UA74879C2 - Condesated bicyclic or tricyclic amino acids - Google Patents

Condesated bicyclic or tricyclic amino acids Download PDF

Info

Publication number
UA74879C2
UA74879C2 UA2003109397A UA2003109397A UA74879C2 UA 74879 C2 UA74879 C2 UA 74879C2 UA 2003109397 A UA2003109397 A UA 2003109397A UA 2003109397 A UA2003109397 A UA 2003109397A UA 74879 C2 UA74879 C2 UA 74879C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
acetic acid
aminomethyl
hept
acid
mixture
Prior art date
Application number
UA2003109397A
Other languages
English (en)
Inventor
David Clive Blakemor
Justin Stephen Bryans
Sophie Caroline Williams
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Priority claimed from PCT/IB2002/001146 external-priority patent/WO2002085839A1/en
Publication of UA74879C2 publication Critical patent/UA74879C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/433—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових циклічних амінопохідних, придатних як фармацевтичні агенти, способу їх 2 одержання, фармацевтичних композицій, які містять їх, та їх використання для лікування станів, описаних нижче. Винахід також стосується біциклічних та трициклічних кетонів, які є придатними як проміжні сполуки для одержання вищезгаданих сполук.
Габапентин (Невронтин(К)) є антисудомним агентом, який використовується для лікування епілепсії і який, як недавно було показано, може бути використаний для лікування нейрогенного болю. Він представляє собою 70 1--(амінометил)циклогексилоцтову кислоту структурної формули:
МН, со
Габапентин є однією з ряду сполук формули с нам-сСнНА-сС-сн.-сСООВК 7 7 У 2 | о (о) в якій В означає водень або нижчий алкіл і п дорівнює 4, 5 або 6. такі сполуки описані |в патенті 0.5. ї-
Мо4,024,175 та патенті 0.5. Мо4,087,544) на основі виділеної заявки. Вони використовуються для захисту проти судом, викликаних тіосемікарбазидом; для захисту проти судом, викликаних кардіазолом; церебральних со захворювань, епілепсії, нападів непритомності, гіпокінезії та черепно-мозкових травм; та покращення розумової «г діяльності. Сполуки є придатними для лікування пацієнтів похилого віку. Розкриття вищезгаданих двох патентів включено сюди як посилання. в.
ІМіжнародна заявка з номером публікації МУО 99/21824), зміст якої також включений сюди як посилання, розкриває інші циклічні амінокислоти, які є придатними для лікування епілепсії, мозкових травм, нейродегенеративних розладів, депресії, неспокою, паніки, болі, невропатологічних розладів, « гастроінтестинальних розладів, таких як, синдром подразнення кишечника (ІВ5): та запалень, особливо артриту.
Описані сполуки включають сполуки формули: в) і нм со
І» 2
І: В! 7 2 щ К ВЕ їх не ЕЗ (ее) 20 а со та їх солі, в яких: К означає водень або нижчий алкіл; і в' до ВЗ кожний незалежно вибраний з водню, лінійного або розгалуженого алкілу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, фенілу, бензилу, фтору, хлору, брому, дв гідрокси, гідроксиметилу, аміно, амінометилу, трифторметилу, -СОоН, -СО»В 5, -СНЬСОЗН, -СНЬСО»В 5, «ОВ, де В? означає лінійний або розгалужений алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, феніл або бензил, радикали (Ф) від В! до ЕЗ одночасно не означають водень. ка ІМіжнародна патентна публікація МоУ/О01289781, що відповідає (патентній заявці ОБ Моб0/160725), описує ряд нових біциклічних амінокислот, їх фармацевтично прийнятні солі та їх проліки формули: 60 б5
НОМ Ссо.Нн 2 2 Н.М СсоО.Н НьМ
Нам о сон 2 г0б0Н в ч ог (СНО) 70 (СН (СНО)п 2 (СНо)п
І ц Ш І в якій п означає ціле число від 1 до 4, в якій є стереоцентри, кожний центр може бути незалежно К або 5, переважними сполуками є сполуки формул І-М, наведених вище, в яких п означає ціле число від 2 до 4. Описані сполуки є придатними для лікування багатьох захворювань, у тому числі, епілепсії, напади непритомності, гіпокінезії, черепно-мозкових захворювань, нейродегенеративних розладів, депресії, неспокою, паніки, болі, невропатологічних розладів та розладів сну. Певні сполуки, описані в цьому патенті мають високу активність, виміряну в дослідах на радіолігандне зв'язування з використанням | Нігабапентину та А»5 субодиниці, похідної від тканини мозку свині |бее М.5., Вгом/п У. Р., ОіввапауаКке М. ОО. КО. ОПога 9., Тпигіом К., ММосадгий Г. М.,
У. Вісі. Спет., 1996; 271: 5879-5776). Результати для деяких сполук наведені в наступній таблиці:
Таблиця с
ТАБЛИЦЯ 1 (8)
Сполука Структура 020 зв'язувальна афінність т (22) (о, За,Бо)(3-Амінометил- : 20 | он м біцикло|3.2.0)гепт-З-ил)- . й М 0,038 с оцтова кислота «
Гой у(те,5ВХЗ-амінометил- Ох ОН - біциклої3.2.0)гепт-Зил)- МН, оцтова кислота , « : ші с з (10,За,5а)(3-Амінометил- но Мн. біциклої3.2.О)гепт-З-ил)- т 0,332 75 | оцтова кислота -І щ» (оо) (Патентна заявка МоЕР 01400214.1| описує використання сполук формул І-ІМ, наведених вище, для - 50 попередження та лікування вісцерального болю та шлунково-кишкових захворювань.
Певні аналоги вищезгаданих сполук, що походять, наприклад від 1--амінометил)циклопентаноцтової кислоти, (Че) які одержані конденсуванням 3- або 4-ч-ленного кільця з циклопентановим кільцем і які є заміщеними одним або декількома замісниками, проявляють подібну високу активність. Також, амінокислоти на основі біцикло|3.2.Ф)гептану, біцикло|4.2.0)октану та біцикло|5.2.О|нонану, в яких аміно- та карбоксильні залишки приєднані до одного з атомів чотиричленного кільця, проявляють високу активність.
Даний винахід стосується аналогів біциклічної амінокислоти та їх похідних, проліків, та фармацевтично і) прийнятних солей та сольватів, придатних для лікування багатьох розладів, включаючи епілепсію, напади ко непритомності, гіпокінезію, черепно-мозкові розлади, нейродегенеративні розлади, депресію, неспокій, паніку, біль, розлади сну, остеоартрит, ревматоїдний артрит та невропатологічні розлади. Сполуки винаходу можуть бо також бути придатними для лікування вісцерального болю, функціональних розладів товстого кишечника, таких як, гастро-езофагальний рефлюкс, диспепсія, синдром подразнення товстого кишечника та синдром функціонального абдомінального болю, та запальних захворювань товстого кішечника, таких як, хвороба Крона, ілеїт та виразковий коліт, та інших типів вісцерального болю, пов'язаного з дисменореєю, пельвікального болю, циститу та панкреатиту. Вони також можуть бути придатними для лікування передменструального синдрому. 65 Вони являють собою сполуки будь-якої із загальних формул, наведених нижче:
ною мн, МОЖ Ж ною мн, но мн,
Кк ме 2 І з х тегу . син ПАНИ ШИ
Яни кі да кі Кк2 (у (в ау (М) їв нор; Мн, НОХ НМ, НОЮ вн, но пе їз, тег, «і й ді ві ві Ві 2 в2 к2 2 (М) (М) (м) МІД с ї Е ог У си ьо; ша н; (22) зо ах) со їх» (хи) щ
НОЮ МН, с
Нн М нос чн, под Мн, но, р о; | н, Ж « тя, Кн мо ді с во ті - я і - р гі « й т ВІ кг ВІ К2 вів з с (хі) (ХІМ) (м о з (ХМ) нум нм нм Нм з - НО,С |: З -І НО ей й чан че нс Т Ки нос ш шк що мий со хм хіх хх хх - 50 ееютує но 7 но Ф
Ге! че, те їх) ХХІ хи ХМ ХК 60 де В та ВК? кожний незалежно вибраний з Н, лінійного або розгалуженого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілу з 3-6 атомами вуглецю, фенілу та бензилу, за умови, що, за виключенням випадку циклооктанової сполуки формули (ХМ4), В! та В? одночасно не означають водень.
Придатними сполуками (включаючи їх солі, сольвати та проліки) є: ((1кК,55)-3-Амінометил-1,5-диметилбіцикло|3.2.Ф|гепт-З-ил)іоцтова кислота; бо ((15,5К)-3-Амінометил-1,5-диметилбіцикло/3.2.Ф|гепт-З-ил)іоцтова кислота;
((1кК,55)-3-Амінометил-6б,б6-диметилбіцикло!|3.1.0|гекс-З-ил)оцтова кислота; ((15,5К)-3-Амінометил-6б,6-диметилбіцикло!/3.1.0|гекс-З-ил)оцтова кислота; ((15,25,5К)-2-Амінометил-6б,6-диметилбіцикло!|3.1.0|гекс-2-ил)оцтова кислота; (1кК,25,55)-2-Амінометил-6б,6-диметилбіцикло!/3.1.0|гекс-2-ил)оцтова кислота; (15,2к,5К)-2-Амінометил-6,б-диметилбіциклої|3.1.0|гекс-2-ил)оцтова кислота; (1к,2кК,55)-2-Амінометил-б,б-диметилбіциклої|3.1.0|гекс-2-ил)оцтова кислота; ((1кК,5К,65)-6-Амінометилбіцикло!/3.2.0|гепт-б-ил)оцтова кислота; ((15,55,65)-6-Амінометилбіцикло!|3.2.0)гепт-б-ил)оцтова кислота; 70 ((1кК,5К,6К)-6-Амінометилбіциклої|3.2.0Ігепт-б-ил)оцтова кислота; ((15,55,6К)-6-Амінометилбіцикло!|3.2.О|гепт-б-ил)оцтова кислота; цис-(15,2К,45,5К)-3-Амінометил-2,4-диметилбіцикло!/3.2.0|гепт-З-ил)оцтова кислота; транс-(15,2К,45,5К)-3-Амінометил-2,4-диметилбіцикло!/3.2.0|гепт-З-ил)оцтова кислота; (15,5к,65,7К)-3-Амінометил-6б,7-диметилбіциклої|3.2.0)гепт-З-ил)оцтова кислота; (15,5к,6К,75)-3-Амінометил-6б,7-диметилбіциклої|3.2.0)гепт-З-ил)оцтова кислота; (1К,25,55)-7-Амінометил-3,3-диметилтрициклої3.3.0.Ф|окт-7-ил)оцтова кислота; ((1к,6К,75)-7-Амінометилбіцикло|4.2.Ф)окт-7-ил)оцтова кислота; ((15,65,75)-7-Амінометилбіцикло|4.2.Ф)окт-7-ил)оцтова кислота; (1к,6К,7Кк)-7-Амінометилбіциклої|4.2.Ф|окт-7-ил)оцтова кислота; ((15,65,7К)-7-Амінометилощиклої|4.2.Ф|окт-7-ил)оцтова кислота; (1кК,7к,85)-8-Амінометилбіцикло!|5.2.Ф|нон-8-іл)/ оцтова кислота; 7 ((15,75,85)-8-Амінометилбіцикло!/|5.2.О|нон-8-іл)оцтова кислота; (1к,7кК,8Кк)-8-Амінометилбіцикло!|5.2.0|нон-8-іл)уоцтова кислота; та ((15,75,8К)-8-Амінометилбіцикло|5.2.О|нон-8-іл)уоцтова кислота. сч
Переважними сполуками (включаючи їх солі, сольвати та проліки) є:
І(1К,5К,65)-6--"Амінометил)біцикло!|3.2.0Ігепт-6б-ил|оцтова кислота; і)
І15,55,6К)-6-(Амінометил)біцикло!|3.2.О|гепт-б-ил|оцтова кислота;
І(1к5,5Кк5,6К5)-6--(Амінометил)біцикло!|3.2.0)гепт-6-иліоцтова кислота;
І1к5,бк5,75К)-7-"«Амінометил)біцикло|4.2.0|окт-7-ил|оцтова кислота; та Ге! зо І1к5,бКк5,7к5)-7--«Амінометил)біцикло|4.2.0|окт-7-ил|оцтова кислота.
Особливо переважною сполукою (включаючи и солі, сольвати та проліки) є ї-
І(1К,5К,65)-6--"Амінометил)біцикло!/3.2.0Ігепт-6б-ил|оцтова кислота. со
Дані сполуки можуть існувати в несольватованих формах, а також у сольватованих формах, у тому числі, в гідратних формах. Загалом, сольватовані форми, у тому числі, гідратовані форми, які можуть містити ізотопні « замісники (наприклад, 020, дб-ацетон, 46-ЮОМ50О), еквівалентні несольватованим формам і також входять в об'єм ї- даного винаходу.
Певні сполуки даного винаходу мають один або декілька хоральних центрів, і кожний центр може існувати в
К(В) або 5(І) конфігурації. Даний винахід охоплює усі енантіомерні та епімерні форми, а також придатні їх суміші. Розділення діастереоізомерів або цис- та транс-ізомерів може бути здійснене за стандартними « Методиками, наприклад, шляхом фракційної кристалізації, хроматографії або РХВТ стереоізомерної суміші з с сполуки даного винаходу або її придатної солі або її похідного, індивідуальний енантіомер сполуки винаходу також можна одержати з відповідної оптично чистої проміжної сполуки або шляхом розділення, таким як, ВЕРХ, ;» відповідної рацемічної суміші з використанням придатного хірального наповнювача або фракційною кристалізацією діастереоїзомерних солей, утворених взаємодією відповідної рацемічної суміші з придатною оптично активною кислотою або основою, у разі необхідності. -І Даний винахід також включає всі придатні ізотопні різновиди сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, |зотопні різновиди сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі визначаються як пи сполука або її сіль, в яких принаймні один атом замінений атомом, що має той же самий атомний номер, але
Го! атомну масу, відмінну від атомної маси, що зазвичай зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені в сполуки винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню,
Ше фосфору, сірки, фтору та хлору, такі як, 2Н, ЗН, 19С, ис, 15М, 170, 180, 31р, 32р, 355, 18Е та З6СІ|, відповідно. (Че) Певні ізотопні різновиди сполук винаходу та їх фармацевтично прийнятних солей, наприклад, такі, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як, ЗН або 7С, є придатними як лікарські засоби та/або для дослідження розподілу субстрату у тканинах. Особлива перевага надається ізотопам тритію, тобто, Н, та вуглецю-14, бо тобто, 14С, завдяки їх легкості їх одержання та здатності для виявлення. Крім того, заміщення ізотопами,
ГФ) такими як, дейтерій, тобто, "Н, може мати певні терапевтичні переваги внаслідок їх більшої метаболічної т стабільності, наприклад, підвищеного часу напівжиття іп мімо або використання у зменшених дозах, і, таким чином, може бути переважним у деяких випадках. Ізотопні різновиди сполук винаходу та їх фармацевтично прийнятних солей цього винаходу загалом можуть бути одержані за звичайними методиками, такими як, 60 пояснювальні методики або підготовка, що описані у Прикладах та Препаративних прикладах далі з використанням придатних ізотопних різновидів відповідних реагентів.
Оскільки амінокислоти є амфотерними, фармакологічно сумісними солями можуть бути солі придатних нетоксичних неорганічних або органічних кислот або основ. Придатними кислотно-адитивними солями є гідрохлоридні/хлоридні, гідробромідні/бромідні, гідройодидні/йодидні, сульфатні, бісульфатні, нітратні, бо фосфатні, гідрофосфатні, ацетатні, фумаратні, аспартатні, бесилатні, бікарбонатні/карбонатні, камсилатні, Ю та І-лактатні, ОО та І-тартратні, едисилатні, мезилатні, малонатні, оротатні, глуцептатні, метилсульфатні, стеаратні, глюкоронатні, 2-напсилатні, тозилатні, гібензатні, нікотинатні, ізотіанатні, малатні, малеатні, цитратні, глюконатні, сукцинатні, сахаратні, бензоатні, есилатні та памоатні солі. Придатні основні солі одержують з основ, що утворюють нетоксичні солі, прикладами є солі натрію, калію, алюмінію, кальцію, магнію, цинку, холіну, діоламіну, оламіну, аргініну, гліцину, трометаміну, бензатину, лізину, меглиміну, та діетиламіну. Також можуть бути одержані солі з іонами четвертинного амонію, наприклад, з іоном тетраметиламонію. Сполуки винаходу можуть бути одержані у , вигляді цвіттер-іону.
Придатною сіллю сполук даного винаходу є гідрохлоридна сіль. Для інформації щодо придатних солей (|див. 70 Вегоде та ін, У. Р/Лаяп. Зсі., 66,1-19,1977|.
Також в об'єм сполук даного винаходу входять усі їх поліморфні форми.
В об'єм даного винаходу входять також пролікарські форми вищезгаданих сполук. Ефективність лікарського засобу, що вводиться пероральним шляхом, залежить від ефективності проходження ліків через слизовий епітелій та від його стабільності при проходженні шлунково-кишкового тракту. Лікарські засоби, що є 7/5 ефективними після парентерального уведення, але є менш ефективними при пероральному уведенні, або напівжиття плазми яких вважається надто коротким, можуть бути модифіковані хімічним шляхом в пролікарську форму. Проліки це ліки, які можуть бути хімічно модифіковані і які можуть бути біологічно неактивними в місці їхньої дії, але які можуть розкладатися або модифікуватися під дією одного або декількох ферментів або інших процесів іп мімо з утворенням вихідної бісактивної форми. Такі хімічно модифіковані ліки або проліки, повинні 2о мати різні фармакокінетичні параметри у порівнянні з вихідною речовиною, можливість полегшеної абсорбції через слизовий епітелій, краще солеутворення та/або розчинність, покращену системну стабільність (наприклад, для підвищення напівжиття у плазмі). Такими хімічними модифікаціями можуть бути (1) Естерні або амідні похідні, які можуть бути розщеплені, наприклад, естеразами або ліпазами. Для естерних похідних естер одержують із фрагменту карбонової кислоти молекули лікарської речовини відомими сч способами. Для амідних похідних амід може бути одержаний із фрагменту карбонової кислоти або амінного фрагменту молекули лікарської речовини відомими способами. і) (2) Пептиди, які можуть бути розпізнані специфічними або неспецифічними протеїназами. Пептид може бути сполучений з молекулою лікарської речовини шляхом утворення амідного зв'язку із фрагментом аміну або карбонової кислоти молекули лікарської речовини відомими способами. Ге! зо (3) Похідні, які акумулюються у місці їх дії завдяки процесові мембранної селективності пролікарської форми або модифікованої пролікарської форми. - (4) Будь-яка комбінація з 1 по 3. со
Фахівцеві в цій галузі в подальшому буде зрозумілим, що певні фрагменти, відомі фахівцям як "про-фрагменти", для приклада такі, як описані в "Оевідп ої Ргодгидв" ("Розробка проліків") Н. Випадаага « (Е)земіег) 1985, можуть бути розміщені на відповідних функціональних групах, якщо такі функціональні групи є ї- в сполуках винаходу, також утворюючи "проліки". Крім того, певні сполуки винаходу можуть діяти як проліки інших сполук винаходу. Усі захищені похідні та проліки сполук винаходу входять в об'єм винаходу.
Дослідження показали, що оральна абсорбція певних проліків може бути підвищена шляхом одержання "м'якої" четвертинної солі. Четвертинна сіль зветься "м'якою" четвертинною сіллю тому, що на відміну від « звичайних четвертинних солей, наприклад, В-М'(СН3з)з, вона може вивільняти активну лікарську речовину при й с гідролізі. "М'які" четвертинні солі мають корисні фізичні властивості у порівнянні з основними лікарськими ц речовинами або їх солями. У порівнянні з іншими солями, такими як, гідрохлоридні, розчинність у воді може "» бути підвищена, але більш важливим є те, що може бути підвищена абсорбція лікарської речовини із кишечника.
Абсорбція підвищується ймовірно завдяки тому факту, що "м'яка" четвертинна сіль має властивості поверхнево-активної речовини і здатна утворювати міцели та неіонізовані іонні пари з жовчними кислотами і -І т.п., які здатні проникати в епітелій кишечника більш ефективно. Проліки після абсорбції швидко гідролізують з вивільненням активної лікарської речовини. е Аміноацил-гліколеві та -лактатні естери відомі як проліки амінокислот |ММегптшй С. Г., Спетівігу апа (ее) Іпдивігу (Хімія та промисловість), 1980: 433-435). Карбонільна група амінокислот може бути естерифікована відомими способами. Проліки та м'які ліки відомі в даній галузі (Раїютіпо Е., Огидв ої ЩШе Ешиге (Ліки 7 майбутнього), 1990; 15(4): 361-368). Дві останні роботи включені сюди як посилання. (Че) Винахід також стосується терапевтичного застосування даних сполук як агентів для лікування або зняття симптомів нейродегенеративних розладів. Такі нейродегенеративні розлади включають, наприклад, хворобу
Альцгеймера, хворобу Хантингтона, хоробу Паркінсона та аміотрофічний латеральний склероз. Даний винахід також охоплює лікування нейродегенеративних розладів, що звуться гострі пошкодження мозку. Такі пошкодження включають, але не обмежуються ними: інсульт, травма голови та асфіксія, інсульт стосується
Ф, церебрального судинного захворювання і може також згадуватися як церебральна судинна травма (СМА) і ко включає гострий тромбоемболічний інсульт. Інсульт включає як фокальну, так і глобальну ішемію. Також, включені транзиторні мозкові ішемічні напади й інші церебрально-васкулярні проблеми, пов'язані з ішемією. Ці бор васкулярні розлади можуть зустрічатися у пацієнтів, що піддавались каротидній ендартеректомії або іншим цереброваскулярним або васкулярним хірургічним процедурам узагалі, або діагностичним васкулярним процедурам, включаючи церебральну ангіографію і т.п.. ІншИМИ випадками є травма голови, травма спинного мозку або пошкодження від загальної гіпоксії, гіпоглікемії, гіпотонії а також подібних ушкоджень, що спостерігаються в процесі емболії, гіперфузії і гіпоксії. Винахід був би корисним в ряді випадків, наприклад, 65 в процесі кардіального шунтування, у випадках внутрішньочерепного крововиливу, при перинатальній асфіксії, при зупинці серця і епілептичному стані.
Фахівець буде здатним визначити відповідну ситуацію, у якій суб'єкти мають ризик, наприклад, інсульту або страждають від нього, для лікування методами даного винаходу.
Композиції винаходу також корисні для лікування гострого і хронічного болю. Гострий біль зазвичай недовготривалий і пов'язаний з гіперфункцією симпатичної нервової системи. Прикладами є післяопераційний біль, такий як після зубної екстракції, мігрень, головний біль, тригемінальна невралгія і алодинія. Хронічний біль звичайно визначається як біль, що продовжується від З до 6 місяців і включає соматогенний і психогенний біль. Приклади хронічного болю включають біль, пов'язаний з м'язово-сселетними розладами, такими як ревматоїдний артрит, остеоартрит, анкілозуючий спондиліт, серонегативні (не-ревматоїдні) артропатії, 70 несуглобовий ревматизм і периартикулярні розлади, і біль, пов'язаний з раком, периферичною нейропатією і пост-герпетичною невралгією, інший болем є ноницептивний біль. Крім того, інший біль, викликаний пошкодженням або інфекцією периферичних сенсорних нервів. Він включає, але не обмежується болем від травми периферичного нерва, герпетичною інфекцією, цукровим діабетом, каузалгією, авульсією сплетіння, невромою, ампутацією кінцівок і васкулітом. Нейропатичний біль також викликається пошкодженням нерва /5 внаслідок хронічного алкоголізму, ВШ, гіпотиреоїдизму, уремії, або гіповітамінозу. Нейропатичний біль включає, але не обмежується болем, викликаним пошкодженням нерва, наприклад, діабетичний біль.
Психогенним болем є біль, що спричиняється без органічних джерел, такий як, поперековий біль, атипічний лицьовий біль і хронічний головний біль, інші типи болю: запальний біль, остеоартритичний біль, тригемінальна невралгія, раковий біль, діабетична нейропатія, синдром невгамовних ніг, гостра герпетична і постгерпетична невралгія, каузалгія, авульсія плечового сплетення, потилична невралгія, подагра, фантомний біль кінцівок, опіковий біль і інші форми невраліії, нейропатичного і ідіопатичного больового синдрому.
Композиції винаходу, як очікується, будуть корисними при депресії. Депресія може бути результатом органічного захворювання, вторинного, пов'язаного з втратою особистості, або ідіопатичного спочатку, існує сильна тенденція для сімейних проявів деяких форм депресій, що вказує на механістичну причину принаймні сч ов деяких форм депресій. Діагноз депресії базується насамперед на кількісній зміні настрою пацієнтів. Ці оцінки настрою узагалі здійснюються лікарем або нейрофізіологом з використанням затвердженої шкали оцінок, такої і) як, шкала Гамільтона оцінки депресії, або короткої психіатричної шкали оцінок. Численні інші шкали були розроблені для того, щоб визначати кількість і вимірювати ступінь змін настрою у пацієнтів з депресією, таких як інсомнія, дефіцит концентрації уваги, гіпоергія, почуття нікчемності і провини. Стандарти для діагнозу Ге! зо депресій, також як усіх психіатричних діагнозів, зібрані в діагностичному і статистичному довіднику психічних розладів (Четверте Видання), згаданому як ОЗМ-ІМ-К довідник, виданий Американською Асоціацією Психіатрів, - 1994. со
Сполуки винаходу, як очікується, будуть корисними в лікуванні вісцерального болю і шлунково-кишкових розладів. Нутрощі охоплюють органи черевної порожнини. Ці органи включають статеві органи, селезінку і « зв частину травної системи. Біль, пов'язаний з нутрощами, може бути поділений на шлунково-кишковий ї- (дигестивний) біль і недигестивний вісцеральний біль. Звичайно зустрічаються із шлунково-кишковими розладами, що включають функціональні розлади кишечника і запальні хвороби кишечника. Ці шлунково-кишкові розлади включають широкий спектр станів, що на даний час лише помірно контролюються, у тому числі функціональні розлади кишечника: гастро-езофагальний рефлюкс, диспепсію, синдром подразненого кишечнику « | синдром функціонального абдомінального болю, і запальні хвороби кишечника: хвороба Крона, ілеїт і плв) с неспецифічний виразковий коліт, усі з яких регулярно викликають вісцеральний біль. Недавно було показано, що . при цих патологіях, зокрема, синдрому подразненого кишечника і диспепсії, поріг вісцерального болю и?» зменшений, що вказує на вісцеральну гіперсенситивність. інші типи вісцерального болю включають біль, пов'язаний з дисменореєю, тазовим болем, циститом і панкреатитом.
Деякі ліки, як відомо, діють селективно на шлунково-кишкові розлади, пов'язані з гіперсенситивністю -І (ІРапйіпо М. У. (1998) Ліки 56: 11-21). Доступне лікування болю відноситься до двох основних категорій: (1) нестероїдні протизапальні засоби, використовувані для лікування помірного болю, але чиє терапевтичне ве використання обмежене побічними ефектами на ШКТ (шлункова ерозія, утворення пептичної виразки, запалення
Го! дванадцятипалої й ободової кишки); (2) морфін і опіоїди, використовувані для лікування від помірного до серйозного болю, але їх терапевтичне використання обмежене небажаними побічними ефектами, включаючи ш- запор, пригнічення дихального центру, толерантність і потенційне зловживання.
Ге) Композиції винаходу, як очікується, будуть корисними в лікуванні тривоги і паніки як це показано за допомогою стандартних фармакологічних процедур.
Таким чином, відповідно до подальшого аспекту даного винаходу описується використання сполуки, вибраної в З формули (І) - (ХХУ), як медикаменту.
Ще один подальший аспект стосується використання сполуки, вибраної з формули (І) - (ХХМ), у виготовленні (Ф) медикаменту для лікування хвороби, вибраної з епілепсії, нападів непритомності, гіпокінезії, черепно-мозкових ка розладів, нейродегенеративних розладів, депресій, тривоги, паніки, болю, синдрому подразненого кишечника, розладів сну, остеоартриту, ревматоїдного артриту, нейропатологічних розладів, вісцерального болю, бо функціональних розладів кишечника, запальних хвороб кишечника, болю, пов'язаного з дисменореєю, болю тазових органів, циститу і панкреатиту.
Як альтернативний аспект, описується спосіб лікування захворювань, вибраних з епілепсії, нападів непритомності, гіпокінезії, черепно-мозкових розладів, нейродегенеративних розладів, депресії, тривоги, панікию, болю, синдрому подразненого кишечника, роладів сну, остеоартриту, ревматоїдного артриту, 65 нейропатологічних розладів, вісцерального болю, функціональних розладів кишечника, запальних хвороб кишечника, болю, пов'язаного з дисменореєю, болю тазових органів, циститу і панкреатиту, що включає введення терапевтично-ефективної кількості сполуки, вибраної з формули (1І)-(-(ХХМ) ссавцеві, який потребує згаданого лікування.
Біологічна активність сполук винаходу може бути виміряна дослідженням радіолігандного зв'язування, використовуючи І'НІ габапентин і А»5 субодиниці, виділені з мозкової тканини свині |(бее М. 5., Вгом/п 4). Р.,
Оівзапауаке М. ШО. К., Опога 9, Тпийом/ К., ММосагий Г. М. АОМАМСЕАОМАМСЕ 3. Віої. Спет., 1996; 271: 5879-5776). Результати можуть бути виражені в значеннях мкМ. або нМ А»б зв'язуючої афінності.
Сполуки даного винаходу можуть призначатись у комбінації або окремо, одночасно або послідовно, з одним або більшою кількістю інших фармакологічно активних агентів. Прийнятні агенти, особливо для лікування болю, 70 включають: () Опіоїдні аналгетики: морфін, героїн, гідроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентаніл, кокаїн, кодеїн, дигідрокодеїн, оксикодон, гідрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфін, налоксон, налтрексон, бупренорфін, буторфанол, налбуфін і пентазоцин; (ї) Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), такі як аспірин, диклофенак, дифлунізал, етодолак, 75 фенбуфен, фенопрофен, флуфенізал, флубіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамова кислота, мефенамова кислота, набуметон, напроксен, оксапрозино, фенілбутазон, піроксикам, суліндак, толметин, зомепірак і їх фармацевтично прийнятні солі; (ії) Барбітурати, такі як амобарбітал, апробарбітал, бутабарбітал, бутабітал, мефобарбітал, метарбітал, метогекситал, пентобарбітал, фенобарбітал, секобарбітал, талбутал, тіопентал і їх фармацевтично прийнятні солі; (м) Бензодиазепіни з седативною дією, такі як хлордіазепоксид, хлоразепам, діазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам, триазолам і їх фармацевтично прийнятні солі, (у) Ну антагоністи, що мають седативну дію, такі як дифенгідрамін, піриламін, прометазин, хлорфенірамін, хлорциклізин і їх фармацевтично прийнятні солі; Ге (мі) Різні седативні засоби, такі як глутетімід, 2-метил-2-пропіл-1,3-пропандіол-дикарбамат, метаквалон, (5) дихлоралфеназон і їх фармацевтично прийнятні солі; (мії) Міорелаксанти скелетних м'язів, такі як баклофен, карізопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол, орфенадин і їх фармацевтично прийнятні солі, (мії) антагоністи ММОА рецепторів, наприклад декстрометорфан ((ї) -3З-гідрокси-М-метилморфінан) і його Ф)3 метаболіт декстрорфан ((ї) /-3З-гідрокси-М-меТилморфінан), кетамін, мемантин, піролохінолін хінон |і м цис-4--фосфонометил)-2-піперидинкарбонова кислота і їх фармацевтично прийнятні солі; (їх) Альфа-адренергічні активні сполуки, такі як доксазоцин, тамсулозин, клонідин («і (ее) 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін; « (С Трициклічні антидепресанти, такі як дезіпрамін, іміпрамін, амітриптилін і нортриптилін; (хі) Протисудомні засоби, такі як карбамазепін, габапентин, прегабалін і вальпроат; - (хії) інгібітори зворотного захвату серотоніну, такі як рлуоксетин, пароксетин, циталопрам і сертралін; (хії) Змішані інгібітори зворотного захвату норадреналіну-серотоніну, такі як мільнаципран, венлафаксин і дулоксетин; « (хім) інгібітори зворотного захвату норадреналіну, такі як ребоксетин; (хм) Антагоністи тахікініну, особливо МК-3, МКк-2 і МК-1, такі як антагоністи - с (АК,9К)-7-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензилі-8,9,10,11-тетрагідро-9-метил-5-(4-метилфеніл)-7Н-(1,41-діазо и цин-(2,1-9) 1, 7|нафтиридин-6-13-діон( ТАК-637), ,» 5-І(2К,35)-2-К1К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|етокси-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл|метил/і-1,2-дигідро-ЗН-1, 2,4-триазол-3-он (МК-869), ланепітант, дапітант і 3-(2-метокси-5-«трифторметокси)феніл|метиламіно|-2-феніл-піперидин (25,35); -і (хуї) Мускаринові антагоністи, такі як оксибутин, тотеродин, пропіверин, тропсіум-хлорид і дарифенацин; ї» (хмії) інгібітори фосфодіестерази, такі як силденафіл, варденафіл і Ціаліс (Торговельна марка); (хмії) СОХ-2 інгібітори, такі як целекоксиб, рофекоксиб і валдекоксиб; (ее) (хіх) Неселективні СОХ інгібітори (переважно ШКТ-протектори), такі як нітрофлубіпрофен(НнСтТ-1026); -1 50 (0) Аналгетики, зокрема парацетамол; (ххї) Нейролептичні засоби, такі як дроперидол; іЧе) (ххії) Агоністи МапіППоіа-рецепторів, такі як резинфератоксин; (ххії) Бета-адренергічні композиції, такі як, пропранолол; (ххім) Місцеві анестетики, такі як, мексилетин; (хху) Кортикостероїди, такі як, дексаметазон; о (ххуї) Агоністи і антагоністи серотонінових рецепторів; (ххмії) Холінергічні (нікотинові) аналгетики; і де (ххмії) Різні агенти, такі як, Трамадол "У;
Комбінація сполук даного винаходу та інших терапевтичних агентів може призначатись окремо, послідовно 60 або одночасно. Таким чином, даний винахід поширюється на набір, який містить сполуку формул (І) - (ХХМ), один або декілька інших терапевтичних агентів, таких як вищенаведені та придатний контейнер.
Композиції винаходу можуть вводитись самостійно, але будуть взагалі призначаються в суміші з прийнятним фармацевтичним екціпієнтами, розчинниками або носієм, вибраними згідно з шляхом введення і стандартами фармацевтичної практики. При необхідності можуть бути додані інші допоміжні агенти. Допоміжні агенти бо -консерванти, антиоксиданти, ароматизатори або барвники. Сполуки винаходу можуть бути утворені у вигляді композицій швидкого, уповільненого, модифікованого, тривалого, пульсового або контрольованого вивільнення.
Композиції винаходу можуть призначатись, наприклад, але не обмежуватись ними, наступними шляхами: перорально, буккально або сублінгвально у формі таблеток, капсул, мульти-і нано-частинок, гелів, плівок (включно мукоадгезивних), порошків, овул, еліксирів, пілюль, жувальних форм, розчинів, суспензій і аерозолів.
Сполуки винаходу можуть також призначатись у вигляді осмотичних форм або у формі високоенергетичної дисперсії або як вкриті частинки або у вигляді форм, що швидко розчиняються, швидко розпадаються як описано
ШПапо і Спеп в Авзпіеу Рибіїсайоп, 2001. Сполуки винаходу можуть призначатись як кристалічні або аморфні продукти, висушених ліофілізацією або розпилюванням. Прийнятні композиції сполук винаходу можуть бути в гідрофільній або гідрофобній матриці, в комплексі іонообмінних смол, оболонковій або безоболонковій формі й 7/0 інших типах, як описано (у США 6,106,864)| як бажано. Такі фармацевтичні композиції, наприклад, таблетки, можуть містити екціпієнти, такі як, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, лимоннокислий натрій, вуглекислий кальцій, двоосновний фосфорнокислий кальцій, " гліцин і крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоїковий), маніт, дезінтегранти, такі як, крохмаль гліколят натрію, натрій кроскармелоза і деякі комплекси силікатів і зв'язуючі гранулатів, такі, як, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза, тригліцериди, гідроксипропілцелюлоза, бентоніт сахароза, сорбіт, желатин і камідь. Додатково, мастильні агенти можуть бути додані до твердих композицій, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерил бегенат, поліетиленгліколь і тальк або змочувальні агенти, такі як натрій лаурил сульфат. Додатково, полімери такі як вуглеводи, фосфоліпіди і білки можуть бути включені.
Форми дозування, що швидко диспергуються або розчиняються можуть містити наступні компоненти: 2о аспартам, ацесульфам калій, лимонна кислота, натрій кросскармелоза, кросповідон, діаскорбінова кислота, етил акрилат, етилцелюлоза, желатин, гідроксипропілметил целюлоза, стеарат магнію, маніт, метилметакрилат, м'ятний ароматизатор, поліетиленгліколь, аеросил, діоксид кремнію, натрій крохмаль гліколят, натрій стеарил фумарат, сорбіт або ксиліт. Термін диспергування або розчинення, як використовується тут стосовно форм дозування, що швидко диспергуються або розчиняються, залежить від солюбільності використовуваної с ов субстанції, тобто коли субстанція нерозчинна, може бути виготовлена форма дозування, що швидко диспергується і, коли субстанція є розчинною, може бути виготовлена швидкорозчинна форма. і)
Тверда форма дозування, така як таблетки, виготовлені за стандартним процесом, наприклад, безпосереднім пресуванням або вологим, сухим гранулюванням, гранулюванням розплаву, охолодженням розплаву і екструзійним процесом. Ядро таблетки, яке може бути моно або багатошаровим, можуть бути покриті ду зо відповідними оболонками, відомими в даній галузі.
Тверді композиції подібного типу можуть також використовуватися як наповнювачі в капсулах, таких як - желатинові, крохмалеві або гідроксипропілметилцелюлозні капсули. Переважні екціпієнти в цьому відношенні со включають лактозу, крохмаль, целюлозу або 5 високомолекулярні поліетиленгліколі. Рідкі композиції можуть використовуватися як наповнювачі м'яких або твердих капсул, таких як желатинові капсули. Для водних і -
Зв масляних суспензій, розчинів, сиропів або еліксирів, сполуки винаходу можуть бути об'єднані з різним ї- підсолоджувачами або ароматизаторами, барвниками, емульгаторами або суспенгаторами і розчинниками, такими як, вода, етанол, пропіленгліколь, метилцелюлоза, альгінова кислота або альгінат натрію, гліцерин, масла, гідроколоїдні агенти і їх комбінації. Крім того, композиції, що містять ці сполуки і екціпієнти можуть бути представлені як сухий продукт для змішування з водою або іншими прийнятними носіями перед « використанням. в с Рідкі форми препаратів включають розчини, суспензії, і емульсії, наприклад, водні або водні розчини пропіленгліколю. Для перентеральних ін'єкцій рідкі препарати можуть бути утворені у розчині у водного ;» поліетиленгликолю. Водні розчини, що прийнятні для орального використання можуть бути виготовлені, розчиненням активного компонента у воді і додаванням прийнятних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і Загущувачів, як бажано. Водні суспензії, що прийнятні для орального використання можуть бути виготовлені, -І диспергуванням тонко подрібненого активного компонента у воді з в'язким матеріалом, таким як природними або синтетичними смолами, камедями, метилцелюлозою, натрій карбоксиметилцелюлозою і іншими відомими о диспергаторами.
Го! Композиції винаходу можуть також призначатись ін'єкційно, тобто внутрішньовенно, внутрішньом'язово, 5р Внутрішньошкірно, інтрадуоденально або інтраперитонеально, інтраартеріально, інтратекально,
Ш- інтравентрикулярно, інтрауретрально, інтрастернально, інтракраніально, інтраспінально або підшкірно, або вони
Ге) можуть призначатись як інфузія, безголковим ін'єктгором або імплантацією. Для такого парентерального введення краще використовувати у формі стерильного водного розчину, суспензії або емульсії, які можуть містити інші субстанції, відомі в галузі, наприклад, достатню кількість солей або вуглеводів таких як, дв Глюкоза, щоб зробити розчин ізотонічним із кров'ю. Водні розчини повинні бути відповідно буферовані (переважно до рН від З до 9) у разі потреби. Для деяких форм парентерального введення вони можуть
Ф) використовуватися у формі стерильної неводної системи такої як, нелеткі олії, включаючи моно - або дигліцерид ка і жирні кислоти, включаючи олеїнову кислоту. Виготовлення прийнятних парентеральних композицій в стерильних умовах, наприклад ліофілізацією легко виконується стандартними фармацевтичними методами, бо Відомими фахівцям. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку для утворення парентеральної композиції з носієм (стерильна апірогенна вода) перед використанням.
Також, сполуки винаходу можуть призначатись інтраназально або інгаляційно. Вони зручно доставляються у формі сухого порошку (самостійно або у вигляді сухої суміші, наприклад сухої суміші з лактозою, або змішаною складовою часткою, наприклад з фосфоліпідами) інгалятором сухого порошку або аерозольним спреєм, 65 представленим герметичним контейнером, насосом, пульверизатором (переважно використовується, електрогідродинамічний пульверизатор, для утворення туману) або небулайзером з або без використання прийнятного газу-носія, наприклад дихлортетрафторетану, дихлордифторметану, трихлорфторметану, гідрофторалкану такого як о 1,1,1,2-т-етрафторетану /(НЕА 134А (Ггорговельна марка|) або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропану (НЕА 227ЕА (торговельна марка)), вуглекислого газу, перфторованого
Вуглеводню, такого як Перфлуброн (торговельна марка) або іншого прийнятного газу. У випадку герметичного аерозолю під тиском, одиниця дозування може бути визначена клапаном, щоб доставити обмірювану кількість.
Герметичний контейнер, насос, спрей, пульверизатор або небулайзер можуть містити розчин або суспензію активної сполуки, наприклад використовуючи суміш етанолу (довільно, водний етанол) або прийнятний диспергатор, солюбілізатор або прологатор і газ-носій, може додатково містити лубрикант, наприклад сорбітану 7/0 триолеат. Капсули, блістери, картриджі (виготовлені, наприклад з желатину або гідроксипропілметилцелюлози для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути утворені із вмістом порошкової суміші сполуки винаходу, прийнятної основи порошку, такої як лактоза або крохмаль і модифікатору функціональності, наприклад 1-лицін, маніт або стеарат магнію.
Перед використанням композиції сухого порошку або суспензії для інгаляції, сполука винаходу буде 7/5 Мікронізованою до розміру, що підходить для інгаляції (звичайно менше, ніж 5 мікрон). Мікронізація досягається діапазоном методів, наприклад спіральним струменевим розмелюванням, суперкритичною рідкою кристалізацією, сухим розпилюванням.
Прийнятна композиція розчину для використання в електрогідродинамічному пульверизаторі, щоб зробити дрібний туман, може містити від мкг до 1Омг сполуки винаходу через приведення в дію і об'єм приведення в дію го може змінитися від 17 до 100мкл. Типова композиція може включати сполуку винаходу, пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлорид натрію. Альтернативні розчинники можуть використовуватися замість пропіленгліколю, наприклад гліцерин або поліетиленгліколь.
Альтернативно, композиції винаходу можуть призначатись місцево на шкіру, слизову оболонку, трансдермально, наприклад, у формі гелю, сгідрогелю, лосьйону, розчину, крему, мазі, присипки, с перев'язувального матеріалу, піни, плівки, бляшки, імплантату, губки, волокон, бандажу, мікроемульсій і їх комбінацій. Для таких аплікацій, композиції винаходу можуть бути суспедовані або розчинені у, наприклад, і) суміші одного або більшої кількості наступних: мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксиетилен поліоксипропілен, емульгувальний віск, нелекті олії, включаючи синтетичні моно - або дигліцериди, і жирні кислоти, включаючи олеїнову кислоту, сорбітанмоностеарат, поліетиленгліколь, Ге! зо рідкий парафін, полісорбат 60, цетилові ефіри восків, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт, спирти, такі як, етанол. Альтернативно, можуть використовуватися підсилювачі проникнення. Наступні можуть - також використовуватись: полімери, вуглеводи, протеїни, фосфоліпіди у формі наночастинок (типу носом або со ліпосом) або суспендовані або розчинені. Крім того, вони можуть доставлятись, використовуючи іонофорез, фонофорез і сонофорез. «
Альтернативно, композиції винаходу можуть призначатись ректально, наприклад у формі супозиторію або ї- песарію. Вони можуть також призначатись вагінально. Наприклад, ці композиції можуть бути виготовлені змішуванням субстанції з прийнятними інертними наповнювачами, такими як, масло какао, синтетичними ефірами гліцериду або поліетиленгліколями, що є твердими при звичайних температурах, але стають рідкими або розчиняються у порожнині, вивільнюючи активний інгредієнт. «
Композиції винаходу можуть також призначатись як очні лікарські форми. Для очного використання, з с композиції можуть бути утворені як мікронізовані суспензії в ізотонічному, рН відрегульованому, стерильному фізіологічному розчині, або, переважно, як розчини в ізотонічному, рН відрегульованому, стерильному ;» фізіологічному розчині. Може бути доданий полімер, такий як поперечно-зв'язана поліакрилова кислота, полівінілалкоголь, гіалуронова кислота, полімер целюлози (напр. гідроксипропілметил-, гідроксиетил-, Метил-целлюлоза), або гетерополісахаридні полімери. Альтернативно, вони можуть бути утворені як мазі на -І вазеліні або мінеральному маслі, включені у здатні до біодеградації мікроорганізмами (гелеві губки, що здатні до абсорбції, колаген) або не здатні до біодеградації (силікон) імплантати, шаруваті пластини, краплі, лінзи ве або доставляються через корпускулярні або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Композиції
Го! можуть бути довільно об'єднані з консервантом, таким як, бензалконію хлорид. Крім того, вони можуть доставлятись, використовуючи іонтофорез. Вони можуть також призначатись у вигляді вушних форм, ш- використовуючи наприклад, але не обмежуючись краплями.
Ге) Композиції винаходу можуть також використовуватися в комбінації з циклодекстрином. Циклодекстрини, як відомо, утворюють комплекси включення і не-включення з молекулами. Утворення комплексу медикамент-циклодекстрин може змінювати солюбільність, швидкість розчинення, маскований смак, біодоступність або властивості стабільності. Комплекси медикамент-циклодекстрин узагалі корисні для більшості форм дозування і шляхів введення. Альтернативно, до безпосереднього комплексоутворення медикаменту з (Ф, циклодекстрином можуть використовуватися як допоміжні: носій, розчинник або солюбілізатор. Приклади ка прийнятних альфа-, бета- і гама-циклодекстринів, що звичайно використовуються описані (в УУО-А-91/11172,
МО-А-94/02518 і УМО-А-98/551481. во Термін "введення (призначення)" включає доставку вірусними або не-вірусними методами. Вірусні механізми доставки включають, але не обмежуються аденовірусними векторами, адено-осоційованими вірусними (ААМ) векторами, герпевірусними векторами, ретровірусними векторами, лентівірусними векторами, і бакуловірусними векторами. Не-вірусні механізми доставки включають ліпід опосередковану трансфекцію, ліпосоми, імуноліпосоми, ліпофектин, катіонних амфіфільних речовин (СЕАзв) їх комбінацій. Шляхи введення для таких 65 механізмів доставки включають, але не обмежуються: на слизову оболонку, назальний, оральний, парентеральний, гастроінтестинальний, місцевий або сублінгвальний.
Фармацевтичний препарат переважно знаходиться в одиничній дозованій формі. В такій формі препарат розподілений на одиничні дози, які містять придатну кількість активного компоненту. Одинична дозована форма може бути упакована, упаковка містить дискретні кількості препарату, такі як, упаковані таблетки, капсули та порошки в пляшечках або ампулах. Також одиничними дозованими формами можуть бути капсули, таблетки, саше або лозенге, або вони можуть бути придатною кількістю кожного з цих упакованих форм. Кількість активної складової в одиничній дозованій формі може бути змінюватись або регулюватись від 0.1мг до 1г відповідно до конкретного застосування та ефективності активної складової. У медичному використанні лікарський засіб може призначатися тричі на добу, як, наприклад, капсули по 100 або ЗООмг. У терапевтичному використанні, 7/0 Композиції, застосовувані у фармацевтичному способі цього винаходу уводяться в початковій дозі від приблизно 0.01мг до приблизно 10Омг/кг на добу. Перевага надається діапазону добової дози від приблизно 0.01мг до приблизно 10Омг/кг. Дозування, однак, може змінюватись в залежності від потреб пацієнта, тяжкості стану, який необхідно лікувати, та використовуваної сполуки. Визначення належного дозування для конкретного випадку лежить в межах компетенції фахівця. Загалом, лікування починають з невеликих дозувань, що є меншими, ніж /5 оптимальна доза сполуки. Після цього дозування збільшують невеликими кількостями, поки не буде досягнутий оптимальний ефект для даних випадків. Для зручності, загальне добове дозування може бути розділене і при бажанні може прийматися порціями протягом дня.
Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може, при необхідності, також містити один або декілька інших сумісних терапевтичних агентів. Зокрема, композиція може бути скомбінована з будь-якою однією 2о або декількома сполуками, придатними для лікування болю, такими як, сполуки, перелічені вище. Таким чином, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, вибрану із сполук формул (1І)-(ХХМ), один або декілька інших фармакологічно активних агентів та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв.
Загальні методи сч
Вищезгадані сполуки можуть бути синтезовані з кетонів (1)-(12), наведених нижче, в яких Б та Б? мають ті о ж самі значення, які були вказані вище: (о) у (ее) « і - - . и? -і щ» (ее) -і іЧе) іме) 60 б5
1 -д2 кі Кк: (1) (2) 1 2
Ві ве т й в1 ко (3) (4) (5) (6) сч о о о . ві «ч« ЦО У Ф і. 2 ї- с (7) (6) (8) (10) « м. о в; с Сл х ші - (11) (12) и?
Вважається, що проміжні сполуки формул (1)-(6), вказаних вище, є новими і складають подальший аспект даного винаходу. Особливо переважними проміжними кетонами згідно з даним винаходом є сполуки, вибрані з: -І щ» (ее) - 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 о- о - (із) (4а) та (52)
Ме. Ме (З Хо» й О (ба) Ме (7а)
Різні методи синтезу вищенаведених кетонів описуються нижче:
А. Синтез кетонів 1-12 с (1) Синтез кетонів типу (1). о (о. (о) їч-
НІ1 ж» -н-у2 со «
Наприклад: рч- о
З ОМе тон ЯтОМв « с доме -он --ОМа г» 13 9 14 15
В. т» со я? Ж с -1 50 мМеОо,с нок Га со мес, и нос я 18 17 16
Ф) ко ме. . 60 г гй о - і що 65 19
(а) Відомий діестер (13) відновлюють до діолу (14), наприклад, літійалюмінійгідридом в органічному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані або діетиловому етері при температурі від 02С до температури кипіння. (5) Діол (14) додають до розчину метилсульфонілхлориду в піридині або триетиламіну в дихлорметані при температурі від -602С до 402С з одержанням димезилату формули (15). (с) Димезилат (15) додають до розчину літійалюмінійгідриду в розчиннику, такому як, тетрагідрофуран або діетиловий етер при температурі від 02С до температури кипіння з одержанням алкена формули (16). (4) Алкен (16), наведений вище, додають до суміші тетрахлорвуглецю або етилацетату та ацетонітрилу, до якої додають воду, перйодат натрію та 70 хлорид рутенію (І) ії перемішують при температурі від 402С до 802С з одержанням карбонової кислоти формули (17); або до суміші перманганату калію у воді та дихлорметану в присутності каталізатора фазового переносу, такого як, хлорид тетрабутиламонію з одержанням (17). (е) Карбонову кислоту (17) додають до суміші спирту, такого як, метанол, та концентрованої кислоти, такої 75 як, сірчана кислота або хлороводнева кислота, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння з одержанням діестеру формули (8). (0 Діестер (18), вказаний вище, додають до сильної основи, такої як, гідрид натрію або трет-бутоксид калію, в розчиннику, такому як, тетрагідрофуран, при температурі кипіння з одержанням кетону (19). (9) Кетон (19), вказаний вище, додають до суміші диметилсульфоксиду та води при температурі 100-1809С з одержанням кетону формули (20). (2) Синтез кетонів типу (4) та (5). с (8) (22) зо кі к2 І 2 ча 4 5 со
Наприклад: «
ТЯ в. жан. нн « уві - - У, .
І» 21 22 23 -І гч Он (ее) - 50 я 3е) 24 25 26 (Ф; (а) Відомий алкен (21), див. В. О. Кгатег, Р. Ю. Вапей, 9У. Ат. Спет. бос, 1972, 94, 3934), змішують з г органобораном, таким як, дисіамілборан, тексилборан або 9-ВВМ в розчиннику, такому як, діетиловий етер або тетрагідрофуран при температурі від 09С до кімнатної температури. Одержаний органоборан змішують з бо розчином концентрованого гідроксиду натрію та пероксидом водню з одержанням спирту формули (22). (в) Спирт (22) окислюють, наприклад, окислювальним агентом, таким як, триоксид хрому, дихромат піридинію та хлорхромат піридинію, в розчиннику, такому як, дихлорметан або ацетон з одержанням кетону формули (23).
Подібний процес можна використовувати для кетону (25), за винятком того, що вихідною речовиною є відомий алкен (24), див. В. О. Кгатег, Р. ОЮ. Вапей, раніше. 65 (3). Синтез кетонів типу (3)
о
З
Наприклад:
Я юинінрчнни ие ть Дір 7 27 28 29 (а) Відомий кетон (27), |див. патентну заявку 05 60/160725), додають до сильної основи такої як, діізопропіламід літію або гексаметилдисилазид літію, з наступним додаванням метилувального агенту, такого як, метилиодид, в розчиннику, такому як, тетрагідрофуран або діетиловий етер, при температурі між -1009С та сч кімнатною температурою з одержанням кетону формули (28). (о) (Б) Кетон формули (46), вказаний вище, в подальшому метилують метилу вальним агентом, таким як, метилиодид, в присутності сильної основи, такої як, ІШпішт діїзопропіламід літію або гексаметилдисилазид літію, в розчиннику, такому як, тетрагідрофуран або діетиловий етер, при температурі між -1002С та кімнатною Фу зо температурою з одержанням кетону формули (29). (4). Синтез кетонів типу (9) та (10). о с
Є. й а З 10 з і кетони є відомими сполуками, Ідив. Ї. У. еп, Ї. ове;, Теїапейдгоп І!ецегв, ,; ,; ; б. с Ці і І М. мМ. сп г. сп Теїпаней Ї ей 1990, 31, 4467; С "з Ноцйде, А. М. Егіздце-Незбаіїп, А. МосКе!ї, Ї. Орпозел, 9). Р. ЮОесіегед, Г. Септаіїп, М. Мап Меегззспе, -). Ат.
Спет. ос, 1982,104, 2920).
Такі кетони також можуть бути одержані з відомого ненасиченого кетону загальної формули (76) -І щ» (ее) - 50 с о (76) відновленням шляхом гідрування з придатним каталізатором, таким як, Ра/С в придатному розчиннику, го такому як, етилацетат. о (5). Синтез кетонів типу (2). іме) 60
Кі 2 б5 2
Наприклад:
Ме. Ме
А Ме. Ме о7загто но он тво. А сом кВ 31 32
Ме. «Ме Ме. уиМе Ме. Ме зі пп чан 35 за З3 зв Ме. /Ме Ме см (8) і нн ніна ой г со,Ме | о о й
ЗБ 37 їм . їй . . . . с (а) Відомий карбамат (30), див. МУ. Моп дег БЗааЇ, К. Кеїппагаї, Н. М. Зеїідепзріппег, у. 5іам/й, Н.
Оцазі, Ііерідв Апп. Спет., 1989, 703; 7. СекКоміс, К. Маїйміс, 9У. Зепр. СПпет. 5Бос., 1988, 53, 595), « відновлюють з використанням літійалюмінійгідриду в розчиннику, такому як, тетрагідрофуран або діетиловий їч- етер, при температурі від 02С до температури кипіння з одержанням діолу (31). (Б) Діол (31) додають до метилсульфонілхлориду в піридині або триетиламіну в дихлорметані при температурі від -602С до 402 з одержанням димезилату формули (32). (с) Димезилат (32) додають до розчину ціаніду натрію або калію в розчиннику, такому як, тетрагідрофуран, « діетиловий етер, диметилсульфоксид або диметилформамід, при температурі від 09 до температури кипіння з. Ше) с одержанням диціаніду структури (33). й (с) Диціанід (33) додають до концентрованого розчину гідроксиду калію або натрію при температурі від 509 "» до температури кипіння з одержанням дикислоти (34). (а) Дикислоту (34) естерифікують до діестеру (35) шляхом додавання: до суміші йодометану в розчиннику, вибраному з дихлорметану, хлороформу, тетрагідрофурану, толуолу або -І 1,4-діоксану, до якого додають основу, таку як, 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВ), триетиламін або ї» 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ен (ОВМ), і перемішують при температурі від - 402С до 1102С; або до суміші метанолу та концентрованої кислоти, такої як, сірчана кислота або хлороводнева кислота, при (ее) температурі в інтервалі від 02С до 1002; або -1 50 до триметилсилілдіазометану та метанолу в бензолі або толуолі при температурі від 402С до 1009С; або до діазометану в розчиннику, такому як, бензол, толуол, дихлорметан при температурі від -402С до 4096. ще (е) Діестер (35) додають до сильної основи, такої як, гідрид натрію або калію або трет-бутоксид калію в розчиннику, такому як, тетрагідрофуран, при температурі кипіння з одержанням кетону (36). () Кетон (36) додають до суміші диметилсульфоксиду та води при температурі 100-1802С для одержання 22 кетону формули (37).
Ф! (6). Синтез кетонів типу 7 та 8 іме) 7 в в
Кк АК 7 В 65 Кетони цього типу можуть бути одержані з використанням комплексу рутенію, |див. З-МУ. Рак, 9-Н. Зоп, 5-Г.
Кіт, К. Н. АНп, Теігапедгоп: Азуттеїгу, 1999,10,1903).
Наприклад: о
Ме ст ки. ин Ме
Ме о
І ще зу Ме . Де І. 2 ліганд (а)
Відомий алкен (38), див. Н. Мізпіуата, М. Мой, Н. Маїзитоїо, 5. В. Рагк, К. Мой, У. Ат. Спет. 5ос., 1994, 116, 2223), перемішували з рутенієвим каталізатором, таким як, СІ оКщ(пібокс-іп(СНь-СН»е) в розчиннику, т такому як, дихлорметан або хлороформ при температурі від 02С до кімнатної температури з одержанням кетону структури (39). т 2
Інни щі Я с С - чі й с 25 . 40 а 42 о (п) (а) Відомий спирт (40), (див. М. Аваті, Ви. Спет. бос. Орп., 1990, 63, 721; Т. За, М. Союнй, У.
Ууакабрауазні, Т. ЕРціїзаула, Тейгапйедгоп І ейеге, 1983, 24, 4123), змішують з дийодметаном та з алкілцинком, Ге»! таким як, диметилцинк або діетилцинк, або цинк-мідною парою в розчиннику, такому як, толуол або бензол, при температурі від -602С до температури кипіння з одержанням спирту формули (41). - (Б) Спирт формули (41) додають до оксидувального агенту такого як, триоксид хрому, дихромат піридинію (ее) або хлорохромат піридинію, в розчиннику, такому як, дихлорметан або ацетон, з одержанням кетону формули ч (42). (7). Синтез кетонів типу (6). їч- ші с ;» з» В
І. 6 щ»
Наприклад: (ее) - 50
Ф) з 43 44 60 Відомий кетон (43), |див. МУ. А. ММіслак, О. І. спивіег, Тейапедтоп Іейцег5, 1986, 27, 5331; Ю. І.
Зспизіег, У. Егіквеп, у). Ога. Спет, 1979, 44, 4254), змішують з дийодметаном та алкілцинком, диметилцинк або діетилцинк, або цинк-мідною парою в розчиннику, такому як, толуол або бензол, при температурі від -609С до температури кипіння з одержанням кетону структури (44). (8). Синтез кетонів типу (11) та (12) б5 о о ст се (11) (2) 70 Одержання кетону структури (11) може бути знайдено в наступних джерелах:
Одіпо, Тозпіо. Ргерагайоп ої бБісусіо(4.2.Фосіап-7-опез (Одержання біцикло|4.2.0|октан-7-онів). (Міїда(а
Оаїдаки Кусікиодакиби Кіуо, Зпігеп Кадаки Неп (1973), 15 26-33).
Магко, Івімап; Копзтапв, Вгипо; Незбраїп-Ргіздапе, Аппе Магіе; Юитавз, Зіерпапе; Опозе, І еоп; Егпві, Веаб
Сгецшіег, Напв. ІпігатоІесшаг (2-2) сусіоадайіопе ої Кейїепез ап Кефепітіпішт зайв (о оїейпв 75 (Внутрішньомолекулярне (242) циклоприєднання кетенів та солей кетенімінів до олефінів). У. Ат. Спет. 5об. (1985), 107(7), 2192-4).
Спеп, Пап Жопо; ОСрпозвел, Іеоп. 5іцау ої спіга! аихійагез бог Ше іпігатоІесшаг (2-2| сусіоадайомп ої а Кейфепітіпішт за (о ап оіеїіпіс дошбіе ропд. А пем/ азуттеїйіс зупіпевіз ої сусіоршапопев. (Вивчення хіральних допоміжних речовин для внутрішньомолекулярного (2-2| циклоприєднання солі кетеніміну до олефінового подвійного зв'язку). | е(гапедгоп І ей. (1990), 31(31), 4467-70).
Одержання кетону структури (12) може бути знайдено в Магко та ін., наводилось вище.
В. Перетворення кетонів як вихідних речовин в амінокислоти винаходу
Вищенаведені кетони можуть бути перетворені в амінокислоти з використанням одного з наступних загальних способів А-Е, як показано нижче для кетону (1), в якому В-В2-метил. с
Спосіб А: о й | "йбї- т м
І А со ЕС -МО, 20 аБа 455 со « | і - : : « : со о ю фд и д. речи ода -
Е 5 с Н -Н, : -МяУ
І» ав "- ас (а) Кетон (20) перетворюють в ненасичений естер (452) взаємодією з триалкілфосфонацетатом, таким як, -І триетиллфосфонацетат, в присутності основи. Придатні основи включають гідрид натрію, гідрид калію, літій- або натрій-або калій-гексаметилдисилазид, бутиллітій або трет-бутоксид калію. Реакцію можна проводити в ве полярному апротонному органічному розчиннику, такому як, тетрагідрофуран, диметилформамід, діетиловий (ее) етер або диметилсульфоксид при температурі в інтервалі від -782С до 10020. (Б) До ненасиченого естеру (45а) додають нітрометан за реакцією приєднання Міспаєї! в присутності основи і ї полярного апротонного органічного розчинника при температурі від -202С до 1002 з одержанням нітроестеру іЧе) (455). Придатними основами є фтори тетрабутиламонію, тетраметилгуанідин, 1,5-діазабіцикло|4,3,Ф|нон-5-ен, 1,8-діазабіцикло|5,4,ФТундец-7-ен, алкоксид натрію або калію, такий як, трет-бутоксид калію, карбонат калію, гідрид натрію або фтори калію. Придатні органічні розчинники включають тетрагідрофуран, діетиловий етер, диметилформамід, диметилсульфоксид, бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ або тетрахлорметан. о (с) Відновлення нітроестеру (455) та замикання кільця реакцією одержаної аміногрупи з естерною групою приводить до утворення циклічного лактаму (45с). Гідрування може бути проведене в присутності каталізатору, ко такого як, нісель Ренея, паладій на вугіллі або родієвий каталізатор, або іншого каталізатора, що містить нікель або паладій, в розчиннику, такому як, метанол, етанол, ізопропанол, етилацетат, оцтова кислота, бо 1,4-діоксан, хлороформ або діетиловий етер при температурі в інтервалі від 202С до 80960. (4) Гідролізом циклічного лактаму (45с), наприклад, з використанням водної соляної кислоти з концентрацією від 0.01М до 12М і необов'язково в присутності (Її розчинника, такого як, 1,4-діоксан, оцтова кислота або вода, одержують амінокислоту (46).
Спосіб В: б5
Е І о ! дій їж СМ інн зи ї пий іпійнинінів Ди. як ? 20 : см : см тА - 48
Її ЕІ ; х т -
М - : «ірина : Сон : о 49 (а) Кетон (20) конденсують з алкілціаноацетатом, наприклад, етилціаноацетатом, в органічному розчиннику, вибраному з толуолу, бензолу, ксилолів або м-гептану, до яких додають оцтову кислоту та В-аланін або ацетат амонію, або піперидин. Суміш перемішують при температурі від 09Сб до 15097 з видаленням води, використовуючи, наприклад, насадку Діна-Старка або активовані молекулярні сита, для одержання ціаноестеру формули (47). с (Б) Ціаноестер (47) перетворюють в диціанід (48) шляхом обробки ціанідом калію або ціанідом натрію у воді Ге) або етанолі або метанолі. Суміш кип'ятіть і воду видаляють, використовуючи, наприклад, насадку Діна-Старка. (с) Ціанометильну групу диціаніду (48) перетворюють в етоксикарбонілметильну групу взаємодією з етанолом в толуолі або бензолі, насиченому газоподібною хлороводневою кислотою. Температура реакції може коливатись в межах від -3022; до 4090, б» (4) Ціаногрупу одержаного ціаноестеру (49) відновлюють гідруванням в метанолі, етанолі або етилацетаті, ч- використовуючи каталізатор, такий як, нікель, паладій, платина або родій, при температурі від 159 до 602С, після чого замиканням кільця отримують лактам (50). со (е) Гідролізом лактаму (50) наприклад, з використанням водної соляної кислоти з концентрацією від 0.01М «І до 12М Її необов'язково в присутності розчинника, такого як, 1,4-діоксан, оцтова кислота або вода, одержують 3о амінокислоту (51). в
Спосіб С.
Я : Е
Ї : : « ш си а РА я р нини Ї ння шо шщ с Е СО, З со Е зн
Я 47 б'є 53 и? - Ї ї т
Мо в фшк :
Е со К ши 5 СХож у м; Ф со і зе ї О;Ме Ї «Ме -ю 5 с: «ді
Н к Ка де) : сон
БІ
60 (а) Ціаноестер (47) додають до суміші бензилмагній-хлориду, -броміду або -йодиду в сухому розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, 1,4-діоксані, н-гептані, толуолі, діегиловому етері або трет-бутилметиловому етері при температурі від -1002С до 11023 з одержанням ціаноестеру формули (52). (в) Ціаногрупу ціаноестеру (52) видаляють за допомогою основи, наприклад, гідроксиду калію, гідроксиду 65 натрію, гідроксиду літію або гідроксиду цезію, в розчиннику, наприклад, етиленгліколі, 2-метоксиетиловому етері, 1,4-діоксані або діетиленгліколі. Суміш перемішують при температурі від 252С до 25022 з одержанням карбонової кислоти формули (53). (с) Карбоксильну групу кислоти (53) захищають перетворенням в її алкіловий естер з 1-6 атомами вуглецю в алкільному залишку, наприклад, в метиловий естер (54). Для цього кислоту (53) можуть додавати: до суміші йодометану в розчиннику, вибраному з дихлорметану, хлороформу, тетрагідрофурану, толуолу або 1,4-діоксану, до якої додають основу, таку як, 1,8-діазабіцикло|5.4.0Іундец-7-ен (ОВ), триетиламін або 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ен (ОВМ), і перемішують при температурі від -402С до 1102С; або до суміші метанолу та концентрованої кислоти, такої як, сірчана кислота або хлороводнева кислота, при температурі в межах від 02С до 1002С; або до триметилсилілдіазометану та метанолу в бензолі або толуолі при температурі від -402С до 1002С; або до діазометану в розчиннику, такому як, бензол, толуол, дихлорметан, при температурі від -402С до 4020. (4) Фенільну групу отриманого естеру (54) окислюють до карбоксильної групи шляхом обробки перйодатом натрію та хлоридом рутенію (І) в суміші тетрахлориду вуглецю або етилацетату та ацетонітрилу, до якої додають воду. Суміш перемішують при температурі від 402С до 802С з одержанням карбонової кислоти (55). (е) Карбоксильну групу кислоти (55) перетворюють в ізоціанатну шляхом додавання до суміші основи, вибраної з триетиламіну або діїзопропілетиламіну, та розчинника, вибраного з толуолу, бензолу, ксилолів, тетрагідрофурану, діетилового етеру або н-гептану, до яких додають дифенілфосфорилазид (ОРРА) і перемішують при температурі від 02С до 15022 з одержанням ізоціанату формули (26); або до етилхлороформіату або ізобутилхлороформіату та основи, такої як, триетиламін або діізопропілетиламін, в тетрагідрофурані або ацетоні, або діетиловому етері при температурі від -409С до 782С з наступним додаванням азиду натрію у воді та тетрагідрофурані або ацетоні, після чого додають толуол або бензол і кип'ятять зі зворотним холодильником. (0 Ізоціанатну та естерну групи сполуки (56) одночасно гідролізують до аміно- та карбоксильної груп, наприклад, за допомогою водної хлороводневої кислоти з концентрацією від О0.01М до 12М, необов'язково, в с присутності розчинника, такого як, 1,4-діоксан, оцтова кислота або вода, з одержанням амінокислоти (57). Ге)
Спосіб 0: 7 теп х -ерРВ Її (о) інн і чу Км зі
У сон тт о : А Осі : сови
НК х 58 і 2 со
З « | і -
Ї Я : « ги Со,Ме ГО, Ме й у- 2 рН е 2 я сон с т сон т сОоЛ-Во с : Е 2 г СсО,Ву " 62 вд 7" во
І. е Е : т» БЖ дове ГТуитоон нин - т со ях
Н : МН, с 7 83 "есе (а) На першій стадії захищення карбоксильної групи кислоти (53), її перетворюють в хлорид (58) шляхом взаємодії при температурі від -402С до 1102С, наприклад, з оксалілхлоридом або тіонілхлоридом в апротонному о органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані, хлороформі, діетиловому етері, толуолі або тре/П-бутилметиловому етері, до якого додають 0.01мол.бо до 1Омол.бо М,М-диметилформаміду (ОМЕ). іме) (Б) Хлорангідрид (58) перетворюють в його трет-бутиловий естер, наприклад, шляхом взаємодії з трет-бутиловим спиртом в апротонному органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані, хлороформі, 60 діетиловому етері, толуолі або трет-бутилметиловому етері, до якого додають М,М-дізопропілетиламін (ОІРЕА) або триетиламін. Реакційну суміш перемішують при температурі від -409С до 1109 з одержанням естеру формули (59). (с) Фенільну групу естеру (59) окислюють до карбоксильної групи взаємодією з перйодатом натрію та хлоридом рутенію (ІІІ) в суміші тетрахлориду вуглецю або етилацетату та ацетонітрилу, до якої додають воду. бо Суміш перемішують при температурі від 402С до 802С з одержанням карбонової кислоти (60).
(4) Карбоксильну групу кислоти (60) перетворюють в естерну групу шляхом додавання: до суміші йодометану в розчиннику, вибраному з дихлорметану, хлороформу, тетрагідрофурану, толуолу або 1,4-діоксану, до якої додають основу, таку як, 1,8-діазабіцикло|5.4.0Іундец-7-ен (ОВ), триетиламін або 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ен (ОВМ), і перемішують при температурі від -409С до 11022 з одержанням естеру формули (61); або до суміші метанолу та концентрованої кислоти, такої як, сірчана кислота або хлороводнева кислота, при температурі в межах від 02С до 1002С; або до триметилсилілдіазометану та метанолу в бензолі або толуолі при температурі від -402С до 1002С; або до діазометану в розчиннику, такому як, бензол, толуол, дихлорметан, при температурі від -402С до 4020. (е) трет-Бутоксигрупу видаляють з діестеру (61) взаємодією з трифтороцтовою кислотою в розчиннику, наприклад, дихлорметані, хлороформі, 1,4-діоксані, тетрагідрофурані, діетиловому етері або трет-бутилметиловому етері. Реакційну суміш перемішують при температурі від -402С до 1109 з одержанням карбонової кислоти формули (62). (0) Естерну групу кислоти (62) перетворюють в ізоціанат (63) шляхом додавання: до суміші основи, вибраної з триетиламіну або діїзопропілетиламіну, та розчинника, вибраного з толуолу, бензолу, ксилолів, тетрагідрофурану, діетилового етеру або н-гептану, до яких додають дифенілфосфорилазид (ОРРА) і перемішують при температурі від 02С до 15092С; або до етилхлороформіату або ізобутилхлороформіату та основи, такої як, триетиламін або діізопропілетиламін, в тетрагідрофурані або ацетоні, або діетиловому етері при температурі від -409С до 782С з наступним додаванням азиду натрію у воді та тетрагідрофурані або ацетоні, після чого додають толуол або бензол і кип'ятять зі зворотним холодильником. (9) Одночасним гідролізом ізоціанатної та шестерної груп сполуки (63), наприклад, за допомогою водної хлороводневої кислоти з концентрацією від 0.01 М до 12М в присутності або у відсутності розчинника, такого с як, 1,4-діоксан, оцтова кислота або вода, одержують амінокислоту (64). Ге)
Спосіб Е: ік СМ ДН ді : г ень - Яр
Ї Со, л со, : сон 4 МС 65 т вв со « | -
І - : і-й
Ї І ї й во нин нт пишні фа пп фа шщ с : сон г Ссо,Ме : СОо,Ме
І» во о бв 767 (а) Ціаноестер (47) піддають взаємодії з алілмагнійхлоридом або -бромідом, або 2-бутенілмагнійхлоридом та діалкілцдинком, таким як, диметилцинк, або сіллю міді (І), такою як, йодид міді (І) або ціанід міді (І), в і сухому органічному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, 1,4-діоксані, н-гептані, толуолі, діетиловому «» етері або трет-бутилметиловому етері, при температурі від -10092С до 11097 з одержанням ненасиченого адитивного продукту формули (65). со (в) Ціаногрупу адитивного продукту (65) видаляють шляхом взаємодії з основою, наприклад, гідроксидом -І 250 калію, гідроксидом натрію, гідроксидом літію або гідроксидом цезію, в органічному розчиннику, вибраному з етиленгліколю, 2-метоксиетилового етеру, 1,4-діоксану або діетиленгліколю. Реакційну суміш перемішують при с температурі від 252С до 2502, отримуючи карбонову кислоту формули (66). (с) Карбоксильну групу кислоти (66) перетворюють в естерну групу додаванням: до суміші йодометану в розчиннику, вибраному з дихлорметану, хлороформу, тетрагідрофурану, толуолу або 59 1,4-діоксану, до якої додають основу, таку як, 1,8-діазабіцикло|5.4.0Іундец-7-ен (ОВ), триетиламін або
ГФ) 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ен (ОВМ), і перемішують при температурі від -402С до 11092 з одержанням естеру г) формули (67); або до суміші метанолу та концентрованої кислоти, такої як, сірчана кислота або хлороводнева кислота, при во температурі в межах від 02С до 1009С; або до триметилсилілдіазометану та метанолу в бензолі або толуолі при температурі від -402С до 1002С; або до діазометану в розчиннику, такому як, бензол, толуол, дихлорметан, при температурі від -402С до 4020. (4) Ненасичену групу естеру (67) окислюють перйодатом натрію та хлоридом рутенію (ІІ) в суміші тетрахлориду вуглецю або етилацетату та ацетонітрилу, до яких додають воду. Суміш перемішують при б5 температурі від 402С до 802С з одержанням карбонової кислоти формули (68). (е) Карбонову кислоту (68) перетворюють в амінокислоту (69), як згадувалось в способі С
Вищенаведені кетони можуть також бути перетворені в амінокислоті з використанням одного із загальних способів Р-Г, як це показано нижче для кетону групи (9).
Спосіб Є ' пол, зі фу рр чай ач й Я. до, "нн,
Со,Е! со,н Со 15 (70) (71) (72) (а) Кетон перетворюють в нітроестер (70) згідно з методиками, описаними вище. (Б) Нітроестер (70) гідролізують придатною основою, такою як, водний гідроксид натрію з одержанням 20 Нітрокислоти 72).
Спосіб б с 25 пін "7 МО 2 МН, (22) з кос со. со, ча (73) (74) (75) со « (а) Ненасичений естер (73), в якому К означає бензил або дифенілметил, може бути отриманий з кетону 3о відповідно до будь-якого із загальних способів, описаних вище. в (в) Нітроестер (74) перетворюють в амінокислоту (75) відновленням шляхом каталітичного гідрування в придатному розчиннику.
Сполуки винаходу альтернативно можуть бути одержані з відомих ненасичених модифікацій кетону типу (8), « як це наведено далі в способах Н та І: З
Спосіб Н с ;» з о з мо, мо, --
В кое сод с о їч з он сон со (76) (77) (18) (79) (80) -І с (а) Кетон (76) перетворюють в ненасичений нітроестер (78) згідно із загальними способами, описаними раніше. (Б) Нітроестер (78) гідролізують придатною основою, такою як, водний гідроксид натрію з одержанням нітрокислоти (79), яку відновлюють шляхом гідрування, наприклад, Н 5 з каталізатором паладій-на-вугіллі в придатному розчиннику, такому як, етанол, з одержанням амінокислоти (80).
ГФ) Спосіб І іме) 60 б5
2 Я о Ь; мо, Тв, ко,С со, со,н (76) й (81) (82 (83) (а) Ненасичений нітроестер (82) може бути одержаний з кетону (76) у відповідності із способами, загалом описаними раніше. (Б) Нітроестер (82) перетворюють в амінокислоту (83) відновленням шляхом каталітичного гідрування в 75 придатному розчиннику.
Фармацевтично прийнятна сіль сполуки винаходу може бути легко одержана змішуванням розчинів сполуки винаходу та необхідної кислоти або основи, в залежності від обставин. Сіль може бути осаджена з розчину та зібрана фільтрацією або може бути виділена випарюванням розчинника.
Посилаючись на загальні методики, описані вище, фахівцю легко буде зрозуміти, що у випадку наявності захисних груп, вони загалом будуть взаємозамінними з іншими захисними групами подібної природи, наприклад, коли описується, що кислотна група захищається етильною групою, вона може бути легко замінена будь-якою придатною алкільною групою, наприклад, Сі. вбалкільною групою.
Фахівцю буде зрозумілим, що конкретні стадії в загальних способах, представлених тут вище, можуть бути відповідним чином скомбіновані будь-яким іншим способом, не показаним тут, з метою одержання сполуки с відповідно до даного винаходу. о
Таким чином, в короткому викладі, винахід охоплює: (Ї) сполуку формули І-ХХМ або и фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморфну або пролікарську форму; (ї) спосіб одержання сполуки формули І-ХХМ або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфної Ме) або пролікарської форми; їч- (ії) фармацевтичну композицію, яка включає сполуку формули І-ХХМ або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморфну або пролікарську форму, разом із фармацевтично прийнятним екціпієнтом, розбавником со або носієм; (їм) сполуку формули І-ХХМ або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморфну форму, «г пролікарську форму або їх композицію для використання як медикаменту;
Зо (М) застосування сполуки формули І-ХХМ або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфної - форми, пролікарської форми або їх композиції для виробництва медикаменту для лікування будь-яких станів, згаданих вище; (мі) застосування сполуки формули І-ХХМ або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфної « форми, пролікарської форми або їх композиції для виробництва медикаменту для лікування будь-яких станів, згаданих вище; З с (мії) спосіб лікування у ссавця будь-якого із станів, згаданих вище, у тому числі лікування згаданого "» ссавця ефективною кількістю сполуки формули І-ХХМ або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, " поліморфної форми, про лікарської форми або композиції; (мії) нові проміжні сполуки формул (Іа), (4а)-(7а), (70), (71), (73), (74), (77)-(79), (81) або (82); (їх) спосіб лікування будь-якого з станів, згаданих вище, який полягає в уведенні пацієнту, який потребує - такого лікування, одночасно, окремо або послідовно комбінації сполуки формули І-ХХМ та додаткового агенту ї» знеболювання; (б) застосування комбінації сполуки формули І-ХХМ та додаткового терапевтичного агенту для виробництва со медикаменту для лікування будь-якого стану, згаданого вище; і -І 20 (хі) продукт, який містить сполуку формули І-ХХМ та додатковий терапевтичний агент, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування в лікуванні будь-якого із станів, згаданих ще раніше.
Даний винахід ілюструється наступними необмежувальними прикладами та проміжними сполуками.
Приклад 1
І(1кК,5К,65)-6-(Амінометил)біцикло/|3.2.Ф|гепт-6-УЦоцтової кислоти гідрохлорид
Ф) іме) 60 на б5 сон
Ізоціанат з препаративного прикладу 9 (приблизно 9.33ммоль) та 6М соляна кислота (ЗОмл) кип'ятили протягом 18 годин. Суміш залишали охолоджуватися, розбавляли водою (бОмл) та екстрагували дихлорметаном (2х5Омл). Водну фазу концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини жовтого кольору, яку промивали етилацетатом та ацетонітрилом з одержанням 0.92г вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400МГЦц, 4а6-0ОМ80): 5-7.94 (ЗМ, шо), 3.15 (ІН, д), 3.07 (1Н, д), 2.72 (1Н, кв), 2.46 (1Н, м), 2.42 (1Н, д), 2.33 (1Н, д), 1.98 (1Н, м), 1.80-1.64 (2Н, м), 1.59 (1Н, м), 1.48-1.28 (ЗН, м), 1.23(1Н, дд).
НРМС (ХІАТ): т/2 (МН-НСЇ) 7 184.
РХМС (Ргодіду 0053 (Змю), колонка 150ммх4.бмм (внутр.діам.), 20-10095 ацетонітрил ї0.196 мурашина кислота) час утримування-4.34 хвилини, 10095 чистота.
ІАЇр(с-0.127 в метанолі)--12.49
Мікроаналіз: Знайдено: С, 54.64; Н, 8.19; М, 6.42. С10Н47МО».НСЇ розраховано С, 54.67; Н, 8.26; М, 6.389050.
Температура плавлення (РегКкіп ЕІтег О5С7): 19896.
Альтернативно:
Приклад ЛА
Гідрохлорид (1К,5К,65)-6-(амінометил)біцикло|3.2.0)гепт-6-иліоцтової кислоти
Нітрокислоту препаративного прикладу 32 (2.0г; 9.4ммоль) в (або 1:1 ІПС:НЬО або 1:11 Месм:нНьо (4Омл; 2Омл/г) гідрували, використовуючи 1095 Ра/с (0.2г; 0.1г/г) при 502С та 60 рзі протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе і осад на фільтрі промивали 1:11 ІПС:НЬО або 111 Месм:НьО (20мл). Об'єднані фільтрати та промивні розчини концентрували у вакуумі та азеотропували до сухого стану з додатковою кількістю ІПС або Месм, отримуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді твердої кристалічної речовини білого кольору (1.52Г).
Приклад 18 сч
Гідрохлорид (1К,5К,65)-6-(амінометил)біцикло|3.2.0)гепт-6-иліоцтової кислоти Ге)
Лактам препаративного прикладу 33 (4.70г, 28.44ммоль) та соляну кислоту (57мл 6М розчину) кип'ятили разом протягом б годин. Суміш залишали охолоджуватися і потім розбавляли водою (бОмл). Водний шар промивали дихлорметаномом (2х1О0Омл), фільтрували і потім випарювали при зниженому тиску. Одержану тверду речовину жовтуватого кольору розтирали з етилацетатом та перекристалізовували, використовуючи Ф суміш ацетонітрил:вода 1:1 з одержанням вказаної у заголовку сполуки (4.51г). -
Приклад 1С
І(1кК,5К,65)-6--(Амінометил)біцикло!/3.2.Ф|гепт-б-ил)Лоцтова кислота (Цвіттер-іон) со
Гідрохлорид амінокислоти Прикладу 1 (2.2г) розчиняли в 7.25мл НьО (3.Змл/г). Доводили рН розчину до 7.5, «Ж спочатку за допомогою 1.бмл водного розчину МаоОН, а в кінці декількома каплями 0.1М водного Ммаон. м
Осаджений цвіттер-іон перемішували протягом 8 годин при температурі 82С, суспензію фільтрували і залишок промивали льодяною холодною водою (бмл). Змочуваний водою осад, що утворився на фільтрі, суспендували в
ІПС (1І5мл) та кип'ятили протягом 10 хвилин. Після охолодження до температури навколишнього середовища, суспензію фільтрували і залишок промивали ІПС (бмл). Осад на фільтрі повторно суспендували в ІПС (15мл), « 20 кип'ятили та охолоджували до температури навколишнього середовища. Суспензію фільтрували, залишок -в с промивали ІПС (бмл) і висушували у вакуумі при 402 до постійної ваги з одержанням вказаної у заголовку сполуки вигляді твердої кристалічної речовини (1.4г). Температура плавлення (Регкіп Еітег ОСТ): 20826. з Приклад 2
Гідрохлорид (15,55,6К)-6--Амінометил)біцикло!|3.2.0Ігепт-6б-ил|оцтової кислоти : ї» ж Б.Я со шк че 00 МН, Но ж ї- т "сон 2
Ізоціанат з препаративного прикладу 12 (приблизно 11.0ммоль) та б6М соляну кислоту (ЗОмл) кип'ятили протягом 16 годин. Суміш залишали охолоджуватися, розбавляли водою (1О0Омл) і екстрагували дихлорметаном о (2х5Омл). Водну фазу концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини жовтого кольору і ко промивали етилацетатом та ацетонітрилом з одержанням 0.94г вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. 60 "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-0М80): 5-7.94 (ЗН, шо), 3.15 (ІН, д), 3.07 (1Н, д), 2.72 (1Н, кв), 2.46 (1Н, м), 2.42 (1Н, д), 2.33 (1Н, д), 1.98 (1Н, м), 1.80-1.64 (2Н, м), 1.59 (1Н, м), 1.48-1.28 (ЗН, м), 1.23(1Н, дд).
НРМС (ХІАТ): т/2 (МН-НСО 184.
РХМС (Ргодіду 0053 (Змк), колонка 150ммх4.бмм (внутр. діам.), 20-10095 ацетонітрил ї0.195 мурашина кислота) час утримування -4.34хвил., 10095 чистота. бо ІАІр(с-0.35 в метанолі) --13.02
Приклад З
Гідрохлорид (1К5,5К5,6К5)-6-(амінометил)біцикло|3.2.0)гепт-б-ил|оцтової кислоти
СН) те 70 Сон
Ізоціанат з препаративного прикладу 17 (приблизно 2.7Уммоль) та 6М соляну кислоту (15мл) кип'ятили 72 протягом 18 годин. Суміш залишали охолоджуватися, розбавляли водою (бОмл) та екстрагували дихлорметаном (Зх5Омл). Водну фазу концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини жовтого кольору, яку промивали етилацетатом та ацетонітрилом з одержанням 0.45г вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400МГЦ, а6-0ОМ50): 5-7.84 (ЗН, шс), 2.92 (1Н, д), 2.85 (1Н, д), 2.75 (1Н, т), 2.69 (1Н, д), 2.59 720 (ТН, д), 2.39 (1Н, т), 1.81-1.62 (4Н, м), 1.41-1.30 (4Н, м).
НРМС (ХІАТ): т/2 (МН-НСІ) 1184
РХМС (Ргодіду 0053 (Змк), колонка 150ммх4.бмм (внутр. діам.), 20-10095 ацетонітрил ї0.195 мурашина кислота) час утримування -4.27хвил., 99.895 чистота. сч
Приклад 4
Гідрохлорид К1К5,6К5,75К)-7-(амінометил)біцикло|4.2.Ф|окт-7-ил|оцтової кислоти о г ФУ їв Сон - чик со
Кай (н-) в | | | | і -
Лактам з препаративного прикладу 22 (3.20г, 17.9ммоль) нагрівали до кипіння в 1,4-діоксані (15мл) та бМ
НСІ (5Омл). Через 4 години суміш охолоджували до кімнатної температури та промивали дихлорметаном (2х3Омл). Водну фазу збирали і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали з етилацетатом і одержану « тверду речовину збирали фільтрацією і висушували у вакуумі з одержанням 2.74г вказаної у заголовку сполуки у 70 вигляді твердої речовини білого кольору. - с "НА-ЯМР (400МГЦ, 020): 3.24 (2Н, м), 2.58 (2Н, с), 2.39 (1Н, м), 2.03 (ІН, м), 1.76 (2Н, м), 1.59-1.10 "з (7Н, м), 0.96 (1Н, м). " НРМС (ХІАТ): т/2 (МН-НСІ) 3198.
Приклад 5
Гідрохлорид К1К5,6К5,7к5)-7-(амінометил)біцикло|4.2.Ф|окт-7-ил|оцтової кислоти -І ь МН..Не / 2 бо че -1 50 пр ї Сон я (но) оо Дифенілфосфорилазид (0.4Змл, 1.98ммоль) додавали при перемішуванні до розчину триетиламіну (0.28мл,
Ге! 2.0З3ммоль) та кислоти препаративного прикладу 29 (0.47г, 1.9бммоль приблизно) в толуолі (15мл) при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 16 годин і потім нагрівали до 3592 протягом 1 о години. Суміш залишали охолоджуватися, розбавляли етилацетатом (бОмл), промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (2х1О0Омл), насиченим розчином солі і висушували (М9505). Розчинник 60 видаляли при зниженому тиску і одержане масло жовтого кольору нагрівали до кипіння в ЄМ НСІ (20мл). Через 18 годин суміш охолоджували до кімнатної температури і промивали дихлорметаном (2хбОмл) та діетиловим етером (бОмл). Водну фазу збирали і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали з етилацетатом і одержану тверду речовину збирали фільтрацією і висушували у вакуумі з одержанням 0.304г вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. бо "Н-ЯМР (400 МГЦ, ас-0ОМ50): 3.04 (1Н, д), 2.99 (1Н, д), 2.68 (1Н, д), 2.62 (1Н, д), 1.98 (1Н, м), 1.83
(ІН, т), 1.69-1.28 (9Н, м), 1.00 (1Н, м).
НРМС (ХІАТ): т/2 (МН-НС) 1198.
Препаративний приклад 1 (1К5,5К5)-БіциклоїЇ3.2.0)гептан-б-он
До розчину біцикло|3.2.Ф|гепт-2-ен-б-ону (12мл, 111.3ммоль) в етилацетаті (10Омл) додавали паладій (г, 75 1095 ваг./ваг. на вугіллі) і суміш гідрували протягом б годин при 302 і 483кПа (7Ор.5.ї). Реакційну суміш фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 12.1г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. утах(плівкаусм"! 1777.
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-3.54 (1Н, м), 3.19 (ІН, ддд), 2.88 (ІН, м), 2.49 (1Н, ддд), 2.04 (1Н, м), 1.91-1.49 (БН, м).
Препаративний приклад ТА (1К,5К)-Біциклої3.2.Ф|гептан-6-он с о (22) о ї-
Розчин (1К,5К)-біцикло|3.2.0)гепт-2-ен-6-ону (50.0г; 462ммоль) в Е(Ас (375мл) гідрували, використовуючи со
Зуб Ра/С (5.0г) з 5095 вологістю при бОрзі протягом 8 годин при температурі навколишнього середовища. «І
Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе, і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 41.3г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. - 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»в): 5-3.55 (1Н, ш), 3.20 (1Н, м), 2.90 (1Н, м), 2.50 (1Н, м), 2.0-1.5 (БН, м). "Посилання: ЕРОО74856
Препаративний приклад 2 « 20 Етил (2Е/2)-(1К5,5К5)-біцикло!|3.2.0)гепт-б-иліден(ціано)етаноат - с з зі. 5 ск) -І м 5.АсО (ее)
М МС
-І
Ге) Кетон з препаративного прикладу 1 (22.4г, 204.1ммоль), етилціаноацетат (21.7мл, 204.1ммоль), ацетат амонію (15.7г, 204.1ммоль) та льодяну оцтову кислоту (11.7мл, 204.1ммоль) кип'ятили в толуолі (220мл): використовуючи насадку ЮОеап-зіагк. Через 8 годин суміш залишали охолоджуватися і розбавляли етилацетатом (З0Омл), промивали водою (Зх150мл), насиченим розчином солі і висушували (Ма9504). Розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок хроматографували (5іО», гептан/етилацетат, від 95:5 до 7:3) з одержанням Због
Ф) 6:4 суміші ізомерів вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору. іме) утах(плівкау/см"! 2225, 1725, 1640.
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 (єсновний іЗомер) -4.26 (2Н, м), 3.64 (1ІН, м), 3.36 (1Н, ддд), 2.96 (1ТН, м), 60 2.70 (1Н, дт), 2.11 (1Н, м), (1.92-1.58, 5Н, м), 1.32 (ЗН, м); 5 (другорядний ізомер)-4.26 (2Н, м), 3.85 (1Н, м), 3.15 (1Н, ддд), 2.96 (1Н, м), 2.52 (1Н, дт, 920.0, 4.4), 2.02 (1Н, м), (1.92-1.58, 5Н, м), 1.32 (ЗН, м).
НРМС (ХІАТ): пп/2 |М-НІ 204.
Препаративний приклад З
Етил КІ1К5,5К5,6К5)-6-бензилбіциклої|3.2.0Ігепт-6б-илІ(ціано)дацетат б5 і.
Ск) -РВ це со й Мо
Ціаноестер з препаративного прикладу 2 (10.0г, 48.7ммоль) в ТГФ (бОмл) при перемішуванні додавали протягом 1 години до розчину бензилмагнійхлориду (7в8мл 1М розчину в етері, 7вммоль) в ТГФ (100мл) при 75. -789С в атмосфері аргону. Після перемішування протягом 2 годин при цій же температурі, реакцію зупиняли додаванням насиченого розчину хлориду амонію (40мл). Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і додавали розбавлену соляну кислоту (15Омл). Водний шар екстрагували етилацетатом (З х1ООмл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували (Мао5О)) і розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку сполуки як суміші діастереоізомерів у вигляді масла жовтого кольору, яке використовували без очищення на наступній стадії. утах(плівкаусм"! 22471741.
НРМС (ХІАТ): пп/2 |М-НІ 296.
Препаративний приклад 4
І(1Кк5,5Кк5,65К)-6-бензилбіцикло!/3.2.0|гепт-6-ил|оцтова кислота с (8) (ні-) (22) пла
Рі те с м.
Суміш діастереомерних ціаноестерів з препаративного прикладу З (20.3г, 68.4ммоль) та гідроксиду калію (23.0г, 410.4ммоль) нагрівали до 1602 в етиленгліколі (З5Омл) протягом 38 годин. Після цього суміш залишали охолоджуватися і обережно додавали соляну кислоту (З0Омл). Суміш екстрагували етилацетатом (3 х200мл) і « об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували (Мо95О)) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок хроматографували (5105, гептан/етилацетат, 8:2) з одержанням 14.бг вказаної у - с заголовку сполуки як рацемічної суміші діастереомерів у вигляді твердої речовини білого кольору. хз» утах(плівка)/см"! 3344, 1704. 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5-7.31-7.22 (БН, ш. 3.02 (1Н, д), 2.97 (1Н, д), 2.64 (2Н, м), 2.34 (1Н, д), 2.24 (ІН, д), 2.13 (1Н, м), 1.84-1.59 (ЗН, м), 1.50-1.32 (4Н, м). - 395 НРМС (ХІАТ): т/х (М-НІ 243.
Препаративний приклад 5
ЧК» (1К,5К,65)-6-бензилбіциклої|3.2.0)гепт-б-ил|оцтова кислота (ее) - 50 3е) я, 5 РА
Ф) 60 (8)-(4-)-а-Метилбензиламін (6.67г, 55ммоль) додавали при перемішуванні до розчину рацемічної суміші кислоти з препаративного прикладу 4 (24г, 98.2ммоль), розчиненої в етилацетаті. З розчину осаджувалася кисла сіль у вигляді твердої речовини білого кольору. Цю сіль тричі перекристалізовували з етилацетату з одержанням 8.5г кислої солі. Подальшою перекристалізацією залишку отримували додаткову кількість 8.5г кислої солі. Першу частину отриманої солі переносили в дихлорметан, промивали розбавленою соляною кислотою, насиченим 65 розчином солі і висушували (Ма95О)). Розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням 5.Ог вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
НРІ С |Спігаісед ОО, колонка 250х4.бмм (Мобільна фаза: 90905 гексан, 1095 ІПС з вмістом 0.595 ТФК)); Час утримування-5. 1хвил. (9495 ее).
ІАІр(с-1.13 в хлороформі)--20.29
Другу частину солі переносили в дихлорметан, промивали розбавленою соляною кислотою, насиченим розчином солі і висушували (Ма5О)4) з одержанням додаткових 5г кислоти 86905 ее.
Аналогічним чином отримували:
Препаративний приклад 6
І15,55,6К)-6-бензилбіцикло!|3.2.0Ігепт-6б-ил|оцтова кислота то ра 7 С-й шо
Е Рв сон перекристалізацією солі, утвореної додаванням (5)-(-)-А-метилбензиламіну.
НРІ С (Спігаісе! 00 250Х54.бмм колонка (Мобільна фаза: 9095 гексан, 10956 ІПС з вмістом 0.5956 ТФК)): Час утримування-4.2 хвилин (95965 ее).
ІАЇр(с-1.0 в хлороформі)- 17.39 Ге
Препаративний приклад 7 (5)
Метил (1К,5К,65)-6-бензилбіциклої|3.2.0)гепт-6б-ил|ацетат (22) їч- лін (ее)
РЕ ч з» СО,Ме я
Триметилсилілдіазометан (17.7мл 2М розчину в гексані, 35.4ммоль) при перемішуванні додавали по краплям « до розчину кислоти препаративного прикладу 5 (7.85г, 32.1ммоль) в суміші толуолу (9Омл) та метанолу (22.5мл) при 02С у атмосфері аргону. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом я 4 - с годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок переносили в етилацетат (150мл), промивали ч» насиченим розчином гідрокарбонату натрію (150О0мл), розбавленою соляною кислотою (100мл), насиченим " розчином солі і висушували (Ма5О)). Розчинник видаляли при зниженому тиску Залишок хроматографували (51О», гептан/етилацетат, 9:1) з одержанням 7.0г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. утах(плівкаусм" 1736. -І 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 5-7.28-7.21 (БН, м. 3.67 (ЗН, с), 2.97 (1Н, д), 2.92 (1Н, д), 2.65-2.60 (2Н, м), т» 2.26 (1Н, д), 2.18 (1Н, д), 2.08 (1Н, м), 1.82-1.52 (ЗН, м), 1.48-1.22 (АН, м). бо НРМС (ХІАТ): т/г2 (МНА259.
ІАЇр(с-0.11 в метанолі)--24.19, -і Препаративний приклад 8 с І 1кК,5К,65)-6-(2-Метокси-2-оксоетил)біциклої|3.2.0Ігепт-б-ил|оцтова кислота о ви, іме) со,н 60
СО,Ме
Естер з препаративного прикладу 7 (7.0г, 27.1ммоль) та перйодат натрію (81.1г, 379.3ммоль) перемішували разом в етилацетаті (10Омл), ацетонітрилі (1ООмл) та воді (15Омл) протягом 5 хвилин. Суміш охолоджували до в5 02 і до реакційної суміші додавали гідрат хлориду рутенію (ІІІ) (0.11г, О.54ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Додавали діетиловий етер (15Омл) і суміш перемішували протягом 40 хвилин. Додавали розбавлену соляну кислоту (200мл) до суміші, яку потім екстрагували етилацетатом (З3х1ООмл). Об'єднані органічні ; фракції промивали насиченим розчином тіосульфату натрію, насиченим розчином солі, висушували (М9505) і розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору. утах(плівка)/см"! 1733, 1715. "НА-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5-3.65 (ЗМ, с), 2.82-2.76 (ЗН, м), 2.55-2.49 (ЗН, м), 2.05 (1Н, м), 1.81 (1Н, м), 1.73-1.69 (2Н, м), 1.49-1.28 (4Н, м).
НРМС (ХІАТ): ті/г (М-НІ 225.
Препаративний приклад 9
Метил МКІ1К,5К,65)-6-(Ізоціанатометил)біцикло|3.2.0Ігепт-б-ил|ацетат як 2 сО,Ме
Дифенілфосфорилазид (8.45мл, 39.2ммоль) додавали при перемішуванні до розчину триетиламіну (5.бмл, 40.4ммоль) та кислоти з препаративного прикладу 8 (8.78г, 38.8ммоль) в толуолі (8Омл) при кімнатній с температурі у атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом З годин і потім нагрівали до 35923 протягом 1.5 годин. Суміш залишали охолоджуватися, розбавляли етилацетатом (150мл), промивали насиченим водним о розчином гідрокарбонату натрію (150мл), насиченим розчином солі і висушували (Мо950О4). Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 8.7г вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору. утах(плівкаусм"! 2265, 2171, 1733. Ге)
Препаративний приклад 10 Кк
Метил ((15,55,6К)-6-бензилбіцикло|3.2.О|гепт-6-ил|ацетат с
ТУ « - т
Й що Й
Її РА « ій СО,Ме що с ;» До розчину кислоти з препаративного прикладу 6 (2.77г, 11.3ммоль) в суміші з толуолом (ЗОмл) та метанолом (7.Бмл) при 02С в атмосфері аргону додавали при перемішуванні по краплинам триметилсилілдіазометан (5.7мл 2М розчин в гексані, 11.4ммоль). Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували -і протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок переносили в етилацетат (10Омл), промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію (100мл), розбавленою соляною кислотою (1О00мл), ть насиченим розчином солі і висушували М9505). Розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок о хроматографували (5105, гептан/етилацетат, 9:1) з одержанням 2.84г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. їв. "НА-ЯМР (400МГЦц, СОСІ8): 5-2.28-7.21 (БМ, м), 3.67 (ЗН, с), 2.97 (1Н, д), 2.92 (1Н, ду), 2.65-2.60 (2Н, 3е) М), 2.26 (1Н, д), 2.18 (1Н, д), 2.08 (1Н, м), 1.82-1.52 (ЗН, м), 1.48-1.22 (АН, м);
ІАІр (с-0.11 в метанолі)- 23.19
Препаративний приклад 11
І15,55,6К)-6-(2-метокси-2-оксоетил)біцикло|3.2.0Ігепт-б-ил|оцтова кислота
Ф) р о т 7 7 - й ГП їобоНн й со Ме
Естер з препаративного прикладу 10 (7.0г, 27.1ммоль) та перйодат натрію (81.1г, 379.Зммоль) перемішували разом в суміш етилацетату (100мл), ацетонітрилу (10Омл) та води (15О0мл) протягом 5 хвилин. Суміш охолоджували до 09 і до реакційної суміші додавали гідрат хлориду рутенію (І) (0.11г, 0.Б54ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Додавали діетиловий етер (15О0мл) і суміш перемішували протягом 40 хвилин. Додавали до суміші розбавлену соляну кислоту (200мл) і потім екстрагували суміш етилацетатоом (З3х10Омл). Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином тіосульфату натрію, насиченим розчином солі, висушували (Мо9505) і розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору. "НА-ЯМР (400МГЦц; СОСІз): 5-3.65 (ЗМ, с), 2.82-2.76 (ЗН, м), 2.55-2.49 (ЗН, м), 2.05 (1Н, м), 1.81 (1Н, м), 1.73-1.69 (2Н, м), 1.49-1.28 (4Н, м).
Препаративний приклад 12
Метил ((15,55,6К)-6-(ізоціанатометил)біцикло|3.2.О|гепт-6-ил)|ацетат 18 реч ї Кіа)
СсО,Ме
Дифенілфосфорилазид (2.4мл, 11.1ммоль) додавали при перемішуванні до розчину триетиламіну (1.бмл, 11.4ммоль) та кислоти з препаративного прикладу 11 (11.0ммоль приблизно) в толуолі (ЗОмл) при кімнатній (о) температурі в атмосфері азоту. Суміш кип'ятили протягом 2 годин. Суміш залишали охолоджуватися, розбавляли етилацетатом (150мл), промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (2 х15Омл), насиченим розчином солі і висушували (Ма5О)). Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням б зо вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору. утах(плівка)/см"! 2265, 2151, 1734. -
Препаративний приклад 13 ее) трет-Бутил (1К5,5К5,65К)-6-бензилбіцикло!|3.2.0)гепт-6-ил|ацетат « - (не)
Ман «
РА - с
При перемішуванні до розчину кислоти з препаративного прикладу 4 (2.34г, 9.58ммоль) в дихлорметані (30.Бмл) при 09С в атмосфері аргону додавали по краплям оксалілхлорид (0.92мл, 10.Бммоль). Обережно - додавали диметилформамід (0.Змл) і суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, потім їх перемішували протягом подальших 4 годин. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розбавляли дихлорметан (20мл). В атмосфері аргону обережно додавали до реакційної суміші 2-метилпропан-1-ол (1Омл) в дихлорметані со (20Омл), після додавали діїзопропілетиламін (2.5мл, 14.4ммоль). Суміш перемішували протягом 17 годин і потім -І 20 переносили в етилацетат, промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (2х200Омл) і висушували (Ма5О)). Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок хроматографували (50 », с гептан/етилацетат 95:5) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (2.40г) у вигляді масла жовтого кольору. утах(плівкаусм"! 1727. 5 ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 8-7.28-7.21 (БН, шо РИ), 2.98 (1Н, д), 2.92 (1Н, д), 2.64-2.56 (2Н, м), 2.16 (1Н, д), 2.09 (1Н, д), 2.04 (1Н, м), 1.80-1.50 (ЗН, м), 1.48 (9Н, с), 1.47-1.20 (АН, м). (Ф) Препаративний приклад 14 ко І1к5,5Кк5,65К)-6-(2-трет-Бутокси-2-оксоетил)біцикло|3.2.0)гепт-б-ил|Іоцтова кислота 60 б5 г.) аа сон то СОВИ
Естер з препаративного прикладу 13 (2.4г, 7.99ммоль) та перйодат натрію (23.93г, 111.8ммоль) перемішували разом в етилацетаті (24мл), ацетонітрилі (24мл) та воді (Збмл) протягом 5 хвилин. Суміш охолоджували до 09С і до реакційної суміші додавали гідрат хлориду рутенію (І) (0.033г, 0.1бммоль).
Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Додавали діетиловий етер (бОмл) і суміш перемішували протягом 40 хвилин. До суміші додавали розбавлену соляну кислоту (15Омл) і потім екстрагували етилацетатом (Зх1ООмл). Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували (МаЗО)) і розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку сполуки (1.78г, 8390) у вигляді масла жовтого кольору. удак(плівкаусм"! 1728, 1714.
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 8-2.78 (1Н, 5), 2.71 (1Н, д), 2.43 (1Н, д), 2.38 (1Н, д), 2.01 (1Н, м), 1.86-1.64 (ЗН, м), 1.52-1.36 (6Н, м), 1.45 (ОН, с).
НРМС (ХІАТ): пп/2 |М-НІ 267. с
Препаративний приклад 15 о
Метиловий естер (1К5,5К5,65К)-6-(2-трет-бутокси-2-оксоетил)біцикло!|3.2.0Ігепт-б-іл|оцтової кислоти (22) і і ) їч- ми, (ее) о О,Ме «І з СО-Ви в
Триметилсилілдіазометан (4.Змл 2М розчину в гексані, 8.бммоль) додавали по краплям при перемішуванні до розчину кислоти з препаративного прикладу 14 (1.78г, 6.6Зммоль) в суміші з толуолом (24мл) та метанолом « (бмл) при 092С у атмосфері аргону. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок переносили в етилацетат (100мл), т с промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію (100мл), розбавленою соляною кислотою (1О00мл), ч» насиченим розчином солі і висушували (Ма5О)). Розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням " вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору. утах(плівкаусм"! 1732. 75 НРМС (ХІАТ): т/х (М-О"ВИЇ 209, -і -
Препаративний приклад 16 г» І1к5,5Кк5,6К5)-6-(2-Метокси-2-оксоетил)біцикло|3.2.О|гепт-6-ил|оцтова кислота (ее) - 50 те (не) «а
СоО.Ме о СОН з -
Трифтороцтову кислоту (мл) додавали по краплям при перемішуванні до розчину естеру з препаративного во прикладу 15 (прибл. 6.63ммоль) в дихлорметані (1бмл) при 09С. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували додатково протягом 17 годин. Суміш промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію поки не досягали нейтрального рН та екстрагували дихлорметаном (5Омл). Потім повторно підкислювали до рН 4 розбавленою соляною кислотою. Суміш потім екстрагували дихлорметан (2х5Омл). Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували (МаЗО»)) і розчинник 65 видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією (ЗО 5, 8:2 до 6:4 гептан/етилацетат) з одержанням 0.63г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
утах(плівка)/см"! 3200, 1738, 1705. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-68 (ЗМ, с), 2.84-2.73 (ЗН, м), 2.61-2.48 (ЗН, м), 2.03 (1Н, м), 1.80 (1Н,м), 1.79-1.32 (6Н, м).
НРМС (ХІАТ): пп/2 |М-НІ 225.
Препаративний приклад 17
Метил ((1К5,5К5,6К5)-6-(ізоціанатометил)біцикло!|3.2.0)гепт-6-ил|ацетат (е-) голі й СО. Ме мСо
Дифенілфосфорилазид (0.61мл, 2.82ммоль), триетиламін (0.40мл, 2.90ммоль), та кислоту з препаративного прикладу 16 (0.63г, 2.79ммоль) кип'ятили в толуолі (15мл) протягом 6 годин. Суміш залишали охолоджуватися і розбавляли етилацетатом (бОмл). Одержаний розчин промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (15Омл), насиченим розчином солі і висушували (МаЗО)). Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору.
КЕгептан-етилацетат, 9:1) 0.36. в утах(плівкаусм"! 2259, 2171, 1736. с
Препаративний приклад 18 (о) (1к5,65к)-8.8-Дихлообіцикло|4.2.Ф)октан-7-он о Ф зо й, Кк (Не) : сі Фо « сі і -
Сульфат міді (Ії) (2.Ог, 8.Оммоль) розчиняли у воді (/бмл) і додавали до цинкового пилу (З0г). Суміш перемішували протягом 2 годин. Суміш фільтрували, і тверду речовину збирали, промивали двічі ацетоном і висушували у вакуумі при 1002 протягом 24 годин. Частину активованого цинку (8.0г) додавали до розчину « циклогексану (1Омл, 98.9ммоль) в діетиловому етері (18380мл). Додавали трихлорацетилхлорид (10.48мл, 93.96ммоль) в діетиловому етері (20мл) з такою швидкістю, щоб підтримувати суміш при кипінні. Після того, як З с додавання закінчували, суміш нагрівали до кипіння протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної "» температури, розбавляли діетиловим етером (5Омл) і обережно виливали у водний насичений розчин " бікарбонату натрію. Суміш підкислювали за допомогою 2М НСЇ і органічну фазу відокремлювали. Етерний екстракт промивали водою і потім насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу збирали, висушували (Ма5О)) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією і (силікагель, ЕЮАс:гептан 1:9) з одержанням 8.62г вказаної у заголовку сполуки у вигляді прозорого масла. їз утах(плівка)/см"! 2939, 1802. со 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»в): 5-3.94 (1Н, ш), 2.95 (1Н, м), 2.18-1.82 (2Н, м), 1.80-1.20 (6Н, м).
Препаративний приклад 19 -і (1К5,6К5)-Біцикло|4.2.Ф|октан-7-он с Ша х Фи; (а
Ф) (1к5,65к)-8,8-дихлорбіцикло|4.2.0|октан-7-он (препаративний приклад 18) (8.60г, 44.бммоль) нагрівали до о кипіння в оцтовій кислоті (10Омл) з цинковим пилом (29.0г, 44бммоль). Через 4 години суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли діетиловим етером (200мл) і промивали 2М Маон (2 х100Омл) і потім 60 насиченим водним розчином МансСоОз (4х100мл). Етерну фазу збирали, висушували (М9505) і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 4.79г вказаної у заголовку сполуки у вигляді прозорого масла. утах(плівка)/см"! 2930, 1776. 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІз): 5-3.27 (1М, м), 3.12 (1Н, м), 2.42 (2Н, м), 2.20-1. 02 (ВН, м). 65 Препаративний приклад 20
Етил (22/Е)-(1К5,6К5)-біцикло|4.2.Ф|окт-7-иліденоктаноат
"роя ? - (не)
Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 1.46г, 36.бммоль) суспендували в сухому тетрагідрофурані (15Омл) і охолоджували до 092. Додавали триетилфосфонацетат (7.ббмл, 38.5ммоль) і суміш перемішували при 09С 70 протягом 15 хвилин. Потім додавали розчин (1К5,6К5)-біцикло|4.2.Ф|октан-7-ону (препаративний приклад 19) (4.78 г, 38.5ммоль) в ТГФ (20мл) і суміш перемішували при 02С. Через 1 годину суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (200мл) і промивали 2М НСЇ (2 х150мл). Органічну фазу збирали, висушували (Мо9505) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, Е(ЮАс:гептан 3:20) з одержанням 5.49г вказаної у заголовку сполуки у 75 вигляді прозорого масла. утах(плівкаусм"! 2929, 1715, 1186. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІ5): 5-5.63 са 5.58 (АН загальний - Е/7 ізомери, 2хм), 4.15 (2Н, м), 3.38-2.98 (2Н, м), 2.79-2.35 (2Н, м), 2.13-1.05 (11Н, м).
НРМС (ХІАТ): т/ (МН")195.
Препаративний приклад 21
Етил (1к5.6Кк5,75К)-7-(нітрометил)біцикло|4.2.0|окт-7-ил|ацетат мо, сч о СО о чні
С се) Ф їч- (27/Е)-(1К5,6К5)-Біцикло|4.2.0окт-7-иліденетаноат (препаративний приклад 20) (5.47 г, 28.2ммоль) нагрівали до 602С в тетрагідрофурані (5Омл) з нітрометаном (3.05мл, 56.4ммоль) та тетрабутиламонійфторидом со (1М в ТГФ, 42мл, 42.Оммоль). Через 18 годин суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли «І етилацетатом (200мл) і промивали 2М НСЇІ (2х10Омл) і потім насиченим розчином солі. Органічну фазу збирали, висушували (МазО)) і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, -
ЕЮОАс:гептан 1:9) з одержанням 4.73Зг вказаної у заголовку сполуки у вигляді прозорого масла. утах(плівкаусм"! 1182, 1547, 1731, 2936. 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-4.83 (2М, м), 4.12 (2Н, кв), 2.66 (2Н, м), 2.57 (1Н, м), 2.22 (1Н, м), 2.05 « 40. АН, м), 1.86 (ТН, м), 1.76-1.91 (7Н, м), 1.26 (ЗН, т), 1.10 (1Н, м). НРМС (ХІАТ): т/2 (МН 256. шщ с Препаративний приклад 22 ху (15,65,7К)-Спіро|біцикло|4.2.Фоктан-7.3-піролідин|-5'-он я
Н
М
- ро т» й "Як со (ті-) - 20 чи іЧе) Етил о МКІ1кК5,6бКк5,75К)-7-(нітрометил)біцикло|4.2.0|окт-7-ил|Іацетат (препаративний приклад 21) (4.70г, 18.4ммоль) струшували у метанолі (15О0мл) при З309С над каталізатором нікелем Ренея у атмосфері газоподібного водню при 483кПа (7Ор.5.і.). Через 4 години каталізатор видаляли фільтруванням через целіт і 22 розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 3.23г вказаної у заголовку сполуки у вигляді прозорого
Ге! масла: яке тверділо при стоянні. юю утах(плівкаусм"! 2919, 1712, 1677. 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»з): 5-5.61 (1М, шо), 3.46 (2Н, м), 2.42 (2Н, м), 2.18-1.01 (12Н, м).
НРМС (ХІАТ): т/ (МН-)180. бо Препаративний приклад 23
Етил (2Е/2)-(1кК5,6К5)-біцикло|4.2.Ф|окт-7-иліден(ціано)етаноат б5
М
2 «фено
С (хе) 10 Кетон з препаративного прикладу 19 (2.85г, 23.О0ммоль), етилціаноацетат (2.45мл, 23.Оммоль), ацетат амонію (1.77г, 23.0ммоль) та льодяну оцтову кислоту (1.32мл) кип'ятили в толуолі (40мл), використовуючи ловушку
Діна-Старка. Через 6 годин суміш залишали охолоджуватися і розбавляли етилацетатом (150мл), промивали водою (50мл), насиченим розчином солі і висушували (Ма5О5). Розчинник випарювали при зниженому тиску.
Залишок хроматографували (5іО»5, гептан/етилацетат, 4:11) з одержанням 2.76бг суміші ціаноестерів у вигляді 72 твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 (єЕсновний ізомер); 4.26 (2Н, юк), 3.36 (1ІН, м), 3.02 (2Н, м), 2.58 (1Н, м), 1.30-2.18 (8Н, м), 1.33 (ЗН, т). (уеосновний ізомер) -4.25 (2Н, к), 3.48 (1Н, м), 3.23 (2Н, м), 2.58 (1Н, м), 1.30-2.18 (8Н, м), 1.32 (ЗН, т).
Препаративний приклад 24
Етил К1К5,6К5,7кБ5)-7-бензилбіцикло|4.2.Фокт-7-илІціано)айетат
Рі
Я, | і о
Сай сю » с) ь ча
Ціаноестер з препаративного прикладу 23 (2.75г, 12.5ммоль) в ТГФ (бОмл) додавали близько 1 години при со перемішуванні до розчину бензилмагнійхлориду (2О0мл 1М розчину в етері, 20ммоль) в ТГФ (20мл) при -782С у атмосфері аргону. Після перемішування протягом 2 годин при цій температурі суміш гасили додаванням «І насиченого розчину хлориду амонію (1Омл). Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, і додавали М розбавлену соляну кислоту (ЗОмл). Водний шар екстрагували етилацетатом (Зх4Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували (Ма5О)) і розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням суміші діастереомерних ціаноестерів. Залишок хроматографували (510 5, гептан/етилацетат, 4:1) з одержанням 3.53г суміші діастереомерних ціаноестерів у вигляді прозорого масла. « 20 КкКгептан-етилацетат, 4:1)-0.30 - с утах(плівка)/см"! 2247, 1740. ц Препаративний приклад 25 "» І1к5,бКк5,75К)-7-бензилбіцикло|4.2.Ф)окт-7-ил|оцтова кислота т РА -І о ши СОо,н со | ни -і 50 Кт (ее) 3е)
Суміш діастереомерних ціаноестерів з препаративного прикладу 24 (3.52г, 11.3ммоль) та гідроксиду калію (3.в8г, 67.9ммоль) нагрівали до 16092 в етиленгліколі (Убмл) протягом 72 годин. Після цього суміш залишали охолоджуватися і обережно додавали розбавлену соляну кислоту поки розчин не ставав кислим: що визначалось рН папером. Суміш екстрагували етилацетатом (Зх1ООмл) і об'єднані органічні фракції промивали (Ф, насиченим розчином солі, висушували (Ма95О5) і розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок ка хроматографували (5іО», етилацетат:гептан 1:4) з одержанням 2.11г рацемічної діастереомерної кислоти у вигляді масла жовтого кольору. во ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-7.31-7.22 (БМ, м), 3.08 (1Н, д), 3.00 (ІН, д), 2.56 (1Н, м), 2.44 (1Н, д), 2.38 (1Н, д), 2.25 (1Н, м), 1.98 (1Н, м), 1.75 (1Н, т), 1.71-1.30 (7Н, м), 1.10 (1Н, м).
НРМС (Е5): пп/2 (М-НІ 257.
Препаративний приклад 26 трет-Бутил (1К5,6К5,75К)-7-бензилбіцикло|4.2.Ф|окт-7-ил|ацетат б5
РА їв | СОВИ чн ху" (м) 70 Оксалілхлорид (0.б/мл, 7.6б2ммоль) додавали по краплям при перемішуванні до розчину кислоти з препаративного прикладу 25 (1.79г, 6.93ммоль) в дихлорметані (25мл) у атмосфері азоту при 09С. Додавали обережно диметилформамід (0.25мл) і суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, після чого перемішували протягом додаткових 4 годин. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розбавляли дихлорметаном (2Омл). До реакційної суміші у атмосфері аргону обережно додавали 2-метилпропан-1-ол (У9мл) в 75 дихлорметані (20мл) з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (1.8мл, 10.4ммоль). Суміш перемішували протягом 18 годин і потім додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (ЗОмл). Суміш екстрагували етилацетатом (Зхб5Омл) і об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі і висушували (М9503). Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок хроматографували (5іО о, гептан/етилацетат 98:2) з одержанням естеру (2.42г). "НА-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-7.33-7.19 (5М, м), 3.05 (1Н, д), 2.96 (1Н, д), 2.53 (1Н, м), 2.30-2.18 (ЗН, м), 1.90 (1Н, м), 1.72 (1Н, т), 1.65-1.55 (2Н, м), 1.48 (9Н, с), 1.47-1.00 (6Н, м).
Препаративний приклад 27
І(1к5,бКк5,75К)-7-(2-трет-Бутокси-2-оксоетил)біцикло|4.2.Ф)окт-7-ил|оцтова кислота сч 8- 7 со,н 5; ї їі СОВИ зни (о)
С (н/-) т с
Естер з препаративного прикладу 26 (6.93ммоль) та перйодат натрію (20.75г, 97.02ммоль) перемішували «г разом в етилацетаті (2Омл), ацетонітрилі (2Омл) та воді (ЗОмл) протягом 5 хвилин. Суміш охолоджували до 02С і до реакційної суміші додавали гідрат хлориду рутенію (І) (0.03г, 0.14ммоль). Реакційну суміш залишали - нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 24 годин. Додавали діетиловий етер (10Омл) і суміш перемішували протягом 40 хвилин. Додавали до суміші розбавлену соляну кислоту (15О0мл) і потім екстрагували етилацетатом (З3х1ООмл). Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, « висушували (М959,) і розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням 0.64г кислоти. - то ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-2.84 (1М, д), 2.75 (1Н, д), 2.61-2.48 (ЗН, м), 2.17 (1Н, м), 1.95-1.80 (ЗН, с м), 1.78-1.30 (7Н, м), 1.44 (9Н, с). :з» Препаративний приклад 28
Метиловий естер (1К5,6К5,75К)-6-(2-трет-Бутокси-2-оксоетил)біцикло|4.2.Ф|окт-7-ил|оцтова кислота - СО,Ме й СсОл-Ву я (ее) й те, на 2 -І со -7 СК)
Триметилсилілдіазометан (1.2мл 2М розчину в гексані, 2.4ммоль) додавали при перемішуванні по краплям до розчину кислоти з препаративного прикладу 27 (0.64г, 2.28ммоль) в суміші толуолу (1Омл) та метанолу (2.5мл) при 02 у атмосфері аргону. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 16 о годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок переносили в етилацетат (150мл), промивали ко насиченим розчином гідрокарбонату натрію (100мл), розбавленою соляною кислотою (100мл), насиченим розчином солі і висушували (МаЗО)). Розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням 0.65г етсеру у бо вигляді масла жовтого кольору. 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 8-3.66 (ЗМ, с), 2.83 (1ІН, д), 2.74 (1Н, д), 2.57 (1Н, д), 2.49 (1Н, д), 2.15 (ІН, м), 1.94-1.78 (ЗН, м), 1.72-1.06 (8Н, м), 1.43 (9Н, с).
Препаративний приклад 29
І1к5,бКк5,5К)-7-(2-Метокси-2-оксоетил)біцикло|4.2.0|окт-7-ил|оцтова кислота б5 ли со,Н за
С (-)
Трифтороцтову кислоту (Змл) додавали по краплям при перемішуванні до розчину з препаративного прикладу 28 (0.65г, 2.19ммоль) в дихлорметані (Чумл) при 09С. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом додаткових 16 годин. Суміш промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і потім екстрагували етилацетатом (5Омл). Водний шар підкисляли до рН4А з допомогою 7/5 розбавленої соляної кислоти і потім екстрагували етилацетатом (2 х5Омл). Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували (МазО)) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією (51С-2, 6:4 гептан/"етилацетат) з одержанням 0.47г кислоти у вигляді масла жовтого кольору. "НА-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5-3.67 (ЗМ, с), 2.84 (1Н, д), 2.78 (1Н, д), 2.74 (1Н, д), 2.66 (1Н, д), 2.49 (1Н, м), 2.14 (1Н, м), 1.95-1.81 (2Н, м), 1.70 (1Н, м), 1.63 (1Н, м), 1.55-1.30 (5Н, м), 1.07 (1Н,м).
Препаративний приклад 30
Етил (2Е)-(1К,5К)-біцикло/|3.2.0)гепт-6-иліденайетат/етил (22)-(1К,5К)-біциклоїЇ3.2.0)гепт-б-иліденацетат с (8) вх ме) їч-
СО со н нь
Розчин триетилфосфонацетату (53.4г; 238.3ммоль) в ТГФ (25мл) додавали до суспензії 6095 дисперсії гідриду натрію (9.53г; 238.3ммоль) в ТГФ (75мл), підтримуючи температуру в межах 5-159С. Додавали розчин ї- (1К,5К)-біцикло|3.2.0)гепатан-б6-ону (препаративний приклад ТА) (25г, 226.Оммоль) в ТГФ (150мл), підтримуючи температуру в межах 5-159С. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин і потім додавали воду (10Омл). Фази розділяли і органічний шар, який містив вказану в « заголовку сполуку, використовували безпосередньо в наступній стадії. З т0 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-5.55 (1М, д), 4.15 (2Н, ю), 3.40 (ІН, м), 3.20 (ІН, м), 2.90 (1Н, м), 2.55 с (ІН, м), 1.8-1.5 (5Н, м), 1.30 (ЗН, т). з Препаративний приклад 31
Етил (1К,5К,65)-І6-(нітрометил)біцикло!|3.2.0)гепт-6-илІ|ацетат -І щ» (ее) как, з Мо, 3е) со 59 Розчин в ТГФ сполуки з препаративного прикладу 30 (40.9г сполуки в загальному об'ємі 225мл) розбавляли
ГФ) ТГФ (27Омл). Додавали ТВАР.ЗНЬО (93.1г; 295.0ммоль) та Мемо» (453.9ммоль) і розчин нагрівали при кипіння 7 протягом 4 годин. Реакцій суміш охолоджували та концентрували при зниженому тиску. Додавали толуол (ЗЗОмл) і двофазну суміш промивали водою (165мл), 2М водн. НСІ (165мля1О0Омл) і потім додатковою кількістю во води (165мл). Толуольний шар, який містив продукт, висушували над Мо950О у і концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла червоного/коричневого кольору (90965 (за 2 стадії)). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-4.80 (2М, м), 4.15 (2Н, м), 2.85 (ІН, м), 2.65 (1Н, м), 2.55 (2Н, м), 2.20 (ІН, м), 1.9-1.4 (7Н, м), 1.25 (ЗН, т). 65 Препаративний приклад 32 (1кК,5К,65)-І(6-(нітрометил)біцикло!|3.2.0)гепт-6-ил|іоцтова кислота мак, мо, ї сон
Розчин нітроестеру з препаративного прикладу 31 (200г; 828.9ммоль) в ТГФ (1.Ол) об'єднували з 2М водн.
Маон (1.04л; 2.08моль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин.
Двофазну суміш розбавляли толуолом (500мл) і шари розділяли. Доводили рН водного шару до значення 1-3 за 79 допомогою концентрованої водної НСІ та екстрагували СН»Ю» (1.0л-600мл). Дихлорметанові шари, які містили об'єднаний продукт, концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла оранжевого кольору, яке тверділо при стоянні (163.4г). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5-4.80 (2М, м), 2.85 (1ІН, м), 2.60 (ЗН, м), 2.20 (1Н, м), 1.85 (1Н, м), 1.70 (2Н,м), 1.6-1.4(4Н, м).
Препаративний приклад 33 (1к5,5К5,65К)-Спіро|біцикло|3.2.0)гептан-6б,3'-піролідині|-5'-он с о пу
МН Ф їч- о (се)
Нітроестер з препаративного прикладу 31 (13.0г, 53.9Уммоль) струшували в метанолі (125мл) при 259 над т нікелевим пористим каталізатором у атмосфері газоподібного водню при 345кПа (50 р.в.ї.). Через 24 години їх каталізатор видаляли фільтрацією через арбосел і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок потім хроматографували (5іО», етилацетат) з одержанням лактаму (4.76г). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5-5.86 (1М, шс), 3.40 (2Н, с), 2.79-2.70 (1Н, м), 2.54-2.47 (1Н, м), 2.32 (1Н, «
Д), 2.12 (1Н, т), 2.03 (1Н, д), 1.86-1.60 (ЗН, м), 1.57-1.38 (4Н, м).
Мікроаналіз: Одержано: С, 72.48; Н, 9.15; М, 8.43. С.оН/5МО: розраховано С, 72.69; Н, 9.15; М, 8.4896. о) с ІАІро-28.42 (252С) "» Приклади Фармацевтичних композицій " В наступних прикладах активною сполукою може бути будь-яка сполука формули І-ХХМ та/або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або фізіологічно функціональна похідна. (Ї) Композиції таблеток це. Наступні композиції А і В можуть бути одержані вологим гранулюванням інгредієнтів від (а) до (с) та від ї» (а) до (д) з розчином повідону, з наступним додаванням стеарату магнію та таблетуванням.
Композиція А (ее)
Ще 0 иотевленеімооблето,
Фо фуповідонв. 00000015
ГФ! С 1вою| вою де Композиція В во 11111011 |мптаблетка мптаблетка
ДАМОІРНІОЇ 11010606 65 (вуповідонвя. 11101161 (І) Стеарат магнію Б 3
Композиція С росла й нн ЕТ
Наступні композиції О та Е можуть бути одержані безпосереднім пресуванням змішаних інгредієнтів. Лактоза, використовувана в рецептурі Е, є лактозою типу прямого пресування. 19 Композиція Ю 1 мтослетї ою
Композиція Е с 0 меласлотаї о
Ф зо 1воо м
Композиція Е (Композиція контрольованого вивільнення) г о пня - зв м «
ПП 1тов 2 і- Композиція може бути одержана вологим гранулюванням інгредієнтів (а)-(с) з розчином повідону, з наступним ;з» додаванням стеарату магнію та пресуванням.
Композиція о (Таблетки з ентеральним покриттям)
Таблетки з ентеральним покриттям можуть одержані з композиції С шляхом покриття таблеток у кількості -і 25мг/табл. ентеральним полімером, таким як, ацетат-фталат целюлози, полівінілацетатфталат, гідроксипропілметилцелюлозафталат або аніонні полімери метакрилової кислоти та метилового естеру те метакрилової кислоти (Ецагаїдії І). За винятком Ецагадії ЇЇ, ці полімери можуть також включати до 1095 (від
Го) ваги використовуваного полімеру) пластифікатора для попередження руйнування мембрани в процесі 5р Використання або зберігання. Придатними пластифікаторами є діетилфталат, і трибутилцитрат та триацетин. ш- Композиція Н (Таблетки контрольованого вивільнення з ентеральним покриттям)
Ге) Таблетки з ентеральним покриттям з композиції Е можуть одержані шляхом покриття таблеток ентеральним полімером у кількості БОмг/табл., таким як, ацетат-фталат целюлози, полівінілацетатфталат, гідроксипропілметилцелюлозафталат, або аніонні полімери метакрилової кислоти та метилового естеру метакрилової кислоти (Ецйдагадії І). За винятком Ецшагадії І, ці полімери можуть також включати до 1095 (від ваги використовуваного полімеру) пластифікатора для попередження руйнування мембрани в процесі
Ф) використання або зберігання. Придатними пластифікаторами є діетилфталат, трибутилцитрат та триацетин. ка (ії) Композиції капсул
Композиція А 60 Капсули можуть бути одержані змішуванням інгредієнтів вищезгаданої композиції О та наповненням твердих желатинових капсул, що складаються з двох частин, одержаною сумішшю. Композицію В (наведену нижче) можна одержати аналогічним чином.
Композишя В й (а) Активний інгредієнт 250 -До-
о
Композиція С
С ноютодту й 11 1вою
Капсули можуть бути одержані шляхом диспергування активного інгредієнту в лецетині та арахісовому маслі та наповнення м'яких, еластичних желатинових капсул дисперсією. 19 Композиція Ю мата, 20 яво
Капсули можуть бути одержані шляхом розплавлення макроголу 4000 ВР, наступного диспергування активного інгредієнту в розплаві та наповнення ним твердих желатинових капсул, що складаються здвох частин. ЄМ 25 Композиція Е (Капсули контрольованого вивільнення) о 0 ноютора)
Ф зо те п ТЕ со
Рецептура капсул контрольованого вивільнення може бути одержана шляхом формування суміші інгредієнтів т 35 (а)-(с) з використанням шприць-машини з наступною сферонізацією та висушуванням отриманого матеріалу. їч-
Висушені гранулки покривають мембраною контрольованого вивільнення (4) та наповнюють ними тверді желатинові капсули, що складаються з двох частин.
Композиція Е (Ентеральні капсули) « 4 1 ноютоу) З с . » - 1ввБ т- Композиція для ентеральних капсул може бути одержана шляхом формування суміші інгредієнтів (а)-(с) з
Го) використанням шприць-машини з наступною сферонізацією та висушуванням отриманого матеріалу. Висушені 5р гранулки покривають ентеральною мембраною (а), яка містить пластифікатор (е), та наповнюють ними тверді - желатинові капсули, що складаються з двох частин.
Ге) Композиція о (Капсули контрольованого вивільнення з ентеральним покриттям)
Ентеральні капсули з композиції Е можуть бути одержанні покриттям гранулок контрольованого вивільнення ентеральним полімером у кількості 5Омг/капсула, таким як, ацетат-фталат целюлози, полівінілацетатфталат, дв Гідроксипропілметилцелюлозафталат або аніонні полімери метакрилової кислоти метилового естеру метакрилової кислоти (Ецагадії Ї). За винятком Ецагадії Її, пластифікатора для попередження руйнування (Ф, мембрани в процесі використання або зберігання. Придатними пластифікаторами є діетилфталат, ка трибутилцитрат та триацетин. (ії) Композиції для внутрішньовенних ін'єкцій 60
Активний інгредієнт 0,250г
Стерильний апірогенний фосфатний буфер (рНеО,0) до 1Омл
Активний інгредієнт розчиняють в більшій частині фосфатного буферу при 35-40 С, потім доводять до необхідного об'єму і фільтрують через стерильний мікропористий фільтр в стерильні скляні пляшечки об'ємом 65 10мл (Тип 1), які закривають герметично стерильними кришечками для пляшок та додатковим засобом, що -д41-
попереджує несанкціоноване відкривання. ім) композиція для внутрішньом'язових ін'єкцій
Активний інгредієнт 0,20г
Бензиловий спирт О1ог
Глікофурол 751 1,45Гг
Вода для ін'екцій 4.5. до З, 0Омл
Активний інгредієнт розчиняють в глікофуролі. Потім додають бензиловий спирт, розчиняють і додають воду то до Змл. Потім суміш фільтрують через стерильний мікропористий фільтр і запаюють в стерильні Змл скляні ампули (Тип 1). (м) композиція сиропу
Активний інгредієнт 0,25г
Розчин сорбіту 1,50Гг
Гліцерин 1,бог
Бензоат натрію 0,0ОБг
Смаковий агент 0,0125мл
Очищена вода 4.5. до 5,О0мл
Бензоат натрію розчиняють в порції очищеної води і додають розчин сорбіту. Додають активний інгредієнт і розчиняють. Одержаний розчин змішують з гліцерином і потім доводять до необхідного об'єму очищеною водою. (мі) композиція супозиторіїв с 0 мпоуповжоріу о
ПП 1ого (22)
Одну п'яту частину УМіерзо! НІ5 розплавляють в резервуарі з пароводяним кожухом при максимальній м температурі 4592. Активний інгредієнт просіюють через 200 (т сито і додають до розплавленої основи при перемішуванні, використовуючи Зймегзоп, оснащений різальною головкою, поки не отримують однорідну 00 дисперсію. Підтримуючи суміш при 459, додають решту УМйерзо! НІ15 до суспензії, яку перемішують до « одержання гомогенної суміші. Однорідну суспензію потім пропускають через 250 |т сито з нержавіючої сталі і
Зо при постійному перемішуванні залишають охолоджуватися до 40 2С. При температурі 38-409С аліквотами в. (2.02г) суміші наповнюють придатні пластмасові форми і залишають супозиторії охолоджуватися до кімнатної температури. (мії) Композиція песарій « з 0 опесярія -; с хз : 1лоюо, -І ї» Вищевказані інгредієнти повністю змішують, і песарії одержують пресуванням одержаної суміші. (мії) Трансдермальна композиція (ее)
Активний інгредієнт 200мг і Спирт ОР О мл (Че) Гідроксиетилцелюлоза
Активний інгредієнт та спирт ОБР желатинізують з гідроксиетилцелюлозою і компонують в трансдермальні засоби з площею поверхні 10см7.
Біологічні дані і) Сполуку прикладів 1 та 4 випробували в тестах порадіолігандному зв'язуванню: описаному тут і визначили, ко що вони мають зв'язувальні афінності 46.8 та бООНМ, відповідно. бо

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука будь-якої формули І - ХХМ б5 -д42-
    нос мн, нос МН. Но МН, / гі |, Ке стр Б ее 7 Вт в! в: п ( КТ то но МН. нос МН. 2 но,с МН, я я й п ш-В! т в: 2 р й в р: (м що сл м рн (5 но,с чн ня - нес - й в! Ве У Хо доя й І ? Е: р т» с о СА) СА 0 нм 2 На Нам Ф но со «І 0 їх СК) М- нНож Нозе 2 Ме; нос МН, 2 Мн;
    ве. Мет в , ї « Ко, ей - с ;» Кк шя ТК Р 2 СКМ (КМ) 75 но МН, нос мн, і й К ном м КЕ . но,с їй (ее) бю | З -І 50 й ср в! ре в Ха ІЙ ОО) осв ол ном ном о ном їх вх НО м нос юною щі у і 3 60 Ще х ХІ мою їхк) С 65 -А3-
    Н.М нам Нм г с но,с І; нос | Фа Но Що
    -. сх оосІ) яко НМ , - нос 2 а У) де В! та 2 кожний незалежно вибраний з водню, лінійного або розгалуженого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілу з 3-6 атомами вуглецю, фенілу та бензилу, за умови, що, за виключенням випадку циклооктанової сполуки формули (ХМІЇ), ЕВ та К2 одночасно не означають водень, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або її пролікарська форма.
    2. Сполука за п.1, в якій В тав? обидва означають метил.
    З. Сполука за п.1 або 2 або її сіль, сольват або її пролікарська форма, вибрана з групи, до складу якої входять: сч ((1К,55)-3-амінометил-1,5-диметилбіцикло|3.2.0)гепт-З-ил)оцтова кислота; о ((15,5К)-3-амінометил-1,5-диметилбіцикло|3.2.0)гепт-З-ил)оцтова кислота; ((1К,55)-3-амінометил-б,б6-диметилбіцикло!|3.1.0|гекс-З-ил)оцтова кислота; ((15,5К)-3-амінометил-б,б6-диметилбіцикло!|3.1.0|гекс-З-ил)оцтова кислота; ((15,25,5К)-2-амінометил-б,б6-диметилбіцикло!|3.1.0|гекс-2-ил)оцтова кислота; Ф 3о (1кК,25,55)-2-амінометил-б,б6-диметилбіцикло!|3.1.0|гекс-2-ил)оцтова кислота; - (15,2кК,5К)-2-амінометил-б,б6-диметилбіцикло!/3.1.0|гекс-2-ил)оцтова кислота; (1кК,2кК,55)-2-амінометил-б,б-диметилбіцикло!/3.1.0|гекс-2-ил)оцтова кислота; со ((1К,5К,65)-6-амінометилбіцикло!/3.2.0|гепт-б-ил)оцтова кислота; «І ((15,55,65)-6-амінометилбіциклої|3.2.0)гепт-б-ил)оцтова кислота; ((1К,5К,6К)-6-амінометилбіцикло!/3.2.0)|гепт-б-ил)оцтова кислота; - ((15,55,6К)-6-амінометилбіцикло|3.2.0)гепт-б-ил)оцтова кислота; цис-(15,2К,45,5К)-3-амінометил-2,4-диметилбіцикло|3.2.О)гепт-З-ил)оцтова кислота; транс-(15,2К,45,5К)-3-амінометил-2,4-диметилбіцикло!|3.2.0|гепт-З-ил)оцтова кислота; « дю (15,5к,65,7К)-3-амінометил-б,7-диметилбіцикло!|3.2.0|гепт-З-ил)оцтова кислота; з (15,5к,6К,75)-3-амінометил-б,7-диметилбіцикло!|3.2.0|гепт-З-ил)оцтова кислота; с (1К,25,55)-7-амінометил-3,3-диметилтрициклої3.3.0.Ф|окт-7-ил)оцтова кислота; :з» ((1к,6Кк,75)-7-амінометилбіцикло|4.2.Ф|окт-7-ил)оцтова кислота; ((15,65,75)-7-амінометилбіцикло|4.2.0|окт-7-ил)оцтова кислота; (1к,6К,7Кк)-7-амінометилбіцикло|4.2.Ф|окт-7-ил)оцтова кислота; - 15 ((15,65,7К)-7-амінометилбіцикло|4.2.0|окт-7-ил)оцтова кислота; ((1кК,7к,85)-8-амінометилбіцикло!|5.2.Ф|нон-8-іл)уоцтова кислота; т» (15,75,85)-8-амінометилбіцикло|5.2.0|нон-8-іл)уоцтова кислота; бо ((1кК,7кК,8Кк)-8-амінометилбіцикло!|5.2.0Інон-8-іл)/оцтова кислота та ((15,75,8К)-8-амінометилбіцикло!/|5.2.О|нон-8-іл)уоцтова кислота. -і 20 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її сіль, сольват або її пролікарська форма, вибрана з групи, до с складу якої входять: І 1К,5К,65)-6-(амінометил)біцикло/|3.2.Ф|гепт-б-ил|оцтова кислота; І15,55,6К)-6-(амінометил)біцикло|3.2.0)гепт-б-ил|оцтова кислота; І1к5,5Кк5,6К5)-6-(амінометил)біцикло!|3.2.0)гепт-б-ил|іоцтова кислота; І1к5,бКк5,75К)-7-(амінометил)біцикло|4.2.0|окт-7-ил|оцтова кислота; та ГФ) І1к5,бКк5,7к5)-7-(амінометил)біцикло|4.2.0|окт-7-ил|оцтова кислота.
    7 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її сіль, сольват або її пролікарська форма, яка є І(1К,5К,65)-6-(амінометил)біцикло|3.2.Ф|гепт-б-ил|оОцтовою кислотою.
    6. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-5 60 та фармацевтично прийнятний носій.
    7. Спосіб лікування захворювання, вибраного з епілепсії, нападів непритомності, гіпокінезії, краніальних розладів, нейродегенеративних розладів, депресії, неспокою, паніки, болю, синдрому подразнення кишечнику, розладів сну, остеоартриту, ревматоїдного артриту, нейропатологічних розладів, вісцерального болю, функціональних розладів кишечнику, запальних захворювань кишечнику, болю, пов'язаного з дисменореєю, 65 пельвікального болю, циститу та панкреатиту, який полягає в уведенні ссавцю, який потребує згаданого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5.
    8. Спосіб за п. 7, в якому захворюванням є нейропатичний біль.
    9. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-5, який складається з наступних стадій: (ї) кислотний гідроліз відповідної ізоціанатної похідної/похідної (С4-Св)алкілового естеру карбонової кислоти; (ії) гідроліз відповідного циклічного лактаму; (ії) відновлення відповідної нітро/кислотної похідної, яка може бути необов'язково ненасиченою; або (м) відновлення відповідної нітропохідної/похідної бензил- або дифенілметилового естеру, які можуть бути необов'язково ненасиченими.
    0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 2, 15.02.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (о) ча (ее) « і - -
    с . и? -І щ» (ее) -І іЧе) іме) 60 б5
UA2003109397A 2001-04-19 2002-03-04 Condesated bicyclic or tricyclic amino acids UA74879C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0109635A GB2374595A (en) 2001-04-19 2001-04-19 Fused bicyclic or tricyclic amino acids
PCT/IB2002/001146 WO2002085839A1 (en) 2001-04-19 2002-04-03 Fused bicyclic or tricyclic amino acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74879C2 true UA74879C2 (en) 2006-02-15

Family

ID=9913075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003109397A UA74879C2 (en) 2001-04-19 2002-03-04 Condesated bicyclic or tricyclic amino acids

Country Status (7)

Country Link
CN (1) CN100354251C (uk)
DO (1) DOP2002000372A (uk)
EC (1) ECSP034804A (uk)
GB (1) GB2374595A (uk)
GT (1) GT200200074A (uk)
UA (1) UA74879C2 (uk)
ZA (1) ZA200307097B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2192109B1 (en) * 2007-09-28 2013-09-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Bicyclic -amino acid derivative
US7868043B2 (en) 2008-01-25 2011-01-11 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
US7872046B2 (en) 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
TWI369202B (en) 2008-01-25 2012-08-01 Xenoport Inc Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
WO2017107907A1 (zh) * 2015-12-25 2017-06-29 四川海思科制药有限公司 稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2017114225A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN106928080B (zh) * 2015-12-31 2020-12-25 四川海思科制药有限公司 稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
US10654794B2 (en) * 2016-09-14 2020-05-19 Sichuan Haiso Pharmaceutical Co., Ltd. Fused tricyclic Γ-amino acid derivative, preparation method therefor, and medical use thereof
WO2020011258A1 (zh) * 2018-07-12 2020-01-16 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物的盐的晶型及制备和应用
CN112384493B (zh) * 2018-08-09 2023-06-06 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体
WO2020155953A1 (zh) * 2019-01-30 2020-08-06 四川海思科制药有限公司 一种稠合三环氘代衍生物及其组合物和应用
WO2021043117A1 (zh) * 2019-09-03 2021-03-11 四川海思科制药有限公司 2-((1s,2s,3r,6s,8s)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸苯磺酸盐或其组合物杂质检测方法
CN110590529A (zh) * 2019-09-25 2019-12-20 浙江医药高等专科学校 一种1-芳基-2-丙酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ331142A (en) * 1996-03-14 2001-04-27 Warner Lambert Co Bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
DE69834204T2 (de) * 1997-10-27 2007-03-29 Warner-Lambert Co. Llc Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200307097B (en) 2004-09-13
GT200200074A (es) 2002-12-24
GB0109635D0 (en) 2001-06-13
CN100354251C (zh) 2007-12-12
DOP2002000372A (es) 2002-10-30
ECSP034804A (es) 2003-12-01
CN1720219A (zh) 2006-01-11
GB2374595A (en) 2002-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4121858B2 (ja) 縮合した二環式又は三環式アミノ酸
JP4555263B2 (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
JP3857714B2 (ja) α２δ−タンパク質へのアフィニティを有するアミノ酸
MXPA06003157A (es) Combinaciones de ligandos alfa-2-delta e inhibidores de la acetilcolina esterasa.
UA74879C2 (en) Condesated bicyclic or tricyclic amino acids
US7053122B2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
RU2320369C2 (ru) Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
JP2007506726A (ja) α２δ−タンパク質に対する親和性を有するアミノ酸の使用方法
US20040092498A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
EP1539687A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
AU2002247917A1 (en) Fused bicyclic or tricyclic amino acids
MXPA05001534A (es) Uso terapeutico de derivados arilo de aminoacidos.
MXPA05001643A (es) Uso terapeutico de aminoacidos biciclicos y triciclicos condensados.
US20040092591A1 (en) Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids