UA74630C2 - Derivatives of n-fenpropylcyclopentylsubstituted glutamide as nep inhibitors for treatment of sexual dysfunction - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується інгібіторів ферменту - нейтральної ендопептидази (НЕП), їх використання, способів їх 2 одержання, проміжних сполук, що використовуються при їх одержанні і композицій, що містять згадані інгібітори. Ці інгібітори мають користь в різних терапевтичних галузях, включаючи лікування сексуальних дисфункцій чоловіків і жінок, особливо сексуальної дисфункції у жінок (СДЖ), особливо, коли СДЖ є розладом сексуального збудження у жінок (РСЗЖ).

НЕЛП інгібітори (описані в УМО 91/07386 і УМО 91/106441. 70 Використання НЕП інгібіторів для лікування СДЖ (описано в ЕР1 097 719-А11.

Згідно з першим аспектом, винахід забезпечує сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу або пролікарської форми; () 1

У

М, Н М сне нос 2 с (8) (І) «в) в якій со

В є Су валкілом, який може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників, які можуть бути однаковими або різними, і вибирають з наступного переліку: галоген, гідрокси, С. валкоски, гідроксиС і валкоски, ї-оі

Сі валкоскиСівалкоски, карбоцикліл (переважно Сзциклоалкілом, Сзциклоалкенілом або фенілом), чЖ карбоциклілокси (переважно фенокси), Сі.лалкоскикарбоциклілокси (переважно С. лалкоскифенокси), м гетероцикліл, гетероциклілокси, -МВ2ВЗ, -МВ"СОВУ, -МА"8028?, «СОМ, -8В(О)рВ?, -СОВ ї -СОХ(С. далкіл); або В! є карбоциклілом (переважно Сз 7циклоалкілом або фенілом) або гетероциклілом, кожен з яких може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників з згаданого переліку, де замісники можуть бути однаковими або різними, і перелік яких включає С. валкіл; або ВК! є воднем, Сі валкоски, -МЕ2ЕЗ або -МЕ"50585; « де - с В? і ВЗ, які можуть бути однаковими або різними, є карбоциклілом (переважно С з.7циклоалкілом або а фенілом) або гетероциклілом (кожен з яких може бути заміщений С..лалкілом, гідрокси або Сі далкоски); або є ,» воднем або С. лалкілом; або вів разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють піролідиніл, піперидино, морфоліно, піперазиніл або М-(С. далкіл)піперазиніл;

В" є воднем або С. далкілом; і Во є Сідалкілом, СЕз, карбоциклілом (переважно фенілом), Сілалкіл карбоциклілом (переважно «» С, далкілфенілом), Сі-далкоскикарбоциклілом (переважно Сі далкоскифенілом), гетероциклілом, Су .4алкоски о або -МВ2ВЗ; во є Су далкілом, карбоциклілом (переважно фенілом), гетероциклілом або Мову о В є Су далкілом, карбоциклілом (переважно Сз 7циклоалкілом або фенілом) або гетероциклілом; о реєб,1,2 або 3;

Х є містком -««СНо)д- або -«(СН2)д-О- (де У є приєднаним до кисню); де один або більша кількість атомів водню в містку Х може бути замінена, незалежно, Сіалкоски; гідрокси; гідроксиС3і залкілом; Сз.7циклоалкілом; карбоциклілом; гетероциклілом; або Сі лалкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою кількістю атомів фтору або фенільних груп; пє 3,4,5,б6бабо7;ідєг2,3,4,5абоб;і о У є фенілом або піридилом, кожен з яких може бути заміщений однією або більшою кількістю груп Е.8, які де можуть бути однаковими або різними, де КЗ є гідрокси; меркапто; галогеном; ціано; ацилом; аміно; моно(С. далкіл)аміно; ди(Су 4алкіл)аміно; карбоциклілом або гетероциклілом (будь-який з яких є, 60 необов'язково, заміщеним С. ввалкілом, галогенС. валкілом, Сі валкоски, галогенС. валкоски, С. валкілтіо або галогеном); Сі-валкоски; фенокси; Су. валкілтіо; фенілтіо; або алкілом, необов'язково, заміщеним С. валкоски, галогенс 1.валкоски, С. валкілтіо, галогеном або фенілом; або дві З групи на сусідніх атомах вуглецю разом із з'єднувальними атомами вуглецю можуть утворювати приконденсоване 5-або б-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, необов'язково, заміщене бо Су валкілом, галогенсС. валкілом, С. валкоски, галогенсС. валкоски, Сі. валкілтіо або галогеном.

Переважно в! є воднем, Сі валкілом, Сі валкоски, Сі валкоскисС і валкілом,

С. далкоскиС. далкоскиС. галкілом або С. валкілом заміщеним фенілом.

Більш переважно БК! є воднем, С.івалкілом, Сувалкоски, Су валкоскиС.і залкілом (переважно метоксисС, залкілом) або С. валкоскиС валкоскиС залкілом (переважно метоксиетоксиметилом).

Ще більш переважно К' є С..лалкілом (переважно пропілом) або Су валкоскиСі залкілом (переважно метоксисС) залкілом, більш переважно метоксиетилом). Переважною групою сполук є сполука формули Іа: (в) 70 в! ; М д й в

НОос о 7 Та (а)

Переважно п є З або 4, більш переважно 3. Переважно 4 є 2 або 3, більш переважно 2. сч

Переважно Х є -(СНо)д-, де один або більша кількість атомів водню у зв'язку Х може бути замінена однією або більшою кількістю груп зазначених для Х в першому аспекті. о

Переважно КУ є Су валкілом, С.ч-валкоски, гідрокси, меркапто, галогеном, ціано, карбоциклілом або гетероциклілом; або дві КЗ групи на сусідніх атомах вуглецю разом із з'єднувальними атомами вуглецю можуть утворювати приконденсоване 5-або б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене «з

Сі.валкілом, галогенс). валкілом, Сі валкоски, галогенсС. валкоски, Сі валкілтіо або галогеном.

Коли КЗ є карбоциклілом, переважними групами є циклопентил, циклопропіл, циклогексил або феніл. о

Коли ВЗ є гетероциклілом, переважними групами є піридил, оксадіазоліл, піразоліл або триазоліл. (Се)

Коли У є фенілом і дві КЗ групи на сусідніх атомах вуглецю разом із з'єднувальними атомами вуглецю «г утворюють приконденсоване 5-або б-ч-ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, переважними

Зо конденсованими системами є онафтил, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, індазоліл, бензімідазоліл, в. бензізоксазоліл, дигідробензофураніл, бензоксазоліл, інданіл, бензізотіазоліл і бензотіазоліл. Переважними сполуками винаходу є: (2кК)-2-Ц1-(113-(4-метоксифеніл)пропілІіаміно)карбоніл)циклопентил|метил)-пентанова кислота (Приклад 16), « 3-11-(113-(4-метоксифеніл)пропіл|іаміно)карбоніл)уциклопентил|Іпропанова кислота (Приклад 18), 3-11-(113-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)пропіліаміно)карбоніл)уциклопентил|-пропанова кислота (Приклад З с 21), "» 2-(Ц1-(І3-(4-хлорфеніл)пропілІаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 15), " 2-4(1-(13-(4-фторфеніл)пропіл|Іаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 4), 4-метокси-2-41-(1І3-(4-метоксифеніл)пропіл|Іаміно)їкарбоніл)уциклопентил|-метилібутанова кислота (Приклад 1), ш- 2-(Ц1-(113-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)пропілІаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова їх кислота (Приклад 11), (25)-2-Ц1-(113-(4-хлорфеніл)пропіліаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад

Ме, 22), і 2) 20 (25)-2-Ц1-(113-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)іпропіліаміно)карбоніл)циклопентил|-метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 25). о Особливо переважною сполукою є (25)-2-Ц1-(113-(4-хлорфеніл)пропіл)аміно)-карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 22).

Якщо не вказано інше, будь-яка алкільна група може бути розгалуженою або нерозгалуженою і містить від 1 22 до 6 атомів вуглецю, переважно від 1-4 і особливо 1-3 атомів вуглецю.

ГФ) Якщо не вказано інше, будь-яка карбоциклільна група містить 3-8 кільцевих атомів, і може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним. Переважними насиченими карбоциклільними групами є циклопропіл, де циклопентил або циклогексил. Переважні ненасичені карбоциклільні групи містять до З подвійних зв'язків.

Переважною ароматичною карбоциклільною групою є феніл. Термін карбоциклічний повинен інтерпретуватись 60 подібно. На додаток, термін карбоцикліл включає будь-яку кондененсовану комбінацію карбоциклільних груп, наприклад, нафтил, фенантрил, інданіл і інденіл.

Якщо не вказано інше, будь-яка гетероциклільна група містить 5-7 кільцевих атомів до 4 з яких можуть бути гетероатомами, такими як азот, кисень і сірка, і може бути насиченою, ненасиченою або ароматичною.

Прикладами гетероциклільних груп є фурил, тієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, діоксоланіл, бо оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл,

ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піраніл, піридил, піперидиніл, діоксаніл, морфоліно, дитіаніл, тіоморфоліно, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, сульфоланіл, тетразоліл, триазиніл, азепініл, оксазепініл, тіазепініл, діазепініл і тіазолініл. Крім того, термін гетероцикліл включає конденсовані гетероциклільні групи, наприклад, бензімідазоліл, бензоксазоліл, імідазопіридиніл, бензоксазиніл, бензотіазиніл, оксазолопіридиніл, бензофураніл, хінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, дигідрохіназолініл, бензотіазоліл, фталімідо, бензофураніл, бензодіазепініл, індоліл і ізоіндоліл. Термін гетероцикліл повинен інтерпретуватись подібно. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод.

Для запобігання повторень, якщо не вказано інше, термін заміщений означає заміщений однією або більшою 7/0 кількістю визначених груп. У випадку коли групи можуть бути вибрані з переліку альтернативних груп, групи, що вибираються, можуть бути однаковими або різними.

Для запобігання повторень, термін незалежно означає, що коли більше ніж один замісник вибраний з ряду можливих замісників, ці замісники можуть бути однаковим або різними.

Фармацевтично або ветеринарно прийнятними солями сполук формули І, які містять основний центр є, /5 наприклад, нетоксичні кислотноадитивні солі утворені неорганічними кислотами, такими як хлорводнева, бромводнева, йодводнева, сірчана і фосфорна кислота, з карбоновими кислотами або з органосульфоновими кислотами. Прикладами є НОЇ, НВг, НІ, сульфатні або бісульфатні, нітратні, фосфатні або гідрофосфатні, ацетатні, бензоатні, сукцинатні, сахаратні, фумаратні, малеатні, лактатні, циратні, тартратні, глюконатні, камсилатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні і памоатні солі.

Сполуки винаходу також можуть забезпечувати фармацевтично і ветеринарно прийнятні солі металів, зокрема, нетоксичні солі лужних лужноземельних металів, з основами. Прикладами є солі натрію, калію, алюмінію, кальцію, магнію, цинку, діоламіну, оламіну, етилендіаміну, трометаміну, холіну, мегуламіну і діетаноламіну.

Для ознайомлення з придатними фармацевтичними солями |дивіться Вегде еї аї., У.РНагт, зЗсі., 66, 1-19, 1977;

Р.Г.боцшід, Іпфегпайопа! Шоцгпа! ої РРаптасеціісв, З3 (1986), 201-217; і Відніеу еї аїЇ.,, Епсусіоредіа ої сч дв РПагтасеціїса! Тесппоіоду, Магсе! ОеккКег Іпс, Мем/ Хогк 1996, Моїште 13, раде 453-497).

В подальшому, сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати і поліморфи, визначені в будь-якому з і) аспектів винаходу або переважних втіленнях (за винятком проміжних сполук в хімічних процесах) згадуються як "сполуки винаходу".

Фармацевтично прийнятними сольватами сполук винаходу є їх гідрати. о зо Сполуки винаходу і проміжні сполуки можуть мати один або більшу кількість хіральних центрів і тому існувати у вигляді ряду стереоїзомерних форм. Всі стереоізомери і їх суміш включені в рамки представленого о винаходу. «о

Індивідуальні енантіомери можна одержати за допомогою різноманітних відомих для хіміка методик, таких як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) відповідного рацемату використовуючи придатний хіральний « носій або за допомогою фракційної кристалізації діастереоїзомерних солей одержаних за допомогою реакції ї- відповідного рацемату з придатною оптично-активною основою, в залежності від обставин. Переважною оптично-активною основою є псевдоефедрин (дивіться Приготування 69).

Розділення діастереомерів можна здійснити за допомогою загальновідомих методик, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації, хроматографії або ВЕРХ. «

Сполуки винаходу можуть існувати у вигляді однієї або більшої кількості таутомерних форм. Всі таутомери і ств) с їх суміші включені в рамки представленого винаходу.

Й Наприклад, заявлений 2-гідроксипіридиніл також буде перетворюватись у його таутомерну «» форму, о-піридоніл.

Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що деякі захищені похідні сполук винаходу, які можуть бути одержані до фінальної стадії зняття захисту, можуть не мати фармакологічної активності самі по собі, але -І можуть, в деяких випадках, вводитись перорально або парентерально і після цього метаболізувати у тілі у сполуки винаходу, які є фармакологічно активними. Такі похідні можуть тому бути описані як "проліки". Крім т того, деякі сполуки винаходу можуть виступати як проліки інших сполук винаходу.

Ге) Всі захищені похідні і проліки сполук винаходу включені в межі винаходу. Приклади придатних пролікарських форм сполук представленого винаходу (описані в Огидве ої Тодау, Моїште 19, Митбег 9, 1983, рр.499-538 і в

Мамі Торісв іп Спетівігу, Спарієг 31, рр.306-316 і в "Оевідп ої Ргодгидв" ру Н. Випддаага, ЕїІземіег, 1985, Спаріег с 1 (розкриття яких включено сюди в якості посилання)).

Спеціалісту цій галузі повинно бути зрозуміло, що деякі замісники, відомі спеціалісту в цій галузі як "пРО-замісники", (наприклад, як описано Н.Випаддаага іп "Оевідп ої Ргодгидв"| (розкриття цього документу

Включено сюди в якості посилання) можуть бути замінені прийнятними функціональними групами, коли функціональні групи присутні в сполуках винаходу. о Переважними проліками сполук винаходу є: естери, естери карбонатів, гемі-естери, естери фосфатів, ко нітроестери, сульфатоестери, сульфоксиди, аміди, карбамати, азо-сполуки, фосфораміди, глікозиди, етери, ацеталі і кеталі. 60 Дослідження метаболізму пролікарського засобу показують, що іп мімо сполуки формули І можуть утворювати наступні сполуки, які також є інгібіторами НЕП. б5

(МИ) но ї о І ай о й (М) (хю в! сон :

Н о Е Й о; й

Н о а он М Н о і; сч

Гн нн о ах) (ав) зо е х со и й

М У. с « о - « с 40 (9 - з -І їх (е)) су 2 «2 (Ф) ко 60 65

1 00 к со,н :

Н ге) о Е Й у н ер

Х я он Н о то я т й ах) 7 й: му о с (їх) о

Ці метаболіти утворюються, зокрема, коли ВЕ є метоксиетилом і -ХУ є 3-(4-хлорфеніл)пропілом.

Винахід також стосується всіх придатних ізотопних варіацій сполук винаходу. Ізотопною варіацією є (ав) сполука, в якій, принаймні, один атом замінений атомом, що має теж саме атомне число, але атомну масу, що відрізняється від атомної маси, яка зазвичай зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, що можуть бути со включені в сполуки винаходу є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі Ф як 2Н, ЗН, с, с, 195М, 17, 18, р, З2р, 355, 18 | З6С, відповідно. Деякі ізотопічні варіації винаходу, - наприклад, такі в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН ії С, корисні при дослідженнях лікарських препаратів і/або в якості субстратів для дослідження розподілення в тканинах. Тритійовані, тобто, ЗН, ї - вуглець-14, тобто, "7С, ізотопи є особливо переважними, що обумовлено легкістю їх одержання і детектування.

Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2Н, може мати деякі терапевтичні переваги, що обумовлюється більшою метаболітичною стабільністю, наприклад, підвищується період напіврозкладу іп мімо « або зменшується доза, що потребується, і, тому, в деяких випадках це може бути більш вигідніше. Ізотопічні з с варіації сполук винаходу можна одержати використовуючи загальновідомі, такі як методи, що описані в

Прикладах і Приготуваннях нижче, шляхом заміни неміченого ізотопом реагенту на мічений ізотопом реагент. ;» Сполуки винаходу є інгібіторами цинкзалежної нейтральної ендопептидази ЕС.3.4.24.11., і пропонується, що сполуки винаходу будуть лікувати захворювання приведені нижче. Цей фермент включений в руйнування деяких біоактивних олігопептидів, розщепленні пептидних зв'язків на амінокінці гідрофобних амінокислотних залишків. -І Пептидами, що метаболізуються, є передсердечні натрійуретичні пептиди (ПНП), бомбезин, брадикінін, кальцитонін, гензалежний пептид, ендотеліни, енкефаліни, нейротензин, речовина Р і вазоактивний ве інтестинальний пептид. Деякі з цих пептидів мають значну вазодилаторну і нейрогормональну функцію,

Ге» діуретичну і натрійуретичну активність або медіюють поведінку.

Таким чином, сполуки винаходу, інгібуючи нейтральну ендопептидазу ЕС.3.4.24.11. можуть підсилювати о біологічну активність біоактивних пептидів. Таким чином, зокрема, сполуки корисні при лікуванні ряду о розладів, включаючи гіпертензію, легеневу гіпертензію, периферичне васкулярне захворювання, серцеву недостатність, стенокардію, ниркову недостатність, гостру ниркову недостатність, періодичний набряк, хворобу

Меніерса, гіперальдостеронемію (первинну і вторинну) і гіперкальцинурію. Крім того, оскільки вони здатні ов підсилювати дію АМЕ сполуки корисні при лікуванні глаукоми. Завдяки їх здатності інгібувати нейтральну ендопептидазу Е.С.3.4.24.11 сполуки винаходу можуть мати активність в інших терапевтичних областях (Ф) включаючи, наприклад, лікування менструальних розладів, передчасних пологів, прееклампсії, ендометріозу і ка розладів репродуктивної системи (особливо безплідності чоловіків і жінок, синдрому полікістозу яєчників, відторгнення трансплантату). Також сполуки винаходу будуть лікувати астму, запалення, лейкемію, біль, бо епілепсію, афективні розлади, деменцію і геріатричні розлади, ожиріння і гастроінтестинальні розлади (особливо діарею і синдром подразненого кишечнику), покращувати ранозагоєння (особливо діабетичних і венозних виразок і мозольних абсцесів), септичний шок, модулювати секрецію шлункової кислоти, лікувати гіперренинанемію, кістозний фіброз, рестеноз, діабетичні ускладнення і атеросклероз. В переважному втіленні сполуки винаходу є корисними при лікуванні жінок і сексуальної дисфункції жінок. 65 Сполуки винаходу є особливо корисними при лікуванні СДЖ (особливо РСЗЖ) і сексуальної дисфункції чоловіків (особливо ерективільної дисфункції у чоловіків (ЕДЧ)).

У відповідності з винаходом, СДЖ можна визначити як труднощі або нездатність жінки одержати задоволення при сексуальному вираженні. СДЖ є загальним терміном для декількох різноманітних сексуальних розладів у жінок (еїбішт, 5.К. (1998). Визначення класифікація сексуальних розладів у жінок приведена в Іпі.

У Ітроїепсе Кев., 10, 5104-5106; Вептап, 9У.К., Вептап, Ї. 5: Соїдвіеіп, І. (1999). Ратаїе зехца! аувіпсіоп:

Іпсідепсе, раїйорпузіоїоду, емаіцайопе і (геайтепі ооріпе. Мгоіоду, 54, 385-391) Жінка може мати недостатнє бажання, складності із збудженням або оргазмом, біль при статевому контакті або комбінацію цих проблем. Деякі типи захворювань, лікувань, травм або психологічних проблем можуть викликати СДЖ. Цілю терапії є лікування підтипів СДЖ, надмірного бажання і розладів збудження. 70 Категорії СДЖ найкраще визначаються при порівнянні їх з фазами нормальної сексуальної відповіді жінки: бажання, збудження і оргазм | еірішт, 5.К. (1998). Визначення і класифікація сексуальних розладів у жінок приведена в Іпі. у.Ітроїепсе Кевз., 10, 5104-5106). Бажання або лібідо є шляхом сексуального вираження. Його проявляння часто включають сексуальні думки або при знаходженні в компанії цікавого партнеру, або коли жінки піддаються впливу інших еротичних стимуляторів. Збудження є васкулярною відповіддю на сексуальне /5 стимулювання, важливим компонентом якого є генітальний прилив крові і включає збільшення змащуваності вагіни, розтягування вагіни і збільшення генітальної сприйняття/чутливості. Оргазмом є вивільненням сексуального напруження, що є кульмінаційним моментом збудження.

Однак, СДЖ має місце коли жінка має неадекватну або незадоволену відповідь на будь-яку з цих фаз, зазвичай бажання, збудження або оргазм. Категорями СДЖ є гіпоактивне сексуальне бажання, розлад 2о сексуального збудження, розлади оргазму і біль при статевому акті. Хоча сполуки винаходу будуть покращувати генітальну відповідь на сексуальне стимулювання (як у розладі сексуального збудження у жінок), при цьому вони також можуть зменшувати обумовлений цим біль, турбування і дискомфорт обумовлені статевим актом і таким чином лікувати інші сексуальні розлади у жінок.

Гіпоактивне сексуальне бажанні присутнє якщо жінка не має або має мале бажання до сексу, і не має або має с ов незначну кількість сексуальних думок або фантазій. Цей тип СДЖ може бути викликаний низьким рівнем тестостерону, внаслідок природної менопаузи або хірургічної менопаузи. Іншими причинами є хвороба, і) медикаменти, втома, депресія і тривога.

Розлад сексуального збудження у жінок (РСЗЖ) характеризується неадекватно генітальною відповіддю на сексуальне збудження. Геніталії не зазнають притоку крові, що характеризує нормальне сексуальне збудження. о

Стінки вапни слабо змащуються, для того щоб статевий акт був безболісним. Оргазм перешкоджається. Розлад збудження може бути спричинений зменшенням рівню оестрогену при менопаузі або після народження дитини і і, під час лактації, також як і в наслідок хвороби, з васкулярними компонентами, такими як діабет і Ге атеросклероз. Іншими причинами, що до цього приводять є лікування діуретиками, антигістамінами, антидепресантами (наприклад ЗК) або антигіпертензивними агентами. «

Сексуальні болі (наприклад диспареунія і вагінізм) характеризуються болем внаслідок статевого акту і ї- можуть бути викликані медикаментами, які зменшують змащування, ендометріозом, запаленням тазу, запаленням кишок або проблемами сечоспускного тракту.

Розповсюдженість СДЖ складно визначити, оскільки термін охоплює декілька типів проблем, деякі з яких є складними у вимірюванні і визначенні, і тому інтерес до лікування СДЖ є відносно новим. Багато сексуальних « проблем жінок обумовлені або безпосередньо з процесом старіння жінок або хронічними захворюваннями, в с такими як діабет і гіпертензія. . Оскільки СДЖ містять декілька підтипів, що виражають симптоми на декількох фазах циклу сексуальної и?» відповіді, існує не один вид терапії. Існуюче лікування СДЖ принципово сконцентровано на психологічних проблемах або проблемах співвідношень. Поступово розвивається лікування СДЖ у більш клінічний бік, що "Трунтується на наукових дослідженнях цієї медичної проблеми. Не всі сексуальні скарги жінок є фізіологічними -І з точки зору патофізіології, особливо для тих осіб, які можуть мати компонент васкулогенічної дисфункції (наприклад, РОЗЖ), що повністю охоплює всі сексуальні скарги. На сьогоднішній день відсутні лікарські засоби ве для лікування СДЖ. Емпіричним лікуванням лікарськими засобами є введення оестрогену (місцево або як

Ге» замінююча гормональна терапія), андрогени або психотропні лікарські засоби, такі як буспірон або тразодон. Ці 5р Види лікування часто є незадовільними в наслідок низької ефективності або небажаних сторонніх ефектів. о Оскільки виник інтерес до лікування СДЖ фармакологічними шляхами, терапія включає наступні: психологічні о рекомендації, змащувальні засоби, що продаються без рецепту, і досліджувані кандидати, включаючи лікарські засоби, що використовуються для лікування інших станів. Цими медикаментами є гормональні агенти, або тестостерон, або комбінації оестрогену і тестостерону і нові васкулярні лікарські засоби, що мають покращену ов ефективність при лікуванні еректильної дисфункції у жінок. Жоден з цих агентів не показав значної ефективності при лікуванні СДЖ.

Ф) Діагностичне і Статистичне Керівництво (0О5М) ІМ Американської асоціації психіатрів дає наступне ка визначення розладу сексуального збудження у жінок (РОЗЖ): "постійна або рецидивна нездатність досягати або підтримувати до завершення сексуальну активність адекватну змащувально-набухаучій відповіді на сексуальне во збудження. Порушення повинні викликати вказані страждання або міжпартнерські складності.

Відповіддю на збудження є звуження кровоносних судин у тазу, вагінальне змащування і збільшення і набухання зовнішніх геніталій. Причини розладу визначаються страждання або міжпартнерськими складностями.

РОЗЖ є високорозповсюдженим сексуальним розладом, що впливає на жінок до-, під час- і після менопаузи (НКТ). Це пов'язано з супутніми розладами, такими як депресія, кардіоваскулярні захворювання, діабет і УГ 65 розладами.

Первинними наслідками РОЗЖ є недостатній приток крові/набухання, недостатнє змащування і недостатня насолоджувальна генітальна чутливість. Вторинним наслідком РСОЗЖ є зменшення сексуального бажання, або при статевому акті і складності в досягненні оргазму.

Нещодавно було запропоновано, що це є наслідком васкулярних проблем для, принаймні, частини пацієнтів

З симптомами РОЗЖ (Соїазівїп еї аї., пі. 9. Ітрої. Кев., 10, 584-590.1998)| з даними одержаними на тваринах, що підтверджують це припущення (Рагк еї аї., Іпї. 9У.Ітрої. Кев., 9, 27-37,1997).

Засобами для лікування РСЗЖ, які знаходяться на стадії дослідження ефективності, є засоби, що використовуються для лікування еректильної дисфункції у чоловіків, які промотують циркулювання в геніталіях чоловіків. Вони включені в два типи рецептур, пероральні або сублінгвальні медикаменти (Апоморфін, 7/0 Фентоламін, інгібітори фосфодіетерази типу 5 (ФДЕ5), наприклад, Силденафіл), і простагландин (РОЕ,) що вводяться або призначаються трансуретрально чоловікам і місцево в геніталії жінкам.

Сполуки винаходу є корисними завдяки забезпеченню засобів для відновлення нормального сексуального збудження, а саме шляхом збільшення генітальнго потоку крові, що призводить до вагінального, кліторного і губного приливу крові. Це приводить до збільшення вагінальної змащуваності через передачу плазмою, збільшення вагінального задоволення і збільшення генітальної чутливості. Однак, сполуки винаходу забезпечують засоби, що відновлюють або підсилюють нормальну сексуальну відповідь на збудження.

Без зв'язку з теорією, ми вважаємо, що нейропептиди, такі як вазоактивний інтестинальний пептид (МІР) є основним нейротрасмітерним кандидатом у контролі відповіді на сексуальне збудження у жінок, особливо у контролюванні генітального потоку крові. МІР ії інші нейропептиди деградуються/метаболізуються НЕП ЕС 2о 3.4.24.11. Таким чином, НЕП інгібітори будуть потенційними ендогенними вазорелаксантами діючи на вивільнення МІР під час збудження. Це буде приводити до лікування РОЗЖ, наприклад, завдяки збільшенню генітального потоку крові і відповідно генітального притоку крові. Ми показали, що селективні інгібітори НЕП

ЕС 3.4.24.11 збільшують стимульоване тазовим нервом і МІР-індуковане збільшення вагінального і кліторального потоку крові. Крім того, селективні НЕП інгібітори збільшують МІР ії нерво-опосередковане розслаблення сч г Виділених стінок вапни.

Таким чином, представлений винахід є корисними оскільки вони допомагають забезпечити засоби для і) відновлення нормальної відповіді на сексуальне збудження, а саме, збільшують генітальний потік крові, що призводить до вагінального, кліторального і губного притоку крові. Це буде призводи до збільшення вагінальної змащуваності через трансдукцію плазми, збільшення вагінальної податливості і збільшення вагінальної о зо чутливості. Однак, представлений винахід забезпечує засоби для відновлення або надають силу нормальній сексуальній відповіді на збудження. і

Сексуальною дифункцією у чоловіків є еректильна дисфункція у чоловіків, розлади еяколяції, такі як Ге передчасна еяколяція (ПЕ), аноргазмія (нездатність досягти оргазму) і розлади бажання, такі як гіпоактивне сексуальне бажання (відсутність інтересу до сексу). «

Повинно бути зрозуміло, що всі посилання стосовно лікування включають зцілююче, паліативне і ї- профілактичне лікування.

Сполуки винаходу знайшли застосування в наступних підпопуляціях пацієнтів з СДЖ: молоді жінки, жінки похилого віку, доменопаузальні, менопаузальні, постменопаузальні жінки з або без гормон заміщуючою терапією. «

Сполуки винаходу знайшли застосування у пацієнтів з СДЖ, що виникають в наслідок: з с ї) Васкулогенетичної етіології наприклад, кардіоваскулярних або атеросклеротичних захворювань, . гіперхолестиринемії, куріння цигарок, діабету, гіпертензії, радіації і перінеальної травми, травматичного и?» ушкодження підвздошно-підчеревної васкулярної системи зовнішніх статевих органів. її) Нейрогенної етіології, такої як ушкодження спинного мозку або захворювання центральної нервової бистеми, включаючи розсіяний склероз, діабет, Паркінсонізм, цереброваскулярні травми, периферична -І нейропатія, травма або радикальна операція на тазу. її) Гормонально/ендокринної етіології, такі як дисфункція гіпоталомічно/слизово/гонадної вісі, або ве дисфункція яєчок, дисфункція підшлункової залози, хірургічна або медична кастрація, дефіцит андрогену, високі б рівні циркулюючого пролактину, наприклад, гіперпролактенемія, природна менопауза, передчасне порушення овуляції, гіпер і гіпотіроїдизм. і їм) Психогенної етіології, такі як депресія, обсессивно-компульсивний розлад, тривога, післяпологова о депресія/"Бебі Блюз", емоціональні і родинні проблеми, проявлення тривоги, родинні сварки, дисфункціональні відношення, сексуальні фобії, релігійні обмеження або травматичний попередній досвід.

М) Сексуальні розлади викликані лікарськими засобами в наслідок терапії селективним інгібітором ов повторного поглинання серотоніну (ЗЗК) і іншими антидепресантами (трициклінами і основними транквілізаторами), анти-гіпертензивними терапіями, симпатолітичними препаратами, хронічна оральна (Ф, контрацептивна терапія. ка Пацієнти з незначним або середнім ступенем ЕДЧ повинні одержати користь від лікування сполукою винаходу і пацієнти с серйозним ЕДЧ також можуть одержати користь. Однак, попередні дослідження вказують бо на те, що швидкість відповіді у пацієнтів з незначним, середнім і серйозним ЕДЧ буде більшим в комбінації з інгібітором ФДЕ5. Незначна, середня і серйозна ЕДЧ будуть термінами відомими середньому спеціалісту в цій галузі, але більш детальну інформацію можна знайти в |Ппе дошгпаї! ої Огоіоду, мої! 151, 54-61 (дап 1994).

Сполуки винаходу знайшли використання в наступних підпопуляціях пацієнтів ЕДЧ: психогенних, ендогенних, нейрогенних, артеріогенних, викликаних ліками сексуальних розладах (лактогенних) і сексуальних розладах 65 обумовлених кавернозальними факторами, особливо веногенними випадками. Ці групи пацієнтів описані більш детально в (Сіїпісаї Апагоїсду мо! 23, по.4, р.773-782, і розділ З книги !. Еагаєу і К.бЗеїфйіа "ЕгесіШе

Бузіипсвоп-Сигтепі Іпуезіїдайоп апа Мападетепі, опублікована Мозру-Умоїге).

Сполуки винаходу можна одержати відомим чином з використанням різних шляхів. В наступних схемах реакції і потім, якщо не вказано інше, Б, п, Х і М є визначеними в першому аспекті. Ці способи складають наступні аспекти винаходу.

У всьому описі загальні формули позначені римськими цифрами І, ІЇ, ПШ, ІМ і т.д.

Підгрупи загальних формул позначені як Іа, ІБ, Іс і т.д.....ЇМа, ІМ, ІМс і т.д.

Сполуки загальної формули | можна одержати за допомогою реакції сполуки формули ІІ (в якій Ргої є придатною захисною групою) з аміном формули Ії одержуючи сполуки формули ІМ після чого піддають зняттю 70 захисту (дивіться Схема 1). Переважними умовами реакції для стадії конденсування кислота/амін є реакція ЇЇ з

ШІ (або з її аміно сіллю) в присутності активуючого агенту, необов'язково каталізатору, і надлишку кислотного акцептора, в придатному розчиннику. Особливо переважними умовами проведення реакції є взаємодія 1 (1-14,5 еквіваленти), ПШ (або її сіллю 1-15 еквіваленти), в присутності 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду гідрохлориду (МУЗСОЇ) або М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (ОСС) 75. (1,1-1,3 еквіваленти), гідрату 1-гідроксибензотриазолу (НОВТ) або диметиламінопіридину (ОМАР) (1,05-1,2 еквіваленти), М-метилморфоліну (МММ) або триетиламіну (2,3-3 еквіваленти), в диметилформаміді або дихлорметані при температурі від кімнатної до 902С протягом 16-18 годин.

Наступними особливо переважними умовами реакції є взаємодія 0 (1-1,5 еквіваленти) і 1,1-карбонілдіїмідазолу (1-1,5 еквіваленти) в придатному розчиннику (такому як тетрагідрофуран, ізопропілацетат або толуол) з наступним додаванням ЇЇ (або її аміносолі, в якій у випадку органічної основи, такої як триетиламін або основа Хюніга, є присутнім) при температурі реакції від кімнатної температури до 9026.

Схема 1 с в! в! о) ж-х-МН() нини є МИ о он Ро -к

Ре о со а) (М і « і - в! .

Зняття захисту ------ но М Й

Х « - с ;» шко;

Альтернативно, стадію конденсування кислота/амін можна провести через хлорид кислоти в присутності надлишку акцептору кислоти, в придатному розчиннику. Хлорид кислоти видна виділити або він може бути - одержаний іп зіш. Переважними умовами реакції є взаємодія хлориду кислоти ІІ (1-1,1 еквіваленти), ПІ (або ї5» її солі, 1-1,5 еквіваленти), триетиламіну або М-метилморфоліну (1,4-10 еквівалентів), в дихлорметані при кімнатній температурі протягом 24 годин. Сполуки формули ІІ можуть бути перетворені у хлорид кислоти іп віш

Ме шляхом обробки оксалілхлоридом в дихлорметані в присутності каталітичної кількості диметилформаміду с 20 протягом 2 годин при кімнатній температурі.

Способи зняття захисту з кислотної групи залежить від захисної групи. Приклади методик захисту/зняття с захисту дивіться "Ргоїгесіїме дгоишрз іп Огдапіс зупіпевзів", ТМУ ОСгеепе апа РОМ УУще.

Наприклад, коли Ргої є трет-бутилом, умовами зняття захисту є взаємодія ІМ з трифтороцтовою кислотою/дихлорметан (1:1-2,5 об'ємних), при кімнатній температурі протягом 2-18 годин, необов'язково, в 25 Присутності поглинача карбокатіону, наприклад анізолу (10 еквівалентів). Коли Х або У містять гідроксигрупу,

Ф! може бути необхідним основний гідроліз проміжного естеру трифтороцтової кислоти. Альтернативна методика зняття захисту, коли Ргої є трет-бутилом, включає обробку ІМ хлорводневою кислотою в дихлорметані при о кімнатній температурі протягом З годин. Для усунення сумнівів, Ргої є трет-бутилом дається в якості прикладу і не призначений для обмеження трет-бутилом. 60 Спосіб згідно з Схемою 1 утворює наступний аспект винаходу.

Проміжні сполуки загальної формули ІМ є новими. Відповідно до наступного аспекту, винахід забезпечує сполуку формули ІМ.

Ряд сполук формули ІІ є відомими з літератури |дивіться ЕР274234-81 і МУО9113054). Інші сполуки формули ІІ можна одержати аналогічним чином. бо Сполуки загальної формули | і Ії, в яких КЕ! не є воднем, мають хіральний центр на вуглеці приєднаному до

В. Окремі енантіомери можуть бути одержані за допомогою різних методик відомих спеціалістам в цій галузі, таким як, одержання відповідних оптично чистих проміжних сполук або шляхом розділення. Переважним способом розділення є використання ()-псевдоефедринової солі |дивіться УМО9113054), Приклад 10 тут).

Альтернативно сполуки формули Па, тобто хіральні сполуки формули ІІ, в яких К ! є, необов'язково, заміщеним С. валкілом (де СО є замісником на С. валкільній групі визначеній для Б! в першому аспекті), можна одержати асиметричним гідруванням сполуки формули ХІ, ХІЇ, або ХІІ! відповідно за реакційною схемою 1а.

Схема а о о | он во о о в) (їх) -К : а "У, он

Рг -- ж - он о о с

Ргої (на) о) о о с о со (Се) о і он

Ргої7 З м. о о

ОК) «

Типовими умовами гідрування є обробка сполуки формули ХІ, ХІ! або ХІЇ! (або її органічна або неорганічна З сіль (наприклад, натрієва сіль) з придатним асиметричним каталізатором гідрування при підвищеному тиску с водню в придатному розчиннику. Переважні каталізатори містять один або більшу кількість хіральних лігандів, "з переважно хіральні фосфінові ліганди, скоординовані з придатним перехідним металом (наприклад родій, " рутеній, іридій, паладій). Переважними каталізаторами є:

КРО-СН-2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилхлор(пара-цимен)рутенію хлорид (|9У.Огу. Спет. 1994, 59, 3064-76); і І(5)-3,34,4,5,5'-гексаметил(б,6'-дифеніл)-2,2'-дііл|Ібіс(дифенілфосфіно)рутенію біс(трифторацетат) «» Ідивіться МО 01/94359);

КРО-С)-4,12-біс(дізопропілфосфіно)-(2,2|1-парациклофано-(1,5-циклооктадіенЛродію (І) тетрафторборат б М.Ат. Спет. Зос. 1997,119, 6207-6208); со 20 Ібіс-(25,55)-2,5-диметил-1-фенілфосфолано)(1,5-циклооктадієн)родію (І) тетрафторборат (Теганеагоп:

Авутт., 1991, 2, 569-921; і с КРО-(6,6-диметоксибіфеніл-2,2'-дііл)бісі(дифенілфосфіно)|рутенію біс(трифторацетат) (ЕРЗ981321.

Переважними умовами реакції є тиск водню до 150 псі і температура реакції від О до 1002 (переважно 50-6022). Переважними розчинниками є протонні, такі як метанол або етанол.

На схемі та, сполука формули (ХІІІ) є переважним вихідним матеріалом.

ГФ) Спосіб схеми та складає наступний аспект винаходу. 7 Альтернативно сполуки формули І! і ІМ можна одержати безпосередньо шляхом асиметричного гідрування ненасичених сполук, що відповідають ХІ, ХІ і ХП. во Сполуки формули Ша, тобто сполуки формули І, в яких Х є -(СН 5)3-, можуть бути одержані згідно з реакційної Схемою 2. Спочатку, сполуки формули М піддають реакції Хека з акрилонітрилом в присутності придатної каталітичної системи, такої як паладій і надлишок основи, такої як триетиламін або 4-метилморфолін, одержуючи сполуки формули МІ. Типовими умовами реакції є 1,0-1,5 еквіваленти арилгалоїду, З еквіваленти основи, 0,1 еквіваленти паладієвого каталізатору (переважно ацетату паладію (І)), 0,2 еквіваленти фосфінового ліганду (переважно три-о-толілфосфін) в 1,4-діоксані, ацетонітрилі або ДМФА (переважно бо ацетонітрилі) при температурі кипіння. Сполуки формули МІ потім піддають каталітичному гідруванню одержуючи сполуки формули Ша. Типовими умовами гідрування є обробка МІ нікелем Ренея в етанолі або метанолі при тиску 15-150 псі і 25 і 800. Переважно в етанолі при ЗО псі і 2596.

Схема 2

Я гідрування М акрилонітрил у м мо) (Ма)

Альтернативно сполуки формули МІ можна одержати згідно реакційною схемою З за допомогою реакції сполуки МІЇ з діеетилціанометилфосфонатом. Типовими умовами реакції є взаємодія діеетгилціанометилфосфонату з придатною основою (наприклад гідрид натрію, літій хлорид/основа Хюніга або етоксид натрію) в придатному розчиннику при кімнатній температурі (наприклад дихлорметан, тетрагідрофуран або діетиловий етер) після чого додають сполуку формули МІ. ух Схема З моти кво Ше с (8) (МІ) (МІ)

Альтернативно сполуки формули Ша можна одержати згідно з Схемою 4. ав!

Схема 4 с й (Се) 7) малонова кислота, піридин, ЕН у о Но, Мі Ренея, МебН Я «

Ї нн нин ния і зв сн М оон в 2 (МИ) « - с ;» 1) мМеОН, н.804 ВН І або ч щ 45 21меон, МН. нач 5 ЗМез дя пп іони Ифнь Ї ння і соМН, нт М,

Ф й (Ша) (95) о Інші сполуки формули (ІІ), (М), (МІ) ії (МІ) або легко одержати з комерційних джерел; відомих в цій галузі; або можна одержати з сполук відомих з попереднього рівня техніки використовуючи способи відомі в цій галузі або використовуючи методики описані тут (дивіться розділ Приклади і Приготування).

Всі з приведених вище реакцій і способів одержання нових вихідних сполук, що використовуються в 59 попередніх методиках є загальновідомими. Прийнятні реагенти і умови реакцій для їх проведення або

ГФ) одержання, також як методики виділення бажаних продуктів будуть добре відомі спеціалісту в цій галузі з 7 посиланням ча попередню літературу і Приклади і Приготування приведені тут.

Фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (І) можна легко одержати шляхом змішування разом розчинів сполуки формули (І) і бажаної кислоти або основи, як необхідно. Сіль можна виділити з розчину і бо зібрати фільтруванням або можна одержати після випарювання розчинника.

Сполуки винаходу (особливо (25)-2-Ц1-(113-(4-хлорфеніл)пропіліаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 22)) можна об'єднувати з одним або більшою кількістю активних інгредієнтів вибраних з наступного переліку: 1) Один або більша кількість природних або синтетичних простагландинів або їх естерів. Придатними бо простагландинами для використання тут є сполуки, такі як алпростадил, простагландин Е 4 простагландин Ед,

13, 14-дигідропростагландин Е-,простагландин Ео епростинол, природні, синтетичні і напівсинтетичні простагландини і їх похідні включаючи такі, (що описані в УУО-00033825 і/або патенті 05 6,037,346 опублікованому 14 березня 2000) всі з яких включені сюди як посилання, РОЕ 05, РОЕ:, РОА;, РОВ., РОР.А, 19-гідрокси РОА; 19-гідрокси-РОВ., РОЕ», РОВ», 19-гідрокси-РОА», 19-гідрокси-РОВ», РОЕЗА, карбопрост, трометамін, динопрост, трометамін, динопростон, ліпопрост, гемепрост, метенопрост, сульпростун, тіапрост і моксисилат. 2) Один або більша кількість антагоністів А-адренергічного рецептору, також відомих як А-адренорецептори, або А-рецептори, або А-блокатори. Придатними сполуками придатними для використання тут є: блокатори 7/0 А-адренергічних рецепторів, (як описано в заявці РСТ УУО99/30697 опублікованій 14 червня 19981, в якій, описуються А-адренергічні рецептори і опис якої включений сюди як посилання і включає, селективні блокатори

А1-адренорецептору або А2-адренорецептору і неселективні блокатори адренорецептору, придатними блокаторами Ат-адренорецептору є: фентоламін, фентоламін мезилат, тразодон, алфузозин, індорамін, нафтопідил, тамсулозин, дапіпразол, феноксибензамін, ідазоксан, ефераксан, йохімбін, алкалоїди раувольфії,

Рекордаті 15/2739, МАР 1069, ЗМАР 5089, К5 17053, 51. 89,0591, доксазозин, теразозин, абаноквіл і празозин;

Ао-блокатори |з патенту 5 6,037,346 14 березня 2000) дибенарнін, толазолін, тримазозин і дибенарнін;

А-адренергічні рецептори як описано |в патентах 5: 4,188,390; 4,026,894; 3,511,836; 4,315,007; 3,527,761; 3,997,666; 2,503,059; 4,703,063; 3,381,009; 4,252,721 і 2,599,000| кожен з яких включений сюди як посилання; блокаторами А»о-адренорецептору є: клонідин, параверін, параверін гідрохлорид, необов'язково в присутності 2о Ккаріотонічного агенту такого як пірксамін.

З) Один або більша кількість МО-донорів (МО-агоністів). Придатними МО-донорами корисними тут є органічні нітрати, такі як моно-, ди або три-нітрати або органічні естери нітратів, включаючи тринітрат гліцерилу (також відомий як нітрогліцерин), 5-мононітрат ізосорбіду, динітрат ізосорбіду, тетранітрат пентаеритритолу, тетранітрат еритритилу, нітропрусід натрію (БМР), З-морфоліносиднонімін, мольсидомін, сч дв З-Нітрозо-М-ацетилпеніциліамін, (ЗМАР) З-нітрозо-М-глутатіон (5МО-91О), М-гідрокси-І -аргінін, амілнітрат, лінсідомін, лінсідомін хлоргідрат, (51ІМ-1) З-нітрозо-М-цистеїн, діазенію діолати, (МОМО ати), (8) 1,5-пентандинітрат, І -аргінен, женьшень, зізфі, молсидомін, Ке-2047, похідні нітрозильованого максизиліту, такі як ММІ-678-11 і ММІ-937, (як описано в опублікованій заявці РСТУУО 00120751. 4) Один або більша кількість відкривачів або модуляторів кальцієвих каналів. Придатними о зо Відкривачами/модуляторами кальцієвих каналів для використання тут є нікорандил, кромокалін, левкромакалін, лемакалін, кліазоксид, міноксидил, чарібдотоксин, глубурид, 4-амінпіридин, Васі». і 5) Один або більша кількість допамінергічних агентів, переважно апоморфін або селективні О», Оз або О02/О3з Ге агоністи, такі як праміпексол і ропіринол (як заявлено в М/О-0023056, РМО95666 (як заявлено в УУО-00402261. б) Один або більша кількість вазодилаторних агентів. Придатними вазодилаторними агентами для « зв Використання тут є німодепін, пінацидил, цикланделат, ізокссуприн, хлорпрумазин галоперідол, Кес 15/2739, ї- тразодон. 7) Один або більша кількість агоністів тромбоксану А2. 8) Один або більша кількість агентів активних по відношенню ЦНС. 9) Один або більша кількість алкалоїдів ріжки. Придатними алкалоїдами ріжки є (описані в патенті О5 « 8,037,346 опублікованому 14 березня 2000) і включають ацетергамін, бразерголін, бромергурид, ціанерголін, з с делоготрил, дизулергін, ергоновін малеат, ерготамін тартрат, етісуллергін, лерготрил, лизергід, мезулергін, меторголін, метерготамін, ніцерголін, перголід, пропізергід, протергурид, тергурид. ;» 10) Один або більша кількість сполук, які модулюють дію натрійуретичних факторів, зокрема, предсердний натрійуретичний фактор (також відомий як предсердний натрійуретичний пептид), В тип і С тип натрійуретичних факторів, таких як інгібітори або нейтральна ендопептидаза. -І 11) Один або більша кількість сполук, які інгібують ангілтензинперетворюючий фермент, такий як енаприл і комбіновані інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту і нейтральної ендопептидази, такий як о омапатрилат.

Ге» 12) Один або більша кількість антагоністів рецептору ангіотензину, такий як лосартан. 13) Один або більша кількість субстратів МО-синтази, такий як І -аргінін. і 14) Один або більша кількість блокаторів кальцієвих каналів, такий як амлодіпін. о 15) Один або більша кількість антагоністів рецепторів ендотелію і інгібіторів або ендотелінперетворюючого ферменту. 16) Один або більша кількість агентів, що зменшують рівень холестерину, таких як статини (наприклад ов аторвастатин/Г Іріюг - торгова назва) і фібрати. 17) Один або більша кількість антитромбоцитних і антитромботичних агентів, наприклад ІРА, ЧРА, варфарін,

Ф) хірудін і інші інгібітори тромбіну, гепарин, інгібітори тромбопластин активуючого фактору. ка 18) Один або більша кількість інсулін чутливих агентів, таких як резулін і гіпоглікемічні агенти, такі як гліпізид. 19) Ї-ООРА або карбідопа. во 20) Один або більша кількість інгібіторів ацетилхолінестерази, такий як донезипіл. 21) Один або більша кількість стероїдніх або нестероїдних протизапальних агентів. 22) Один або більша кількість модуляторів рецептору естрогену, і/або агоністів естрогену, і/або антагоністів естрогену, переважно ралоксифен, тіболон або ласофоксифен, (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол і його фармацевтично 65 прийнятні солі, одержання яких описано |в УМО 96/216561. 23) Один або більша кількість модуляторів канабіноїдних рецепторів.

24) Один або більша кількість інгібіторів МРУ (нейропептид У), більш особливо інгібітор МРМУ1 або МРУБ5, переважно інгібітор МРУ1, переважно згаданий інгібітор МРУ (включаючи МРУ У1 і МРУ У5) має ІСво менше ніж 10ОнМ, більш переважно менше ніж 5ОнНМ. Дослідження по визначенню інгібіторів МРУ (приведені в

МУО-А-98/52890 (дивіться сторінку 96, рядки 2-28)). 25) Один або більша кількість вазоактивного інтестинального протеїну (МІР), міметичних МІР, аналогів МІР, більш особливо, що медіюються одним або більшою кількістю рецепторів МІР підтипів МРАС1, МРАС або РАСАР (гіпофізаоний пептид, що активує аденилатциклазу), один або більша кількість агоністів рецептору МІР або аналогів МІР (наприклад. Ко-125-1553) або МІР фрагментів, один або більша кількість антагоністів 7/0. А-адренорецепторів з МІР (наприклад, Інвікорп, Авіптаділ). 26) Один або більша кількість агоністів рецептору меланокортину або модуляторів або агентів, що підсилюють, меланокортин, такий як меланотан ІІ, РТ-14, РТ-141 або сполуки, |Що заявлені в УУМО-09964002,

УО-00074679, УУМО-09955679, М/О-00105401, М/О-00058361, УУО-001 14879, УМО-001 13112, УУО-099543581. 27) Один або більша кількість агоністів рецептору серотоніну, антагоніст або модуляторів, більш особливо агоністів, антагоністів або модуляторів 5БНТТА (включаючи ММІ 670), 5НТ2А, 5НТ2С, 5НТЗ і/або 5НТб6 рецепторів, включаючи такі, що (описані в УХО-09902159, МУО-00002550 і/або М/О-000289931І. 28) Один або більша кількість андрогенів, таких як андростерон, дегідроандростерон, тестостерон, андростандіон і синтетичні андрогени. 29) Один або більша кількість оестрогенів, таких як оестрадіол, оестрон, оестриол і синтетичний естроген, 2о такий як оестроген бензоат. 30) Один або більша кількість модуляторів транспорту норадреналіну, допаміну і/або серотоніну, таких як бупропіон, СУУ-320659. 31) Один або більша кількість агоністів і/або модуляторів пурінергічних рецепторів. 32) Один або більша кількість антагоністів рецептору нейрокініну (МК), включаючи такі, що описані (|в сч г МО-09964008). 33) Один або більша кількість агоністів, антагоністів або модуляторів опіоїдних рецепторів, переважно і) агоністів рецептору ОКІ -1. 34) Один або більша кількість агоністів або модуляторів рецепторів окситоцину/вазопресину, переважно селективних агоністів або модуляторів окситоцину. о зо 35) Один або більша кількість інгібіторів ФДЕ, більш особливо інгібіторів ФДЕ2, 3, 4, 5, 7 або 8, переважно інгібіторів ФДЕ2 або ФДЕ5 і найбільш переважно інгібіторів ФДЕ5 (дивіться тут далі), згадані о інгібітори переважно мають ІСсо до відповідного ферменту менше ніж 100 нМ. Придатними інгібіторами ЦГМФ Ге

ФДЕ5 для використання згідно з представленим винаходом є: піразоло|4,3-сіІпіримідин-7-они (описані в ЕР-А-0463756)|; піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-осни (описані в «

ЕР-А-05260041; піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-они (описані в опублікованій міжнародній заявці на патент У/О ї- 93/06104); ізомерні піразоло!|3,4-сІ|Іпіримідин-4-они (описані в опублікованій міжнародній заявці на патент УМО 93/071491; хіназолін-4-они Ц|описані в опублікованій міжнародній заявці на патент МУУО 93/12095); піридоЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-они (описані в опублікованій міжнародній заявці на патент МУО 94/05661); пурин-6б-они (описані в опублікованій міжнародній заявці на патент МО 94/004531; піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-они (описані в « опублікованій міжнародній заявці на патент УУО 98/49166); піразоло (4,3-4|Іпіримідин-7-они описані в з с опублікованій міжнародній заявці на патент МУУО 99/543331|; піразоло|4,3-4|Іпіримідин-4-они (описані в . ЕР-А-09957511;. піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-они (описані в опублікованій міжнародній заявці на патент У/О и?» 00/247451; піразоло|4,3-4|Іпіримідин-4-они (описані в ЕР-А-0995750); сполуки описані в опублікованій міжнародній заявці УУО95/199781; сполуки (описані в опублікованій міжнародній заявці УУО 99/24433)| і сполуки (описані в опублікованій міжнародній заявці УУО 93/071241; піразоло|4,3-4|піримідин-7-сони (описані в -І опублікованій міжнародній заявці УМО 01/271121; піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-они |описані в опублікованій міжнародній заявці УМО 01/27113); сполуки (описані в ЕР-А-1092718) і сполуки (описані в ЕР-А-1092719). пи Наступними придатними інгібіторами ФДЕ5 для використання згідно з представленим винаходом є:

Ге» 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піриміди боро Н-Т-он (силденафіл) також відомий як о 1-((3-(6,7-дигідро-1-метил-7-оксо-3-пропіл-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-5-іл)-4-етоксифеніл|сульфоніл|-4-метил о піперазин Ідивіться ЕР-А-04637561; 5-(2-етокси-5-морфоліноацетилфеніл)-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-он |дивіться

ЕР-А-0526004); дво З-етил-5-(5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-н-пропоксифеніл)-2-(пирідин-2-іл)метил-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4 "3-д|Іпіримідин-7-он Ідивіться МУО098/49166);

Ф) З-етил-5-І5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-2-(піридин-2-іл)уметил-2,6-дигідро ка -7Н-піразоліІ4,3-4|Іпіримідин-7-он Ідивіться УМУО99/54333); (-3-3-етил-5-І5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метокси-1(К)-метилетокси)піридин-3-іл|-2-метил-2,6-дигідр во о-7Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-он, також відомий як

З-етил-5-15-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл|-2-((1К)-2-метокси-1-метилетил|окси)піридин-3-іл)-2-метил-2,6-дигі дро-7Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-он Ідивіться УМУО99/54333); 5-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксиетил/)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4,

З-4|піримідин-7-он, також відомий як 65 1-і6-етокси-5-|ІЗ-етил-б,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-іл|-3-піридилсульфоні л)|-4-етилпіперазин Ідивіться Ме) 01/27113, Приклад 8;

5-(2-ізо-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)-2,6-дигідро-7

Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-он Ідивіться Ме) 01/27113, Приклад 151; 5-(2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-феніл-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піримі дин-7-он Ідивіться Ів) 01/27113, Приклад 661; 5-(5-Ацетил-2-пропокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-ізопропіл-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-сІ|піримід ин-7-он Ідивіться Ів) 01/27112, Приклад 1241; 5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-он

Ідивіться Ів) 01/27112, Приклад 1321; 70 (6К,12ак)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)піразино-(2,1":6,1|піридоїЇЗ,4-в|індол-1 «4-діон (ІС-351), тобто сполуки прикладів 78 і 95 |опублікованої міжнародної заявки МУО95/19978), також як і сполуки прикладів 1, З, 7 і 8; 2-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазої5,1-4(1,2,Атриазин-4-он (варденафіл), також відомий як 75. 1-ІІ3-(3,4-дигідро-5-метил-4-оксо-7-пропілімідазо|5,1-7-астриазин-2-іл)-4-етоксифеніл|сульфоніл)-4-етилпіпера зин, тобто сполуки прикладів 20, 19, 337 і 336 |опублікованої міжнародної заявки У/О099/24433)|; і сполуки прикладів 11 (опублікованої міжнародної заявки М/О93/07124 (ЕІЗАЇ)); і сполуки З і 14 |з Коїена О Р, 9. Меа.

Спет., 2000, 43, 12571).

Іншими придатними інгібіторами ФДЕ5 є: 4-бром-5-(піридилметиламіно)-6-(3-(4-хлорфеніл)пропокси|-3(2Н)піридазинон; 1-І4-К1,3-бензодіоксол-5-ілметил)аміно|-б-хлор-2-хіназолініл|-4-піперидинкарбонова кислота, мононатрієва сіль; (т)-цис-5,ба,7,9,9,9а-гексагідро-2-(4--трифторметил)фенілметил-5-метил-циклопенті4, 5іімідазо|2,1-8|Іпурин-4(ЗН) он; фуразлоцилін; цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,ба,7,8,9,За-октагідроциклопенті4, 5іімідазо|2,1-8|Іпурин-4-он; сч

З-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропіліндол-б-карбоксилат;

З-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропіліндол-б-карбоксилат; і) 4-бром-5-(З-піридилметиламіно)-6-(3-(4-хлорфеніл)пропокси)-3-(2Н)піридазинон; 1-метил-5(5-морфоліноацетил-2-н-пропоксифеніл)-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3-4)піримідин-7-он; 1-І4-К1,3-бензодіоксол-5-ілметил)аміно|-б-хлор-2-хіназолініл|-4-піперидинкарбонова кислота, мононатрієва су

Зо біль; Рпагтарго)есів Мо.4516 (Сіахо УУеїЇсоте); Рпагтарго)есів Мо.5051 (Вауег); Рпагтарго)есів Мо.5064 (Куожма

Накко; |дивіться УМО 96/269401); Рпагтаргої|есів Мо.5069 (Зспегіпд Ріоцдй); СЕ-196960 (СіІахо У/еПсоте); (Е-8010 о і Е-4010 (Еїзаі))ї; Вау-38-3045 8. 38-9456 (Вауег) і Зсп-51866. «о

Для лікування СДЖ, сполуки винаходу (особливо (25)-2-Ц1-(113-(4-хлорфеніл)пропіліаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 22)) «

Зз5 Можна переважно об'єднувати з одним або більшою кількістю активних інгредієнтів вибраних з наступного ї- переліку: а) інгібітор ФДЕБ5, більш переважно 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піриміди н-7-он (силденафіл); (бК, « 12ак)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метиленедіоксифеніл)-піразино|2",1":6,1|ІпіридоїЗ,4-б|індол-1,4- з с діон (ІС-351); . 2-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазої5,1-4(1,2,Атриазин-4-он и?» (варденафіл); 5-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксиетил/)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4,

З-сПпіримідин-7-он; і -І 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он і їх фармацевтично прийнятні солі; ве б) інгібітор МРУ ХУ1; б в) агоніст допаміну, такий як апоморфін або селективний агоніст ОО», Оз або 05/О53, такий як праміпексол і ропіринол; о г) агоніст рецептору меланокортину або модулятор або підсилювач меланокортину, переважно меланотан І, о РТ-14, РТ-141; д) агоніст, антагоніст або модулятор 5НТ2С; є) модулятор рецептору естрогену, агоністи естрогену і/або антагоністи естрогену, переважно ралоксифен, в Тиболон або лазофоксифен; е) андроген, такий андростерон, дегідроандростерон, тестостерон, андростандіон і а синтетичний андроген; і (Ф, ж) оестроген, такий як оестрадіол, оестрон, оестриол і синтетичний естроген, такий як оестроген бензоат. ка Для лікування ЕДЧ, сполуки винаходу (особливо (25)-2-Ц1-(113-(4-хлорфеніл)пропіліаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 22)) бо Можна переважно об'єднувати з одним або більшою кількістю активних інгредієнтів вибраних з наступного переліку: а) інгібітор ФДЕБ5, більш переважно 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піриміди н-7-он (силденафіл); 65 (6К,12ак)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метиленедіоксифеніл)-піразино|2,1":6,1|піридої|З,4-в|індол- 1,4-діон (ІС-351);

2-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазої5,1-4(1,2,Атриазин-4-он (варденафіл); 5-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксиетил/)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4,

З-4|піримідин-7-он; і 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он і їх фармацевтично прийнятні солі; б) інгібітор МРУ М1; в) агоніст допаміну, такий як апоморфін або селективний агоніст ОО», Оз або 05/О53, такий як праміпексол і 7/о ропіринол; г) агоніст рецептору меланокортину або модулятор або підсилювач меланокортину, переважно меланотан І,

РТ-14, РТ-141; д) агоніст, антагоніст або модулятор 5НТ2С.

Особливо переважними комбінаціями для лікування сдЖж є (25)-2-Ц1-(113-(4-хлорфеніл)пропіліаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 22) і один або більша кількість активних інгредієнтів вибраних з наступного переліку: 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1-метил-З-п-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піри мідин-7-он (силденафіл); (6К,12ак)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)-піразино|2",1":6,1|ІпіридоїЇЗ,4-в)інд ол-1,4-діон (ІС-351); 2-(2-етокси-5-(4-етил-піперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазої|5,1-4(1,2,Цтриазин-4 -он (варденафіл); 5-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксиетил/)|-2,6-дигідро-7Н-піразол 9|І4,3-4|Іпіримідин-7-он; сч 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридину!)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин- 7-он; (8) апоморфін; меланотан ІІ;

РТ-141; о зо ласофоксифен; ралоксифен; о тіболон; «о андроген, такий як андростерон, дегідроандростерон, тестостерон, андростандіон і синтетичний андрогени; і оестроген, такий як оестрадіол, оестрон, оестриол і синтетичний естроген, такий як оестроген бензоат. -

Особливо переважними комбінаціями для лікування ЕДЧ є ї- (25)-2-Ц1-(113-(4-хлорфеніл)пропіліаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 22) і один або більша кількість активних інгредієнтів вибраних з наступного переліку: 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1-метил-З-п-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піри мідин-7-он (силденафіл); « (бК,12ак)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)піразиної(2",1":6,1|ІпіридоїЗ,4-в|індо з с л-1,4-діон(ІС-351); 2-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазої5,1-41,2,Агриазин-4- ;» он (варденафіл); 5-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксиетил/)|-2,6-дигідро-7Н-піразол 9|І4,3-4|Іпіримідин-7-он; -І 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин- 7-он; апоморфін; меланотан 11;і РТ-141. о Якщо вводиться комбінація активних агентів, тоді вона може вводитись одночасно, окремо або послідовно. б Сполуки винаходу можуть вводитись окремо, але при лікуванні людини вони звичайно вводяться у сумішах з Ффармацевтично прийнятними екціпієнтами, розріджувачами або носіями, вибраними зважаючи на бажаний шлях о введення та звичайну фармацевтичну практику. о Наприклад, сполуки винаходу можуть вводитись перорально, букально або під язик у формі таблеток, капсул (включно з м'якими желатиновими капсулами), овулів, еліксирів, розчинів або суспензій, які можуть містити ароматизатори або барвники, для безпосереднього, уповільненого, модифікованого, затриманого,

Б Комбінованого, контрольованого або пульсуючого вивільнення. Сполуки винаходу також можуть бути введені у вигляді дозованих форм, які швидко диспергуються або розчиняються.

Ф) Дозовані форми з модифікованим вивільнення і пульсуючим вивільненням можуть містити екціпієнти, такі як ка ті що розкриті для дозованих форм з негайним вивільненням разом з додатковими екціпієнтами, що діють як модифікатори швидкості вивільнення, це є покриття і/або прострій, що включається в тіло. Модифікування бо швидкості виділення, але не є особливо обмеженим, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза, ацетат целюлози, поліетиленоксид, ксаетанова камедь, карбомер, співполімер амонійметакрилату, гідрована касторова олія, карнаубський віск, парафіновий віск, ацетатфталат целюлози, фтапат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилової кислоти і їх суміші. Дозовані форми з модифікованим і пульсуючим вивільненням можуть містити один або комбінацію екціпієнтів, що модифікують 65 швидкість вивільнення. Екціпієнти, що модифікують швидкість вивільнення можуть бути присутні в самій дозованій формі, тобто складати матрицю, і/або на дозованій формі, тобто, у вигляді поверхні або покриття.

Дозовані рецептури, що швидко диспергуються або розчиняються (ДРШДР) можуть містити наступні інгредієнти: аспартам, ацесульфам калію, лимонна кислота, натрій кроскармелоза, кросповідон, діаскорбінова кислота, етилакрилат, етилцелюлоза, желатин, гідроксипропілметилцелюлоза, стеарат магнію, маніт, Метилметакрилат, м'ятний ароматизатор, поліетиленгліколь, силікагель, що димить, сіликагель, натрій крохмальгліколят, натрій стеарилфумарат, сорбіт, ксиліт. Терміни диспергуються або розчиняється, як тут використовується, описує ДРШДР є залежним від розчинності лікарського засобу, що використовується, тобто коли лікарський засіб є нерозчинним, можна одержати дозовану форму, що швидко диспергується, і коли лікарський засіб є розчинним, можна одержати дозовану форму, що швидко розчиняється. 70 Композиції винаходу можна вводити за допомогою ін'єкції Композицію можна сформувати для парентерального, мукозального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, окулярного, інтраокулярного або трансдермального введення. В залежності від потреби, агент можна вводити в дозі від 0,01 до ЗОмг/кг ваги тіла, так від 0,1 до 1Омг/кг, більш переважно від 0,1 до мг/кг ваги тіла.

Термін "введення" включає вивільнення за допомогою вірусних або невірусних методик. Механізми вірусного /5 Вивільнення включають, але не обмежується, аденовірусні вектори, аденоасоційовані вірусні (ААМ) вектори, вектори герпесу, ретровірусні вектори, лентівірусні вектори і бакуловірусні вектори. Механізми невірусного вивільнення включають ліпідмедійоване трансфекування, ліпосоми, імуноліпосоми, ліпофектин, катіонні фаціальні амфіфіли (СЕАЗ) і їх комбінації. Шляхами для таких механізмів вивільнення є, але не обмежується, мукозальний, назальний, оральний, парентеральний, гастроінтестинальний, місцевий або сублінгвальний шляхи.

На додаток або як альтернатива, композиції (або її частина компонентів) представленого винаходу можуть вводитись за допомогою безпосередньої ін'єкції. На додаток або як альтернатива, композиції (або її частина компонентів) представленого винаходу можуть вводитись місцево (переважно, у геніталії). На додаток або як альтернатива, композиції (або її частина компонентів) представленого винаходу можуть вводитись за допомогою інгаляції. На додаток або як альтернатива, композиції (або її частина компонентів) представленого винаходу сч ов Можуть вводитись за допомогою одного або більшої кількості шляхів: мукозальний шлях, наприклад, як назальний спрей або аерозоль для інгаляції або як розчин, що вводиться пероральним шляхом, або і) парентеральним шляхом, де вивільнення відбувається з форми, що вводиться за допомогою ін'єкції, таким як, наприклад, ректальним, офтальмологічним (включаючи введення в скловидне тіло або інтракамерально), назальним, місцевим (включаючи букальне і сублінгвальне), внутрішньоматковим, вагінальним або о зо парентеральним (включаючи, підшкірний, інтраперітонеальний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, інтрадермальний, внутрішньочерепний, внутрішньотрахеальний і епідермальний) трансдермальний, о інтраперітонеальний, внутрішньочерепним, внутрішньоцеребровентикулярним, інтрацеребральним, «о внутрішньовагінальним, внутрішньоматковим або парентеральним (наприклад, внутрішньовенним, внутрішньоспінальним, підшкірним, трансдермальним або внутрішньом'язовим) шляхом. «

Як приклад, фармацевтичні композиції винаходу можна вводити у відповідності з режимом від 1 до 10 разів ї- на день, наприклад, один раз або двічі на день. Специфічний рівень доз і частота введення для будь-якого окремого пацієнту може змінюватись і буде залежати від різних факторів, включаючи активність окремої сполуки, що використовується, метаболітична стабільність і час дії сполуки, вік, вага тіла, загальний стан, стать, дієта, шлях і час введення, швидкість виділення, комбінація лікарського засобу, складність стану і « особливості суб'єкту, що лікується. в с Тому, термін "введення" включає, але не обмежується, вивільненням мукозальним шляхом, наприклад, як

Й назального спрею або аерозолю для інгаляції або розчину, що вводиться через рот; парентеральним шляхом, и? де вивільнення відбувається з форми, що вводиться за допомогою ін'єкції, таким як, наприклад, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий або підшкірний шлях.

Такі таблетки можуть містити такі ексціпієнти як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат натрію, -І карбонат кальцію, дигідрофосфат кальцію і гліцин, дизінтегратори, такі як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий), натрій гліколяткрохмаль, натрій кроскармелоза та деякі складні силікати, а також ве зв'язуючі агенти, такі як полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза

Ге» (ГПЦ), сахароза, желатин і гуміарабік. Додатково можуть бути включені змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерилбегенат і тальк. о Тверді композиції подібного типу можуть бути також застосовані у якості наповнювачів в желатинових о капсулах. Переважними ексціпієнтами є лактоза, крохмаль, целюлоза, молочний цукор або поліетиленгліколі з високою молекулярною масою. Для водних суспензій та/або еліксирів сполуки винаходу можуть бути об'єднані з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, барвниками, емульгаторами та/або суспендуючими агентами, ов атакож з розріджувачами, таким як вода, етанол, пропіленгліколь та гліцерин, та їх комбінаціями.

Сполуки винаходу можуть також бути введені парентерально, наприклад, внутрішньовенно, (Ф, внутіршньоартеріально, внутрішньочеревинно, інтратекально, інтравентрикулярно, інтрауретрально, ка інтрастернально, інтракраніально, внутрішньом'язово або підшкірно, або можуть бути введені вливанням. Крім того, вони можуть бути введені за допомогою імплантатів. Для парентерального введення їх краще бо використовувати у формі стерильних водних розчинів, які можуть містити інші речовини, наприклад, достатню кількість солей або глюкози, що робить розчин ізотонічним з кров'ю. Водні розчини повинні бути прийнятно забуферовані (переважно до рівня рНЗ-9), якщо це необхідно. Приготування придатних парентеральних рецептур в стерильних умовах легко проводиться шляхом стандартних фармацевтичних методик, відомих фахівцям у цій галузі. Парентеральні рецептури можуть бути сформовані для негайного, уповільненого, 65 модифікованого, тривалого, змішаного, контрольованого вивільнення і пульсуючого вивільнення.

Наступні рівні доз і інші рівні доз приведені для середнього суб'єкту, що має вагу від приблизно 65 до

7Окг. Спеціаліст в цій галузі легко визначить рівні доз, що необхідні для суб'єкта чия маса виходить за межі цього інтервалу, наприклад, діти і люди похилого віку.

Для перорального і парентерального введення пацієнтам, які є людьми, денний рівень дозування сполук винаходу або їх солей або сольватів звичайно знаходиться у межах від 10 до 5О0О0мг (в одиничній або розподіленій дозах).

Отже, наприклад таблетки або капсули сполук винаходу, або їх солей, або сольватів можуть містити від 5мг до 100Омг, наприклад, від 5 до 500мг активної сполуки для одноразового введення, або двічі, або більше разів, як придатно. Лікар у будь-якому випадку визначить ту дозу, яка буде найбільш прийнятною для кожного /о окремого пацієнта, яка буде варіюватися в залежності від віку, ваги та реакції окремого пацієнта.

Вищенаведені дози є прикладами середнього випадку. Можуть мати місце індивідуальні випадки, коли вищий або нижчий рівень доз є більш прийнятним і такі знаходяться в межах цього винаходу. Фахівцю повинно бути зрозуміло, що при лікуванні деяких станів (включаючи СДЖ і ЕДЧ), сполуки винаходу можуть використовуватись в одиничній дозі на основі "яка потрібна" (тобто, як потрібно або бажано).

Сполуки винаходу можуть вводитись інтраназально або шляхом інгаляції і зручно вводяться із інгалятора, що містить сухий порошок, або аерозольного спрею з герметичного контейнера, насосу, пульверизатора або розпилювача із використанням придатного пропеланту, наприклад дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, гідрофторалкану, такого як 1,1,1,2-терафторетан (НЕА 134А |говарний знак)) або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НЕА 227ЕА (товарний знак)), діоксид вуглецю або інші придатні гази. У випадку го аерозолю, який знаходиться під тиском, дозована одиниця може бути визначена шляхом забезпечення його клапаном, що вивільнює визначену кількість. Герметичний контейнер, насос, пульверизатор або розпилювач може містити розчин або суспензію активної сполуки, наприклад застосовуючи суміш етанолу та пропеланту у якості розчинника, яка може додатково містити лубрикант, наприклад триолеат сорбіту. Капсули і картриджі (виготовлені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або інсульфлаторі можуть містити сч порошкоподібну суміш сполуки згідно з даним винаходом і придатну порошкоподібну основу, таку як лактоза або о крохмаль.

Аерозольні або сухі порошкові рецептури виготовлюють таким чином, щоб кожна доза, яка вимірюється, або "пшик" містив від 1 до 5О0мг сполуки винаходу для введення пацієнтові. Повна денна доза аерозолю буде знаходитися в інтервалі від 1 до 5Омг, і може призначатися однією дозою, або, як правило, розділена на о зо Декілька прийомів протягом дня.

Альтернативно, сполуки винаходу можуть вводитись у формі супозиторію або песарію, або вони можуть і, призначатись місцево (переважно, у геніталії) у формі гелю, гідрогелю, лосьйону, розчину, крему, мазі або Ге присипки. Сполуки винаходу можуть призначатись дермально або трансдермально, наприклад, у вигляді пластиру на шкіру. Вони можуть також призначатись окулярним, пульмонарним або ректальним шляхами. -

Для офтальмологічного застосування, сполуки можуть бути виготовлені у формі тонкозмелених суспензій в ї- ізотонічному, заданого рівня рН, стерильному сольовому розчині, або, переважно, у розчинах ізотонічному, заданого рівня рН, стерильному соляному, необов'язково, у комбінації з консервантами, такими як бензилалконійхлорид. Альтернативно, вони можуть бути виготовлені на основі мазі, такої як вазелін.

Для місцевого призначення на шкірі, сполуки винаходу можуть бути виготовлені у формі мазі, яка містить « активну сполуку, суспендовану або розчинену в, наприклад, суміші однієї або більшої кількості наступних п) с речовин: мінеральне масло, рідкий вазелін, медичний вазелін, пропіленгліколь, сполук поліоксиетилену . поліоксипропілену, емульгованого воску і води. Альтернативно, вони можуть бути виготовлені у формі и?» придатного лосьйону або крему, суспендовані або розчинені у, наприклад, суміші однієї або більшої кількості наступних речовин: мінеральне масло, сорбіту моноетеарат, поліетиленгліколь, рідкий парафін, полісорбат 60, цетилові естери восків, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і вода. -І Сполуки винаходу можуть також бути застосовані у комбінації з циклодекстрином. Циклодекстрини відомі утворенням комплексів включення та комплексів невключення із молекулами лікарського засобу. Утворення ве комплексу лікарський засіб-дциклодекстрин може модифікувати розчинність, швидкість розчинення, б біодоступність і/або стійкість молекули лікарського засобу. Комплекси лікарський засіб-циклодекстрин є,

Загалом, придатними для майже всіх дозованих форм і шляхів призначення. Як альтернатива утворенню о комплексу з лікарським засобом, циклодекстрин може бути застосований у якості допоміжної домішки, о наприклад, у якості носія, розріджувача або розчинника. У більшості випадків застосовують альфа-, бета- і гама-циклодекстрини, прийнятні приклади (описані в УУО-А-91/11172, ММО-А-94/02518 і М/О-А-98/551481.

В переважному втіленні, сполуки винаходу вивільнюються систематично (наприклад, орально, букально і сублінгвально), більш переважно орально. Переважно таке системне (більш переважно оральне) введення використовується для лікування сексуальної дисфункції жінок, переважно РСОЗЖ. (Ф, Таким чином в особливо переважному втіленні, це забезпечує використання сполук винаходу у виготовленні ка медикаменту, що вивільнюється систематично (переважно, оральне вивільнення) для лікування або профілактики СДЖ, більш переважно РОЗЖ. 60 Переважною оральною рецептурою, що використовується, є таблетки з негайним вивільненням; або дозовані рецептури, що швидко диспергуються або розчиняються (ДРШЕРД).

В наступному переважному втіленні, сполуки винаходу вводяться місцево, переважно безпосередньо у геніталії жінки, особливо вагіну.

Оскільки НЕП присутні у всьому тілі, є дуже неочікуванім, що сполуки винаходу можна вводити систематично 65 і досягати терапевтичної відповіді в геніталіях жінки без виникнення недопустимих (побічних) сторонніх ефектів. В ЕР 1 097 719-А1 і тваринних моделях розкритих тут далі, ми показали, що НЕП інгібітори, які вводились кроликам (іп мімо) систематично підвищували генітальний потік крові, статеве збудження (імітоване стимулюванням тазового нерву) без несприятливого впливу на кардіоваскулярні параметри, такі як виникнення значної гіпотензії або гіпертензії.

Переважно сполуки винаходу вводяться для лікування СДЖ у сексуально стимульованого пацієнту (у сексуальне стимулювання ми включаємо візуальне, слухову або тактильне стимулювання). Стимулювання може бути до, після або під час згаданого введення.

Таким чином, сполуки винаходу розширюють шляхи/механізми, що лежать в основі сексуального збудження яке опосередковане геніталіями жінки і відновлюють або покращують сексуальне збудження у відповідь на 7/0 сексуальне стимулювання.

Таким чином, переважне втілення забезпечує використання сполуки винаходу для одержання медикаменту для лікування або профілактики СДЖ у пацієнтів, що стимулюються.

Для ветеринарного використання, сполука винаходу вводиться у вигляді придатної рецептури у відповідності з нормальною ветеринарною практикою і ветеринар визначить інтервал доз і шлях введення, який буде /5 найбільш прийнятним для окремої тварини.

Наступні приклади рецептур тільки розкривають і не обмежують границі винаходу. Термін "активний інгредієнт" означає сполуку винаходу.

Рецептура 1: Таблетку одержують використовуючи наступні інгредієнти: ю ан сч в о компоненти змішували і пресували у таблетки.

Рецептура 2: Рецептури для внутрішньовенного введення можна одержати наступним чином: о зо не

Типовими рецептурами корисними для введення сполуки винаходу місцево у геніталії є наступні: ісе)

Рецептура 3: Спрей «Е

Активний інгредієнт (1,090) в ізопропанолі (3090) і воді.

Зо Рецептура 4: Піна ї-

Активний інгредієнт, льодяна оцтова кислота, бензойна кислота, цетиловий спирт, метил парагідроксибензоат, фосфорна кислота, полівініловий спирт, пропіленгліколь, карбоксиметилцелюлоза натрій, стеаринова кислота, діетил стеарамід, ароматизатор ван Дюка Мо6301, очищена вода і ізобутан. «

Рецептура 5: Гель

Активний інгредієнт, докюзат натрій ВР, ізопропіловий спирт ВР, пропіленгліколь, гідроксид натрію, о) с карбомер 934Р, бензойна кислота і очищена вода. "» Рецептура 6: Крем " Активний інгредієнт, бензойна кислота, цетиловий спирт, лаванда, сполука 13091, метилпарабен, пропілпарабен, пропіленгліколь, натрій карбоксиметилцелюлоза, натрій лаурилсульфат, стеаринова кислота, триетаноламін, льодяна оцтова кислота, касторова олія, гідроксид калію, сорбінова кислота і очищена вода. ш- Рецептура 7: Песарій їх Активний інгредієнт, кетомакроголь 1000 ВР, лимонна кислота, ПЕГ 1500 і 1000 і очищена вода.

Винахід додатково включає:

Ме, () Фармацевтичну композицію, що містить сполуку винаходу, разом з фармацевтично прийнятним оо 20 наповнювачем, розріджувачем або носієм. (ії) Сполука винаходу для використання як медикаменту. ме, (ії) Використання сполуки винаходу як медикаменту для лікування або попередження стану, для якого корисна терапевтична користь може бути одержана шляхом інгібування нейтральної ендопептидази. (м) Використання сполуки винаходу як медикаменту для лікування або попередження гіпоактивного 5о сексуального бажання, розладу сексуального збудження, розладу оргазму або болю при статевому акті,

Ф! переважно, розладу сексуального збудження, розладу оргазму або болю при статевому акті, більш переважно, розладу сексуального збудження. де (М) Спосіб лікування СДЖ або ЕДЧ у ссавця, що полягає у лікуванні згаданого ссавця ефективною кількістю сполуки винаходу. 6о (м) Фармацевтична композиція, для лікування СДЖ або ЕДЧ, що містить сполуку винаходу разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем, розріджувачем або носієм. (мії) Сполука винаходу для використання для лікування СДЖ або ЕДЧ. (мії) Використання сполуки винаходу у виробництві медикаменту для лікування або попередження СДЖ або

ЕДЧ. б5 Винахід ілюструється наступними необмежуючими прикладами, в яких використовуються наступні скорочення і визначення:

Аграсе(є фільтрувальний агент ш широкий

Вос трет-бутоксикарбоніл

СО карбонілдіїмідазол 5 хімічний зсув д дублет

А нагрівання росі дициклогексилкарбодіїмід рсмМ дихлорметан

ОМА диметилацетамід

ДМФА М,М-диметилформамід 75 ДМСО / диметилсульфоксид

ЕСУ електроспрей іонізацій з позитивним скануванням

ЕС електроспрей іонізацій з негативним скануванням

Пр Приклад г годин

НОВІ 1-гідроксибензотриазол

ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія т/х пік масспектру хв хвилин

Мо масспектр с 29 ЯМ ядерний магнітний резонанс Ге)

Прек прекурсор

Приг Приготування

Кк квартет с синглет о т триплет с те трифторметансульфоніл тФо трифтороцтова кислота ї-о тгФ тетрагідрофуран Й

ТШХ тонкошарова хроматографія їм- то термоспрей іонізація з позитивним скануванням

МЗС гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду

ІН спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) у всіх випадках відповідали запропонованим структурам. «

Характеристичні хімічні зсуви (5) приводили в мільйонних частках відносно тетраметилсилану використовуючи 22) с загальновідомі абревіатури для позначення основних піків: наприклад с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; ш, широкий. Використовували наступні скорочення для загальних розчинників: СОСІ з, ;» дейтерохлороформ; ДМСО, диметилсульфоксид. Скорочення псі означає фунти на квадратний дюйм і НРМС означає низькороздільну масспектроскопію. Коли використовувалась тонкошарова хроматографія (ТШХ), це означає що вона проводилась на ТШХ силікагелі використовуючи платівки з силікагелем 60 Ров/., Ку; є -і відстанню, що проходить сполука відокремлюючись від фронту розчинника на ТШХ платівці. Температури плавлення визначали використовуючи Регкіп ЕІтег 0527 нагріваючи із швидкістю 202С/хвилину). шк Порошкову рентгенограму (ПРГ) знімали використовуючи Зіетепз ро порошковий

Ге»! рентгенодифрактометр споряджений автоматичним змінювачем зразку, обладнаний тета-тета гоніометром, Щілинами, які автоматично змінюють розходження пучка, вторинним монохроматором та сцинтиляційним о лічильником. Зразок одержували для аналізу шляхом внесення порошку на силіконовий дисковидний зразок о підложки. Зразок піддавали ротації доти, поки він не був опромінений рентгенівськими променями міді К-альфат (довжина хвилі -1,5046 Ангстрем) з рентгенівською трубкою, яка працювала при 40кВ/мА. Аналіз проводили з гоніометром пропускаючи в постадійному скануванні з інтервалом 5 хвилин на 0,022 стадію в інтервалі два тета від Зо до 40с. В результатах таблиць "Кут 2-тета" залежить від міжплощинного розташування кристалу і інтенсивності вираженої як відсоток від найбільшого піку (ІЛ 4). о Кваліфікований кристалограф оцінить, що відносні інтенсивності піків можуть змінюватись завдяки ряду іме) факторів, таких як орієнтаційні ефекти кристалів в рентгенівському промені або чистота матеріалу, що аналізується або ступінь кристалічності зразка. Піки можуть змінюватись в зразку по висоті, але розташування 60 піків буде залишатись по суті табульованим. Крім того, вимірювання з використанням різних довжин хвиль може приводити до розбіжностей в зсувах відповідно до рівняння Брегга п Х-2авіпо. Ці варіації викликані використанням альтернативних довжин хвиль знаходяться в межах представленого винаходу.

Приклад 1 4-Метокси-2-11-(113-(«4-метоксифеніл)пропілІіаміно)їкарбоніл)уциклопентил|метил)бутанова кислота б5

Ме. ме 7 но АЛ : т Хлорид водню барботували крізь розчин трет-бутилового естеру Приготування 1 (302мг, 0,72ммоль) в дихлорметані (бмл) при 09С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок азеотропували з дихлорметаном одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло, (23Змг, О,бммоль, 8296); "Н ЯМР (СОСІЗ 400мгц) 8: 1,4-1,55 (м, 2Н), 1,6-1,75 (м, 6Н), 1,75-1,85 (м, 2Н), 2,4-2,5 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,2 (с, ЗН), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 5,9 (т, 1Н), 6,8 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н); НРМС: т/:2 390 (М-НУ); і ВРМС п/» 392,2430 (С22НззМОБ необхідно 392,2432).

Наступні сполуки формули І (дивіться Таблицю 1) можна одержати за способами аналогічними способу

Прикладу 1 з вказаного трет-бутилового естерного попередника. с (8) «в) со (Се) « і - « ші с з -І щ» (22) о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5 ран нос ' ()

ТАБЛИЦЯ 1 серееєр тю р жо (20270000

Приг2 / метоксиетил ОМе Г"Н ЯМР (СОСІв 400МГЦ) 5: 1,1 (т, чих ЗНУ, 1,5 (м, 8Н), 1,9 (м, 4Н), 2,0

Ме (м, 28), 2,5 (м, ЗН), 32 (с, ЗН), 3,3 (м, 2Н), 3,8 (т, 8Н), 4,0 (с, 1Н), 5,6 (д, 1Н), 6,8 (д, 28), 7 (д, гн). НРМС: пух 404 (М-НУ).

З Приг3З | метоксиетил (й Ф "Н ЯМР (СОСІЬ 400МГ ин) 5: 1,4 (д, о рт ЗН), 1,6 (м, 8Н), 2,0 (м, 4Н), 2.1

Ме (дд, 1Н), 2,5 (м, 18), 32 (д, ЗН), з 34 (м, 2Н), 40 (к, 2Н), 44 (ше, о 1н), 62 (м, 1Н), 6,9 (д, 2Н), 72 о (т, 18), 7,4 (д, 1Н). НРМС: ту/г о 410 (М-Н"). ВРМС пу 412,1885 М щі (Са НаомМОБсї необхідно - 412,1813)

Приг4а / метоксиетил КЕ | НЯМР (СОС; 200МГц) 8: 1,5 (м, « с 70 -ААХ 2Н), 1,6 (м, 4Н), 1,8 (т, 2НУ, 1,9 З г | (м, 2Н), 20 (м, ?Н), 2,4 (м, 19), 3,2 (с, АН), 3,3 (т, 2Н), 6,0 (шс, 1Н), 6,9 (т, 2), 7,1 (т, 2Н), 10,4

В (ше, 1Н). НРМС: пух 379 (М-Н"). (е)) о 50 «2 (Ф. ко бо б5 сере т 1 62 20 22

Приг5 | метоксиетил ААЛХЙ ІН ЯМР (СОС; 400МГц) 6: 1,4- ? 1,6 (м, 1ОН), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,2 (с, 4Н),

З, (т, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 5,9 (ше, то 1Н), 7,1 (м, ЗМ), 7,2 (т, 2Н), 10,4 (ше, 1Н). НРМС: пуг 374 (М-НУ.

Приг 6 метоксиетил Ф "Н ЯМР (СОСІз 400МГ) 6: 1,5-

І5 1,6 (м, 1ОН), 1,8 (м, ЗН), 1,9 (м, 1Н), 2,0 (к, 1Н), 2,5 (м, 1Н), 2,6 (т, 2), 3,2 (м, АН), 3,4 (к, 2Н), 5,9 » (ше, 1Н), 7,1 (д, ЗН), 7,3 (м, 2Н).

НРМС: пух 362 (МАН). 71 Приг7 | метоксиетил "Н'ЯМР (СОС 400МГЦ) 5: 1,6 (м,

ОН І вн), 1,8 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 2,5 с 7 «АДЖХ (м, 6), 3,2 (с, ЗН), 3,25 (м, 2Н), і) 3,4 (м, 2Н), 5,7 (ше, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н). НРМС: пу» 376 о (МАН. БРМС от/ 378,2288 с (Синя МО» необхідно 378,2275) Ге) метоксиетил ІН ЯМР (СОС 400МГц) 5: 1,5- ся зв АдДук 2,1 (м, 14Н), 2,5 (м, 1Н), 2,7 (м, їм 2Н), 3,2 (с, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 6,8 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н), « ю 7,5 (д, 2Н).- НРМС: пу» 428 (М- З с НО. ВРМС пух 430,2206 ;» (Со НзоМО.Ез необхідно 430,2200) - - щі Приг9 /| метоксиетил ОН ЯМР (СОСІз 400МГЦ) 6: 1,2 (м, їх «АЖ ЗН), 1,6 (м, 8Н), 1,9 (м, 4Н), 2,0

Ф (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н), 2,6 (м, 4Н), се 70 3,2 (с, ЗН), 3,3 (м, 2Н), 3,4 (м, о | 2), 5,9 (шс, 1Н), 7,0 (д, 4Н).

І НРМС: пух 388 (МАН). ВРМС т/г2 390,2639 (СозНаМО.

Ф) необхідно 390,2643) т бо б5 ереєр Гдяно 20202020300 | Приг10 | метоксиетил Ме Ме ПН ЯМР (СОС; 400МГц) б: 1,5- 9 «АД 1,85 (м, 11), 2,0-2,2 (м, ЗН), 2,3 (с, ЗН), 2,5 (м, 1), 2,6 (т, 28), 3,25 (с, 18), 3,3 (с, ЗН), 3,35-3,5 10 (м, ЗНУ 3,8 (с, ЗН), 6,7-6,8 (м, 2Н), 7,1 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н). Тпл. 148-450 б НРМС: ту; 406 (Ман. ВРМС т/х 406,2597 (Сез3НаієМО» необхідно 406,2588).

Анал. розраховано С, 67,71; Н, 8,74; М, 3,41. Соня МОБО15НО необхідно С, 67,67; Н, 8,72; М, з,43ео 11 | Приг11 | метоксиетил -АЖДЮ "Н ЯМР (СОС 400МГиу) 5: 0,9 (т, о 28), 1,3 (м, 2Н), 1,6 (м, 8Н), 1,8 (м, ЗН), 1,9 (м, 1Н), 2,0 (дд, 1Н), зо 2,4 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,2 (т, 2Н), їй 3,3 (м, 5Н), 3,4 (м, 1Н), 4,5 (т, о 2Н), 5,9 (ше, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,9 « зв (д, 1Н), 7,0 (шс, 1Н). НРМС: т/; Кк 404 (МАН). ВРМС пту/ 404,2434 (СееНіаМО» необхідно 4042431) й 12 | Пригі2 | метоксиетил «АХА 'н ЯМР (СОСЬ 400МГц) 6: 1,5- З с 1,6 (м, ЗН), 1,6-1,7 (м, ЄВ), 1,7- хз» ОМ | 1,85 (м, ЗН), 1,9-2,05 (м, 4Н), 2,5- 2,6 (м, 1Н), 2,7 (т, ЗНУ, 3,1-3,2 (м, щи 1Н), 32-3,3 (т, 1Н), 33 (с, ЗН), їх 3,4-3,5 (м, 2Н), 6,6 (ше, 1Н), 6,7

Ф (д, 1Н), 6,8 (т, 18), 7,0-7,1 (м, со 70 2Н). НРМС; пуг 376 (Ман). (42)

Ф) іме) бо б5

АГ дні

Й метоксиетил -АХХ "Н ЯМР (СОС 400МГц) 8: 1,5-

СІ | 1,75 (м, 9Н), 1,8-2,0 (м, БН), 2,1 (дд, 1Н), 2,5-2,6 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,25-3,3 (м, 2Н), 7 3,35-3,4 (м, 2Н), 5,9 (шс, 1Н), 7 (д, 1, 7,15-7,25 (м, ЗН). НРМС: пух 396 (МАН). ВРМС пу 396,1949 (Ся НаМО,СІ необхідно 396,1936) 14 | Приг14 | метоксиетил Я ЯМР (СОСІв 400МГЦ) 5: 1,5-

Ф 1,75 (м, 9Н), 1,75-2,0 (м, 5Н), 2,1 (дд, 1Н), 2,45-2,55 (м, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,20-3,3 (м, с 2Н), 3,35-3,4 (м, 28), 6,1 (шс, о 1), 7,1-7,25 (м, 4Н). НРМС: пух 396 (МАН). ВРМС ту/ 396,1946 зо (СиниМмО,с! необхідно їй 396,1936) 15 | Приг15 | метоксиетил Я | Н яЯМР (СОСІз 400МГц) 6; 1,5- їй з5 «АЖ 1,75 (м, НУ), 1,8-1,95 (м, 5Н), ща 2,05 (дд, 1Н), 2,4-2,5 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,20-3,3 (м, 2Н), 3,35-3,4 (м, 2Н), би (ше, ч с 7 ІН» ти (д, 2Н), 7,2 (д, 2Н). що щ НРМС: пух 396 (МН). ВРМС т/г 3961943 (СхНяМО,Сі 47 необхідно 396,1936) І ч Приг 16 (В)-Ре АЖ ме | "Н ЯМР (СОСІ» 400МГц) 5: 0,8 (т,

Ф ЗН), 1,2-1,95 (м, 16Н), 2,3 (м, су 1Н), 2,55 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,7 о (с, ЗН), 5,7 (с, 1Н), 5,8 (д, 2Н), 71 " (д, 2Н). НРМС: ту 374 (М-Н).

ВРМС пту/г 376,2485 (СоеНзеМО,

Ф! необхідно 376,2482) т бо б5 еттєро 1701 17 | Приг17 (1)-Ме ОМе | "Н ЯМР (СОС 400МГц) 5: 1,18 й «АЖ (д, ЗН), 1,45-1,96 (м, 11Н), 2,08 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 5,67 (м, ц 1Н), 6,82 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н).

НРМС: ту/г 348 (МАН). 18 | Приг18 ОМе | "Н ЯМР (СОС; 400МГц) 5: 1,47 «АМЖЛХ (м, 2НУ, 1,73 (м, 4Н), 1,77-2,00 (м, 6Н), 2,31 (м, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 5,57 (м, 1Н), 6,82 (д, 2), 7,11 (д, 2Н).

НРМС: пу» 334 (МН). 19. | Приг 19 Н АД "Н ЯМР (СОС 400МГц) 6: 1,47 в сі ОЇ (м, 2Н), 1,73 (м, 4Н), 1,77-2,00 (м, о 6Н), 2,31 (м, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 5,57 (м, 13, 6,82 (д, 2Н)У, 7,11 (д, 2Н). о 7 НРМС: пп/х 338 (МАН"). о 201 Приг20 Н СГ НО ЯМР (СОС 400МГЦ) 5: 1,40- о «АЖ 1,98 (м, 12Н), 2,37 (т, 2Н), 2,58 З з (т, 2Н), 3,23 (к, 2Н), 5,57 (м, 1Н),: те 7,07 (д, 2Н), 7,20 (д, 2Н)3. НРМС: т/х 338 (МАН). «

Гл приги ус НЯМ? (СОС; 400Мгц) 5 1,46 7 г (м, 2Н), 1,66 (м, 4Н), 1,73-1,98 (м, б), 2,29 (т, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 3,26 (к, 2Н), 4,53 (т, і 2), 6,59 (м, 1Н), 6,70 (д, 1Н), й 6,90 (д, 1Н), 7,01 (с, 1Н). Тпл. с» 94,5-97,0 90 НРМС: луг 346 о (МАН"). Анал. розраховано С, й 68,50; НН, 7,78; М, 201. ря СгоНУМО.0,25Н20 необхідно С, о 68,65: Н, 7,92; М, 4,0095 ко бо б5 ереєртю Г я я 2 ЛО 22 | Приг22 | (5)-метокси- ООН ЯМе (СОС 400МГЦ) 6: 1,5- й етил «АЖ 1,7 (м, НУ, 1,75-1,95 (м, 5Н), 2,05 (дд, 1Н), 2,4-2,5 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,20-3,3 (м, 10 2), 3,35-3,4 (м, 2Н), 6,1 (ше, 1Н), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (д, 2Н). Тлл, 75-77 "0 НРМС: т/х 394 (М-Н). 23 | Приг23 (5)-метокси- «АЛ "Я ЯМР (СОСІз 400МГЦ) б: 1,4- етил 2,1 (м, 14Н), 2,45 (м, 1Н), 2,55 (м, 2Н), 3,2 (с, ЗН), 3,25 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 5,9 (шс, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 7 (м, 2Н), 10,4 (шс, 1Н). НРМС: ту/г 378 (М-НУ). (0до 20,4 (ЕН, с в 1). ВРМС т/г 380,2232 о (СгоНзаМО» необхідно 380,2225).

Анал. розраховано С, 63,73; Н, з 7,92; М, 4,11, СаНюМмОзРО,57НО о необхідно С, 63,62; Н, 8,04; М, о 3,829 Ф 24 | Приг24 | (5)-метокси- Ме | ЯМР (СОС 400МГгц) 8 1,-| М етил «АЖ 1,70 (м, 8Н), 1,80-2,05 (м, 6Н), - 2,4-2,5 (м, ТН), 2,6 (т, 2Н), 32 (с, зн), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,4 (т, 2Н), « с 70 3,8 (с, ЗН), 5,8 (шс, 1Н), 6,8 (д, а «з 2Н), 74 (д, 2Н). НРМС: пух 390 (МАН). (одо -0,01 (ЕН, с 1,87). 4 ВРМС пт/х 392,2425 (СееНааМО5 м необхідно 392,2432) о о 50 «2 (Ф. ко бо б5 ереєртю 167 дян 25 | Приг25 | (5)-метокси- "'Н ЯМР (СОС: 400МГЦ) 5: 1,41- й етил 2,06 (м, 14Н), 2,43-2,60 (м, 2Н), 2,57 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 3,33 (с,

ЗН), 3,24-3,4 (м, 4Н), 4,53 (т, 2Н), то 5,80 (ше, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,88 (д, 1), 7,0 (с, 1Н). НРМС: пу 402 (М-НУ. (сдо 0,00 (ЕОН, с 0,93). Анал. розраховано б, 86,85; НН, 8,24; М, 3,35.

СоНаєМО5О,5Н»О необхідно С, уй 66,97; Н, 8,31; М, 3,4095 26 | Приг26 "НЯМР (СОСІ», 400МГц) 5: 1,13- 2. 11,98 (м, ТОН), 2,16-2,28 (м, 4Н), й «АЖ 2,79-3,03 (м, 4Н), 5,60 (шс, 1Н), о 8,88 (д. 1Н), 7,40 (д, 18), 7,57 (д, 13, 8,08 (д, 1), 8,17 (д, 1Н), 8,86 (д, 1Н). НРМС: ЕС: пу? 353 о то (М-Н). со 27 | Приг27 | метоксиєтил мес "Н ЯМе (СОсСІ5, 200МГц) 6: 1,20 і-й -АЖХС (м,2Н),1,60(м, 8), 180(т,2Н). 00 1,90 (м, ЗН), 2,50 (м, 1Н), 2,0 (т, - 2Н), 3,20 (м, 5Н), 3,20 (м, 2, 3,80 (с, ЗН), 6,00 (ше, 1), 6,90 « (м, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 7,20 (д, 2Н). о с НРМС: ЕС" пух 392 (МН). г» ВРМС: пух 392,2431. (СзНазМО» 15 необхідно 3922422) -

Сг»

Ф о 50 о (Ф) т бо б5 пе пек | А Ї7711дан111 й 28 | Приг28 | метоксиетил "НЯМР (СОСІз, 400МГц) 5: 1,30

Ме | (м, 28), 1,40-1,70 (м, ЄН), 1,80 (м, -АДХ 28), 1,90-2,10 (м, ЗН), 2,30 (с,

ЗН), 2,42 (м, 2Н), 2,60 (т, 2Н), т 3,20(с, ЗН), 3,30 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 5,85 (ше, 1Н), 7,15 (ше, 4Н).

ЯРМО: ЕС" от/» 376 (МН).

ВРМС т/г2 376,2484. (СггНізічОХ необхідно 376,2483).

Приг29 | метоксиеєтил "НЯМ (СОС, 400 МГц) 8: 1,60 «АД (м, 8Н), 1,90(м, 4Н), 2,00 (м, 2Н),

Ова | 2,50 (м, 1Н), 2,60 (т, 2Н), 3,20 (м,

БН), 3,30 (Кк, 2Н), 5,00 (с, 2Н), в 5,80 (ше, 1Н), 6,90 (м, ЗН), 7,20 о (т, 2Н), 7,40 (м, 5Н). НРМС: ЕС" 468 (МЕНЯ),

Зо Приг 30 | метоксиетил ІНяЯМе (СОС, 400МГу) 8: 1,43- («в) 7 | -АДЇ 1,76 (м, 1ОН), 1,80-2,15 (м, 4Н), Фо

ОМе | 2,50 (м, 1Н), 2,60 (т, 2Н), 3,25 (с, і-й

ЗН), 3,30 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), З 3,78 (д, 2Н), 4,01. (т, 1Н), 5,75- -

БОБ (шм, 1Н), 6,10-6,45 (шм, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н), « 7,18 (м, 1). НРМС: ЕС" 392,2 2 с (Ман). г» Приг 31 метоксиетил НЯМР (СОС, 400МГц) 1,50- в ду" 1,70 (м, 8Н), 2,00 (м, ЗН), 2,10 - (дд, 1), 2,30 (м, 1Н), 2,60 (т, е 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН),

Ф 3,40 (к, 2Н), 3,8 (д, 6Н), 6,10 (ше, о) 70 1н), 6,30 (шд, 2Н), 7,00 (д, 1Н). с Й НРМС: ЕС" 422,3 (МН). Анал. розраховано С 65,16; НМ 8,46; М 52 3,1796. (С»зНаєМОв Необхідно: С і) 65,53; Н 8,36; М 3,329) о бо б5 тертя я 2 1 ж 6 дно 020207 32 | Приг 32 (5)- НЯМР (СОС, ЗО0МГц) 1,50- й метоксиетил вашої 1,78 (м, 12Н), 1,91-2,13 (м, 4Н),

Оме |1,48-1,62 (м, ЗН), 3,20-3,47 (м, 7Н), 3,80 (с, ЗН), 5,82 (т, 18), то 6,83 (д, 2Н), 7,10 (д, 2Н). НРМС:

ТС" пуг 406 (МН). 33 Ї Приг 33 н "НЯМР (СОСІ;, 400МГц) 5: 1,40 (м, 2Н), 1,55 (м, АН), 1,80 (м, 4Н), 8 1,90 (м, 2Н), 2,2 (м, 2Н), З (т, 2Н), 3,3 (Кк, 28), 5,60 (ше, 1Н), ух 7,25 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,45 (м, ?Н), 7,70 (д, 1), 7,80 (д, 1Н), 7.95 (д, 18). НРМС: ЕСту» 352 й (М-Н), 705 (2М-Н). с 34 | Приг 34 'НЯМР (СОСІз, 400МГЦ) 6: 1,40 щі (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 1,70-1,90 (м, з 6Н), 2,20 (м, 2Н), 2,80 (т, 2Н), о 3,30 (к, 2Н), 5,60 (шс, 1Н), 7,25 о (д, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,55 (с, ІН), ї-о 7,70 (м, ЗН). НРМС: ЕСпух 352 т | (м-н), 705 (2М-Н). ї- 35 | Приг 35 (5)- "НЯМР (СО300, З00МГи) 5: 1,45- метоксиетил КЕ 1,88 (м, 8), 2,0-2,12 (м, ЗН), « с то АЛ, 2,45 (с, 1Н), 2,65 (т, 2Н), 3.20 (т, - г 2), 325 (с, ЗН), 3,35 (т, 2Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,35 (д, 1).

НРМС: ЕСтп/ 412 (М-Н). СНМ: т 0,15 СН.

Сг»

Ф о 50 «2 (Ф. ко бо б5

Гран 71111111 (5)- "НЯМР (СОС, 400МГу) 5: 1,45- й метоксиетил ОЇ | 1,70 (м, 1ОН), 1,75-1,83 (м, 1Н),

АЖ 1,85-1,96 (м, ЗН), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,43-2,52 (м, 1Н), 2,57 (т, то 2Н), 3,21 (с, ЗН), 3,35 (ше, 2Н), 5,80 (шс, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,23-7,30 (м, 1Н). НРМС:

ЕС" т/х 436 (МаМа). Знайдено:

С, 59,36, 59,17; Н, 7,30, 7,27; М, 2,68, 2,659. Необхідно: С, 58,96;

Н, 7,46; М, 3,03 (М 5 0,29 пентан 011 ТФО -- 0,80 вода) 37 | Приг 37 (53- АСУ "НЯМР (СО2ОБ, 400МГц) 5: 1,25 с метоксиетил (м, 1Н), 1,40-1,82 (м, 11Н), 2,0 (м, о зн), 2,38 (с, 1Н), 2,60 (т, 2Н), 3,08-3,18 (м, 7Н), 5,46 (ше, 1Н),

ОП вНЕ :

ЕС тух 396 (М-Н). СНМ: 0,36 о снсьовно ій з5 38 | Приг 38 «АЖ "НЯМР (СО5ОБ, 400МРц) 6: 1,23 к (д, 2Н), 1,32-1,45 (м, 4Н), 1,72 (т, 2), 1,81 (т, 2Н), 1,93 (м, 2Н), « й 2,16 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 345 (т, - с 2Н), 6,77 (м, 2Н), 7,08 (т, 1Н). хз» НРМО: ЕСтту 338 (М.Н). СНМ: 0,51 СНоСь «71739 | Приг39 Н Є НЯМР (СОзО0, 400МГу) 5: 1,45 т» са (м, 2Н), 1,51-1,65 (м, 4Н), 1,75 (т,

Ф 2Н), 1,80 (т, 28), 1,95 (м, 2Н), 00 2,15 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 3,18 (т, о 2), 6,85-7,95 (м, ЗН). НРМС: ЕС " пух 338 (М.Н). СНМ: 0,068 НО (Ф. ко бо б5 пер пек | Я рдені 1117

Приг 40 "НЯМР (СОзО0, 400МГц) 6: 1,47 й ОС, | (м, 2Н), 1,52-1,69 (м, 4Н), 1,75 (т, «АЖ 2Н), 1,88 (т, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), то 7,1 (д, 2Н), 7,23 (д, 2Н), 7,68 (шс, 18). НРМС: ЕСтух 386 (М-Н). сНнМм: ом но : 41. | Приг 41 (5)- - Ї "НЯМР (СОСІ», ЗО0МГц) 6: 1,40- метоксиетил " же 2,80 (м, 12Н), 2,18-2,43 (м, 2Н), 2,90-3,08 (м, 2Н), 3,18-3,50 (м, 7), 6,18 (с, 1), 7,20-7,31 (м, 2Н), 7,77 (т,1Н), 8,50(д, 1). С 42 Приг42 "НЯМР (СОС, 400МГц) 8: 1,35- -АДЮ 1,43 (м, 2Н), 1,55-1,85 (м, 4Н), о 1,66-1,90 (м, 6Н), 1,97-2,05 (м, 2), 2,20-2,29 (м, 2Н), 2,58 (т, зо 2Н), 2,80-2,90 (м, 4Н), 3,24-3,30 о (м, 2Н), 5,49 (ше, 1Н), 6,90 (д, о 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н). їй

НРМС: ЕС от/; 342 (М-Н). -

Знайдено: С, 7371, 73,77; Н, 908, 9,18; М, 3,36, 3,36.

Необхідно: С, 73,81; Н, 95,06; М, ч 7 3,75 (М з 0,06 Ес ж 0,34 що їз» пентан) 43 | Приг 43 (5)- "НЯМР (СОС, З00МГу) 5: 1,50- - 45 метоксиетил АЖ 2,12 (м, 14Н), 2,48-2,62 (м, ЗН), гч о7 | 323-347 (м, 7Н), 425 (с, ЗН), о Б,77 (т, 1Н), 6,65-6,75 (м, 2Н), с) 6,81 (д, 2Н). НРМС: ТС" пух 420 о (Ман). (Ф) ко бо б5 ле пр! дан 7

Й 44 | Приг 44 (5)- "НЯМР (СОСІз, З0ОМГу) 5: 1,37- метоксиетил со 2,02 (м, 14Н), 2,40-2,51 (м, 1Н), 2,68-2,83 (к, 2Н), 3,23-3,50 (м, 7Н), 5,61 (с, 1), 7,22-7,38 (м, 7 ЗН), 7,67-7,90 (м, ЗН), 8,72. (д, 45 | Приг 45 "НЯМР (С500, 400МГ) 5: 1,42- то бо 1,51 (м, 2Н), 1,55-1,68 (м, 4Н), -АДЕ 1,72-1,79 (м, 2Н), 1,83-1,90 (м, 2Н), 1,98-2,05 (м, 2Н), 2,17 (т, 2), 2,55 (т, 28), 3,17 (т, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н). НРМС:

ЕС ту: 380 (М-Н). Знайдено: С, дв Б7,Б2, 57,59; Н, 6,65, 6,66; М, о 3,37, 3,35. Необхідно: С, 57,19;

Н, 6,58; М, 3,58 (М -- 0,13 пентан) й Приг 46 "НЯМР (СОС, 400МГц) 5: 1,41- о

Ме | 1,55 (м, 2Н), 1,57-1,73 (м, 4Н), о па; 1,82-2,00 (м, 6Н), 2,33 (т, 2Н), їй 2,78 (т, 2Н), 3,33 (к, 28), 4,07 (с, щі ЗН), 5,59 (т, 1Н); 7,22-7,36 (м, М

НУ, 7,51 (с, 18), 7,91 (с, 1Н). 47 | Пригб7 "НЯМР (СОС, 400МГц) 8: 1,45- ч с 70 АД 1,52 (м, 2Н), 1,58-1,65 (м, 4Н), - г 1,75-1,90 (м, 4Н), 1,93-1,95 (м, 2Н), 225-229 (м, 2Н), 2,66 (т, 47 2Н), 3,22-3,30 (м, 2Н), 5,67 (шс, в ІНУ 727 (д, 2Н), 7,51 (д,2Н). ЕС" о т/х 327 (М-Н). Знайдено: С, сю БВ,78, 58,89; Н, 8,96, 6,96; М, о 6,40, 6,41. Необхідно: С, 58,57; й Н, 6,58; М, 6,80 (М 4 1,17 вод -- й 0,55 ТФО). (Ф. ко бо б5 яр кт 1726611 дво 02020700

Й 48 | Приг47 "НЯМР (СОС, 400МГц) 6: 1,49

АД (м, 2), 1,65 (м, 4Н), 1,90 (м, 6Н), 2,30 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 3,35 (к, 2Н), 4,27 (с, ЗН), 5,63 (ше, 1Н), то 7,23 (д, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,87 (с, 1Н). НРМС: пуг 358 (Мен), ТС. '

Приг 48 Н "НЯМР (СОСІ», 400МГц) 8: 1,40- о. |,53 (м, 2Н), 1,74-2,03 (м, 12Н), «АЖ 2,28 (т, 2Н), 2,56 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н),

Б,Б6 (шс, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н). НРМС: іпу/х зв 358 (МАН) ЕС. - Анал. о розраховано С, 69,81; Н, 8,09; М, 3,895. С23НоМО.; необхідно С, 70,17; Н, 8,13; М, 3,9095. о 7 5О | Приг 49 ТНЯМР (СОС, 400МГЦ) 5: 1,37- со

АД 1,45 (м, 2Н), 1,56-1,59 (м, 4Н), ке; 1,73-1,90 (м, 6), 2,23 (т, 2Н), т 2,40 (с, ЗН), 2,55 (т, 2Н), 3,24 (дт, в 2Н), 5,60 (ше, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 7.14 (д, 2Н).). НРМС: пух 348 (М- «

Н), ЕС. Анал. розраховано С, ш с 63,68; НН, 7,66; М, 3,675. :» СтеНг/МОз5е0,09 ТФО необхідно й С,ва04;Н, 79: М, Я. - Приг 50 "НЯМР (СОСІв, 400МГц) 5: 1,20 їх о | (д, ЗН), 1,40 (м, 2Н), 1,50-1,90 (м, б 9, 1ОН), 2,20 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), й ге ВІКИ с й 1Н), 4,50 (т, 2Н), 5,50 (шс, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,90 (д, 18), 7,0 (с, 1). НРМС: пух 358 (М-Н), ЕС. (Ф) т бо б5 ері я ро орної 02027022 52 | Приг 51 Н "НЯМР (СОСЬ, 400МГЦ) 6: 1,10 й О, | (д, ЗН), 1,40 (м, 2Н), 1,60 (м, ЄМ), ки 1,90 (м, 4Н), 2,30 (м, 2Н), 2,50 (т,

Ме 2Н), 310 (т, 2Н), 4,00 (м, 1Н), то 4,50 (т, 2Н), 5,40 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н).

НРМС: пух 358 (М-Н), ЕС. ї5 53 | Приг 52 (5)- "НЯМР (СОС, 400МГи) 5: 1,45- метоксиетил ЗМе 1,64 (м, 8Н), 1,78-1,94 (м, бН), «АЖ 2,41 (с, ЗН), 2,45-2,50 (м, 1Н), р 2,58 (т, 2Н), 3,22-3,27 (м, 5Н), 3,32-3,37 (м, 2), 5,72 (ше, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 7,15 (д, 28). НРМС: в т/2 406 (МАН), ЕС. Анал. о розраховано С, 65,02; Н, 8,54; М, 2,8795. СоНазіМО.50,26 ЕЮАс необхідно С, 64,64; Н, 8,46; М, ав) 7 3,169. со 54 | Приг 53 Н "НЯМР (СОС, 400МГц) 5: 1,43- ї-оі

ИЙ 1,53 (м, ЗН), 1,58-1,69 (м, 8Н), т 35 1,70-1,82 (м, 1Н), 1,83-2,01 (м, ге 4Н), 2,28 (т, 2), 3,33 (т, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 4,60 (т, « 40 1Н), 5,70 (ше, 1Н), 6,78 (Дд, 1Н), 2 ін 6,88 (т, 1Н), 7,11 (т, 19), 7,18 (дд, з» ІН). НРМС: пух 330 (М-Н) ЕС" 332 МН" 354 ММа" ЕС". Аная. і розраховано С, 69,81; Н, 8,09; М, ве 3,8895. С»іНаоМО необхідно С,

Ф 70,17; Н, 8,13; М, 3,905. о 50 «2 (Ф. ко бо б5 пер пек | АГ рдан111 ; БВ | Приг 54 (5)- "НЯМР (СОСІ», 40ОМГу) 6: 1,47- метоксиетил 1,70 (м, 8Н), 1,73-1,79 (м, 2Н),

КА, 1,94-2,06 (м, 5Н), 2,45-2,51 (м, о 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,15-3,18 (м, то 4Н3, 3,23 (с, ЗН), 3,33-3,36 (м, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 6,26 (шс, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,02 (д, 1). НРМС: т/» 402 (М.Н),

ЕС Анал. розраховано С, 66,36; н, 8,20; М, 3,299,

СозНазічО5е0,147ФО необхідно С, 66,66; Н, 7,96; М, 3,3495. 56 | Приг 55 (5)- "НЯМР (СОС, 400МГц) 5: 1,50- дв метоксиетил Ме о 1,70 (м, 6Н), 1,80 (т, 2Н), 1,90- о до 2,05 (м, 5Н), 2,20 /с, ЗН), 2,50 (м, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), з 3,30 (м, 58), 340(м,2н)аБО(Т, 2Н), 5,80 (шс, ІН), 670 (с, 6,85 (с, 1Н). НРМС: пуг 432 (МА! 0

Н), ЕС. з і - 57 | Приг 56 (5)- "НЯМР (СОС, 400МГЦ) 6: 1,43- метоксиетокси о (2,06 (м, 12Н), 2,57 (т, 2Н), 2,53 метил «АЖ (шм, 1), 3,18 (т, 2Н), 8,27 (Кк, ч с 70 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,44-3,53 (м, - з ЗН), 3,58 (т, 2Н), 3,64 (шт, 1Н), 4,53 (т, 2Н), 5,90 (ше, 18), 6,68 4? (д, 18), 6,89 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н). ч НРМС: пух 432 (М.Н), ЕС. Анал.

Ф розраховано С, 64,90; Н, 8,16; М, сю 70 2,9995. СоаНаМОв»0,5НоО о необхідно С, 65,14; Н, 820; М, й 31695. (Ф) ко бо б5 перерв 00100000

БВ | Приг57 (353- "НЯМР (СОС, 400МГц) 8: 1,42 метоксиетокси - АДМ (с, 6Н), 1,47-1,67 (м, 7), 1,76- метил 1,86 (м, 4Н), 2,04 (дд, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 2,59-2,65 (м, 1Н), 2,94 (с, то 2), 3,23-3,28 (м, 2Н), 3,32 (с,

ЗН), 3,46-3,50 (м, ЗН), 3,55-3,62 (м, ЗН), 6,00 (шс, 1Н), 6,60 (д, 75 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,92 (с, ін).

НРМС: пу 460 (М-Н), ЕС Анал. розраховано С, 56,62; Н, 6,93; М,

М. 2,4195. СеНеМОве,2 ТФО необхідно С, 57,00: Н, 6,77; М, 2,3495. Щ 59 | Приг58 | (А)-метил "НЯМР (СОС, 400МГц) 5: 1,08 сч щі АД (с, ЗН), 1,42-1,76 (м, 7Н), 1,80 (т, 6) о Я он), 1,88-2,0 (м, 28), 210 (м, 1), 2,45 (м, 18), 2,60 (т, 2Н), о 3,28 (м, 2Н), 5,80 (шс, 1Н), 6,82- с 692 (м, 2), 6,95 (дд, 1Н). с

НРМС: пух 396 (М-Н) ЕС 398 «

МН 420 ММа"- ЕС. Анал. ча . розраховано С, 55,84; Н, 6,20; М, 30195. СоНобЕо МО» « ю е1н20г0,21СНоСі» необхідно С, - с 56,03; Н, 6,38; М, 3,295,

Із» Приг 59 (5)- о 1 'НЯМР (СОСіз, ЗО0МГц) 5: 1,20 метоксиетил кА (д, ЗН), 1,40-1,85 (м, 12Н), 1,95 а Ме (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), з» 3,05 (м, 1Н), 3,15 (т, 2Н), 3,25 (с,

Ф ЗН), 3,30 (м, ЗН), 4,50 (т, 2Н), су 20 5,60 (ше, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,90 о І (д, 1), 7,00 (с, 1Н). НРМС: пух 416 (М-Н), ЕС. (Ф)

По) бо б5 -А1-

ертего я 122 56600 (йно 02020000 й Приг 60 (85)- "НЯМР (СОС, З00МГу) б: 1,50- метоксиетил Ме О011,70 (м, 8Н), 1,75 (т, 2Н), 1,90-

АЮ 2,10 (м, 4Н), 2,21 (с, ЗН), 2,50 (м, 1), 2,60 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 7 3,30 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 4,50 (м, 2Н), 5,80 (ше, 1Н), 6,60 (с, ІН), 6,95 (с, 1Н). НРМС: ту» 416 (М- то Н), ЕС.

Приг 61 (8)- "НЯМР (СОС, ЗООМГц) 6: 1,50 метоксиетокси СІ | (м, 2Н), 1,60-2,00 (м, 108), 2,60 метил -АДТ (м, ЗН), 3,20 (т, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,45 (м, ЗН), 3,55 (м, 2Н), 3,60 (м, 1н), 6,0 (ше, 1), 7,02 (д, 2Н), сч 7.19 (д, 2Н). НРМС: пу 424 (М- о

Н), ЕС. 63 | Пригб2 (5)- о | НЯМР (СОС, 400МГу) 5: 1,3 (с, о зо метоксиетил ках вну але (мі он, (тан!

Ме 1,93 (м, 20), 2,42 (м, їн), ЗИ7(М| о 4Н), 3,3 (с, ЗН), 3,38 (м, 2Н), 4,55 - з (т, 2), 5,5 (ше, 1Н), 6,7 (д, 1Н),. Кк 7 (д, 1н), 7,2 (с, 18). НРМС: М-

ШИ «

Й Приг 63 (83- "НЯМР (СОС, ЗООМГЦ) 5: 1,40- - с метоксиетил СО | 2,23 (м, 15Н), 2,43-2,63 (м, 1Н), хз» у 2,80-2,95 (м, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,03-3,57 (м, ЗН), 3,60-3,83 (м, щі І но 2Н), 5,99 (ш с, 1Н), 7,19 (д, 2Н), ї» 7,30 (д, 2Н). НРМС: МАН, 426.

Ф (те) су 70 Приг 64 (8)- І! Г"НЯМР (СОС, З0ОМГЦ) 5: 1,17-

Ге) метоксиетил 2,17 (м, 17Н), 2,40-2,58 (м, 1Н),

Й о 2,98-3,57 (м, 7Н), 3,81-3,77 (м, 2Н), 5,93 (ш с, 1Н), 7,20-7,43 (м, (Ф. АН). НРМС: МАН, 440. (ТС) ко бо б5 -дД2-

ер ле р 00000000

Приг 65 (5)- "НЯМР (СОСіз, З00МГц) 6: 1,40- метоксиетил АЖ 2,18 (м, 16Н), 2.43-2,68 (м, ЗН), со 18,30 (с, ЗН), 3,26-3,48 (м, 2), 3,88 (с, ЗН), 5,83 (шс, 1Н), 6,83 то (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н).

Анал. розраховано С, 60,01; Н, 7,60; М, 3,006.

СоНазосіМО5»0,75Н50 необхідно

С, 60,13; Н, 7,68; М, 3,1995. 67 ) Приг 66 (5)- "НЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,42 метоксиетил АД» (д, ЗН), 1,45-1,66 (ВН), 1,74-1,80 (м, 2Н), 1,82-1,95 (м, ЗН), 1,97- 2,02 (1Н), 2,42-2,55 (м, ЗН), 2,75 (дд, 1Н), 3,20-3,27 (м, ОН), 3,31» с 3,36 (м, 2Н), 4,80-4,87 (м, 1), о 5,77 (ше, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,93 (с, 1Н). НРМС: М 5. о

Ма, 440. (ЕС. со (Се)

Альтернативно Приклад 22 можна одержати наступним чином: (25)-2-Ц1-(113-(4-Хлорфеніл)пропіл|Іаміно)їкарбоніл)уциклопентил|метил)-метоксибутанова кислота З

До розчину продукту Приготування 22 (9,6г, 21,2ммоль) в дихлорметані (52мл) додавали трифтороцтову - кислоту (16,3мл, 212ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 3,75 годин в атмосфері Мо. Потім до реакції додавали водний розчин карбонату натрію (дбБмл 1095 ваг/об розчину) при перемішуванні до рН водного шару між рна і 3. Шари розділяли і органічний шар екстрагували водним розчином « карбонатом натрію (2х20мл 1095 ваг/об розчину). Водні шари об'єднували і потім додавали насичений водний розчин хлориду натрію (8Омл), після чого 2-бутанон (40мл). Шари розділяли і водний шар знову екстрагували - с 2-бутаноном (2х5Омл). Об'єднані органічні розчини потім сушили азеотропною перегонкою при атмосферному "з тиску до об'єму 7Омл внаслідок чого відбувалась кристалізація і суміш розводили 2-бутаноном (7Омл). Продукт " потім збирали фільтруванням і сушили при 502 протягом 65 годин у вакуумі одержуючи неочищену натрієву сіль вказаної в заголовку сполуки як білу тверду речовину (5,76бг), що потім очищали кристалізацією як показано далі. До неочищеного продукту додавали етилацетат (87мл) і етанол (1Змл) і нерозчинний матеріал, і що залишився, видаляли фільтруванням. Етанол потім видаляли азеотропною перегонкою при атмосферному їз тиску (видаляючи 11Омл розчинника) і заміняли етилацетатом (145мл) внаслідок чого відбувалась кристалізація.

Одержаний кристалічний продукт збирали фільтруванням у вакуумі одержуючи чисту натрієву сіль вказаного в іа заголовку продукту як білу кристалічну речовину (4,51г, 10,8ммоль, 5195); Тпл. (етилацетат) 214-2162С; "Н ЯМР 2) 20 (ДМСО-а5 ЗООМГц) 5: 1,26-1,58 (м, 8Н), 1,62-1,74 (м, ЗН), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,91-2,07 (м, ЗН), 2,57 (т, о 2Н), 3,03 (к, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 3,13-3,27 (м, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 9,16 (т, ш, 1Н); НРМСО (ЕС негативна); 789 (2М-НІ(29СІ), 394. МАНІ (29СІ). Для аналітичних цілей одержували вказаний в заголовку продукт (тобто вільну кислоту) шляхом розчинення цієї натрієвої солі у воді, підкислення 5М хлорводневою кислотою і ря екстрагування дихлорметаном. Видалення розчинника проводили шляхом продування азоту одержуючи зразок вказаного в заголовку продукту; "НН ЯМР (ДМСО-ав ЗООМГц) 5: 1,22-1,80 (м, 11), 1,81-1,96 (м, 2Н), (Ф. 1,96-2,08 (м, 1Н), 2,93-2,27 (м, 1Н), 2,53 (т, 2Н), 3,03 (к, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 3,16-3,25 (м, 2Н), 7,20 (д, ко 2Н), 7,30 (д, 2Н), 7,51 (т, 1); НРМС (ЕС негативна); 78912М-НІ(25СІ), 394 |М-НІ(З9СІ); ВЕРХ (колонка: СпігаІРак

АЗ (2550,4бсм); рухома фаза: гексан/РА/оцтова кислота (95/5/0,506/о06/06); швидкість потоку: 1,Омл/хв.; бо температура: кімнатна; об'єм, що вводиться: 20мкл; детектування: УФ 22Онм; Концентрація зразка: 1,Омг/мл одержували у рухомій фазі) Час утримання: неосновний енантіомер 11, 4хв. (5,790), основний енантіомер 14,3хв. (94,396).

Натрієві солі Прикладу 22 а) Моногідрат 65 До натрієвої солі Приклад 22 (200мг) додавали до їмл 3,995 води в ізопропанолі. Одержану суспензію перемішували протягом 12 днів після чого видаляли фільтруванням.

Продукт мав наступні піки в ПРГ. ми 17800798 вм 023200зовв; т о зав | 132 то2тз 005000 оввмо 0002990 з3я50м ів ввіз | 69 ит ма 000овеве00от2 | зеои115 ляюв |за 111

Диференційну скануючу калориметрію (ДСК) проводили використовуючи пристрій Регкіп ЕІтег 0О50-7 споряджений автоматичним змінником зразків. Приблизно Змг зразку акуратно зважували в 50 мікролітровій с гр; алюмінієвій чашці і закривали зажимаючи перфорованою кришкою. Зразки нагрівали із швидкістю 202С/хвилину в інтервалі від 402 до 3009 в потоці азоту. Дегідрування мало місце в інтервалі від 50 до 15090 і повне о розплавлення відбувалось в інтервалі від 212 до 2252. Спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, що температура плавлення може виходити за межі цього інтервалу внаслідок домішок зразка. б) Безводна сіль (ав)

Натрієва сіль Прикладу 22 мала наступні піки в ПРГ. со

Ф ій зв тв 00вв60000лвві00овво0 мл» зе золі м « з я с їз» - Приготування їх Приготування 1 трет-Бутил 4-метокси-2-(1-(113-(4-метоксифеніл)пропілІаміно)їкарбоніл)-циклопентил|метил)бутаноат (22)

Фо 2 Ме. (42) й ме

Ф) ю Ме 0 . 60

Ме о

Продукт Приготування 68 (325мг, 1,08ммоль), продукт Приготування 73 (178мг, 1,08ммоль), НОВІ (14бмг, 65 1,0в8ммоль), МУЗСОІ (207мг, 1,08ммоль) і триетиламін (0,Змл, 2,1бммоль) перемішували разом в дихлорметані (бмл) при кімнатній температурі протягом 14 годин. Реакційну суміш розводили дихлорметаном (1Омл) і промивали водою (2х20мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи дихлорметан, лотім 99:1 дихлорметангметанол, потім 98:22 дихлорметан:метанол (К; 0,2) одержуючи продукт як жовте масло (267мг, О,бммоль);

ТН ЯМР (СОСІз 400мгц) 8: 1,4 (с, 9Н), 1,6 (м, 5Н), 1,8 (м, 4Н), 2,0 (м, 1), 2,3 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,2 (с, ЗН), 3,3 (м, 2Н), 3,7 (с, ЗН), 5,7 (т, 1Н), 6,8 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н); НРМС: т/з 448 (М-Н7).

Наступні Приклади формули (Ма), тобто, сполуки загальної формули ІМ, де ргої є трет-бутилом, одержували за способами подібними Приготуванню 1, з вказаних попередників (дивіться Таблицю 2). в!

Ме 0 о (Ма)

ТАБЛИЦЯ 2

Приг Прек. Прек. аміну -Х-У Аналітичні Дані - 2 Тригб8 | Придбали У | метоксиєтил бме |"Н ЯМР (СОС 400 МЕН) 6: 1,4 (с, ЗН), 1,520 (м,

ІСМ ки 16Н), 2,3 (м, 1), 2,6 (т, 2Н), 32 (д, ЗН), 3,3 (т ЗН),

Віотедісвів Ме 3,7 (с, ЗН), 4,0 (м, 1Н), 5,5 (нс, 1Н), 6,8 (д, 2Н), 7

Іпе (д, 2Н). НРМС: пух 462 (М-Н"). сч

З Приг 68 Приг 120 метоксиетил й "Н ЯМР (СОС 400МГуЦ) 5: 1,4-1,45 (м, 108), 1,5-1,7 ро (м, бН), 1,7-1,8 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3-2,4 (м, о

Ме ІН), З (д, ЗН), 3,1-3,35 (м, ЗН), 3,9-4,0 (м, 2Н), 4,3- 4,4 (м, 1Н), 6,1-6,2 (м, 1Н), 6,8-6,9 (с, 2Н), 7,2 (т, 1Н), 7,8 ід, 1). | «в) 4 Приг 68 ЦЗ 4533655, | метоксиетил КОН ЯМР (СОС; 400МГЦ) 8: 1,4 (с, ЗНУ, 1,5 (м, 2), 1,6 с ! Приклад 7А -АЖУ (т 4Н), 1,7 (дд, ЗН), 1,8 (м, 2Н), 1,9 (м, ЗН), 2,3 (м, 1), 2,6 (т, 2Н), 31 (м, 1), 3,2 (с, ЗН), 3,3 (т, 2Н), 5,9 ісе) (м, 1Н), 6,9 (т, 2Н), 71 (т, 2Н). НРМС: туз 436 (МАН"). «г і -

Приг Прек. Прек. аміну -к-ї Аналітичні Дані 5 | Пригбв Придбали У | метоксиетип а "Я ЯМР (СОСІз 400МГц) 8: 1,4 (с, 9Н)У, 1,5-1,6 (м, «

Агагісн 10НУ, 1,7 (м, 2Н), 2,0 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), | Спетіса! 3,2 (с, БН), 3,3 (т, 2Н), 5,9 (ше, 1Н), 7,1 (м, ЗН), 7,2 (т, З с шо | М дллевеютя "з в Приг 68 Придбали у | метоксиетил - АЛ ТН ЯМР (СОС 400МГц) 5: 1,4 (с, 9Н), 1,45 (м, 2Н),

Аідгісн 1,6 (м, ВН), 1,8 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,2 (є,

Спетісаї ЗНА), 3,3 (м, 4Н), 3,8 (шс, 1Н), 7,1 (д, ЗН), 7.2 (д, 2Н). я Приг 68 Віоогд. Мей. | метоксиетил ОН ОТ Н ЯМР (СОС; 400МГу) 5: 1,4 (с, 1ОН), 1,6 (м, 1ОН), т» Спет., 19987, - АД 1,8 (м, 2Н), 2,9 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,2 (с, ЗН), 3,3 (м, о 5, 1675-83 АН), 5,7 (ше, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н). НРМС: туг 50 І 434 (МАН). о 8 Приг 68 Вісогд. Мей, | метоксиетил "Н'ЯМР (СОС 400МГц) 5: 1,5 (с, 9Н), 1,5-2,4 (м, еОЕЖ гою невеЕяех 5, 1875-83 7,3 (м. 2Н), 7,3 (м, 2Н). НРМС: ту 486 (М-Н"),

В Приг 68 Приг 74 метоксиетил БО ТН ЯМР (СОС 400МГц) 6: 1,2 (т, ЗН), 1,4 (с, 11Н), «АХ 1,6 (м. 9Н), 1,8 (м, ЗА), 1,9 (м, 2Н), 2,3 (к, 1Н), 2,6 (к,

І АН), 3,2 (с, ЗН), 3,3 (м, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 5,8 (ше, 1Н), о І 7.1 (с, 4Н). НРМС: пу/2 446 (М-Н"). іме) 60 б5 цлх чо5 (НН) 5023-45 . з'зе (й чну я (те ін) Убе-уз (й чну НЬКС: 1ада чо | є (йбазну 5-5 (й НУ БА (С 5НУ 35(с ЗНУ З'Бе: 9 ЦцЬм. 8 1ег редсо|мевікснвіМИ я ІН ль (СОС чобучіл) 9: я чо (г зону 1-50

УБ (й ЗНУ НЬЙС: илх че5 (ЙЖНІ ч015 (йбзну з'я-з'є (й НУ в'я (те ану мо (Ф 1Ну хЗ- 1аве" за(зоУ СІ чну в'я (й ни Б'є (г БНУ 35 (с ЗНУ 35-33 70 13 цбм. ев т йва буеш" | йезокснвіми І і о чиЬ (СОС чООйл) є: я (с ОН ге-5о (й чач (йно ез (тс ну ве (г ЗНУ Уубе (п ЗНО нь: шле в'є-В'я(и 5НУ 35 (Ж 5Н)У 3'з (с ЗНУ з'я-з'я (и НУ

Хепорюдся ще ен гу-еве (м Яну а-5'о (й ЗНУ 535 (й НУ 15 15 Цбм'беа фцбнчряим Ху мезоксмвіми о ІН щи (ССР Фооуйл) е: 14 (сб зону гезу (й (ФаНну уо (с з1н)У НЬМС: шлх чо (ИН 5НИ З'5 (с ЗНУ з'З(К5НУИ Я (5НУ ги ну ва 11 Цбмов | Он 3е мівзоКонеїни о; ІН чиЬ (СОС! чобинл) 9: 10 (с ен ге (ж зони 20 1Ну е(й зну моз (т Ну нь: шлх че5 (ЙНН,У

ЗНУ 35 (с ЗНУ З'зз (и Яну З'АВ (с ЗНУ ее (с . Ге-5оз (й І5НУ 55 (с ЗНУ 538 (й зн) 5'єд (г

Ццом. 68 цобм ле метоксмвіми диви в ОН МИ (СОС? ОО) о: 1 (с оНуУ че (ж 5НУ кесиоІМ Ге молі Ли |шжне| що! ож | 0000 же 1000

Приг Прек. Прек. аміну -Х-Х Аналітичні Дані 15 Приг 68 У, Мей. Сбет., | метоксиетил АД "Я ЯМР (СОС 40ОМГц) 5: 1,4 (с, 108), 1,5-2,05 (м, 1996, 39, 13Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,20- о 4942-51 3,35 (м, 4Н), 5,8 (ше, 1Н), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (д, 2Н). со

НРМС: ту» 452 (МАН).

Приг 71 Приг 73 (8)-пропіл ме птн яМе (СОСІз 400МГу) 5: 0,8 (т, ЗНУ, 1,2 (м, 6Н), 1,4 - «АЖ (с, 9Н), 1,4-1,9 (м, 10Н), 2,2 (м, 1Н), 2,5 (т, 2Н), 32 ї- (м, 2Н), 3,7 (с, ЗН), 5,6 (с, 1Н), 6,8 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н),

НРМС: пух 432 (М-Н)). 17 Приг 70 Приг 73 (В)-метил ОМе ТТН ЯМР (СОСЬ 400МГц) 5: 1,11 (т, ЗН), 1,38-2,10 (м, « с АЖ 21Н), 2,03 (м, 2), 2,33 (м, 1Н), 2,62 (т, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 5,73 (м, 1Н), 6,83 (д, 2Н), 712 (д, ші с 2н). хз» 18 | ЕР27423481, | Приг 73 н АД ТН ЯМ (СОС: 400МГу) 5: 1,43 (м, 9Н), 1,48 (м, 2Н),

Приклад 35 1,65 (м, 4Н), 1,83 (м, 4Н), 1,99 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 3,29 (к, 2Н), 3,8 (с, ЗНУ), 5,59 (м, 1Н), 6,84 (ден), ти ід, 2Н). їх 19 | ЕР274234ВІ, | У. Мед. Спет., "Я ЯМР (СОСІіз 400МГ) б: 1,38-1,50 (м, 11), 1,62 т» Приклад 35 1896, З9(20), АЖ (м, 4Н), 1,80 (м, 4Н), 1,94 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,59 б» 4017 (т, 28), 3,25 (к, 2Н), 5,61 (м, 1Н)), 7,03 (д, 18), 7,15 (м, я 50 зн). 62

Ф) ко бо 65

Приг Прек. Прек. аміну -к-у Аналітичні Дані

Че 20 | ЕР27423481, | У). Мед. Спепь, | Н т |ТН яЯМР (СОС 400МГц) 5: 1,61-1,78 (м, 11Н), 1,66 с Приклад 35 | 1996, 39, «АД (м, 4Н), 1,85 (м, 4Н), 2,00 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 2,63

І 4942-51 (т, 2Н), 3,29 (к, 2Н), 5,64 (м, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 7,26 (д, 2н). 81 1 ЕР274234Б81, | Приг 76 Н є ОО Я ЯМР (СОСІз 400МГц) 0: 1,35-1,45 (м, 11Н), 1,61

Прикпад 35 (м, 4Н), 1,78 (м, 4Н), 1,92 (м, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 2,53 то (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 3,24 (к, 2Н), 4,50 (т, 2Н), 5,53 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,98 (с, 1Н). 22 Приг 69 М. Мед. Спет., | (5)-метоксиетил Я ТТН ЯМР (СОС: 400МГц) 5: 1,4 (с, 10), 1,5-2,05 (м, 1998, 39, "99591 13Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,20- 4942-51 3,35 (м, ЯН), 5,8 (шс, 18), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (д, 2Н).

НРМС: т/; 452 (М-Н). (дю 00 (МеонН, с 0,35).

Анап. розраховано С, 65,95; Н, 8,66; М, 3,25.

СовНзвМО.Сі»0,18Н20О необхідно С, 65,95; Н, 8,49; М,

ЗОВ

23 Присб9 (05 4533655, ) (5)-метоксиетип ТН'ЯМР (СОСІз 400МЕц) б: 1,4 (с, ОН), 1,5-2,0 (м,

Приклад 7А - АД 14Н), 2,2 (м, 1Н), 2,5 (м, 2Н), 3,2 (в ЗН), 3,2-3,3 (м, й 4Н), 5,8 (шс, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 7,1 (м, 24). НРМС: пу 436 (МАН). ! с : - і о

Приг Прек. Прек. аміну -Х-У Аналітичні Дані ее днини 24 Пригб9 1 Приг 73 (8)-метоксиетип ме 1 НОЯМР (СОС 400Мгц) 5: 1,4 (с, Н), 1,5-2,0 (м,

Й -АЖДХ 15Н), 2,3 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,2 (с, ЗН), 32-33 (м, (ав)

ЗНУ, 3,3 (т, 2Н), 3,7 (с, ЗН), 5,7 (шс, 1Н), 6,8 (д, 2Н), с 7,0 (д, 28). НРМС: пух 448 (МАН). ВРМС пу 448,3048 (Сова МО; необхідно 448,3058) (се) 25 Приг 69 Приг 76 (5)-метоксивтил АЖ "Я ЯМ (СОСІз 400МГц) 8: 1,40 (с, 9Н), 1,50-2,03 (м, «І 16Н), 2,30-2,39 (м, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 3,24 325 (с, ЗН), 3,32 (т, 2Н), 2,57 (т, 2Н), 2Н), 5,78 (ше, 1Н), - 6,68 (д, 1Н), 6,90 (д, 18), 7,0 (с, ІН). НРМС: ух 460 (М-Н). ВРМО пуг 460,3064 (С57Н42МО5 необхідно 460,3057). « з 25 ГЕР274234В1, | Приг 99 Н ТНЯМР (СОС 400МГц) 5: 1,41 (с, 9Н), 1,23-1,78 (м, -о

Приклад 35 зв БН), 1,80-2,03 (м, 4Н), 2,07-2,28 (м, 4Н), 2,83 (дт, с НІ), 3,00 (шс, 2Н), 3,33 (к, 1Н), 5,63 (ше, 1Н), 7,37 ; т (дд, 1Н), 7,52-7,60 (м, 2Н), 8,03 (дд, 2Н), 8,84 (д, 1Н).

НРМС: ЕС" пух 411 (МАН). 27 Приг 68 Приг 82 метоксиетил ІНЯМР (СОС 400МГц) 5: 1,40 (с, 1ОН), 1,80 (м, ЄН), -і . жу 1,80 (м, 2Н), 2,01 (м, 4Н), 2,45 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,30 (с, ЗН), З,А1 (м, 2Н), те 4 5,ВБ (ше, 1Н), 6,90 (шм, 2Н), 7,10 (м, 28). НРМСО ЕС" о 50 І і)

Ф) ко 60 б5

Приг Прек. Прек. аміну -Х-У Аналітичні Дані ей 28 Приг 68 Приг 83 метоксиетил и "НЯМР (СОС А0ОМГ: 3) 6: 1,40 (с, 9Н), 1,60 (м, 4Н), -АМЖДЇ 1,80 (м, 4Н), 2,10 (м, 44), 2.31 (с, ЗН), 2,42 (м, 1Н),

І 2,60 (т, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 3,40 (м, 4Н), 5,81 (шс, 1Н), 7.10 (с, 4Н). 29 Приг 68 Приг 84 метоксиетил «АЖ "НЯМР (СОСІ 400МГц) 5: 1,61 (м, ТОН), 1,90 (м, 48),

ОВва | 2,01 (м, 2Н), 2,53 (м, 1Н), 2,60 (т, ЗН), 3,20 (м, 5Н), то 3,30 (к, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 5,80 (ше, 1Н), 6,90 (м, ЗН), 7,21 (т, 1Н), 7,40 (м, 5БН). НРМС: ЕС" ту/г 468 (МАННЯ). 30 Приг 68 Приг 85 метоксиетил Фу "НЯМР (СОС 400Мгц) 5: 1,40 (м, 1ОН), 1,60 (м, ЄН), 1,80 (м, 4Н), 2,01 (м, 2Н), 2,30 (м, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 3,30 (м, 2Н), 3,80 (д, ЗН), 5,91 (шс, 1Н), 6,21-6,39 (дд, 1Н), 6,72 (дд, 18), 6,90 (д, 1Н), 7,11 (к,

ТН). НРМО: ЕС" пу 448 (МАН). 31 Приг 68 Приг 86 метоксиетил Мео. ОМе /| "НЯМР (СОСІ» 400МГц) 6: 1,39 (с, 1ОН), 1,55-1,61 (м, «АД 4Н), 1,63-1,81 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 2,05 (дд, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 3,20 (к, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3,30 (т, 2Н), 3,78 гд, 6Н), 5,88 (інт, 1Н), 6,40 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н).

НРМС: ЕС" ті/г 478 (МН). з2 Приг 69 Приг і07 (5у-метоксиетил ту "НЯМ (СОС З00Мг цу) 6: 1,39-2,08 (254, м), 2,34 оме | (1Н, м), 2,57 (2Н, т), 3,20-3,28 (5Н, м), 3,33 (2Н, т), с з 3,78 (ЗН, с), 5,74 (1Н, м), 6,81 (2Н, д), 7,07 (2Н, д). Ге) "Приг Прек. Прек. аміну -х- Аналітичні Дані а п ПО 33 | ЕР27423481, | Приг 79 Н "НЯМР (СОС 400МГЦ) 5: 1.20 (с, 9Н), 1,60 (м, 4Н), со

Приклад 35 1,75 (м, 2Н), 1,80-2,00 (м, 6Н), 2,10 (м, 2Н), 3,05 (т,

І с 2Н), 3,30 (м, 2Н), 5,60 (с, 1), 7,25 (м, 1Н), 7,35 (м, ке, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,95 (д, «Е 1Н). НРМО: ЕС" пуг 410,2 (МНН).

Зо З4 | ЕР274234В1, | Приг 78 н Фе "НЯМР (СОСІв 400МГц) 8: 1,40 (с, 9Н), 4,42 (м, 2Н), т

Приклад 35 1,60 м, 4Н), 1,80 (м, 2Н), 1,90 (м, 4Н), 2,10 (м, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 3,30, (к, 2Н), 5,60 (шс, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,60 (с, 11), 7,75 (м, ЗН). НРМС: ЕС" « дю | пух 410,9 (МАН). - с 35 Приг 69 (5)-метоксиетил Фе "НЯМР (СОС 400МГц) 5: 1,4 (с, 9Н), 1,55-1,81 (м, . сі 1ЯН), 1,8-2,0 (м, ЗН), 2,35 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,21 и"? (с, ЗН), 3,22 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 5,82 (ше, 18), 7,0 (дд, 2Н), 7,18 (д, 1). НРМС: ЕС" плуг 471 (МАН). 6 Приг 69 Приг 94 (5)-метоксиетил а "НЯМР (СОС 400МГц) 8: 1,41 (с, 9Н), 1,55-2,06 (м, їз ЗН), 3,25-3,35 (м, 4Н), 5,81 (шс, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6.95 (д, 1Н), 7,22-7,24 (м, 1Н). НРМС: ТСП" ту 470

Ге) - ' - (Ману. й о 50 і)

Ф) ко 60 б5

Приг Прек. Прек. аміну -х-ї Аналітичні Дані

Премія 37 Приг 69 Приг 77 (5)-метоксиетил ій Е "НЯМР (СОСІз 400МГц) б: 1,4 (с, ЗНУ, 1,55-1,80 (м,

Й -АДХТ 11), 1,85-2,05 (м, ЗН), 2,36 (м, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 5,85 (ше, 1Н), 6,75 38 | ЕР27423481, | Приг 97 "НЯМР (СОСІів ЗО0МГЦ) 8: 1,41 (с, 9ЗН), 1,50 (м, 2Н),

Приклад 35 АЙ 1,67 (м, 4Н), 1,75-1,90 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 3,28 (к, 2Н), 5,80 (ше, 1Н), 6,85 (т,

Ш 2Н), 7,16 (м, 18). НРМС: ЕС" пух 396 (МАН). 89 | ЕР274234ВІ, | Приг 96 "НЯМР (СОСІз З00МГц) 8: 1,42 (с, 9Н), 1,50 (м, 2Н),

Приклад 35 ее 1,67 (м, 4Н), 1,78-1,90 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 3,30 (к, 2Н), 5,85 (шс, 1Н), 6,92-7,05 (м, ЗН). НРМС: ЕС" ту/г 396 (МАН). 540 | ЕР27423481, | Приг 98 ОС | НЯМР (СОСІз З00МГц) 8: 1,41 (с, 9Н), 1,48 (м, 2Н),

Приклад 35 -АЖДЖХ 1,53 (м, АН), 1,75-1,90 (м, АН), 2,0 (м, 2Н), 2.18 (т, ?Н), 2,63 (т, 2Н), 3,28 (к, 2Н), 5,71 (ше, 1Н), 7,10 (дд, ща 2Н), 7.20 (дд, 2Н). НРМС: ЕС" пух 444 (М.Н). 41 Приг 69 Приг 108 (5)-метоксиетил а Ї ІНЯМР (СОСІз З00МГц) 5: 1,38-2,10 (23Н, м), 2.38

Я за (ІН, м), 2,88 (2Н, т), 3,27-3,38 (7Н, м), 6,45 (1Н, м),

ПІ ШИ Шо ен " с 29 Приг Прек. Прек. аміну -К Аналітичні Дані Ге)

МЕД лай ПИ ПОВ КОН 42 ГЕР274234В1, | Приг 117 н АЮ "НЯМ (СОСІ» 400МГн) 8: 1,41 (с, ЗН), 1,58 (шс, 4Н),

Приклад 35 ; 1.72-1,82 (м, АН), 1,86-1,92 (м, 2Н), 1,96-2,05 (м, 2Н), о 2,10 (т, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 2,83 (шс, 4Н), 3,20-3,30 (м, 2), 5,52 (ше, 18), 6,90 (д, 1), 7,00 (с, 1Н), 7,07 (д, і 1). НРМС: ТС" пуг 400 (Ма-Н). Ге) 43 Приг 69 Приг 81 (5)-метоксиетил о. "НЯМР (СОСІ; ЗООМГц) б: 1,39-2,08 (23Н, м), 2.38 «АХА (ЯН, м), 2,58 (2Н, т), 3,23-3,39 (7Н, м), 4,23 (ЗН, с), З 5,78 (1Н, м), 6,63-6,72 (2Н, м), 6,79 ПН, д). - 44 Приг 69 Приг 80 (8)-метоксистип й Ї ТНЯМР (СОСІЬ З0ОМГу) 8: 1,38-2,10 (23Н, м), 2,39

С (ІН, м), 2,73 (2Н, т), 3,06-3,43 (7Н, м), 5,83 (1Н, м),

І 7.19-7,35 (ЗН, м), 7,69-7,78 (2Н, м), 7,94 (2Н, д), 8,68 « ше - | ЕР27423481, | Приг 119 н -АЖД "НЯМР (СОС; 200МГц) б: 1,40 (с, ЗА), 1,42-1,44 (м, с Приклад 35 2Н), 1,58-1,83 (м, ЯН), 1,72-1,81 (м, АН), 1,95-1,98 м, :з» 2Н), 2.15 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 3,20-3,26 (м, 2Н), 5,57 (шс, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н). НРМС: ЕС" пух 45 461 (МаеМа). -І 46 | ЕР274234ВІ, | Приг 113 ун . Ме | ТНЯМР (СОС 400МГЦ) б; 1,39-1,52 (11Н, м), 1,63 4 3,32 (2Н, к), 4,06 (ЗН, с), 5,61 (МН, м), 7,23 (ІН, д), (о) 7,33 (1Н, д), 7,52 (1Н, с), 7,90 (1Н, с). о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5

Приг Порек, Прек. аміну -Х-У Анапітичні Дані жен 47 ГЕР274234В1, | Приг 90 н1і25 АД» ТНЯМР (СОС 400МГц) 5: 1,35-1,50 (м, 11), 1,62 (м, 9 Приклад 35 як 4Н), 1,72-2,02 (м, 8Н), 2,18 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 3,31 (к, 2Н), 4,21 (с, ЗНУ, 5,60 (м, 1Н), 712 (д, 1Н), 7,41 (с, 48 | ЕР27423481, | Приг 88 н о "НЯМР (СОС 400МГц) 5: 0,83 (т, 2Н), 1.40 (с, 9Н), /0 Приклад 35 «АД 1,18-1,49 (м, 4Н), 1,70-1,84 (м, 4Н), 1,85-2,01 (м, 4Н), 2,03-2,18 (м, 2Н), 2,50 (т, 28), 2,72 (т, 24), 3,22 (к, 2), 41 (т, 28), 5,60 (ше, 1Н), 6,65 (д, 1), 6,80 (с, 1Н), 6,84 (д, 18). НРМС: МАН, 416 (ЕС). 49 | ЕР274234В1, | Приг 100 н Ме | НЯМР (СОС 400МГц) 6: 1,39 (с, 9Н), 1,40-1,45 (м,

Приклад 35 АЖ 2Н), 1,58-1,63 (м, 4Н), 1,76-1,80 (м, 4Н), 1,89-1,95 (м, 2Н), 2,05-2,12 (м, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,66 (т, 2Н), 3,25 (дт, 2Н), 5,56 (ше, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н).

НРМС: Мама, 428 (ЕС). 50 | ЕР274234В1, | Приг 133 Н О.Г НЯМ (СОС 400МГЦ) 5: 1,20 (д, ЗН), 1,40 (с, ОН),

Приклад 35 кА 1,50-1,80 (м, 12Н), 2,10 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 3,05 (м,

Ме 1), ЗИ (т, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 5,40 (шс, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,0 (с, 18). НРМС:

І 9 МН, 415,8 (ТС. с о

Приє Прек. Прек. аміну -К-у Аналітичні Дані бе ТЕТ ві | ЕР27423481, | Приг 141 н 00 | НЯМР (СОСІз 400МГц) 5: 1,10 (д, ЗН), 1,40 (с, 9Н),

Приклад 35 о; 1,45 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 1,65 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), о

Ме 1,80 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 310 (т, 2Н), со 4,00 (м, 1), 4,50 (т, 2Н), 5,40 (д, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 8,85 (д, 1Н)), 6,95 (с, 18). НРМС: Ман, 415,8 (ТС). ке, заг Приг 69 Приг 100 (5)-метоксиетил а | "НЯМ? (СОСІз 400МГи) 8: 1,40 (с, 9Н), 1,41-1,43 (м, чІ -АдДУ 2Н), 1,56-2,00 (м, 12Н), 2,26-2,36 (м, 1Н), 2,42 (с.

ЗН), 2,58 (т, 2Н), 3,21-3,28 (м, 5Н), 3,30 (т, 2Н), 5,73 - (ше, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н). НРМС: Мнма, 486 (ЕС. 53 | ЕР274234В1, | Приг 131 Н "НЯМР (СОС 400МГц) 6: 1,42 (с, 9Н), 1,44-1,55 (м, «

Ше ее І с АН), 2,18 (ї, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 4,27 (т, 1Н), 4,62 (т, й 1Н), 5,72 (ше, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 712 (т, «» 1НУ, 7,18 (дд, 18). НРМС: ММа", 410 (ЕС"). 54 Приг 69 Приг 100 (5)-метоксиетил "НЯМР (СОСІз 400МГц) 5: 1,40 (с, 9Н), 1,42-1,48 (м,

Й, 2Н), 1,54-1,80 (м, 9Н), 1,88-2,03 (м, 4Н)), 2,29-2,35 (м, -і ! в! 1Н), 2,57-2,80 (м, 2Н), 3,15-3,21 (м, 4Н), 3,23 (с, ЗН), 1» 3,30 (т, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 6,11 (шс, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), , 6,80 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н). НРМС: М-Ма, 482 (ЕС"). (о) сю 50 62 (Ф) ко бо 65

Приг Прек. Прек. аміну -х-ї Аналітичні Дані

М ПО ПОЛО

55 Приг 69 Приг 9ба (8)-метоксиетил М "НЯМР (СОСІв 400Мгц) 5: 1,40 (с, 9Н), 1,50-2,00 (м, 2 с 14Н), 2,10 (с, ЗН), 2,30 (м, 1Н), 2,50 (т, ?Н), 310 (т,

І 28), 320 (с, ЗН), 3,30 (м, 4Н), 4,50 (т, 2Н), 5,70 (ше, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,80 (с, 18). НРМС: Ман, 474,6 (то). 70 БВ | ЕРОЗа2850, | Приг 76 (5)- є У "НЯМР (СОС! 400МГц) 6: 1,41 (с, 9Н), 1,57-2,03 (м, дивіться метоксиетокси- 16Н), 2,58 (т, ЗН), 3,32 (с, ЗН), 3,11-3,57 (м, ВН), 4,53 також Те!. матий (т, 2Н), 5,98 (ше, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,01

Гецв., 1999, (с, 1Н). НРМС: МА, 490 (ЕС. 40, 2187. 15 57 ЕРОЗ42850, | Приг 87 (5)-метокси- -АДТЕ "НЯМР (СОС 400МГц) 5: 1,36 (с, 9Н), 1,40 (с, 6А), дивіться етоксиметил Ме | 1,58-1,52 (м, 4Н), 1,67-1,79 (м, ЗН), 1,96-1,99 (м, ЗМ), також Теї. 2,50-2,56 (м, ЗН), 2,54 (с, 2Н), 3,19-3,27 (м, 28), 3,30

Генв., 1999, (с, ЗН), 3,38 (дд, 1Н), 3,43-3,45 (м, 2Н), 3,50-3,54 (м, 40, 2187. ЗН), 5,82 (ше, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 6,81 (с, 20 1Н). НРМС: МаМа, 540 (ЕС"). 58 Приг 70 Приг 89 (В)-метип - АД "НЯМ (СОС ЗООМГц) 5: 1,10 (д, ЗН), 1,35-1,52 (м, о КОН), 158-163 (м, БН), 1,65-1,95 (м, ЗН), 1,96-2,15 ' ! (м, 2Н), 2,33 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 5,85 (шс, 1), 6,82- 6,98 (м, ЗН). НРМО: МН (454) ММа" (476) ЕС". с 25 ; о

Приг Прек. Прек. аміну -Х-У Анапітичні Дані

МЕ ши ПО ПОН

Приг 69 Приг 133 (5)-метоксиетил с о "НЯМР (СОС; 400МГц) 6: 1,20 (д, ЗН), 1,40 (с, 9Н), ав) 1,50-1,90 (м, 14Н), 2,30 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 3,05 (м, со 1Н), 3,15 (т, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 3,30 (т, 2НУ, 4,50 (т, 2Н), 5,65 (шо 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,90 (д, (Се) 1Н), 7,0 (с, ТН). НРМС: МАН, 474,3 (ТС). «

Приг 69 Приг 91 (5)-метоксиетил Ме. ге) "НЯМР (СОС 400МГц) 8: 1,40 (с, 9Н), 1,50-2,00 (м,

Зо АЮ 14Н), 2,20 (с, ЗН), 2,40 (м, 1), 2,55 (т, 2Н), 3,10 (м, в. 2Н), 3,30 (м, 7Н), 4,50 (т, 2Н), 5,80 (шс, 1Н), 6,60 (с,

Й 1Н), 6,90 (с, 13). НРМС: МАН, 474,4 (ТС). 61 | ЕРОЗ42850, | 3. Мед. Спет., | (5)- СОТ НЯМР (СОС; ЗООМГ) 5: 1,40 (с, 9Н), 1,52 (м, 2НУ, « дивіться 1996, 39, | метоксиетокси- -АЖдДЖХТ 1,60 (м, 4Н), 1,70 (м, 2Н), 1,90 (м, 4Н), 2,50 (м, 1Н), -о 70 також Тег. | 4942-4951. | метил 2,55 (т, 2Н), 320 (м, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,35 (м, с І ейв., 1999, 1Н),3,40 (м, 2Н), 3,50 (м, ЗНУ), 6,05 (ше, 1Н), 7,05 (д,

Із» 40, 2187. 2Н), 7,17 (д, 2Н), НРМС: М.Н, 483,8 (ТС). 62 Приг 69 Приг 146 (5)-метоксиетил є о "НЯМР (СОСЬ 200МГц) 5: 1,35 (с, БН), 1,4 (с, 9Н), -І Ме Ме 2Н), 3,2 (т, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,35 (т, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 5,45 (ше, 1Н), 6,7 ід, 1), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н). ве 63 Приг 69 Приг 148 (5)-метоксиетил с | няме (СОС 400МГц) 8: 1,30-2,20 (м, 23Н), 2,38 (м, (о) -у 1Н), 2,81 (м, 1Н), 3,11-3,39 (м, 7Н), 3,72 (м, 2Н), 5,90 с 50 но (м, 1НУ, 7,18 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н). 62

Ф) ко бо б5

"Приг Прек. Прек. аміну -Х-У Аналітичні Дані ен 0 64 Приг 69 Приг152 (5)-метоксиетил СОТ НЯМР (СОСІз 400МГЦ) 6: 1,41 (с, 9Н), 1,28-2,02 (м, , 17Н), 2,26-2,38 (м, 1Н), 3,00-3,11 (м, 14), 3,12-3,22

Ме н (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,27-3,39 (м, 2Н), 3,65-3,73 (м, 2Н), 5,97 (цес, 1Н), 7,28-7,37 (м, 4Н). 65 Приг 69 Приг 123 (5)-метоксиетилп оме | НЯМР (СОСіз 400МГЦ) 5: 1,20-2,00 (м, 23Н), 2,34 «АЖ, (шм, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3,24-3,37 (м, 2Н), 3,81 іс, ЗН), 4,10 (к, 2Н), 5,80 (шс, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 748 (с, 1Н).

Приг 69 Приг92 (5) -метоксиетилп ТНЯМР (СОС 400МГц) 5: 1,39-1,46 (м, 14Н), 1,56- «АД» 2,02 (м, 12Н), 2,30-2,46 (м, 1Н), 2,55 (дд, 2Н), 2,76 75 (дд, 1Н), 3,23-3,32 (м, ВН), 4,83-4,93 (м, 1Н), 5,76 (шс, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,97 (с, 1Н).

НРМО: МеМа, 496 (ЕС").

Альтернативно, сполуку Приготування 22 одержували наступним чином:

До розчину 1,1-карбонілдіімідазолу (73,9г, 045моль) в азеотропно висушеному ізопропілацетаті (33О9мл) при перемішуванні при 602С в атмосфері Мо протягом 1,5 годин додавали ізопропілацетатний розчин продукту

Приготування 69. Транспортні лінії промивали схим ізопропілацетатом (5Омл). Одержаний розчин потім перемішували при 602С протягом ще 4,5 годин і потім реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і перемішували протягом 15 годин. До одержаного розчину додавали триетиламін (46,1г, 04бмоль), є після чого 3-(4-хлорфеніл)пропіламіну гідрохлорид |У.Мейа.Спет., 1996, 39, 4942-51) (94,3г, 0О,4бмоль). о

Одержану суміш нагрівали при 602С протягом 7 годин після чого охолоджували до кімнатної температури. Потім при перемішуванні до реакційної суміші додавали деіонізовану воду (100мл), після чого водну хлорводневу кислоту (19б0мл 5М розчину) до рН водного шару рН2-3. Водний шар відокремлювали і органічний шар промивали водним карбонатом калію (5Омл 0,5М розчину). Водну фазу відокремлювали і органічну фазу «2 промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл). Водний шар відокремлювали і органічну фазу со концентрували перегонкою у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло (200,3г, 443ммоль, 9895 вихід); "Н ЯМР (СОСІз ЗООМГц) 5: 1,45 (с, 9Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,56-1,74 (м, 6Н), 1,74-2,11 (м, 7Н), ке, 2,32-2,А3 (м, 1Н), 2,64 (т, 2Н), 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,30-3,38 (м, 2Н), 5,75-5,85 (м, ш, 71Н), «ї 7,13 (д, 2Н),7,26 (д, 2Н); НРМС (Е5 позитивна): т/2 452 МАНІ" (39С1).

Альтернативно 3-(4-хлорфеніл)пропіламін одержували наступним чином: -

До розчину, що перемішується, вихідного матеріалу стадії б) нижче (11,3г, б2ммоль) в тетрагідрофурані (500мл) додавали боран диметилсульфідний комплекс (ЗОмл) і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 12г. Реакційну суміш гасили метанолом (10Омл), концентрували у вакуумі і кип'ятили протягом 4г в ЗМ НОСІ « (200мл). Водний шар концентрували до 5Омл у вакуумі, осад відфільтровували і сушили при пониженому тиску -о с 79 одержуючи вказаний в заголовку продукт як білий порошок (10,1г, 59,7ммоль, 96965); "Н ЯМР (400МГЦц, МеОб) 5: 1,9 (квін, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н). :з» Одержання вихідних матеріалів а) Метил 3-(4-хлорфеніл)пропаноат

До розчину, що перемішується, 3-(4-хлорфеніл)пропанової кислоти (придбали у Маубгіаде) (14,5г, 77, 1ммоль) -1 в метанолі (400мл) додавали ацетилхлорид (5Омл) і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 20г. Після цього реакційну суміш залишали охолоджуватись і концентрували при пониженому тиску. ве Залишок потім розчиняли в ОСМ (200мл) і промивали 1М розчином гідроксиду натрію (10Омл). Органічний шар

Ф сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний в заголовку продукт як коричневе 5о масло (15,7г, 77ммоль, 10095); ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 8: 2,55 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 3,6 (с, ЗН), 7,1 (д, о 2Н), 72 (д, 2Н). о б) 3-(4-хлорфеніл)пропанамід

Продукт з стадії а) вище (15г, 75,7ммоль) розчиняли в метанолі (400мл), охолоджували до 02С і барботували крізь реакційну суміш аміак протягом 4 годин і реакцію залишали перемішуватись З дні. Розчинник видаляли при пониженому тиску і залишок розтирали з гарячим пентаном. Тверду речовину, що залишилась, сушили у вакуумі о одержуючи вказаний в заголовку продукт як білий порошок (11,32г, 61,8ммоль, 8295); "Н ЯМР (400МГЦ,

СОСІ5) 6: 2,45 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 5,3 (шс, 1Н), 5,5 (ше, 1Н), 7.1 (д, 2Н), 7,2 (д, 2Н). ді Приготування 67 трет-Бутил (|1-(113-(4-ціанофеніл)пропіл|іаміно)карбоніл)уциклопентилі|ацетат 60 б5

СМ

Ме. 0 М му й Ме п о

Продукт з Приготування 45 (44мг, О,1ммоль) і Сшщ()СМ (13,4мг, О0,15ммоль) вносили в ДМФА (0,5мл) в атмосфері азоту і перемішували при 1302С протягом 16г. Після цього, додавали ще 1З3мг СЩ)СМ і температуру 75 піднімали до 1452 і тримали протягом 16г. Після цього, до розчину додавали ще 2бмг СЩІ)СМ і нагрівали при 16022 протягом 24г. Реакцію гасили додаючи воду і органічну частину екстрагували ЕЮАс (5Омл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили (Ма5О)) і випарювали до жовтого масла. Це масло піддавали очистці препаративною ТШХ використовуючи 7:3 пентан"Е(Ас як елюент одержуючи вказаний в заголовку продукт, бмг (1690); "ІН яЯМР (400МГц, СОСІз3) 5:1,40 (с, 9Н), 1,45-1,49 (м, 2Н), 1,62-1,64 (м, 4Н), 41,79-1,83 (м, 4Н), 1,94-2,00 (м, 2Н), 2,12-2,17 (м, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 3,22-3,35 (м, 2Н), 5,65 (шс, 1Н), 7,23 (д, 2Н), 7,54 (д, 2Н); НРМОС: т/з2 (ЕС) 407 (М.-Ма).

Приготування 68 1-(2-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-метоксибутил|циклопентанкарбонова кислота сч з Ме. о «в) со

Ме а он їй « і -

Ме о

Розчин трет-бутил 3-(1-карбоксициклопентил)пропаноату (12г, 49,5ммоль) Ідивіться ЕР27423481, Приклад «

З5| в сухому тетрагідрофурані (100мл) додавали до розчину, що перемішується, літій діїзопропіламіду (13Омл) в п-еу с суміші гексану (52мл) і тетрагідрофурану (200мл) при -782С в атмосфері азоту. Через 1 годину додавали розчин й 2-брометилметилового етеру в тетрагідрофурані (100мл) підтримуючи температуру при -782С. Реакційну суміш "» залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Суміш гасили водою (1ООмл) і підкислювали до рРНІ використовуючи 2М хлорводневу кислоту і екстрагували етилацетатом (2х15Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи неочищену кислоту, яку -І хроматографували на силікагелі. Елюювали підвищуючи частину метанолу в дихлорметані (чистий дихлорметан їз до 1:50) одержуючи масло (7,7г, 25,бммоль, 52905); КК; 0,3 метанол, дихлорметан 1:20; НО яЯМме (СОСІЗ 400МГ) 6: 1,4 (с, 9Н), 1,4-1,7 (м, 7Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, ЗН), 2,3-24 (м, 1Н), 3,3

Ф (с, ЗН), 3,3-3,4 (м, 2Н); НРМС: т/2 299 (М-Н У. 9) 50 Альтернативно сполуку Приготування 68 одержували наступним чином:

До суміші гептану (41,2л) і води (30,9л) додавали продукт стадії б) нижче (5,15кг, 12,9моль). Розведену с водну хлорводневу кислоту (2,бл М розчину) додавали при перемішуванні до рН водного шару між рнНа2 і 3. Шари розділяли і водну фазу екстрагували гептаном (20,бл). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15,5л) і концентрували перегонкою при атмосферному тиску одержуючи 99 вказану в заголовку сполуку (З3,9Окг, 13,0моль, 10095 вихід) як розчин в гептані (загальна вага розчину

ГФ) 44,Окг). Відбирали аліквоту і розчинник видаляли у вакуумі одержуючи аналітичний зразок; "Н ЯМР (СОСІ»З 7 ЗООМГЦ) 5: 1,42 (с, 9Н), 1,45-1,58 (м, 2Н), 1,58-1,70 (м, 5Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 2,03-2,18 (м, ЗН), 2,32-2,А6 (м, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,35 (т, 2Н); НРМО (ЕЇ): т/: 244 |М-С,Наві", 227 М-САНеОЇ", 199 |М-С.НьО»сСІ ГХ 60 (програма інжектора: початкова температура 02С, швидкість 1502С/хв., кінцева температура 2302; програма печі: початкова температура 10092С, швидкість 109С/хв., кінцева температура 2302С, кінцевий час 10ОХхв.; колонка, ВР-21 25 мх0,25мм ІОх0О,25мкм ЕТ; детектор РІО) ЧУ 16,1хв.

Одержання вихідних матеріалів а) Неочищена 1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксибутил|циклопентанкарбонова кислота 65 До розчину комерційно доступного літій діізопропіламіду (9,6Зкг 2М розчину в тетрагідрофуран/н-гептан/"етилбензол, 23,7моль) в 1,2-диметоксиетані (25л) при -109С в атмосфері Мо додавали розчин 1-(З-трет-бутокси-3-оксопропіл)уциклопентанкарбонової кислоти (ЕР27423481 - дивіться Приклад 35) (2,5кг, 10,Змоль) в 1,2-диметоксиетані (12,5л) при перемішуванні протягом 4 годин підтримуючу температуру реакції на -109С. Хедер промивали 1,2-диметоксиетаном (2,5л) і цей розчин додавали до реакції. Реакційну суміш залишали перемішуватись при -109С протягом 1,75 годин. До одержаного розчину додавали розчин 2-йодетилметилового етеру (2,73кг, 14,4моль) в 1,2-диметоксиетані (1Ол) протягом 1,75 годин. Реакцію перемішували при цій температурі протягом 4 годин і витримували при 20 9С протягом 4 годин. Після перемішування при цій температурі протягом 8 годин реакцію гасили додаючи водний хлорид амонію (25л 2,8М розчину), потім додавали етилацетат (12,5л). Потім при перемішуванні додавали водну хлорводневу кислоту 70. «Ол 5М розчину) доводячи рН до 2-3. Дві фази змішували і відокремлювали. Органічну фазу потім три рази екстрагували водним розчином карбонату калію (0,3М розчин; 37,5л, 12,5л і потім 6,25л). До об'єднаних водних фаз додавали н-гептан (15,бл) і водною хлорводневою кислотою (14,5л 5М розчину) при перемішуванні доводили рН водного шару до 2-3. Шари розділяли і водну фазу екстрагували н-гептаном (15,бл). Об'єднані органічні фази потім промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (З3,1л) і потім концентрували у 75 вакуумі одержуючи неочищену вказану в заголовку сполуку (2,50кг, 8,32моль, 8190 вихід) як розчин в н-гептані (21,вкг загальна вага розчину). б) Циклогексанамінію 1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксибутил|циклопентанкарбоксилат

Розчин неочищеного продукту з стадії а) вище в н-гептані (5,51кг, 18,3моль, загальна вага розчину 41,4кг) концентрували перегонкою при атмосферному тиску до видалення 20л н-гептан До одержаного розчину додавали циклогексиламін (1,82кг, 18,4моль) як розчин в н-гептані (9,Ол) протягом 0,5годин. Транспортні лінії промивали н-гептаном (1,1л) і додавали до цієї реакції. Одержану суспензію гранулювали збовтуванням при 222 протягом 19,5 годин. Продукт збирали фільтруванням і промивали н-гептаном (2 х11,0л) і одержану тверду речовину сушили у вакуумі при 502С протягом 20 годин. Одержану майже-білу тверду речовину (6,2кг, 15,5моль) суспендували в ізопропілацетаті (37,2л) і одержану суспензію нагрівали при 809 до утворення прозорого с розчину. Одержаний розчин охолоджували до 502С і додавали зразок аутентично кристалізованої вказаної в Ге) заголовку сполуки (1,0г) для затравки кристалізації. Суспензію, що кристалізується, охолоджували до 20 С протягом 4 годин і гранулювали при цій температурі протягом 0,5 годин. Продукт збирали фільтруванням і промивали н-гептаном (2х6б,2л) і потім сушили у вакуумі при 459С протягом 11 годин. Одержану білу тверду речовину (5,5кг, 13,8моль) суспендували в ізопропілацетаті (55,0л) і нагрівали при 802С до утворення прозорого о розчину. Одержаний розчин охолоджували до 502 і додавали зразок аутентично кристалізованої вказаної в. с заголовку сполуки (1,0г) для затравки кристалізації. Суспензію, що кристалізується, охолоджували до 20 єс со протягом 4 годин і гранулювали при цій температурі протягом 22,5 годин. Потім продукт збирали фільтруванням і промивали н-гептаном (2х5,5л) і сушили у вакуумі при 459С протягом 16,5 годин одержуючи вказаний в « зв заголовку продукт (5,15кг, 12,9моль, 9495 вихід); Тпл. (гептан) 12122; "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГц), 6: 1,06-1,37 (м, |їчш 7Н), 1,42 (с, 9Н), 1,50-1,67 (м, 5Н), 1,67-1,86 (м, 5Н), 1,86-2,18 (м, 5Н), 2,30-2,58 (м, 1Н), 2,80-2,93 (м, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,35 (к, 2Н), 7,29 (с, ш, ЗН); Анал. розраховано С, 66,20; Н, 10,26; М, 3,50; Со2Нла(МОБ необхідно

С, 66,13; Н, 10,34; М, 3,519. «

Приготування 69 1-К25)-2-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-метоксибутил|циклопентанкарбонова кислота - с ;» Ме. -і Ї з :

Ф Ме. 1,0 он о 50 7 Ме 0 о

Продукт з Приготування 68 і (ї4)-псевдоефедрин перекристалізували дев'ять разів з гексану одержуючи білу

ГФ) кристалічну речовину. Сіль розчиняли в етилацетаті, промивали 0,5М хлорводневою кислотою, сушили над 7 сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, (5)-кислоту одержували з 3195 виходом як блідо-жовте масло з »90965 ее, що показав ЯМР аналіз з 5 3,3 піком (7)-псевдоефедринової солі; "Н ЯМР (СОСІз 400МГЦ) 5: 1,4 (с, во 9Н), 1,4-1,7 (м, 7Н), 1,75-1,9 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, ЗН), 2,35-2,45 (м, 1Н), 3,3 (с, ЗН), 3,3-3,4 (м, 2Н); І(А1о-5,2(ЕЮН, с 1,2).

Альтернативно Приготування 69 одержували наступним чином:

До розчину продукту з Приготування 68 (3,9Окг, 13,0моль) в гептані (58,5л, загальна вага-розчину 44,Окг) додавали (15,25)-(-)-псевдоефедрин (2,13кг, 12,9моль) в атмосфері азоту при 2020. Суспензію потім нагрівали 65 при 702С при перемішуванні до одержання прозорого розчину. Розчин охолоджували до 402С і додавали зразок аутентично кристалізованої вказаної в заголовку сполуки (0,8г) для затравки кристалізації. Температуру суміші -Б4-

підтримували на 402 протягом 2 годин і потім суспензію охолоджували при 202С протягом б годин. Продукт збирали фільтруванням і промивали гептаном (2 х2,3л), потім сушили у вакуумі протягом 22 годин при 502 одержуючи (15,25)-1-гідрокси-М-метил-1-феніл-2-пропанамонію 8500 1-(25)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксибутил|циклопентанкарбоксилату (3,20Окг, 6,87моль, 5395 вихід як 86:14 суміш діастереомерних солей що виміряно за допомогою "Н ЯМР). Продукт (3,20кг, 6,87моль) суспендували в гептані (ЗОл) і нагрівали при 702 до одержання прозорого розчину. Одержаний розчин потім охолоджували до 58920 і додавали зразок аутентично кристалізованої вказаної в заголовку сполуки (1,0г) для затравки кристалізації. Розчин витримували при 582 протягом 1 години і потім охолоджували до 209 і витримували 6 70 годин. Суспензію гранулювали при 202С протягом 12 годин. Продукт збирали фільтруванням і промивали гептаном (2х2л). Висушування у вакууміній печі при 50 9С протягом 22,5 годин давало (15,25)-1-гідрокси-М-метил-1-феніл-2-пропанамонію 1-(25)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксибутил|циклопентанкарбоксилат як білу кристалічну речовину (2,35кг, 5,Омоль, 73905 вихід). Тпл. (гептан); 9590; ТН-ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ), 5: 1,08 (д, ЗН), 1,48 (с, 10Н), 1,56-1,74 й (м, 4Н), 1,74-1,90 (м, 2Н), 1,90-2,03 (м, 2Н), 2,03-2,27 (м, 2Н), 2,4-2,53 (м, 71Н), 2,66 (с, ЗН), 3,08 (дк, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 3,38 (к, 2Н), 4,58 (д, 1), 7,27-7,45 (м, 5Н), 7,70 (с, ш, ЗН); Анал. розраховано С, 67,06; Н, 9,35; М, 3,04; СобНазМО необхідно С, 67,07; Н, 9,31; М, 3,0195. Вказану в заголовку сполуку одержували вилученням з солі наступним чином. До суспензії, що перемішується, (15,25)-1-гідрокси-М-метил-1-феніл-2-пропанамонію 1-К25)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксибутил|циклопентанкарбоксилату (210г, 0,45моль) в деіонізованій воді (1,26л) і ізопропілацетаті (1,47л) додавали водну хлорводневу кислоту (99,бмл 5М розчину, О,5Омоль) до рн водного шару рН2-3. Шари розділяли, і водну фазу екстрагували ізопропілацетатом (6бЗОмл). Органічні екстракти об'єднували і промивали насиченим насиченим водним розчином хлориду натрію (420мл). Органічну фазу сч дв КХонцентрували перегонкою при атмосферному тиску (до видалення 1,4л ізопропілацетату) одержуючи вказану в заголовку сполуку як розчин в ізопропілацетаті, який безпосередньо використовували на наступній стадії. (о)

Відбирали аліквоту і розчинник видаляли одержуючи аналітичний зразок; "Н ЯМР (СОСІз ЗООМГц) 5: 1,44 (с,

ОН), 1,48-1,59 (м, 2Н), 1,59-1,72 (м, 5Н), 1,72-1,93 (м, 2Н), 2,03-2,18 (м, ЗН), 2,35-2,46 (м, 1Н). 3,31 (с,

ЗН), 3,38 (т, 2Н); НРМО (ЕЇ): т/2 244 |М-С.НвІ, 227 |М-С;АНеоОЇ", 199 |М-САНоО»СІ"; ГХ (програма інжектора: «3 початкова температура 09С, швидкість 1509С/хв., кінцева температура 2309С; програма печі: початкова температура 10092, швидкість 109С/хв., кінцева температура 2309С, кінцевий час 20Охв.; колонка, ВР-21 о 25мх0,25мм ІОЮхО25мкм ЕТ; детектування БІ) Час утримання 16б,Охв.; ВЕРХ (колонка: СпПігаїРгак АО (се) (25х0,46бсм); рухома фаза: гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/о06/06); Промивна рухома фаза: гексанЛ/ЛРА/ОЕА «т (80/20/0,506/о6/06); швидкість потоку: 1,О0мл/хв; температура: кімнатна; об'єм, що вводиться: 20мкл;

Зо детектування: ЕЇ5О) час пропускання: 20Охв. після чого 1Охв. промивали гексан/РА/оцтова кислота - (98/2/0,1о06/о6/06), після чого 10хв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/об/06); Час утримання: неосновний енантіомер 15,5хв. (3,395), основний енантіомер 17,5хв. (96,790).

Альтернативно продукт з Приготування 69 одержували шляхом асиметричного гідрування використовуючи « ряд каталізаторів і умов, що приведені далі. ї) Ггідрування 1 в) с Вихідний матеріал З стадії в) нижче (б2мг, 0О,21ммоль) і хлорид "» КРО--2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилхлор(пара-цимен)рутенію (9У.Огу. Спет. 1994, 59, 3064-76) " (2,Омг, 0,0021ммоль) завантажували у колбу під тиском. Колбу промивали азотом шляхом нагнітання тиску до 10 бар і наступного вентилювання. Цю процедуру повторювали ще 4 рази. Потім додавали дегазований метанол (2мл). Колбу заповнювали воднем (10 бар), потім вентилювали і знову наповнювали воднем (10 бар). Суміш - перемішували при 659С (температура масляної бані) протягом 18г. Після охолодження до кімнатної їз температури, тиск знімали і розчинник видаляли при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло, ВЕРХ (колонка: СпПпігабак А (25 хО4бсм); рухома фаза: гексан/РА/оцтова кислота б (98/2/0,106/06/06); промивна рухома фаза: гексан/РА/ОЕА (80/20/0,5о6/о6/06); швидкість потоку: 1,Омл/хв.; оз 20 температура: кімнатна; об'єм, що вводиться: 20мкл; детектування: ЕІ 50) Час пропускання: 20хв. після чого 10хв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,1о06/о6/о06), після чого 1Охв. промивали гексан/РА/оцтова с кислота (98/2/0,106/о06/06); час утримання: К енантіомер 15,5хв., З енантіомер 17,5хв.; 9195 перетворення, зЗ-енантіомер, ее 97905. ії) Гідрування 2

Вихідний матеріал з стадії в) нижче (82мг, 0,27ммоль), трет-бутоксид натрію (25мг, 0,2бммоль) і

ГФ) І(3)-3,3,4,4,5,5'-гексаметил(б,6'-дифеніл)-2,2'-дііл|Ібіс(дифенілфосфіно)рутенію біс(трифторацетат) дивіться УМО 01/94359) (2,5мг, 0,0027ммоль) завантажували у колбу під тиском. Колбу промивали азотом по шляхом нагнітання тиску до 10 бар і наступного вентилювання. Цю процедуру промивання повторювали ще 4 рази. Потім додавали дегазований метанол (2мл). колбу наповнювали воднем (10 бар), потім вентилювали і 60 знову нагнітали водень (10 бар). Суміш перемішували при 65923 протягом 18г. Колбу залишали охолоджуватись до кімнатної температури і тиск прибирали. До реакційної суміші додавали етилацетат/гептан (1:1, 1Омл) і хлорводневу кислоту (ІМ, бмл). Органічну фазу відокремлювали і сушили над сульфатом магнію і розчинник видаляли при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло, ВЕРХ (колонка: СпігаїРак АЮ (25хХ0,46бсм); рухома фаза: гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/о6/06); Промивна рухома фаза: гексанЛ/ЛРА/ОЕА бо (80/20/0,506/о6/06); швидкість потоку: 1,Омл/хв.; температура: кімнатна; об'єм, що вводиться: 20мкл;

детектування: ЕЕ! 5О)) Час пропускання: 20Охв. після чого 1Охв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,1о06/о6/о06), після чого 1Охв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/об/о06); Час утримання: К енантіомер 15,5хв., 5 енантіомер 17,5хв.; 298905 перетворення, К-енантіомер, ее 91905. ії) Гідрування З

Використовували той же самий спосіб як описано в Гідруванні 2 вище, але використовуючи

КРО-(6,6-диметоксибіфеніл-2,2'-дііл)біс(дифенілфосфіно)|рутенію біс(трифторацетат) (ЕРЗО98132) як каталізатор, одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло, ВЕРХ (колонка: СпігаІРак АС (25Х0,46бсм); рухома фаза: гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/о06/06); Промивна рухома фаза: гексан/РА/ОЕА (80/20/0,5об/об/об); 7/0 швидкість потоку: 1,О0мл/хв.; температура: кімнатна; об'єм, що вводиться: 20мкл; детектування: ЕІ 50) Час пропускання: 20хв. після чого 1Охв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,1о06/об/о6), після чого 10хв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/о06/06); Час утримання: К енантіомер 15,5хв., З-енантіомер 17,5хв.; 5790 перетворення, 5-енантіомер, ее 29890. їм) Гідрування 4

Вихідний матеріал Кк! стадії 3) нижче (вОмг, О,25ммоль) і

КРО-С)-4,12-біс(дізопропілфосфіно)-(2,2І1-парациклофано-(1,5-циклооктадієн)родію (І) тетрафторборат Ю.Ат.

Спет. Зос. 1997, 119, 6207-6208) (1,в6мг, 0,0025ммоль) завантажували у колбу під тиском. Колбу промивали азотом шляхом нагнітання тиску до 10,5 бар і наступного вентилювання. Цю процедуру промивання повторювали ще 4 рази. Потім додавали дегазований метанол (2мл). Колбу наповнювали воднем (10,5 бар), потім вентилювали і знову нагнітали водень (10,5 бар). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18г і тиск прибирали. До реакційної суміші додавали трет-бутилметиловий етер і 2М хлорводневою кислотою і фази змішували. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і розчинник видаляли при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло, ВЕРХ (колонка: Спіга!їРак АО (25х0,46бсм); рухома фаза: гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/о06/06); Промивна рухома фаза: сгексан/ЛРА/ЮБЕА су (80/20/0,5о6/о6/06); швидкість потоку: 1,О0мл/хв.; температура: кімнатна; об'єм, що вводиться: 2Омкл; детектування: ЕЕ! 5О)) Час пропускання: 20Охв. після чого 1Охв. промивали гексан/РА/оцтова кислота і) (98/2/0,1о06/о6/о06), після чого 1Охв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/об/о06); Час утримання: К енантіомер 15,5хв., 5 енантіомер 17,5хв.; 298905 перетворення, К-енантіомер, ее 91905.

М) Гідрування 5 о

Вихідний матеріал Кк! стадії 3) нижче (вОмг, О,25ммоль) і

І(5)-3,34,4,5,5'-гексаметил(б,6'-дифеніл)-2,2'-дііл|Ібіс(дифенілфосфіно)рутенію біс(трифторацетат) о дивіться УМО 01/94359) (2,3мг, 0,0025ммоль) завантажували у колбу під тиском. Колбу промивали азотом Ге) шляхом нагнітання тиску до 10,5 бар і наступного вентилювання. Цю процедуру промивання повторювали ще 4 рази. Потім додавали дегазований метанол (2мл). Колбу наповнювали воднем (10,5 бар), потім вентилювали і З 3з5 знову нагнітали водень (10,5 бар). Суміш перемішували при 452С протягом 18г і потім залишали охолоджуватись /-|че до кімнатної температури. Тиск прибирали і до реакційної суміші додавали трет-бутилметиловий етер і 2М хлорводневою кислотою і фази змішували. Органічну фазу відокремлювали і сушили над сульфатом магнію і розчинник видаляли при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло, ВЕРХ (колонка: «

СпігаїРак АО (25Хх0,46 см); рухома фаза: гексан/ЛРА/оцтова кислота (98/2/0,106/о6/06); Промивна рухома фаза: 70 гексанЛРА/ОЕА (80/20/0,5о06/о6/о06); швидкість потоку: 1,0мл/хв; температура: кімнатна; об'єм, що вводиться: - с 2Омкл; детектування: ЕІ ЗО) Час пропускання: 20хв. після чого 1О0хв. промивали гексан/РА/оцтова кислота ц (98/2/0,1о06/о6/о06), після чого 1Охв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/об/о06); Час утримання: К "» енантіомер 15,5хв., 5 енантіомер 17,5хв.; 298905 перетворення, К-енантіомер, ее 97905. мі) Гідрування 6

Вихідний матеріал Кк! стадії 3) нижче (вОмг, О,25ммоль) і -і КРО-СН-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилірутенію біс(трифторацетат)) (2,.Амг, 0,0025ммоль) або їз КРО-СН-2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилхлор(пара-цимен)Урутенію хлорид |У.Огу. Спет. 1994, 59, 3064-76) (2,4мг, 0,0025ммоль) завантажували у колбу під тиском. Використовуючи ту ж саму методику, що і (о) описана в Приготуванні 6, одержували вказану в заголовку сполуку як масло; ВЕРХ (колонка: СпігаїРак АО сю 50 (25х0,46см); рухома фаза: гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/о6/о06); Промивна рухома фаза: гексанЛРА/ЮЕА (80/20/0,506/о6/06); швидкість потоку: 1,О0мл/хв; температура: кімнатна; об'єм, що вводиться: 20мкл; (зе) детектування: ЕЕ! 5О)) Час пропускання: 20Охв. після чого 1Охв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,1о06/о6/о06), після чого 10хв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/о6б/06); Час утримання: К енантіомер 15,5хв., 5 енантіомер 17,5хв.; 298905 перетворення, 5-енантіомер, ее 29895. 22 мії) Гідрування 7

Ге! Вихідний матеріал Кк! стадії 3) нижче (вОмг, О,25ммоль) і

КРО-(6,6-диметоксибіфеніл-2,2'-дііл)біс(дифенілфосфіно)|рутенію біс(трифторацетат) (ЕРЗО98132) (2,3мг, де 0,0025ммоль) завантажували у колбу під тиском. Використовуючи ту ж саму методику, що і описана в

Приготуванні 6, одержували вказану в заголовку сполуку як масло ВЕРХ (колонка: СпігаїРак АО (25 хО,46бсм); 60 рухома фаза: гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/06/06); Промивна рухома фаза: гексан/РА/ОЕА (80/20/0,506/о6/06); швидкість потоку: 1,Омл/хв.; температура: кімнатна; об'єм, що вводиться: 20мкл; детектування: ЕЕ! 5О)) Час пропускання: 20Охв. після чого 1Охв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,1о06/о6/о06), після чого 1Охв. промивали гексан/РА/оцтова кислота (98/2/0,106/об/о06); Час утримання: К енантіомер 15,5хв., 5 енантіомер 17,5хв.; 298905 перетворення, 5-енантіомер, ее 29895. 65 Одержання вихідних матеріалів а) 1-(2-трет-Бутоксикарбоніл-4-метокси-3-оксобутил)циклопентанкарбонова кислота -58в-

Розчин діїзопропіламіну (35,О0мл, 250ммоль) в ТГФ (7Омл) охолоджували до -1592С в атмосфері азоту. Потім по краплям додавали н-бутиллітій (2,5м, 10О0мл, 250ммоль), підтримуючу температуру нижче -10 90. До одержаного розчину додавали розчин 1-(З-трет-бутокси-3-оксопропіл)уциклопентанкарбонової кислоти |дивіться

ЕР274234В1, приклад 35) (27,52г, 113,бммоль) в ТГФ (5Омл) і реакцію перемішували при -10 - -159С7 протягом г.

До реакційної суміші додавали розчин метилметоксиацетату (18,О0мл) в ТГФ (20мл), і одержану суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і потім перемішували протягом 19 годин. До реакційної суміші додавали трет-бутилметиловий етер (ЗО0Омл) і деіонізовану воду (ЗООмл) і водну фазу підкислювали 2М хлорводневою кислотою до рН З при перемішуванні. Фази розділяли і водну фазу екстрагували трет-бутилметиловим етером 70 (25Омл). Об'єднані органічні фази промивали водою (250Омл) і потім насиченим водним розчином хлориду натрію (25О0мл), сушили над сульфатом магнію і розчинник видаляли при пониженому тиску. Неочищену вказану в заголовку сполуку очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі використовуючи етилацетат/гептан (1:2-11) як елюент одержуючи вказану в заголовку сполуку (17,35г, 55,2ммоль, 4995 вихід); "Н ЯМР (400МГЦц,

СОСІз) 5: 1,43 (с, 9Н), 1,69-1,47 (м, 6Н), 2,17-2,05 (м, 2Н), 2,18 (дд, 71Н), 2,32 (дд, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 72 3,59 (т, 1Н), 4,17 (к, 2); С ЯМР (100МГц, СОСІз) 5: 24,7, 27,8, 34,9, 35,8, 36,7, 53,2, 53,3, 59,2, 82,3, 168,3,183,4, 203,2. б) 8-Метоксиметил-6б-оксо-7-оксаспіро|(4,5|декан-9-карбонової кислоти трет-бутиловий естер

Розчин продукту з стадії а) вище (10,50г, З33,4ммоль) в метанолі (Л0Омл) охолоджували до 0 - -590 в атмосфері азоту. До одержаного розчину порціями додавали боргідрид натрію (2,02г, 53,4ммоль), підтримуючи температуру нижче 02С. Реакцію перемішували протягом 1 години. Потім додавали етилацетат (15Омл) і воду (15Омл) і водну фазу підкислювали додаючи хлорводневу кислоту (5Омл 2М розчину) при перемішуванні. Фази розділяли і водну фазу екстрагували етилацетатом (100мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (5Омл) і потім насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл). Об'єднані водні промивні розчини екстрагували в етилацетатом (100мл). Об'єднані етилацетатні екстракти сушили над сульфатом магнію і розчинник видаляли сч при пониженому тиску одержуючи блідо-жовте масло (11,29г), що використовували на наступних стадіях без Го) додаткового очищення. Частину цього масла (10,89г, 34,4ммоль) розчиняли в ТГФ (10Омл) в атмосфері азоту і до одержаного розчину додавали дициклогексилкарбодіїмід (7,10г, 34,4ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин. До реакції додавали метанол (б5мл) і оцтову кислоту (2мл) і суміш о перемішували протягом ЗО хвилин. Розчинник видаляли при пониженому тиску. Неочищений продукт суспендували в етилацетаті (5Омл) і біпродукти реакції видаляли фільтруванням. Залишок на фільтріпромивали «ОО етилацетатом (5Омл) і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Неочищену вказану в заголовку сполуку с очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі використовуючи етилацетат/гептан (1:3-2:3), як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку як 2:1 суміш діастереомерів (8,19г, 27,4ммоль, 8095). Для «І аналітичних цілей очищали зразок за допомогою флеш хроматографії на силікагелі використовуючи м

ЕЮдАс/гептан (1:2) як елюент; ії) Пляма з вищим Р г (один діастереомер); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 1,47 (с,

ОН), 1,50-2,15 (м, 9Н), 2,30 (м, 1Н), 2,90 (тд, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 3,58 (д, 2Н), 4,62 (дт, 1Н); ЗСЯМР (100МГЦ,

СОСІ5) 5 м.ч. 25,5, 25,8, 28,0, 36,9, 38,3, 39,6,40,4, 47,8, 59,5, 73,1, 79,5, 81,8,171,3, 176,5; її) Пляма з меншим К; « (повністю не розділяється, 3,5:1 суміш діастереомерів); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з) 5: (основний ізомер) 1,47 (с,

ОН), 1,49-2,10 (м, 8Н), 2,18 (дд, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,60-3,67 (м, 2Н), 4,72 (к, 1Н). о) с в) 1 -(2-трет-Бутоксикарбоніл-4-метоксибут-2Е-еніл)уциклопентанкарбонова кислота "» До розчину продукту з стадії б) вище (6,11г, 204Уммоль) в толуолі (5Омл) додавали " 1,8-діазабіциклої|5.4.Фундец-7-ен (3,7мл, 24,58ммоль) і одержаний розчин нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом 5г. Розчин охолоджували до кімнатної температури і розчинник видаляли при пониженому тиску. До одержаного залишку додавали деіїонізовану воду (1ООмл) і суміш екстрагували і трет-бутилметиловим етером (ЗОмл). Фази розділяли і водну фазу підкислювали до рН2 хлорводневою їх кислотою (15мл 2М розчину) і потім екстрагували трет-бутилметиловим етером (2х3Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (ЗОмл) і потім насиченим водним розчином хлориду натрію (ЗОмл) і сушили над

Ме. сульфатом Магнію. Розчинник видаляли при пониженому тиску одержуючи неочищену вказану в заголовку 2) 20 сполуку (6,29г), яку потім кристалізували з гептану (15мл) при 029С. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням, потім промивали охолодженим льодом гептаном (2 х5мл) одержуючи вказану в заголовку о сполуку як білу тверду речовину (1,79г, б,Оммоль, 2996, Е-ізомер співвідносили на основі хімічних зсувів); "Н ЯМР (400МГц, СОСІ3) 5: 1,47 (с, 9Н), 1,45-1,70 (м, 6Н), 2,05-2,10 (м, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 3,36б(с, ЗН), 4,09 (д, вв 2Н), 6,75 (т, 1Н); 13С ЯМР (100МГц, СОСІз) 85: 23,9, 28,0, 34,1, 35,0, 55,0, 58,6, 69,2, 80,8, 132,7, 13911, 167,1, 183,3.

Ф) Фільтрувальні рідини концентрували одержуючи жовте масло (4,02г). Цю суміш очищали за допомогою флеш ко хроматографії на силікагелі використовуючи етилацетат/гептан (1:2-0,5956 оцтова кислота), як елюент, одержуючи додаткову кількість вказаної в заголовку сполуки і безбарвне масло (2,43г, 1,111 Е/7 60 співвідношення); 1-(2-трет-Бутоксикарбоніл-4-метоксибут-22-еніл)уциклопентанкарбонова кислота: ТН яЯМР (400МГц, СОСІ3) 5: (основні сигнали) 1,48 (с, 9Н), 2,65 (с, 2Н) 3,33 (с, ЗН), 4,29 (д, 2Н), 5,99 (т, 1Н).

Зразок вінілового етеру 1-КЗЕ)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метокси-3-бутеніл|циклопентанкарбонової кислоти виділяли за допомогою флеш хроматографії (Е геометрію визначали на основі констант розщеплення): "Н ЯМР (400МГц, СОСІ3) 5: 1,42 (с, 9Н), 1,40-1,70 (м, 6Н) 2,03 (д, 2Н), 2,06 (м, 1Н), 2,17 (м, 7Н), 2,83 (с, 1Н), бо 3,49 (с, ЗН), 4,66 (дд, 1Н), 6,35 (д, 1); С ЯМР (100МГЦц, СОСІ»в) 8: 24,9, 25,2,28,4, 34,7, 38,8,41,7, 44,3,

53,5, 56,1, 80,9, 101,9, 149,2, 174,5, 184,5. г) 1-Бензил З-трет-бутил 2-(2-метоксиетил)малонат

До суспензії, що перемішується, гідриду натрію (14,4г 6090 дисперсії і мінеральному маслі, ЗбОммоль) в ТГФ (З0Омл) охолоджували до 02С в атмосфері азоту. До одержаної суспензії додавали, протягом 45 хвилин, розчин бензил трет-бутил малонату (90,0г, ЗбОммоль) в ТГФ (500мл). Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і потім перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш знову охолоджували до 09 і потім протягом 0,5 годин додавали розчин 2-брометилметілового етеру (50,0г, ЗбОммоль) в ТГФ (10Омл).

Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і залишали перемішуватись протягом 19 годин. Реакцію 70 доводили до кипіння і кип'ятили протягом 24 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. До реакційної суміші додавали деіонізовану воду (50О0мл) і продукт екстрагували етилацетатом (Зх5ООмл).

Органічні фази об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували перегонкою при пониженому тиску одержуючи продукт як неочищене масло (100г). Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи 1095 діетиловий етер в гептані, потім 2095 діетиловий етер в гептані, як елюент, 75 одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло (37 ,1г, 120ммоль, 3395 вихід); ТШХ (діетиловий етер/гептан 3:7, віазилізували зануренням у Драгендорфоф) КБ; 0,25; "Н ЯМР (ЗООМГЦ, СОСІз) 5: 1,4 (с, 9Н), 2,13 (дт, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,43 (т, 2Н), 3,51 (т, 1Н), 5,20 (д, 2Н), 7,29-7,40 (м, 5Н). д) 2-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-метоксибутанова кислота

До розчину продукту з стадії г) вище (37,1г, 120ммоль) в діоксані (/4О0мл) і воді (111мл) додавали гідроксид калію (6,73г, 120ммоль) при перемішуванні Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин. Розчинник видаляли перегонкою при пониженому тиску і одержаний концентрат розводили деіонізованою водою (З0О0мл). Водний розчин промивали діетиловим етером (3х40Омл). До водної фази додавали 1М хлорводневу кислоту до рН2. Підкислений розчин екстрагували етилацетатом (3х40Омл) і об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли перегонкою при пониженому с тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як масло (14,7г, 67, 4ммоль, 5690 вихід); ТШХ (діетиловий Ге) етер/гептан 3:7, віазилізували зануренням у Драгендорфф) ЕК; 0,20; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5:1,48 (с, 9Н), 2,16 (дт, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 3,27-3,51 (м, ЗН). е) трет-Бутил 2-(2-метоксиетил)акрилат о зо До розчину продукт з стадії д) вище (20,8г, 95,3ммоль) в піридині (17Омл) додавали піперидин (1,7Омл, 19,Тммоль), після чого параформальдегід (3,89г, 130ммоль). Одержану суміш нагрівали при 632 протягом 3,5 Ге) годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і перемішували протягом 19 годин. с

Розчинник видаляли перегонкою при пониженому тиску. До концентрату додавали деіонізовану воду (250мл), після чого хлорводневу кислоту (200мл 2М розчину). Водну фазу екстрагували діетиловим етером (1хЗБОмл, Ж після чого 2 х40Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали хлорводневою кислотою (400мл 2М розчину) і їм сушили над сульфатом магнію. Видалення розчинника при пониженому тиску давало вказану в заголовку сполуку як масло. ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІ3) 5:1,50 (с, 9Н), 2,56 (т, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 3,46-3,53 (м, 2Н), 5,54 (с, 1Н), 6,13 (с, 18); НРМС (ЕЇ): т/2 130 М-С)Нві", 113 (МАС, Нео". « є) трет-Бутил (2Е)-2-(2-метоксиетил)-3-(4-метилфеніл)сульфоніл|-2-пропаноат

До розчину, що перемішується, пара-толуолсульфонілиодиду (У. Спет. Зос. Регкіп Транс. 1, 1988, 1029) - с (11,4г, 40,2ммоль) в дихлорметані (25,0мл) додавали розчин продукті з стадії е) вище (5,0г, 26,8Мммоль) в ч дихлорметані (1Омл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Одержаний розчин перемішували протягом є» 60 годин. Реакційну суміш охолоджували до 09С і потім протягом 15-20 хвилин додавали триетиламін (5,4г, 53,4ммоль) підтримуючи температуру при 020. Одержану суміш потім перемішували при 02С протягом 0,5 годин і потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ще 5 годин. Реакцію гасили додаючи - деіїонізовану воду (10О0мл) і шари розділяли. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (1ООмл) і органічні ї5» екстракти об'єднували і промивали хлорводневою кислотою (5бмл 1М розчину). Органічний шар промивали водним тіосульфатом натрію (100мл 595 ваг/об розчину) і потім деіонізованою водою (100мл). Органічний шар

Ме, сушили над сульфатом магнію і розчинник видаляли при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт як оо 20 темне масло (7,5г, 22,0ммоль, 8295 вихід). Цю реакцію повторювали двічі використовуючи ті ж самі умови і об'єднані неочищений продукти (74,6г) очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі с використовуючи гептан/етилацетат (4:1), як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу кристалічну речовину (48,0г); Тпл. (гептан/етилацетат) 84-86; ТШХ (етилацетат/гептан 1:4, візиалізували УФ 254нМм) К, 0,20: "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз) 5 м.ч. 1,45(с, 9Н), 2,48 (с, ЗН), 3,14 (т, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,51 (т, 2Н), 59 ТЛО (с, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н).

ГФ) ж) 1-1 Е)-2-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-метокси-1-бутеніл|циклопентанкарбонова кислота 7 До розчину, що перемішується, літій діїзопропіламіду (64,бмл 2М розчину в ТГФ/гептан/етилбензол) в безводному ТГФ (200мл) при 09С додавали розчин циклопентанкарбонової кислоти (7,0мл, 58,/7ммоль) в во безводному ТГФ (100мл) протягом 10 хвилин в атмосфері азоту. Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури перемішуючи протягом 2,5 годин. Одержану суспензію охолоджували до 02С і потім протягом хв. додавали хлорид цинку (38,2мл 1М розчину в діетиловому етеру). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин, і до одержаного розчину додавали розчин продукту з стадії є) вище (20,0г, 58,7ммоль) в безводному ТГФ (160мл) протягом 5 хвилин). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин підтримуючи температуру в межах 65 0-50. Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 19 годин. Реакцію гасили додаючи ізопропанол (120мл) і суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували і тверду речовину біпродуктів промивали ТГФ (1Омл). До фільтрату додавали деіонізовану воду (400мл), водний гідроксид натрію (200мл 1М розчину) і етилацетат (бОбОмл). Додавали ще деіонізовану воду (б0Омл) і одержану тверду речовину видаляли фільтруванням. Шари розділяли і до водної фази додавали хлорводневу кислоту (1М розчин) до рН2. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х700мл), органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім розчинник видаляли перегонкою при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт як жовте масло (16,7г). Продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі використовуючи дихлорметан/метанол (9:1), як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло (15,2г, 50,9ммоль, 8795 вихід); ТШХ ТШХ (дихлорметан/метанол 9:1, візиалізували УФ 254нм) К, 0,20: ТН яЯМмР 70 (ЗО0ОМГц, СОСІЗ) 5 мч. 1,48 (с, 9Н), 1,67-1,90 (м, 6Н), 2,37-2,48 (м, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,48 (т, 2Н), 6,83 (с, 1Н); НРМО (ЕС негативна): т/2 253 |ІМ-СО25НІ. з) Натрій 1-К1Е)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метокси-1-бутеніл|циклопентан-карбоксилат

До розчину, що перемішується, продукту з стадії ж) вище (15,0г, 50,Зммоль) в ізопропілацетаті (ЗО0Омл) додавали метоксид натрію (3,0г, 55,б6ммоль). Одержану суспензію перемішували протягом 19 годин при кімнатній температурі. Тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі і промивали ізопропілацетатом і потім сушили у вакуумній печі при 502 протягом 19 годин одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (10,0г, 31,2ммоль, 6295 вихід); Тпл. (ізопропілацетаг) 195-1982С; "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІз) 5 м.ч. 1,48 (с, ОН), 1,51-1,72 (м, 6Н), 2,21-2,37 (м, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,51 (т, 2Н), 6,86 (с, 1Н); НРМС (ЕС негативна): т/2 253 ІМ-СО»Маї

Приготування 70 1-К2Р)-З-трет-Бутокси-2-метил-3-оксопропіл|Іциклопентанкарбонова кислота с й Ме о «в) со

Ме о «о «

Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з способами аналогічними Приготуванням 68 і 69, використовуючи метилйодид замість 2-брометилметилового етеру. Його (ї-псевдоефедринову сіль - перекристалізували три рази з гексану. Вказану в заголовку сполуку одержували з 2895 виходом як блідо-жовте масло з 29595 ее що визначали за допомогою ЯМР аналізу по 5 1,4 піку (-)-псевдоефедринової солі; "Н. ЯМР (СОСІз 40ОМГц) 8: 1,13 (д, ЗН), 1,40-1,60 (м, 11Н), 1,60-1,78 (м, 5Н), 2,14 (м, ЗН), 2,38 (м, 1Н)ТА1р-24,2(ЕЮН, с 1,2). «

Приготування 71 з с 70 1-К2Р)-2-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-пентил|циклопентан карбонова кислота ;» нь - ча

Гі їх не :

Б

Ф . о со» Не о не й 59 Суміш (К)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-4-пентеніл|циклопентанкарбонової кислоти (МХО 9113054, Приклад 10)

ГФ) (ог, З54ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (ббОмг) в сухому етанолі (25мл) гідрували при ЛТатм. і кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь АгросекЮ і фільтрат випарювали при о пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло, 9,6г, 9595; "Н ЯМР (СОСІ», 0,86 (т,

ЗН), 1,22-1,58 (м, 15Н), 1,64 (м, 4Н), 1,78 (дд, 1Н), 2,00-2,18 (м, ЗН), 2,24 (м, 1Н); ІАТр--3,39 (с-0,09, етанол). 60 Приготування 72 3-(4-Метоксифеніл)-2-пропеннітрил б5 ме то Розчин 4-йоданізолу (1г, 4,2ммоль), акрилонітрилу (0,Змл, 4,7ммоль), три-о-толілфосфіну (24Змг,

О4ммоль), ацетату паладію (І) (дФОмг, О,4ммоль) і триетиламіну (1,78мл, 12ммоль) в ацетонітрилі (20мл) кип'ятили в атмосфері азоту протягом 14 годин. Реакційну суміш розводили ЕЮАс (50мл) і промивали 2М гідрокарбонатом натрію (10О0мл), органічний шар сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат упарювали у вакуумі і очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи пентан, потім 95:5 т пентан:етилацетат, потім 90:10 пентан"етилацетат одержуючи вказану в заголовку сполуку (414мг, 2,5ммоль) як суміш цис і транс ізомерів як жовті кристали, "Н ЯМР (СОСІз 400МГц) 8: 3,8 (с, ЗН), 5,7 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,4 (д, 2Н); НРМС: т/: 176 (МАМН,)"); Анал. розраховано С, 74,44; Н, 5,66; М, 8,36. С10НзоМО.0,1850 необхідно С, 74,42; Н, 5,65; М, 8,4195.

Приготування 73 3-(4-Метоксифеніл)-1-пропанамін

ОоМе сч о «в) с, , , ,

Розчин продукту з Приготування 72 (414мг, 2,бммоль) в розчині гідроксиду амонію (1Омл) і етанолі (1Омл) о збовтували при тиску водню 40 псі з Ка-Мі (100мг) протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь со

Агросе! і промивали етанолом (20мл), фільтрат упарювали у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку (183мг, 1,їммоль) як жовте масло; ІН ЯМР (СОСІЗ 400МГцЦ) 5: 1,7 (шс, 2Н), 2,0 (шс, 2Н), 2,5 (т, 2Н), 2,7 « (ше, 2Н), 3,7 (с, ЗН), 6,7 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н); НРМС: т/2 376 (МАН). -

Наступні сполуки формули (Па), тобто сполуки загальної формули І, де Х є -(СН»)з-, одержували за способами описаними в Приготуваннях 72 і 73 з вказаних вихідних сполук. ші с ;» -І щ» (22) о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5

НА ит (на)

ТАБЛИЦЯ З то 74. Г-бром-4-етилбензол в "Я ЯМР(ІСОЗОЮ, 400 МГц) 5: 1,1 (Аіагісп Спетіса! Со) (ше, ЗН), 1,7 (ше, 2Н), 2,6 (шс, БН), 3,4 (шс, 1Н), 7,1 (шс, АН). НРМС: то пух 164 (М я НУ. 75 | 4-бром-З-метипл-анізол - "Н ЯМР(СОСІв, 400 МГ) 5: 1,7 (м, (Сапсавіег) 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,58 (м, 2Н), 2,7 ке (м, 2Н), 3,72 (д, ЗН), 6,65 (м, 2Н), 7,01 (м, 1Н). НРМС: пух 180(М

НУ. сч 76 | Б-йод-2,3- Ф З "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5: 1,8 (м, о дигідробензофуран 2Н), 2,6 (т, 2Н), 2,7 (т, 2Н), 31 (м, (Маубгідде Спетісаїів) 2Н), 3,3 (т, 2Н), 4,5 (т, 1Н), 6,6 (д, з 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н). о (зе) 77. | 2,4-дифтор-йодбензол є "Н ЯМР(СОСІ, 400 МГЦ) 5: 1,64 (м, о (Аідпйсп Спетіса! Со.) 2Н), 2,6 (т, 2Н), 2,7 (т, 2Н), 6.7 (м, « з 2Н), 7,1 (м, 1Н). НРМС: пух 172,1 к (М я Н). 78 | 2-бромнафталін фі "Н ЯМР (меО0, 400 МГц) 5: 2,0 (м, « (Аіайсп Спетіса! Со.) 2Н), 2,9 (м, АН), 7,4 (м, ЗНУ, 7,6 (м, - с 7 1Н), 7,7 (м, ЗН). НРМС: т/г (ЕС") з» 186(МаН). 79. 1 1-бромнафталін "Н ЯМР(СОСІ, 400 МГц) б: 2,1 (м, 7 (Аіагісп Спетіса! Со.) 2н), Зм, 2Н), Зм, 2Н), 7,3(м, ї» | фі 2Н), 7,Б(м, 2Н), 7,7(м, 1Н), 7,в(м, б» 19). НРМС: пух (ЕС) 186(М -- Н). о 50 62 (Ф) ко бо б5

Приг 114 4 "Н ЯМР(СОСЬ, 400 МГц) 5: 1,78- " с 1,88(м, 2Н), 2,68-2,83(м, 4Н), 7,19- (А 7,Зб(м, З), 7,70-7,77 (м, 2Н), 7,92(д, 2Н), 8,69(д, 1Н). то 81 | З.4-етилендіокси- - Неочищений амін використову- бромбензол (І апсавівг ро З вали без очищення. Дані для цис і

Зупіпезів) й транс суміші вінілінітрилів: "Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5: 4,25-4,39 (м, 4Н), 5,30 і 5,70 (д, 1Н), 6,83-7,00 (м, ЗН), 7,21-7,40 (м, 18). 2-броманізол ме. "Н ЯМР (МеО0, 400 МГ) 5: 1,9 (м, (І апсавієг Зупгіпевів) ЛЗ 2Н), 2,6 (т, 2Н), 2,8 (к, 2Н), 3,8 (с,

ЗН), 6,8 (т, 7Н), 6,9 (д, 1Н), 71 (д,

ІН), 7,2 (т, 1Н). НРМС: пу (ТС) о 166 (М я Н). 83 | 4-бромтолуол (Аїіайсп те "Н ЯМР (меСО, 400 МГц) 6: 1,9 (м, й Спетіса! Со.) не он), 2,2 (с, ЗН), 2,6 (т, 2Н), 2,8 (т, о 2Н), 7,0 (с, 4Н). НРМС: пуУг(ТС) о 150 (М з Н). щі з З-йодбензилокси- й "н яЯМРІІМеОО, 400 МГц) 8: 1,8 й бензол (Аіагісн ов (ше, 2Н), 2,6 (шм, 4Н), 5,0 (шс, 2Н), спетісаї! Со.) 6,9 (д, ЗН), 7,1 (м, 2Н), 7,3 (м, ЗН).

НРМС: пу (ТС) 242(М -- Н). ч 47 З-броманізол фі ТН'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ) 5: 1,7 (м, З з» (апсавієг Зупіпезів) 2Н), 2,6 (т, 2Н), 2,7 (т, 2Н), 3,8 (д,

ЗН), 8,3-6,4 (дд, 1Н), 6,7 (дд, 1Н), -і 7 | и шишки т. шим Я ОЇ яка б» бензол (Аагісн с) 0 Спетісаї Со.) о 87 | 5-Бром-2,2-диметил- Ме | Н'ЯМЕ (400 МГЦ, сс» 6: 1,40 (с, 2,8- . дж ЄН), 1,70 (тт, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 2,70 дигідробензо(біфуран (т, 2Н), 2,95 (с, 2Н), 6,68 (д, ІН),

Ге) (Приготування 126) 6,86 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н). НРМС: М о т Н, 206. (ТС. бо б5 тро 212 2 2 2 560202 1070 лелюкнян 88 | 6-Бром- о "Н ЯМ? (400 МГц, СОС») 8: 1,62- " тетрагідробензоругап ЛО 1,78 (м, 2Н), 1,84-2,03 (м, 2Н), (Приготування 125) 2,44-2,58 (м, 2Н), 2,61-2,78 (м, 4Н), 4,03-418 (м, 2Н), 6,67 (д, 1), то 6,79-6,93 (м, 28). НРМС: т/» (М я

Н)182, ЕС. 5-бром-2,2-дифтор- Ок "НЯМРІ(ІОО МГЦ, СОСсІів) 8: 1,75 бензодіоксолан пе; (квінтет, 2Н), 2,60 (т, 2н), 2,67 (т, (РІногоспет) 2Н), 8,80-6,95 (м, ЗА). НРМС: М

Н, 216. (ЕС.

Б-бром-1-метил-(1НІ. щщ-х Використовували неочищений без індазол (Приготування п» очищення або ідентифікування.

Ми о нини ре 9ба (| 5-Бром-7-метил-2,3- Ф "Н ЯМР(400 МГц, СОС») 5: 1,9 (м, о дигідробензо|(б|фуран 2Н), 2,1 (с, ЗН), 2,55 (т, 2Н), 2,85 (Приготування 136) (т, 2 310 (т, 2Н), 4,45 (т, 2Н), зо 6,70 (с, 1Н), 6,80 (с, 1). НРМС: М їй я Н, 192(ЕС). с

Б-Бром-б-метил-2,3- ду "Н ЯМР(400 МГц, СОСІ») 5: 1,8 (м, й з дигідробензо(б|фуран 2Н), 2,2 (м, ЗН), 2,6 (м, 2Н), 2,9 (м, ча (Приготування 138) 2Н), 31 (м, 2Н), 4,4 (м, 2Н), 6,5 (м, 192(ЕС). 40 З с 92 | 5-Бром-2-метил-2,3- ? Н ЯМРІ(400 МГЦ, СОС») 1,45 (д, хз» дигідро-1- ЗН), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,50-2,63 (м, бензо(ріфуран 2Н), 2,88 (дд, 1Н), 3,27 (дд, 1Н),

А | Ж поннии 1» 1Н), 6,95 (с, 1Н). НРМС: М - Н, бу 192.(ЕС), . о 20

Приготування 93 с 3-(4-Хлор-3-фторфеніл)-2-пропеннітрил

СІ ї АЖ іме)

СІ ее: Е

Діетилціанометил фосфонат (3,2мл, 18,9ммоль) переносили в сухий ТГФ (20мл) при 02С в атмосфері азоту і перемішували, порціями протягом 10 хвилин додавали бОбо дисперсію в маслі Ман (756бмг, 18,9ммоль). бо Одержану зелену суспензію потім перемішували при 09С протягом 1г і потім по краплям додавали розчин

4-хлор-3-фторбензальдегіду (І апсазіег Зупіпезів) (Зг, 18,б0ммоль) в 5мл ТГФ. Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і вистоювали бог. Додавали воду (5мл) і суміш екстрагували ЕЮФАс (Зх5Омл). Об'єднані органічні розчини сушили (Ма5О)) і випарювали до жовтого масла, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 590 Е(ОАс в пентані як елюент одержуючи вказаний в заголовку продукт як суміш геометричних ізомерів (2,4г, 70965); ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 8: 5,82 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,42 (при. т, 1Н); НРМС ТС7199,1 (МАМН, 7).

Приготування 94 3-(4-Хлор-3-фторфеніл)-1-пропіламін

Й «АЖ

Вінілціанід з Приготування 93 (500мг, 2,75ммоль) переносили в етанол (Збмл) і 0,88 МН з розчин (18мл) і збовтували з 150мг 3095 ваг/ваг КаМмі при тиску водню 15 псі протягом ночі. Каталізатор фільтрували через тонкий шлях Агросеї! і фільтрат упарювали у вакуумі і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 90:10:11 (ОСМ, Меон, МН5), як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт (32Омг, 6296); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 1,65-1,78 (м, 2Н), 2,53-2,70 (м, 4Н), 6,85 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н); НРМС: п/з (ТС) 188 (МН). с 29 Наступні сполуки формули (Ша), тобто сполуки загальних формул І, де Х є -(СНо)з-, одержували за (3 способами аналогічними описаним в Приготуваннях 93 і 94 з вказаних прекурсорів. ч (ав)

НАМ тт о (Се) (Ша) « м. ші с ;» -І щ» (22) о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5

95 | З-хлор-4-фтор "НЯМР (400 МГц, СОС) 6: 1,62- й бензальдегід Фі 1,77 (м, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,64 (т, (Гапсазіег Зупінезів) 2Н), 6,97-6,99 (м, 2Н), 7,14 гд, 1Н).

К- НРМС: т/2 ТС 1881 (МН. то 2,3-дифтор "НЯМР (400 МГц, СОС») б: 1,66- бензальдегід й 1,78 (м, 2Н), 2,58-2,75 (м, 4«Н), (Гапсазіег Зупіпезів) 6,83-6,98 (м, ЗН). НРМО: птуг ТС" заз (гМНУ. 97 3 2,8-дифтор й "НЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 1,68- бензальдегід ХА 1,83 (м, 2Н), 2,57-2,83 (м, 4Н), р (апсазіег Зупіпезів) і 6,70-6,92 (м, 2Н), 7,01-7,22 (м, 1Н).

НРМС: пу/г ТО 172,1 (МНУ. 4-трифтор-метокси га Г'НЯМР (400 МГц, СОСІв) 8: 1,70- бензальдегід (Ас й 1,82 (м, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,73 (т, с щі Снетіса! Со.) 2), 7,07 (д, 2Н), 7,18 (д, 2Н). о

НРМС: т/2 ЕС" 220(МНУ.

Приготування 102 М "НЯМР (400 МГц, СОС») 5: 1,66 (м, о 30 рев 2Н), 1,89 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 7,36 со (м, 1Н), 7,50-7,62 (м, 2Н), 8,02 (м, (Се) 2Н), 8,93 (д, 1Н). ! «І 35 100 | 4-(метилтіо)- мя "НЯМР (400 МГц, СОСІв) 8: 1,68- в бензальдегід (Аагсн Фф 1,75 (м, 2Н), 1,42 (с, ЗН), 2,59 (т,

Спегтіса! Со.) 2Н), 2,70 (т, 2Н), 7,07 (д, 2н), 7.16 « (д, 2Н). НРМС: М 5 Н, 182. (ТС). - с 101 |2,3- | ІНЯМР (300 МГц, СОС) 5: 1,78 ;» дигідробензо|БІфуран- Ж, (тт, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 1 7-карбоксальдегід 3.22 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 8,78 (дд, - (Приготування 128) 1), 6,95 (д, 18), 7,05 (д, 18). ї» НРМС: М «- Н, 178. (ТС). (о) сю 50 Приготування 102

Хінолін-6-карбоксальдегід с2 оно

М о я з М 60 б6-Метилухінолін (АїЇдгіспй Спетіса! Со.) (1г, 7,0ммоль) і діоксид селену (2,32г, 21,0ммоль) об'єднували. у відсутності розчинника і нагрівали при 1002 в атмосфері азоту протягом 16бг. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, переносили в Меон і сорбували на силікагелі. Хроматографували використовуючи 3:1 суміш пентан'Е(ЮАс і одержуючи вказаний в заголовку продукт (23бмг, 2196); "Н. ЯМР 65 (400МГЦ, СОСІз) 5: 7,46-7,52 (м, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 8,33-8,37 (м, 2Н), 9,03 (д, 1Н), 10,18 (с, 1Н); т/2 (ЕС)

З15(2МН).

Приготування 103 4-(4-Метоксифеніл)бутирамід 7" мМмео її 4-(4-Метоксифеніл)масляну кислоту (АїЇдгісй Спетіса! Со.) (2г, 10,4ммоль) розчиняли в 5Омл ОСМ і по краплям при перемішуванні додавали тіонілхлорид (1,85г, 15,5ммоль). Після завершення додавання, суміш кип'ятили протягом 4г. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали ще і потім випарювали і цей цикл додавання/випарювання повторювали доки весь тіонілхлорид не був видалений з неочищеної суміші. Цю суміш розчиняли в 20мл ЮОСМ і додавали по краплям до розчину, що перемішується, 0,88 МН з при 09С Після завершення додавання, перемішування продовжували протягом 4г, органічний шар відокремлювали, сушили (Ма».СОз3) і випарювали одержуючи вказаний в заголовку продукт як білу тверду речовину аміду (1,5г), яку використовували без подальшого очищення.

Приготування 104 4-(4-Гідроксифеніл)бутирамін с з пн о ви о й Мн, ій (Се)

Продукт з Приготування 103 (З8г, О,20моль) додавали порціями до розчину, що перемішується, ГІАІН у (15г, «

О,4Омоль) в Тл ТГФ, і потім кип'ятили протягом 16Гг. їм-

Надлишок гідриду руйнували додаючи Е(ОАс (400мл) і більшу частину розчинників видаляли при пониженому тиску. Додавання ЗОмл 2М Маон розчину (обережно!) завершувало руйнування гідриду, і одержаний розчин підкислювали 1М НСЇ і екстрагували у воду (2х200мл). Підлуговували водні екстракти 2М Маон, екстрагували

ЕЮОАс, сушили (М959,) і випарювали одержуючи жовте масло неочищеного аміну. Це масло кип'ятили в 1бОмл «

ВОДНОГО НВг протягом 4Гг, і потім виливали в 100мл води. Потім додавали твердий Ма»2СОз до одержання рнНо-10. шщ с Суміш повністю екстрагували ОСМ (З3Хх100мл), сушили (Ма95О)) і випарювали до білої твердої речовини, яку й перекристалізували з бензолу одержуючи вказаний в заголовку продукт (6,4г, 3595); Тпл. 114-11626. "» Приготування 105

Трет-Бутил-4-(4-гідроксифеніл)бутилкарбамат - он ї Ме о

Ф Ме о 50 о во Н

Ді-трет-бутилдикарбонат (1,06г, 4,8ммоль) додавали однією порцією до розчину, що перемішується, продукту 29 з Приготування 104 (400мг, 2,4ммоль) в суміші води (ТОмл) і діоксану (ЛОмл) в атмосфері азоту. Реакцію

ГФ) перемішували протягом 72 г, після чого однією порцією додавали карбонат калію (2,0г, 14,4ммоль) і суміш т перемішували протягом ще 23г до повного гідролізу будь-яких естерів, що утворюються під час реакції. Суміш переносили до воронки для розділення і органічний шар відокремлювали, сушили над Мо5О у і випарювали до жовтого масла. Масло хроматографували використовуючи 2:11 суміш пентан'ЄЇ!ОАс, як елюент, одержуючи бо вказаний в заголовку продукт (555мг, 86905); ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5: 1,41-1,62 (м, 1З3Н), 2,53 (т, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 4,48 (ІН, шс), 4,80 (с, 1Н), 6,74 (д,2Н), 7,01 (д, 2Н).

Приготування 106

Трет-Бутил-(4-4-метоксифеніл)бутилкарбамат б5 ре ААДХТ п: с: бОбо дисперсію Ман в мінеральному маслі (88мг, 2,2ммоль) додавали до розчину, що перемішується, продукту з Приготування 105 (555мг, 2,1ммоль) в ТГФ (7мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 15хв., і потім однією порцією додавали Меї (0,14мл, 2,2ммоль) і перемішували при т кімнатній температурі протягом ще 16бг. Реакцію розводили Е(ЮАс (20мл) і промивали 395 розчином Мансо з (15мл). Органічний шар сушили над Мо950О, і очищали за допомогою хроматографії використовуючи ОСМ, як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку (500мг, 8596); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з) 5: 1,40-1,63 (м, 13Н), 2,57 (т, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 4,46 (1Н, ше), 6,82 (д, 2Н), 7,06 (д, 2Н).

Приготування 107 4-(4-Метоксифеніл)бутиламін

ОоМе с о нм о со

Продукт з Приготування 106 (500мг, 1,9ммоль) переносили в Змл ЮОСМ і Змл ТФО і перемішували в атмосфері азоту протягом 1бг. Суміш виливали в 5Омл 1095 водного розчину Ма 2СО3 і органічну частину со екстрагували ЕЮАс (2х5Омл). Об'єднані органічні розчини сушили (Мо5О)) і випарювали одержуючи вказаний в « заголовку продукт (З0Омг, 94905), який використовували без подальшого очищення. 3о Приготування 108 - 3-(2-піридиніл)-1 -пропанамін 2 М ех З є з М Ши -і 2-Вінілпіридин (105г) і оцтовий ангідрид (204г) об'єднували при кімнатній температурі і по краплям до ї» розчину, що перемішується, додавали розчин КСМ (130г) в 250мл води. Швидкість додавання була такою, що б суміш обережно кипіла. Після завершення додавання, суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 22гГ (о) і рН розчину доводили до 8 водним розчином Мо2.СОз. Суміш екстрагували ОСМ (бООмл), екстракти сушили над сю 50 Мазо, і потім випарювали до коричневого масла. Масло потім переганяли приблизно при 0,бмм На. Перегнаний продукт був прозорим маслом з Ткип. 100-107 з 5695 виходом. Масло 2-(2-ціаноетил)піридину (20Омг, с 1,5ммоль) переносили в бмл ЕН і обробляли 2мл 0,88МН з розчину і 5Омг Камі. Суміш гідрували при 30 псі Но протягом 16г і потім фільтрували і випарювали одержуючи вказаний в заголовку продукт (200мг), який використовували без подальшого очищення.

Приготування 109 о 2-Ацетил-2Н-індазол їй М о 60 - "К іони Й в б5

Індазол (3,5г, 29,бммоль) і оцтовий ангідрид (Збмл) нагрівали при 6б02С в атмосфері азоту протягом Зг.

Надлишок оцтового ангідриду упарювали і масло, що залишилось, розділяли між 3906 водним Мансо з (20мл) і

ЕЮОАс (ЗОмл). Органічний шар відокремлювали, сушили (Ма50О)) і випарювали одержуючи вказаний в заголовку продукт (4,5г, 96965); "Н ЯМР (400МГЦ, СОС») 8: 2,80 (с, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,46 (д.1Н).

Приготування 110 5-Бром-2Н-індазол і 5-бром-1Н-індазол о вх щу ни пооо Й

Продукт з Приготування 109 (45О0мг, 2,8ммоль) переносили в оцтову кислоту (0,бмл) і перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Протягом приблизно 1 хвилини додавали бром (0,5мл) і реакцію потім перемішували протягом ще 16бг. Надлишок брому видаляли шляхом барботування азоту крізь розчин протягом

ЗОхв., доки в колбі не утворювався тонкодисперсний осад. Додавали 5мл толуолу і все випарювали у вакуумі і 70 залишок розтирали з пентаном (5мл). Тверду речовину, що залишилась, відфільтровували і сушили у вакуумі і потім обробляли бмл 1М Масон і ЕОН. Суміш нагрівали при 502 протягом г і потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури. ЕЮН упарювали і залишок екстрагували ОСМ (2х1Омл), який потім сушили (Ма95О4) і випарювали одержуючи 40Омг 3:1 суміші, що нерозділюється, вказаних заголовку 1-Н:2-Н ізомерів індазолу; /Н с ЯМР (400МГц, СОСІ») 6: 7,41 (6, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н).

Приготування 111 о 2-Метил-5-бром-2Н-індазол і 1-Метил-5-бром-1Н-індазол ре о і со щМ-Ме М з сш й їч- в Вг

Суміш ізомерів з Приготування 110 (40Омг, 2,Оммоль) переносили в Меон (8мл) при кімнатній температурі в « атмосфері азоту і однією порцією додавали МаОМе (22Змг, 4, О0ммоль). По краплям додавали Меї (0,32мл, З Бммоль) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4г. Реакцію залишали охолоджуватись до с кімнатної температури і потім концентрували до меншого об'єму (Змл) і потім розділяли між ЕЮАс (2Омл) і 395 "» водним розчином МанНсСОз. Органічний шар відокремлювали, сушили (М950;5) і очищали за допомогою " хроматографії використовуючи 99:11 ОСМ:Меон, як елюент, одержуючи 1-Ме ізомер (10Омг, 2390) і 2-Ме ізомер і 15 (112мг, 2696); 1-Метил ізомер; "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 8: 4,08 (с, ЗН), 7,30-7,50 (м, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,92 -1 (с, 1Н); 2-Метил ізомер; "Н ЯМР (400МГЦц, СОС») 8: 4,13 (с, ЗН), 7,35 (д, 1Н), 7,59 (д.1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н).

Приготування 112 пи 3-(1-Метил-1Н-індазол-5-іл)-2-пропеннітрил (22) о 50 й х р о ож іме) 1-метил ізомер з Приготування 111 (100мг, 0,47ммоль) переносили в діоксан (бмл), і послідовно додавали во карбонат калію (72мг, 0,52ммоль), акрилонітрил (0,035мл, 0,52ммоль), Раз(дба)з (4Змг, 0,047ммоль) і РтретВиз (0,038мл, 0,1бммоль). Реакцію потім кип'ятили із зворотнім холодильником протягом Зг в атмосфері азоту і потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь тонкий шар Агросе! і випарювали фільтрат у вакуумі. Залишок хроматографували використовуючи 99:1 ОСМ:Меон одержуючи вказаний в заголовку продукт (Б7мг, 6696) як суміш цис і транс геометричних ізомерів; "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 6: 4,11 (с, ЗН), 5,40 і 5,84 65 (д, 1Н), 7,37-8,18 (м, 5Н).

Приготування 113

3-(1-Метил-1Н-індазол-5-іл)-1-пропанамін і

Продукт з Приготування 112 (55мг, О,29ммоль) переносили в етанол (4мл) і 0,88МН з розчин (мл) і 75 піддавали гідруванню при ЗО псі і кімнатній температурі над 1Омг 3095 ва/ваг Камі протягом 2г. Суміш фільтрували крізь тонкий шар Агросе! і фільтрат випарювали одержуючи вказаний в заголовку продукт, яки використовували без подальшого очищення.

Приготування 114 2-(4-Бромфеніл)піридин 20

Ве с 25 (8) о 30 М дя с (Се) "Ви і (1,6М в сгексанах, 344мл, 5бммоль) додавали по краплям до розчину, що перемішується, «Її 1,4-дибромбензолу (11,8г, Хоммоль) в 100мл сухого ТГФ при -602С. Суміш перемішували протягом 15хв. і при

Зо цій температурі до розчину по краплям додавали розчин 7пСі»о (0,5М а ТГФ, 100мл, 5бОммоль) в ТГФ. Суміш - залишали нагріватись до кімнатної температури протягом УОхв., і потім додавали Ра(РРИ 3з)4 (200мгГг), після чого негайно додавали 2-бромпіридин (4,8мл, 5О0ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім випарювали до меншого (1Омл) об'єму і розводили ЕЮАс (400мл). Розчин промивали « розчином 32 г ЕОТА в 200мл води і насиченим водним розчином хлориду натрію (200мл), сушили (МозО)) і 7 70 випарювали до жовто/зеленої твердої речовини. Цю тверду речовину очищали за допомогою колонкової с хроматографії використовуючи 1:1 гексан:ОСМ, як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт (8,3г, 7190); :з» т/2 МН234 (ТС); Знайдено С 56,61905, Н 3,3795, М 5,9095; Розраховано С 56,4495, Н 3,44905, М 5,9895.

Приготування 115 3-(2,3-Дигідро-1Н-інден-5-іл)упропанова кислота -1 . щ» їй но о 50 (42) 3-(2,3-Дигідро-1Н-інден-5-іл)упропенову кислоту (500мг, 2,6бммоль) (одержували від Аїагісп) переносили в (Ф) етанол (4Омл) і гідрували при тиску Н215 псі з 40мг 1095 Ра/С протягом 4г. Суміш фільтрували крізь тонкий шар

Ге Агросе! і фільтрат випарювали одержуючи вказаний в заголовку продукт (560мг, приблизно кількісно), який використовували без подальшого очищення; ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 6: 1,98-2,07 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 6о 2,80-2,90 (м, ЄН), 6,95 (д, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н); НРМС: т/2 (ЕС) 189 (М-Н).

Приготування 116 3-(2,3-Дигідро-1Н-інден-5-іл)/пропанамід б5 г)

Продукт з Приготування 115 (190мг, тїммоль) розчиняли в ОСМ (2мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту і спочатку додавали 132мкл (1,5ммоль) оксалілхлориду і потім 1 краплю ДМФА. Після завершення кипіння, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Зг і потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли 715 в 2мл ТГФ і додавали 0,бмл 0,88МНУь розчину, і суміш перемішували протягом 4 днів. Реакцію гасили водою і екстрагували ЕЮАс (2х1Омл). Об'єднані органічні розчини сушили (Мо5О)) і випарювали одержуючи вказаний в заголовку продукт (190мг, 99905); ІН яЯМР (400МГц, СОСІ3) 5: 1,96-2,05 (м, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 2,81-2,92 (м, 6Н), 5,32 (ше, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н); НРМС: т/2 (ЕС) 189 (М-Н).

Приготування 117 3-(2,3-Дигідро-1Н-інден-5-іл)пропіламін с о зо Амід з Приготування 116 (17Омг, О,Уммоль) розчиняли в сухому ТГФ (Змл) при 0 С в атмосфері азоту і перемішували і до цього розчину по краплям додавали, розчин ГіАІН; в ТГФ (м, О,Умл, О,Уммоль) під час чого о спостерігалось значне спінення. Реакцію нагрівали при 602С і перемішували при цій температурі протягом ночі. «о

Суміш гасили водою (мл), додавали 1М розчин Маон (мл) і розчин екстрагували ЕЮАс (2х5Омл), сушили (Ма950)), фільтрували і концентрували до блідо-жовтого масла. Це масло очищали за допомогою колонкової М

Зз5 хроматографії використовуючи 90:10:11 (ОСМ, Меон, МН»), як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт (ЗОмг, 3595); "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 8:1,72-1,77 (м, 2Н), 1,96-2,03 (м, 4Н), 2,57 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 2,80-2,85 (м, 4Н), 6,90 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,09 (д, 1Н); НРМС: т/2 (ТС) 176 (М.Н).

Приготування 118 « 3-(4-Бромфеніл)-2-пропеннітрил - с Бе з и ее: щ» (о) 6090 суспензію Ман в мінеральному маслі (2,16г, 54 1ммоль) суспендували в ТГФ (5Омл) і охолоджували с 50 до 09Сб в атмосфері азоту. По краплям додавали діетилціанометилфосфонат (8,74мл, 54,1ммоль) і суміш перемішували при 09С протягом ЗОхв., потім по краплям додавали 4-бромбензальдегід (10г, 54,1ммоль), як с розчин в 20мл ТГФ, і суміш залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Реакцію гасили водою, екстрагували ЕЮАс (Зх5Омл), сушили (Ма95О)) і потім фільтрували і випарювали до жовтого масла. Це масло переносили в 9:1 суміш пентан:ЕдАс, з якої вказаний в заголовку продукт кристалізувався (5,8г, 5295); / Н 22 ЯМР (400МГу, СОСІ») 5: 5,82 (д, 1Н), 7,21-7,28 (м, ЗН), 7,50 (д, 2Н).

ГФ) Приготування 119 3-(4-Бромфеніл)-1-пропанамін іме) 60 б5

АЖУ

Вказану в заголовку сполуку одержували за модифікованою методикою що описана (адоп еї а!., 9.0.5. Регкіп

І, 1977, 23571. Твердий ГІАІНА (1,2г, 31,бммоль) суспендували в діетиловому етері (Збмл) і перемішували в атмосфері азоту як суспензію нагрівали при 5020. По краплям додавали розчин вінілціаніду з Приготування 118 75 (2,06г, 9,8в8ммоль) в етері (20мл) і суміш потім нагрівали потягом 9Охв. Після цього, нагрівання припиняли і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 16бг. Додавали воду, після чого 1М Маон (Зомл) і

ЕЮАс (бОмл) і суміш інтенсивно перемішували протягом ЗОхв. Органічний шар відокремлювали, сушили (М950,) і випарювали до жовтого масла, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 90:10:11 (ОСМ, Меон, МН»), як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт (740мг, 3595); "Н ЯМР (400МГЦц,

СОС) 5: 1,65-1,74 (м, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н); НРМС: т/з: (ТС) 214 (Мін).

Приготування 120 1--2-Хлорфенокси)-2-пропанамін

МН, ся «Ж о

Ме о со сі їй « ! ! - ї-

Продукт з Приготування 121 (11г, 55,2ммоль) в діетиловому етері (41мл) додавали по краплям до суспензії алюмогідриду літію (4,1г, 108ммоль) в діетиловому етері (110мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4 годин і після цього додавали етилацетат, потім воду. Водний шар підкислювали 4М хлорводневою кислотою, збовтували і відокремлювали і потім робили основним « 20 використовуючи 4095 розчин гідроксиду натрію. Водний шар екстрагували діетиловим етером (Зх1О00Омл) і -в с об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію. Етерні екстракти підкислювали хлоридом водню і одержаний осад фільтрували. Тверду речовину перекристалізували з етанол/петролейний ефір (Ткип. 60-80.) . "» одержуючи вказаний в заголовку продукт (2,5г, 2095), Тпл. 126-1272С; "Н ЯМР (СОСІЗ 400МГЦ) 5: 1,55 (д, ЗН), 3,80 (к, 1Н), 4,20 (д, 2Н), 6,90-7,00 (м, 2Н), 7,15 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 8,60 (шс, ЗН); Анал. розраховано С,48,9; Н, 6,0; М, 6,5. СоНіЗзМОсСІ» необхідно С, 48,7; Н, 5,9; М, 6,390. -І Приготування 121 ї» 1--2-Хлорфенокси)-2-пропаноноксим

Ф он о 50 ЇЇ

Ф) ю СІ 60 1--2-Хлорфенокси)ацетон (106,6бг, 0,58моль) (У.Ат. Спет. бос, 75,1953,1134) додавали до розчину гідрохлориду гідроксиламіну (27,8г, моль) в 2М розчині гідроксиду натрію (420Омл) і достатньої кількості етанолу одержуючи прозорий розчин. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 30 хвилин потім концентрували у вакуумі, неочищений залишок екстрагували діетиловим етером (Зх200Омл). в Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок переганяли одержуючи вказаний в заголовку продукт (134-1362С, 1,35мм На) (4,5г, 3,996); "Н ЯМР (СОСІз 400МГц) 5: 2,05

(с, ЗН), 5,00 (с, 2Н), 6,90-7,00 (м, 2Н), 7,10 (т, 1), 7,30 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н); Анал. розраховано С, 54,95; Н, 5,05. СоНіоМО»СсІ необхідно С, 54,15; Н, 5,05905.

Приготування 122 3-(4-Метокси-3-хлорфеніл)-1-пропіламін 70 с

ОоМа 4-Метокси-бензальдегід (АїЇагісп) (42г, О,З'моль) і піридин (0О0,бмл, каталітична кількість) перемішували разом в атмосфері азоту і протягом ЗОхв. додавали сульфурилхлорид (51г, 0,37моль), підтримуючи внутрішню 2о Температуру реакції в межах 25-30. Спостерігалось інтенсивне виділення газу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще ЗоОхв. і потім нагрівали при 702С протягом 4г. Надлишок реагентів видаляли упарюванням у вакуумі і залишок переносили в 50мл діізопропілового етеру і виливали в 50Омл гексану при інтенсивному перемішуванні, з якого випадав продукт. Тверду речовину відфільтровували і промивали гексаном і потім сушили у вакуумі одержуючи вказаний в заголовку продукт (40,3г, 7796), Тпл. 55-562С; ІН ЯМР (400МГЦ, СМ 25 СОС») 6: 3,99 (с, ЗН), 7,05 (дд, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 9,86 (с, 1Н); Анал. розраховано: С, 56,13; Н, 4,1495. СеН7СІО» (5) необхідно С, 56,33; Н, 4,1495.

Приготування 123 3-(4-Метокси-3-хлорфеніл)-1-пропіламін «в) 30 со (Се) « 35 Н.М і -

Продукт з Приготування 122 перетворювали у діастереомерну суміш відповідними вінілнітрилами «

Приготування 93. Цю суміш (ЗООмг, 1,55ммоль) переносили в ОСМ (бмл) при кімнатній температурі в атмосфері -о с азоту і порціями протягом 5хв. додавали тетра- "бутил-амонійборгідрид (1,6г, 6,2ммоль). Суміш потім кип'ятили протягом 4г і потім випарювали до суха. Залишок переносили в приблизно бмл 1095 НОСІ (вод.) і потім кип'ятили :з» протягом ще 1 г. Реакцію охолоджували, екстрагували ЕЮАс (З хЗОмл), сушили (Мо5О)) і випарювали до жовтого масла. Це масло пропускали крізь колонку з 95/5/0,5, потім 95/5/71 ОСМ/Меон/МмН»з одержуючи вказаний в заголовку продукт (75мг, 2495); "Н ЯМР (400МГц, СОСІ8) 8: 1,60-1,74 (м, 2Н), 2,56 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), -і 3,82 (с, ЗН), 6,79 (д, 1Н), 6,98 (д,1Н), 7,15 (с/1Н).

Приготування 124 ть Хроман (22) с Хроман (42)

Ф) з (8) 60 4-Хроманол (Аїагісі) (2,77г, 18,4ммоль) переносили в оцтовий ангідрид (3,5мл, 36б,9ммоль) і оцтову кислоту (ЗОмл) і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом Зг і потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом 16г, потім до розчину додавали 1095 ва/ваг Ра/с і суміш гідрували при тиску водню 40 псі протягом 16бг. Каталізатор фільтрували крізь шар Агросе! і фільтрат випарювали до меншого (мл) об'єму. 65 Рідину, що залишилась, розчиняли в Е(ОАс (ЗОмл) і промивали водою, потім розчином Мансо з (100мл кожного). Органічний шар сушили над Мо95О, і випарювали до блідо-жовтого масла. Це масло пропускали крізь колонку з 1095 Е(ОАс/пентан одержуючи вказаний в заголовку продукт (2,1г, 8595); "Н ЯМР (400МГЦ, СОС») 6: 1,93-2,04 (м, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 6,78-6,83 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 2Н).

Приготування 125 6б-Бромхроман

Бе

Продукт з Приготування 124 (1г, 7,5ммоль) переносили в ОСМ (1Омл) і протягом декількох хвилин додавали 75 бром (40Змкл, 7,9ммоль) як розчин в ОСМ (Змл). Після закінчення додавання розчин набував коричневого кольору. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Зг і потім промивали водою (2Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (2О0мл) і органічний шар відокремлювали, сушили (Мо5О54) і випарювали до прозорого жовтого масла, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 595 ЕОАс в пентані одержуючи вказаний в заголовку продукт (1,3г, 8295); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 8: 1,90-1,98 (м,2Н), 2,73 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 6,61 (д.1Н), 7,08-7,15 (м,2Н).

Приготування 126 5-Бром-2,2-диметил-2,3-дигідробензо|р|фуран ве то о о | «в) со 2,2-Диметил-2,3-дигідробензо|р|Іфуран (одержували згідно з методикою ВаКег апа ппцідіп, У. Ого. Спет., 28,1963, 24681 (500мг, 3,3Вммоль) переносили в дихлоретан (5,5мл) і перемішували при кімнатній температурів атмосфері азоту і однією порцією додавали М-бромсукцинімід (6б1мг, 3,72ммоль). Реакцію кип'ятили протягом «т 2г, додавали етер (1Омл) і білий осад сукциніміду відфільтровували. Фільтрат упарювали до суха і потім

Зо очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 590 етер в пентані, як елюент, одержуючи о вказаний в заголовку продукт (б04мг, 79965); ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5: 1,43 (с, 6Н), 2,92 (с, 2Н), 6,54 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н); НРМС: МНН, 227. (ТО).

Приготування 127 « 5-Бром-2-метил-2,3-дигідро-1-бензо|р ан дю р дигідрі ІБІфУР з с й Вг и?

В. о щ» б» Вказаний в заголовку продукт одержували з 2-метил-2,3-дигідро-1-бензо|(р|-фурану (Придбали у ТСІ, дарап) 5р Використовуючи ідентичну методику, що і використовувалась в Приготуванні 126 (8796); "Н ЯМР (400МГЦ, о СОС») 8: 1,43 (д, ЗН), 2,80 (дд, 1Н), 3,29 (дд, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н). о Приготування 128 2,3-Дигідробензо|р|фуран-7-карбоксальдегід

Ф) е о 60 2,3-Дигідробензо|р|Іфуран (Маубгідде СПетісаів) (25г, 0,21моль) переносили в ОСМ (500мл) і при бо перемішуванні в атмосфері азоту при 09С однією порцією додавали ЗпСі,; (36б,5мл, 0,Змоль) одержуючи блідо-жовтий розчин. Потім додавали дихлорметилметиловий етер (18,вмл, 0,21моль) і розчин перемішували протягом ЗОхв., після чого охолоджувальну баню видаляли і реакцію виливали у лід-вода (1000мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою (2х10О0мл), 2М НСІ (100мл) і насиченим водним розчином хлориду

Натрію (5Омл), і потім до розчину додавали вугіллям (З0г) Її Ма»зО). Фільтрування крізь Сеїйе і випарювання давало чорне масло, яке піддавали флеш хроматографії використовуючи 7-10956 ЕЮАс в пектані одержуючи вказаний в заголовку продукт (190мг, 0,0195); ІН ЯМР (400МГц, СОС) 5: 3,24 (т, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 6,93 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 10,2 (с, 1Н); НРМС: (МАН) 149, (ТС). Анал. розраховано: С, 72,98; Н, 5,4696.

СеНьО» необхідно С, 72,96; Н, 5,4495.

Приготування 129 1-Бензофуран-З3З-ілацетонітрил

Гідрид натрію (268мг, б,/ммоль) суспендували в сухому ТГФ (1Омл) при 02С в атмосфері азоту по краплямй СМ додавали діетилціанометилфосфонат (1, мл, 6б,7ммоль) і суміш перемішували протягом 45хв. Потім по краплям о додавали 3-кумаранон (І апсавзіег) (90Омг, 6,7ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45хв. Реакцію розводили ЕЮАс (15мл) і водою (15мл) і органічний шар відокремлювали, сушили (Мо5О)) і випарювали і залишок піддавали флеш-хромататографії використовуючи 0-5906 Е(ОАс в пентані одержуючи вказаний в заголовку продукт (940мг, 9195); ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5: 3,77 (с, 2Н), 7,25-7,40 (м, 2Н), 7,52 о (дд, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,67 (с, 18); НРМС: МАМН, 7, 175. (ТС). со

Приготування 130 2-(1-Бензофуран-3-іл)етиламін ї-оі « м. ші - о ;»

Продукт з Приготування 129 (400мг, 2,55ммоль) об'єднували з розчином гідроксиду амонію (1Омл), етанол -І (2О0мл) і ЗОваг.бо Ка-Мі (12Омг, кат.) і гідрували при тиску водню 30 псі при кімнатній температурі протягом 16г. Каталізатор фільтрували крізь шар Агросеї і жовто-коричневий фільтрат хроматографували використовуючи ть 0-5956 МеОН ОСМ одержуючи вказаний в заголовку продукт (38Омг, 9395); "Н ЯМР (4СОМГЦ, СОСІ5) 5: 1,20 (ше, (22) 2Н), 2,80 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,43 (дд, 2Н), 7,55 (дд, 1Н); НРМС: МНН, 162. (ЕС). сю 50 Приготування 131 2-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-3-іл)етиламін (42)

Ф) іме) 60

Продукт з Приготування 130 (20Омг, 1,24ммоль) змішували з етанолом (2Омл) і 20мг 1Оваг.9о Ра/с і гідрували при тиску водню 40 псі протягом 48г. Додавали ще 2Омг каталізатору і суміш гідрували при 60 псі і 402 протягом ще 72г. Каталізатор фільтрували крізь тонкий шар Агросеї! і фільтрат випарювали до суха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 90/10/1 ОСМ/Меон/МмН» як елюент одержуючи вказаний в бо заголовку продукт (11мг, 5596); ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 8: 1,81 (цу, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 2,75-2,83 (м, 2Н), 3,50

(м, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н); НРМС: МН, 164. (ЕС).

Приготування 132 (2Е їі 22)-3-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5-іл)-2-бутеннітрил 70 ой

До суспензії, що перемішується, гідриду натрію (247мг, 6,1бммоль) в сухому ТГФ (бмл) при 02С в атмосфері азоту додавали розчин діетилціанометилфосфонату (0,98мл, 6б,1бммоль) в 2мл ТГФ і суміш перемішували при 02 протягом 1г. По краплям додавали 5-ацетил-2,3-дигідро(б|бензофуран (Аїагісн) (1г, 6,1бммоль) в ТГФ (2мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16г. Додавали воду (20мл) і ЕЮАс (20мл), органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували ЕЮАс (2х20мл). Об'єднані органічні розчини сушили над

Ма5О,, фільтрували і випарювали одержуючи блідо-коричневе масло, яке тверділо при стоянні. Цю тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 20-3095 Ес в пентані, як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт (789мг, 6995); "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ3) 6: 2,4 (р, ЗН), 3,2 (т, 2Н), 4,6 (т, 2Н), 5,5 (с, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (с, 1Н); НРМО: МАМН, 203 (ЕС. с

Приготування 133 о 3-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5-іл)бутиламін «в) со

Н.М те « о і -

Продукт з Приготування 132 розчиняли в етанолі (2Омл) і розчині гідроксиду амонію (5мл) і суміш гідрували при тиску водню ЗО псі над 200мг ЗОваг.бо Ка-Мі протягом 16бг. Потім додавали ще 10Омг каталізатора і « гідрування продовжували протягом ще 16бг. Реакційну суміш фільтрували крізь тонкий шар Агбросеї і фільтрат випарювали у вакуумі до меншого об'єму. Залишок потім випарювали з толуолу (2х20мл) для видалення З с останніх слідів води одержуючи вказаний в заголовку продукт (78Омг, 9690), який використовували без з подальшого очищення; ІН яЯМР (400МГц, СОСІ3) 5: 1,2 (5, ЗН), 1,7 (к, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 3,1 (т, 2Н), 4,45 (т, 2Н), 6,6 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,0 (с, ІН; НРМС: МАН 192. (ЕС).

Приготування 134 -І 7-Метил-2,3-дигідро-1-бензофуран-3-ол щ» о ' о 50 (42) о Ме іме)

До суспензії, що перемішується, триметилсульфоксоній хлориду (3,78г, 0,0Змоль) в сухому ТГФ (бОомл) 60 додавали гідрид натрію (1,16г, О,0Змоль) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 1г. Через шприць додавали 2-гідрокси-3-метил-бензальдегід (І апсазіег) (4г, О0,О0Змоль) в ЗОмл ТГФ і одержану оранжеву суспензію перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 5г. Додавали воду (5Омл) і органічну частину екстрагували етером (Зх5Омл). Об'єднані органічні розчини сушили (М9505), фільтрували і випарювали у вакуумі до оранжевого масла, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії бо використовуючи 15-25965 ЕОАс в пентані одержуючи вказаний в заголовку продукт (2г, 4595); "Н ЯМР (400МГЦ,

СОСІ») 8: 2,2 (р, ЗН), 4,45 (м, 2Н), 5,3 (м, 1Н), 6,8 (т, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н); НРМС: МН, 151. (ЕС).

Приготування 135 7-Метил-2,3-дигідро-1-бензофуран 70 в й 19 До розчину, що перемішується, продукту з Приготування 134 (500мг, З3,Зммоль) в оцтовій кислоті (мл) додавали оцтовий ангідрид (0,6Змл, 6,7ммоль) і суміш перемішували при кип'ятінні в атмосфері азоту протягом 2г, потім залишали нагріватись до кімнатної температури протягом 16бг. Безпосередньо до розчину додавали 1Оваг.оь Ра/С (ЗОмг) і гідрували при тиску водню 40 псі протягом 16бг при кімнатній температурі. Каталізатор фільтрували крізь шар Агросеї! і фільтрат концентрували у вакуумі до блідо-жовтого залишку, який розчиняли в

Юдс (20мл), промивали водою (З3х20мл), МансСоО»з (20мл), сушили (М9505) і випарювали до блідо-жовтого масла. Це масло очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 396 ЕАс в пентані, як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт (261мг, 5896); "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»з) 8: 2,2 (р, ЗН), 3,2 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н). с

Приготування 136 5-Бром-7-метил-2,3-дигідро-1-бензофуран (о) «в) со о (Се) « 5 Ме т

До розчину, що перемішується, продукту з Приготування 135 (200мг, 1,49ммоль) в дихлоретані (2,5мл) « додавали М-бромсукцинімід (З18мг, 1,79ммоль) і суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 16г в атмосфері азоту. Суміш концентрували у вакуумі одержуючи блідо оранжево-коричневу тверду -- с речовину, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 195 ЕЮАсС в пентані, як елюент, ч» одержуючи вказаний в заголовку продукт (112мг, 3596); "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 8: 21 (р, ЗН), 3,15 (т, 2Н), " 4,5 (т, 2Н), 7,0 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н).

Приготування 137 2-Гідрокси-4-метилбензальдегід -І м сно їй он о 50 (42)

Ф) т Ме 60 До розчину, що перемішується, З-метилфенолу (1г, 9,2ммоль) в толуолі (мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали Зпсіу (241мг, 0,92ммоль) і триметиламін (0,бмл, 2,77ммоль). Через 20хв. додавали параформальдегід (611мг, 20,Зммоль) і суміш перемішували при 1002 протягом 16г. Реакційну суміш розводили водою (2Омл) і підкислювали 2М НСЇ до рН2. Розчин екстрагували етером (25мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20мл), сушили (М95054), фільтрували і випарювали до коричневого масла. Це масло бо очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 595 ЕЮАс в пентані, як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт (319мг, 2595); "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ3) 6: 2,3 (р, ЗН), 6,75 (м, 2Н), 7,35 (д,1Н),9,75(с, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Приготування 138 5-Бром-б6-метил-2,3-дигідробензофуран

З продукту Приготування 137 одержували вказану в заголовку сполуку використовуючи методику ідентичну

З-стадіям приведеним в Приготуваннях 134-136; ІН ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 6: 2,3 (р, ЗН), 3,55 (т, 2Н), 4,5 (т, 2Н), 6,7 (с, 1Н), 7,3 (с, 1); НРМС: МНН, 214. (ЕС).

Приготування 139 с (ЗЕ)-4-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5-іл)-3-бутен-2-он о «в)

Ме й о (Се) о « м. 2,3-Дигідробензо|р|Іфуран-5-карбоксальдегід (АЇдгісп о СПпетісаів) (2г, 13,Б5ммоль), ацетон (2,7Змл, 37,ммоль), воду (1,35мл) і 1095 Маон (вод.) (0,34мл) додавали разом і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16бг. Жовту тверду речовину розчиняли в прибл. 15мл ОСМ і додавали 2М НСІ доводячи « дю рН розчину до 2. Додавали воду (1Омл) і органічний шар екстрагували ОСМ (2х20мл). Водні шари розділяли і - с реекстрагували ОСМ (2х15мл). Об'єднані органічні розчини сушили (Ма5О)) і концентрували у вакуумі до жовтої твердої речовини, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 15-30956 Е(ОАс в . «» пентані, як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт (2,13г, 8495); "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ3) 6: 2,3 (р,

ЗН), 3,2 (т, 2Н), 4,6 (т, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н); НРМО: МН, 189. (ЕС).

Приготування 140 -і 4-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5-іл)-2-бутанон щ» (22) о 50 о Ме о

Ф) ка Продукт з Приготування 139 (2,12г, 11,3ммоль) переносили в етанол (4Омл) і гідрували при тиску водню 15 псі над 200мг 1Оваг.9о Ра/С протягом 4г. Суміш фільтрували крізь тонкий шар Агросеї і фільтрат випарювали у бо вакуумі до безбарвного масла, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 15-2590

Ес в пентані одержуючи вказаний в заголовку продукт (1,53г, 7195); "Н ЯМР (400МГуц, СОСІ») 5: 271 (р, ЗН), 2,7 (т, 2Н), 2,8 (т, 2Н), 3,1 (т, 2Н), 4,5 (т, 2Н), 6,65 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,0 (с, 1Н); НРМС: МАМН,, 208. (ЕС).

Приготування 141 4-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5-іл)-2-бутанамін б5 о

До розчину, що перемішується, продукту з Приготування 140 (50Омг, 2,бммоль) в метанолі (25мл) додавали ацетат амонію (4,05г, 52,бммоль) і ціаноборгідрид натрію (6б1мг, 10,5ммоль) і суміш перемішували при 75 кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і потім розділяли між ЕЮАс (2О0мл) і водою (20мл). Органічну частину екстрагували і промивали водою (2х20мл), сушили (Ма5зО)) і випарювали до прозорого масла. Це масло очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 595 МеонН в ОСМ, як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт (187мг, 3795); "Н ЯМР (400МГу,

СОСІ5) 6: 1,93 (д, ЗН), 1,8 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 31 (т, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 4,45 (т, 2Н), 6,6 (д, 1н), 6,9 що (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н); НРМС: МАН, 192. (ЕС.

Приготування 142

Метил (2Е)-2-ціано-3-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)-2-бутеноат с (8)

МеО,С й о со

ОМ о Те) « 3о До розчину, що перемішується, 5-ацетил-2,3-дигідробензо|рБ|Іфурану (Аїдгіст) (1г, 6,17ммоль) в толуолі - (бОмл) додавали метил ціаноацетат (0,б0мл, 6,78ммоль), бензиламін (0,07мл, О,біммоль) і оцтову кислоту (О,Змл, 5,Зммоль) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 16г. Реакційну суміш охолоджували, промивали 2М НСЇ (ЗОмл), МансСо» (ЗОмл), насиченим водним розчином хлориду натрію « (ЗОмл), сушили (Ма95О)) і випарювали до жовтого залишку. Цей залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 15-2095 ЕОАс в пентані, як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт в с (902мг, 6095); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5: 2,65 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,6 (т, 2Н), 6,8 (д, 1Н), :з» 7,25 (д, 1Н), 7,8 (с, 18); НРМС: МАМН, 7, 261. (ЕС.

Приготування 143 415 Метил 2-ціано-3-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)-3-метилбутаноат -І їм Ме Ме

Ф МеО,о о 50 й см -

Модид міді (І) (109мг, 0,57ммоль) додавали до суміш Меїі (1,4М в етері, 0,/бмл, 1,07ммоль), що (Ф) перемішується, в етері (2мл) при -2592С в атмосфері азоту. Після перемішування протягом 1Охв. по краплям ко додавали розчин продукту з Приготування 142 (100мг, О0,41ммоль) в етері (2мл) і суміш потім перемішували при -259С7 протягом 2г, і протягом ще 2г нагріваючи до 0 «С. Додавали насичений водний розчин хлориду натрію бо Омл) і органічну частину екстрагували Е(ЮАс (10мл), сушили (М950;), фільтрували і випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 2095 ЕІАс в пентані одержуючи вказаний в заголовку продукт (92мг, 86965); ІН яЯМР (400МГц, СОСІ3) 6:1,55 (д, 6Н), 3,2 (м, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 3,62 (с, 1Н), 4,5 (т, 2Н), 6,7 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (с, 1); НРМОС: МАМН, 7, 277. (ЕС).

Приготування 144 65 3-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5-іл)-3-метилбутаненітрил

І АЖ то Ме Ме

До розчину, що перемішується, продукту з Приготування 143 (400Омг, 1,54ммоль) в етанолі (1,5мл) і діоксані (1,5мл) додавали твердий КОН (87мг, 1,54ммоль) і суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом бг. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і розчиняли у воді (15мл). Водний шар 7/5 промивали толуолом (15мл) і потім підкислювали до рНІ1 використовуючи 2М НС, з якого продукт екстрагували

ЕЮАс (2х20мл). Органічні шари об'єднували, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2Омл), сушили (М950)), фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи оранжеве масло, яке використовували без подальшого очищення; "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ53) 6: 1,6 (д, 6Н), 3,15 (т, 2Н), 3,7 (с, 1Н), 4,5 (т, 2Н), 6,7 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,22 (с, 18); НРМС: МАМН, ж, 263. (ЕС"). Це масло переносили в ОМА (2мл) і нагрівали при 1502 протягом 2г і потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури і перемішували протягом ночі.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі і потім розчиняли в Е(Ас (1Омл). Органічну частину промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1Омл), сушили над М950);, фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи оранжеве масло. Його очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 1595 ЕОАс в пентані, як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт (100мг, 3295); "Н ЯМР (400МГу, с 29 СОСІ.) 6: 1,45 (с, 6Н), 2,55 (с, 2Н), 3,2 (т, 2Н), 4,5 (т, 2Н), 6,7 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (с, 13); НРМС: МАМНА", 219. Го) (ЕС).

Приготування 145 трет-Бутил-3-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)-3-метилбутилкарбамат о о со (Се)

Ме о М ч

М р й ї-

Продукт з Приготування 144 (250мг, 1,24ммоль) переносили в метанол (12мл) при 02С в атмосфері азоту і -) с перемішували з ди-трет-бутилдикарбонатом (542мг, 2,48ммоль), МіСіІ» (161мг, 1,24ммоль) і потім порціями й додавали Мавн,у (329мг, 8,69ммоль). Чорний розчин залишали нагріватись до кімнатної температури протягом «» ночі і потім концентрували у вакуумі. Залишок розділяли між Е(Ас (20мл) і розчином Мансо з (20мл), суміш фільтрували до видалення всіх твердих речовин і фільтрат екстрагували Е(ОАс (2 х20мл). Об'єднані органічні розчини сушили над Ма5О5, фільтрували і випарювали одержуючи вказаний в заголовку продукт (Зббмг, 9690), -| який використовували без подальшого очищення; ІН ЯМР (400МГуц, СОС) 8: 1,25 (с, 6Н), 1,35 (с, 9Н), 1,7 їх (т, 2Н), 2,9 (шс, 2Н), 3,1 (т, 2Н), 4,2 (шс, 1Н), 4,5 (т, 2Н), 6,65 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,1 (с, 1Н); НРМО:

М-ВОС, 206. (ЕС). ме) Приготування 146 со 20 3-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5-іл)-3-метилбутиламін й о о Н.М іме) во Ме Ме

Продукт з Приготування 145 (Зббмг, 1,20ммоль) переносили в ЮОСМ (15мл) при 09С і перемішували пропускаючи через розчин хлорид водню протягом 15хв. Пропускання НС закінчували і реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2г. Розчин заливали етером (20Омл), 65 який викликав утворення білого осаду. Цю тверду речовину відфільтровували, промивали етером і сушили у вакуумі одержуючи вказаний в заголовку продукт (177мг, 6195); "Н ЯМР (400МГЦц, МеОб) 5: 1,3 (с, 6Н), 1,9

(м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 3,1 (м, 2Н), 4,5 (м, 2Н), 6,6 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,2 (с, 1); НРМС: МН, 207. (ЕС).

Приготування 147

Метил 2-(4-хлорфеніл)-3-ціанопропаноат / АЖ 19 До розчину, що перемішується, діізопропіламіну (8,65мл, 61,9ммоль) в сухому ТГФ (100мл) при -209С в атмосфері азоту по краплям додавали 2,5М розчин "Ви в гексанах (23,7мл, 59,2ммоль). Розчин залишали нагріватись до 02 протягом 2Охв. і потім-охолоджували до -702С. По краплям протягом 5хв. додавали розчин метил-2-(4-хлорфеніл)ацетат (9,5г, 51,5ммоль) в ТГФ (бмл) і суміш потім перемішували протягом ЗОхв., потім повільно додавали йодоацетонітрил (5,0Змл, 69,5ммоль) і об'єднані розчини залишали нагріватись до кімнатної температури протягом 72г. Додавали насичений вод. розчин МансСо» (20мл), суміш концентрували до приблизно 5Омл у вакуумі і потім обробляли 1М НС (100мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (120мл), який сушили (Мо50О і) і випарювали одержуючи темно-коричневе масло, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 2:1 ОСМ:пентан, як елюент, одержуючи вказаний в заголовку продукт (8,6г, 7596); "Н ЯМР с (400МГцу, СОСІ») 5: 2,80 (дд, 1Н), 3,00 (д, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,92 (дд, 1Н), 7,22 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н).

Приготування 148 о 4-Аміно-2-(4-хлорфеніл)бутанол с о со (Се) « і -

Продукт з Приготування 147 (235мг, 1,05ммоль) переносили в їмл ТГФ і додавали по краплям до розчину, що Щ- с перемішується, ГІАІН 4 (2,1мл, ЇМ розчин в ТГФ, 2,1ммоль) в ТГФ при 09С в атмосфері азоту. Суміш ц перемішували при кімнатній температурі протягом 2г і охолоджували до 02С. Додавали воду (0,08мл), після "» чого ЗМ водний розчин Маон (0,08мл) і суміш розводили ТГФ (2мл) і водою (0,24мл). Суспензію перемішували протягом 5хв., фільтрували і фільтрат випарювали до жовтої гуми. Цей залишок переносили в ЕЮдАс (5мл) і екстрагували 0,5М розчином НОСІ (0,Змл), який потім підлуговували Ма»СОз розчином до рНІ0 і екстрагували -і ЕЮАс (5хЗмл). Об'єднані органічні розчини сушили (Ма5О)) і випарювали одержуючи вказаний в заголовку їх продукт (бОмг, 2995); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5: 1,62-1,95 (м, 2Н), 2,58-3,00 (м, ЗН), 3,58-3,80 (м, 2Н), 7,02-7,39 (м,4Н).

Ме. Приготування 149 о 70 трет-Бутил (4-хлорфеніл)ацетат (42)

Ф) Ме ді Ме о 60 До суспензії М,М-диметил-формамід-ди-трет-бутилацеталю (25мл, 104,4ммоль) в сухому толуолі (9Омл) додавали п-хлорфенілоцтову кислота (5,94г, 34,8ммоль) і суміш нагрівали при 809 протягом 1г. Суміш розводили ЕЮАс (5Омл) і промивали водою (50мл), 396 водним розчином МансСо» р(5зОмл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (2Омл) і потім сушили над МозО, і випарювали одержуючи масло. Це масло очищали використовуючи 3595, потім 5095 ОСМ в пентані одержуючи вказаний в заголовку продукт (2,4г, 3096); "Н. ЯМР бо (400МГц, СОСІ») 8: 1,42 (с, 9Н), 3,44 (с, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 7,28 (д, 2Н).

Приготування 150 трет-Бутил 2-(4-хлорфеніл)пропаноат 5. і ю Ме о т Продукт з Приготування 149 алкілували згідно з методикою ідентичною описаною в Приготуванні 147, використовуючи метилиодид як алкілуючий агент. Вказаний в заголовку продукт одержували з 9595 виходом після очищення за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 2595 ОСМ в пентані як елюент; "Н ЯМР (400МГц, СОС») 5: 1,39 (с, 9Н), 1,41 (д, ЗН), 3,59 (к, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н).

Приготування 151 с в Ме о

Ме о со

СМ їй

Продукт з Приготування 150 алкілували згідно з методикою ідентичною описаною в Приготуванні 137. «

Вказаний в заголовку продукт одержували з 8295 виходом після очищення за допомогою колонкової ча хроматографії, використовуючи 3596, потім 7095 ОСМ в пентані, як елюент; "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 8: 1,40 (с, 9Н), 1,74 (с, ЗН), 2,80 (д, 1Н), 2,95 (д, 1Н), 7,24 (д.2Н), 7,35 (д,2Н).

Приготування 152 « 4-Аміно-2-(4-хлорфеніл)-2-метилбутанол щ сі З с 2» н. -І їз» Ме їй он о 50 с Продукт з Приготування 151 відновлювали ГГ ІАІНу згідно з методикою Приготування 148 одержуючи вказаний в заголовку продукт (3595). Продукт цього відновлення був достатньо чистим, що б не піддавати його наступному очищенню; "Н ЯМР (400МГц, СОСІЗ) 8: 1,22 (с, ЗН), 1,71 (ддд, 1 Н), 2,01 (ддд, 1Н), 2,60 (ддд, 1Н), 2,83 52 (ддд, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 7,27 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н). о Біологічні дослідження

Значення ІСв5о сполук винаходу проти НЕП і АСЕ визначали використовуючи способи описані в заявці Іна іме) патент ЕР1097719-А1Ї|, параграфи (0368) до (0376). Значення ІС 59 приведені нижче визначали використовуючи

НЕП з собачих нирок. Крім того, ІСво значення деяких сполук винаходу визначали використовуючи НЕП з нирок 60 людини; ці значення були подібними значення визначеним використовуючи собачий НЕП.

Сполуки винаходу є сильними інгібітори НЕП і є селективними агоністами АСЕ.

Вказані в заголовках Прикладів сполуки мали ІСсо проти НЕП менше ніж 400НМ.

Вказані в заголовках Прикладів 1-25, 27-37, 39-41, 43-48, 50-53 і 55-67 сполуки мали ІСсо проти НЕП менше ніж або еквівалентну 15ОНМ і селективність до АСЕ більше ніж З00 кратну. 65 Зокрема, вказана в заголовку Прикладу З сполука мала ІСво проти НЕП 22нМ; вказана в заголовку Прикладу 4 сполука мала ІСво проти НЕП 4нМ; вказана в заголовку Прикладу 21 сполука мала ІСсо проти НЕП ЗНМ;

вказана в заголовку Прикладу 33 сполука мала ІСво проти НЕП 47нМ; вказана в заголовку Прикладу 43 сполука мала ІСсо проти НЕП 29нМ; і вказана в заголовку Прикладу 51 сполука мала ІС5о проти НЕП У9нНМ. Вказані в заголовках Прикладів 3, 4, 21, 33, 43 і 51 сполуки всі мали більше ніж 300 кратну селективність до АСЕ.

Тваринна модель відповіді на сексуальне збудження у жінки

Вказану в заголовку Прикладу 22 сполуку (далі згадується як "вибрана сполука") вводили згідно з протоколом (описаним в ЕР1097719-А1), параграфи (10495) до(0499). Вибрану сполуку одержували в 5965 саліні.

Вибрану сполуку і контрольні розчинники вводили використовуючи насос Нагмага 22, вводили 50Омкл/хв. через

З-канальний кран в стегнову вену. Після вливання, катетер промивали гепаринізованим саліном (Нерзаїїпе), так 7/0 що в катері не залишалось навіть слідів вибраної сполуки.

Вибрану сполуку, досліджували в клінічно релевантних дозах, значно збільшуючи тазовий нерв, що стимулює збільшення потоку крові в генітальних органах (дивіться Фіг.1). Вибрана сполука збільшує пікове підвищення потоку крові у вагіні на 5695 (п-З3) і потік рові у кліторі на 5095 (п-3) порівняно з узгодженим за часом контрольним підвищенням.

Фіг1 демонструє вплив від введення вибраної сполуки на генітальний потік крові у кроликів. Вибрана сполука збільшує тазовий нерв, що стимулює (РМЗ) збільшення генітального потоку крові у анастезійованих кроликах, що є моделями сексуального збудження. Повторення РМЗ через кожні 15 хвилин викликає відтворюване збільшення генітального потоку крові (заштриховані стовпчики). Введення вибраної сполуки (сірий стовпчик) підвищує пік збільшення в кліторальних і вагінальних потоках крові індукуючи субмаксимальні частоти стимулювання (наприклад, 4Гц) порівняно із збільшенням, щ спостерігається під час узгодженого за часом контрольного стимулювання або контрольних розчинників (заштрихований стовпчик). Наступні одночасні збільшення спостерігались після приблизно 0,5мг/кг в шарик - 5095 підвищення кліторального і 5695 підвищення вагінального потоку крові (п-3). Дані виражали як значення -скп(середньо квадратична похибка вимірювання); всі зміни контролювали використовуючи лазер Допплера. с

Це були не основні ефекти НЕП інгібування або базального/нестимульованого генітального потоку крові.

Самицям новозеландських кроликів (-2,5кг) вводили комбінацію Медетомідину (ЮОотійгме) О,5мг/кг в.м. і о

Кетаміну (Мейаіаг?) 0,25мл/кг в.м., подаючи в цей час кисень через маску. Кроликів трахеотомізували використовуючи Рогіехтм ендотрахеальну трубку без манжета З ІО., приєднували до вентилятору і підтримували швидкість вентилювання 30-40 вдихів на хвилину, з приблизним приливно-відливним об'ємом 18-20Омл, і о максимальним тиском повітря ТОсм Н 20. Потім починали анестезіювати ізофлураном і вентилювання продовжували ОО» 2л/хв. Праву крайню вушну вену канюлювали використовуючи катетер 230 або 245 і о перфузували лактонізованим розчином Рінгера з швидкістю О,5мл/хв. Кроликів витримували при 395 ізофурану «о протягом інвазивної хірургії, прикапуючи до 295 для підтримання анестезії.

Брили ліву частину паху кролика і робили вертикальний розріз приблизно 5см у довжину вздовж стегна. З Стегнову вену і артерію виймали, ізолювали і потім канюлювали ПВХ катетером (170) для вливання лікарських ч- засобів і сполук. Канулювання повторювали для стегнової артерії, вводячи катетер на глибину 10см для гарантування, що катетер досягне черевної аорти. Цей артеріальний катетер приєднували до системи Гоулда для зняття тиску крові. Також через артеріальний катетер відбирали зразки для газового аналізу. Вимірювали « цистолітичний і діастолітичний тиски і розраховували значення артеріального тиску використовуючи формулу (діастолітичнийх2 єцистолітичний)/3. Вимірювали ритм серця через вимірювання пульсу оксиметром і - с використовуючи програмну систему одержання даних Ро-пе-тайп (Ропетай Рпузіоіоду Ріайогт, Соціа Іпвігитепі а Зузіетв Іпс). "» Робили розріз на середині черевини в черевній порожнині. Розріз був приблизно 5см у довжину вище лобку.

Жир і м'язи тупо розрізали відкриваючи гіпогастральний нерв, який опускали у впадину тіла. Його по суті тримали закритим до кривій стінці лобка для уникнення пошкодження стегнової вени і артерії, яка лежить вище -і лобка. Сідничний і тазовий нерви знаходяться глибше і розташовані за розрізом на спинному боці кролика. Як їз тільки сідничній нерв було знайдено, тазовий нерв легко позиціонували. Термін тазовий нерв вільно використовується; книги з анатомії дозволяють легко визначити нерви з достатніми деталями. Однак, (о) стимулювання нерва викликає збільшення вагінального і кліторального потоку крові і іннервацію тазової о 50 області. Тазовий нерв виділяли з оточуючої тканини і навколо нерву розташовували біполярний стимулюючий електрод Харварда. Нерв трохи піднімали одержуючи деяке розтягнення, потім електрод закріпляли в цьому 62 положенні. Приблизно 1мл світлої парафінової олії поміщали навколо нерву і електроду. Це використовується як захисний змащувальний агент нерву і попереджує забруднення електроду кров'ю. Електрод під'єднували до стимулятору ОСгазз 588 Зі(йтшишайг. тазовий нерв стимулювали використовуючи наступні параметри: 0,5-58, довжина пульсу 0,5мс, час стимулювання 10 секунд і інтервали частот 2-16Гц. Одержували відтворювані відповіді, коли нерв стимулювали протягом 15-20 хвилин. Частотну характеристику визначали на початку о кожного експерименту для того щоб визначити оптимальну частоту для використання як субмаксимальної іме) відповіді, нормально 4Гц. Сполука(и) досліджували вводячи через стегнову вену, використовуючи насос для вливання Нагмага 22, що дозволяє 15 хвилинний цикл стимулювання. бо Робили розріз на середині черевини, через весь лобок до хвоста, розкриваючи лобкову частину. З'єднувальні тканини видаляли для розкриття оболонки клітору, для звільнення стінки від маленьких кровоносних судин.

Зовнішню стінку вагіни також розкривали видаляючи будь-які з'єднувальні тканини. Один з зондів потоку лазера

Доплера вставляли у вагіну на глибину Зсм, так що кінцівка зонду все була видима.

Другий зонд розташовували, так що він лежав вище зовнішньої стінки клітора. Положення цих зондів 65 корегували доку не одержували сигнал. Другий зонд поміщали вище поверхні кровоносної судина на зовнішній поверхні вагіни. Обидва зонди заживали в положеннях. Знімали значення вагінального і кліторного потоку крові або як значення з потокометру використовуючи програмне забезпечення збору даних Ро-пе-тап (Ропетай

РПпузіоіоду Ріайогт, соціа Іпзігитепі Зузіетве Іпс), або не безпосередньо з проекції кривої діаграми Гоулда самописця. На початку експерименту проводили калібрування(0-125мл/хв./100г тканини).

Тваринна модель еректильної відповіді самця

Методика анестезіювання кролика

Вказану в заголовку сполуку з Прикладу 22 ("вибрана сполука") окремо і в комбінації з селективним і сильним інгібітором ФДЕ5 З-етил-5-(5-(4-етил піперазин-1-ілсульфоніл)-2-н-пропоксифеніл|-2-(піридин-2-іл)уметил-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-он 7/0 У вводили у відповідності з наступним протоколом. Вибрану сполуку розчиняли в саліні 45956 1М Маон. Вибрану сполуку і контрольні розчинники вливали використовуючи насос Нагмага 22, вливаючи 5О0Омкл/хв. черех

З-канальний вентиль у стегнову вену. Після вливання, катетер промивали гепаринізованим саліном (Нерзаїіпе), так що в катетері не залишалось вибраної сполуки. Інгібітор ФДЕ5 розчиняли в саліні 4595 1М НОСІЇ, сполуки і контрольні розчинники вливали із швидкістю 0,Імл/секунуду і залишали протягом 15 хвилин перед /5 стимулюванням тазового нерву.

Проводили два експерименти: вплив на внутрішньокавернозний тиск (ІСР) введення а) тільки вибраної сполуки, і б) в комбінації з інгібітором ФДЕ5. Вплив на ІСР показаний на Фіг.2. Дані виражали як збільшення значення у відсотках (90)нс.а. значення. "Р «0,01, Т-дослідження Стюдента непарне з порівняльними з контрольним збільшенням.

Введення вибраної сполуки приводило до 37 -795 потенційного сабмаксимального стимулювання внутрішньокавернозального тиску (дивіться Фіг.2, ліва сіра колонка; п-4).

Введення комбінації вибраної сполуки з селективним інгібітором ФДЕ5 (мг/кг їм роїв) приводило до 70-490 потенційного сабмаксимального стимулювання внутрішньокавернозального тиску (дивіться Фіг.2, темно-сіра колонка; п--3). Га

Це були не основні проявлення НЕП інгібування або супутнього інгібування НЕП/ФДЕ5 базально/нестимульованого внутрішньокавернозального тиску. о

Самцям новозеландських кроликів (-2,5кг) вводили комбінацію Медетомідину (Юотіомке) 0,5мг/кг в.м. і

Кетаміну (Мейаіаг?) 0,25мл/кг в.м., подаючи в цей час кисень через маску. Кроликів трахеотомізували використовуючи Рогіехтм ендотрахеальну трубку без манжета З ІО., приєднували до вентилятору іпідтримували «З швидкість вентилювання 30-40 вдихів на хвилину, з приблизним приливно-відливним об'ємом 18-20мл, і максимальним тиском повітря 1Осм Н 20. Потім починали анестезіювати ізофлураном і вентилювання о продовжували О5 2л/хв. Праву крайню вушну вену канюлювали використовуючи катетер 230 або 240 і «0 перфузували лактонізованим розчином Рінгера з швидкістю О,5мл/хв. Кроликів витримували при 395 ізофурану протягом інвазивної хірургії прикапуючи до 295 для підтримання анестезії. Праву шийну вену розкривали, З виділяли і потім канюлювали ПВХ катетером (170) для вливання вибраної сполуки або її комбінації. ї-

Брили ліву частину паху кролика і робили вертикальний розріз приблизно 5см у довжину вздовж стегна.

Стегнову вену і артерію виймали, ізолювали і потім канюлювали ПВХ катетером (170) для вливання вибраної сполуки або її комбінацій. Канюлювання повторювали для стегнової артерії, вводячи катетер на глибину 10см « для гарантування, що катетер досягне черевної аорти. Цей артеріальний катетер приєднували до системи Гоулда для зняття тиску крові. Також через артеріальний катетер відбирали зразки для газового аналізу. - с Вимірювали цистолітичний і діастолітичний тиски і розраховували значення артеріального тиску використовуючи а формулу (діастолітичнийх2 «цистолітичний)/3. Вимірювали ритм серця через вимірювання пульсу оксиметром і є» використовуючи програмну систему одержання даних Ро-пе-тайп (Ропетай Рпузіоіоду Ріайогт, Соціа Іпвігитепі

Зузіетв Іпс).

Робили розріз на середині черевини в черевній порожнині. Розріз був приблизно 5см у довжину вище лобку. -і Жир і м'язи тупо розрізали відкриваючи гіпогастральний нерв, який опускали у впадину тіла. Його по суті їх тримали закритим на кривій стінці лобка для уникнення пошкодження стегнової вени і артерії, яка лежить вище лобка. Сідничний і тазовий нерви знаходяться глибше і розташовані за розрізом на спинному боці кролика. Як (22) тільки сідничній нерв було знайдено, тазовий нерв легко позиціонували. Термін тазовий нерв вільно сю 50 використовується; книги з анатомії дозволяють легко визначити нерви з достатніми деталями. Однак, стимулювання нерва викликає збільшення внутрішньокавернозального і кавернозального потоку крові і 62 іннервацію тазової області. Тазовий нерв виділяли з оточуючої тканини і навколо нерву розташовували біполярний стимулюючий електрод Харварда. Нерв трохи піднімали одержуючи деяке розтягнення, потім електрод закріпляли в цьому положенні. Приблизно їмл світлої парафінової олії поміщали навколо нерву і електроду. Це використовується як захисний змащувальний агент нерву і попереджає забруднення електроду о кров'ю. Електрод під'єднували до стимулятору Сгазз 588 БЗіітшцаюг. Тазовий нерв стимулювали використовуючи наступні параметри: 0,5-58, довжина пульсу 0,5мс, час стимулювання 20 секунд з частотою 2-16Гц. Одержували їмо) відтворювані відповіді, коли нерв стимулювали протягом 15-20 хвилин. Використовували декілька стимулювань з згаданими вище параметрами для одержання стійкого значення контрольної відповіді. Вибрану сполуку або її бо комбінацію вводили вливанням через стегнову вену, використовуючи насос для вливання Нагмага 22, що дозволяє 15 хвилинний цикл стимулювання. Шкіру і з'єднувальні тканини навколо пенісу видаляли розкриваючи пеніс. Катетер (Іпзуїе-МУ, Весіоп-Оіскіпвоп 20 (зайде 1,1х48мм) вводили через оболонку білого тіла в ліву частину кавернозальної площини, голку видаляли, залишаючи гнучкий катетер. Цей катетер приєднували через показник тиску (ОПптеда 5299-04) до системи Гоулда знімання внутрішньокавернозального тиску. Як тільки б5 внутрішньокавернозальний тиск був встановлений, катетер закривали на місці використовуючи Ветбонд (адгезивний тиск, ЗМ). Вимірювали ритм серця через пульс оксиметр і використовуючи програмну систему одержання даних Ро-пе-тай (Ропетай РНузіоіоду Ріаногт, Соціа Іпзігитепі Зузіетв Іпс).

Внутрішньокавернозальний тиск крові знімали як значення безпосередньо потікометру використовуючи програмну систему одержання даних Ро-пе-тай (Ропетай РНузіоіоду Ріайцогт, Соціа Іпзіготепі Зузіетв Іпс), або не безпосередньо з проекції кривої діаграми Гоулда самописця. На початку експерименту проводили калібрування (0-125мл/хв./100г тканини).

Claims (26)

Формула винаходу -. й , , ,

1. Сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма Й іх М. р -6- 2 сч 2 НО о о ; о 30 в якій В! є Су валкілом, який може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників, які можуть бути со однаковими або різними, вибраними з переліку: галоген, гідрокси, С.валкокси, гідроксиСі валкокси, Сі валкоксиС у валкокси, карбоцикліл, карбоциклілокси, Су далкоксикарбоциклілокси, гетероцикліл, о гетероциклілокси, -МК2ВЗ, -«МА"СОнВ, -мА"80о85, -«СОМАгВУ, -В(О)ре?, -СОвВ' і -СО5(Сідалкіл); або К! є «КЕ карбоциклілом або гетероциклілом, кожен з яких може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників з 35 згаданого переліку, де замісники можуть бути однаковими або різними, де згаданий перелік включає С. валкіл; - або В є воднем, Су валкокси, -МЕ?ВЗ або -«МВ" 50285; де В2 ії 23, які можуть бути однаковими або різними, є карбоциклілом або гетероциклілом (кожен з яких може « бути заміщений С. .далкілом, гідрокси або С. /алкокси); - с або є воднем або С; алкілом; або 2 і в, разом з атомом азоту до якого вони приєднані, утворюють й піролідиніл, піперидино, морфоліно, піперазиніл або М-(С. лалкіл)піперазиніл; "» В є воднем або С. далкілом; Во є Су далкілом, СЕ», карбоциклілом, Су далкілкарбоциклілом, Сі далкоксикарбоциклілом, гетероциклілом, Сі 4алкокси або -МЕ2ЕЗ; Ше 25 є С. далкілом, карбоциклілом, гетероциклілом або МЕ? і г» В є Су далкілом, карбоциклілом або гетероциклілом; реєо,1,2 або 3; Ф Х є містком -««СНо)д- або -«СН2)д-О-(де У є приєднаним до кисню); де один або більша кількість атомів водню (9) 20 в містку Х може бути замінена, незалежно, С..лалкокси; гідрокси; гідроксиС. залкілом; Сз.7циклоалкілом; карбоциклілом; гетероциклілом; або С. далкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою кількістю атомів с фтору або фенільних груп; пє 3,4,5,б6бабо7;ідєг2,3,4,5абоб;і У є фенілом або піридилом, кожен з яких може бути заміщений однією або більшою кількістю груп В 9, які св Можуть бути однаковими або різними, де БУ є гідрокси; меркапто; галогеном; ціано; ацилом; аміно; моно(С, далкіл)аміно; ди(Сі-лалкіл)аміно; карбоциклілом або гетероциклілом (будь-який з яких є, іФ) необов'язково, заміщеним С /валкілом, галогенСі валкілом, С. валкокси, галогенС. валкокси, Сі валкілтіо або ко галогеном); Сі-валкокси; фенокси; Су. валкілтіо; фенілтіо; або алкілом, необов'язково, заміщеним С. валкокси, галогенс 4 валкокси, Сі. валкілтіо, галогеном або фенілом; або бо дві ВЗ групи на сусідніх атомах вуглецю разом із з'єднувальними атомами вуглецю можуть утворювати приконденсоване 5-або б-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, необов'язково, заміщене Су валкілом, галогенсС. валкілом, С. валкокси, галогенсС. валкокси, Сі валкілтіо або галогеном.

2. Сполука згідно з пунктом 1, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма, в якій Б! є воднем, Сі валкілом, Сі.валкокси, Сі валкоксиС. залкілом, Сі-валюкокси Сі валкокси. Сі залкілом 65 або С. далкілом заміщеним фенілом.

3. Сполука згідно з пунктом 2, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма,

в якій В! є воднем, Су валкілом, Сі. валкокси, Сі валкоксиС у залкілом або Су. валкоксиС 1 валкоксисС і залкілом.

4. Сполука згідно з пунктом 3, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма, в якій В! є Сі далкілом або С. валкоксисС залкілом.

5. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма, формули Іа: 70 іні чь шь я М - ра у о (Ів).

6. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма, в якій Х є -(СН2)р- і де один або більша кількість атомів водню у містку Х може бути с замінена однією або більшою кількістю груп визначених у пункті 1.

7. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф о або пролікарська форма, в якій, коли присутній, п є З або 4.

8. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма, в якій К 8 є Сі валкілом, Сі валкокси, гідрокси, меркапто, галогеном, ціано, ав зо карбоциклілом або гетероциклілом; або дві З групи на сусідніх атомах вуглецю разом із з'єднувальними атомами вуглецю можуть утворювати приконденсоване 5-або б-ч-ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, о необов'язково заміщене С 3. валкілом, галогенС. валкілом, С. валкокси, галогенС.- валкокси, С. валкілтіо або «0 галогеном.

9. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф З або пролікарська форма, в якій, З є карбоциклілом, а саме циклопентилом, циклопропілом, циклогексилом або /їч- фенілом.

10. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-8, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма, в якій, Б З є гетероциклілом, а саме піридилом, оксадіазолілом, піразолілом або « триазолілом.

11. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-8, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або в) с пролікарська форма, в якій, коли У є фенілом і дві З групи на сусідніх атомах вуглецю разом із з'єднувальними Із» атомами вуглецю утворюють приконденсоване 5- або б--ленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, і конденсованими циклічними системами є нафтил, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, індазоліл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, дигідробензофураніл, бензоксазоліл, інданіл, бензізотіазоліл і бензотіазоліл.

12. Сполука згідно з пунктом 1, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська 7 форма, де сполукою є: «» (2кК)-2-Ц1-(113-(4-метоксифеніл)пропілІіаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)пентанова кислота (Приклад 16); 3-11-(113-(4-метоксифеніл)пропіл|іаміно)карбоніл)уциклопентил|Іпропанова кислота (Приклад 18); б 3-11-(113-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)пропіліаміно)карбоніл)уциклопентил|Іпропанова кислота (Приклад 21); со 20 2-(Ц1-(І3-(4-хлорфеніл)пропілІаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 15); 2-4(1-(13-(4-фторфеніл)пропіл|Іаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 4); с 4-метокси-2-41-(113-(4-метоксифеніл)пропіл|Іаміно)їкарбоніл)уциклопентил|метил)бутанова кислота (Приклад 1); 2-(Ц1-(113-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)пропіл|Іаміно)карбоніл)уциклопентил)метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 11); 29 (25)-2-Ц1-(113-(4-хлорфеніл)пропіліаміно)карбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад ГФ) 22)1 юю (25)-2-Ц1-(113-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)пропіліаміно)карбоніл)циклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 25).

13. Сполука згідно з пунктом 1, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська 60 форма, якою є (25)-2-41-(1І3-(4-хлорфеніл)пропілІаміно)їкарбоніл)уциклопентил|метил)-4-метоксибутанова кислота (Приклад 22).

14. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-13, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма, для використання як медикаменту.

15. Використання сполуки згідно з будь-яким з попередніх пунктів, її фармацевтично прийнятної солі, бо сольвату, поліморфу або пролікарської форми, при виготовленні медикаменту для лікування або попередження стану для якого корисним є інгібування нейтральної ендопептидази.

16. Використання згідно з пунктом 15, де станом є сексуальна дисфункція у жінки або еректильна дисфункція у чоловіка.

17. Використання згідно з пунктом 16, де станом є розлад сексуального збудження у жінки.

18. Використання згідно з будь-яким з пунктів 15-17, де сполуку вводять системно.

19. Використання згідно з пунктом 18, де сполуку вводять перорально.

20. Використання згідно з будь-яким з пунктів 15-17, де сполуки вводять місцево.

21. Спосіб лікування або попередження стану, лікувальний ефект якого досягається за рахунок інгібування 7/0 нейтральної ендопептидази у ссавця, при якому вводять згаданому ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки визначеної в будь-якому з пунктів 1-13, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу або пролікарської форми.

22. Спосіб згідно з пунктом 21, де стан є визначеним в пункті 16 або 17.

23. Фармацевтична композиція, що містить сполуку визначену в будь-якому з пунктів 1-13, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма разом з фармацевтично прийнятним екціпієнтом, розріджувачем або носієм.

24. Комбінація сполуки визначеної в будь-якому з пунктів 1-13 і одного або більшої кількості активних інгредієнтів вибраних з наступного переліку: а) інгібітор ФДЕБ5, більш переважно З-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл)-1-метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-а|піриміди н-7-он (силденафіл); (6К,12ак)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)-піразино|2,1":6,1|піридоїЇЗ,4-в|індол-1 «А4-діон (ІС-351); 2-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазої5,1-14-1,2,)гриазин-4-он сч ов (варденафіл); 5-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксиетил/)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4, і) З-4|піримідин-7-он; і 5-(5-ацетил-2-бутокси-3З-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло|4, За|Іпіримідин-7-он і їх фармацевтично прийнятні солі; о зо б) інгібітор МРУ М1; в) агоніст допаміну, такий як апоморфін або селективний агоніст 02, ЮОз або О02/О3, такий як праміпексол і о ропіринол; Ге г) агоніст рецептору меланокортину або модулятор або підсилювач меланокортину, переважно меланотан І, РТ-14, РТ-141; - д) агоніст, антагоніст або модулятор 5НТ2С; ї- е) модулятор рецептору естрогену, агоністи естрогену і/або антагоністи естрогену, переважно ралоксифен, тиболон або лазофоксифен; є) андроген, такий як андростерон, дегідроандростерон, тестостерон, андростандіон і синтетичний андроген; « і ж) оестроген, такий як оестрадіол, оестрон, оестриол і синтетичний естроген, такий як оестроген бензоат. в с

25. Спосіб одержання сполуки загальної формули ;» -І 2 1 їй У оз 7 ра й сНнАСН Х ай о Н 2 іме) ЩО) 60 в якій В", Х і У є такими як визначено в будь-якому з пунктів 1-13 або її солей, при якому здійснюють: а) взаємодію сполуки формули ІІ б5 з Ргої » о о ; (1) в якій Ргої є придатною захисною групою, з сполукою формули ЇЇ У-Х-МН», (1) с 29 з одержанням сполуки формули ІМ; Ге) «в)

ві й йо у Ф ке р «І з о сНнсно Х м Ргої З « й о 7 с ;» " ; (М) б) зняття захисту з сполуки формули ІМ з одержанням сполуки формули |; в) необов'язково, одержання солі. -І

26. Спосіб згідно з пунктом 25, що крім того, здійснюють асиметричне гідрування будь-якої з сполук ормули ХІ, ХІЇ або ХПІ ї» форму. (22) о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5