиламіно-М-(2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)-1-піридин-3- іл)-1-піридин-3-ілметилетил|амід 2-піридин-3- ілметилетиліІбензамід ілтіазол-4-карбонової кислоти

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- 4-іл)-1-піридин-З-ілметилетил|)-4-ізопропілбензамід іл)-1-піридин-3-ілметилетилІіамід 5-фенілтіофен-2- 4-дифторметокси-М-|(2-оксо-2-(3-оксо- карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)-1-піридин-3- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- ілметилетиліІбензамід іл)-1-піридин-3-ілметюіетилі|амід 5-піридин-3-

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- ілтіофен-2-карбонової кислоти 4-іл)-1-піридин-3-ілметилі/-4- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- трифторметилбензамід іл)-1-піридин-3-ілметилетил|амід 2-метил-5- 4-бром-М-|(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- фенілфуран-З-карбонової кислоти

Б|пірол-4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|бензамід (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

З-бром-М-|(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- іл)-1-піридин-3-ілметилетиліІіамід 4-фенілтіофен-2-

Б|пірол-4-іл)-1-піридин-3-ілметилетил|бензамід карбонової кислоти

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- 4-іл)-1-піридин-З-ілметил)|-4-вінілбензамід іл)-1-піридин-3-ілметилетил|амід 4-піридин-3- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- ілтіофен-2-карбонової кислоти іл)-1-піридин-3-ілметилетилі|амід нафталін-2- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- карбонової кислоти іл)-1-піридин-3-ілметилетил|амід 2-тіофен-2- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- ілтіазол-4-карбонової кислоти іл)-1-піридин-3-ілметилетилі|амід нафталін-1- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- карбонової кислоти іл)-1-піридин-3-ілметилетил|амід 2-метил-5- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- (піролідин-1-сульфоніл/фуран-З-карбонової кисло- іл)-1-піридин-3-ілметилетилі|амід хінолін-б- ти карбонової кислоти (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- іл)-1-піридин-3-ілметилетилІіамід З-фенілпірол-1- іл)-1-піридин-3-ілметилетиліІамід бензо(рІгіофен-2- карбонової кислоти карбонової кислоти М-П1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід іл)-1-піридин-3-ілметилетиліІамід бензо(рІгіофен-3- 4-трет-бутил-М-(1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3- карбонової кислоти оксо-гексагідрофурої3,2-рІ пірол-4- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- іл)етил|бензамід іл)-1-піридин-3-ілметилетилі|амід бензотіазол-5- М-(1-(4-Бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4- трифторметоксибензамід

4 диметиламіно-ІМ-|1-(4-бромбензил)-2-оксо-2- М-П1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (З-оксо-гексагідрофурої3,2-Б| пірол-4- гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-ілуетил|-6- іл)етил|бензамід фенілнікотинамід

М-(1-(4-Бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- ізопропілбензамід фенілтіазол-4-карбонової кислоти 4-дифторметокси-М-|1-(4-бромбензил)-2-оксо- І1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- іл)етил|бензамід піридин-З-ілтіазол-4-карбонової кислоти

М-П1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5- трифторметил бензамід фенілтіофен-2-карбонової кислоти 4-Бром-М-(1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл/етил|бензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5-

З-бром-М-(1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл/етил|бензамід І1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)уетил|іамід 2-метил- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4- 5-фенілфуран-З-карбонової кислоти вінілбензамід І1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої/3,2-б|пірол-4-іл)уетил|амід 4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта- фенілтіофен-2-карбонової кислоти лін-2-карбонової кислоти І1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої/3,2-б|пірол-4-іл)уетил|амід 4- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти лін-1-карбонової кислоти І1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої/3,2-б|пірол-4-іл)уетил|амід 2- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпірол-4-іл)етил|Іамід хінолін- тіофен-2-ілтіазол-4-карбонової кислоти б-карбонової кислоти І1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)уетил|іамід 2-метил- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- 5-(піролідин-1-сульфоніл)фуран-З-карбонової кис- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти лоти (1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 3- зо(бІгіофен-З-карбонової кислоти фенілпірол-1-карбонової кислоти (1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-П1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іллетилІіамід бензоті- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етилі бензамід азол-5-карбонової кислоти 4-трет-бутил-М-І|1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3- (1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- оксо-гексагідрофурої3,2-Б| пірол-4- гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іллетилІіамід біфеніл- іл)етил|бензамід 4-карбонової кислоти М-(1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)уетил|/|-4- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- трифторметоксибензамід феноксибензамід 4 диметиламіно-М-|1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-

М-(1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (З-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-3- іл)етил|бензамід феноксибензамід М-(1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)уетил|/|-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-імідазол-1- ізопропілбензамід ілбензамід 4 дифторметокси-М-|1-(4-фторбензил)-2-оксо-

М-(1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил-4-тіофен-2- іл)етил|бензамід ілбензамід М-П1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)уетил|/|-4- гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-оксазол-5- трифторметилбензамід ілбензамід 4-Бром-М-І|1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил-4- З-бром-М-|1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

І1,2,3Ігіадіазол-5-ілбензамід гексагідрофурої|З,2-б|пірол-4-іл)уетил|бензамід

М-П1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-П1-(4-фторбеюил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-піразол-1- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4- ілбензамід вінілбензамід

М-П1-(4-бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-5-тіофен-2- гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-ілуетил|Іамід нафта- ілнікотинамід лін-2-карбонової кислоти

(1-(4-фторбеюил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- лін-1-карбонової кислоти тіофен-2-ілтіазол-4-карбонової кислоти (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпірол-4-іл)етил|Іамід хінолін- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетиліамід. 2-метил- б-карбонової кислоти 5-(піролідин-1-сульфоніл)фуран-З-карбонової кис- (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- лоти гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іл)етилІіамід бен- (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 3- (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілпірол-1-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- М-(1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- зо(бІгіофен-З-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-трет-бутил-М-|1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3- гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іллетилІіамід бензоті- оксо-гексагідрофурої3,2-рІ пірол-4- азол-5-карбонової кислоти іл)етил|бензамід (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-П1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іллетилІіамід біфеніл- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4- 4-карбонової кислоти трифторметоксибензамід

М-П1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-диметиламіно-М-(1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4- (З-оксо-гексагідрофурої3,2-Б| пірол-4- феноксибензамід іл)етил|бензамід

М-П1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-П1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-3- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)уетил|/|-4- феноксибензамід ізопропілбензамід

М-(1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4 дифторметокси-М-|1-(4-хлорбензил)-2-оксо- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-імідазол-ї1 - 2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-Б| пірол-4- ілбензамід іл)етил|бензамід

М-П1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-П1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3 -оксо- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-тіофен-2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4- ілбензамід трифторметилбензамід

М-П1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-бром-М-(1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-оксазол-5- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл) етил|бензамід ілбензамід З-бром-М-(1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл) етил|бензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- М-(1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

І1,2,3Ігіадіазол-5-ілбензамід гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)уетил|/|-4-

М-П1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- вінілбензамід гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-піразол-1- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта-

М-(1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- лін-2-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-5-тіофен-2- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілнікотинамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта-

М-(1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- лін-1-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-6- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілнікотинамід гексагідрофурої3,2-б|Іпірол-4-іл)етиліамід хінолін- (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- б-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілтіазол-4-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої|З52-р|пірол-4-іл)етил|амід 2- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- піридин-З3-ілтіазол-4-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- зо(бІгіофен-З-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-ілуетилІіамід бензоті- (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- азол-5-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іллетилІіамід біфеніл- (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-карбонової кислоти гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|іамід 2-метил- М-(1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3 -оксо- 5-фенілфуран-З-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4- (1-(4-фторбеюил)-2-оксо-2-(3-оксо- феноксибензамід гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- М-(1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-3- (1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- феноксибензамід гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти

М-(1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4 дифторметокси-М-|1-(3,4-дихлорбензил)-2- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-імідазол-1- оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- ілбензамід іл)етил|бензамід

М-(П1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-(П1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-тіофен-2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4- ілбензамід трифторметилбензамід

М-(П1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-бром-М-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3- гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-оксазол-5- оксо-гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл)етил|бензамід ілбензамід З-бром-М-|1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-

М-(1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- оксо-гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл)етил|бензамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4- М-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

І1,2,3Ігіадіазол-5-ілбензамід гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл) етил)-4-

М-(П1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3 -оксо- вінілбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-піразол-1- І1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта-

М-(П1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- лін-2-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-5-тіофен-2- І1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілнікотинамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта-

М-(П1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- лін-1-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-6- І1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілнікотинамід гексагідрофурої3,2-б|Іпірол-4-іл)етиліамід хінолін- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- б-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- І1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілтіазол-4-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- І1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- піридин-З3-ілтіазол-4-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- зо(бІгіофен-З-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5- І1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-ілуетилІіамід бензоті- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- азол-5-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5- І1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іллетилІіамід біфеніл- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-карбонової кислоти гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|іамід 2-метил- М-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 5-фенілфуран-З-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- феноксибензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- М-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-3- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- феноксибензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- М-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-імідазол-1- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- М-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- тіофен-2-ілтіазол-4-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил|-4-тіофен-2- (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|іамід 2-метил- М-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 5-(піролідин-1-сульфоніл)фуран-З-карбонової кис- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-4-оксазол-5- лоти ілбензамід (1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-(П1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 3- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)уетил|/|-4- фенілпірол-1-карбонової кислоти І1,2,3Ігіадіазол-5-ілбензамід

ІМ-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-(П1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл/етил|бензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил|-4-піразол-1- 4-трет-бутил-М-|1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2- ілбензамід (З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- М-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- іл)етил|бензамід гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-5-тіофен-2-

М-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілнікотинамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4- М-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- трифторметоксибензамід гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-6- 4 диметиламіно-М-|1-(3,4-дихлорбензил)-2- фенілнікотинамід оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- І1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- іл)етил|бензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил|амід2-

М-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілтіазол-4-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-бІ|пірол-4-іл) етил/-4- ізопропілбензамід

(1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- іл)-1-тіофен-2-ілметилетил|амід бензої(рІіофен-3- піридин-З3-ілтіазол-4-карбонової кислоти карбонової кислоти (1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірола- гексагідфофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетиліамід 5- іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід бензотіазол-5- фенілтіофен-2-карбонової кислоти карбонової кислоти (1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5- іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід біфеніл-4- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти карбонової кислоти (1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етиліамід 2-метил- 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетил|-4-феноксибензамід 5-фенілфуран-З-карбонової кислоти М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- (1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетил|-3-феноксибензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- фенілтіофен-2-карбонової кислоти 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетил|-4-імідазол-1- (1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти 4-іл)-1-тлофен-2-ілметилетил|-4-тіофен-2- (1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- тіофен-2-ілтіазол-4-карбонової кислоти 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетил)|-4-оксазол-5-

І(1-(3,4-діклорбензил)2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|іамід 2-метил- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- 5-(піролідин-1-сульфоніл)фуран-З-карбонової кис- 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетил)-4-І(1,2,3|гіадіазол-5- лоти ілбензамід (1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- оксогексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етиліамід /3- 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетил|-4-піразол-1- фенілпірол-1-карбонової кислоти ілбензамід

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетил|бензамід 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетил|-5-тіофен-2- 4-трет-бутил-М-(2-оксо-2-(3-оксо- ілнікотинамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)-1-тіофен-2- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- ілметилетиліІбензамід 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетил)|-6-фенілнікотинамід

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетилі|-4- іл)-1-тіофен-2-ілметилетил|іамід 2-фенілтіазол-4- трифторметоксибензамід карбонової кислоти 4-диметиламіно-М-(2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)-1-тіофен-2- іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід 2-піридин-3- ілметилетиліІбензамід ілтіазол-4-карбонової кислоти

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетил|-4-ізопропілбензамід іл)-1-тіофен-2-ілметилетил|іамід 5-фенілтіофен-2- 4-дифторметокси-М-|(2-оксо-2-(3-оксо- карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)-1-тіофен-2- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагііфофурої3,2-б|пірол-4- ілметилетиліІбензамід іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід 5-піридин-3-

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- ілтіофен-2-карбонової кислоти 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетилі|-4- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- трифторметилбензамід іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід 2-метил-5- 4-бром-М-|(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- фенілфуран-З-карбонової кислоти

Б|пірол-4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетилі|бензамід (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

З-бром-М-|(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- іл)-1-тіофен-2-ілметилетил|іамід й 4-фенілтіофен-2-

БІпірол-4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліІбензамід карбонової кислоти

М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- 4-іл)-1-тіофен-2-ілметилетил/|-4-вінілбензамід іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід 4-піридин-3- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- ілтіофен-2-карбонової кислоти іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід нафталін-2- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- карбонової кислоти іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід 2-тіофен-2- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- ілтіазол-4-карбонової кислоти іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід нафталін-1- (2-оксо-2-(3 -оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- карбонової кислоти іл)-1 -тіофен-2-ілметилетилі|амід 2-метил-5- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- (піролідин-1-сульфоніл/фуран-З-карбонової кисло- іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід хіІнолін-6- ти карбонової кислоти (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід З-фенілпірол-1- іл)-1-тіофен-2-ілметилетиліамід бензо(бІгіофен-2- карбонової кислоти карбонової кислоти М-П1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід

4-трет-бутил-М-(1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3- М-П1-(4-Амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- оксо-гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)етил|бензамід гексагідрофуроїЇЗ,2-б|пірол-4-ілуетил|-5-тіофен-2-

М-(П1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілнікотинамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- М-(1-(4-Амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- трифторметоксибензамід гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-6- 4 диметиламіно-ІМ-|1-(4-амінобензил)-2-оксо-2- фенілнікотинамід (З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- (1-(4-Амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- іл)етил|бензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2-

М-(П1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілтіазол-4-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- І1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ізопропілбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- 4-дифторметокси-М-|1-(4-амінобензил)-2-оксо- піридин-З-ілтіазол-4-карбонової кислоти 2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- І1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- іл)етил|бензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5-

М-(1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- І1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- трифторметилбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5- 4-бром-М-(1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл/етил|бензамід І1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

З-бром-М-(1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)уетил|іамід 2-метил- гексагідрофурої|З,2-5|пірол-4-іл)етил|бензамід 5-фенілфуран-З-карбонової кислоти

М-(П1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- вінілбензамід фенілтіофен-2-карбонової кислоти (1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- лін-2-карбонової кислоти піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти (1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта- гексагідрофуро!|З,2-б|пірол-4-іл)уетил|амід 2- лін-1-карбонової кислоти тіофен-2-ілтіазол-4-карбонової кислоти (1-(4-амінобеюил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпірол-4-іл)етил|Іамід хінолін- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетиліамід. 2-метил- б-карбонової кислоти 5-(піролідин-1-сульфоніл)фуран-З-карбонової кис- (1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- лоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- І1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- зо(бігіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 3- (1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілпірол-1-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- зо(бІгіофен-З-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід (1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4- трет-бутил-М-|П1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іллетилІіамід бензоті- гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід азол-5-карбонової кислоти М-П1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- (1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)уетил|/|-4- гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іллетилІіамід біфеніл- трифторметоксибензамід 4-карбонової кислоти 4-диметиламіно-М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- феноксибензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4-

М-(П1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ізопропілбензамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-3- 4 дифторметокси-М-|1-бензил-2-оксо-2-(3- феноксибензамід оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|бензамід

М-(П1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-П1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-імідазол-1- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4- ілбензамід трифторметилбензамід

М-(П1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-бром-М-ГП1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-тіофен-2- гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід ілбензамід З-бром-М-Г1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-

М-(1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-оксазол-5- М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4-

М-(П1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- вінілбензамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4- П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2-

І1,2,3Ігіадіазол-5-ілбензамід р|Іпірол-4-іл)етил|іамід нафталін-2-карбонової кис-

М-(П1-(4-амінобензил)-2-оксо-2-(3-оксо- лоти гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-піразол-1- ілбензамід

(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2-

БІпірол-4-іл)етиліамід нафталін-1-карбонової кис- БІпірол-4-іл)етил|амід 2-тіофен-2-ілтіазол-4- лоти карбонової кислоти (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- П-беюйл-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- р|пірол-4-іл)етиліамід хінолін-б-карбонової кислоти БІпірол-4-іл)етил|амід 2-метил-5-(піролідин-1- (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- сульфоніл)фуран-З-карбонової кислоти р|пірол-4-іл)етиліамід бензо(б|тіофен-2-карбонової П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- кислоти БІпірол-4-іл)етиліамід З-фенілпірол-1-карбонової (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- кислоти р|пірол-4-іл)етиліамід бензо(б|тіофен-З-карбонової 4-(2-(4-трет-бутил-бензилсульфаніл)-4- кислоти метилпентаноїлігтетрагідрофурої3,2-БІ| пірол-3-он (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- 4-(2-(4-трет-бутил-бензилсульфаніл)-3-(4-

БІпірол-4-іл)етил|амід бензотіазол-5-карбонової гідроксифеніл)пропіоніл)| тетрагідрофурої3,2- кислоти Б|пірол-3-он (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- 2-ізобутил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- р|пірол-4-іл)етиліамід біфеніл-4-карбонової кисло- Б|пірол-4-іл)-4-(3-фенілпірол-1-іл)бутан-1,4-діон ти 2-ізобутил-1-(3-оксо-гексагідрофурої!3,2-

М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- Б|пірол-4-іл)-4-(3-фенілпіролідин-1-іл)бутан-1,4- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил/|-4- діон феноксибензамід 2-(4-гідроксибензил)-1-(3-оксо-

М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуро|3,2-б|пірол-4-іл)-4-(3-фенілпірол-1- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-3- іл)бутан-1,4-діон феноксибензамід 2-(4-гідроксибензил)-1-(3-оксо-

М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)-4-(3- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-імідазол-1- фенілпіролідин-1-іл)бутан-1,4-діон ілбензамід 4-(1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-2-ізобутил-1-(3-

М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- оксо-гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)бутан-1,4-діон гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-тіофен-2- 4-(1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-2-(4- ілбензамід гідроксибензил)-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-

М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- Б|пірол-4-іл)бутан-1,4-діон гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-оксазол-5- 4-(3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2-ізобутил-1- ілбензамід (З-оксо-гексагідрофурої3,2-5| пірол-4-іл)бутан-1,4-

М-П1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- діон гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-4- 4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2-(4-

І1,2,3Ігіадіазол-5-ілбензамід гідроксибензил)-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-

М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- Б|пірол-4-іл)бутан-1,4-діон гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|-4-піразол-1- Крім того, сполуки згідно з даним винаходом ілбензамід включають, але не обмежуються цим, наступні

М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- приклади, що являють собою (Заб5, так) або (Зак, гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|-5-тіофен-2- таз) ізомер загальної формули (І), де 2-0 і ілнікотинамід В'ЄН', ії також включають еквівалентні аналоги,

М-П1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- включені в повне визначення 72 і К!. гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-6- М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілнікотинамід гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-іл)етил|бензамід (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- 4-трет-бутил-М-|1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-

Б|пірол-4-іл)етил|іамід 2-фенілтіазол-4-карбонової (З-оксо-гексагідрофурої3,2-Б| піридин-4- кислоти іл)етил|бензамід (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

БІпірол-4-іл)етил|амід 2-піридин-3-ілтіазол-4- гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-іл)етил)-4- карбонової кислоти трифторметоксибензамід (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- 4 диметиламіно-М-|1-(4-гідроксибензил)-2- р|Іпірол-4-іл)етиліамід 5-фенілтіофен-2-карбонової оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|піридин-4- кислоти іл)етил|бензамід (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

БІпірол-4-іл)етил|амід 5-піридин-З-ілтіофен-2- гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-іл)етил)-4- карбонової кислоти ізопропілбензамід (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- 4 дифторметокси-М-|1-(4-гідроксибензил)-2-

БІпірол-4-іл)етил|амід 2-метил-5-фенілфуран-3- оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|піридин-4- карбонової кислоти іл)етил|бензамід (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

БІпірол-4-іл)етиліамід. 4-фенілтіофен-2-карбонової гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил/|-4- кислоти трифторметилбензамід (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- 4-Бром-М-|1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-

БІпірол-4-іл)етил|амід 4-піридин-З-ілтіофен-2- оксо-гексагідрофурої3,2-б|піридин-4- карбонової кислоти іл)етил|бензамід

З-бром-М-(1-(4-гідроксибензрш)-2-оксо-2-(3- І1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- оксо-гексагідрофурої3,2-рІ піридин-4- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|амід 2- іл)етил|бензамід метил-5-фенілфуран-3З-карбонової кислоти

М-(П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4-іл) етал/|-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|амід 4- вінілбензамід фенілтіофен-2-карбонової кислоти (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|іамід наф- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|амід 4- талін-2-карбонової кислоти піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|іамід наф- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|амід 2- талін-1-карбонової кислоти тіофен-2-ілтіазол-4-карбонової кислоти

І(1-(4-Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- І1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|іамід хіно- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|амід 2- лін-б6-карбонової кислоти метил-5-(піролідин-1-сульфоніл)фуран-3-

І(1-(4-Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин-4-іл)летиліамід бен- П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|амід 3- (1-(4-Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- фенілпірол-1-карбонової кислоти гексагідрофурої|З,2-5|Іпіридин-4-іл)етил|амід бен- М-ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- зо(бІгіофен-З-карбонової кислоти БІпіридин-4-карбоніл)бутил бензамід (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-трет-бутил-М-ІЗ-метил-1-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|піридин-4-іл)летилІамід бензо- гексагідрофурої3,2-б|піридин-4- тіазол-5-карбонової кислоти карбоніл)бутил|бензамід (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофурої3,2-б|піридин-4-іл)летиліамід біфе- БІпіридин-4-карбоніл)бутил|-4- ніл-4-карбонової кислоти трифторметоксибензамід

М-(П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4 диметиламіно-М-|З-метил-1-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|гаридин-4-іл)етил|-4- гексагідрофурої3,2-б|піридин-4- феноксибензамід карбоніл)бутил|бензамід

М-(П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-ізопропіл-М-(З-метил-1-(3-оксо- гексагідрофуроїЇЗ,2-б|піридин-4-іл)етил|-3- гексагідрофурої|3,2-5|піридин-4- феноксибензамід карбоніл)бутил|бензамід

М-(П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4 дифторметокси-М-|З-метил-1-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)егилі|-4-імідазол- гексагідрофурої3,2-б|піридин-4- 1-ілбензамід карбоніл)бутил|бензамід

М-(1-(4-Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил-4-тіофен-2- БІпіридин-4-карбоніл)бутил|-4- ілбензамід трифторметилбензамід

М-П1-(4-Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 4-бром-М-(З-метил-1-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|-4-оксазол- гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-М-(З-метил-1-(3- 5-ілбензамід оксо-гексагідрофурої3,2-5|-піридин-4- карбо-

М-(1-(4-Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ніл)бутил|-4-оксазол-5-ілбензамід гексагідрофуроїЇЗ,2-б|піридин-4-іл)етил|-4- М-ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-

І1,2,3Ігіадіазол-5-ілбензамід р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|-4-(1,2,3|гіадіазол-4-

М-(П1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ілбензамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|піридин-4-іл) етил|-4-піразол- М-ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- 1-ілбензамід БІпіридин-4-карбоніл)бутил|-4-піразол-1-ілбензамід

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|піридин-4-іл)етил|-5-тіофен- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|-5-тіофен 2- 2-ілнікотинамід ілнікотинамід

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЇЗ,2-б|піридин-4-іл)етил|-6- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|-6-фенілнікотинамід фенілнікотинамід ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід 2-фенілтіазол-4- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід 2- карбонової кислоти фенілтіазол-4-карбонової кислоти ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід 2-піридин-3- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід 2- ілтіазол-4-карбонової кислоти піридин-З3-ілтіазол-4-карбонової кислоти ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|іамід 5-фенілтіофен-2- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід 5- карбонової кислоти фенілтіофен-2-карбонової кислоти ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід 5-піридин-3- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід 5- ілтіофен-2-карбонової кислоти піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- 4-трет-бутил-М-|1-циклопропілметил-2-оксо-2- р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід 2-метил-5- (З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- фенілфуран-3-карбонової кислоти іл)етил|бензамід

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2- М-(1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо-

БІпіридин-4-карбоніл)бутилІіамід 4-фенілтіофен-2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4- карбонової кислоти трифторметоксибензамід

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- 4-диметиламіно-М-|1-циклопропілметил-2- р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід 4-піридин-3- оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- ілтіофен-2-карбонової кислоти іл)етил|бензамід

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- 4-ізопропіл-М-/1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-

БІпіридин-4-карбоніл)бутил|амід 2-тіофен-2- оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|бензамід ілтіазол-4-карбонової кислоти 4-дифторметокси-М-|1-циклопропілметил-2-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-

Б|Іпіридин-4-М-|ІЗ-метил-1-(3-оксо- іл)етил|бензамід гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-карбоніл)бутилі|-4- М-(1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- оксазол-б5-ілбензамід гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл) етил)-4-

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- трифторметилбензамід

БІпіридин-4-карбоніл)бутил|/-4-1И1,2,3|гіадіазол-4- 4-Бром-М-П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3- ілбензамід оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|бензамід

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- З-бром-М-|1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-

БІпіридин-4-карбоніл)бутил|-4-піразол-1-ілбензамід оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|бензамід

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- М-(1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|-5-тіофен 2- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл) етил-4- ілнікотинамід вінілбензамід

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3- р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|-6-фенілнікотинамід оксогексагідрофуро!|З,2-б|пірол-4-іл)летил|амід на-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- фталін-2-карбонової кислоти

БІпіридин-4-карбошл)бутил|Ііамід 2-фенілтіазол-4- П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3- карбонової кислоти оксогексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)етилІіамід на-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- фталін-1-карбонової кислоти р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід 2-піридин-3- П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- ілтіазол-4-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|Іпірол-4-іл)етиліамід хінолін-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- б-карбонової кислоти

БІпіридин-4-карбоніл)бутилІіамід 5-фенілтіофен-2- П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3- карбонової кислоти оксогексагідрофурої|З,2-б|пірол-4-іл)летил|амід бен-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід 5-піридин-3- П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3- ілтіофен-2-карбонової кислоти оксогексагідрофурої|З,2-б|пірол-4-іл)летил|амід бен-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- зо(бІгіофен-З-карбонової кислоти р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід 2-метил-5- П1-циклоїфопілметил-2-оксо-2-(3-оксо- фенілфуран-3-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бензоті-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- азол-5-карбонової кислоти

БІпіридин-4-карбоніл)бутилІіамід 4-фенілтіофен-2- П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- карбонової кислоти гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іллетилІіамід біфеніл-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- 4-карбонової кислоти р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід 4-піридин-3- М-(1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- ілтіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-бІ|пірол-4-іл) етил-4-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- феноксибензамід бІгаридин-4-карбоніл)бутиліІамід 2-тіофен-2- М-(1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- ілтіазол-4-карбонової кислоти гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл) етил|-3-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- феноксибензамід р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід 2-метил-5- 4-імідазол-1-іл-м-П1-циклопропілметил-2-оксо- (піролідин-1-сульфоніл/фуран-З-карбонової кисло- 2-(3-оксогексагідрофурої3,2-р| пірол-4- ти іл)етил|бензамід

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- М-(1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо-

БІпіридин-4-карбоніл)бутилІамід З-фенілпірол-1- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил|-4-тіофен-2- карбонової кислоти ілбензамід

Додаткові сполуки згідно з даним винаходом М-(1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- включають, але не обмежуються цим, наступні гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-4-оксазол-5- приклади, що являють собою (Заб5, бак) ізомер ілбензамід загальної формули (І), де 2720 і ВН, і також М-(1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- включають еквівалентні аналоги, включені в повне гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-4- визначення 7 і В. И,2,3Ігіадіазол-4-ілбензамід

М-(1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- М-(1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл/етил|бензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил|-4-піразол-1- ілбензамід

М-П-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-5-тіофен-2- карбоніл)бутиліамід хінолін-б-карбонової кислоти ілнікотинамід (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

М-П-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- карбоніл)бутил|амід бензо(бБІгіофен-2-карбонової гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-6- кислоти фенілнікотинамід (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- карбоніл)бутил|амід бензо(бБІгіофен-З-карбонової гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 2- кислоти фенілтіазол-4-карбонової кислоти (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3- карбоніл)бутил|амід бензотіазол-5-карбонової кис- оксогексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етиліамід -:2- лоти піридин-З3-ілтіазол-4-карбонової кислоти (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- карбоніл)бутиліамід біфеніл-4-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5- М-(1-(З-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-5|пірол-4- фенілтіофен-2-карбонової кислоти карбоніл)бутил|-4-феноксибензамід

П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- М-(1-(З-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 5- карбоніл)бутил|-3-феноксибензамід піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти 4-імідазол-1-іл-Мм-П -(3-оксо-

П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іллетилІіамід 2-метил- карбоніл)бутил|бензамід 5-фенілфуран-3 -карбонової кислоти М-(1-(З-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-

П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- карбоніл)бутил|-4-тіофен-2-ілбензамід гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- М-(1-(З-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4- фенілтіофен-2-карбонової кислоти карбоніл)бутил|-4-оксазол-5-ілбензамід

П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- М-(1-(З-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід 4- карбоніл)бутил|/-4-(1,2,31 тіадіазол-4-ілбензамід піридин-З-ілтіофен-2-карбонової кислоти М-(1-(З-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-

П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3- карбоніл)бутил|-4-піразол-1-ілбензамід оксогексагідрофуроїЇЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|іамід :2- М-(1-(3-Оксо-гексагідрофуроС3,2-Б|пірол-4- тіофен-2-ілтіазол-4-карбонової кислоти карбоніл)бутилі|-5-тіофен-2-ілнікотинамід

П1-циклопропілметил-2-оксо-2-(3-оксо- М-(1-(3-Оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|іамід 2-метил- карбоніл)бутил|-6-фенілнікотинамід 5-(піролідин-1-сульфоніл)фуран-З-карбонової кис- (1-(3-Оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4- лоти карбоніл)бутилІіамід2-фенілтіазол-4-карбонової (П1-циклоіїфопілметил-2-оксо-2-(3- кислоти оксогексагідрофуроїЇЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|іамід 3- (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- фенілпірол-1-карбонової кислоти карбоніл)бутил|амід 2-піридин-З-ілтіазол-4-

М-П1-(З-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- карбонової кислоти карбоніл)бутил|бензамід (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- 4-трет-бутил-М-|1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗв2- карбоніл)бутил|іамід 5-фенілтіофен-2-карбонової

БІпірол-4-карбоніл)бутил|бензамід кислоти

М-П1-(З-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- карбоніл)бутил|-4-трифторметоксибензамід карбоніл)бутилі|амід 5-піридин-З-ілтіофен-2- 4-диметиламіно-Іч-|1-(3-оксо- карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- карбоніл)бутил|бензамід карбоніл)бутил|амід 2-метил-5-фенілфуран-3- 4-ізопропіл-М-ГП1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- карбонової кислоти р|пірол-4-карбоніл)бутил|бензамід (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- 4-дифторметокси-М-|1-(3-оксо- карбоніл)бутил|іамід 4-фенілтіофен-2-карбонової гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- кислоти карбоніл)бутил|бензамід (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

М-П1-(З-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- карбоніл)бутил|амід 4-піридин-З-ілтіофен-2- карбоніл)бутил|-4-трифторметилбензамід карбонової кислоти 4-бром-М-|/1-(З-оксо-гексагідрофуро|3,2- (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

БІпірол-4-карбоніл)бутил|бензамід карбоніл)бутил|амід2-тіофен-2-ілтіазол-4-

З-бром-М-|1-(З-оксо-гексагідрофуро|3,2- карбонової кислоти р|пірол-4-карбоніл)бутил|бензамід (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-

М-П1-(З-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- карбоніл)бутил|амід 2-метил-5-(піролідин-1- карбоніл)бутил|-4-вінілбензамід сульфоніл)фуран-З-карбонової кислоти

І1-(З-оксо-гексагідрофуроїЇЗ,2-б|пірол-4- (1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- карбоніл)бутиліамід нафталін-2-карбонової кисло- карбоніл)бутилі|амід З-фенілпірол-1-карбонової ти кислоти

І1-(З-оксо-гексагідрофуроїЇЗ,2-б|пірол-4- 4-метил-М-ІЗ-метил-1-(3-оксо- карбоніл)бутиліамід нафталін-1-карбонової кисло- гексагідрофурої|3,2-Б5|пірол-4- ти карбоніл)бутил|бензамід

4-метокси-М-ІЗ-метил-1-(3-оксо- П1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетилІіамід фуран-3- карбоніл)бутил|бензамід карбонової кислоти

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- П1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо-

БІпірол-4-карбоніл)бутил|-4-морфолін-4-ілбензамід гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іллетилІіамід тіофен- 4-трет-бутил-М-|1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2- 2-карбонової кислоти (З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- П1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- іл)етил|бензамід гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпірол-4-іл)етиліамід тіофен-

І(1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- З-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта- П1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- лін-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етиліІіамід морфо-

І(1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- лін-4-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іллетилІіамід біфеніл- М-|/1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- 4-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-2- 4-трет-бутил-М-|1-(4-гідроксиметилбензил)-2- фенілацетамід оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- М-|/1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- іл)етил|бензамід гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-3- (1-(4-гідроксиметилбензил)-2-оксо-2-(3- фенілпропіонамід оксогексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етиліамід на- М-|/1-циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- фталін-2-карбонової кислоти гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід (1-(4-гідроксиметилбензил)-2-оксо-2-(3-оксо- П1-циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іллетилІіамід біфеніл- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта- 4-карбонової кислоти лін-1-карбонової кислоти (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- П1-циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|Іпірол-4-іл)іетиліамід. фуран-2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- карбонової кислоти зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)уетилІіамід фуран-3- р|Іпірол-4-карбоніл)бутиліамід фуран-2-карбонової карбонової кислоти кислоти (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іллетилІіамід тіофен- р|Іпірол-4-карбоніл)бутиліамід фуран-З-карбонової 2-карбонової кислоти кислоти (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іллетилІіамід тіофен- БІпірол-4-карбоніл)бутилІамід тіофен-2-карбонової

З-карбонової кислоти кислоти (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іллуетиліІамід морфо- р|Іпірол-4-карбоніл)бутил|амід тіофен-З-карбонової лін-4-карбонової кислоти кислоти

М-(1-(4-гідроксибензші)-2-оксо-2-(3-оксо- ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|-2- БІпірол-4-карбоніл)бутилі|амід морфолін-4- фенілацетамід карбонової кислоти

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- М-ІЗ,3-Диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил-3- р|Іпірол-4-карбоніл)бутил|-2-фенілацетамід фенілпропіонамід -ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- р|Іпірол-4-карбоніл)бутил|-3-фенілпропіонамід 4-карбоніл)бутил|іамід фуран-2-карбонової кислоти ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- б|Іпірол-4-карбоніл)бутил|амід бензо(б|тіофен-2- 4-карбоніл)бутил|іамід фуран-З-карбонової кислоти карбонової кислоти

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- -ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексапдрофурої|3,2- 4-карбоніл)бутил|Іамід тіофен-2-карбонової кисло- БІпірол-4-карбоніл)бутилі бензамід ти П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- БІпірол-4-іл)етиліамід фуран-2-карбонової кислоти 4-карбоніл)бутил|іамід тіофен-З-карбонової кисло- П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- ти б|Іпірол-4-іл)етил|іамід фуран-З-карбонової кислоти

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол- П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- 4карбоніл)бутиліамід морфолін-4-карбонової кис- БІпірол-4-іл)етиліамід тіофен-2-карбонової кислоти лоти П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2-

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- р|пірол-4-іл/етиліІамід тіофен-З-карбонової кислоти

БІпірол-4-карбоніл)бутил|-2-фенілацетамід П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ52-

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- БІпірол-4-іл)етиліамід морфолін-4-карбонової кис- р|Іпірол-4-карбоніл)бутил|-3-фенілпропіонамід лоти 1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- М-П1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|Іпірол-4-іл)іетиліамід. фуран-2- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил/|-2- карбонової кислоти фенілацетамід

М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-3- іл)-1-(фенілметансульфонілметил)етил|іамід /- фу- фенілпропіонамід ран-2-карбонової кислоти (1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-

БІпірол-4-іл)етиліамід бензо|рІтіофен-2-карбонової іл)-1--фенілметансульфонілметил)етилІіамід -: фу- кислоти ран-3З-карбонової кислоти

М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл/етил|бензамід іл)-1--фенілметансульфонілметил)етилІіамід / тіо-

П1-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- фен-2-карбонової кислоти гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)уетилІіамід фуран-2- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- карбонової кислоти іл)-1--фенілметансульфонілметил)етилІіамід / тіо-

П1-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- фен-3-карбонової кислоти гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)уетилІіамід фуран-3- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- карбонової кислоти іл)У-1--фенілметансульфонілметил)етил|Іамід мор-

П1-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- фолін-4-карбонової кислоти гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил| амід тіофен- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- 2-карбонової кислоти 4-іл)-1--фенілметансульфонілметил)етилі|-2-

П1-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- фенілацетамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|іамід тіофен- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-

З-карбонової кислоти 4-іл)-1--фенілметансульфонілметил)етилі|-3-

П1-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- фенілпропіонамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етиліІамід морфо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- лін-4-карбонової кислоти іл)-1-(фенілметансульфонілметил)етилІіамід бен-

М-П-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-2- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- фенілацетамід 4-іл)-1--(фенілметансульфонілметил)етиліІбензамід

М-П-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-3- іл)-1-(фенілметансульфонілметил)етил|іамід наф- фенілпропіонамід талін-1-карбонової кислоти

М-(1-циклопентилметил-2-оксо-2-(3-оксо- 4-(2-бензилокси-3- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл/етил|бензамід циклогексилпропіоніл)тетрагідрофуроїЗ,2-б|пірол- 1-циклопентилметил-2-оксо-2-(3-оксо- З-он гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта- 4-(2-(4-трет-бутилбензилокси)-4- лін-1-карбонової кислоти метішпентаноїлітетрагідрофурої|З3,2-б|пірол-3-он

П1-циклопентилметил-2-оксо-2-(3-оксо- 4-(2-(нафталін-1-ілметокси)-3-фенілпропіоніл|- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- тетрагідрофурої3,2-б|пірол-3-он зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти 4-ЇЗ-циклогексил-2-(фуран-2-

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- ілметансульфаніл)пропіоноїл|тетрагідрофуро!ї3,2- гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)уетилІіамід фуран-2- Б|пірол-3-он карбонової кислоти 4-ЇЗ-циклогексил-2-(фуран-3-

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- ілметансульфаніл)пропіоноїл|тетрагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЇЗ3,2-б|пірол-4-іл)уетилІіамід фуран-3- Б|пірол-3-он карбонової кислоти 4-ЇЗ-циклогексил-2-(фуран-2-

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- ілметансульфоніл)пропіоноїл|тетрагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|іамід тіофен- Б|пірол-3-он 2-карбонової кислоти 4-ЇЗ-циклогексил-2-(фуран-3-

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- ілметансульфоніл)пропіоноїл| тетрагідрофуро!3,2- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|іамід тіофен- Б|пірол-3-он

З-карбонової кислоти 1-циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо-

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)уетиловий ефір гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етиліІіамід морфо- морфолін-4-карбонової кислоти лін-4-карбонової кислоти З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуро!З 2-5|пірол-

М-(1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- 4-карбоніл)бутиловий ефір морфолін-4-карбонової гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл) етилі-2- кислоти фенілацетамід З,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-

М-(1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- р|Іпірол-4-карбоніл)бутиловий ефір морфолін-4- гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл) етил|-3- карбонової кислоти фенілпропіонамід 2-циклогексилметил-4-морфолін-4-іл-1-(3-

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- оксо-гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)бутан-1,4-діон гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід бен- 2-ізобутил-4-морфолін-4-іл-1-(3-оксо- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)бутан-1,4-діон

М-(1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- 2-(2,2-Диметилпропіл)-4-морфолін-4-іл-1-(3- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл/етил|бензамід оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)бутан-1,4-діон (1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- 4-(2-Біфеніл-З-іл-4- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)етил|іІамід нафта- метилпентаноїл)тетрагідрофуро|З3,2-б|пірол-3-он лін-1-карбонової кислоти

Далі додаткові сполуки згідно з даним винахо- М-|/1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- дом включають, але не обмежуються ними, насту- гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-іл)етил|-3- пні приклади, що являють собою (За5,7ак) або фенілпропіонамід (Зак,7азх) ізомер загальної формули (Ії), де 2-0 і М-|/1-циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо-

В'!- СН, і також включають еквівалентні аналоги, гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-іл)етил|бензамід включені в повне визначення 7 і В. П1-циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-іл)етиліамід наф- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід фу- талін-1-карбонової кислоти ран-2-карбонової кислоти (1-циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-5Б|піридин-4-іл)етил|іамід бен- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід фу- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти ран-З-карбонової кислоти ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід фуран-2- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід тіо- карбонової кислоти фен-2-карбонової кислоти ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід фуран-3- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід тіо- карбонової кислоти фен-3-карбонової кислоти ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- (1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід тіофен-2- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|іамід мор- карбонової кислоти фолін-4-карбонової кислоти ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід тіофен-3- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етилі|-2- карбонової кислоти фенілацетамід ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-

М-(1-(4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід морфолін-4- гексагідрофуроїЇЗ,2-б|піридин-4-іл)етил|-3- карбонової кислоти фенілпропіонамід -ІЗ,З-диметила-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2-

М-(1-(4-Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- Б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|-2-фенілацетамід гексагідрофурої|З,2-5|піридин-4-іл)етил|бензамід -ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагіцрофурої3,2-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|-3-фенілпропіонамід р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід фуран-2- ІЗ,3-Диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- карбонової кислоти БІпіридин-4-карбоніл)бутилІіамід бензо(рІгіофен-2-

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- карбонової кислоти р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід фуран-3- -ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- карбонової кислоти БІпіридин-4-карбоніл)бутил|бензамід

ІЗ-Метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2-

БІпіридин-4-карбоніл)бутил|амід тіофен-2- БІпіридин-4-іл/оетиліІамід фуран-2-карбонової кис- карбонової кислоти лоти

ІЗ-метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- р|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|амід тіофен-3- р|Іпіридин-4-іл)іетилІамід фуран-З-карбонової кис- карбонової кислоти лоти

ІЗ-Метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2-

БІпіридин-4-карбоніл)бутил|амід морфолін-4- БІпіридин-4-іллетиліамід тіофен-2-карбонової кис- карбонової кислоти лоти

М-(З-Метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|-2-фенілацетамід р|пірол-4-іл/етиліІамід тіофен-З-карбонової кислоти

М-(З-метил-1-(3-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2- П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- б|Іпіридин-4-карбоніл)бутил|-3-фенілпропіонамід Б|Іпіридин-4-іл)етил|амід морфолін-4-карбонової 1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- кислоти гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід фу- М-(1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- ран-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил/|-2-

П1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- фенілацетамід гексагідрофуроїЇ3,2-б|піридин-4-іл)етил|амід фу- М-(1-бензил-2-оксо-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- ран-З-карбонової кислоти Б|Іпіридин-4-іл)етил|-3-фенілпропіонамід

П1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- П-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід тіо- БІпіридин-4-іл)етил|амід бензо|б|тіофен-2- фен-2-карбонової кислоти карбонової кислоти 1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- М-П1-бензил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід тіо- гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-іл)етил|бензамід фен-3-карбонової кислоти П1-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо-

П1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|піридин-4-іл)етил|амід фу- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|іамід мор- ран-2-карбонової кислоти фолін-4-карбонової кислоти П1-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо-

М-П1-циклогексилметил-2-оксо-(3-оксо- гексагідрофуроїЇ3,2-б|піридин-4-іл)етил|амід фу- гексагідрофуроїЇЗ,2-б|піридин-4-іл)етил|-2- ран-3З-карбонової кислоти фенілацетамід

П1-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід тіо- 4-іл)-1--фенілметансульфонілметил)етиліамід фен-2-карбонової кислоти морфолін-4-карбонової кислоти

П1-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід тіо- БІпіридин-4-іл)-1- фен-3-карбонової кислоти (фенілметансульфонілметил)етил|-2-

П1-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- фенілацетамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|піридин-4-іл)етил|іамід мор- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- фолін-4-карбонової кислоти БІпіридин-4-іл)-1-

М-П-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- (фенілметансульфонілметил)етил|-3- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етилі|-2- фенілгіропіонамід фенілацетамід (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-

М-П-циклопентилметил-2-оксо-(3-оксо- Б|Іпіридина-іл)-1- гексагідрофуроїЇЗ,2-б|піридин-4-іл)етил|-3- (фенілметансульфонілметил)етил|амід бен- фенілпропіонамід зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти

М-П-циклопентилметил-2-оксо-2-(3-оксо- М-(2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин-4-іл)/етил|бензамід БІпіридин-4-іл)-1-

П1-циклопентилметил-2-оксо-2-(3-оксо- (фенілметансульфонілметил)етил|бензамід гексагідрофуроїЗ3,2-б|піридин-4-іл)етил|іамід наф- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин- талін-1-карбонової кислоти 4-іл)-1--фенілметансульфонілметил)етил|амід на-

П1-циклопентилметил-2-оксо-2-(3-оксо- фталін-1-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин-4-іл)летиліамід бен- 1-циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)детиловий ефір

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- морфолін-4-карбонової кислоти гексагідрофуроїЇ3,2-б|піридин-4-іл)етил|амід фу- 4-ЇЗ-циклогексил-2-(фуран-2- ран-2-карбонової кислоти ілметансульфаніл)пропіонілІгексагідрофурої3,2-

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- Б|Іпіридин-3-он гексагідрофуроїЇ3,2-б|піридин-4-іл)етил|амід фу- 4-ЇЗ-циклогексил-2-(фуран-2- ран-З-карбонової кислоти ілметансульфоніл)пропіонілІгексагідрофурої3,2-

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- Б|Іпіридин-3-он гексагідрофуроїЇ3,2-б|піридин-4-іл)етил|амід тіо- 4-ЇЗ-циклогексил-2-(фуран-3- фен-2-карбонової кислоти ілметансульфаніл)пропіоніл|Ігексагідрофурої3,2-01

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- піридин-3-он гексагідрофурої3,2-б|піридин-4-іл)етил|амід тіо- 4-ЇЗ-циклогексил-2-(фуран-3- фен-3-карбонової кислоти ілметансульфоніл)пропіонілІгексагідрофурої3,2-

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- Б|Іпіридин-3-он гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|іамід мор- 2-циклогексилметил-4-морфолін-4-іл-1-(3- фолін-4-карбонової кислоти оксо-гексагідрофурої3З,2-б|Іпіридин-4-іл)бутан-1,4-

М-П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- діон гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етилі|-2- Розглядаючи усі вищевказані приклади, також фенілацетамід мається на увазі що вони включають окислені

М-(1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- аналоги кеп(кінцевих)-груп, що містять легкоокис- гексагідрофуроїЇЗ,2-б|піридин-4-іл)етил|-3- люваний азот, з утворенням М-оксиду, або легкоо- фенілпропіонамід кислювану сірку, даючи сульфон. Наступні струк-

П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3- тури є ілюстративними прикладами. оксогексагідрофурої3,2-б|піридин-4-іл)етиліамід бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти

М-П1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- я гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин-4-іл)/етил|бензамід (1-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|іамід наф- 5 1 талін-1-карбонової кислоти (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|піридин- 4-іл)-1-(фенілметансульфонілметил)етил|Іамід фу- ран-2-карбонової кислоти й че (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|піридин- 4-іл)-1-(фенілметансульфонілметил)етил|Іамід фу- ран-З-карбонової кислоти (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|піридин- 4-іл)-1-(фенілметансульфонілметил)етиліІамід ті- Для фахівців у практичній області органічної офен-2-карбонової кислоти хімії, сполуки загальних формул (І) і (ІЇ) легко мо- (2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|піридин- жуть бути синтезовані з використанням численних 4-іл)-1--«фенілметансульфонілметил)етилІамід ті- хімічних стратегій, здійснюваних або в розчині або офен-З-карбонової кислоти у твердій фазі |дивися Афепоп, Е. і зперрага, К.С.

У «Зоїїй Рпазе Рерііде БЗупіпе5іб: А Ргасіїсаї

Арргоасп», Охіога Опімегейу Ргез5, Охога, ЦК.

1989, для загального огляду принципів твердофа- Сагау, 9У., 9 Огд. Спет, 54, 3260-3264,1989, (с) зного синтезу)|. Твердофазна стратегія є приваб- Нейнег В. 9., уоше М. М., геї. Гек, 30, 7021-7024, ливою, оскільки дає можливість одержання бага- 1989, (4) Ем'іпуд УМ. К., Уоційе М. М., Неїегосусіев, тьох тисяч аналогів, звичайно в масштабі 5-100мг, 27,2843-2850, 1988, (е) КоїІоагів| 5.А., Маїзпаї! а. за рахунок використання методологій паралельно- А., Іпї. у. Рері. Ргої. Вев., 48, 274-280, 1996, (ї) го синтезу наприклад дивися (а) Вазіо5, М.; Маеі)ї, Емапз 0. А., УМерег, А, Е., У Ат. Спет. бос, 109,

М. у. Ареїев, А.- Н. Ргос. Май. Асай. зсі. ОБА, 92, 7151-7157, 1987, (9) ІГапдіої М., НаКоїпагадапу 6738-6742, 1995). Таким чином, одна зі стратегій Е., Теганеагоп, 56, 2437-2448, 2000, (п) З!йдізакі, С синтезу сполук загальних формул (І) і (ІЇ) включає: Н.,еаї!., Теї. Гей, 39, 3413-3416, 1998, (ї) Стеек С, (а) Одержання відповідним (придатним) чином еї аї., Теї. І ей., 37, 2031-, 1996, ()) Адаті С, еї аї., функціоналізованих і захищених білдінг-блоків Теї. Гей, 37, 4001-, 19961). біциклічних кетонів у розчині. Активація придатним чином захищеного р- (Б) Приєднання білдінг-блока (а) до твердої гідроксипроліну (17) за допомогою змішаного ангі- фази за допомогою лінкера, що є стабільним в дриду з ізобутилхлорформіатом з наступною кон- умовах синтезу, але легко відщеплюється наприкі- денсацією з діазометаном дає проміжні сполуки нці синтезу дивися датев, І. МУ., Теїгапеадгоп, 55 діазометилкетону (18). Обробка проміжних сполук (Вероп МО 489), 4855-4946, 1999, приклади «лін- діазометилкетону (18) хлоридом літію у водній керної» функції в застосуванні до твердофазного оцтовій кислоті приводить до захищеного тетрагі- синтезу). дрофурої3,2-б|Іпірол-З-ону (19). Введення простих (с) Твердофазна органічна хімія (дивися Вгом/п замісників КЕ" можна здійснювати конденсацією

А. 0., 9. Спет. бос, Реїжкіп Тгапв. 1,19, 3293-3320, активованого (17) з альтернативними діазометану 19981 для конструювання іншої структури молеку- сполуками, такими як діазоетан (В'-СНвз), або 1- ли. фенілоксидіазоетан (Е'-СНгОРН). (4) Відщеплення сполуки від твердої фази в Захищені білдінг-блоки (синтез проілюстрова- розчин, ний на прикладі тетрагідрофурої|3,2-5|пірол-3-ону (є) Розщеплювальна обробка і аналіз сполуки. (19)), докладно описані на схемі 1, можна викорис-

Першою стадією синтезу сполук загальних товувати у твердофазному синтезі молекул інгібі- формул (І) і (ІІ) є одержання в розчині функціона- торів (стадії (5)-(е)). Для стадії (Б), зв'язування з лізованого і захищеного білдінг-блока. Типова твердою фазою альдегіду або кетону, описана схема підходу до тетрагідрофуроїЇ3,2-б|пірол-З-ону множина способів Інаприклад, дивися (а) датез І. (19) докладно представлена на схемі 1. Наступні МУ., 1999, (р) Гее А., Ниапа Г.., ЕПтап .. А., 9. Ат. описи, докладно представлені на схемах 1-13, з Спет. бос, 121 (43), 9907-9914, 1999, (с) Мигрпу А. легкістю можна застосовувати при використанні М., еї аї., У. Ат. Спет. бос, 114, 3156-3157, 19921). альтернативних елементів каркаса загальних фо- Придатний спосіб, здатний до оборотного зв'язу- рмул (І) і (1). вання функціональної групи алкілкетону, такого як (19), полягає в комбінації описаних раніше хімічних оте ова реакцій. Можна використовувати семікарбазид,

Рот ь І(гідразинокарбо- . ніл)іаміно|метилІциклогексанкарбонової кислоти с пе по (20) Мигрпу, А. М., еї а!., У. Ат. Спет. 5оск 114, й о 3156-3157, 19921, як показано на схемі 2, що ілюс-

Схема 1. (а) ІВНОСОСІ, МММ, ДХМ, -157С, 10 ' : : хвилин, в атмосфері аргону. (Б) Діазометан в діев- 09 зв'язування тетрагідрофуро|3,2-бІпірол-З-ону тиловому ефірі, від -157С до кімнатної температу- І ри протягом 1 години, (с) Оцтова кислота (4) ГісСІ (1Оеквів.) у 807о-ній водній оцтовій кислоті, від 57"С е (в «КК до кімнатної температури протягом 1 години. Я С сою

ЕтОСі(О) означає добре відому захисну групу У аміну -9-флуоренілметоксикарбоніл (ЕГтос, дивися а» в

АшШепоп Е. і Зперрага к.С., 19891, і "Рд" означає н або вільний гідроксил або захисну групу гідрокси- лу, таку як трет-бутиловий ефір. У розглянутому випадку конденсація з діазометаном приводить до : «ву (в) сполуки з В/-Н. Хоча утворення діазокетону чітко у У С деддадюя спостерігається при протіканні реакції протягом 1 Ви години, загальне поліпшення виходу виділеного с І продукту одержують залишаючи реакційну суміш з ефірним розчином діазометану на 24 години. Загальна формула (1)

Що стосується стадії (а), синтез можна почи- Схема 2. (а) (19) у 9095 ЕЮН/НгО/І,5екв. нати, виходячи з придатним чином захищеного р- МаодАс/трифторацетат 4- гідроксипроліну (17) (або захищеної /Д- ІСгідразинокарбо- гідроксипіпеколінової кислоти), які можна одержа- ніл)іаміно|метилІциклогексанкарбонової кислоти ти відповідно до множини способів, описаних у (20), 2 години, кип'ятіння зі зворотним холодильни- літературі, наприклад (а) Нейтпег В. .)., е!ї а!., У Ат. ком. (р) Зекв. конструкції (21)/Зекв. НВТО/Зекв.

Спет. бос, 114, 10181-10189, 1992; (в) Ниднез, Р., НОВувекв. МММ, НН2-ТВЕРДА ФАЗА, ДМЕ, кімна-

тна температура протягом ночі, (с) 2095 піпери- падках може виявитися виграшним тимчасовий дин/ДМФ, 30 хвилин, (4) Ряд хімічних реакцій для захист карбонової кислоти у вигляді метилового введення Ш-М-М/-Х-Х (е) ТФОК/НгО (95:5, об./об.), складного ефіру (наприклад, сполука (32), схема кімнатна температура, 2 години. 6) перед взаємодією з алкілгалогенідом. Проміжну

Конструкцію (21) одержують реакцією молеку- складноефірну сполуку потім просто гідролізують ли-лінкера (20) і тетрагідрофурої3,2-б|пірол-3-ону до кислоти (26). Аналоги (27), з використанням (19), нагріваючи при кип'ятінні зі зворотним холо- широкого діапазону (М)т і ОО у загальній формулі дильником у суміші водяного етанолу/ацетату на- (І), можуть бути одержані відповідно до загальних трію. умов, докладно викладених для схеми 4. Оскільки

Стандартні методики твердофазного синтезу кінцева стадія синтезу включає відщіплення зв'я-

Ідивися АфшШепоп Е. і Зперрага Кк. С, 19891 викорис- заної з твердою фазою сполуки, опосередковане товують для прикріплення конструкції (21) до фун- трифтороцтовою кислотою (ТФОК), аналоги, в кціоналізованої аміногрупами твердої фази за до- яких заміщений простий ефір лабільний до дії помогою вільної функціональності карбонової ТФОК, можуть бути одержані альтернативним кислоти, одержуючи навантажену конструкцію (22). шляхом у розчині (дивися схему 11).

Навантажена конструкція (22) може взаємодіяти із широким діапазоном комерційно доступних або вав юю описаних у літературі карбонових кислот для вве- я слера фа Ї дення лівосторонньої частини "0О-М-М/-Х-У" у зага- с ср льну формулу (І). У найпростішому прикладі повна лівостороння частина інгібітору загальної формули ю ов ши еи ки (І) включає кеповану амінокислоту (схема 3), при- Бен втру сно, тов водячи, наприклад, до аналогів загальної формули сте го ! " (), де ВЕН (Х)в--, (М)п- МН В'З-Н, п-їт, ав а» се (М)т- СО", т-1, Охарил.

Схема 4. (а) МаОг/НгзО, 070 -» кімнатна тем- з й пература, 2 години (б) 2,3екв. Ма, 1:11 ДМФ/ДХМ, нок твердафатя -ЯОКОМВЮ су, 1,4екв. бензилбромід, протягом ночі (с) 20905 піпе- ве ік 9 ридин/ДМФ, 30 хвилин, (4) 1Оекв. (26)/1О0екв. с с» НвВтТО/ЛОекв. НОВІ/2Оекв. МММ, ДМФ, кімнатна

Загальна формула (1), де К"-'Н, температура, протягом ночі (е) ТФОК/НгО (955,

ОО, 0 СУМИМНУ сп, об./06.), кімнатна температура, 2 години. (У СО, те, О-фенія, 2-70" Альтернативно, зв'язування конструкції (22) (після видалення Ріпос) з с-гідроксикислотою (25)

Схема 3. (а) 2095 піперидин/ДМФ, 30 хвилин приводить до універсального зв'язаного з твердою (Б) 20екв. Ртос-амінокислота/20екв. НВТИШ/2Оекв. фазою проміжного замісника "у" у загальній фор-

НОВІаОекв. МММ, ДМФ, протягом ночі (с) 5екв. мулі (І), що може взаємодіяти з багатьма реаген- карбонова кислота/5екв. НВТО/5екв.. НОВІ/1Оекв. тами. Наприклад, о-гідроксил може взаємодіяти в

МММ, ДМФ, кімнатна температура, протягом ночі умовах Мінунобу (Нидпез 0. 1. Огуд. Веасі. (М. М), (4) ТФОК/НгО (95:5, об./о06.), кімнатна температу- 42, 335-656, 19921, даючи прості ефіри (тобто Х--, ра, 2 години. ут, у загальній формулі (І)) (дивися сгаромувКка

Альтернативно, карбонові кислоти можуть бу- У. еї аіІ., А. Сотбр. Спет., 2 (5), 475-490, 2000, на- ти одержані в розчині традиційними способами приклад, реакція Мінунобу у твердій фазі). Альте- органічної хімії і зв'язані з конструкцією (22) на рнативно, о-гідроксил може взаємодіяти з кар- твердій фазі (схеми 4-8). Наприклад (схема 4), бамоїлхлоридом, даючи карбамат (тобто Х--, обробка в розчині амінокислоти, що ілюструється умо", Ме"МНО(О), у загальній формулі (3). (24), нітритом натрію/Н25О: приводить до со- Альтернативно, (схема 5), обробка в розчині гідроксикислоти, що ілюструється (25) (Оедегоеск амінокислоти, представленої на прикладі (24), ніт-

Е. еї аї., У. СНнет. бос, Реїкіп Тгапв. 1, 11-14, 1993). ритом натрію/Не5Олг/бромідом калію приводить до

Обробка с-гідроксикислоти (25) гідридом натрію в о-бромкислоти, представленої формулою (28) суміші диметилформамід/дихлорметан з наступ- ІЗоце!з А. .). еї аі., Зупіпевів, 4, 583-585, 19991, зі ним додаванням бромистого бензилу приводить збереженням конфігурації. Обробка а- до 2к5-бензилокси-З-циклогексилпропіонової кис- бромкислоти (28) алкілтіолом, представленим 4- лоти (26). Зшивання (26) із твердофазною конст- трет-бутилфенілметантіолом (29), у суміші диме- рукцією (22) з наступним розщепленням дає (27), тилформамід/триетиламін приводить до 25-(4- приклад сполуки загальної формули (І), де КН, трет-бутилбензилсульфаніл)-4-метилпропіонової (Х)о--, (ММ)и-О, п-1, (М)т- СН» тобто В", АН, кислоти (30), з інверсією конфігурації. Зшивання т-т1, їі О-феніл. Для фахівців в області практично- (30) із твердофазною конструкцією (22) з наступ- го органічного синтезу, широкий діапазон аміноки- ним розщепленням приводить до (31), приклад слот, таких як (24), може бути перетворений у від- сполуки загальної формули (І), де В'З-Н", (Хо-с- повідну оо-гідроксикислоту, таку як (25), при С, (ММ)уп- 8", п-1, (М)те СН», тобто В/7, ВАН", т-1, слідуванні докладно описаним загальним умовам. і Цу4-трет-бутилфеніл. Для фахівців у практично-

Додатково, бензилбромід може бути замінений на му органічному синтезі, широкий ряд амінокислот, будь-який придатний Аг-СВ'"В'В-галогенід, сліду- таких як (24), може бути перетворений у відповідну ючи докладно описаним загальним умовам, багато о-бромкислоту, таку як (28), при використанні до- які варіанти карбонової кислоти (26). У деяких ви- кладно описаних загальних умов. Додатково, ви-

ходячи з 5-ізомеру (24) одержують аналог 5- саним загальним умовам. Таким чином, можуть бромкислоти (28) і К-тіоефірний аналог (30). Крім бути одержані аналоги (34), з використанням ши- того, (4-трет-бутилфеніл)метантіол (29) може бути рокого діапазону (М)т і 0 у загальній формулі (1) замінений на будь-який придатний Аг-СВ!"В!8-5Н, при використанні загальних умов, докладно опи- приводячи до багатьох варіантів карбонової кис- саних на схемі 6. лоти (30) відповідно до описаних докладно зага- льних умов. Таким чином, можуть бути одержані г І аналоги (31), з використанням широкого діапазону В тверда фата З дя (М)т ії О у загальній формулі (І) при використанні загальних умов, докладно описаних на схемі 5. са во й Загальна формула (1), де г смає, - я в (Хо СО, тверда фаза пе, (Ми СО, те, в» с» 0» 2» О-морфоліно, 25 0

У в ди дню Схема 6. (а) Мезб5ісіІ, Меон, кімнатна темпе- є п ратура, протягом ночі. (р) і. СОСІг/ДХМ/протягом «кр тру вт, (литсня, тою Кк, ночі. ї. Морфолін/ДХМ ОС, 2 години, іїї. СОН у во вв во БОУН, пн, Оббтром НгО/діоксан, 02С. (с) 2095 піперидин/ДМФ, 30 хви- бутилфеніл, ДО лин, (4) їОєкв. (33)/ЛОєкв. НВТИ/1Оекв. о й НОВУ2гОекв. МММ, ДМФ, кімнатна температура,

Схема 5. (а) МаОг/Не5О», КВг ОС -» кімнатна протягом ночі, (є) ТФОК/НгО (95:5, об./об.), кімнат- температура, 2 години (Б) Алкілтіол (299/ДМФ/МЕЇз, на температура, 2 години. протягом ночі (с) 2095 піперидин/ДМФ, 30 хвилин, Альтернативно, (схема 7), широкий ряд алкіл- (4) 1ТОекв. (30)/10екв. нНвтТИЛОекв. Новугоекв. сукцинатних складних ефірів, представлених при-

МММ, ДМФ, кімнатна температура, протягом ночі кладом 1-метилового ефіру 2в- (6) ТФОК/Н2гО (95:5, об./об.), кімнатна температу- циклогексилметилбутандіонової кислоти (35) ко- ра, 2 години. . мерційно доступний або легко може бути одержа-

Альтернативно, зв'язування конструкції (22) ний відомими способами (дивися (а) Агат еї а. .). (після видалення Гтос) з о-бромкислотою, напри- Спет. Зос. Реїкіп Тгапв. 1, 621-, 1996; (р) Емапз єї клад (28), приводить до універсального зв'язаного а!., У. Спет. бос. Регкіп Тгапв. 1, 103, 2127, 1981; з твердою фазою проміжного замісника "7 в зага- (с) Оїкама єї а!., Теї. Гей, 37, 6169, 19961. Актива- льній формулі (І), що може взаємодіяти з багатьма ція карбоксилу в алкілсукцинатному складному реагентами. Наприклад, о-бромід може бути замі- ефірі (35) з наступним додаванням морфоліну в щений нуклеофілами, наприклад, спиртами, ті- диметилформаміді і наступний гідроліз складного олами, карбаніонами і т.д., приводячи до простих ефіру приводять до 2Р-циклогексилметил-4- ефірів (тобто Х--, УУ-О, у загальній формулі (13), морфолін-4-іл-4-оксо-бутановій кислоті (36). Зши- тіоефірів (тобто Х--, Уу-5, у загальній формулі вання (36) із твердофазною конструкцією (22) з (І). Тіоефіри необов'язково можуть бути окислені наступним розщепленням приводить до (37), при- до сульфону (дивися Схему 9, тобто Х-"-, М/-50О», кладу сполуки загальної формули () де В'2-Н., у загальній формулі (І)) (дивися СгаромузКа, ЦО. еї (Хо- СН» тобто В, В'5-Н, 0-1, (ММ)н- СО", п-1, аі., У. Сотр. Спет., 2 (5), 475-490, 2000, приклад (Мут--, і Юеморфоліно. Для фахівців в області заміщення броміду й окислювання тіоефіру у тве- практичного органічного синтезу, широкий ряд рдій фазі). алкілсукцинатних складних ефірів, таких як (35),

Альтернативно, (схема 6), обробка ос- може бути одержаний і перетворений у відповідну гідроксикислоти, представленої на прикладі (25), заміщену алкілбутандіонову кислоту, таку як (36). триметилсилілхлоридом і метанолом приводить Крім того, морфолін може бути замінений будь- до складного метилового ефіру (32). Активація яким придатним аміном, приводячи до численних вільного гідроксилу до хлорформіату з викорис- варіантів карбонової кислоти (36) відповідно до танням фосгену в дихлорметані з наступним до- докладно описаних загальних умов. Таким чином, даванням морфоліну, а потім гідролізом, приво- можуть бути одержані аналоги (37), з використан- дить до / 13-карбокси-2-циклогексилетилового ням широкого діапазону (Х)о, (М)т і 0 у загальній ефіру морфолін-4-карбонової кислоти (33). Зши- формулі (І) при використанні загальних умов, до- вання (33) із твердофазною конструкцією (22) з кладно описаних на схемі 7. наступним розщепленням приводить до (34), при- кладу сполуки загальної формули (І) де К"-Н, , до, (Мн-О, пеї, (МиєбО, те, вапвн пн сур,

Охморфоліно. Для фахівців в області практичного , органічного синтезу, широкий ряд складних ефірів а» о-гідроксикислот, таких як (32), міг бути перетво- І в рений в активований хлорформіат, слідуючи до- ве о б кладно описаним загальним умовам. Крім того, ве ведено, СУС, морфолін може бути замінений будь-яким придат- дл се пеню, ним аміном, приводячи до численних варіантів во се Мсморфоліно, ТО карбонової кислоти (33), слідуючи докладно опи-

Схема 7. (а) й ЕОСЛ- допомогою м-перхлорбензойної кислоти в дихло- гідроксибензотриазол/ДМФ, 0"С, 30 хвилин, іі. рметані перед відщіпленням з одержанням анало-

Морфолін, кімнатна температура, протягом ночі га сульфону (42). Виходячи з варіанту карбонової (Б) ШОН у НегО/діоксан, 0"С (с) 20905 піпери- кислоти (30), З-циклогексил-25-(фуран-2- дин/ДМФ, 30 хвилин, (й) 1Оекв. (36)/10екв. щметилсульфаніл)пропіонової кислоти (41), одер-

НВТО/ЛОекв. НОВІ/2О0екв. МММ, ДМФ, кімнатна жують сульфон (42), приклад загальної формули температура, протягом ночі (є) ТФОК/НгО (95:5, () де В'Н', (Х)о---, (М)п-50»2, п-1, (М)т- СН», об./об.), кімнатна температура, 2 години. тобто В", ВЗН", т1 і Ох2-фураніл. Як описано

Альтернативно, (схема 8), великий ряд біса- для схеми 5, відповідно до докладно описаних рилалкілоцтових кислот, представлених прикла- загальних умов може бути одержана безліч варіа- дом 25-біфеніл-З-іл-4-метилпентанової кислоти нтів карбонових кислот (30), наприклад (41). Таким (39), легко доступний при використанні відомих чином, можуть бути одержані аналоги (42) з вико- способів (дивись (а) ОездавВіаї», В. І. еї аї.,». Ат. ристанням великого ряду груп (М)т і 0 у загальній

Спет. бос, 120, 9114-9115, 1998; (в) Обаїіа, В. М. формулі (І) при використанні загальних умов, до- еї аіІ.,, МО 0149288). Зшивання бісарилалкілоцтової кладно описаних на схемах 5 і 9. кислоти (39) із твердофазною конструкцією (22) з наступним розщепленням приводить до сполуки З (40), прикладу загальної формули (І) де К"З-"Н, З «как (Х)о--. (ММ)п-и--, (М) І ОЮхм-біфеніл. Для фахі- тх ХК ден зкаюфою. печені ев вців в області практичного органічного синтезу, р широкий ряд бісарилалкілоцтових кислот, таких як Шо - (39) може бути одержаний алкілуванням с-аніону Зкгавона фовтв Чеде вер, аналогу вільної кислоти (38), який, у свою чергу, ру оббетюЮв ев одержують конденсацією Судзуки (Зигикі) феніл- Се свр в КУ ВОСУН, т боронової кислоти і метилового ефіру 3- Бо фур ВУ бромфенілоцтової кислоти. Фенілборонову кисло- І ту в конденсації Судзуки можна заміняти на вели- Схема 9. (а) 2075 піперидин/ДМФ, 30 хвилин, ке число арилборонових кислот, забезпечуючи (Б) зекв. (41)/5екв. НВТО/5екв. НОВИТОекв. МММ, безліч варіантів карбонової кислоти (39) відповід- ДМФ, кімнатна температура протягом ночі (с) 5екв. но до докладно описаних загальних умов. Таким м-хлорпербензойної кислоти/ДХМ, кімнатна тем- чином, можуть бути одержані аналоги (40) з вико- пература, 5 годин, (4) ТФОК/НгО (95:5, об./об.), ристанням великого ряду групи І у загальній фо- кімнатна температура, 2 години. рмулі (І) при використанні загальних умов, доклад- У результаті сполуки, що мають загальні фор- но описаних на схемі 8. мули (Ії) і (1), вивільняють із твердої фази оброб- кою сумішшю трифтороцтова кислота/вода з на- ' ступним розпарюванням, ліофілізацією і н а . одержанням стандартних аналітичних характерис- вапувня зве, осуд, ТИК. в» Друга стратегія синтезу сполук, що мають за- ав гальні формули (І) і (І), включає:

Ж Загальна формула (І), де (а) Одержання в розчині придатним чином фу-

Ооуух 2, Оу в", б, Оуех, нкціоналізованого і захищеного білдінг-блока тет-

ОМ О-м-біфеніл, 2-70" рагідрофурої3,2-б|пірол-3-ону, тетрагідротієної3,2- о» ев Б|Іпірол-З-ону, гексагідропіроло!|З3,2-б|пірол-З-ону,

І І І гексагідроциклопента(б|пірол-б-ону, тетрагідрофу-

Схема 8. (а) ЧОН у НгО/діоксан, 07С (Б) І. ІОА, рої3,2-с|Іпіразол-б-ону, тетрагідротієно|3,2-

ТГФ, 2-метилпропенілбромід. її. Ра/С, ЕЮН, Не (с) с|піразол-б-ону, гексагідропіроло|3,2-с|піразол-б- 2096 піперидин/ДМФ, 30 хвилин, (49) ТОекв. ону, гексагідроциклопентапіразол-б-ону, гексагід- (39)/ЛОекв. НВТО/ЛОекв. НОВІ/2Оекв. МММ, ДМФ, рофурої3,2-5|піридин-3-ону, гексагідротієно|3,2- кімнатна температура, протягом ночі (є) ТФОК/НгО рІпіридин-З-ону, октагідропіроло|3,2-бІпіридин-3- (95:5, об./об.), кімнатна температура, 2 години. ону, октагідроциклопента(б|Іпіридин-7-ону, гексагі-

Для одержання похідних конструкції (22) для дрофуро|3,2-с|Іпіридазин-7-ону, гексагідротієно|3,2- наступного одержання сполук загальної формули с|Іпіридазин-7-ону, октагідропіроло|3,2-с|Іпіридазин- () можна використовувати багато інших можливо- 7-ону або октагідроциклопента|с|Іпіридазин-7-ону. стей твердофазної органічної хімії Інаприклад, Переважними захисними групами для хімічних дивись Вгомлп, К. 0. У. Спет. 5ос, Регкіп Тгапв. 1, реакцій у фазі розчину є Ма-трет- 19, 3293- 3320, 1998, огляд останніх публікацій в бутоксикарбонільна група і Ме- області РОС (твердофазного органічного синте- бензилоксикарбонільна група. зу)| (ії аналогічно, за допомогою придатних наван- (5) Стандартні способи органічної хімії для пе- тажених похідних, сполук загальної формули (ІЇ)). ретворення білдінг-блока (а) в сполуки, що мають

Наприклад, лівостороння частина 0-М-М-Х-У у загальні формули (І) і (І). У найпростішому прик- загальних формулах () частково може бути зібра- ладі лівостороння частина інгібітору загальної фо- на в розчині, зв'язана з конструкцією (22) і додат- рмули (І) і (І) цілком може бути одержана в розчині ково модифікована на твердій фазі. Наприклад, загальноприйнятими способами органічної хімії в (схема 9) просте розширення схеми 5 полягає в розчині і зшита з білдінг-блоком (а) (дивись схему окислюванні проміжних твердофазних зразків за 10, що ілюструє одержання і застосування трет-

бутилового ефіру З-оксо-гексагідрофурої3,2- Третя стратегія синтезу сполук загальних фо-

БІпірол-4-карбонової кислоти (45)). рмул (І) і (І), де приєднання 0О-М-М/-Х-МХ до захи- щеного білдінг-блока включає багатостадійні орга-

Ра ово нічні реакції, включає: «Ме вк «ря а. Шк (а) Одержання в розчині придатним чином фу- --е нкціоналізованого і захищеного білдінг-блока тет- о рагідрофурої3,2-б|пірол-3-ону, тетрагідротієної3,2- пз «а о Б|Іпірол-З-ону, гексагідропіроло|3,2-б|пірол-З-ону, гексагідроциклопента(б|пірол-б-ону, тетрагідрофу- . ро!3,2-с|Іпіразол-б-ону, тетрагідротієної3,2- с|Іпіразол-б-ону, гексагідропіроло|З,2-с|піразол-6- ' ону, гексагідроциклопентапіразол-б-ону, гексагід-

Шу НН рофуро|3,2-б|Іпіридин-3-ону, гексагідротієної|3,2- шо Б|Іпіридин-З-ону, октагідропіроло|3,2-б|піридин-3- ону, октагідроциклопента(|б|піридин-7-ону, гексагі-

Загальна формула (1) дрофуро|3,2-с|піридазин-7-ону, гексагідротієно|3,2-

Схема 10. (а) '!ВЧОСОСІ, МММ, ДХМ, -152С, 10 Іпіридазин-7-ону, октагідропіроло|(3,2-с|піридазин- хвилин, під аргоном. (б) Діазометан в діетиловому 7-ону або октагідроциклопента|сІпіридазин-7-ону. ефірі, від -157С до кімнатної температури протягом Переважними захисними групами для хімічних 24 годин, (с) Оцтова кислота (4) ЦСІ (10екв.). у реакцій у фазі розчину є / Мострет- 8095-ній водній оцтовій кислоті, від 52С до кімнат- бутоксикарбонільна група ! Мо- ної температури протягом 1 години, (є) 4М НСІ в бензилоксикарбонільнагрупа.д (о діоксані, 02С, 2 години, () Попереднє одержання (в) Захист кетоної функції в білдінг-блоці тет-

Ц-У-Му-Х-у-СООН/активація, наприклад рагідрофуро|3,2-Б|пірол-З-ону, тетрагідротієно|3,2-

НАТИ/НОАУМММ, ДМФ, кімнатна температура, Б|пірол-З-ону, гексагідропіроло|3,2-Б|пірол-З-ону, протягом ночі. гексагідроциклопента|р|Іпірол-б-ону, тетрагідрофу-

Загальна стратегія, докладно викладена на роїЗ,2-с|Іпіразол-б-ону, / тетрагідротієно(3,2- схемі 10, особливо корисна в тому випадку, коли с|піразол-б-ону, гексагідропіроло|3,2-с|піразол-б- сполука загальної формули (І) містить замісник, ону, гексагідроциклопентапіразол-б-ону, гексагід- що лабільний при дії трифтороцтової кислоти, яка рофуро|(3,2-р|Іпіридин-З-ону, гексагідротієно|3,2- є останнім реагентом, використовуваним при кож- Біпіридин-З-ону, октагідропіроло|3,2-б|піридин-3- нім твердофазному синтезі на схемах 4-9. Напри- ону, октагідроциклопента|рІпіридин-7-ону, гексагі- клад, (схема 11) обробка в розчині гідроксикислоти дрофуро|3,2-с|піридазин-7-ону, гексагідротієно|3,2- (47) тгідридом натрію в суміші диметилфор- с|піридазин-7-ону, октагідропіроло|(3,2-с|піридазин- мамід/дихлорметан з наступним додаванням 4- 7-ону або октагідроциклопента|с|Іпіридазин-7-ону, трет-бутилбензилброміду приводить до 285-(4- наприклад, у вигляді диметилацеталю. Альтерна- трет-бутилбензилокси)-4-метилпентановій кислоті тивно, кетон може бути відновлений до ахіральних (48). Зшивання (48) із хлористоводневою сіллю вторинних спиртів І повторно окислении на остан- (46) дає (49), приклад сполуки загальної формули ній синтетичній стадії. пи () де В2--Н, (Х)о--, (М/)п-О, п-1, (М)те"СН», (с) Стандартні способи органічної хімії для пе- тобто В!7, В8-Н, т, ії Ш-4-трет-бутилфеніл. ретворення білдінг-блока (Б) у сполуки загальних

Для фахівців у практичному органічному синтезі, формул () (1). , 4-трет-бутилбензил бромід може бути замінений (4) Проміжні сполуки можуть бути одержані в на будь-який придатний АгСВ/"В'8-галогенід, за- розчині з наступним їх зв'язуванням з білдінг- безпечуючи одержання численних варіантів кар- блоком (5) і наступною дериватизацією для одер- бонової кислоти (48) у представлених умовах. У жання сполук, що мають загальні формули (1) і (І) такий спосіб в умовах, докладно викладених на (дивись схему 12, що ілюструє одержання і засто- схемі 11, можуть бути одержані аналоги (49), обу- сування трет-бутилового ефіру //3- мовлені широким діапазоном (М)т і ШО у загальній гідроксигексагідрофуро|3,2-Б|пірол-4-карбонової формулі (1). кислоти (50)). . т теле | д-дх -їх ЩІ -5 ще : є «а що. в Го в»

Загальна формула (І), де виі-н, |.

ОО, (Кто, пе, (Уе СН», тобто ВАН, те, і Цечі-трет- Бе; бутилфеніл, 7-0" --- ша що. ;

Схема 11. (а) 22екв. Ман, 171 ДМФ/ДХМ, на 1,25екв. 4-трет-бензилбромід, 2 години (Б) Текв. (48), Текв. |ІВИОСОСІ, 2екв. МММ, ДХМ, -152С, 1 Загальна формула (1) година, в атмосфері азоту, потім Те екв. (46), кім- Схема 12. (а) Відновлення, наприклад Мавна натна температура протягом ночі. (о) 4М НСІ в діоксані, 02С, 2 години, (с) Постадійна взаємодія з проміжними сполуками У, потім Х, по- клітини) активності конкретної цистеїнпротеази в тім М/ і т.д., для постадійного створення сполуки присутності сполуки; і (52). (4) Окислювання, наприклад пейоданом Де- (4) контролювання за допомогою функціона- са-Мартіна, СНеосСі». льного маркера на тваринній моделі активності

Альтернативно, в залежності від тину хімічних конкретної цистеїнпротеази в присутності сполуки. реакцій, використовуваних для створення лівосто- Отже, винахід відноситься до методу підтвер- роннього ланцюга Ш-М-М/-Х-ї сполук загальних дження відомої або передбачуваної цистеїнпроте- формул (І) і (І), може знадобитися захист кетону, ази як терапевтичної мети (мішені). Різні підходи і наприклад, у вигляді диметилацеталю. Такий спо- різні рівні складності є придатними для ефектив- сіб докладно викладений і проілюстрований на ного інгібування і «підтвердження» конкретної ме- схемі 13 на прикладі одержання і застосування ти. У першому випадку, спосіб включає оцінку зв'я- бензилового ефіру 3,3- зування іп міго сполуки, що має загальні формули диметоксигексагідрофурої3,2-б|пірол-4-карбонової (І) або (Ії), з виділеною відомою або передбачува- кислоти (54). ною цистеїнпротеазою, забезпечуючи вимір «акти- вності». Додаткова оцінка зв'язування сполуки загальної формули (І) або (Ії) із близькородинними нс - іо; гомологічними цільовими протеазами і загальними

Я оме протеазами травного тракту (наприклад, трипси- ви во (вв) ном) забезпечує вимірювання «селективності».

І |. Другий рівень складності може бути оцінений кон- тролюванням за допомогою функціонального клі- тинного маркера активності конкретної цисте- . ва, 4 Тнпротеази в присутності сполуки загальної бук т ви ме формули (І) або (ІІ). Наприклад, «аналіз ресорбції остеокласту людини» використовували як вторин- в ну систему тестування на основі клітини іп міго з для контролювання активності катепсину К і біохі- агальна формула (1) , мічної дії інгібіторів протеази (наприклад, дивись

Схема 13. (а) Триетилортоформіат/л- У д-9850533), Аналіз «МНО-Й /- проце- тзА/МеОН. (0) На, Ра-С. о г остадійна пив сінг(обробка)-активація Т-клітини» був використа- з проміжними сполуками г, потім Х, потім ітд. ний як вторинна система тестування на основі для постадійного конструювання сполук (56). (й) клітини іп міго для контролювання активності ка-

Трифтороцтова кислота/СНеСі/Нго. . тепсину 5 і біохімічної дії інгібіторів протеази (ЗП,

Даний винахід поширюється на описані вище С-Р., еї аї., Іттипйу, 10, 197-206, 1999). При дос- нові проміжні сполуки ! способи одержання сполук, лідженні вірусних і бактеріальних інфекцій такий що мають загальні формули (1) або (П), з кожної з маркер міг би просто бути фунціональною оцінкою безпосередніх сполук-попередників. У свою чергу, вірусного (наприклад, кількість мРНК копій) або способи одержання проміжних сполук з їхніх без- бактеріального навантаження й оцінки біохімічної винаходу. попередників також складають частину дії інгібіторів протеази. Третій рівень складності

Сполуки загальних формул (І) ї (І) можуть ви- може бути оцінений контролюванням за допомо-

У ху, . гою функціонального маркера на тваринній моделі користовуватися як лабораторні інструменти як активності конкретної цистеїнпротеази в присутно- терапевтичні агенти. У лабораторії деякі сполуки сті сполуки загальної формули (І) або (1). Напри- згідно з даним винаходом можна використовувати клад, мишача модель Іеїптапіа інфекції, Р. для встановлення того факту, чи вносить біохіміч- Міпекеї інфекції, малярії (інгібування фалсипаїну) і на функція відомої або знову відкритої цистеінпро- Т.сгигі інфекції (крузипаїн) указує, що інгібування теази вирішальний або принаймні значний внесок цистеїнпротеаз, що грають ключову роль у поши- у появу або розвиток хворобливого стану, процес, ренні патогену, є ефективним для зупинки симп- згадуваний звичайно як «обгрунтування мети». томів захворювання, «підтверджуючи» зазначені

У відповідності до другого аспекту винаходу цілі. розроблений спосіб підтвердження відомої або Отже винахід поширюється на застосування передбануваної цистеїнпротеази як терапевтичної сполуки загальної формули (І) або (Ії) для підтвер- мети (мішені), що включає! . дження відомої або передбачуваної цистеїнпроте- (а) оцінку зв'язування іп міго описаної вище ази як терапевтичної мішені сполуки з виділеної відомої або передбачуваною Сполуки загальної формули () ї (І) можуть ви- цистеїнпротеазою, забезпечуючи вимір активності користовуватися для іп мімо або лікування профі- (ефективності) і, необов'язково, одну або кілька лактики захворювань, в яких беруть участь цисте- ше й ' б Тнпротеази. (5). оцінку зв'язування. сполуки з лизькоро- Відповідно до третього аспекту винаходу роз- динними гомологічними цільовими протеазами і роблена сполука загальної формули (І) або (І) для загальними протеазами травного тракту (напри- застосування в медицині, особливо для профілак- клад, трипсином), заоезпечуючи вимірювання се- тики або лікування захворювань, в яких патологія лективності, Я захворювання може бути модифікована шляхом (с) контролювання (моніторинг) за допомогою інгібування цистеїнпротези. функціонального клітинного маркера (на основі Відповідно до четвертого аспекту винаходу розроблене застосування сполуки загальної фор-

мули (І) або (Ії) при одержанні лікарського засобу ній для інгібування цистеїнпротеази. Сполуки мо- для профілактики або лікування захворювань, при жуть вводитися від одного до чотирьох разів на яких патологія захворювання може бути модифі- добу при рівні, необхідному для досягнення зага- кована шляхом інгібування цистеїнпротеази. льної добової дози від приблизно 0,4 до приблиз-

Деякі цистеїнпротеази виконують роль у зви- но 40Омг/кг/день. Точна кількість сполуки згідно з чайному фізіологічному процесі білкового розпаду даним винаходом, що є терапевтично ефектив- у тварин, включаючи людей, наприклад, при де- ною, і шлях, яким найкраще вводити таку сполуку, градації з'єднувальної тканини. Однак, підвищені легко визначається звичайним фахівцем у даній рівні даних ферментів у тілі можуть приводити до області шляхом порівняння рівня агента в крові з патологічних станів, які ведуть до захворювань. концентрацією, необхідною для надання терапев-

Таким чином, цистеїнпротеази можуть бути задіяні тичної дії. Придатним способом можуть бути оде- в різних хворобливих станах, включаючи, але не ржані проліки сполук згідно з даним винаходом. обмежуючись цим, інфекції Рпештосувії5 сагіпії, Для тих сполук, в яких фрагмент пролінів являє

Тгурзапота сгилі, Тгурзапота ргисеї Бгисеї і собою кетонну функцію, зокрема кеталі і/або напі-

Стівпідіа тТизісціава; а також остеопороз, аутоімунні вкеталі, перетворення може бути виконане відпо- захворювання, шистосомоз, малярію, метастази відно до загальноприйнятих способів. пухлин, метахроматичну лейкодистрофію, м'язову Сполуки згідно з даним винаходом також мож- дистрофію, атрофію м'язової тканини і тому подіб- на вводити пацієнту перорально таким способом, ні. Дивись (М/О-А-9404172 і ЕР-А-0603873 і поси- що концентрація лікарського засобу буде достат- лання, процитовані в обох з них). Крім того, секре- ньою для інгібування ресорбції кісток або для до- тована бактеріальна цистеїнпротеаза від 5.А!йгецв5, сягнення будь-якого іншого терапевтичного ефек- яку називають стафілопаїном, є бактеріальним ту, як зазначено в даному описі. Звичайно фактором вірулентності (Роїетра .., еї аї. 9. Віої. фармацевтичну композицію, що містить сполуку,

Спет, 262 (6), 2664-2667,19981І. вводять перорально в дозі від приблизно 0,1 до

Винахід можна використовувати для профіла- приблизно 50мг/кг способом, який відповідає стану ктики і/або лікування кожного з зазначених хворо- пацієнта. Переважно пероральна доза буде скла- бливих станів, або хворобливих станів, що мають- дати від приблизно 0,5 до приблизно 20мг/кг. ся на увазі вище. Даний винахід також можна Не очікується неприйнятної токсикологічної дії використовувати в способах лікування або профі- при введенні сполук згідно з даним винаходом лактики захворювань викликаних патологічними відповідно до даного винаходу. Сполуки за даним рівнями цистеїнпротеаз, особливо цистеїнпротеаз винаходом, що можуть володіти хорошою біодо- підродини папаїну, зазначені способи включають ступністю, можуть бути протестовані в одному з введення тварині, зокрема, ссавцю, ще більш кон- декількох біологічних аналізів для визначення кон- кретно людині, сполуки згідно з даним винаходом. центрації сполуки, яка потрібна для надання даної

Даний винахід зокрема забезпечує способи ліку- фармакологічної дії. вання захворювань, в яких беруть участь цисте- Відповідно до п'ятого аспекту винаходу розро-

Тнпротеази, включаючи інфекції Рпештосувії5 блена фармацевтична або ветеринарна компози- сагіпі, Ттурзапота спилі, Ттурзапота Бгисеї, ція, що включає одну або кілька сполук загальної

Ї еізптапіа техісапа, Сіовігдішт Нісюусит, формули (І) або (І) ії фармацевтично або ветери- зіарпуюсосси5з ацйгеи5, вірусом ящуру і Стйпіаіа нарно прийнятний носій. Також можуть бути при- тизісціаєсг, а також остеопороз, аутоімунні захво- сутніми інші активні речовини, які можна розгляда- рювання, шистосомоз, малярію, метастази пухлин, ти як придатні або доцільні для захворювання або метахроматичну лейкодистрофію, м'язову дис- стану, що піддається лікуванню або для його про- трофію й атрофію м'язової тканини. Інгібітори кру- філактики. Носій, або, якщо є присутнім більше зипаїну, зокрема крузипаїн-специфічні сполуки, одного, кожен з носіїв, повинний бути прийнятним можна використовувати для лікування хвороби з точки зору сумісності з іншими інгредієнтами

Шагаса. композиції і не шкідливим для реципієнта. Компо-

Відповідно до даного винаходу ефективну кі- зиції включають ті, котрі є придатними для ректа- лькість сполуки загальної формули (І) або (Ії) мож- льного, назального, місцевого (включаючи букаль- на вводити для інгібування протеази, задіяної у ний і сублінгвальний), вагінального або конкретний стан або захворювання. Звичайно, парентерального (включаючи підшкірне, внутріш- таке кількісне дозування буде надалі модифікува- ньом'язове, внутрішньовенне і внутрішньошкірне) тися у відповідності до способу введення сполуки. введення, але переважно композиція являє собою

Наприклад, для досягнення «ефективної кількості» композицію для перорального введення. Компози- при невідкладній терапії переважним є парентера- ція зручним чином може бути представлена у ви- льне введення сполуки загальної формули (І) або гляді одиничної препаративної лікарської форми, (І). Внутрішньовенне вливання сполуки в 595-ному наприклад, у вигляді таблеток і капсул з уповіль- розчині декстрози в воді або звичайному фізіоло- неним вивільненням, і може бути одержана будь- гічному розчині, або аналогічна рецептура з при- якими способами, добре відомими в області фар- датними ексципієнтами є найбільш ефективною, мації. Такі способи включають стадію об'єднання хоча також може використовуватися внутрішньо- визначеного вище активного агента з носієм. Зви- м'язова болюсна ін'єкція. Звичайно, парентераль- чайно, композиції одержують шляхом однорідного на доза буде складати від приблизно 0,01 до при- і тісного об'єднання активного агента з рідкими близно 100мг/кг; переважно між 0,1 і 20мг/кг, таким носіями і тонкоподрібненими твердими носіями способом, щоб підтримувати концентрацію лікар- або обома, а потім, при необхідності, формування ського засобу в плазмі при концентрації, ефектив- продукту. Винахід поширюється на способи одер-

жання фармацевтичної композиції, що включають Відповідно до шостого аспекту винаходу роз- сполуку або комбінацію сполук загальної формули роблений спосіб одержання фармацевтичної або (І) або (Ії) з рармацевтично або ветеринарно при- ветеринарної композиції, як описано вище, даний йнятним носієм або розріджувачем. спосіб включає об'єднання активної сполу-

Композиції для перорального введення в да- ки(сполук) з носієм, наприклад, шляхом змішуван- ному винаході можуть бути присутніми у вигляді: ня. дискретних одиниць, таких як капсули, облатки Переважні відмінні риси кожного аспекту вина- або таблетки, кожна з який містить заздалегідь ходи є такими, як для кожного іншого аспекту, з визначену (задану) кількість активного агента; у відповідними змінами. вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або Далі винахід буде проілюстровано наступними суспензії активного агента у водній рідині або не- прикладами: водній рідині; або у вигляді рідкої емульсії олія-в- Хімія у фазі розчину - загальні способи воді або рідкої емульсії вода-в-олії; або у вигляді Усі розчинники були одержані від ЕОМІС ца болюсу і т.д. (Ууатегреасі, Сатбгідде, ОК) і мали високу чистоту

У випадку композицій для перорального вве- (5р) або були абсолютованими (Ні-Огу якість), як- дення (наприклад, таблетки і капсули) термін що не зазначено іншого. Реагенти для загального «прийнятний носій» включає носії, такі як загаль- пептидного синтезу одержані від Спет-Ітрех пі). ноприйняті ексципієнти, наприклад, зв'язувальні Іпс. (М/о Ваїе Ії 60191, ОБА). Тонкошарову хро- агенти, наприклад, сироп, гуміарабік, желатин, матографію (ТШХ) проводили на попередньо пок- сорбіт, трагакант, полівінілпіролідон (Повідон), ритих пластинах (МегсК алюмінієві аркуші, покриті метилцелюлозу, етилцелюлозу, натрій карбокси- силікагелем 60 Б254, номер по каталогу 5554). метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, Проявлення сполук проводили в ультрафіолето- сахарозу і крохмаль; наповнювачі і носії, напри- вому світлі (254нм) або з використанням придат- клад, кукурудзяний крохмаль, желатин, лактозу, ного реагенту-барвника. Колонкову флеш- сахарозу, мікрокристалічну целюлозу, каолін, ма- хроматографію проводили на силікагелі 60 (Мегск ніт, дикальційфосфат, хлорид натрію й альгінінову 9385). Усі результати аналітичної ВЕРХ проводили кислоту; і мастильні речовини, такі як стеарат маг- з використанням колонки Рпепотепех ОУиріег С4, нію, стеарат натрію і стеарати інших металів, сте- 5мкм, ЗО0А, 250х4 бмм, з використанням сумішей арат гліцерину, стеаринова кислота, рідкий силі- розчинника А-0,195 водна трифтороцтова кислота кон, талькові воски, олії і колоїдний діоксид (ТФОК) і розчинника В-9095 ацетонітрилу/1095 кремнію. Також можна використовувати смакові розчинника А на автоматизованій системі Адіїепйі з агенти, такі як м'ята перцева, вінтергринову олію, УФ детектуванням при 215 і/або 254нм. Якщо не вишневу віддушку і тому подібні. Для того, щоб зазначено іншого, для повного аналітичного ВЕРХ препаративна лікарська форма була більш легко аналізу використовували градієнт 10-9095 В в А ідентифікованою, може бути бажане додавання протягом 25 хвилин при швидкості 1,5мл/хв. ВЕРХ- барвника. Таблетки також можуть бути покриті МС аналіз проводили на приладі Адііепі 1100 серії оболонкою способами, добре відомими фахівцям РХ/МОД, з використанням автоматичних систем у даній області. Адііепі ВЕРХ при градієнті 10-9095 В в А протягом

Таблетка може бути одержана пресуванням 10 хвилин на колонку Рпепотепех Соіштрив С8, або формуванням, необов'язково з використанням 5мкм, ЗО0А, 50х2,0мм і швидкості О,4мл/хв. Спект- одного або декількох додаткових агентів. Пресо- ри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) одержу- вані таблетки можуть бути одержані шляхом пре- вали на приладі Вгикег ОРХА0ОО (частота 400МГц сування в придатній таблетувальній машині актив- для 1Н; ОХІ зонд) у зазначених розчинниках і при ного агента у вільнотекучій формі (такій як зазначеній температурі. Хімічні зрушення виражені порошок або гранули), необов'язково змішаного зі в мільйонних частках (5) і віднесені до залишкових зв'язувальним агентом, мастильним агентом, інер- сигналів розчинника. Константи спін-спінової вза- тним розріджувачем, консервантом, поверхнево- ємодії виражені в Гц. активною речовиною і диспергуючим агентом. Фо- Твердофазна хімія - загальні способи рмовані таблетки можуть бути одержані форму- Приклади інгібіторів (1-156) одержували за до- ванням у придатному пристрої для змішування помогою поєднання хімічних реакцій, проведених у порошкоподібної сполуки, зволоженого інертним розчині і твердій фазі з Етос-основою |дивись рідким розріджувачем. Таблетки необов'язково "Боїй Рпазе Реріїде бупіпезів, Агфшепоп, Е. апа можуть бути покриті оболонкою або забезпечені Зперрагі, Є. С, ІВ. Ргезз ца, Охтога, ОК, 1989, як насічками, і їхня рецептура може бути складена загальний описі. так, щоб забезпечувати уповільнене або контро- Придатним чином захищений і функціоналізо- льоване вивільнення активного агента. ваний білдінг-блок одержували в розчині (напри-

Інші сполуки, що підходять для перорального клад загальна сполука (19), схема 1), потім оборо- введення включають коржики, що включають ак- тно приєднували його до твердої фази за тивний агент в ароматизованій основі, звичайно допомогою придатного лінкера. Потім проводили сахарозі і гуміарабіку або трагакантовій камеді; цикли зшивання/зняття захисту/хімічна модифіка- пастилки, що включають активний агент в інертній ція, наприклад, окислювання, доти, поки не заве- основі, такій як желатин і гліцерин, або сахароза і ршували одержання молекули повної довжини гуміарабік; і полоскання для рота, що включають (схема 2). Зразки інгібіторів потім вивільняли (від- активний агент у придатному рідкому носії. щеплювали) із твердої фази, аналізували, очища-

Парентеральні сполуки звичайно будуть сте- ли й аналізували інгібування ними ряду протеаз. рильними.

Звичайно, для твердофазного синтезу викори- вівалентів), конденсували в ДМФ із додаванням стовували мультипіни (поліамід 1,2 -» 10мкмоль МММ (10 мольних еквівалентів). навантаження, дивись м/млму.тітоїоре5.сот), хоча Цикл ацидолітичного розщеплення може бути обрана будь-яка придатна поверхня Суміш 95956 ТФОК/595 води попередньо диспе- твердої фази. Звичайно 1,2мкмоль носії спеціаль- ргували в двох полістирольних 96-ямкових план- ної форми у вигляді шестерень використовували шетах (ВесКтап, їмл лунки, ббО0мкл розчину на для одержання неочищених зразків в експеримен- ямку для краунів і ЗООмкл розчину на ямку для тах у невеликому масштабі для попереднього носіїв у формі шестерень) за схемою, що відпові- скринінга, тоді як мкмоль крауни використовува- дає схемі синтезу. Додавали залишковий мульти- ли для маштабування синтезу й очищення пере- піновий продукт збирання до першого планшета важних зразків. Використовували стандартні спо- (материнський планшет), блок накривали олов'я- соби зшивання і зняття захисної групи Етос ною фольгою і проводили розщеплення протягом

Ідивись СгаромузКа, М. еї аї., У. Сотбр. Спет. 2 (5), 2 годин. Розщеплений мультипіновий продукт зби- 475-490,2000, для докладного опису твердофазної рання потім видаляли з першого планшета і дода- мультипінової методології) вали в другий планшет (промивний планшет) на 15

Одержання первісного продукту збирання хвилин. Відпрацьований мультипіновий продукт

Карбоксильну групу в конструкціях білдінг- збирання потім відкидали і материнські/промивні блок-лінкер (наприклад (21), звичайно від 100мг до планшети упарювали з використанням НТ-4 Сепе 2г) активують гексафторфосфатом /--2-(1Н- Мас планшетного випарника. бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію Аналіз і очищення відщеплених зразків (НВТО, 1 мольний еквівалент), гідратом 1- (а) Приклад 1,2мкмоль носії у формі шесте- гідроксибензотриазолу (НОВТ, 1 мольний еквіва- рень. До кожного продукту після розщеплення і лент) і М-метилморфоліном (МММ, 2 мольних екві- висушування в ямку промивного планшета дода- валенти) в диметилформаміді (ДМФ, звичайно від вали 100мкл диметилсульфоксиду (ДМСО), ре- 1 до 10мл) протягом 5 хвилин. Додавали функціо- тельно перемішували і переносили у відповідну налізовані аміном СА/МОА крауни або НЕМА носії ямку після розщеплення і висушування материн- спеціальної форми (10мкмоль на краун/1,2мкмоль ського планшета і знову ретельно перемішували. на носій в формі шестірні, 0,33 мольних еквівален- 10мкл даного ДМСО розчину розбавляли до ти загальної поверхні функціоналізації аміном що- 100О0мкл із використанням суміші 9095 ацетонітри- до активованої конструкції), з наступним додатко- лу/109о 0,190-ної водної трифтороцтової кислоти. вим додаванням ДМФ для покриття поверхні Аліквоти 20мкл аналізували з використанням твердої фази. Реакцію навантаження залишали на ВЕРХ МС і повної аналітичної ВЕРХ. У кожному ніч. Після навантаження протягом ночі крауни/носії випадку неочищений зразок молекул давав очіку- у формі шестірні піддавали стандартним циклам ваний іон (Ма-НІ" і пік у ВЕРХ складав 28095 (при промивання, зняття Етос захисної групи і кількіс- Уф аналізі при 215нм). Така методика давала при- ної оцінки навантаження |дивись СгаромузКа, О. еї близно 10мм вихідний розчин у ДМСО неочище- а|| для одержання навантажених конструкцій біл- них зразків гарної якості для попереднього скрині- дінг-блок-лінкер (наприклад (22)). Аналіз вказував нгу на інгібування протеаз. на візуально кількісне навантаження у всіх зраз- (б) Приклад 1Омкмоль крауни. 500мкл суміші ках. 9095 ацетонітрилу/109о 0,190-ної водної ТФОК до-

Цикли конденсації давали в кожну ямку промивного планшета, ре-

Конденсацію стандартних Рітос-амінокислот тельно перемішували, переносили у відповідну (10 або 20 мольних еквівалентів) здійснювали ямку материнського планшета і знову ретельно шляхом активації карбоксилу з використанням перемішували. 5мкл даного розчину розбавляли гексафторфосфату 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)- до 100мкл сумішшю 9095 ацетонітрилу/1095 0,1 9в- 1,1,3,3-тетраметилуронію (НВТИ, 10 або 20 моль- ної водної ТФОК. Аліквоти 20мкл аналізували з них еквівалентів), гідрату 1-гідроксибензотриазолу використанням ВЕРХ МС і повної аналітичної (НОВТ, 10 або 20 мольних еквівалентів) і М- ВЕРХ. У кожному випадку неочищений зразок мо- метилморфоліну (МММ, 20 або 40 мольних еквіва- лекул давав очікуваний іон (МАНІ і пік у ВЕРХ лентів) в диметилформаміді, з попередньою акти- складав 280905 (при УФ аналізі при 215нм). Поліс- вацією протягом 5 хвилин. Активовані зразки дис- тирольні блоки, що містять неочищені зразки потім пергували в придатних ямках поліпропіленого 96- ліофілізували. ямкового планшета (ВесКтап, їмл ямки, 500мкл (с) Індивідуальні зразки (приклад (р)) повторно розчину на ямку у випадку краунів або 250мкл роз- розчиняли в суміші 11 0,190 водна чину у випадку носіїв у формі шестерень) по необ- ТФОК/ацетонітрил (1мл) і очищали за допомогою хідній для синтезу схемі. Додавали навантажені напівпрепаративної ВЕРХ (Рпепотепех Уиріег С4, конструкції білдінг-блок-лінкер вільних амінів (на- 5мкм , ЗО0А, 250х10мм, 25-90905 В в А з градієнтом приклад (22)) і реакцію конденсації залишали про- протягом 25 хвилин, 4,Омл/хв., 215нм УФ детекту- тікати протягом ночі. По закінченні конденсації вання). Фракції ліофілізували в попередньо заві- протягом ночі крауни/носії у формі шестерень під- шених скляних ампулах для зразків для одержан- давали стандартним циклам промивання і зняття ня очищених зразків (звичайно від 2 до 4мг, вихід

Етос-захисної групи |дивись СгаромузКа, Ц. еї аї|. 40-80).

Аналогічні умови активації і конденсації викорис- (4) Очищені зразки розчиняли в придатному товували для конденсації ряду карбонових кислот обсязі ДМСО, одержуючи 10мм вихідний розчин (А-СООН). Альтернативно, хлороформіати, напри- для точного скринінгу інгібіторів протеази. клад морфолін-4-карбонілхлорид (10 мольних ек-

Приклад 1. (Приклад загальної формули (1)). С-9), 67,04/67,33 (д, Етос СН»), 68,24/68,51 (оди- (Заб5, бант) М-(15-(4гідроксибензил)-2-оксо-2-(3- НИчНИийЙ, Со), 73,12/74,23 (одиничний, Ср), оксо-гексагідрофурої3,2-Б|пірол-4-іл)етил|бензамід 120,49/120,52 (одиничний, Етос 0-4 і с-5), 125,49/125,58 (одиничний, Ртос С-1 і 0-8), 127,50 н (одиничний, ЕГтос 0-2 і С-7), 128,04 (одиничний, сви Етос 0-3 і С-6), 140,99/141,09 (кв, Ртос 0-4 і с-

Ф. в), 144,02/144,16 (кв, Етос С-1 ї0ОС-8), щ ; 154,33/154,54 (кв, ОСОМ), 172,10/172,39 (СООН). чу (2) Одержання 2-алілового ефіру 1-(9Н- г флуорен-9-ілметилового) ефіру (25,35) (3- гідрокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти. с і і ! . 1--"9Н-Флуорен-9-ілметиловий) ефір (25,35) (3-

У ' 4 гідрокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти н ї І (10,9г, 30,вммоль) розчиняли в толуолі (75мл) в й - 4 й установці з пасткою Діна-Старка. Додавали аліло- -4 і вий спирт (20мл) з наступним додаванням гідрату п-толуолсульфонової кислоти (6,05г, 31, 4ммоль).

Відповідно до загальних подробиць, приведе- Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холо- них на схемі 1, необхідний біциклічний білдінг-блок дильником протягом 1 години, охолоджували і до- - 9Н-флуорен-9-ілметиловий ефір (За5, вав) 3- давали СНеіз (ЗО00мл). Органічний шар промивали оксо-гексагідрофурої|3,2-б|Іпірол-4-карбонової кис- МансСоОз (з00мл), 0,їн НСІ (З00мл) і насиченим лоти (19), одержували за 8 стадій у такий спосіб розчином солі (З0Омл), потім сушили (Ма»5зО»). (1) Одержання 1-(9Н-флуорен-9-ілметилового) Фільтрування і розпарювання у вакуумі давали ефіру (25,35) (З-гідрокси)піролідин-1,2- блідо-жовту піну (13,5г). Сиру піну очищали на дикарбонової кислоти силікагелі (150г) при градієнтному елююванні су-

Транс-З-гідрокси-бо-пролін (10,0г, 76,Зммоль) мішшю гептан.етилацетат 3:1 -» 1:11. Цільові фрак- додавали до інтенсивно перемішуваного охоло- ції поєднували й упарювали у вакуумі, одержуючи джуваного льодом розчину карбонату натрію безбарвну смолу, вихід 10,34г (26,3ммоль, 85,495). (16,90г, 160 2ммоль) у воді (100мл). Додавали 1,4- ТШХ (єдина пляма в УФ, -0,30, геп- діоксан (75мл), одержуючи непрозорий (мутний), тан'етилацетат 1:1), аналітична ВЕРХ РЧ-18,849 але рухливий розчин. Протягом 1 години додавали хвилин, ВЕРХ-МС (єдиний основний пік в УФ з 9-флуоренілметилхлорформіат (20,31г, 8Оммоль) -8,354 хвилини, 394,2 (Мен, 416,2 |Ме-Ммаг). в 1,4-діоксані (75мл), потім видаляли крижану ба- Аналіз з використанням "Н і ІЗ ЯМР показав при- ню і суміш перемішували при кімнатній температу- сутність цис і транс геометричних ізомерів віднос- рі додатково протягом 2 годин. Додатково додава- но 3" амідного зв'язку. ли воду (3З00мл), реакційну суміш промивали «НН (СОСІз при 298К); 2,00-2,21 (2Н5, м), хлороформом (2х250мл) і об'єднані органічні шари 2,10/2,85 (ОН, ушир.), 3,72-3,81 (2Н5, м), 4,12-4,67 відкидали. Водну фазу підкисляли Мн НОСІ до рн 2, (Не, Нв, Етос Н-9 ії Снг, 2«иСООСнНгСНасНн;», м), одержуючи густу непрозору суміш. Підкислену 5,20 540 (2хСООСНоСНАСНн:?, м), 5,82-5,99 водну суміш екстрагували хлороформом ихСООоСнНсНнаесН», м), 7,28-7,33 (2Н ароматич- (2х500мл) і тепер відкидали прозору водну фазу. ний, Етос Н-2 і Н-7), 7,34-7,41 (2Н ароматичний,

Мутні об'єднані шари хлороформу сушили Етос Н-3 Її Н-6), 7,53-7,66 (2Н ароматичний, Етос (Маг2504), фільтрували й упарювали у вакуумі, Н-1 ї Н-8), 7,77-7,81 (2Н ароматичний, Етос Н-4 і одержуючи порцію 1 (5,70г). Одержаний осад (су- Н-5). міш продукту й осушувана) розтирали з гарячим «С (СОСІз при 298К); 32,28/33,04 (д, СУ, метанолом (2х250мл) і об'єднані розчини в мета- 44,98/45,32 (д, Св), 47,56/47,63 (одиничний, Етос нолі упарювали у вакуумі, одержуючи порцію 2 С-9), 66,44 (д, СООСНоСНАСН»), 68,01/68,11 (д, (10,25г). Порції 1 і 2 аналізували окремо з викорис- Етос СНг), 68,32/68,72 (одиничний, Са), танням ТИХ (єдина пляма в УФ, К-О,15, 2096 74 49/75,67 (одиничний, Ср), 119,20/119,48 (д, СО-

МеОН у СНСІв) ї ВЕРХ-МС (єдиний основний пікв о /0/ ОсСНоСнеСН»), 120,34/120,37 (одиничний, Ртос С-

УФ з КІ-1,069 хвилин, 354,2 ІМЕНІ, 376,2 |МУМаМ) 04 о-5), 125,36/125,60 (одиничний, Ртос С-1 і С-8), і установили, що вони є ідентичними, даючи сума- 127 Ат (одиничний, Етос С-2 і С-7), 128,06/128,12 рний вихід 15,95г (45,2ммМоль, 59,25). Аналіз 3 (одиничний, Етос С-3 і С-8), 131,79/131,94 (одини- використанням ІН ї Зб ЯМР показав присутність чний, СООСНЬСНАСН»), 141,65/141,71 (КВ, Етос цис і транс геометричних ізомерів відносно 3" амі- с- їі С-5), 144,12/144 34 (КВ, Етос С-ї і С-8), дного зв'язку, 155,13/155,59 (КВ,ОСОМ), 170,53/170,55 (СОО- «Н (ДМСО-йє при 298К); 1,80-2,02 (2Н,, м), сНнесНесн»). 3,49-3,62 (2Н5, м), 4,12-4,38 (Не, Нв, Етос Н-9 і (3) Одержання 2-алілового ефіру 1-(9Н-

СнНе», м), 5,55/5,62 (ОН), 7,30-7,31 (2Н ароматичний, флуорен-9-ілметилового) ефіру (25,38) (3-

Етос Н-2 ї Н-7), 7,35-7,37 (2Н ароматичний, Гтос формілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти.

Н-З ї Н-6), 7,43-7,45 (2Н ароматичний, Гтос Н-1 і Трифенілфосфін (2,76г, 10,5ммоль, ТРР) роз-

Н-8), 7,63-7,65 (2Н ароматичний, Гтос Н-4 ї Н 5), чиняли в сухому тетрагідрофурані (75мл) в атмо- 12,8-13,0 (СООН). сфері азоту при перемішуванні й охолодженні «б (ДМСО-йб при 298К); 31,70/32,70 (д, Су), льодом. Протягом 15 хвилин по краплях додавали 44,68/45,32 (д, Св), 46,94/46,97 (одиничний, Етос діізопропілазодикарбоксилат (2,12г, 2,07мл,

10,5ммоль, ОІАО), одержуючи білу суміш з оса- СнНгНна:снН»), 120,39 (одиничний, Етос С-4 і С-5), дом, що випадає. Змішували 2-аліловий ефір 1- 125,32/125,46/125,56 (одиничний, Ртос С-1 і С-8), (9Н-флуорен-9-ілметиловий) ефір (25,35) (3- 127,46 (одиничний, ЕРтос С-2 і С-7), 128,12 (одини- гідрокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти чний, Етос С-3 і С-6), 132,03/132,14 (одиничний, (4,15г, 10,5ммоль) і мурашину кислоту (0,97г, СсООСнНгНАСсН»), 141,65/141,69 (КВ, Ртос 0-4 і 0,79мл, 21,0ммоль) у сухому тетрагідрофурані С-53, 144,00/144,16/144,43/144,48 (КВ, ЕГтос С-1 і (ЗОмл) і додавали протягом 15 хвилин до суміші С-83, 154,88/155,25 (КВ, ОСОМ), 169,94/169,99

ТРР/ПІАО. Реакційну суміш перемішували додат- (ІСООСНгСНАСН»). ково протягом 1 години при 0"С, потім протягом (5) Одержання 2-алілового ефіру 1-(9Н- ночі при кімнатній температурі. Розчинники вида- флуорен-9-ілметилового) ефіру (25,3К) (З-трет- ляли у вакуумі, одержуючи в'язку блідо-жовту олію бутокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти. (11,17). Неочищену олію очищали на силікагелі 2-Аліловий ефір 1-"9н-флуорен-9- (250г), з використанням градієнтного елюювання ілметиловий) ефір (1,75г, 4,45ммоль) (25,3К) (3- сумішшю гептан:еетилацетат 4:1 -» 1:1. Фракції гідрокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти роз- продукту ідентифікували й упарювали у вакуумі, чиняли в сухому дихлорметані (20мл) у 50мл одержуючи 2-аліловий ефір 1-(9Н-флуорен-9- скляній ємності для роботи під тиском і охолоджу- ілметиловий) ефір (25,3К)-(3-формілокси) піролі- вали до -78"С. У розчин конденсували газоподіб- дин-1,2-дикарбонової кислоти/біс-гідразид ОІАО, ний ізобутилен ("1Омл) і додавали конц. Н2бОх4 біла тверда речовина, вихід 4,0г. ТШХ (єдина пля- (100мкл). Додавали магніт для перемішування, ма в УФ, КІ-0,50, гептан'етилацетат 11), аналіти- ємність (трубку) запаювали, охолодження видаля- чна ВЕРХ КІ-19,064 хвилини, ВЕРХ-МС (єдиний ли і перемішували при кімнатній температурі про- основний пік в УФ з Р-9,721 хвилини, 422,2 тягом 72 годин. Запаяну трубку охолоджували до -

Імені", 444,1 |М-Ма)" і не виявляється в УФ пік з 7т8"С, додавали М-метилморфолін (200мкл,

КІ -5,057хв, 205,1 (МАНІ 7, 431,2 |2М--Ммаг). 1ваг.екв. при кімнатній температурі, що відповідає (4) Одержання 2-алілового ефіру 1-(9Н- конц. На5ОХ) і залишали нагріватися до кімнатної флуорен-9-ілметилового) ефіру (25,32)-(3- температури в розпаяному вигляді при перемішу- гідрокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти ванні протягом 2 годин. Додавали дихлорметан

Суміш 2-алілового ефіру 1-(9Н-флуорен-9- (75мл) і органічний шар промивали Ммансоз ілметилового) ефіру (25,3К)-(3- (75мл), потім насиченим розчином солі (75мл) і формілокси)піролідин-1,2-дикарбонової кисло- сушили (Маг2504). Розчинники видаляли у вакуумі, ти/біс-гідразиду ВІАО (4,0г) розчиняли в аліловому одержуючи рухливу бліду коричнювато-золотаву спирті (18мл), додавали конц.Н25ОХ4 (75мкл) і на- олію (2,41г). Неочищену олію очищали на силіка- грівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником гелі (150 г), з використанням градієнтного елюю- протягом 90 хвилин. Суміш охолоджували, дода- вання сумішшю гептан:етилацетат 4:1 -» 3:11. Ці- вали ЕІАс (200мл) і промивали Мансоз (200мл), льові фракції поєднували й упарювали у вакуумі, насиченим розчином солі (200мл) і сушили одержуючи густу прозору олію, вихід 1,66бг (Маг2504). Розчинники видаляли у вакуумі, одер- (3,69ммоль, 83,095). ТШХ (єдина пляма в УФ, жуючи в'язку золотаво-коричневу олію (4,2г). Не- 0,45, гептан'етилацетат 2:11), аналітична ВЕРХ очищену олію очищали на силікагелі (150г), з ви- -22,811 хвилини, ВЕРХ-МС (єдиний основний пік користанням градієнтного елюювання сумішшю по У Ф з К-1 1,193 хвилини, 450,2 (МАНІ 472,2 гептан:"етилацетат 2:1 -» 1:11. Цільові фракції поєд- ІМ-Ма/", 921,4 (2М-Маг). нували й упарювали у вакуумі, одержуючи безбар- (6) Одержання 1-(9Н-флуорен-9-ілметилового) вну олію, вихід 1,75г (4,44ммоль, 42,4965). ТШХ ефіру (25, ЗЕ) (З-трет-бутокси)піролідин-1,2- (єдина пляма в УФ, КІ-0,25, гептан'етилацетат дикарбонової кислоти. 171), аналітична ВЕРХ РІ-17,795 хвилин, ВЕРХ- 2-Аліловий ефір 1-"9н-флуорен-9-

МС (єдиний основний пік в УФ з ЕІ-8,574 хвилин, ілметиловий) ефір (25,3Е) (З-трет- 394,2 (МаНІ", 416,2 |М-МагГ). Аналіз з використан- бутокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (1,60г, ням "Н ії З3С ЯМР показав присутність цис і транс 3,5бммоль) розчиняли в сухому дихлорметані геометричних ізомерів відносно 3" амідного зв'яз- (20мл) при перемішуванні. Додавали тетракістри- ку. фенілфосфін палладій (0) (8Змг, 0,071ммоль, «Н (СОСІз при 298К); 2,09-2,19 (2Н,, м), 2,52 О0,02екв.) з наступним додаванням фенілтригідро- (ОН, дд, 4 1,0, 6,0), 3,54-3,65/3,70-3,82 (2Н5, м), силану (0,77г, 0,674мл, 7,12ммоль, 2екв.). Через 2 4,14-4,20/4,22-4,30 (Етос Н-9, дм), 4,30-4,39 (1 х години додавали дихлорметан (150мл) і органіч-

Етос СнНе, м), 4,43-4,58 (Не ж 1 х Етос СН», м), ний шар промивали 0,01н НСІ (150мл), насиченим 4,60-4,65 (Нв, м) 4,65 4,76 (2 х СООСНоСНеСН», розчином солі (150мл) і сушили (Ма590). Розчин- м), 5,23-5,36 (2 х СООСНеСНАСН», м), 5,81-6,00 (1 ники видаляли у вакуумі, одержуючи темно-сіру х СООСНЬСНеСНЬ, м), 7,28-7,38 (2Н ароматичний, тверду речовину (2,147). Неочищену тверду речо-

Етос Н-2 і Н-7), 7,39-7,46 (2Н ароматичний, Етос вину очищали на силікагелі (75г) з використанням

Н-З ї Н-6), 7,53-7,69 (2Н ароматичний, Ртос Н-1 і градієнтного елюювання сумішшю //геп-

Н-8), 7,73-7,81 (2Н ароматичний, Етос Н-4 і Н-5). тан:'етилацетат 2:11 - 1:6. Цільові фракції поєдну- з (СОС1з при 298К); 32,34/33,22 (д, Су, вали и упарювали у вакуумі, одержуючи білу крис- 44,65/44,90 (д, Св), 47,57/47,63 (одиничний, Етос талічну речовину, вихід 0,89м (2,17ммоль, 61,1965).

С-9), 63,89/64,22 (одиничний, Со), 66,38/66,41 (д, ЛХ (єдина пляма в УФ, МГО,З0, теп

СООСНЬСН-СНЕ), 68,02 (д, Етос СНе), 71,84/72,80 Танетилацетат 1-2), аналітична ВЕРХ РІСТ9,135 (одиничний, Се), 119,08/119,31 (д.соО- хвилин, ВЕРХ-МС (єдиний основний пік в УФ з

Е-9,386 хвилини, 354,1 |(МАН-Ви-Ц", 410,2 МАНІ,

432,1 Ме-Ма!", 841,1 (2М--Ма/"). Аналіз з викорис- (8) Циклізація в 9Н-флуорен-9-ілметиловий танням "Н і 30 ЯМР показав присутність цис і ефір (Заб5, бак) 3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол- транс геометричних ізомерів відносно 3" амідного 4-карбонової кислоти (19). зв'язку. Розчин хлориду літію (205мг, 4,8ммоль) у воді зН (СОСІз при 298К); 1,23 (9Н, 5), 1,98-2,28 (1,25мл) і оцтовій кислоті (5,Омл) додавали до 9Н- (2Н,, м), 3,40-3,50 (1Н5, м), 3,68-3,81 (1Н5, м), 4,10- флуорен-9-ілметилового ефіру (25,32) (З-трет- 4,50 (Не ж Нв я Етос Н-9 я 2 х Етос СН», м), 7,29- бутокси)-2-(2-діазоацетил)піролідин-1-карбонової 7,40 (2Н ароматичний, Єтос Н-2 і Н-7), 7,42-7,47 кислоти (209мг, 0,48Зммоль). Виділявся газ, і жов- (2Н ароматичний, Етос Н-3 ї Н-6), 7,55-7,70 (2Н та масляниста речовина розчинялася протягом 1 ароматичний, Етос Н-1 і Н-8), 7,73-7,85 (2Н аро- години, даючи візуально безбарвний розчин. Че- матичний, Етос Н-4 і Н-5), 6,30-8,30 (СООН, рез 90 хвилин додавали хлороформ (150мл) і ор- ушир.). ганічний шар промивали МанНсоз (2х150мл), наси- «С (СОСІз при 298ЮК); 28,285 (одиничний, ченим розчином солі (150мл) і сушили (Ма25О»). (СНз)С), 31,47/32,29 (д, С), 44,13/44,38 (д, Св), Розчинники видаляли у вакуумі, одержуючи густу 47,51/47,80 (одиничний, Ртос С-9), 62,73/02,95 жовту смолу (200мг). Неочищену смолу очищали (одиничний, Со), 67,96/68,13 (д, Етос СН»), на силікагелі (400, з використанням градієнтного 7177/1267 (одиничний, Св), 120,33 (одиничний, елюювання сумішшю гептан'етилацетат 32 - 11

Етос С-4 і С-5), 125,39/125,50/125,55/125,61 (оди- Цільові фракції поєднували й упарювали у вакуумі, ничний, Етос С-1 ї С-8), 127,46 (одиничний, Ртос одержуючи білу кристалічну речовину, вихід 133мг

С-2 і С-7), 128,01/128,07 (одиничний, Етос С-3 і С- (0,38ммоль, 18,65 з розрахунку на вихідну кисло- 6), 141,58/141,66 (кв, Етос С-4ї0ОС-5), ту). ТШХ (єдина пляма в УФ, 0,25, геп- 144,04/144,23/144,А6 (кв, Етос С-1 ї 0 С-8), тан'етилацетат 111), аналітична ВЕРХ, розшире- 154,95/155,32 (кв, ОСОМ), 175,19/175,65 (СООН). ний пік Р15,2-17,6 хвилин, ВЕРХ-МС (єдиний (7) Одержання 9Н-флуорен-9-ілметилового широкий пік в УФ з РІ2745-8,56 хвилин, 350, ефіру (25,38) (3-трет-бутокси)-2-(2- ІМЕНІ, 372,1 ІМ-ма) «721,2 (г2мМ-Мар). Аналіз З 1 13, діазоацетил)піролідин-1-карбонової кислоти. використанням Ні 7 ЯМР показав присутність 1-(9Н-Флуорен-9-ілметиловий) ефір (25,38) (3- цис і транс геометричних ізомерів відносно 3" амі- трет-бутокси)піролідин-1,2-дикарбонової кислоти дного зв язку. (615мг, 1,5ммоль) розчиняли при перемішуванні в «Н (СОСІз при 298Ю); 1,61-1,97 (2НУ, м), 3,32- сухому дихлорметані (15мл). Реакційну суміш про- 3,45 (1Н»5, м), 3,66-3,75/3,853,95 (1/2Н5 хз 1/2Н5, дм), дували азотом і охолоджували до -152С. Додавали 3,95/4,10 (1 х СОСН»» я 1 х СОСН»в, дм), 4,154,30 одночасно аліквотами по 0,5мл протягом 15 хви- (Гтос Н-9 ж 2 х Ртос СН», м), 4,40-4,60/4,80-4,92 лин ізобутилхлорформіат (225мг, 1,6бммоль у су- (На ж Нв, сукупність), 7,20-7,30 (2Н ароматичний, хому дихлорметані (2,5мл) і М-метилморфолін Етос Н-2 і Н-7), 7,931-7,42 (2Н ароматичний, Гтос (30Змг, З3,0ммоль у сухому дихлорметані (2,5мл). Н-З Її нН-А6), 7,50-7,57/7,60-7,66 (2Н ароматичний,

До розчину активованої амінокислоти додавали Етос Н-1 ї Н-8), 7,68-7,76 (2Н ароматичний, Гтос діазометан в ефірі (генерований з діазальдегіду Н-4 ї Н-5). (4,77, "15ммоль в діетиловому ефірі (/75мл) над «б (СОСіІз при 298К); 31,76/32,28 (д, С), гідроксидом натрію (5,25г) у суміші вода 45,59/45,95 (д, Св), 47,64 (одиничний, Етос С-9), (7,5мл)у/етанол (15мл) при 60"С) і перемішували 62,26/62,77 (одиничний, Со), 68,03/68,65 (д, Гтос при кімнатній температурі протягом 24 годин. Для СНг), 71,28 (д, СОСН2), 82,17/83,11 (одиничний, гасіння реакції додавали оцтову кислоту (ч2мл), Св), 120,38 (одиничний, Етос (0-4 і ос-5), потім додавали трет-бутилметиловий ефір 125,41/125,59/125,88 (одиничний, Етос С-1 і С-8), (150мл), органічний шар промивали водою 127,45/127,49 (одиничний, Етос С-2 і С-1), 128,13 (зх2г0Омл), потім сушили (Маг50»). Розчинники (одиничний, Етос С-3 і С-6), 141,73 (КВ, Етос С-4 видаляли у вакуумі, одержуючи густу жовту олію ії 6-53, 144,16/144/37/144,88 (КВ, ЕРтос С-1' і 0-8), (890мг). Неочищену олію очищали на силікагелі 155,33 (КВ, ОСОМ), 209,32 (ОСНЗ). (757), з використанням градієнтного елюювання Слідуючи загальним подробицям схеми 2, не- сумішшю гептаніетилацетат 3:11 -» 271, Цільові обхідний біциклічний білдінг--блок 9Н-флуорен-9- фракції поєднували й упарювали у вакуумі, одер- ілметиловий ефір (За5, бав) З-оксо- жуючи 9Н-флуорен-9-ілметиловий ефір (25,3К) (3- гексагідрофурої|3,2-Б|Іпірол-4-карбонової кислоти трет-бутокси)-2-(2-діазоацетил)піролідин- 1- (19) перетворювали в конструкцію білдінг-блок- карбонової кислоти, блідо-жовта тверда речовина, лінкер (21) у такий спосіб: вихід 270мг (0,624ммоль, 41/690). ТШХ (єдина 9Н-флуорен-9-ілметиловий ефір (За5, бак) 3- пляма в УФ, КІ-0,55, гептан'етилацетат 1:1), ана- оксо-гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-карбонової кис- літична ВЕРХ і-20,085 хвилини, ВЕРХ-МС (2 лоти (19) (100мг, 0,286ммоль) розчиняли в суміші основних піки в УФ з РІ-7,48 хвилини, 350,1 етанолу (5,Омл) і води (0,75мл), що містить тригід-

ІМАНІ, 372,1 |Ме-Ма, 721,0 (2М-Марг і мкі-9,949 рат ацетату натрію (59мг, 0,428ммоль, 1,5екв.). хвилини, 406,2 (Ма-Н-М2!", 456,2 |М-АМа|", 889,3 Додавали трифторацетат 4- (2гМ--Ма)| 7). І(гідразинокарбо-

Відзначимо, що при ВЕРХ-МС аналізі т/2 ніл)аміно|метил|циклогексанкарбонової кислоти 350,1 відповідає цільовому біциклічному продукту (95мг, 0,286ммоль, 1,О0екв., |Мигрпу, А. М. еї аї.,». 9Н-флуорен-9-ілметиловому ефіру (За5, бак) 3- Ат. Спет. бос, 114, 3156-3157, 19921) і суміш на- оксо-гексагідрофуро|3,2-б|Іпірол-4-карбонової кис- грівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником лоти (19). протягом 90 хвилин. Додавали хлороформ (5О0мл) і органічний шар промивали НСІ (50мл, УрН3З), су- Приклад 3. (За5, бак) 4-трет-бутил-М-(П15-(4- шили (Ма»бОй) і упарювали у вакуумі, одержуючи гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- неочищену конструкцію білдінг-блок-лінкер (21) у гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід вигляді безбарвної смоли. Вихід 172мг, аналітична

ВЕРХ: 2 піки КІ-16,477 і 18,512 хвилини (цис/транс геометричні ізомери). ВЕРХ-МС (2 Х УФ піки з

К-7,75 і 8,2 хвилини, 547,3 |МеНІ", 569,3

ІМ-Ма|). Неочищений (21) використовували без- посередньо для навантаженої конструкції. Відпо- відно до загальних подробиць, приведених для схеми 2, необхідну конструкцію білдінг-блок-лінкер (21) приєднували до твердої фази, одержуючи навантажену конструкцію білдінг-блок-лінкер (22) у такий спосіб:

Конструкцію білдінг-блок-лінкер (21) (0,26бммоль), гексафторфосфат 2-(1Н- бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (НВТИ, 98,6бмг, О,26ммоль), гідрат 1- - Й о Й гідроксибензотриазолу і (НОВТ, 39,вмг, Ме и 15,89 хвилини (2909), ВЕРХ 0, 26бммоль) розчиняли в диметилформаміді (Змл) і Приклад 4. (за5, вав) М-18-(4- додавали М-метилморфолін (МММ, 58мкл, Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 0О,52ммоль). Після попередньої активації протягом гексагідрофуро|3,2-б|пірол-4-іл)етил|-5-тіофен-2- хвилин додавали носії у формі шестірні з віль- ілнікотинамід ним аміном (72Хх1,2мкмоль) з наступним додаван- ням диметилформаміду (5,5мл) і залишали на ніч.

Відпрацьований розчин для конденсації потім до- давали до краунів з вільним аміном (10х1О0мкмоль) і залишали на ніч. Стандартне промивання й ана- ліз указували на кількісне навантаження. Відповід- но до загальних подробиць, приведених для схеми 2, необхідну навантажену конструкцію білдінг- блок-лінкер (22) обробляли на твердій фазі в такий спосіб:

Навантажену конструкцію (22) перетворювали і в зразок прикладу 1 - (Зам, ба) Мм-(15-(4- гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-5|пірол-4-іл)у етил|бензамід за допомогою стандартного зняття Етос захисної ВЕРХ чЧ-11,12 хвилини (29090), ВЕРХ-МС групи і наступного зшивання з Етос-ТуУ(ОВий)-ОН, 478,2 |ІМУНІ а потім з бензойною кислотою. Неочищений зразок Приклад 5, (За5, бак) (15-(4-Гідроксибензил)- розщеплювали й аналізували (дивись загальні 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4- методики). ВЕРХ РІ-10,15 хвилини (29595), ВЕРХ- іл)етиліамід 2-піридин-З-ілтіазол-4-карбонової ки-

МС 395,1 (МАНІ. слоти

Наступні приклади (2-82) одержували так, як описано в прикладі 1, конденсуючи з необхідними реагентами з одержанням молекули з повною до- вжиною.

Приклад 2. (За5, бак) (15-(4-Гідроксибензил)- 2-оксо2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- іл)етиліамід біфеніл-4-карбонової кислоти

ВЕРХ РІ-8,58 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 479,2

ІМЖНг

Приклад 6. (За5, бак) М-(15-(4-

Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил|-4-тіофен-2- . ілбензамід

ВЕРХ Р -14, 94-15,46 хвилини (29095), ВЕРХ-

МС 471,2 (МАНІ!

ВЕРХ ВІ-17,45-18,62 хвилин (» 9095), ВЕРХ-

МС 401,2 (МАНІ:

Приклад 10, (За5, бак) Мм-ІЗ-метил-1-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутил|-4- феноксибензамід

ВЕРХ -14,77-15,31 хвилини (29095), ВЕРХ- їх " й і ' с

МС 477,2 (МАНІ: І | й . ! у.

Приклад 7. (Зав, бак) М-І15-(4- во я дх ' й

Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуро|3,2-р|пірол-4-іл)етил|-4- ВЕРХ Ві-17,26-18,38 хвилин (290965), ВЕРХ- трифторметоксибензамід МС 437,2 (МАНІ

Приклад 11. (За5, бак) М-ІЗ-метил-1-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|Іпірол-4-карбоніл)бутил|-3- феноксибензамід гучну ваша?

ВЕРХ (-14,68 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 479,2 (МАНІ: ВЕРХ в-17,34-18,52 хвилин (79095), ВЕРХ-

Приклад 8. (Заб5, бак) (З-метил-1-(3-оксо- МО 437,2 (МАНІ гексагідрофурої/3,2-б|Іпірол-4-карбоніл)бутил|амід Приклад 12. (За5, бак) 4-Бром-Мм-|З-метил-1- біфеніл-4-карбонової кислоти (З-оксо-гексагідрофурої3,2-Б|пірол-4- карбоніл)бутил|бензамід ою умов.

ВЕРХ в1-16,90-18,04 хвилин (79095), ВЕРХ- ВЕРХ (-14,81 хвилини (29095), ВЕРХ-МС

МС 421,3 (МАНІ: 423,2/А425,2 (МАНІ

Приклад 9. (За5, бак) 4-трет-бутил-М-І(3- Приклад 13. (Заб5, бак) 3-бром-М-|З-метил-1- метил-1-(3-оксо-гексагідрофуро|З3,2-б|пірол-4- (З-оксо-гексагідрофуроїЇ3,2-б|пірол-4- карбоніл)бутил|бензамід карбоніл)бутил|бензамід ом 9,

ВЕРХ в-14,85-16,20 хвилин (79095), ВЕРХ-

МС 423,2/425,2 МАНІ"

Приклад 14. (За5, бак) 4-ізопропіл-М-ІЗ-метил- . 1-(З-оксо-гексагідрофурої3,2-5|пірол-4- ї карбоніл)бутил|бензамід і У

ВЕРХ в-16,49-18,34 хвилин (79095), ВЕРХ-

Ме 4272 (МАНІ:

Приклад 18. (За5, бак) Мм-ІЗ-метил-1-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутил|-4- оксазол-5-ілбензамід

ВЕРХ в-16,41-17,65 хвилин (79095), ВЕРХ-

Ме 387,2 (МАНІ:

Приклад 15. (За5, бак) мМ-|ІЗ-метил-1-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутил|-4- вінілбензамід - Ф нт (Я н С

ВЕРХ (-12,79 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 412,2 МАНІ"

Приклад 19. (За5, бак) (|З-метил-1-(3-оксо-

ВЕРХ чЧ-14,63 хвилини (29095), ВЕРХ-МС гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-карбоніл)бутилі|амід 3711 (МН 2-фенілтіазол-4-карбонової кислоти

Приклад 16. (За5, бак) 4-імідазол-1-іл-М-|3- метил-1-(3-оксо-гексагідрофуро|З3,2-б|пірол-4- карбоніл)бутил|бензамід - и и

ВЕРХ в-16,41-17,80 хвилин (79095), ВЕРХ- - о Й МС 428,2 (МАНІ. м ВІ-9,20 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 411,2 Приклад 20. (за5, баб) (З-метил-1-(3-оксо-

Приклад 17. (За5, вав). М-ІЗ-метил-1-(3-оксо- п ков дрофурогься ві пірол-т карбоніл)бутиліамід гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутил|-4- фенілтіофен-2-карбонової кислоти шо Суд Ю»

ВЕРХ Рї-16,9 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 4272 (МАНІ

Приклад 21. (Заб5, бак) (|З-метил-1-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутил|амід хінолін-б-карбонової кислоти и ! че і Фу ВЕРХ -10,22 хвилини (29095), ВЕРХ-МС . І 429,2 (МАНІ се ; м - Приклад 25. (За5, бак) Мм-ІЗ-метил-1-(3-оксо- с гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутил|-4- трифторметоксибензамід

ВЕРХ РЧ-9,08 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 396,2

МН"

Приклад 22. (За5, бак) мМ-|ІЗ-метил-1-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутил|-4-

І1,2,3Ігіадіазол-4-ілбензамід ; Ф і : що

З н г

Ф 4 і т І и и ж (Я ГІ | Ф ВЕРХ Р-16,90-18,534 хвилин (29095), ВЕРХ- и й : Ме 429,2 (МАНІ р. Юа г. Приклад 26. (За5, бак) 4-трет-бутил-М-(П1 5-(3-

Фе гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

Й гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-іл)уетил|бензамід

ВЕРХ Рї-13,1 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 429,2 (МАНІ

Приклад 23. (Заб5, бан) М-ІЗ-метил-1-(3-оксо- гексагідрофурої|З,2-5|пірол-4-карбоніл)бутил|-5- тіофен-2-ілнікотинамід

З ВЕРХ -16,14-17,02 хвилин (29095), ВЕРХ- . р : / МС 451,2 (МАНІ 4 ' Приклад 21. (За5, бак) М-І15-(3-

Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

ВЕРХ Р-13,24 хвилини (29090), ВЕРХ-МС гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)уетил|-4-тіофен-2- 428,2 МАНІ" ілбензамід

Приклад 24. (Заб5, бак) (|З-метил-1-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутил|амід 2-піридин-3-ілтіазол-4-карбонової кислоти

ВЕРХ І-7,38 хвилини (29595), ВЕРХ-МС 404,2

ВЕРХ -15,31-16,07 хвилин (29095), ВЕРХ- (Мен

МО 477,2 (МАНІ Приклад 31. (За5, бак) (З-метил-1-(3-оксо-

Приклад 28. (Заз, бак) 4-трет-бутил-М-П 5-(4- гексагідрофуро|(3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутиламід фторбензил)-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- морфолін-4-карбонової кислоти

БІпірол-4-іл)етил|бензамід

М

ВЕРХ-МС 354,2 МАНІ.

ВЕРХ в-18,37-19,63 хвилин (29095), ВЕРХ- Приклад 32. (Зав, бак) и З-циклогексилметил-

МС 453,1 (МАНІ: 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуро|3,2-Б|пірол-4-

Приклад 29. (За5, вав) М-115-(4-Фторбензил)- іл)етиліамід морфолін-4-карбонової кислоти 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- іл)етилІ-4-тіофен-2-ілбензамід обл» и

ВЕРХ-МС 394 2 (МАНІ. о Приклад 33. (За5, бак) | 15-бензил-2-оксо-2-(3-

ВЕРХ гче17,45-18,59 хвилин (59095), ВЕРХ- оксо-гексагідрофуро|3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід

МО 479,2 (МАНІ | морфолін-4-карбонової кислоти

Приклад 30. (Зав, бан) (1 5-(4-гідроксибензил)- 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- іл)етиліамід морфолін-4-карбонової кислоти

ВЕРХ (-10,07 хвилини (29595), ВЕРХ-МС дихлорметаном (5мл, потім 10мл), який відкидали. 3881 (МАНІ. Водний шар підкисляли 1М соляною кислотою

Приклад 34. (245, За5, бак) 4-(2-бензилокси- (1Омл), потім екстрагували дихлорметаном

З-(циклогексил|протоноїл)тетрагідрофурої|3,2- (2х10мл). Утримуючий дихлорметан шар сушили

Б|пірол-3-он. (Ма505) і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок (0,55г) розчиняли в диметилформаміді (Змл), потім охолоджували до О0"С, після чого додавали гідрид натрію (190мг 6095-ної дисперсії в олії, 4,75мМмоль).

Суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім додавали зв'язаний з полімером ізоціанат (З8Омг, 2 ммольМг"). Суміш перемішували протягом 2 го- дин при температурі навколишнього середовища, потім виливали у воду (15мл). Додавали 1М соля- ну кислоту (1О0мл), потім продукт екстрагували ди- хпорметаном (2х10мл), сушили (Маг5Ой) і розчин- ник видаляли у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю мета-

ВЕРХ ВІ-17,5-19,7 хвилини (9095), ВЕРХ-МС нол:дихлорметан 01 -з 1:20. Придатні фракції 372,4 Ме НІ", 390,3 (МЕН 18Г. поєднували і розчинники видаляли у вакуумі, оде- (а) ! Одержання 3-циклогексил-25- ржуючи 2к5-бензилокси-3-циклогексилпропіонову гідроксипропіонової кислоти (Сполука (25) схема кислоту у вигляді безбарвної олії, вихід. 41мг 4) зе 70). Й шо й

Розчин нітриту натрію (12,1г, 175ммоль) у воді ВЕК ви (бдиний основний лік в те З та (40мл) додавали по краплях до суспензії гідрату, ІРМеМаї) 2 МАНІ, 2852 |Мемар, 547,3 що перемішується, (5)- а- й , аміноциклогексанпропіонової кислоти (5г, «Н (400МГц, СОСіз при 298К); 0,72-1,03 (2Н, 26,5Мммоль) у 0,5М сірчаної кислоти (120МЛ, циклогексан, м), 1,08-1,38 (ЗН, циклогексан, м), боммоль) при 02С протягом 1,5 годин. Суміш за- 1,45-1,93 (6Н-2 Нр, циклогексан, м), 3,93-4,18 (1Н р, лишали нагріватися до температури навколишньо- ОСНО), 4,354,53 (ТА, СНО, д, У-11,52Гц), 4,68- го середовища протягом 20 годин. Продукт екстра- 4,88 (1Н СНО, Д, 9-11,54ГЩ), 7,20-7,47 (ЗН, АН, гували діетиловим ефіром (2х25мл), потім ефірні м), 9,36 (1Н, ОН, ушир, с), шари промивали насиченим водним розчином Сполуку (26) зшивали в стандартних умовах з хпориду натрію (2х25мл), сушили (Маг2504) і роз- навантаженою конструкцією білдінг-блок-лінкер, чинники видаляли у вакуумі. Залишок (5,3г) перек- да 34 розщеплювали, одержуючи сполуку прикла- ристалізовували із суміші діетилового ефіру й (10мл) і гептану (25мл), одержуючи 3З-циклогексил- Приклад 35. (Зав, бак) ПА 25-гідроксипропіонову кислоту у вигляді білої бензипсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- твердої речовини, вихід 2,4г, (5396). гексагідрофуро|3,2-р|пірол-4-іл)етил|амід морфо- 5Зн (400МГЦ, СОСІз при 298К), 0,89-1,35 (5Н, м) лін-4-карбонової кислоти ії 1,51-1,86 (7Н, м) (ОСНеСН» і циклогексил), 4,32 (ІН, ОСНОН;», м). (5) Одержання 2к5-Бензилокси-3- циклогексилпропіонової кислоти (Сполука (26) схема 4)

Гідрид натрію (265мг 6095-ної дисперсії в олії, 6б,бммоль) додавали в два прийоми до суміші, що перемішується, З-циклогексил-25- гідроксипропіонової кислоти (0,52г, З,Оммоль), диметилформаміду (5мл) і дихлорметану (5мл) при 0"С протягом 5 хвилин. Суміш перемішували при 0"С протягом 5 хвилин, потім при температурі навколишнього середовища протягом 45 хвилин.

Додавали бромистий бензил (0,45мл, 3,9ммоль), потім суміш перемішували протягом 1 години, піс- ля чого додавали диметилформамід (5мл). Після ВЕРХ К(е12,15 хвилини (29595), ВЕРХ-МС перемішування протягом 4 годин додавали йодид 434 1 (МАНІ. калію (50мг, 0, Зммоль). Суміш перемішували про- Приклад 36. (За5, бак) Мм-ІЗ-метил-1-(3-оксо- тягом 20 годин, потім нагрівали при 557С протягом гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- 1 години, потім залишали охолоджуватися до тем- карбоніл)бутил|бензамід ператури навколишнього середовища і виливали у воду (15мл). Додавали насичений водний розчин хлориду натрію (5мл), потім суміш екстрагували

- ? шу

ВЕРХ -12,43 хвилини (29595), ВЕРХ-МС " 345,2 (МАНІ. - о .

Приклад 37. (Зав, бак) М-Г в- 379 Мене. 12,85 Хвилини (9036), ВЕРЖ-МО бензипсульфаніпметил-2-оксо-2-(3-0Ксо- Приклад 40. (Заб5, бак) (15-циклопентилметил- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл/етил|бензамід 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуро|3,2-бІпірол-4- «ав іл/уетиліамід фуран-3 -карбонової кислоти

Ф; й ВЕРХ (-13,23 хвилини (29595), ВЕРХ-МС

ВЕРХ -15,09 хвилини (29575), ВЕРХ-МС приклад 41. (аб, бак) /Мч1544- 12 приклад 38 (заб вав) М-18- Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гекоагідрофурої3,2-піІпірол-яіл)етилі я: гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-іл/етил|бензамід фенілацетамід

Ф й . й н '

ВЕРХ (-15,63 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 385,3 (МЕНІ, 791,3 (гМ.-Мар". ВЕРХ -10,71 хвилини (29595), ВЕРХ-МС

Приклад 39. (За5, бак) М-П15-бензил-2-оксо-2- 4091 І МАНІ. (З-оксо-гексапдрофуро|3,2-Б|пірол-4- Приклад 42. (Заб5, баг) М-ІЗ-метил-1-(3-оксо- іл)етил|бензамід гексагідрофурої3,2-Б|пірол-4-карбоніл)бутил|-2- фенілацетамід я я Ф ф 4 іх

ОД у г : За ; щ я |: ' 8 н й

ВЕРХ Ч-13,00 хвилин (29595), ВЕРХ-МСО 359,2 у

ІМЕНІ. - о -

Приклад 13. (зав, вав) Мчв- мк Е-13,2 хвилини (29095), ВЕРХ-МСО 393,2 бензипсульфанілу ет ла оксо а (ВОК: Приклад 46. (За5, бак) (15-(4-Гідроксибензил)- гексагідрофуро|3,2-БІпірол-4-іл)етилі 2- 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- фенілацетамід іл)етиліамід фуран-З-карбонової кислоти (Ж,

ЕК о, - 439 МЕНЕ. 15,53 хвилини (29090), ВЕРЖ-МО ВЕРХ ВІ-8,65 хвилини (29596), ВЕРХ-МС 385,2 ' ' ме. ІМЕН. иклогекси метил док око Шк Приклад 47. (Заз5, бак) С металї в'окоо: гексагідрофурої/3,2-б|пірол-4-іл)етил|-2- уран от оніл)бутиліамід фенілацетамід ур р

ВЕРХ К(-10,95 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 335,1 (МАНІ, 357,1 |МАМаг.

ВЕРХ Ме-18,5 хвилини (29095), ВЕРХ-МСО 399,2 Приклад АВ. (Зав, вав) М 1в-

ІМЕНІ. бензилсульфанілметил-2оксо-2-(3-оксо-

Приклад 45. (За5, бак) М-/15-бензил-2-оксо-2- гексагідрофуро|3,2-б|пірол-4-іл)етиліамід фуран-3- (З-оксо-гексагідрофуро|З,2-б|пірол-4-іл)етил|-2- карбонової кислоти фенілацетамід

ВЕРХ -14,07 хвилини (29595), ВЕРХ-МС 377,3 (МАНІ.

Приклад 52. (Заз5, бак) (15-(4-Гідроксибензил)- 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4- іл)етиліамід тіофен-З-карбонової кислоти я

ВЕРХ Рї-13,68 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 415,1 (МАНІ.

Приклад 49. (Заз5, бак) (15-циклогексилметил- 2-оксо-2(3-оксо-гексагідрофурої3,2-БІ пірол-4- . іл)етил|амід фуран-3-карбонової кислоти ВЕРХ -11,75 хвилини (29595), ВЕРХ-МС 401,3 (МАНІ.

Приклад 53. (За5, бак) (ІЗ-метил-15-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутилІамід тіофен-З-карбонової кислоти и ни

ВЕРХ Рї-14,39 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 375,2 (МАНІ, 771,3 (2гМ-Ммаг.

Приклад 50. (За5, бак) (15-бензил-2-оксо-2-(3- - о Й оксо-гексагідрофуро|3,2-б|пірол-4-іл)етилІіамід. фу- щу тімені зум (29095), ВЕРХ-МС ран-З-карбонової кислоти Приклад БА, (зав, вав) в-

Шк бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- я т гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етиліамід тіофен- й . З-карбонової кислоти

Ф

ВЕРХ Рї-11,51 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 369,1 (МАНІ.

Приклад 51. (За5, бак) (15-циклопенталметил- 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- іл)етилІіамідтіофен-З-карбонової кислоти

ВЕРХ Р-14,51 хвилини (? 9595), ВЕРХ-МС 431,1 (МАНІ".

Приклад 55. (Зав, бак) | 15-циклогексилметил- 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4- іл)етиліамід тіофен-З-карбонової кислоти я а (Ж я» ( нн с і ї . е

ВЕРХ Р-15,11 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 391,1 (МАНІ", 803,3 (2М-Ммаг. ВЕРХ -11,72 хвилини (29095), ВЕРХ-МС

Приклад 56. (За5, бак) (15-бензил-2-оксо-2-(3- 423,2 МАНІ". оксо-гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-іл)етиліамід ті- Приклад 59. (Заб5, бак) М-ІЗ-метил-1-(3-оксо- офен-3-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутил|-3- фенілпропюнамід

ВЕРХ ч-12,27 хвилини (29595), ВЕРХ-МС ВЕРХ і-13,46 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 385,1 (МаАНІ", 407,1 |(Ме-Ма)", 791,2 (2М-Маг". 3731 ІМАНГ, 767,3 (2М--Ма/".

Приклад 57. (За5, бак) ІЗ,З-диметил-1-(3-оксо- Приклад бо. (за5, вав) М-(тВ- гексагідрофурої3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутил|амід бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- фуран-З-карбонової кислоти гексагідрофурої3,2-Б|пірол-4-іл)етил/|-3- фенілпропіонамід

Бо»,

ВЕРХ -12,50 хвилини (29595), ВЕРХ-МС 349,2 (МАНІ.

Приклад 58. (За5, бак) М-(15-(4-

Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ВЕРХ К(-16,22 хвилини (29090), ВЕРХ-МС гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4-іл)етил|-3- 453,2 (МАНІ, 475,0 |МА-Ма/|". фенілпропіонамід Приклад 61. (За5, бак) М-(15- циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|пірол-4-ілуетил|-3- фенілпропіонамід

ВЕРХ -13,10 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 451.1 МАНІ», 923,2 |(2М-Маї".

Приклад 65. (За5, бак) (|З-метил-15-(3-оксо- гексагідрофурої|3,2-5|пірол-4-карбоніл)бутилІамід й Ф бензо(бІгіофен-2-карбонової кислоти " : (У (З

ВЕРХ-МС 413, 2 МАНІ". й : ч Рв ой

Приклад 62. (Заб5, бак) М-(15-бензил-2-оксо-2- й й ; и : (З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етил|-3- х. ' ; й фенілпропіонамід - у ий ВЕРХ -15,62 хвилини (29095), ВЕРХ-МС

В 401,1 (МАНІ", 823,2 |(2М-Маї".

М й Приклад 66. (Зав, бак) М в- ч бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- , . гексагідрофурої3,2-б|пірол-4- ' і іл)етиліамідбензо|бІгіофен-2-карбонової кислоти і | і

ВЕРХ Р-16,68 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 407,2 (МАНІ, 835,2 |(2М-Маї".

Приклад 63. (За5, бак) |З,З-диметил-1-(3- " оксогексагідрофурої3,2-5|пірол-4- ! | , карбоніл)бутилі|амід тіофен-З-карбонової кислоти т ті

ВЕРХ -17,47 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 481,1 (МАНІ", 983,2 |(2М--Маї".

Приклад 67. (Заз5, бак) (15-циклогексилметил- г 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ3,2-б|пірол-4- іл)етиліамідбензо|бІгіофен-2-карбонової кислоти

ВЕРХ Рї-13,24 хвилини (29595), ВЕРХ-МС 365,2 (МАНІ. .

Приклад 64. (Заз5, бак) (15-(4-Гідроксибензил)- 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4- » іл)етиліамідбензо((б|тіофен-2-карбонової кислоти ! Ф у ВЕРХ -18,15 хвилини (29095), ВЕРХ-МС - 441,2 МАНІ", 903,2 |(2М--Маї". ! | ч Приклад 68. (За5, бак) (15-бензил-2-оксо-2-(3- у. я оксо-гексагідрофурої|З3,2-б|пірол-4-іл)етил|амід с | и | бензо|б|гіофен-2-карбонової кислоти

Ф

7 с) в с олію,

ВЕРХ -15,58 хвилини (28595), ВЕРХ-МС Ш 435,1 (Ман, 891,2 |(2МмА-Маг. тво хвилини (906), ВЕРЖ-МО

Приклад 69. (Заз, бак) П5-(4-Гідроксибензил)- Приклад 72. (За5, вав) (15-циклогексилметил- 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуро|3,2-БІпірол-4- 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЗ 2-0Іпірол-4- іл)етиліаміднафталін-1-карбонової кислоти іл)етилі амід нафталін-1-карбонової кислоти (1 Ф: ( К Кк

ВЕРХ (-17,45 хвилини (29095), ВЕРХ-МС

ВЕРХ К(-12,42 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 435,2 МАНІ", 891,4 |2МАМар". 445,1 (МЕНІ, 911,3 (гМ.-Ма)". Приклад 73. (Заб5, ваг) (13-бензил-2-оксо-2-(3-

Приклад 70. (Заз, бак) (|З-метил-1-(3-оксо- оксо-гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етилІіамід на- гексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-карбоніл)бутил|амід фталін-1-карбонової кислоти нафталін-1-карбонової кислоти . й Ї ( і Ф о ( Со і (З Фе ви з

І і ; й ш о, -

ВЕРХ В-14,81 хвилини (58596), ВЕРХ-МС ВЕРХ -15,17 хвилини (29095), ВЕРХ-МС

Й Й 429,1 (МАНІ, 879,3 (2М-Маг. 395,2 (МеАНІ", 811,3 (г М-Ммаг. Приклад 74. (8 за5 вав) 1- бензипсульфанілметил-о-сксо 2-(3-оксо. Пе циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- псу. й й й Я гексагідрофурої3,2-б|пірол-4-іл)етиловий ефір гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпірол-4-іл)іетиліаміднафталін- морфолін-4-карбонової кислоти 1-карбонової кислоти водним розчином хлориду натрію (1О0мл), сушили

ВЕРХ-МС 395,2 (МАНІ", 811,4 (2М-А-Маї". (Мо9505) і розчинник видаляли у вакуумі, одержую- (ах) Одержання метилового ефіру /"3- чи 1-карбокси-25-циклогексилетиловий ефір мор- циклогексил-25-гідроксипропіонової кислоти. фолін-4-карбонової кислоти у вигляді білої твердої (Сполука (32), схема 6). речовини, вихід 0,11м (10095 з розрахунку на скла-

Триметилсилілхлорид (1,73мл, 14,О0ммоль) дний ефір). ТШХ (єдина пляма, К-0,20, мета- додавали по краплях до розчину, що перемішуєть- нол:дихлорметан 1:9), ВЕРХ-МС (єдиний основний ся, З-циклогексил-25-гідроксипропіонової кислоти пік з -7,614 хвилини, 286,2 (Мені, 287,2 (сполука (25), 1,31г, 7,бммоль) у метанолі (З5мл). ІМЖ2НІ, 593,3 |(2М--Маї").

Суміш перемішували при кімнатній температурі зн (400МГц, СОСІз при 298К); 0,75-1,00 (2Н, протягом 20 годин, розчинники видаляли у ваку- СН» (циклогексан), м), 1,02-1,28 (4Н, СН?» (циклоге- умі, одержуючи в залишку блідо-жовту олію ксан), м), 1,33-1,46 (1Н, СН (циклогексан), м), 1,50- (1,38г). Неочищену олію очищали хроматографією 1,79 (6Н, СНег (циклогексан), м), 3,28-3,73 (8Н, на силікагелі з використанням градієнтного елюю- СснНгОосН» і СНгМСН», м), 4,92-5,02 (1Нес, м), 5,99 вання сумішшю н-гептан:етилацетат (4:1). Придат- (ІН, ОН, ушир. с). ні фракції поєднували і розчинники видаляли у Сполуку (33) зшивали в стандартних умовах в вакуумі одержуючи метиловий ефір /3- навантаженій конструкції білдінг-блок-лінкер (22), циклогексил-25-гідроксипропіонової кислоти у ви- потім розщеплювали, одержуючи сполуку прикла- гляді безбарвної олії, вихід 1,26м (8995). ВЕРХ-МС ду 74. (Єдиний основний пік з КІ-7,43 хвилини, 187,14 Приклад 75. (За5, баг) 4-(2-(4-трет-

ІМЕНІ, 395,2 (гМ--Ма)). бутилбензилсульфаніл)-4- зН (400МГц, СОСІз при 298К); 0,84-1,04 (2Н, метилпентаноїлі|тетрагідрофурої3,2-б|пірол-3-он

СН» (циклогексан), м), 1,09-1,36 (ЗН, СН» (циклоге- ксан), СН (циклогексан), м), 1,45-1,77 (7Н, СН?» (ци- клогексан), СН (циклогексан), м), 1,80-1,90 (1Нр,

М), 2,72 (1Н, ОН, д, 9У-5,99 Гу), 3,80 (ЗН, СНЗО, с), 4,20-4,31 (ІНо., м). (5) Одержання і-карбокси-2- циклогексилетилового ефіру морфолін-4- карбонової кислоти (Сполука (33), схема 6)

Розчин фосгену (33,бмл, 2095 в толуолі) дода- вали до метилового ефіру З-циклогексил-25- гідроксипропіонової кислоти (сполука (32), 0,7г, 4,0З3ммоль) з наступним додаванням 6 крапель диметилформаміду. Суміш перемішували при те- мпературі навколишнього середовища протягом ВЕРХ КІ-21,3-23,4 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 16 годин, потім розчинники видаляли у вакуумі. 404,4 (МАНІ.

Залишок піддавали азеотропній відгонці з толуо- (ад Одержання 2Е-бром-4-метилпентанової лом (З3х20мл) і розчиняли в безводному дихлорме- кислоти (Сполука (28), схема 5) тані (1їмл). Розчин охолоджували до 0"С, потім Розчин нітриту натрію (5,1г, 7Зммоль) у воді додавали морфолін (0,86бг, 9,85ммоль). Суміш пе- (І5мл) додавали по краплях при 0"С протягом 5 ремішували протягом 2 годин, потім розподіляли годин до суміші Ю-лейцину, що перемішується, між дихлорметаном (ЗОмл) і 0,5М соляною кисло- (8,75г, б7ммоль), броміду калію (29,75г, 0,25моль) і тою (ЗОмл). Утримуючий дихлорметан шар проми- концентрованої сірчаної кислоти (8,бмл) у воді вали насиченим водним розчином гідрокарбонату (100мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин натрію (ЗОмл), насиченим водним розчином хло- при 0"С, потім протягом 20 годин при температурі риду натрію (ЗОмл), сушили (Маг5О4) і розчинник навколишнього середовища. Продукт екстрагува- видаляли у вакуумі. Залишок очищали хроматог- ли діетиловим ефіром (2х150мл), потім об'єднані рафією на силікагелі, елююючи сумішшю етилаце- ефірні шари промивали насиченим водним розчи- таттептан 1:1. Придатні фракції поєднували і роз- ном хлориду натрію (2х100мл), сушили (Мазо») і чинники видаляли у вакуумі, одержуючи в залишку розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали 2-циклогексил-1-метоксикарбонілетиловий ефір флеш-хроматографією на силікагелі з використан- морфолін-4-карбонової кислоти (0,13г, 10905) у ви- ням градієнтного елюювання сумішшю мета- гляді олії. До охолоджуваного крижаною водою нол:дихлорметан 1:50 -» 1:20. Придатні фракції розчину 2-циклогексил-1- поєднували і розчинники видаляли у вакуумі, оде- метоксикарбонілетилового ефіру морфолін-4- ржуючи в залишку 2Р-бром-4-метилпентанову карбонової кислоти (110мг, 0,367ммоль) в діоксані кислоту (28) у вигляді безбарвної олії, вихід 1,60г, (1,5мл) додавали розчин моногідрату гідроксиду (12,395). ТШХ (єдина пляма, 0,2, мета- літію (17,5мг, 0,418ммоль) у воді (0,7бмл). Суміш нол:дихлорметан-1:20). Додатково одержували перемішували при температурі навколишнього другу порцію (5,2г, 4095) злегка забрудненого про- середовища протягом 1 години, потім розбавляли дукту. водою (1Омл). Водний шар екстрагували діетило- зН (400МГуц, СОСІз при 298К); 0,95 і 0,99 (оби- вим ефіром (2х1О0мл), який відкидали, потім шар два ЗН, СНазСН, д, -6,55Гц), 1,77-1,89 (1Н, підкисляли до рН-:2 6М соляною кислотою. Про- СНЗСН, м), 1,93 (2НВ, м), 4,31 (Но, т, 9У-7,7Гц), 9,3 дукт екстрагували діетиловим ефіром (2х10мл), (ІН, СОН, ушир. с). потім об'єднані ефірні шари промивали насиченим

(5) Одержання 25-(4-трет- Суміш перемішували протягом 5 годин при 0"С, бутилбензилсульфаніл)-4-метилпентанової кисло- потім протягом 16 годин при температурі навко- ти (Сполука (30), схема 5) лишнього середовища. Продукт екстрагували діе-

Розчин 2К-бром-4-метилпентанової кислоти тиловим ефіром (4х20мл), потім об'єднані ефірні (сполука (28), 1,1г, 5бммоль) і (4-(трет- шари промивали насиченим водним розчином бутил)феніл)метантіолу (1,0г, 5,бммоль) в диме- хлориду натрію (2х50мл), сушили (Ма5О»4) і роз- тилформаміді (15мл) продували струмом азоту чинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали протягом 5 хвилин, потім охолоджували до 0"С. хроматографією на силікагелі з використанням

Додавали по краплях протягом 1 хвилин триети- градієнтного елюювання сумішшю мета- ламін (0,79мл, 5,7ммоль), потім суміш перемішу- нол:дихлорметан 1:50 -» 1:20. Придатні Фракції вали протягом двох днів при температурі навко- поєднували і розчинники видаляли у вакуумі, оде- лишнього середовища. Розчинники видаляли у ржуючи вакуумі і залишок очищали флеш-хроматографією (В)-о-бромциклогексанпропіонову кислоту у на силікагелі з використанням градієнтного елюю- вигляді блідо-жовтої олії, 0,374г, (2795). ТШХ (єди- вання сумішшю метанол:дихлорметан 0:1 -» 1:20. на пляма, К-0,45, 1095 метанолу в дихлорметані),

Придатні фракції поєднували і розчинники вида- ВЕРХ-МС (єдиний основний пік з КІ-8,88 хвилини, ляли у вакуумі, одержуючи залишок, що очищали 2341/2361 (МАНІ, 2572/2592 |Ма-Ма|). флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 5Н (400МГЦц, СОСІз при 298К); 0,83-1,88 (11Н, сумішшю етилацетат.тептан 2:5. Придатні фракції СН (циклогексан), СНо (циклогексан), м), 1,89-2,05 поєднували і розчинники видаляли у вакуумі, оде- (2НВ, м), 4,32-4,44 (1Нех, м). ржуючи 25-(4-трет-бутилбензилсульфаніл)-4- (б) Одержання 3-циклогексил-23-(фуран-2- метилпентанову кислоту (30) у вигляді безбарвної ілметилсульфаніл)пропіонової кислоти (Сполука олії, вихід 150мг, (995). ТШХ (єдина пляма, К-0,2, (41), схема 9) гептан:"етилацетат 5:2), аналітична ВЕРХ з основ- (В)-о-бромциклогексанпропіонову кислоту ним піком КІ-22,117 хвилини, ВЕРХ-МС (основний (0,37г, 1,58ммоль) і фуран-2-ілметантіол (0,18Гг, пік в УФ з КІ-11,072 хвилини, 317,2 |МаМа|"). 1,58ммоль) розчиняли в диметилформаміді (10мл) зН (400МГу, СОСІз при 298К); 0,70 і 0,85 (обид- і продували струмом азоту протягом 10 хвилин. ва ЗН, СНІСН, д, 9-6,3), 1,29 (9Н, (СНз)зсС, с), 1,44- Розчин охолоджували до 02С, потім додавали по 1,51 (ІН, СНІіСН, м), 1,62-1,75 (2Нр, м), 3,15-9,20 краплях протягом 1 хвилини триетиламін (0,22мл, (ІНо, м), 3,81 і 3,88 (обидва 1Н, 5СН;», д, 1,58ммоль). Суміш перемішували при 0"С протя- уЕ13,2Гц), 7,25-7,35 (АН, ароматичний). гом 30 хвилин, потім протягом 16 годин при тем-

Сполуку (30) конденсували в стандартних пературі навколишнього середовища. Розчинник умовах із завантаженою конструкцією білдінг-блок- видаляли у вакуумі і залишок очищали хроматог- лінкер (22), потім розщеплювали, одержуючи спо- рафією на силікагелі з використанням суміші ме- луку прикладу 75. танол:дихлорметан 1:100 як елюенту. Придатні

Приклад 76. (За5, бак) 4-І(З-циклогексил-23- фракції поєднували і розчинники видаляли у ваку- (фуран-2- умі, одержуючи // З-циклогексил-25-(фуран-2- ілметансульфоніл)пропіонілІтгетрагідрофурої3,2- ілметилсульфаніл)упропіонову кислоту (41) у ви-

БІпірол-3-он гляді світло-коричневої олії, вихід 142мг, (3390).

Аналітична ВЕРХ пік з МКІ-18,68 хвилини. ТШХ (єдина пляма, КІ-0,45, 1095 метанолу в дихлорме- тані), ВЕРХ-МС (єдиний основний пік з І-9,53 хвилини, 291,0 (Ма-Ма/"). зН (400МГц, СОСІз при 298К); 0,68-0,89 (2Н,

СнНег (циклогексан), м), 0,97-1,77 (11Н, СН (циклоге- ксан), СНг (циклогексан), м), 3,21-3,32 (1Но., т, я . я у7,79Гу), 3,69-3,79 (1Н, СНое5, д, У-14,79Гц), 3,84- и я дит ! ; 3,94 (1Н, СНе5, д, 9У-14,8Гц), 6,15-6,28 (2Н, фуран

М як ' Н-3 ї Н-4, д, 9У-27,34Гц), 7,30 (1Н, фуран Н-5, с). і. І гі з . й Сполуку (41) конденсували в стандартних й умовах з навантаженою конструкцією білдінг-блок- й лінкер (22). Проміжний навантажений тіоефір

Щ (1,2мкмоль носії у формі шестерень) окисляли м- олені В РМ (29095), ВЕРХ-МО хлорпербензойною кислотою (Беквів., 6595 реа- ' ! ! й гент, 1,6мг) в дихлорметані (200мкл) протягом 5 бротциклогексанпропіснової кислоти (К)-о- годин, з наступним стандартним промиванням і

Розчин нітриту натрію (0,45г, 6,5ммоль) у воді потім розщеплювали, одержуючи сполуку прикла (1,2мл) додавали по краплях при 07С протягом 4 Приклад 77. (За5, вак) 2в-циклогексилметил- годин до суміші, що перемішується, (РК)-о- 4-морфолін-4-іл-І-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- аміноциклогексанпропіонової кислоти (г, ріІпірол-4-іл)бутан-1,4-діон 5,8ммоль), броміду калію (2,3г, 19, 2ммоль) і кон- центрованої сірчаної кислоти (0,ббмл) у воді (7мл).

зн (400МГц, СОСІз при 298К); 0,77-0,90 (2Н,

СН» (циклогексан), м), 1,05-1,40 (4Н, СН?» (циклоге- ксан), м), 1,50-14,90 (7Н, СН (циклогексан),

СНга(циклогексан), м), 2,30-2,44 (2НБ, м), 2,64-2,77 (Не, м), 2,96-3,10 (1Н, ОН, ушир, с), 3,40-3,78 (8Н,

СнНгОосН»5» і СН2МСН», м).

Сполуку (36) конденсували в стандартних умовах з навантаженою конструкцією білдінг-блок- лінкер (22), потім розщеплювали, одержуючи спо- луку прикладу 77.

Приклад 78. (Заб5, бак) 4-(2-Біфеніл-З3-іл-4- металпентаноїл) тетрагідрофуроїЗ3,2-5|пірол-3-он.

ВЕРХ-МС 393,1 (М.е-НІ", 807,3 (2М--Ма)". (ад Одержання метилового ефіру 2к- циклогексилметил-4-морфолін-4-іл-4-оксо- бутанової кислоти.

До розчину 1-метилового ефіру, що перемішу- ється, 22-(циклогексилметил)бутандіонової кисло- ти (сполука (35), 1,0г, 4, 38ммоль) в диметилфор- маміді (1ІОмл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-

З-етилкарбодимід-НСІ (1,12г, 5,69ммоль), потім моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (0,87тг, 5,69ммоль) при 0"С в атмосфері аргону. Суміш перемішували протягом 25 хвилин, потім додава- ли по краплях протягом 71 хвилини морфолін ВЕРХ гче-19,09-20,76 хвилини (79095), ВЕРХ- (0,7мл, 8,7бммоль) і перемішування продовжували МО 378,4 (МЕНІ! І І І І при температурі навколишнього середовища про- (а) Одержання метилового ефіру біфеніл-З-іл- тягом 16 годин. Продукт екстрагували етилацета- оцтової кислоти (Сполука (38), схема 8) том (200мл), потім промивали 1,0М соляною кис- Концентровану сірчану кислоту (588мкл) до- лотою (3х100мл), насиченим водним розчином давали до розчину З-бромфенілоцтової кислоти гідрокарбонату натрію (3х100мл), водою (100мл), (1ог, 46,5ммоль) у метанолі (100мл). Суміш нагрі- потім насиченим водним розчином хлориду натрію вали при кип'ятінні зі зворотним холодильником (100мл), сушили (Мо50О5) і розчинник видаляли у протягом 1,5 годин і потім охолоджували до тем- циклогексилметил-4-морфолін-4-іл-4-оксо- ли при зниженому тиску, одержуючи залишок. За- бутанової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої лишок повторно розчиняли в діетиловому ефірі речовини, вихід 1,22г, (9495). ВЕРХ-МС (єдиний пік (500мл), промивали водою (2х100мл), насиченим з ВІ-7,91 хвилини, 298,1 (МеНІ", 617,3 (2ІМаМар). розчином солі (100мл), сушили (МозО»4) і потім (5) Одержання 2В-циклогексилметил-4- упарювали при зниженому тиску, одержуючи ме- морфолін-4-іл-4-оксо-бутанової кислоти (Сполука тиловий ефір З-бромфенілоцтової кислоти (36), схема 7). (10,65г). Метиловий ефір 3-бромфенілоцтової кис-

Розчин моногідрату гідроксиду літію (0,51г, лоти розчиняли в толуолі (117мл) потім додавали 12,18ммоль) у воді (27мл) додавали до розчину фенілборонову кислоту (6,8г, 55,69ммоль), з на- циклогексилметил-4-морфолін-4-іл-4-оксо- натрію (9Змл, 2М) і тетра- бутанової кислоти (1,21г, 4,0бммоль) в тетрагід- кіс(трифенілфосфін)паладію (1,6г, 1,41ммоль). рофурані (55мл) і метанолі (27мл) при 02С. Суміш Суміш перемішували протягом ночі, потім охоло- перемішували при температурі навколишнього джували до температури навколишнього середо- середовища протягом 1 години, потім розбавляли вища і додавали насичений водний розчин хлори- водою (100мл). Водний шар екстрагували діетило- ду амонію (100мл). Суміш екстрагували вим ефіром (2х50мл), який відкидали, потім шар етилацетатом (2х200мл), сушили (Маг5Ой4) і упа- підкисляли до рН-1-2 1М соляною кислотою. Про- рювали при зниженому тиску, одержуючи залишок. дукт екстрагували дихлорметаном (Зх5Омл), потім Флеш-хроматографія залишку на силікагелі (200г) об'єднані ефірні шари промивали водою (2х50мл), з використанням суміші етилацетаттептан (3:48) як насиченим водним розчином хлориду натрію елюенту давала метиловий ефір біфеніл-3- вакуумі, одержуючи залишок. Залишок очищали пляма в УФ, МКЕО,24, 1090 етилацетату в гептані), хроматографією на силікагелі з використанням аналітична ВЕРХ -19,55 хвилини, ВЕРХ-МС градієнтного елюювання сумішшю метанолгдих- (єдиний основний пік в УФ з РЧ-9,35 хвилини, лорметан 1:100 -» 3:100. Придатні фракції поєдну- 221.1 МЕН). вали і розчинники видаляли у вакуумі, одержуючи зн (400мМГгц, СОСІз при 298К) 3,76 (2Н, с, 2В-циклогексилметил-4-морфолін-4-іл-4- СНеСО»СН»), 3,77 (ЗН, с, ОСНз), 7,34-7,66 (9Н, м, оксобутанову кислоту (36) у вигляді білої твердої біфеніл-З-іл). ши речовини, вихід 0,82г, (7195), ВЕРХ-МС (єдиний пік (Б) Одержання біфеніл-З-іл-оцтової кислоти з ВІ-6,769 хвилини, 284.2 |(МаНІ", 589,2 (2М-Мар). До розчину метилового ефіру біфеніл-3- ілоцтової кислоти (11,43г, 50,57ммоль) у метанолі

(265мл) додавали воду (39мл), а потім моногідрат основний пік в УФ з КІ-10,15 хвилини, 269,1 гідроксиду літію (4,2г, 101,5ммоль). Суміш перемі- ІМАНІ», 291,1 |М-Макр). шували при температурі навколишнього середо- зн (400МГц, СОСІз при 298К); 0,93 (6Н, д, вища протягом 2 годин, потім органічний шар ви- У6,6ГЦ, 2 х СНз), 1,52-1,57 (1Н, м, 4-НІ), 1,71-1,76 даляли при зниженому тиску. Суміш підкисляли (ІН, м, 3-НІ), 1,97-2,05 (1Н, м, 3-Ні), 3,66 (1Н, т, розведеною соляною кислотою (1М, 8Омл), екстра- уЕ7,8Гц, 2Н)), 7,32-7,60 (9Н, м, біфеніл-З-іл). гували хлороформом (2х100мл), сушили (Мд5оа) і Сполуку (39) конденсували в стандартних упарювали при зниженому тиску, одержуючи бі- умовах з навантаженою конструкцією білдінг-блок- феніл-З-ілоцтову кислоту у вигляді білої твердої лінкер (22), потім розщеплювали, одержуючи спо- речовини, вихід 10,6г, (9995), аналітична ВЕРХ луку прикладу 78.

МКІ-І6,565 хвилини, ВЕРХ-МС (єдиний основний пік Приклад 79. (За5, бак) 4-метил-М-|З-метил-1- в УФ з ЕТ-7,91 хвилини, 213,1 МАНІ. (З-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-Б|пірол-4- зн (400МГц, СОСІз при 298К) 3,77 (2Н, с, карбоніл)бутил|бензамід

СНСОСсН»), 7,28-7,52 (9Н, м, біфеніл-З-іл). (с) Одержання 2К5-Біфеніл-3-іл-4-метилпент- 4-енової кислота

Розчин біфеніл-З-ілоцтової кислоти (7,0г,

ЗЗммоль) у безводному тетрагідрофурані (84мл) Я я додавали по краплях до розчину діїзопропіламіду | Ф літію (36,4мл, 2М розчин у гексанах) у безводному с ; ше Її тетрагідрофурані (84мл) при -78"С. Суміш зали- : ' Ї ! шали нагріватися до 0"С і перемішували протягом | ! ), хвилин. Суміш потім охолоджували до -78"С і о -нй й у швидко додавали З3-бром-2-метилпропен (4,97мл). й

Суміш перемішували протягом 1 години при -787С, ВЕРХ РІ-13,74-14,85 хвилини (29096), ВЕРХ- потім додавали воду (28мл) і органічний шар ви- Ме 359 2 ІМЕНІ. , , даляли при зниженому тиску. Потім суміш підкис- ' ! ляли соляною кислотою (ЄМ, 14мл), екстрагували (зок ідо етилацетатом (З3х100мл), сушили (Ма5О) і упарю- карбоніл)бутилібензамід ' вали при зниженому тиску, одержуючи залишок.

Флеш-хроматографія залишку на силікагелі (400г) з використанням суміші метанол:дихлорметан (3:97) як елюенту, давала забруднену 2-біфеніл-3- іл-4-метилпент-4-енову кислоту (8,3г). Флеш- ; хроматографія на силікагелі (400г) з використан- | Ф: ням суміші метанол: дихлорметан (1,5:98,5) дава- в | ; ю ла чисту 2-біфеніл-3-іл-4-метилпент-4-енову кис- (Я Н у лоту, вихід 5,27г, (6095), ТШХ (єдина пляма в УФ, і Я , 0,28, 595 метанолу в дихлорметані), аналітична Ж й ги

ВЕРХ Ч-19,99 хвилини, ВЕРХ-МС (єдиний основ- " - ний пік в УФ з КіІ-9,57 хвилини, 2671 (МАНІ). о «Н (400МГц, СОСІз при 298К); 1,765 (ЗН, с, Ме трун ний хвилини (29096), ВЕРХ- два т Зно зонд вів гу Приклад 81. (За5, бай) 4-трет-бутил-М-15-(4- , , Гу, 1), 3,92 (1Н, дд, У-6,61і 8,9 Гц, у 2-Н), 4,79 (2Н, д, 9-10,7Гц, 5-Н2), 7,30-7,62 (9Н, г, бромбензил)-2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2- біфеніл-З-іл). БІпірол-4-іл)етил|бензамід (а) Одержання 215-біфеніл-З-іл-4- метилпентанової кислоти (Сполука (39), схема 8) є.

Паладій-на-вуглеці (1095, З0Омг) додавали ссой порціями до розчину 215-біфеніл-З-іл-4- 7 метилпент-4-енової кислоти (1г, З,/6бммоль) в ета- У Й нолі (40мл) при 0"С. Потім вводили газоподібний з водень і суміш залишали нагріватися до темпера- : І тури навколишнього середовища. Суміш перемі- шували протягом 18 годин, потім видаляли во- с : у день, суміш фільтрували через целіт і каталізатор і з - І с промивали етанолом (40мл). Об'єднаний органіч- | ' ; ний фільтрат концентрували при зниженому тиску, я - ; у одержуючи залишок, що піддавали флеш- ч хроматографії на силікагелі (150г) з використан- ням суміші метанол:дихлорметан (1:99) як елюен- ту, одержуючи 2К5-біфеніл-3-іл-4-метилпентанову ВЕРХ в-18,40-19,10 хвилини (29095), ВЕРХ- кислоту, вихід 980мг, (98905), ТШХ (єдина пляма в МС 513,2/515,2.

УФ, МК-0,45, 595 метанолу в дихлорметані), аналі- Приклад 82. (За5, баг) 4-трет-бутил-М-|195-(4- тична ВЕРХ МІ-20,92 хвилини, ВЕРХ-МС (єдиний метоксибензил)-2-оксо-2-(3- оксогексагідрофуроїЗ,2-б|пірол-4-іл)летил|бензамід

30,2м (82,2ммоль, 79,5905). ТШХ (мінорна пляма в ч УФ, МКІт0,58, основна пляма в УФ КІ-0,25, мета- яки нол:хлороформ 1:4), аналітична ВЕРХ основний

Я пік К-16,990 хвилини, ВЕРХ-МС (єдиний основний й Й пік в УФ з Б-7,976 хвилини, 368,0 ІМеНІ", 390,0

З лм ІМе-Маг. Аналіз з використанням "Н і ЗС ЯМР по- й казав присутність цис і транс геометричних ізоме- ' . рів відносно 3" амідного зв'язку. і й в «С (ДМСО-йв при 298К); 23,29/23,57 (д, Св), й р "а ' 28,89 (д, Су), 40,19 (д, Се), 47,59 (одиничний, Етос п ' С-9), 59,11/59,43 (одиничний, Со), 67,34 (одинич- і з . у ний, СВ), 67,75/67,87 (д, Етос СНег), 121,13 (одини- й к чний, Етос С-4 і С-5), 126,90/127,02 (одиничний,

Етос 0-1 і С-8), 128,11 (одиничний, Етос С-2 і С- 7), 128,68 (одиничний, Етос С-3 і С-6), 141,73 (КВ,

ВЕРХ гче17,50-18,31 хвилини (29095), ВЕРХ- Етос С-4 ї С-5), 144,58/144,76 (КВ, Етос С-1 і С-

Ме 465,2 (МЕНІ". 8),155,71/156,23 (кв, ОСОМ), 172,37/172,63

Приклад 83 (Приклад загальної формули (ІЇ)). (СООН). (Заб5, 7ан) (1 А-бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3- (2) Одержання 2-алілового ефіру 1-(9Н- оксо-гексагідрофуро|3,2-б|піридин-4-іл)етиліамід флуорен-9-ілметилового) ефіру // цис-рац-(3- морфолін-4-карбонової кислоти. гідрокси)піперидин-1,2-дикарбонової кислоти. 1-"9Н-Флуорен-9-ілметиловий) ефір цис-рац- век ж (З-гідрокси)піперидин-1,2-дикарбонової кислоти і й (28,2г, 76,7ммоль) розчиняли в толуолі (200мл) в з й установці з насадкою Діна-Старка. Додавали алі- м ловий спирт (5Омл) з наступним додаванням гідра- ту п-толуолсульфонової кислоти (15,1г,

Е 78,2ммоль). Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зво- я кін ротним холодильником протягом 1 години, охоло- їх з і ї джували і додавали СНСІз (500мл). Органічний ; і й. шар промивали МансСОз (2х250мл), Он Неї вич Ба ЧИ и янь "а (250мл) і насиченим розчином солі (250мл), потім ті х ; І сушили (Маг25054). Фільтрування і розпарювання у

Ї ї й вакуумі давали блідо-жовту рухливу олію (35Гг). р гу Неочищену олію очищали на силікагелі (240г) з використанням градієнтного елюювання сумішшю

Необхідний біциклічний білдинг-блок 9Н- нували й упарюва; З вк одер они Безе. флуорен-9-ілметиловий ефір (Заб5, 7аг) 3-оксо- нували и упарювали у вакуумі, одержуючи 7 гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин-4-карбонової кислоти вну смолу, вихід 20,4м (50 ммоль, 65,89), ТШХ одержували в 8 стадій у такий спосіб. (єдина пляма в УФ, МО, 20, гептан'етилацетат (1) Одержання 1-(9Н-флуорен-9-ілметилового) 27), аналітична ВЕРХ Р-20,003 хвилини, ВЕРХ- ефіру цис-рац-(3-гідрокси)піперидин-1,2- де; (єдиний основний пік в УФ з РЧ-9,473 хвилини, дикарбонової кислоти. 081 ІМНІ з 430,1 |ІМАМа|"). Аналіз Кк! використан-

Цис-рац-(З-гідрокси)піперидин-2-карбонову ки- ням Нї ло ЯМ показав присутність цис ! транс слоту (одержану гідруванням комерційно доступ- ми ізомерів відносно 3" амідного зв'яз- ної З-гідроксипіколінової кислоти ивись І

Огиттопа У. с аі., у. Мед. Спет., 32, 2118-2128, зн (400МГц, СОСіз при 298К); 1,55 (2Ну або 19891 (15,0г, 103,4ммоль) додавали до інтенсивно 2Не, д, .) 9,3), 1,81 (1Ну або 1Н5, д, У 3,2), 2,06 (Ну перемішуваного, охолоджуваного льодом розчину або 1Н5, д, 4) 3,2), 2,78/2,92 (Нє, д. ушир, т), 3,55 карбонату натрію (22,90г, 217,1ммоль) у воді (Но дд, У 12,6, 9,2), 3,78 (ОН, ушир.), 3,95/4,11 (200мл). Додавали 1,4-діоксан (100мл), одержуючи (Не, д, У 13), 4,91 (Гтос Н-9, м), 4,49 (Гтос СН», прозорий блідо-жовтий розчин. Протягом 1 години м), 4,71 (2 х СООСНСНАСН», м), 4,99/5,17 (На, д, додавали 9-флуоренілметилхлорформіат (27,52Гг, У 4,8), 5,91 (2 х СООСНСНАСН», м), 5,87 (1 х СО- 108,4ммоль) в 1,4-діоксані (100мл), потім забирали ОоСНеСНАСН», м), 7,37 (2Н ароматичний, Гтос Н-2 охолодження льодом і суміш перемішували при Ї Н-7), 7,47 (2Н ароматичний, Гтос Н-З і Н-6), 7,62 кімнатній температурі додатково протягом 1 годи- (2Н ароматичний, Гтос Н-1 ї Н-8), 7,83 (2Н арома- ни. Додатково додавали воду (150мл), реакційну тичний, Гтос Н-4 і Н-5). суміш промивали хлороформом (2х250мл) і об'єд- зб (СОСІз при 298К); 23,87/24,11 (д, Сб), 30,59 нані органічні шари відкидали. Водну фазу підкис- (д, Су), 41,26/41,56 (д, Сє), 47,62 (одиничний, Гтос ляли Мн НСІ до рН 2, одержуючи густу непрозору С-9), 58,29/59,54 (одиничний, Со), 66,44/66,54 (д, суміш. Підкислену водну суміш екстрагували хло- СОоОоСНоСН:СН»), 68,28 (д, Гтос СН»), 69,14/69,42 роформом (2х500мл) і тепер відкидали прозору (одиничний, СД), 119,67/119,90 (д, СОО- водну фазу. Мутні об'єднані шари хлороформу СНеСНІСН»), 120,43 (одиничний, Етос С-4 і С-5), сушили (Ма»зО»), фільтрували й упарювали у ва- 125,22/125,35 (одиничний, Етос С-1 і С-8), 127,48 куумі, одержуючи білу спінену речовину, вихід (одиничний, Етос С-2 і С-7), 128,15 (одиничний,

Етос 0-3 і 0-6), 131,43/131,57 (одиничний, СОО- Продукт 2. 2-аліловий ефір 1-(9Н-флуорен-9-

СНаСНІсСНн»), 141,73 (кв, ЕРтос 0-47 0-5), ілметиловий) ефір (2К,35) (З-гідрокси)піперидин- 144,19/144,38 (кв, Ртос С-1' ії 0-8), 155,67/156,27 1,2-дикарбонової кислоти. (кв, ОСОМ), 171,56 (СООСНоСНАСН»). Біла кристалічна речовина, вихід 9,05м (3) Ферментативний поділ 2-алілового ефіру 1- (22,2ммоль, 46,1 95). ТШХ (єдина пляма в УФ, (9Н-флуорен-9-ілметилового) ефіру цис-рац-(3- КО,20, гептан: етилацетат 2:1), аналітична ВЕРХ гідрокси)піперидин-1,2-дикарбонової кислоти на 2- КЕ- 19,970 хвилини, ВЕРХ-МС (єдиний основний аліловий ефір 1-"9Н-флуорен-9-ілметиловий) ефір пік в УФ з М-9,450 хвилини, 408,1 (МаНІ", 430,1 (28,93 5) (З-гідрокси)піперидин-1,2-дикарбонової ІМ-Мар). Аналіз з використанням "Н і Зб ЯМР кислоти і 2-аліловий ефір 1-(9Н-флуорен-9- показав присутність цис і транс геометричних ізо- ілметиловий) ефір (25,3К) (3-ацетокси)піперидин- мерів відносно 3" амідного зв'язку. 1,2-дикарбонової кислоти. зН (400МГц, СОСІз при 298К); 1,47-1,61 2-Аліловий ефір 1-49н-флуорен-9- (ТНАННЬ, м), 1,71-1,81 (1Н5, ушир.), 2,02-2,11 (1Н,, ілметиловий) ефір цис-рац-(З-гідрокси)піролідин- ушир.), 2,71-2,81/2,84-2,94 (1Не, дт), 3,54-3,59 (Нв, 1,2-дикарбонової кислоти (19,6г, 48,1ммоль), ліпа- м), 3,70-3,82 (ОН, ушир.), 3,93-3,96/4,10-4,16/4,11 зу РБЗ (25г, ех Атапо Епгуте Іпс.), вінілацетат (Не, д, У 10), 4,24-4,31 (Етос Н-9, м), 4,40-4,56 (З0Омл) і ізопропіловий ефір (200мл) перемішува- (Етос СН», м), 4,61-4,78 (2 х СООСНоСНАСН», м), ли при 38"С. Через 5 днів ВЕРХ показувала рівно- 4,98/5,18 (На, д, У 5,0), 5,25-5,37 (2 х СОО- вагу між 2 піками (52956:4876, указуючи на 9576-Ну 00 сНЬСнНеСН», м), 5,86-5,96 (1 х СООСНьСНеСН», конверсію) і реакційну суміш фільтрували через м), 7,30-7,34 (2Н ароматичний, Етос Н-2 і Н-7), целіт (Зсм х 1Осм шар). Шар целіту промивали 7,41 7,АВ (2Н ароматичний, Етос Н-З і Н-6), 7,53- хлороформом (З х 250мл) і об'єднаний органічний 7,62 (2Н ароматичний, Етос Н-1 і Н-8), 7,79-7,81 фільтрат упарювали у вакуумі до в'язкої золотаво- (2Н ароматичний, Етосн-4 і Н-5). коричневої олії (23,0г). Неочищену олію очищали «С (СОСІв при 298К); 23,87/24,12 (д, Сх), 30,60 на силікагелі (300г) З використанням градієнтного (д, СУ), 41,27/41,57 (д, Се), 47,82 (одиничний, Етос елюювання сумішшю гептан:етилацетат 31 - Це С-9), 58,29/59,54 (одиничний, С), 66,44/66,54. (д, (дентифікували ДВІ основні фракції щ упарювали їх СоОосСНнесНн-сН»), 68,28 (д, Ртос СН?2г), 69,15/69,42 вакуумі. одукт 1, 1,2-аліловий ефір 1-(9Н- й у плуорон опе ловий) ефір оф, (3- (Одиничний, Ст), 119,67/119,91 (до СО. ацетокси)піперидин-1,2-дикарбонової кислоти спесНесН»), 120,42 (одиничний, Ртос СМ 75),

В'язка дуже блідо-жовта олія, вихід 9 БМ 125,22/125,35 (одиничний, Етос С-1 і С-8), 127,48 (21 тммоль 43996), ТШХ (є ' УФ (одиничний, ЕГтос 0-2 і 0-7), 128,15 (одиничний, й; бю), єдина пляма в У, Етос С-3 і С-6), 131,42/131,57 (одиничний, СОО- 0,40, гептан'етилацетат 2:11), аналітична ВЕРХ СНеСНеСН»), 141,73 (кв, Етос С-4 і С-5)

І-22,633 хвилини, ВЕРХ-МС (єдиний основний пік 144 12/144 37 (кв Етос с-г і С-8)), 155,67/156 26 в УФ з ЕЧ-10,714 хвилини, 450,1 (МаН|І", 472,1 (кв сом) 171 57 (СООСНСНеСН») " "

ІМ-Ма/"). Аналіз за допомогою "Н і 3С ЯМР пока- ' (4) Одержання 2-аділового ефіру 1-(9н- зав присутність цис і транс геометричних ізомерів флуорен-9-ілметилового) ефіру (25, 3) (3- відносно 3" амідного зв'язку. : й А «Н (400МГЦ, СОСІз при 298); 1,25-1,32/1,52- /Лрокомутперодин ОН фтуорен-о- 1,70/1,72-2,00 (2Ну2Нь, ушир, м), 2,05-2,15 (ОСО- ілметиловий) ефір (25, ЗЕ) (3-ацетокси)піперидин-

СНз, ушир, с), 3,35-3,58 (1Не, м), 3,98-4,10/4,18- 1,2-дикарбонової кислоти (4,5г, 1Оммоль) розчи- 4,22 (Не, дд), 4,24-4,31 (Гтос Н-9, м), 4,32-4,52 няли в аліловому спирті (50мл), додавали конц. (Гтос СнНаь, м), 4,60-4,82 (2 х СООСНСНАСН», м), Нг5О»х (200мкл) і нагрівали при кип'ятінні зі зворот- 4,92-4,99 (Нв, м), 5,22-5,32 (На, м), 5,28-5,32/5,34- ним холодильником протягом 24 годин. Суміш 5,41 (2 х СООСНоСНАСН», дд, у 17,2), 5,89-6,00 (1 охолоджували, додавали ЕІЮАс (250мл) і проми- х СООСНСНесСН», м), 7,30-7,37 (2Н ароматичний, вали МансоО»з (250мл), насиченим розчином солі

Етос Н-2 ї Н-7), 7,387,46 (2Н ароматичний, Гтос (250мл) і сушили (Маг25054). Розчинники видаляли у

Н-З ї Н-6), 7,59-7,76 (2Н ароматичний, Гтос Н-1 і вакуумі, одержуючи золотаво-коричневу олію

Н-8), 7,78-7,80 (2Н ароматичний, Ртос Н-4 і Н-5, д, (4,27). Неочищену олію очищали на силікагелі

У 7,5). (170г) з використанням градієнтного елюювання «С (СОСІз при 298К); 21,22 (одиничний, ОСО- сумішшю гептан:еетилацетат 3:1 -» 1:11. Цільові

СН»), 23,01 (д, Св), 25,54 (д, С), 40,51/40,88 (д, Се), фракції поєднували й упарювали у вакуумі, одер- 47,44 (одиничний, ЕРтос С-9), 55,55 (одиничний, жуючи білу кристалічну речовину, вихід 3,0г

С», 66,08 (д, СООСНоСНАСН?:г), 68,30/68,65 (д, (7,37ммоль, 73,790). ТШХ (єдина пляма в УФ,

Етос СН»), 69,21/69,59 (одиничний, Св, ЕО,20, гептан: етилацетат 2:1), аналітична ВЕРХ 118,94/119,22 (д, СООСНоСНАСН»), 120,31 (оди- -19,474 хвилини, ВЕРХ-МС (єдиний основний пік ничний, Етос С-4 і С-5), 125,34/125,49 (одиничний, в УФ з -9,507 хвилини, 408,2 |МАНІ", 430,2

Етос 0-1 і 0-8), 127,43 (одиничний, Етос С-2 і С- ІМ-Мар). Аналіз з використанням "Н і Зб ЯМР 7), 128,04 (одиничний, Ртос С-3 і 0-6), 131,93 показав присутність цис і транс геометричних ізо- (одиничний, СООСНоСНАСН»), 141,61 (кв, Ртос С- мерів відносно 3" амідного зв'язку.

А і С-5), 144,15 (кв, Ртос С-1'ї С-8), 155,50/156,36 «НН (400МГц, СОСІз при 298К); 1,46-1,59 (кв, ОСОМ), 169,42/169,91/170,37 (сОо- (1НунН», м), 1,74-1,81 (1Н5, ушир.), 2,01-2,10 (1Н,,

СснснНесСНн» - ОСОСН»). ушир.), 2,70-2,82/2,88-2,99 (1Не, дт), 3,49-3,62 (1Нв, м), 3,70-3,80 (ОН, ушир.), 3,90-3,94/4,09-4,14 (1Н»е, дд), 4,26-4,32 (Етос Н-9, м), 4,41-4,58 (Етос СН»,

м), 4,60-4,80 (2 х СООСНоСНАСН», м), 4,96- «б (СОСІз при 298К); 23,69/23,99 (д, С»ь), 4,98/5,17-5,18 (Нео, дд, у 4,8), 5,25-5,42 (2 х СОО- 28,38/28,65 (одиничний, С(СНЗз)з), 28,75 (д, Су),

СНаСНеСН», м), 5,82-5,97 (1 х СООСНеСНАСН», 40,40/40,72 (д, Се), 47,61 (одиничний, Етос С-9), м), 7,30-7,38 (2Н ароматичний, Ртос Н-2 Її Н-7), 58,36/58,47 (одиничний, С»), 65,67 (д, СОО- 1,42 7.48 (2Н ароматичний, Єтос Н-З ї Н-6), 7,55- СНеСНеСН»г), 67,82 (одиничний, Св), 67,99/68,13 7,83 (2Н ароматичний, Єтос Н-1 їі Н-8), 7,79-7,84 (д, Етос СН»), 74,97 (кв, С(СНЗ)з), 118,44/118,57 (д, (2Н ароматичний, Гтос Н-4 і Н-5). СООСсНоСНесН»), 120,40 (одиничний, Етос С-4 і «С (СОСІіз при 298К); 23,86/24,12 (д, Св), 30,62 С-5), 125,39/125,48 (одиничний, Етос С-1 і С-8), (д, Су), 41,28/41,57 (д, Се), 47,62 (одиничний, Гтос 127,46 (одиничний, Етос С-2 і С-7), 128,10 (одини-

С-9), 58,29/59,54 (одиничний, Со) 66,43/66,54 (д, чний, Етос 0-3 і С-6), 132,49 (одиничний, СОО-

СООСнНоСнНАСНг), 68,27 (д, Етос СНг), 69.- СНоСНАСНг»), 141,71 (кв, Етос (0-47 Її С-5), 15/69,43 (одиничний, Св), 119,69/119,91 (д, СОО- 144,14/144,30 (кв, Ртос С-1' ії 0-8), 155,44/157,00

СНСНАСН»), 120,42 (одиничний, ЕРтос С-4 і С-5), (кв, ОСОМ), 170,43/171,05 (СООСНоСНА СН»). 125,22/125,35 (одиничний, Етос С-1 і С-8), 127, 47 (6) Одержання 1-"9Н-флуорен-9-ілметилового) (одиничний, Ртос С-2 і С-7), 128,14 (одиничний, ефіру (25, ЗЕ) (З-трет-бутокси)піперидин-1,2-

Етос 0-3 і 0-6), 131,43/131,57 (одиничний, СОО- дикарбонової кислоти.

СНоСНАСНг»), 141,73 (кв, ЕРтос (С-47 Її С-5), 2-аліловий ефір 1--9нН-флуорен-9- 144,12/144,37 (кв, Ртос С-1" ії 0-8), 155,67/156,26 ілметиловий) ефір (25, ЗЕ) (З-трет- (кв, ОСОМ), 171,57 (СООСНоСНАСН»). бутокси)піперидин-1,2-дикарбонової кислоти (5) Одержання 2 алілового ефіру 1-(9Н- (1,52г, 3,29ммоль) розчиняли в сухому дихлорме- флуорен-9-ілметилового) ефіру (25, ЗЕ) (3-трет- тані (25мл) при перемішуванні. Додавали тетракіс- бутокси)піперидин-1,2-дикарбонової кислоти. трифенілфосфін паладій(0) (7бмг, 0,06бммоль, 2-Аліловий ефір 1--9Н-флуорен-9- 0,02екв.) з наступним додаванням фенілтригідро- ілметиловий) ефір (25, ЗК) (З3-гідрокси)піперидин- силану (0,71г, 0,622мл, 6,58ммоль, 2екв.). Через 1 1,2-дикарбонової кислоти (1,75г, 4,30ммоль) роз- годину додавали дихлорметан (15Омл) і органіч- чиняли в сухому дихлорметані (20мл) у 50мл ний шар промивали 0,01н НСЇІ (150мл), насиченим скляній ємності (ампулі) для роботи під тиском і розчином солі (15О0мл) і сушили (Маг5О4). Розчин- охолоджували до -78"С. Газоподібний ізобутилен ники видаляли у вакуумі, одержуючи темно-сіру (УтОмл) конденсували в розчин і додавали конц. тверду речовину (2,05г). Неочищену тверду речо-

На5БО»х (100мкл). Додавали магніт для перемішу- вину очищали на силікагелі (75г) з використанням вання, ампулу запаювали, охолодження забирали градієнтного елюювання сумішшю гептангетила- і перемішували при кімнатній температурі протя- цетат 2:11 -» 1:2. Цільові фракції поєднували й упа- гом 72 годин. Запаяну ампулу охолоджували до - рювали у вакуумі, одержуючи білу кристалічну 787 С, додавали М-метилморфолін (200мкл, речовину, вихід 0,97м (2,29ммоль, 69,695). ТШХ 1ваг.екв. при кімнатній температурі, що відповідає (єдина пляма в УФ, КІ-0,25, гептан"етилацетат конц.На5О»Х) і залишали нагріватися до кімнатної 171), аналітична ВЕРХ КІ-21,310 хвилини, ВЕРХ- температури в розпаяному вигляді при перемішу- МС (єдиний основний пік в УФ з Ч-10,254 хвили- ванні протягом 2 годин. Додавали дихлорметан ни, 368,2 (|МаАН-Ви-Ц, 446,2 |М-Мар, 869,3 (/75мл) і органічний шар промивали МансоОз (г мМеМаг). Аналіз "Н і ЗС ЯМР показав присутність (75мл), потім насиченим розчином солі (75мл) і цис і транс геометричних ізомерів відносно 3" амі- сушили (Ма250О4). Розчинники видаляли у вакуумі, дного зв'язку. одержуючи блідо-золотаву олію (1,91г). Неочище- зН (400МГц, СОСІз при 298К); 1,32/1,40 (9 х ну олію очищали на силікагелі (100г) з використан- С(СНЗ)»з, дос), 1,42-1,58 (НУ Н»5, м), 1,72-1,80 (НУ ням градієнтного елюювання сумішшю гептаніети- ушир.м), 1,82-1,96 (1Н5, ушир, м), 2,76-2,82/2,90- лацетат 5:11 -» 3:11. Цільові фракції поєднували й 2,97 (1Не, дт), 3,70-3,84 (Нв, ушир.), 3,90-4,07 (1Не, упарювали у вакуумі, одержуючи густу прозору дд), 4,22-4,32 (Етос Н-9), 4,40-4,58 (Етос СН», олію, вихід 1,59г (3,4З3ммоль, 79,890). ТШХ (єдина ушир, м), 4,59-4,61/5,02-5,04 (не, дд, у 5,7), 7,29- пляма в УФ, МК-0,50, гептан'етилацетат 2:1), ана- 7,36 (2Н ароматичний, Етос Н-2 і Н-7), 7,39-7,43 літична ВЕРХ І-24,123 хвилини, ВЕРХ-МС (єди- (2Н ароматичний, Етос Н-3 і Н-6), 7,53-7,67 (2Н ний основний пік в У Ф з МІ-11,91 хвилини, 408,2 ароматичний, Етос Н-1 і Н-8), 7,76-7,81 (2Н аро- (мен-Вит, 486,3 Ме Ма)", 949,5 (2гММа). Аналіз матичний, Етос Н-4 І Н 5), 10,90-1110 (СООН, з використанням "Н і Зб ЯМР показали присут- ушир. с). ність цис і транс геометричних ізомерів відносно 3" «С (СОСІз при 298Ю); 23,71/24,23 (д, Св), амідного зв'язку. | 28,21/28,28 (одиничний, С(СНЗз)з), 30,58/30,72. (д, «Н (400МГу, СОСІз при 298Ю); 1,23 (9 х С(СНЗ)5, СУ), 40,49/40,79 (д, Се), 47,58/47,63 (одиничний, с), 1,46-1,98 (2Ну- 2Нв м), 3,37 3,45/3,46-3,57 (1 Не, Етос 0-9), 5820/5843 (одиничний, Со), дт), 3,61-3,72 (Не, ушир.), 3,90-3,99/4,02-4,10 (1Не, 67,78/68,32 (одиничний, Се), 68,69/68,88 (д, Етос дд), 4,20-4,72 (Гтос Н-9 ж Ртос СНе ж 2 х СОО0- СН2г), 78,48/78,67 (кв, С(СНЗз)з), 120,31 (одиничний,

СНеСнНе-СН», ушир, м), 4,89/5,01 (Не, дд, - 6,3), Етос С-4 і С-5), 125,16/125,27/125,50/125,53 (одИ- 524 (1 х СООСТСНеСН», Д, У 10,5), 5,38 (1 х ничний, Етос С-1 і С-8), 127,42/127,А6/127,59

СООСНоСН-СН:, од), 5,88-5,99 (1 х СО0- (одиничний, Етос С-2 і С-7), 128,03/128,10 (одини-

СНеСНеСН», м), 7,29-7,36 (2Н ароматичний, Гтос чний, Етос С-3 і С-6), 141,55/141,69/141,79 (КВ,

Н-2 і Н-7), 7,38-7,47 (2Н ароматичний, Ртос Н-З і Етос С-4 і 0-5), 144,06/144,12/144,38/144 48 (КВ,

Н-6), 7,56-7,69 (2 ароматичний, Етос Н-1 і н-8), Етос С-Т і С-83, 155,73/156,49 (КВ, ОСОМ), 7,76-7,81 (2Н ароматичний, Рітос Н-4 і Н-5). 169,26/169,52 (СООН).

(7) Одержання 1-(9Н-флуорен-9-ілметилового) (ІНе, ушир.), 3,97 (СОсСНазга, д, У 16,3), 4,15 (Гтос ефіру (25, Зв) (З-трет-бутокси)-2-(2- Н-9, ушир, т), 4,25-4,34 (Не, ушир.), 4,36-4,60 діазоацетил)піперидин-1,2-дикарбонової кислоти. (ГтосСНг 4 СОСН»гв, ушир, м), 4,75-4,82/5,11-5,19 1-(9Н-Флуорен-9-ілметиловий) ефір (25, ЗЕ) (Не, ушир, д), 7,30-7,36 (2Н ароматичний, Етос Н- (З-трет-бутокси) піперидин-1,2-дикарбонової кис- 2 і Н-7), 7,41-7,49 (2Н ароматичний, Етос Н-3 і Н- лоти (830мг, 1,96ммоль) розчиняли при перемішу- 6), 7,52-7,68 (28 ароматичний, Етос Н-1 і Н-8), ванні в сухому дихлорметані (20мл). Реакційну 7,75-1,85 (2Н ароматичний, Етос Н-4 і Н-5). суміш продували струмом азоту і охолоджували до «С (СОСІз при 298К); 21,75/22,04 (д, Св), 26,60 -15"6. Додавали одночасно ізобутилхлорформіат (д, СУ), 41,40/41,66 (д, Се), 47,59 (одиничний, Етос (296мг, 2,16ммоль) у сухому дихлорметані (2,5мл) С-9), 80,42 (одиничний, Се), 67,54 (д, Етос СН), і М-метилморфолін (397мг, 3,92ммоль) у сухому 68 21/68 39 (д сОсньо) 72,61 (одиничний, Св) дихлорметані (2,5мл) аліквотами по 0,5мл протя- 120 39 (одиничний Етос са і с-5) 125 43 (одини- гом 15 хвилин. До розчину активованої амінокис- чний, Етос С-1 і с-8) 127 51 (одиничний Етос С- лоти додавали діазометан в ефірі (генерований з 21 с-7) 12814 (одиничний Етос С-3 і св) 141.73 діазальдегіду (2,5г, "вммоль у діетиловому ефірі (кв Етос с-г і с-53, 144 30 (кв, Етос с-г с-8) (40мл)) над гідроксидом натрію (2,757) у суміші 155,79/156,35 (кв, ОСОМ), 211,10/211,4 (кв, СО- вода (4,3мл)/етанол (8,бмл) при 60"С) і перемішу- СНО) ' ' ' ' ' ' вали при кімнатній температурі протягом 24 годин. Відповідно до загальних подробиць схеми 2,

Для гасіння реакції додавали оцтову кислоту необхідний біциклічний білдінг--блок 9Н-флуорен- (у2мл), потім додавали трет-бутилметиловий ефір 9-ілметиловий ефір (зав, тав) 3-оксо- (ТОомл), органічний шар промивали водою гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-карбонової кислоти (зх150мл), потім сушили (Маг250). Розчинники перетворювали в конструкцію білдінг-блок-лінкер у видаляли у вакуумі, одержуючи густу жовту олію такий спосіб: (1,027). Неочищену олію використовували на на- 9Н-флуорен-9-ілметиловий ефір (Заб5, Такт) 3- ступній стадії без очищення. ТШХ (єдина основна оксо-гексагідрофуро|3,2-0| піридин-4-карбонової пляма в УФ, то,40, Гептганетилацетат 21), ана: кислоти (250мг, 0,689ммоль) розчиняли в суміші літична ВЕРХ ме18,887 хвилини (50,895) плюс етанолу (12,Омл) і води (1,75мл), що містить тригі- численні мінорні піки, ВЕРХ-МС (2 основних піки в драт ацетату натрію (141мг, 1,03ммоль, 1,5екв.).

УФ з -9,095 хвилини, 364,2 |МяНІ, 7492 Додавали трифторацетат д- (2Ма-Ма| і -10,856 хвилини, 420,2 |МАН-МегГ, ((гідразинокарбо- 470,2 |Ми ма, 917,3 |(гМ»Ммаг). не ніл)іаміно|метилІциклогексанкарбонової кислоти

Відзначимо, що при ВЕРХ-МС аналізі, т/х (227мг, 0,689ммоль, 1,Оекв., (Мигрпу А. М. еї а)., 4). 364.2 відповідає бажаному біциклічному продукту дл, Спет.бос, 114, 3156-3157, 19921) і суміш на-

ЗН-флуорен-З-ілметиловому ефіру (заз, Так) 3- грівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником оксо-гексагідрофурої3З,2-б|піридин-4-карбонової протягом 4 годин. Додавали хлороформ (150мл) і киспоги. пОш Я - органічний шар промивали НСІ (150мл, -рН 3), (8) Циклізація в 9Н-флуорен-9-ілметиловий сушили (Маг505) і упарювали у вакуумі, одержую- ефір (За5, Так) З'оксо-тексагідрофуро|3,2- чи неочищену конструкцію білдінг-блок-лінкер. у

БІпіридин-4-карбонової кислоти. . вигляді прозорої в'язкої олії. Вихід З5Омг, аналіти-

Розчин хпориду літію (в44мг, 20ммоль) у воді чна ВЕРХ; 2 піки Рі-17,101 (74795) ї 18,547 хвили- (бмл) і оцтовій кислоті (20мл) додавали до 1-(9Н- ни (25,396) (цис/транс геометричні ізомери), ВЕРХ- флуорен-Зілметиловому) ефіру (25, ЗМК) (З-трет: Мо (2 піки в Уф з В-8,037 і 8,972 хвилини, 561,2 бутокси)-2-(2. діазоацетил)піперидин-1,2- ІМАНІ). Неочищену конструкцію безпосередньо дикарбонової кислоти (1000мг, "2ммоль). Виділяв- використовували для навантаження конструкції. ся газ і жовта масляниста тверда речовина розчи- Відповідно до загальних подробиць схеми 2, нялася протягом 1 години, даючи візуально без- необхідну конструкцію білдінг-блок-лінкер приєд- барвний розчин. Через 90 хвилин додавали нували до твердої фази, одержуючи навантажену хлороформ (150мл) і органічний шар промивали конструкцію білдінг-блок-лінкер у такий спосіб:

МансСоз (2х150 мл), насиченим розчином солі Конструкцію білдінг-блок-лінкер. (0,595ММОЛЬ), (15Омл) і сушили (Ма»5О4). Розчинники видаляли у гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)- вакуумі, одержуючи блідо-жовту смолу (920мгГг). 171,3,3-тетраметилуронію (нвти 226 ОМг

Неочищену смолу очищали на силікагелі (1355) З 0,596ммоль) гідрат 1-тідроксибензотриазолу і використанням градієнтного елюювання сумішшю (НОВТ, ом, 0,596ммоль) розчиняли в диме- гептан-етилацетат 31 317. Цільові фракції поєд- тилформаміді (Змл) і додавали М-метилморфолін нували и упарювали у вакуумі, одержуючи білу (МММ, 131мкл, 1,197ммоль). Після попередньої кристалічну речовину, вихід З70мг (1,02ммоль, активації протягом 5 хвилин, додавали носії у фо- 51,976 з розрахунку на вихідну кислоту). ТШХ (єди- рмі шестерень з вільним аміном (160х1,2мкмоль) з на пляма в УФ, 0,25, гептан'етилацетат 21), наступним додаванням диметилформаміду аналітична ВЕРХ РЧ-18,734 хвилини, ВЕРХ-МС (17,5мл) і залишали на ніч. Потім додавали відп- (єдиний пік в УФ з -9,051 хвилини, 3642 МН, рацьований розчин для конденсації до краунів з 386,2 ІМеМма|). кналіз з використанням Ніс вільним аміном (18х10мкмоль) і залишали на ніч. яЯМР показав присутність цис І транс геометричних Стандартне промивання й аналіз указували на ізомерів відносно 3" амідного зв'язку. кількісне навантаження в обох випадках. «Н (400Мгц, СОСІз при 298К); 1,29-1,49 Відповідно до загальних подробиць для схеми (1Ни Нв, м), 1,61-1,80 (1Н5, ушир, м), 2,06-2,19 2, необхідну навантажену конструкцію білдінг- (ІНу, ушир, м), 2,50-2,62/2,63-2,80 (1Не, м), 3,96 блок-лінкер обробляли на твердій фазі в такий спосіб:

Навантажену конструкцію (22) перетворювали в зразок прикладу 83 - (За5, 7анв) (в- бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3- оксогексагідрофурої3,2-б|піридин-4-іл)етиліамід морфолін-4-карбонової кислоти за допомогою ста- ндартного зняття ЕРтос захисної групи і наступного зшивання з ЕГтос-Сув(5В21)-ОН, а потім з морфо- лін-4-карбонілхлоридом. Неочищений зразок роз- щеплювали й аналізували (дивись загальні мето- Щ дики). ВЕРХ ВІ-15,59 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 409 МН хвилини (28095), ВЕРХ-МС 449,2 (МАНІ. ' й

Наступні приклади (84-130) одержували так, як Приклад 87. (Заз, 7ак) (З-метил-1-(3-оксо- докладно описано в прикладі 83, конденсуючи з гексапдрофурога ар піридиния б . необхідними реагентами з одержанням молекули з що оніл)бутиліамід нафталін-2-карбонової кисло- повною довжиною.

Приклад 84. (Заб5, так) (15-(4-Гідроксибензил)- 2оксо-2-(3-оксо-гексагідрофурої3,2-б|піридин-4- іл)етиліамід нафталін-2-карбонової кислоти

Ф Фф 1 воша у я и ни : / и ! Ф ВЕРХ -18,28 хвилини (28095), ВЕРХ-МС зе ! р ; й 409,2 МАНІ".

М " Щі Приклад 88. (За5, так) М-І15-(4- гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо-

ВЕРХ ві-15,79 хвилини (28095), ВЕРХ-МС гексагідрофурої3,2-р|Іпіридин-4-іл)етил/|-5-тіофен- 459,3 МАНІ". 2-ілнікотинамід

Приклад 85. (За5, 7ак) 4-диметиламіно-М-(/1 5- (4-гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- в «й гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин-4-іл)/етил|бензамід Фо

І

ВЕРХ -13,16 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 492,2 (МАНІ.

Приклад 89. (За, 7ак) (15-(4-Гідроксибензил)- 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуроїЇЗ3,2-5|піридин-4- іл)етил|іамід 2-піридин-З-ілтіазол-4-карбонової ки-

ВЕРХ Рї-10,98 хвилини (28095), ВЕРХ-МС слоти 452,2 (МАНІ.

Приклад 86. (За5, 7ак) (З-метил-1-(3- оксогексагідрофурої3,2-бІ|карбоніл"-піридин-4- карбоніл)бутиліамід нафталін-1-карбонової кисло- ти дев. ом»

ВЕРХ К-17,00 хвилин (28095), ВЕРХ-МС 491,2

ВЕРХ ві-10,45 хвилини (28095), ВЕРХ-МС Мн". 493,2 МЕНІ". Приклад 93. (За5, так) М-(15-(4-

Приклад 90. (За5, тав) (15-(4-Гідроксибензил)- Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- 2-оксо-2-(3-оксо-гексагідрофуро|3,2-б|піридин-4- гексагідрофуро|3,2-р|піридин-4-іл)етил|-4- іл)етиліамід біфеніл-4-карбонової кислоти трифторметоксибензамід

ВЕРХ К(-17,07 хвилини (28095), ВЕРХ-МС

ВЕРХ К(-17,38 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 493,2 (МАНІ. 485,2 МЕНІ". Приклад 94. (За5, 7аг) мМ-ІЗ-метил-1-(3-оксо- о Приклад 91. (Заз, Так) 4-трет-бутил-М-/15-(4- гексагідрофурої3,2-5|-піридин-4-карбоніл)бутил|-5- гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- тіофен-2-ілнікотинамід гексагідрофурої|З,2-5|піридин-4-іл)етил|бензамід

ВЕРХ КІ-15,82 хвилини (? 8095), ВЕРХ-МС 442,2 МАНІ".

Щ Приклад 95. (За5, 7ак) (|З-метил-1-(3-оксо- ав хво хвилини (28095), ВЕРХ-МС гексагідрофурог3,2-б| піридин-4- щ

Приклад 92. (зав, 7ав) М-18-4- карбоніл)бутиліамід 2-піридин-З-ілтіазол-4- . карбонової кислоти

Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил1-4-тіофен- 2-ілбензамід - и

ВЕРХ -12,55 хвилини (28095), ВЕРХ-МС . 443,2 (МАНІ.

Приклад 96. (Заб5, 7ан) (|З-метил-1-(3- оксогексагідрофуроїЗ3,2-0|-піридин-4- , карбоніл)бутиліІамід біфеніл-4-карбонової кислоти : ; (А | Ф нах у - ВЕРХ -19,66 хвилини (28095), ВЕРХ-МС (А и 443,2 |МАНІ. : й і, р. Приклад 100. (За5, 7ак) (ІЗ-метил-1-(3-оксо- и "й г гексагідрофурої3,2-5|-піридин-4-

Ї карбоніл)бутилі|амід 2-метил-5-фенілфуран-3- ; й карбонової кислоти

ВЕРХ Рї-19,88 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 435,2 (МАНІ.

Приклад 97. (За5, 7ак) 4-трет-бутил-М-І(3- я м метил-1-(3-оксогексагідрофурої3,2-5|-піридин-4- : ! карбоніл)бутил|бензамід Й я зад?

ВЕРХ -20,48 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 439,2 (МАНІ.

Приклад 101. (За5, так) (15-(4- гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|піридин-4-

ВЕРХ РІ-20,2 хвилини (28095), ВЕРХ-МС іл)етиліамідморфолін-4-карбонової кислоти 415,2 (МАНІ.

Приклад 98. (За5, 7ак) Мм-І3-Метил-15-(3-оксо- гексагідрофуро|З,2-5|-піридин-4-карбоніл)бутил|-4- тіофен-2-ілбензамід и

ВЕРХ-МС 418, 2 (МАНІ.

Приклад 102. (За5, так) М-(13-(4- гідроксибензил-2-оксо-2-(3-оксо-

ВЕРХ Ві-1960 хвилини (78096), ВЕРХ-МС гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-іл)етил|бензамід 441,2 (МАНІ. .

Приклад 99. (За5, 7ак) мМ-|ІЗ-метил-1-(3-оксо- й я гексагідрофуро|З,2-5|-піридин-4-карбоніл)бутил|-4- і трифторметоксибензамід ше . 9; вда

ВЕРХ ї-12,71 хвилини (28595), ВЕРХ-МС и 409,2 (МАНІ. о.

Приклад 103. (Зав, тав) (15-(4- т

Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- . гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|іамід наф- Я . талін-1-карбонової кислоти ва і ,

Ф | і й ' а че ВЕРХ (-15,58 хвилини (28595), ВЕРХ-МС ' че : 465,2 (МААНІ", 951,3 (2М-Маї". : ! і Приклад 107. (За5, 7ак) (15-бензил-2-оксо-2- ! ч і я (З-оксо-гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин-4- ; ча й т С іл)етиліамід фуран-3-карбонової кислоти ! "и й | у. й

ВЕРХ (-14,88 хвилини (28595), ВЕРХ-МС й. 459,2 (Мені Ї

Приклад 104. (Зав, тав) (15-(4- І ; гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- ! Ї гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етилІамід : фу- з І ран-З-карбонової кислоти у : і й ! ВЕРХ (-14,44 хвилини (28595), ВЕРХ-МС ! 383,2 МАНІ. - ; Приклад 108. (За5, 7ак) (15-бензил-2-оксо-2-

М (З-оксо-гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4- ї іл)етиліамід тіофен-З-карбонової кислоти

ВЕРХ ї-11,14 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 399,2 (МАНІ.

Приклад 105. (Зав, тав) (15-(4-

Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4- іл)етиліамідбензо((б|тіофен-2-карбонової кислоти я ВЕРХ (-15,34 хвилини (28095), ВЕРХ-МС ря 399,2 МАНІ.

Приклад 109. (За5, 7ак) (ІЗ-метил-1-(3-оксо- щ ! гексагідрофурої3,2-0|-піридин-4- йо карбоніл)бутиліамід морфолін-4-карбонової кисло- р ти " ! Фо ч

ВЕРХ (-15,99 хвилини (28595), ВЕРХ-МС н 465,2 (МАНІ.

Приклад 106. (Зав, тав) (15-(4-

Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4- іл)етилІіамідбензо|рІгіофен-З-карбонової кислоти ВЕРХ-МО 368,2 (МЕНІ.

Приклад 110. (За5, 7ан) мМ-|ІЗ-метил-1-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ3,2-б|-піридин-4- карбоніл)бутил|бензамід ) н

ВЕРХ (-13,55 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 402,2 МАНІ".

ВЕРХ Б-15,42 хвилини (28595), ВЕРХ-МС Приклад 114. (За5, 7ак) (З-метил-1-(3-оксо- 359,2 МЕНІ". гексагідрофуро!|З,2-Б|-піридин-4-

Приклад 111. (Заб5, 7ав) (З-метил-1-(3-оксо- карбоніл)бутил|іамід бензо (Бітіофен-З-карбонової гексагідрофурої3,2-5|-піридин-4- кислоти карбоніл)бутилІіамід фуран-З-карбонової кислоти

Бобе,

ВЕРХ (-18,26 хвилини (28595), ВЕРХ-МС

ВЕРХ ї-13,74 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 415,2 (МА-НІ". 349,2 (МАНІ. Приклад 115. (Заб5, 7ак) (|З-метил-1-(3-оксо-

Приклад 112. (За5, 7ак) (З-метил-1-(Зоксо- гексагідрофурої3,2-5|-піридин-4- гексагідрофуроїЗ,2-5|-піридин-4- карбоніл)бутилІамід тіофен-З-карбонової кислоти карбоніл)бутил|іамід бензо|бІгтіофен-2-карбонової кислоти г їі)

ВЕРХ (-14,80 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 365,2 МАНІ.

ВЕРХ -18,52 хвилини (28595), ВЕРХ-МС Приклад 116. (Зав, так) М-(т Н- 415,2 (МАНІ, 851,3 |(2М--Ма)". бензилсульфанілметил-2-оксо-2-|ЇЗ-оксо-

Приклад 113. (За5, 7ак) 4-диметиламіно-К-|3- гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-іл)етил|бензамід метил-1-(3-оксо-гексагідрофуро|З3,2-5|-піридин-4- карбоніл)бутил|бензамід і

ВЕРХ ї-17,78 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 439,2 (МАНІ", 899,3 (2М--Ма)".

Приклад 117. (За5, тав) 1 в- бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід фу- ран-З-карбонової кислоти кн

ВЕРХ -18,47 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 399,2 (МеАНІ", 819,2 (2М--Маг.

Приклад 121. (За5, так) 15- циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|амід фу- ран-3З-карбонової кислоти

ВЕРХ Р-16,1 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 429,2 (МАНІ, 451,2 |МА-Ма|".

Приклад 118. (За5, тав) 1 в- бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4-іл)етиліамідтіофен-

З-карбонової кислоти

ВЕРХ -17,12 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 389,2 (МаеНІ", 411,2 (2М-маг.

Приклад 122. (За5, так) 15- циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|амід тіо- фен-3 -карбонової кислоти

ВЕРХ Рї-17,23 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 445,2 (МАНІ, 911,2 (2М-Маї".

Приклад 119. (За5, так) И5- циклогексилметил-2оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ3,2-б|-піридин-4- карбоніл)етиліамід морфолін-4-карбонової кисло- ти

ВЕРХ -17,95 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 405,2 (МАНІ", 831,2 (2М--Маї".

Приклад 123. (За5, так) 15- циклопентилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|амід фу- ран-3З-карбонової кислоти і

ВЕРХ-МС 408,3 МАНІ", 430,3 |М--Ма/|".

Приклад 120. (За5, так) М-(15- циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин-4-іл)/етил|бензамід

ВЕРХ -15,75 хвилини (28595), ВЕРХ-МС 379,2 (МеАНІ", 779,3 (2М-Ммаг.

Приклад 127. (За5, так) 15- циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофурої3З, 2-0 піридин-4-іл) етиловий ефір морфолін-4-карбонової кислоти

ВЕРХ Рї-15,0 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 375,2 (МАНІ, 771,3 (2гМ-маг.

Приклад 124. (За5, так) И5- циклопентилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4-іл)етиліамідтіофен-

З-карбонової кислоти

ВЕРХ-МС 409,2 (МАНІ, 839,5 (2М--Мар".

Як докладно описано для прикладу 74, сполу- ку (33) конденсували в стандартних умовах (після видалення групи тос) з еквівалентом 9н- флуорен-9-ілметилового ефіру (За5, 7ак) 3-оксо- гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-карбонової кислоти навантаженої конструкції (22) білдінг-блок-лінкер, н а потім розщеплювали, одержуючи сполуку прик- ладу 127.

Приклад 128. (25, Заб5, 7ак) 4-(З-циклогексил- 2-(фуран-2-ілметансульфаніл) пропіо-

ВЕРХ в-16,72 хвилини (28595), ВЕРХ-МС ніл)гексагідрофурої|3,2-бІпіридин-3-он 3911 (МеАНІ", 803,3 (2М--Ма|".

Приклад 125. (За5, 7ак) (|З,З-диметил-1-(3- оксо-гексагідрофурої3,2-5|-піридин-4- карбоніл)бутил|іамід фуран-З-карбонової кислоти

Боб;

ВЕРХ-МС 392,1 (М.-НІ", 805,2 |2М--Маї".

Як докладно описано для прикладу 76, сполу-

ВЕРХ Р-15,06 хвилини (29095), ВЕРХ-МС ку (41) конденсували в стандартних умовах (після 363,2 (МАНІ, 747,4 (2М--Маг. видалення групи тос) з еквівалентом 9Нн-

Приклад 126. (За5, 7ак) (|З,З-диметил-1-(3- флуорен-9-ілметилового ефіру (За5, 7ак) 3-оксо- оксогексагідрофуроїЗ3,2-0|-піридин-4- гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-карбонової кислоти карбоніл)бутилі|амід тіофен-З-карбонової кислоти навантаженої конструкції (22) білдінг-блок-лінкер, а потім розщеплювали, одержуючи сполуку прик- ладу 128.

Приклад 129. (25, Заб5, 7ак) 4-(З-циклогексил- 2-(фуран-2-ілметансульфоніл) пропіо- нілігексагідрофурої3,2-б|піридин-3-он "

ВЕРХ -19,015 хвилини (295), ВЕРХ-МС 424 1

ІМаАНІ", 869,2 |2М--Ма|".

Як докладно описано для прикладу 76, сполу- Необхідний біциклічний білдінг-блок - 9Нн- ку (41) конденсували в стандартних умовах (після флуорен-9-ілметиловий ефір (Заб5, 7ав) 3-оксо- видалення групи тос) з еквівалентом ЗН- гексагідрофуро|3,2-б|піридин4-карбонової кислоти флуорен-9-ілметилового ефіру (За5, 7ак) 3-оксо- одержували з використанням 4 наступних стадій з гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-карбонової кислоти 2-алілового ефіру 1-(9Н-флуорен-9-ілметилового) навантаженої конструкції (22) білдінг-блок-лінкер. ефіру (28, 35) (3-гідрокси)піролідин-1,2-

Проміжний навантажений тіоефир (1,2мкмоль при- дикарбонової кислоти в такий спосіб: стосування у формі шестерень) окисляли м- (1) Одержання 2 алілового ефіру 1-(9Н- хлорпербензойною кислотою (5екв. 6595 реагент, флуорен-9-ілметилового) ефіру (28, 35) (З-трет- 1,бмг) у дихлорметані (200мкл) протягом 5 годин З бутокси)піперидин- 1 »2-дикарбонової Кислоти наступним стандартним промиванням, а потім 2-Аділовий ефір 1-(9н-флуорен-9- розщеплювали, одержуючи сполуку прикладу 129. ілметиловий) ефір (22, 35) (3-гідрокси) піперидин-

Приклад 130. (За5, так) 2к- 1,2-дикарбонової кислоти (1,75г, 4,30ммоль) роз- гексалдрофуро|3,2-Б|Іпіридин-4-іл)бутан-1,4-діон скляній ємності (ампулі) для роботи під тиском і охолоджували до -78"С. У розчин конденсували газоподібний ізобутилен («1Омл) і додавали конц.

На5БО»х (100мкл). Додавали магніт для перемішу- вання, ампулу запаювали, охолодження видаляли і перемішували при кімнатній температурі протя- гом 72 годин. Запаяну ампулу охолоджували до- 78"Сб, додавали М-метилморфолін (200мкл, 1ваг.екв, при кімнатній температурі, що відповідає конц. Нг5О4) і залишали нагріватися до кімнатної температури в розпаяному вигляді при перемішу- ванні протягом 2 годин. Додавали дихлорметан (75мл) і органічний шар промивали Мансоз

ВЕРХ-МС 407,1 МАНІ, 833,3 (2М-Маг. (75мл), потім насиченим розчином солі (75мл) і

Як докладно описано для прикладу 77, сполу- сушили (Ма»5О»). Розчинники видаляли у вакуумі, ку (36) конденсували в стандартних умовах (після одержуючи рухливу бліду коричнювато-золотаву видалення групи Етос) з еквівалентом 9Н- олію (1,93г). Неочищену олію очищали на силіка- флуорен-9-ілметилового ефіру (За5, 7ат) 3-оксо- гелі (100г), з використанням градієнтного елюю- гексагідрофуро(3,2-0|Іпіридин-4-карбонової кислоти вання сумішшю гептан'етилацетат 5:11 -» 371. Ці- навантаженої конструкції (22) білдінг-блок-лінкер, льові фракції поєднували й упарювали у вакуумі, а потім розщеплювали, одержуючи сполуку прик- одержуючи густу прозору олію, вихід 1,48г ладу 130. (3,19ммоль, 74,395). ТШХ (єдина пляма в УФ,

Приклад 131 (Приклад загальної формули (1Ї)). МО,50, гептан'етилацетат 2:11), аналітична ВЕРХ (Заб5, 7ан) | А-Бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3- -24,083 хвилини, ВЕРХ-МС (єдиний основний пік оксогексагідрофурої/3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил| амід по УФ з РІ-11,996 хвилини, 408,2 |(МеН-Ви"!, 486,3 морфолін-4-карбонової кислоти ІМ-Мар). Аналіз з використанням "Н і Зб ЯМР показав присутність цис і транс геометричних ізо- мерів відносно 3" амідного зв'язку. 5«Н (400МГц, СОСІ»з при 298К); 1,24 (9 х С(СНз)з, с), 1,51-1,90 (2Нук2Н»5, м), 3,38-3,48/3,49-3,58 (1Не, дт), 3,62-3,74 (Нв, ушир.), 3,95-4,02/4,06-4.14 (1Нбв, дд), 4,24-4,78 (Гтос Н-9 жд Етос СН» я 2 х СОО-

СНСнН.сСН», ушир, м), 4,88/5,01 (Не, дд, У 5,8), 5,25 (1 х СООСНоСНАСН», д, У 5,7), 5,37 (1 х СО-

ОСНоСНАСН», д, У 16,8), 5,8-6,00 (1 х СОО-

СНСНесСН;», м), 7,28-7,39 (2Н ароматичний, ЕГтос

Н-2 і Н-7), 7,39-7,46 (2Н ароматичний, Етос Н-3 і

Н-6), 7,57-7,71 (2Н ароматичний, Рітос Н-Ї ії Н-8), 8), 155,73/156,49 (кв, ОСОМ), 169,26/169,55 (СО- 7,78-7,86 (2Н ароматичний, Рітос Н-4 і Н-5). ОН). «С (СОСІз при 298К); 23,69/24,00 (д, Св), 28,38 (3) Одержання 1-(9Н-флуорен-9-ілметилового) (одиничний, С(СН3Зз)з), 28,65 (д, С), 40,41/40,72 (д, ефіру (2к, 35) (З-трет-бутокси)-2-(2-

Се), 47,61 (одиничний, Етос С-9), 58,46 (одинич- діазоацетил)піперидин-1,2-дикарбонової кислоти. ний, С»), 65,67 (д, СООСН»СНСН»), 67,82 (одини- 1-(9Н-Флуорен-9-ілметиловий) ефір (2К, 35) чний, Св), 68,12 (д, Етос СН»), 74,93 (кв, С(СНЗ)з), (З-трет-бутокси) піперидин-1,2-дикарбонової кис- 118,46/118,57 (д, СООСНоСНеСН»), 120,40. (оди- лоти (830Ммг, 1,96ммоль) розчиняли при перемішу- ничний, Етос С-4 і С-Б), 125,39 (одиничний, Етос ванні в сухому дихлорметані (20мл). Реакційну

С-1 їі С-8), 127,46 (одиничний, Етос С-2 і с-7), суміш продували струмом азоту | охолоджували до 128,10 (одиничний, Ртос С-3 і С-6), 132,49 (одини- 0715 С. Додавали одночасно ізобутилхлорформіат чний, СООСНеСНЕСНЬ»), 141,71 (КВ, Етос С-410- 00/ 9бмг, 2,1бммоль) у сухому дихпорметані (2,5мл) 5'), 144,12/144,35 (КВ, Ртос С-1"і 2-8), 156,24(КВ, 1 М-метилморфолін (397мг, З,92ммоль) у сухому

ОСОМ), 170,42/171,06 (СООСНЬСНАСН»). дихлорметані (2,5мл) аліквотами по б,омл протя- (2) Одержання 1-(9Н-флуорен-9-ілметилового) гом 15 хвилин. До розчину активованої амінокис- ефіру (28, 35) (З-трет-бутокси)піперидин-1,2- лоти додавали діазометан в ефірі (генерований з дикарбонової кислоти. діазальдегіду (25, «8мМммоль У діетиловому ефірі 2-Апіловий ефір 1-(9н-флуорен-9- (4О0мл)) над гідроксидом натрію (2,75) у суміші ілметиловий) ефір (28, 35) (З-трет- вода (4,3млу/етанол (8, бмл) при 60"С) і перемішу- бутокси)піперидин-1,2-дикарбонової КИСЛОТИ вали при кімнатній температурі протягом 24 годин. (1,42г, 3,07ммоль) розчиняли в сухому дихлорме- Дпя гасіння реакції додавали оцтову кислоту тані (25мл) при перемішуванні. Додавали тетракіс- ("Змл), потім додавали трет-бутилметиловий ефір трифенілфосфін паладій(0) (71мг, 0,0б2ммоль, (10Омл), органічний шар промивали водою 0,02екв.) з наступним додаванням фенілтригідро- (зх150мл), потім сушили (Ма25О5). Розчинники силану (0,66г, 0,581мл, 6,14ммоль, 2екв.). Через 1 видаляли у вакуумі, одержуючи липку блідо" жовту годину додавали дихлорметан (150мл) і органіч- олію (910мг). Неочищену олію очищали на силіка- ний шар промивали 0,01н НСІ (150мл), насиченим гелі (755) з використанням градієнтного елююван- розчином солі (150мл) і сушили (Маг25О04). Розчин- ня сумішшю гептан'етилацетат 4:1 -» 31. Цільові ники видаляли у вакуумі, одержуючи темно-сіру фракції поєднували й упарювали у вакуумі, одер- тверду речовину (2,07). Неочищену тверду речо- жуючи блідо-жовту олію/тверду речовину, вихід вину очищали на силікагелі (75г) з використанням Звомг (1,25мМоль, 63,996). ТШХ (єдина основна градієнтного елюювання сумішшю гептаніетилаце- пляма в УФ, КГ-0,35, гептан'етилацетат 2:1), ана- тат 2:11 -у 122. Цільові фракції поєднували й упа- літична ВЕРХ Ч-18,754 хвилини, ВЕРХ-МС (піки в рювали у вакуумі, одержуючи білу кристалічну УФ з Р-9,095 хвилини, 364,2 (МН, 386,1 речовину, вихід 1,07г (2,53ммоль, 82,396). ТШХ ІМеМар, 749,2 (гМиМар, і РТ10,856 хвилини, (єдина пляма в УФ, КІ-0,25, гептан'етилацетат 420,2 |МаНАМер, 470,2 |Мемаг, 917,3 егМема|). 17), аналітична ВЕРХ ВІ-21,306 хвилини, ВЕРХ- Відзначимо, що при ВЕРХ-МС аналізі, т/г

МС (єдиний основний пік в У Ф з БІ-10,269 хвили- 364,2 відповідає бажаному біциклічному продукту ни, 3682 ІМ-Н-ВИи", 446,2 ІМм--Ма|", 869,3 ЗН-флуорен-9-ілметиловому ефіру (Заз, так) 3-

І(гМ-Маг). Аналіз "Н і ЗС ЯМР показав присутність оксо-гексагідрофурої|3,2-б|Іпіридин-4-карбонової цис і транс геометричних ізомерів відносно 37 амі- КИСЛОТИ з ! ! дного зв'язку, Аналіз "Н і с яЯМР показав присутність цис і «Н (400МГц, СОСІз при 298К); 1,32/1,40 (9 х транс геометричних ізомерів відносно 3" амідного

С(СНЗ)з, де), 1,43-1,59 (НУ Н5, м), 1,70-1,81 (1Н5, зв'язку, и вт оо їй щі ушир, му утво во, «Н (СОС при 298Ю); 1,29/1,46 (9 х С(СНЗ)5, 2,97 (1Не, дт), 3,73-3,85 (Не, ушир)), 3,92-4,05 (ІН, ДС), 1,40-1,85 (2Ну2Н»5, ушир, м), 3,05/3,38 (1Н»е, дд), 4,23-4,32 (Етос Н-9), 4,40-4,58 (Етос СН», дт), 3,39-3,44/3,62-3,69 (Нв, дм), 3,90-3,97 (1Не, дд), ушир, м), 4,80-4,62/5,02-5,04 (Не, дд, 4 5,7), 7,29- 4,05-4,07/4,78-4,83 (Но, ушир, м), 4,24-4,33 (ЕГтос 7,36 (2Н ароматичний, Етос Н-2 і Н-7), 7,39-7,43 Н-9), 4,36-4,42/4,46-4,51 (1 х Ртос СНе, дм), 4,61- (2Н ароматичний, Етос Н-3 і Н-6), 7,54-7,67 (2Н 4,68 (1 х Ртос СНе, м), 4,89/5,90 (СОСНеМ», с ж ароматичний, Етос Н-1 і Н-8), 7,77-7,802 (20 аро- /УШИР, с), 7,28-1,39 (2Н ароматичний, Ртос Н-2 І Н- матичний, Ртос Н-4 ї Н 5), 10,80-11,15 (СООН, 7), 740-744 (28 ароматичний, Ртос Н-З ї НВ), ушир. с). 7,53-7,67 (2Н ароматичний, Етос Н-1 ї Н-8), 7,76- «С (СОСіз при 298Ю); 23,71/24,24 (Д, Сз), 7,81 (2 ароматичний, Ртос Н-4 ї Н-5). 28,20/28,27 (одиничний, С(СНз)»), 30,60/30,73. (д, 6 (СОСІз при 298Ю); 23,94/24,51 (д, С»,

СУ), 40,50/40,79 (д, Се), 47,58/47,63 (одиничний, 28,38/28,53 (одиничний, С(СНЗз)з), 29,23/29,84 (д,

Етос 0-9), 58,20/58,44 (одиничний, Со), СУ), 40,83/41,45 (д, С), АТ,5ТІАТ, ва (одиничний, 67,77/68,33 (одиничний, Св), 68,67/68,87 (д, Етос со вовк 55,50/56,38 солинивве кими Ме),

СН»), 78,48/78,67 (кв, С(СНз)в), 120,30 (одиничний, "63/62,665 (одиничний, С»), 66,85/68,20 (д, Гтос

Етос С-4 ї С-5), 125,16/125,27/125,52. (оДИНИЧНИЙ, СНе), 69,35/69,61 (одиничний, Св), 75,11/75,54 (кв,

Етос С-1 і С-8), 127,42/127 А48/127,59 (одИинИЧНИЙ, С(СНз)з), 120,29/120,32 (одиничний, Ртос С-4 Її С-

Етос С-2 І С-7), 128,04/128,10 (одиничний, Етос 5), 124.85/125,25/125,53 (одиничний, Етос С71Ї с-

С-3 і С-6), 141,57/141,69/141,78 (КВ, Етос С-4 і С- 8), 127,46/127,59 (одиничний, Ртос б-2 і С-7), 5), 144,06/14411/144,36/144, 47 (КВ, Етос С-1 і С- 127,97/128,03/128,07 (одиничний, Ртос О-3 і С-6), 141,62/141,69/141,73 (КВ, Ртос 0-4 і 00-5),

144,24/144,31/144,50/144,61 (КВ, ЄРтос С-1' їі 0-8), 3157, 19921) і суміш нагрівали при кип'ятінні зі зво- 155,68/156,89 (КВ, ОСОМ), 191,90/192,37 ротним холодильником протягом 4 годин. Додава- (СОСНАМг). ли хлороформ (15Омл) і органічний шар промива- (4) Циклізація в 9Н-флуорен-9-ілметиловий ли НСІ (150мл, -рнН 3), сушили (Ма»бОй) і ефір (За5, 7ак) 3З-оксо-гексагідрофурої|З3,2- упарювали у вакуумі, одержуючи неочищену конс-

БІпіридин-4-карбонової кислоти. трукцію білдінг-блок-лінкер у вигляді не зовсім

Розчин хлориду літію (494мг, 11 бммоль) у во- білої кристалічної речовини. Вихід 45Омг, аналіти- ді (Змл) і оцтовій кислоті (12мл) додавали до 1- чна ВЕРХ: 2 піки Ч-17,109 (67,65) і 18,565 хвили- (9Н-флуорен-9-ілметиловому) ефіру (2К, 35) (3- ни (26,395) (цис/транс геометричні ізомери), ВЕРХ- трет-бутокси)-2-(2-діазоацетил)піперидин-1,2- МС (2 піки в УФ з І-8,069 і 9,050 хвилини, 561,2 дикарбонової кислоти (520мг, 1,16бмоль). Виділяв- ІМАНІЮУ. Неочищену конструкцію безпосередньо ся газ і жовта масляниста тверда речовина розчи- використовували для навантаження конструкції. нялася протягом 1 години, даючи візуально без- Відповідно до загальних подробиць схеми 2, барвний розчин. Через 90 хвилин додавали необхідну конструкцію білдінг-блок-лінкер приєд- хлороформ (150мл) і органічний шар промивали нували до твердої фази, одержуючи навантажену

МансСОз (2х150мл), насиченим розчином солі конструкцію білдінг-блок-лінкер у такий спосіб: (15О0мл) і сушили (Маг5054). Розчинники видаляли у Конструкцію білдінг-блок-лінкер (0,680ммоль), вакуумі, одержуючи білу кристалічну речовину гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)- (390мг). Неочищену речовину очищали на силіка- 1,1,3,3-тетраметилуронію (НВТИ, 258мМг, гелі (75г) з використанням градієнтного елююван- О,б8Оммоль), гідрат 1-гідроксибензотриазолу і ня сумішшю гептан:етилацетат 3:11 -» 2:11. Цільові НОВТ (105мг, 0,68Оммоль) розчиняли в диме- фракції поєднували й упарювали у вакуумі, одер- тилформаміді (Змл) і додавали М-метилморфолін жуючи білу кристалічну речовину, вихід 340мг (МММ, 150мкл, 1,36ммоль). Після попередньої (0,94ммоль, 47,795 з розрахунку на вихідну кисло- активації протягом 5 хвилин, додавали пристосу- ту) ТШХ (єдина пляма в УФ, 0,25, геп- вання у формі шестерень з вільним аміном танх'етилацетат 2:1), аналітична ВЕРХ РІ-18,563 (190х1,2 мкмоль) з наступним додаванням диме- хвилини, ВЕРХ-МС (єдиний пік в УФ з МКІ-9,074 тилформаміду (17,5мл) і залишали на ніч. Потім хвилини, 364,2 (Мя-НІ", 386,2 |М-а-Ма!). Аналіз з додавали відпрацьований розчин для конденсації використанням "Н і Зб ЯМР показав присутність до краунів з вільним аміном (18х1Омкмоль) і зали- цис і транс геометричних ізомерів відносно 3" амі- шали на ніч. Стандартне промивання й аналіз ука- дного зв'язку. зували на кількісне навантаження в обох випадках. 5Н (СОСІз при 298К); 1,20-1,538 (1НУ-1Н5, м), Відповідно до загальних подробиць для схеми 1,51-1,68 (1Н5, ушир, м), 1,96-2,08 (1Н,, ушир, м), 2, необхідну навантажену конструкцію білдінг- 2,40-2,52/2,53-2,67 (1Н5, м), 3,87 (СОСНга, д, У блок-лінкер обробляли на твердій фазі в такий 16,5), 3,85-3,95 (1Не, ушир.), 4,09 (Гтос Н-9, ушир, спосіб; т), 4,14 (Нр, ушир.)), 4,21-4,46 (ЕтосСН»-СОСНе2гв, Навантажену конструкцію (22) перетворювали ушир, м), 4,62-4,70/5,00-5,09 (Но, 2х ушир)), 7,23- в зразок прикладу 91 - (За5, 7ан) ПН- 7,27 (2Н ароматичний, Етос Н-2 і Н-7), 7,32-7,05 бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-. (2Н ароматичний, Етос Н-З3 і Н-6), 7,41-7,53 (2Н оксогексагідрофуро|3,2-біпіридин-4-іл)етиліамід ароматичний, Етос Н-1 і Н-8), 7,69-7,71 (2Н аро- морфолін-4-карбонової кислоти за допомогою ста- матичний, Етос Н-4 і Н-5). ндартного зняття Етос захисної групи І наступного «С (СОСІз при 298К); 22,08 (д, Св), 26,61 (д, СУ), зшивання з Етос-Сув(зВа21)-ОН, а потім з морфо- 41,67 (д, Се), 47,58 (одиничний, Етос С-9), 60,54 лін-4-карбонілхлоридом. Неочищений зразок роз- - щеплювали й аналізували (дивись загальні мето- (одиничний, Се), 67,55 (д, Ртос СН»), 68,40 (д, дики). ВЕРХ в1-15,59 хвилини (8095), ВЕРХ-МС

СОСНгО), 72,61 (одиничний, Св), 120,39 (одинич- 449,2 МАНІ. ний, Етос 0-4 і С-5), 125,42 (одиничний, Етос С-1 Наступні приклади (132-156) одержували так, і С-8), 127,51 (одиничний, Ртос С-2 і С-7), 128,14 як докладно описано в прикладі 131, конденсуючи (одиничний, Етос С-3 і С-6), 141 З (кв, Гтос 0-4 ї з необхідними реагентами з одержанням молекули

С-53, 144,16 (кв, Етос С-1 і 0-8), 156,20 (кв, з повною довжиною.

ОСОМ), 211,64 (кв, СОСНгО). Приклад 132. (Зза5, 7ав) /8-(4-

Відповідно до загальних подробиць схеми 2, Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- необхідний біциклічний білдінг-блок 9Н-флуорен- гексагідрофуро|/3,2-бІпіридин-4-іл)етил|іамід мор-

З-ілметиловий ефір (Заз, так) Й 3-оксо- фолін-4-карбонової кислоти гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин-4-карбонової кислоти перетворювали в конструкцію білдінг-блок-лінкер у такий спосіб: 9Н-флуорен-9-ілметиловий ефір (Заб5, 7ак) 3- оксо-гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-карбонової кислоти (290мг, 0,80ммоль) розчиняли в суміші етанолу (14,Омл) і води (2,0мл), що містить тригід- рат ацетату натрію (16Змг, 1,198ммоль, 1,5екв.).

Додавали трифторацетат 4-

ІСгідразинокарбоніл)аміно|метил| циклогексанкар- ги бонової кислоти (263мг, 0,80Оммоль, 1,Оекв.,

ІМигрпу А. М. еї аї., У. Ат. Спет.5ос, 114, 3156-

ВЕРХ-МС 418,2 (МАНІ.

Приклад 133. (За5, так) М-(15-(4- гідроксибензил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин-4-іл)/етил|бензамід

Ф ВЕРХ -15,0 хвилини (28095), ВЕРХ-МС ст і ; ; 359,2 (МАНІ. : ча і ! щ Приклад 137. (За5, 7ав) (|З-метил-1-(3-оксо-

Й Я гексагідрофурої3,2-б|піридин-4- й » й карбоніл)бутиліамід фуран-3-карбонової кислоти

ВЕРХ -12,67 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 409,1 (МАНІ.

Приклад 134. (За5, так) (15-(4-

Гідроксибензил)-2-оксо-2-(3-оксо- і гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|іамід наф- талін-1-карбонової кислоти й ї се ! ВЕРХ -13,74 хвилини (28595), ВЕРХ-МС в: р 349,2 (МАНІ", 371,2 |(2М-Маї". ! ї Приклад 138. (За5, 7ак) (|ІЗ-метил-1-(3-оксо- ї ' й гексагідрофурої3,2-БІпіридин-4- з т, : у карбоніл)бутиліамід бензої|бІгіофен-2-карбонової (й и : кислоти

ВЕРХ Рї-14,87 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 459,2 (МАНІ.

Приклад 135. (За5, 7ак) (|З-метил-1-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4- карбоніл)бутиліамід морфолін-4-карбонової кисло- М ти

ВЕРХ -18,52 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 415,2 (МАНІ", 851,3 (2М-Маї".

Приклад 139. (За5, 7ак) 4-Диметиламіно-М-|3- метил-1-(3-оксо-гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4- карбоніл)бутил|бензамід

ВЕРХ-МС 368,2 (Ме-НІ", 390,2 |МА-Ма|".

Приклад 136. (Заб5, 7ак) мМ-ІЗ-метил-1-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4- карбоніл)бутил|бензамід и

ВЕРХ Рї-13,55 хвилини (28095), ВЕРХ-МС а 402,2 (МАНІ, 825,3 (2М-Маї". і

Приклад 140. (За5, 7ак) (|З-метил-1-(3-оксо- - гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4- ча карбоніл)бутил|амід бензо(б|тіофен-З-карбонової кислоти й ! А ; і

Фо і | ВЕРХ -16,1 хвилини (28595), ВЕРХ-МС : у і 429,6 (МАНІ, 451,5 |МА-Ма|". ; Приклад 144. (За5, так) М в- й о бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо-

ВЕРХ ч-18,26 хвилини (8075), ВЕРХ-МС гексагідрофурої3,2-б|піридин-4-іл)етиліамідтіофей- 415,2 |МЕНІ", 851,3 |гМеМа|". З-карбонової кислоти

Приклад 141. (За5, 7ак) (|ІЗ-метил-1-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-б|Іпіридин-4- до карбоніл)бутилі|амід тіофен-З-карбонової кислоти Фо од, вм у

ВЕРХ Рї-14,80 хвилини (28095), ВЕРХ-МС й 365,2 (МАНІ, 387,2 |М-Маї".

Приклад 142. (Зав, так) М В- ВЕРХ Ві-17,23 хвилини (28095), ВЕРХ-МС бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- 445,1 (МаНІ", 911,2 |2МА-Ма/". гексагідрофуроїЗ,2-б|піридин-4-іл)етил|бензамід Приклад 145. (Ззаб, тав) і18- й циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- я І гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-іл)етиліамід мор- , фолін-4-карбонової кислоти (Я "ї (7 - " й М

ВЕРХ ї-17,78 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 439,2 (МАНІ, 899,3 (2М-Маї".

Приклад 143. (Заб5, тав) ГП в- ВЕРХ-МС 408,2 (МАНІ. бензилсульфанілметил-2-оксо-2-(3-оксо- Приклад 146. (за5, так) М-(15- гексагідрофуроїЇ3,2-б|піридин-4-іл)етил|амід фу- циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- ран-З-карбонової кислоти гексагідрофурої|3,2-б|піридин-4-іл)етил|бензамід

І у ".

Во; " ВЕРХ К(-15,4 хвилини (28590), ВЕРХ-МС

ВЕРХ ВІ-18,47 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 375,2 (МЕНІ, 771,9 (гММа/". 399,2 МАНІ", 819,3 |(2М--Ма)". Приклад 150. (Заз, так) (15-

Приклад 147. (заз 7ав) 18- циклопентилметил-2-оксо-2-(3-оксо- циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуро|3,2-р|Іпіридин-4-іл)етил|амід тіо- гексагідрофуро|3,2-бІпіридин-4-іл)етиліамід /- фу- фен-3-карбонової кислоти ран-З-карбонової кислоти

ВЕРХ К(-16,78 хвилини (28590), ВЕРХ-МС

ВЕРХ ві-17,12 хвилини (28090), ВЕРХ-МС 391,1 (МеНІ", 803,3 |2МаМаї". 389,2 |МЕНГ. Приклад 151. (За5, 7ав) |З,З-диметил-1-(3-

Приклад 148. (Зав, так) П5- оксо-гексагідрофурої|3,2-б|Іпіридин-4- циклогексилметил-2-оксо-2-(3-окСо- карбоніл)бутиліамід фуран-З-карбонової кислоти гексагідрофурої|З,2-б|Іпіридин-4-іл)етил|амід тіо- фен-3-карбонової кислоти ік, "

ВЕРХ К(Е-15,05 хвилини (28590), ВЕРХ-МС 363,2 (МаАНІ", 747,4 (2М--Маг.

Приклад 152. (За5, 7ак) (|З,З-диметил-1-(3-

ВЕРХ Ві-18,05 хвилини (28596), ВЕРХ-МС оксогексагідрофуро|3,2-БІпіридин-4- 405,2 (МАНІ 831,2 (г2мМ--Маг. ! карбоніл)бутиліІамід тіофен-З-карбонової кислоти

Приклад 149. (Зза5, 7ат) (| 185- циклопентилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ,2-в|Іпіридин-4-іл)етил|амід фу- ран-З-карбонової кислоти н

ВЕРХ ї-15,76 хвилини (28095), ВЕРХ-МС 379,2 (МеАНІ", 779,3 (2гМ-Ммаг.

Приклад 153. (За5, так) 15- циклогексилметил-2-оксо-2-(3-оксо- гексагідрофуроїЗ3,2-б|Іпіридин-4-іл)етиловий ефір морфолін-4-карбонової кислоти ;

ВЕРХ І-18,8-19,4 хвилини (29095), ВЕРХ-МС 4241 (ІМАНІ", 869,2 |(2М-Маг.

Як докладно описано в прикладі 129, сполуку (41) конденсували в стандартних умовах (після видалення Етос-групи) з еквівалентом 9н- флуорен-9-ілметилового ефіру (Заб5, 7анїв) 3-оксо-

ВЕРХ-МС 409,2 (МаНІ", 839,5 |(2М--Ма/". гексагідрофуро|3,2-БІпіридин-4-карбонової кислоти

Як докладно описано в прикладі 127, сполуку навантаженої конструкції (22) білдінг-блок-лінкер. (33) конденсували в стандартних умовах (після Проміжний навантажений тіоефір (1,2мкмоль при- видалення Етос-групи) з еквівалентом 9Н- стосування у формі шестерень) окисляли м- флуорен-9-ілметилового ефіру (За5, 7ав) 3-оксо- хлорпербензойною кислотою (беквів., 6595 реа- гексагідрофурої3,2-б|Іпіридин-4-карбонової кислоти гент, 1,6мг) У дихлорметані (200мкл) протягом 5 навантаженої конструкції (22) білдінг-блок-лінкер, годин з наступним стандартним промиванням і потім розщеплювали, одержуючи сполуку прикла- Мін одержуючи сполуку прикла- ду 153. ду 159.

Приклад 154. (25, Зав, таб) 4-|З-циклогексил- Приклад 156. (аб, таю 28 2-(фуран-2-ілметансульфаніл) пропіо- циклогексилметил-4-морфолін-4-іл-1-(3-оксо- ніл|гексагідрофуро|3,2-б|піридин-3-он гексагідрофурої3,2-б|піридин-4-іл)бутан-1,4-діон

ВЕРХ-МС 3921 (М.е-НІ", 805,3 (2М--Ма)".

Як докладно описано в прикладі 128, сполуку ВЕРХ-МО 407,2 (МЕНІ, 833, З гм-магр. (41) конденсували в стандартних умовах (після Як докладно описано в прикладі 130, сполуку видалення Етос-групи) з еквівалентом 9Н- (36) конденсували в стандартних умовах (після флуорен-9-ілметилового ефіру (За5, 7аг) 3-оксо- видалення Гтос-групи) з еквівалентом /9Н- гексагідрофурої/3,2-б|Іпіридин-4-карбонової кислоти флуорен-9-ілметилового ефіру (Заз, Так) 3-оксо- навантаженої конструкції (22) білдінг-блок-лінкер, гексалдрофуро|3,2-БІпіридин-4-карбонової кислоти потім розщеплювали, одержуючи сполуку прикла- навантаженої конструкції (22) білдінг-блок-лінкер, ду 154. потім розщеплювали, одержуючи сполуку прикла-

Приклад 155. (25, Зав, 7аб) 4-(З-циклогексил- ду 156. | | . 2-(фуран-2-ілметансульфоніл) пропіо- Приклад А. Аналізи активності цистеїнпротеа- нілігексагідрофурої|З,2-5|піридин-3-он зи. й

Усі сполуки за даним винаходом можуть бути протестовані в одному з ряду біохімічних аналізів, основаних на літературних даних і розроблених для прояснення характеристик інгібування сполу- ки. Дані такого тину аналізів дають можливість виміряти й оцінити кількісно активність сполуки і швидкості реакцій. Така інформація, сама по собі, або в поєднанні з іншою інформацією, дозволяє визначити ряд необхідних сполук, що надають дану фармакологічну дію.

Загальні матеріали і методи

Якщо не зазначено іншого, усі загальні хімічні і то субстрати на основі ЕКЕЕТ) були синтезовані біохімічні реагенти або закуповували від Зідта Іпсепіа Гітйей з використанням опублікованих

Спетіса! Сотрапу, Рооіє, Юогзеї, ШО. К. або від способів | АШтегоп 4 Зперрага, 5оїїй Рпазе Реріїде

Різпег Зсієпійс ШК, І опдпрогоцоди, І еїісезіегзпіге, Зупіпевіб5, ІК Ргез5, Охіога, 0. К., 1989| і в них

ЦК. Абсорбційні аналізи проводили в плоскодон- використовувався АБ? (2-амінобензоїл) як флуо- них 96-ямкових планшетах (Зресіга; сгеіпег Віо-он ресцентний донор і З-нітро-тирозин (Туг(МоО»)| як да., Біопепоизе, Сіоисевіегзпіге, Ю. К.) з викорис- гаситель флуоресценції (Меїда!, М. і Вгеддат, К., танням а ЗресігаМах РІ 05384 планшетного ріде- Апаї. Віоспет., 195, 141-147, 1991). Гідроксіетилпі- ра (Моіесшаг Оемісез, Стаулеу, 0. К.). Флуоресцен- перазин етансульфонат (НЕРЕЗБ), трис- тні високо ефективні аналізи проводили або в 384- гідроксиметил амінометан (трис) основа, біс- ямкових планшетах для мікротитрування (Согпіпд триспропан і всі біологічні детергенти (наприклад.

Совіаг 3705 ріаїе5з, Різпег Бсіепійс) або в 96- СНАРБ, цвітергенти, і т.д.) одержані від СМ ямкових планшетах для мікротитрування з «ШО»- Віозсіепсе5 ШК, Веевіоп, Моціпдапатевпіге, ОО. К. подібним дном Місгойног УМ! (Тнегто І арзузієтв, Гліцерин одержаний від Атег5пат РНаптасіа

Азптога, Мідаезех, ШО. К.). Флуоресцентні аналізи Віоїесп, ГішШе Спагпопі, Вискіпапатєвпіге, ). К. Вихі- контролювали з використанням флуоресцентного дні витрати субстрату або інгібітору готували 10мм планшетного рідера 5ресігаМах Сетіпі (МоїІесшаг у 100 96 диметилсульфоксиді (ДМСО) (Каїпригив,

Оемісе5). Для субстратів з використанням як флу- СіІаздому, О. К.) і розводили придатним чином при орофору 7-аміно-4--метилкумарину (АМС) або 7- необхідності. В усіх випадках концентрація ДМСО аміно-4-трифторметилкумарину (АЕС), моніторинг в аналізах підтримувалася рівною щонайменше аналізів проводили при довжині хвилі збудження 190 (об./о0б.).

З6б5нм і довжині хвилі винускання 45Онм і флуоре- Протоколи аналізів основані на літературних сцентний планшетний рідер калібрували по АМС. даних Ігтаблиця 1; Ваїгтей А. у., Камліпд5 М. 0. апа

Для субстратів з використанням як флуорофору 3- Муоезвпег у. Б., 1998, НапароокК ої Ргоїео|уїс аміно-бензоїпу (АБ), моніторинг аналізів проводи- Еплутев5, Асадетіс Ргез5, Гопдоп і процитовані ли при довжині хвилі збудження З1Онм і довжини там посилання) і модифікувалися, як це було пот- хвилі випускання 445нм і флуоресцентний план- рібно, щоб задовольняти протоколу даного аналі- шетний рідер калібрували по З-аміно-бензаміду зу. Фермент додавали, як це було потрібно, для (Ріка). Якщо не зазначено іншого, усі пептидні ініціювання реакції й активність, відповідно до змін субстрати були одержані від Васпет ШК, 51. у флуоресценції при перетворенні субстрату в

Неїепв, Мегзеувіає, ОК. продукт, відслідковували в часі. Всі аналізи прово-

Субстрати в яких використовується методика дили при 25:ж170. переносу енергії флуоресцентного резонансу (тоб-

Таблиця 1

Приведені в даному описі ферментативні аналізи проводили відповідно до літературних даних

КатепсинВ.///// | 1 фАРЛЄАЮАМСО 77777771

КатепсинН | 0 |ВаРпеєМатаю АМС СГ

Катвпсині. | 1 ЇАсРЛЄЄАЧАМСО ГГ

Катвпсин5 | 1 |ВосМанешувАМС 77777771

Каспазаї | ЛО фАсіешсбішНвАБрАМС 77777711

Каспаза2 | |2-МавАвр-Магаа-АврАєСТКющєСуС/С/С///7/777777777777777777777777ФГ111

Каспазаз | ОО фАс-Авр-Сі-Мавдвря АМС Ми

Каспаза4 | М |бйое-стуємавдіа-АврАМСОЇГЛГ/З777777777777777777777/ФГ!111

Каспаза5 | ЛО фАсіешбішНвАБрАМС ГГ: С: /://:/: ОЇ.

Каспазаб | М фАс-МавсішіеавріАМСОЇГ////777777777777777777777771 11

Каспаза7 | ОО фАс-Авр-Сі-МавдвряАМСОСГ/З7777777777777777777777/Ї|Ї111

Каспаза8 | ОО фАсЛесбієтизАврАМСОГГ/////::///:(3/:-:Г/С:/:КДНСГ(|Щ|.ССЮ

Каспазау | ЛО фАсіешсішНвАБрАМСО С: Г.Ю

Каспаза!0 | фАсебіти-АвряАМСОЇГ////777777777777777777777777/|Ї1111

СРВ2ВАСТЕ | ХІІ ф|РоРРЛЄААМСО 77777771 5. Ацгеи5 Міжклітинна истеіниелтидава 8000 (Аоееделетоту озсюмь

Клозтрипаїн.і | 0 |2-6усулеАМС 77777771

Трипсин.///////// | М (2-бусулеАМС 77777777

Катвивинхї///// ЇХ ЇМ

І: 10 мМ ВТР, рН 6,5, що містить 1мМ ЕОТА, 5мМ 2-меркаптоетанолу і 1мМ Сасі»

І: 10ММ ВТР, рн 6,5, що містить їмМ ЕОТА, 142мМ масі, 1мМ ОТТ, 1мМ Сасої», 0,035 мМ АмЩегдепі 3- 16

ІП: 50ММ НЕРЕЗ рн 7,2, 1095 гліцерину, 0,195 СНАРБ, 142мМ Масі, 1мМ ЕОТА,5мМ ОтТтТ

ІМ: 100мММ фосфату натрію, рН 6,75, що містить 1мММ ЕОТА і 10мМ Г. цистеїну

У: 50ММ трисацетату, рН 8,4, що містить 1мММ ЕОТА, 10мМ /--цистеїну і 0,2595 (ваг./06.) СНАР5

МІ: 1ТОММ НЕРЕЗ, рН 8,0, що містить 5мМ Сасіг

МІ: ТОММ НЕРЕХ, рн 7,5, що містить 2мМ 2-меркаптоетанолу і 100мкМ Сасіг

МІ: ТОММ НЕРЕЗ, рН 7,5, що містить 2мММ 2-меркаптоетанолу і 200мкМ Сасі»

ЇХ: 100ММ ацетату натрію; рн 5,5, що містить 10мм І -цистеїну і ММ ЕОТА

Х: 100мММ ацетату натрію; рН 5,5, що містить 10мММ ГІ -цистеїну; 0,059 (ваг./об.) Вгі) 35 і 1мМ ЕОТА

ХІ: 100мМ ацетату натрію; рН 5,5, що містить 10мММ /--цистеїну; 142мМ хлориду натрію і 1мММ ЕОТА а Ваїтеї! А. ., Віоспет. 9., 187, 909-912,1980 ь Ваїтеї, А. .). і КітвсНКе, Н., Меїнодз Епгутої, 80, 535-561, 1981 с дціреї, М. і Тауїог, 5., УМО0069855, 2000 а Вготте, О., Зіеїпетї, Егеїбе, 5., Рінкаи, 5., Медегапаег»5, В., апа Кіг5спке, Н., Віоспет. ., 264,475-481, 1989 е Капо, Т. А., еї. аІ., Спет. Віо!., 4, 149,1997 ї Таіапіап, В. М., єї. а.» у. Віої. Спет., 272, 9677, 1997 9 | а25ерпік, У. А., Кашїтапп, 5. Н., Оезпоуег»5, 5., Роїгег, б, сх. апа Еатвепам, МУ. С, Майиге., 371, 768-774, 1994 " Най, 2., еї. аї., 9. Вісі. Снет., 272, 13432, 1997 і Таканазвзні, А., еї. аІ., РМАБ, 93, 8395, 1996

І! Мапіпв, І. М., еї. а!., у. Віої. Спет., 272, 7421, 1997 кМадайа, 5., СеїІ., 88, 355, 1997

І Наттів, У. ІЇ.., єї. а/ї., у. ВіоІ.. Снет., 273, 27364, 1998 та, 9. 9., Са?2цо Егапке, М. С, Мапіпел, 9. апа ЕРгапке де Са?2ціо, В. М., Віоспет. Віорпувз. Асіа., 1037, 186-191,1990 п баці, 9. 9., Вгамо, М., Каітопаї, А., Епдзігот, О., Гіпдерегод, б. апа НеПтап,О., Сеї! Мої. Віо!., 42, 691-696, 1996 " Ротетра, ., Оибріп, А., Когги5, «. і Тгамі5, 9у., Віоспет. 9., 263, 2664-2667, 1988

Р КетрпПамі, А. А., Вийіе, 0. У., Каибег, Р. апа Ваггей, А..., РЕВ5 І ей., 283, 277-280, 1991 ч Аімев, І. С, еї. а)І., Мої. Віоспет. Рагавікі, 116, 1-9, 2001 г бцате, еї. а!., У Мої. Віої., 302, 1227-1240, 2000 з Наюп апа Спгаїк, (Вагтеї, Намііпод5 апа УУоезвпег, єдз.), іп Напарсок ої Ргоїео|уїс Епгутез, Асадетіс

Ргезв, Гопаоп, 12-21,1998

Її Вазакі, єї. а!., (1984), 9. Вісі. Спет., 259, 12489-12494, 1984 ч Возвага, М. .., еї. а!., 9. Віої. Спет., 21, 12517-12524,1996

У Бапіатагі, І., єї. а1., 9. Віої. Спет., 273,16816-16823, 1998 м КІетепсіс, у), еї а!., Еиг. у). Віоспет., 267, 5404-5412, 2000

Аналізи пептидазної активності крузипаїну від Ог. Чегету Мойгат (УмеПйсоте Сепіге г

ТПурапгзота сги?гі МоїІесціаг РагазіюІоду, Те Апаеєїзоп СоїПеде,

Крузипаїн, похідний епімазтигот Ттгурапозхота Опімегейу ої Сіаздому, Сіаздому, ШО. КО). Аналізи сги7і ЮОта28, одержували від Ог. Ушйо Зспапеїеїп активності проводили в 100мМ ацетаті натрію; рн (Іпеїйшіє де Віойзіса Сапоз Спадаз Ніно, 5,5, що містить мМ ЕОТА; 200мМ Масі і 10МммМ

Опімегзідаде Еедега! до НВіо де дапеїс, Ніо ає ОТ (Аїмез, І. С, еї. аІ., Мої. Віоспет. Рагазнйої,

Уапеїго, Вгалії). Аналізи активності проводили в 116, 1-9, 2001) з використанням 0,258М фермен- 100мМ розчині фосфату натрію, рН 6,75, що міс- ту. Рго-Рпе-Аг9-АМС (Кмаре «З8мкМ) використову- тить 1мМ ЕОТА Її 10мМ Г-цистеїну з використан- вали як субстрат в концентрації, еквівалентній ням 2,58М ферменту. Ас-Рпе-Аг-АМС (Кмерр Кмерг, Швидкість конверсії субстрату в продукт -12мкМ) і О-Ма!- еш-Гув-АМС (КмеР? -А4АмМкМ) вико- визначали по нахилу кривої збільшення флуоре- ристовували як субстрати. Звичайно, Ас-ЕН-АМС сценції, безперервно контрольованої в часі. використовували в концентрації, еквівалентній Аналізи активності катепсинпептидази

Кмере ії О-МаІ-Геш-І уг-АМС використовували в кон- Бичачий катепсин 5, катепсин І. людини, ка- центрації 25мкМ. Швидкість конверсії субстрату в тепсин Н людини і катепсин В людини одержува- продукт визначали по нахилу кривої збільшення ли від СМ Віозсіепсе5. Рекомбінантний катепсин флуоресценції, безперервно контрольованої у З людини, катепсин К людини і катепсин Х люди- часбі. ни одержували від Ог. Вогіз ТигК (дозеї 5гетап

Аналізи пептидазної активності цистеїнпро- Іпвійше, ЦирІапа, зіомепіа). Якщо не зазначено теази В (СРВ) Геізптапіа техісапа Рекомбінант- іншого, всі аналізи активності пептидази прово- ну СРВ дикого тину без С-термінального розши- дили в 10мМ біс-трис-пропані (ВТР), рН 6,5, що рення (тобто СРВ2,8АСТЕ; Запаегзоп, 5. 9., еї. містить їмММ ЕОТА, 5мМ 2-меркаптоетанолу і а!., Віоспет. .)., 347, 383-388, 2000) одержували 1мМ Сасі». Аналіз активності катепсину Н люди-

ни проводили в 10мММ ВТР рн 6,5, 142мМ масі, субстрату в продукт визначали по нахилу кривої 1мМ Сасі», їмМ ЕОТА, їммМ ОТТ, 0,035мММ збільшення флуоресценції, безперервно контро- 2 міцегдепі 3-16. Аналіз катепсину К проводили в льованої в часі. 100мМ ацетаті натрію; рН 5,5, що містить 20мм І/- Аналіз пептидазної активності міжклітинної цистеїну і 1мММ ЕОТА (|Воззага, М. .., еї аї., 9. Віої. цистеїнпептидази 5. ашгеиз М8 (стафілопаїн)

Спет., 21, 12517-12524, 1996). Аналіз катепсину 5. ашгеи5 М8 одержували від Ргої. 5. Агміазоп,

Х проводили в 100мМ ацетаті натрію; рН 5,5, що КагоїїпзКа Іпзійше, 5іосКПпоІ!т, бмжмедеп. Аналізи містить 20мм І -цистеїну; 0,05905 (ваг./об.) Вгі| 35 і активності міжклітинної цистеїнпептидази 5. 1мм ЕОТА ІЗапатагіа, !., еї. аї., 9. Віої. Спет., ацгеий5 М8 (стафілопаїн) проводили з використан- 273, 16816-16823, 1998; Кіетепсіс, у, еї аї., Ешиг. у ням частково очищеного супернатанту культури

Віоспет., 267, 5404-5412, 20001. Кінцеві концент- 5. ацгени5 М8 (одержаний від Ог. Ребег І атреті, рації ферменту, використані в аналізах, складали Авіоп Опімегзйу, Віппіпдапат, О. К.). Аналізи акти- 0О,5НМ для бичачого катепсину 5, 1НМ для катеп- вності проводили в 10мММ ВТР, рн 6,5, що містить сину І, 0,1нМ для катепсину В, 0,25нНМ для катеп- 1мММ ЕОТА, 5мМ 2-меркаптоетанолу і 1мММ Сасі», сину К; 1нНМ для катепсину Х і ТОНМ для катепси- з використанням двічі розведеного частково очи- ну Н. Для аналізів інгібування субстрати, щеного екстракту. Для аналізів інгібування Арз2- використані для катепсину 5, катепсину ГГ, катеп- Пе-Аіа-Аіа-Рго-Туг. (МО»2)-С11Ш-МНг (Кмаерб -117мкМ; сину В, катепсину К і катепсину Н являли собою Іпсепіа Гітйей) використовували як субстрат у рос-Ма!І-Ген-Гуз-АМС (Кмер? «ЗОмкМ), Ас-РПе-Аго- концентрації, еквівалентній КмеРР. Швидкість кон-

АМС (Кмарб о -20мкМ), 2-Рпе-Аг9-АМС /(Кмере версії субстрату в продукт визначали по нахилу -«40мкМ), 2-Геи-Аг9-АМС (Кмер? -2мкМ); В2-РНе- кривої збільшення флуоресценції, безперервно

МаІ-Аг9-АМС (КмерР -150мкМ), відповідно. У кож- контрольованої в часі. ному випадку концентрація субстрату, викорис- Аналізи активності лідерної пептидази ящуру таного в кожному аналізі, була еквівалентна Кмер». (ЕМОМ-І Р)

Швидкість конверсії субстрату в продукт визна- Рекомбінантну ЕМОМ-І Р. дикого типу одержу- чали по нахилу кривої збільшення флуоресценції, вали від Ог. Тіт ЗКегп (Іпзійш йог Медігіпізспе безперервно контрольованої в часі. Віоспетіє, АбБіеййипуд йог Віоспетіє, Опім. Уеп,

Аналіз пептидазної активності трипсину Муіеп, А!йвігіа). Аналізи активності проводили в

Аналізи активності панкреатичного трипсину 5ОММ трисацетаті, рН 8,4, що містить ТММ ЕОТА, людини (йодованої якості; СМ Віозсіепсе5) про- 10мММ Г-цистеїну і 0,2595 (ваг./о0б.) СНАРБ, з ви- водили в Т0ММ НЕРЕЗБ, рН 8,0, що містить ЗмММ користанням 1О0нМ ферменту. Для аналізів інгібу-

Сасі», з використанням 0,1нМ трипсину. Для ана- вання Арг-Ага-ГГув-ї ец-І уз-С1у-Аїа-Сту-зег- лізів інгібування /2-Сіу-Сіу-Аг9-АМС о (Кмере тТуцМО»)-сІШ-МН»г (Км? «51мкМ, Іпсепіа Сітйеа) -«84мМКкМ) використовували, як субстрат у концен- використовували як субстрат при концентрації, трації, еквівалентній КмеРР, Швидкість конверсії еквівалентній КмеРР. Швидкість конверсії субстрату субстрату в продукт визначали по нахилу кривої в продукт визначали по нахилу кривої збільшення збільшення флуоресценції, безперервно контро- флуоресценції, безперервно контрольованої в льованої в часі. часі.

Аналіз пептидазної активності клозтрипаіну Аналізи пептидазної активності каспази

Аналізи активності клозтрипаіну (Зідта) про- Каспази 1-10 одержували від СМ Віозсіепсе5 водили в 10мММ ВТР, рН 6,5, що містить 1мМ або Віо Мізіоп Іпс. (Мошпіаіп Міем, СА, О5А), і всі

ЕОТА, 5мМ 2-меркаптоетанолу і їмМ Сасі», з аналізи проводили в 50мм НЕРЕ5; рН 7,2, 10965 використанням 0,3нМ ферменту. Для аналізів (об./об.) гліцерин, 0,195 (ваг./06.) СНАР5, 142ММ інгібування 2-С1у-Сіу-Ага-АМС (Кмер? -100мкМ) масі, їмМ ЕОТА, 5мММ дитіотреїтол (ОТ) з вико- використовували як субстрат у концентрації, екві- ристанням 0,1-1 МЕ на аналіз. Для каспази 1 як валентній Км, Швидкість конверсії субстрату в субстрат використовували Ас-Ї еи-С1и-Нів-Авр- продукт визначали по нахилу кривої збільшення АМС; для каспази 2 як субстрат використовували флуоресценції, безперервно контрольованої в 27-МаІ-Авзр-МаІ-АіІа-Азр-АЕС; для каспази З як суб- часі. страт використовували Ас-Азр-сСіи-МаІ-Азр-АМС;

Аналіз пептидазної активності калпаїну для каспази 4 як субстрат використовували 5ис-

Аналізи активності калпаїну (еритроцитарний Туг-МаІ-АІа-Азр-АМС; для каспази 5 як субстрат калпаїн людини і м-калпаїн нирки свині; СМ використовували Ас-їЇ еи-С1ІШ-Ніз-Азр-АМС; для

Віозсіепсе5) проводили в 10мм НЕРЕЗБ, рН 7,5, каспази 6 як субстрат використовували Ас-Маї!- що містить 2мм 2-меркаптоетанолу і Сасіг, з ви- спи-Пе-Азр-АМС; для каспази 7 використовували користанням 25нМ кожного ферменту Ізавзакі, еї. як субстрат Ас-Азр-Сіи-МаІ-Авр-АМС; для каспази а!., у. Віої. Спет., 259, 12489-12494, 1984). Для 8 як субстрат використовували Ас-Пе-Сс1и-ТАг- аналізів інгібування д-калпаїну буфер містив Авр-АМС; для каспази 9 як субстрат використо- 100мкМ Сасі», ії Ар?-Аіа-Авп-І еи-Спу-Агд-Рго-Аїа- вували Ас-Іеи-С1Ін-Ніз-Авр-АМС; для каспази 10

Геи-Ту(МО»)-Авр-МНа (Кмеб? о -20мМкМ; Іпсепіа як субстрат використовували Ас-ІПе-с1и-Гпг-Авр-

І ітйейа) використовували як субстрат. Для аналі- АМС ІМіспоїзоп О. МУ. і Тпогпреггу М. А., ТІВ5, 22, зів інгібування м-калпаїну буфер містив 200мкМ 299-306, 1997; меппіске Н. К. і заімезеп 0. 5., у.

СасСі», і АбБ-Гувз-І еи-Сув(В21І)-Рпе-5еї-І ув-С1п- Вісі. Спет., 272 (41), 25719-25723, 1997; ТаІапіап

Ту(МО»2)-Авзр-МНег (Кмор? -22мкМ; Іпсепіа І ітйеа) А. М., еї. аї., у. Віої. Спет., 272 (15), 9677-9682, використовували як субстрат. В обох випадках 1997; Мої, В. В. і Сгееп 0. К., у: Віої. Спет., 274 використовувана в аналізах концентрація субст- (29), 20049-20052, 1999)|. Швидкість конверсії рату була еквівалентна КмеРР, Швидкість конверсії субстрату в продукт визначали по нахилу кривої збільшення флуоресценції, безперервно контро- КізрреКІ(1 ІЗо|Кмере (4) льованої в часі.

Вимірювання удаваних констант макроскопі- У рівнянні З м" являє собою залишкову акти- чного зв'язування (Міспаеїї5) Км? субстратів вність, що спостерігається "Р" являє собою різни-

Удавані константи макроскопічного зв'язу- цю між максимальною активністю (тобто під час вання КмеР? для кожного субстрату розраховували відсутності інгібітору) і мінімальною активністю із залежності активності ферменту як функції ферменту, "Ес являє собою загальну концентра- концентрації субстрату. Будували графік швидко- цію ферменту, КігРР являє собою удавану конста- стей, що спостерігаються, (ордината) щодо кон- нту дисоціації, і Чол являє собою концентрацію центрації субстрату по абсцисі, і дані обробляли інгібітору. Криві обробляли з використанням не- за допомогою прямого регресійного аналізу лінійного регресійного аналізу (Ргізт) з викорис- (Ргієт м 3,02; СгарпРайд, Зап Оіедо, О5А) з вико- танням фіксованого значення для концентрації ристанням рівняння 1 (Согпізп-Вомдеп, А. ферменту. Рівняння 4 використовували для роз- "Еопдатепіа!5 ої епгуте Кіпеїйїсв" Рошапа Ргев5; рахунку кінетики субстрату, де "Кі! являє собою 1995,93-128). константу інгібування, їЗо| являє собою початко- м. МтахОР «Во ву концентрацію субстрату, і Кмер? являє собою 7 Творнкиарю удавану константу макроскопічного зв'язування ом (У (Міспаєїїз) субстрату (Моїтізоп, 1982).

Константи швидкості другого порядку реакції інгібітору з ферментом.

У рівнянні 1 м" являє собою початкову швид- У тих випадках, де це можна було використо- кість, що спостерігається, "Мтах являє собою вувати, аналізували концентраційну залежність максимальну активність, що спостерігається, при швидкості реакції, що спостерігається, (Копостер.) концентрації насичення субстрату, Км? являє кожної сполуки з ферментом шляхом визначення собою удавану константу макроскопічного зв'язу- швидкості інактивації ферменту в умовах псевдо- вання (Міспаеїї5) субстрату, ЇТЗо! являє собою першого порядку в присутності субстрату. початкову концентрацію субстрату. ІМоїтізоп, 5. Р. ТІВ5, Лб2-105,1982; Тіап, М. Х. і

Вимірювання констант інгібування Тзом, оз ще Віоспетівігу, 21, 1028-1032, 1982;

Удавану константу інгібування (Кі) для кожної Мотгтізоп, .). Р. ії Умаі5п, С. Т., йїот Меїзівг (Еа.), сполуки визначали на підставі того, що інгібуван- Аамапсез іп Епгутої., 61, 201-301, 1988; Т5ом, С ня є оборотним і відбувається по чисто конкурен- І, йїот Меїівіег (Ед.), Аймапсез іп Епгуто)., 81, тному механізму. Значення Кі розраховували із 381-436, 1988). Аналізи проводили шляхом дода- залежності активності ферменту як функції кон- вання різних концентрацій інгібітору до утримую- центрації інгібітору за допомогою прямого регре- чого субстрат буферу для аналізу. Аналізи ініцію- сійного аналізу (Ргізт м 3,02) з використанням вали додаванням ферменту до реакційної суміші рівняння 2 (Согпізновопдет, А., 1995). і контролювали зміни флуоресценції з часом. У м - тах й процесі аналізу витратилося менше 1095 субст-

ІвІнкмерю (Дикі), рату. як (2) (хо -ув)1-е че

Е-УВЕКА- й -Ч ш 65 -Я й ь - иршю (5)

У рівнянні 2 м" являє собою залишкову акти- вність, що спостерігається, "Мтахеро" являє собою Криві зміни активності флуоресценції оброб- максимальну активність, що спостерігається, нм пи (тобто під час відсутності інгібітору), Киер? являє ляли з використанням нелінійного регресійного собою удавану константу макроскопічного зв'язу- 1969. М З оп ов ле г явне с З (Могтівоп, вання (Міспаеїї5) субстрату, |5| являє собою по- " МОПЗОП, ); де ш являє сооою відпові чаткову концентрацію субстрату, Кі являє собою дну реакцію флуоресценції, ї являє собою час, удавану константу дисоціації і ЩІ являє собою Мо початкова швидкість, У швидкість при вста: концентрацію інгібітору. новленні рівноваги Кспостер КОНСТанта швидкості,

У ситуації, де удавана константа дисоціації що спостерігається, псевдо-першого порядку, йо

Кір наближається до концентрації ферменту, являє собою сигнал у момент часу нуль (то то значення КігРР розраховували з використанням розміщення ординати на кривій). З нахилу ліні! квадратичного рішення у вигляді, який описуєть- для графіка кспостер. від концентрації інгібітору ся рівнянням 3 (Моггізоп, У. Е. Тгепаз Віоспет. (тобто Кспостер//Ї) була одержана константа швид- 8і., 7, 102-105, 1982; Мопівоп, У. Е. Віоспет. кості другого порядку. Для коректування кінетики

Віоррув. Асіа? 185, 269-286, 1969; Біопе, 5. В. і субстрату було використане рівняння 6, де Зо

Ноївієспде, 4. Віоспеті і являє собою початкову концентрацію субстрату, " шо 2 " Кмерг являє собою удавану константу макроскопі- їв -ію -КІАРР що -о -карр | т4-кіаРР ве) чного зв'язування (Міспаеїї5) субстрату. нииипжиижижипппжижОжтЖтоТЛХТЛщЦФГОООІІІ ЗИ кобе| Ж ІВої/кмере ) (3) Кіпасі нини т (в)

Сполуки винаходу були протестовані в опи- теази при іп міго константі інгібування Кі меншої саних вище аналізах і при цьому спостерігалося, або рівної 100мкм. Ілюстративні дані інгібування що вони володіють інгібуючою активністю у від- для ряду прикладів сполук представлені в табли- ношенні крузипаїну або інгібуючою активністю у ці 2. відношенні до альтернативної СА СІ цистеїнпро-

Таблиця 2

Ілюстративні дані інгібування («Кі виражено в мкМ)

Приклад М 771769 | .ЮюЮю»5 2 2 ЮЩ | що 9 |! 08 5 5щющ | 00

Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601