UA63878C2 - Melatonin-containing medicament for preventing and treating side effects associated with benzodiazepine drugs - Google Patents
Melatonin-containing medicament for preventing and treating side effects associated with benzodiazepine drugs Download PDFInfo
- Publication number
- UA63878C2 UA63878C2 UA97073940A UA97073940A UA63878C2 UA 63878 C2 UA63878 C2 UA 63878C2 UA 97073940 A UA97073940 A UA 97073940A UA 97073940 A UA97073940 A UA 97073940A UA 63878 C2 UA63878 C2 UA 63878C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- melatonin
- benzodiazepine
- drugs
- treatment
- patient
- Prior art date
Links
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 119
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 116
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims abstract description 116
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 13
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 13
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 claims description 7
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims description 6
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 chalazepam Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 claims description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 claims description 3
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 claims description 3
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 claims description 3
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 claims description 3
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 claims description 2
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 claims 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 23
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 21
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 2
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 6-sulfatoxymelatonin Chemical compound C1=C(OS(O)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(C)=O QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується мелатоніну, який використовується при виготовленні лікарських засобів для лікування або для запобігання симптомів залежності від. або толерантності, або звикання до ліків групи бензодіазепину, для лікування осіб, які звикли до надмірного вживання різних препаратів, а також до фармацевтичного препарату для проведення такого лікування.
Залежність від бензодіазепинів часто виникає у осіб, що страждають від безсоння та вживають їх для поліпшення сну, та у осіб, які звикли до надмірного вживання різноманітних препаратів, які в процесі виходу 70 стають схильними до бензодіазепинів. намагаючись зменшити відчуття тривоги та конвульсії. Більш того, тривале використання бензодіазепину (де бензодіазепини, як правило, проявляють довгий період напіввиведення) може призвести до толерантності, яка виявляється у вигляді безрезультатного підвищення дозування під дією невідомого механізму. Більш того, при спостереженні за тваринами і людьми було звернуто увагу на те, що депресивний стан, або явище "абстиненцігГ, яке часто йде слідом за різким припиненням прийому 12 цих ліків, веде до розвитку звикання до них (Д. Дж.Грінблат (Сгтеепріай, 0.9.) і Р.І.Шейдер (Зпадег, К. 1.) -
Драг Метаб. Рев., 1978. т 8, с 13-28). У 1990 році в США були проведені національні дослідження, під час яких перевірили, як використовуються психотерапевтичні медикаменти в домашніх умовах. В резульїаті цих досліджень було виявлено, що 895 тих, хто приймав ці ліки, самі збільшили свою дозу, причому це було на 2590 вище у порівнянні з даними попередніх досліджень, проведених у 1979 році. Якщо прийняти до уваги гой факт, що в результаті досліджень було виявлено 2.695 населення США. які приймають бензодіазепинові снотворні (у порівнянні з 2.490 у 1979 році), ю кількість тих. х кою іаки розвиваються толерантність та залежність, може бути оцінена у 560 000. Ці значення не включають тих, хто використовує речовини поза будь-якими медичними та соціальними нормами, або зловживає багатьма ліками. Ще не знайдено способу швидкої абстиненції з наступним ефективним альтернативним лікуванням пацієнтів, у яких розвинулася залежність від с бензодіазепинових снотворних, тому проблема продовжує існувати і стала великою перепоною у реабілітації та (у одужанні осіб, які звикли до надмірного вживання препаратів.
Добре відомо, що мелатонін, гормон, який витягується за допомогою індолу і який виробляє вночі шишкоподібна залоза, відіграє велику ро.їь. регулюючи сон і являючи собою сполучну ланку в циркадному циклі сон-неспання. Мають місце також докази, що мелатонін може збільшувати ефективність бензодіазепину. див., со наприклад. Д.П Кардіналлі (Сагаїпану О.Р) та ін, Едв. Байокем. Сайкрфарм., 1986, т. 42: С.155-164; Д.Акуна
Кастровиєхо (Акина Савігомієїюо, Ю.) та ін, Дж. Пінієл Рес. 1986, т.3, С. 101-102 ; та Л.П. Найлс (Міїев, І.Р) та ін. Дж. Ньюрал Трансм. т. 70, С. 117-124). Крім того, мелатонін може посилити заспокоюючий ефект со діазепаму на мишей (Б. Гардіола-Леметр (Спагаїоіа-Ї етайге, В) та ін. Фармакол. Байокем. Біхейв., 1992, т. «з 41, С. 4005-4080). З іншого боку, було висунута гадка, що бензодіазепи-ни, діючи на деякі види живих
Зо організмів, у тому числі на людину, можуть викликати індуковане гама-аміномасляною кислотою гальмування о синтезу і секреції мелатоніну (І.М .Макінтайр (Мсіпіуге. І.М) та ін.. Байол. Сайкаетр., і988. т. 24. б. 105-108), і що нічне збільшення концентрації мелатоніну у плазмі крові може бути подавлене в людському організмі бензодіазепинами, ведучи таким чином до викривлення мелатонінового ритму (М. Кабуто (Каршо М.)та « ін., Ендокр. Джапон, 1986. т. 33, С. 405-414). Більш того, спостерігалось таке, що тривале лікування З оксазепамом привносило зміни в добові варіації, які мають відношення до щільності рецепторів мелатоніну вночі с у мозку пацюків, і що цей ефект не спостерігався у тварин, у яких була видалена шишкоподібна залоза (Й. Аніс
Із» (Апів, У.) та ін., Дж. Ньюрал Трансм., 1992, т. 89, С. 155-166).
У зв'язку з цим винаходом, несподівано було виявлено, що застосування мелатоніну одночасно з бензодіазепиновими препаратами може потенційно 1) відучити пацієнта від залежності від або звикання, або толерантності до таких ліків, а 2) у випадку, коли пацієнту потрібно приймати бензодіазепинові ліки (якщо б небажані симптоми ще не Г явилися), попередити появу таких симптомів. оз Європейська заявка ЕР-А-513702 описує використання мелатоніт га його певних похідних при лікуванні порушень сну та при лікуванні переданесіезійного стану, можливо, у присутності беюодіазепинів. У цьому со документі стверджується, що бензоліазепин у зв'язку з цим може бути призначений у відносно низьких дозах і -і 20 таким чином дозволяє уникнути ефектів (зміна ритму сну, депресивних станів та розвиток толерантності), які. як сказано, пов'язані з вживанням бензодіазепинів у великих дозах протягом довгого часу. Вказаний документ не со пропонує ні дози мелатоніну або його похідних, менші, ніж 1Омг. які могли б використовуватися для заявлених цілей, ані те, що мелатонін міг би бути корисним, коли пацієнт вже став залежним від, толерантним або таким, що звик, до ліків групи бензодіазепину. 29 Європейська заявка ЕР-А-518468 описує фармацевтичні препарати з контрольованим виділенням, які,
ГФ) коротко кажучи, виділяють мелатонін згідно з характеристикою, яка імітує характеристику у плазмі людини з нормальною ендогенною характеристикою мелатоніну. Ці препарати, які можуть містити у собі модифікатор о характеристики мелаіїонінового рецептора, як, наприклад оксазепам, є корисними для лікування стану, який повязаний з нестачею мелатоніну або його викривленні, наприклад при синдромі дитячої смерті та мігрені. Цей 60 документ не пропонує застосування мелатоніну для запобігання або лікування звикання до бензодіазепинів.
Документ під назвою ІА їйе озирріег РНІМО) АМ 00302794. 13-03-92" повідомляє, що індол-З-пировиноградна кислота (ИПК) збільшує період сну у осіб, які страждають від безсоння, наприклад, при відлученні від бензодіазепину, і що вплив ПІК на сон відбувається, головним чином, за рахунок кругообігу мелатоніну у шишкоподібній залозі. Цей документ не пропонує використання мелатоніну для запобігання або бо лікування звикання для бензодіазепинів.
Таким чином, запропонований винахід, з одного боку, передбачає застосування мелатоніну для виготовлення лікувальної речовини для лікування особи, яка звикла до надмірного вживання різноманітних препаратів або для лікування хворого з симптомами залежності від, або толерантності, або звикання до ліків групи бензодіазепинів, або для лікування хворого з клінічним діагнозом наявності сприйнятливості до полегшення стану шляхом приймання ліків групи бензодіазепинів при одночасному лікуванні, спрямованому на запобігання появлення у хворого симптомів залежності від, толерантності або звикання до цих ліків групи бензодіазепинів.
З іншого боку, винахід забезпечує створення лікувального препарату для застосування при лікуванні особи, яка звикла до надмірною вживання різноманітних препаратів або для лікування хворого з симптомами 70 залежності від. або толерантності, або звикання до ліків групи бензодіазепинів, або для лікування хворого з клінічним діагнозом наявності сприйнятливості до полегшення стану шляхом приймання ліків групи бензодіазепинів при одночасному лікуванні, спрямованому на запобігання появлення у хворого симптомів залежності від, толерантності або звикання до таких ліків групи бензодіазепинів. до складу яких входить, принаймні, один розріджувач, носій або ад'ювант, а як активний інгредієнт -- ліки групи бензодіазепинів, а /5 також мелатонін.
Згаданий лікарський засіб може являти собою придатний для вживання пероральним, ректальним, парентеральним або трансдермальним способом фармацевтичний препарат, в якому міститься, принаймні, один розріджувач, носій, або адювант, і який додатково має хоча б одну з таких характеристик: 1) він виготовлений у вигляді доз для разового прийому, кожна з яких містить у собі мелатонін у кількості, яка знаходиться у 2о межах 0,0025 - 100мг; 2) він являє собою препарат з контрольованим виділенням, причому мелатонін переважно виділяється з визначеною заздалегідь швидкістю; З) він містить також принаймні один модифікатор мелатонінового рецептора та/або один модифікатор характеристики мелатоніну. Лікарський засіб також може містити, а фармацевтичний препарат згідно з винаходом містить, принаймні, один з ліків групи бензодіазепинів, наприклад, принаймні, один з таких ліків, як альпразолам, хлордіазепоксид, хлоразепат, діазепам, с флунитразепам, флуразепам, халазепам, лоразе-пам. оксазепам, праземам, темазепам і триазолам. Препарат, який містить принаймні один з ліків групи бензодіазепинів, може мати одну або більше характерних і) особливостей 1), 2), 3), згаданих вище.
При використанні запропонованого винаходу для лікування особи, яка звикла до надмірного вживання різноманітних ліків, або для лікування хворого з симптомами виникнення такої залежності від або со зо толерантності, або звикання до бензодіазепинових ліків, прийом ліків групи бензодіазепинів продовжується, принаймні, спочатку, з одночасним призначенням мелатоніну у кількості, яка повинна бути ефективна для ї- ослаблення принаймні одного з таких симптомів. со
У конкретному прикладі застосування такого лікування будь-який з ліків бензодіазепино-вої групи, а також мелатонін, можуть являти собою фармацевтичний препарат, придатний для перорального, ректального, і з5 парентерального або трансдермального введення і який містить принаймні один розріджувач, носій або со ад'ювант. В разі альтернативи ліки групи бензодіазепинів, а також мелатонін можуть призначатися згаданим шляхом, або кожний окремо. або об'єднаними в єдиний фармацевтичний препарат, який містить як ліки групи бензодіазепинів, так і мелатонін.
Щодо призначення мелатоніну незалежно від того, буде він прийматися окремо, чи разом з одним або більше « ліками групи бензодіазепинів, його вживання може бути ефективним, коли щоденна доза буде знаходитися, в с наприклад, у межах 0.01 - 10Омг; він може бути призначеним у вигляді препарату з контрольованим виділенням.
Так, наприклад, 1-2 мг мелатоніну у вигляді препарату з контрольованим виділенням можуть призначатися для ;» прийому на ніч. Мелатонін може призначатися одночасно з модифікатором рецептора мелатоніну або з модифікатором показників мелатоніну Прикладами модифікагорів рецептора мелатоніну можуть бути такі бензодіазепини короткочасної дії як оксазепам; прикладами модифікаторів показників мелатоніну є
Ге» бензодіазепини, бета-блокатори або інгібітори поглинання серотоніну. Замість цього, або додатково до такого модифікатора показників, останні можуть змінюватися під дією на хворого світла перед, після або під час і прийому мелатоніну.
Го! Ліки групи бензодіазепинів, про які тут йде мова, можуть викликати симптоми залежності від, толерантності та/або звикання. Не порушуючи цього твердження загального характеру, можна сказати, що така лікарська - речовина або лікарські речовини можуть бути одним або більше з згаданих вище препаратів, таких, наприклад, с як: альпразолам. хлордіазепоксид, хлоразепат, діазепам, флунитразепам, флуразепам. халазепам. лоразепам. оксазепам. праземам, темазепам і триазолам.
Як альтернативний приклад здійснення запропонованого винаходу для лікування вищезгаданих симптомів бензодіазепин(и) з самого початку призначається(ються) разом з мелатоніном. при добовій дофі. по суті, такій же, яка була призначена хворому перед початком лікування мелатоніном. В іншому альтернативному прикладі
Ф) здійснення запропонованого винаходу, який використовується для лікування таких симптомів, ліки групи ка бензодіазепинів призначаються хворому одночасно з мелатоніном у прогресивно спадаючій добовій дозі у порівнянні з тією, яку хворий одержував до того, як почалося його лікування мелатоніном. У цьому випадку 60 щодобова доза мелатоніну може продовжувати прогресивно зменшуватися, наприклад, доти, поки не буде досягнуто заданої стабільної дози, або ж, наприклад, доти, поки кількість ліків групи бензодіазепинів не буде зведено до нуля
У разі застосування винаходу з превентивною метою, тобто для лікування хворого з клінічним наявності сприйнятливості до полегшення стану шляхом приймання ліків групи бензодіазепинів при одночасному лікуванні, 65 спрямованому на запобігання появи у хворого симптомів залежності від, толерантності або звикання до даних ліків групи бензодіазепинів, бензодіазепинові ліки призначаються у кількості, достатньо ефективній для полегшення згаданого стану, з одночасним призначенням хворому такої кількості мелатоніну, яка є ефективною для запобігання, принаймні, одного з таких симптомів. Наведені вище приклади реалізації винаходу застосовуються також і для превентивних цілей, за винятком випадків, коли вони не можуть застосовуватися з причин, очевидних для фахівця у цій галузі. Наприклад, лікування ліками групи бензодіазепинів є бажаним, і цілком очевидно, що його призначена кількість не буде зведена до нуля, хоча в окремих випадках за призначенням лікаря можливе зменшення цієї кількості.
Проте, в межах превентивного застосування винаходу не тільки призначення ліків групи бензодіазепинів буде сумісно з мелатоніном у звичайному щоденному дозуванні для того, щоб досягти бажаного результату, але і /о альтернативне призначення таких ліків в меншій добовій дозі, ніж та, яка звичайно призначається хворому для полегшення згаданого стану.
Як згадувалося вище, винахід розповсюджується також на фармацевтичний препарат, який містить принаймні один лікарський препарат групи бензодіазепинів та мелатонін. Оскільки бензодіазепинові ліки, як правило, приймаються 1- 4 рази на день, денна доза мелатоніну, яка складає 0.01 - 100 мг, при прийомі на ніч /5 У тому ж препараті, що і бензодіазепин, або, навіть при роздільному прийомі, може бути досягнута, якщо приймати бензодіазепини так, як це показано в таблиці: ю
Таким чином, коли фармацевтичний препарат згідно з винаходом мас вигляд разової дози для прийому, бажано, щоб кожна разова до "| призначалася на ніч і містила кількість мелатоніну в межах 0,0025 - 100мг. сч 25 Наведена нижче таблиця пропонує перелік ліків групи бензодіазепинів. які використовуються для лікування Го) згаданих станів у дорослих. Додаткову інформацію, наприклад, про умови зберігання, період напіввиведення, форми прийому та дозування, придатне для дітей або немовлят, можна знайти в роботі Гудмен і Гілмен (Соодтап 4 Сіїтап), "Фармакологічні основи терапії", 7-е видання, 1985 (видавництво "Макміллан Паблішинг со
Ко."), у розділах, де мова йде про використання бензодіазепинів (наприклад, С. 352, 437). 30 їч- 0 іжраяввдень 0 орорадьня дожу со 00 бодамений зво Снотаорний зяою Транквілізатор.- не летаюти /000000001000000000000олвив з Фо ува 01000001 536000 « й халати /11000001000000000000волво З
Лоратам 11112425 - ї» рамами 00000010 темам 11100000 53000000 | триаолам 101 оовтов (22) х . - й . г, мг, як правило, розподіляється на 2-4 прийоми; подальшу інформацію, у тому числі і парентеральне (95) дозування, дивися у роботі Гудмена і Гілмена у цитованому місці. со Приклади виготовлення препаратів та показники їхньою виділення при застосуванні згідно з винаходом, а також приклади застосування. наведені нижче. -і 20 (а) За допомогою пресування 7-мм циліндричним пуансоном при 2540ОКкг (2.5г) після сухого перемішування со порошкоподібних матеріалів приготували таблетки, які містять 2мг на таблетку мелатоніну (фірми "Біосинт Ко." (Вуозупій Со ). Швейцарія) і акрилову масу як носій (фірми "Ром Фарма" (Копт Ріатіа)), у вигляді препарату "Ецагаді 4 КБ100" (для складу типу 5К-Ме) або "Ецдагадії Ф К5РО" (для складу типу ЗК-МО), а також інші компоненти, а саме: для складу ЗК-Ме: 48,89о препарату "Ецдгадії Ф 5100", 5095, лактози, 1,290 мелатоніну; для складу 5К-М': 36,395 препарату "Ецдагадії Є КЗРО", 16,7905 лактози, 41.4906 вторинного кислого фосфату кальцію,
ГФ) 1,395 тальку, 495 стеарату магнію, 1,396 мелагоніну. Препарати ЗК-Ме та ЗНК-МІ - препарати з тривалим
ГФ виділенням.
Традиційна лікарська форма (КМ) була аналогічним чином підготовлена для препарату ЗК-МІ, тільки замість препаратів "Ецагадії Ф", як носія, використано лактозу. бо (Б) Потенційні показники виділення для таблеток, виготовлених згідно 5 описом у параграфі (а), вперше було досліджено іп міго для розчину мелатоніну у дистильованій воді при 37"С Результати, наведені у Таблиці
А, ілюструють відсотковий зміст мелатоніну (середнє значення для 6 таблеток), який розчинився у воді за певні інтервали часу. бо Таблиця А
С чевюджю 2128518 Го мелетон СЮ звільнений 5/0 оваМме 1229 62 ва 90 оо овамб зав теввносї ям взеєлою (с) Показники таблеток ЗК-Мг іп мімо, виготовлених згідно з описом у параграфі (а), два рази пройшли перевірку шляхом їхнього перорального прийому здоровим чоловіком (36 років) о 10-й годині ранку, тобто в той у/о0 час, коли рівні циркулюючого мелатоніну не виявляються.
Кількість мелатоніну, яка виділилася іп мімо, була визначена за допомогою радіоімунолоїїч-ного аналізу його основного метаболіту, б-сульфатоксимелатоніну, у сечі. Кількість б-сульфатоксимелатоніну у сечі точно відтворює концентрацію гормону у крові. Результати Таблиці В показують визначений мелатонін у відсотках до усього прийнятого мелатоніну (середнє значення для двох таблеток). т Таблиця В
Виділення мелатоніну з препарату ЗА-МІ іп мімо
Час(години) 1 2 А 6 8 10 (90) виділення по інтервалах 10,7 25,7 40,614,0.7,0 1,9
Сукупне виділення 10,7 36,4 77,0 91,0 98,0 99,9
Було помічено, що виділення мелатоніну іп мійго, проілюстроване у Таблиці А. г тільки приблизним відображенням показників іп мімо, то можна пояснити за допомогою відомого явища поглинання активної сполуки тканинами на ранніх стадіях виділення.
Кількість мелатоніну у препаратах з тривалим виділенням може бути змінена, наприклад, до 0,5, 1 або 5мг с на таблетку, причому характер лишається таким же, як і для таблеток з вмістом мелатоніну 2мг на таблетку. о
Оскільки аналоги мелатоніну, які в значній мірі імітують функції мелатоніну в людському організмі, відомі з рівня техніки, в цьому контексті будемо розуміти, що такі аналоги вважаються явними хімічними еквівалентами мелатоніну.
Згідно з цим винаходом, в складі згаданих препаратів може бути один або більше бензодіазепинів у (2,0) кількості, про яку йшла мова вище. їч-
Винахід можна проілюструвати такими прикладами.
ПРИКЛАД І со
Було вивчено реціпрокну дію тривалого прийом) бензодіазепину та мел ато ні ну на мелатонінові та со бензодіазепинові рецептори головного мозку, а також здатність мелатоніну реверсувати цю дію. Протягом доби самці пацюків були 14 годин при освітленні і 10 годин в темряві (світло вмикали о 5 годині, холодне біле ісе) флуоресцентне випромінювання), при температурі 24 т 270. Вода та їжа були ай Ірішт. Тварини (2-місячні) були розділені на чотири групи, по п'ять тварин у кожній. Тварини, які були в одній з груп (СОМ), отримували в очеревину ін'єкції з розчинником (200мкл соляного розчину) кожний день о 16.00. Тварини у другій групі « (МАЇ) отримували ін'єкції діазепаму (1г у 200мл розчину; Роше) в очеревину щоденно о 16.00. Тварини третьої групи (МЕ) отримували ін'єкції розчиннику щоденно о 16.00; питна вода для цієї групи містила мелатонін (4мг, З с розчинені у 10Омкл етанолу та розбавлені до Тл). Тварини четвертої групи (МАГ /МЕЇ) отримували ін'єкції о 16 "» годині з діазепамом (мг на 200мкл розчинника); питна вода для цієї групи містила мелатонін (4мг, розчинені у " 10О0мкл етанолу та розбавлені до Тл). Після 21 дня терапію було припинено, тварин зважили. Середня вага тварин у групі МАГ. (274 «ж 20г) та у групі МАГ /МЕГ. (239 хз З0г) була трохи нижча, ніж вага тварин у групі СОМ ( 292 ж ЗОг) або в групі МЕ! (285 хз ЗОГг).
Ме Тваринам відрубали голови наступного дня між 18 та 19 годинами (це час, коли щільність 2 7125 г) -юдомелатоніну у варолієвому мосту довгастого мозку повинна бути максимальною); їхній мозок був видалений, згідно з описом були приготовлені.сирі синаптичні кульки, і були оцінені мелатонінові рецептори згідно з со методикою, описаною у роботі М. Лаудона і Н. Зісапела (І ашдоп. М, 7ізареї, К), ФЕБС Летт., 1986. Мо 197. С. 9 -І 20.12. Бензодіазепинові рецептори були визначені за допомогою вимірювання зв'язування "Н-флунітразепаму (НН со -ЕМ2) і ЗНО - БО 15-1788, як описано у роботі 3. Амірі (Апіїг, 7.) та ін, Брейн Рес, 1991, Мо 553, С. 155-158. Параметри зв'язування були розраховані, виходячи з даних рівноважного зв'язування. Значення Втах являють собою питоме зв'язування 2 7125 | - іодомелатоніну. ЗН ЕМ7 або ЗН-БО 15-1788 при насиченні, а в Значення Ка є очевидними константами дисоціації. Параметри зв'язування для різних груп порівнювалися шляхом дисперсійного аналізу з подальшим використанням критерію Стьюдента-Ньюмена-Кеуля для (Ф) багаторазового порівняння. Розбіжності вважалися значущими при Р «х 0,05. Денні ін'єкції діазепаму (мг в ко очеревину о 16 годині), які робили самцям пацюків на проеязі З тижнів, значно знизили щільність мість зв'язування 2 7125 |І-іодомелатоніну у варолієвому мосту довіастоїю мозку (Таблиця 1), у той час, як на бо бензодіазепинове зв'язування не було зроблено значного впливу (Таблиця 2). Якщо мелатонінові рецептори мають відношення до контролю над циклом сон - неспання, то результати досліджень дають можливість припустити, що тривалий прийом бензодіазепинів призведе до зниження мелатоніно-чутливих механізмів і, відповідно, до падіння фізіологічної активності.
Мелатонін, який вводився перорально з питною водою протягом З тижнів, значно посилив зв'язування ЗН 65 -ВО 15-1788 у варолісвому мосту довгастого мозку (Таблиці 2. 3). у той час. як на зв'язування 2.071295
І-юдомелатоніну не було зроблено ніякого впливу. Збільшення щільності місць зв'язування бензодіазепину та очевидної константи Ка у варолієвому мосту довгастого мозку під впливом терапії мелатоніном співпадають із зростанням симптомів, які спостерігались до того у корі головного мозку пацюків, і це викликано діями опіоїдних пептидів як сполучної ланки. (М.Д. Гомар (Сотаг М.О) та ін.. Нейроендокрінолоджі, 1993, т. 4, С. 987-990). Той факт, що це посилювання має місце навіть у тварин, яких лікували діазепамом, може виключити змагання між мелатоніном та бензодіазепином.
Щоденний прийом діазепаму та мелатоніну посилив зв'язування ЗН -БО 15-1788 у довгастому мозку і реверсував викликане діазепамом гальмування зв'язування 2 7125 |- іодомелатоніну у цьому місці (Таблиця 1, 2). Ці результати дивовижні, оскільки вплив мелатоніну на місця зв'язування мелатоніну у мозку хом'яка раніше 70 було показано у роботах Й.Аніса (Апіз, У).Та ін... Молек. Селл. Ендокрінол.. 1989, т. 67, с 121 - 128; та С
Оакніна-Бендахана (Оакпіп-Вепаанап, 5) та ін. Дж. Бейсік Клін. Фізіол. Фармакол., 1992. т. 3, С. 253-268 і підтверджено, що введення мелатоніну шляхом ранкових та вечірніх ін'єкцій або перорально через питну воду не впливає на щільність або добові зміни у місцях зв'язування мелатоніну, включаючи довгастий мозок. Крім того, видалення шишкоподібної залози не усуває добових змін у місцях зв'язування 2 7125 | - іодомелатоніну. 75 хоча впливає на їхнє фазове положення (Оакнін Бендахан, там же). Таким чином, зміни в щільності місць зв'язування мелатоніну можуть бути не пов'язані з саморегулюванням рецептора під дією мелатоніну.
У корі головного мозку мелатонін злегка зменшив зв'язування ЗН -КО 15-1788 і ЗН -ЕМ7.
Лікування діазепамом не відтворило значною впливу на зв'язування ЗН -БО 15-1788 і ЗН -ЕМ7, але запобігло зменшенню зв'язування, викликаного мелатоніном (Таблиця 2, 03) Ці дані, по-перше, дають підстави припустити, що дія мелатоніну на місцях зв'язування бензоді-азепина є скоріше локалізованою, ніж такою, що в цілому подавляє або спонукає появу зв'язування, і, по-друге, мелатонін-замісна терапія може протидіяти деяким шкідливим наслідкам тривалого лікування бензодіазепинами.
У таблиці 1 наведені середні значення та середньоквадратичні відхилення Ка (у нм) та Вмах (в мкмол/мг протеїну), що є параметрами рівноважного зв'язування для місць зв'язування 2 725 1-юдомелатоншу в сч синаптосоматичних препаратах, виготовлених з частин довгастого мозку пацюків, що пройшли і не пройшли (3 лікування ліазепамом та/або мелатоніном. Величини, які позначені в табл. 1 однаковими символами, значно не відрізняються (в табл. 2 і 3, показаних далі, використані такі ж самі коди). со зо м со не (Се)
У Табл. 2 наведені середні значення та середньоквадратичні відхилення Ка (в нМ) та Вмах (у мкмол/мг протеїну) що є параметрами рівноважного зв'язування для місць зв'язування ЗНО - ВО 15-1788 в синаптосоматичних препаратах, виготовлених з частин довгастого мозку пацюків, що пройшли і не пройшли « лікування діазепамом та/або мелатоніном. - с з з
Ф
(95)
У Табл. З наведені середні знамення та середньоквадратичні відхилення величин (в мкмол/мг протешу), що бо відображають дію діазепаму або мелатоніну на зв'язування ЗН - ЕМ і ЗН - БО 15-1788 у мембранах головного -і 20 мозку пацюків. со 25 о з
ПРИКЛАД 2 60 Цей приклад ілюструє дивовижну здатнісіь мелатоніну дуже швидко виводити зі стану неприйняття бензодіазепинових ліків. Жінка 43 років, заміжня, двоє дітей, протягом останніх 10 років страждала від безсоння з початку сну, яке супроводжувалося частими та сильними приступами мігрені. Доскональне неврологічне обстеження дало негативні результати. Були виключені психіатричні, а також інші органічні причини. Протягом всіх цих років її лікували бензодіазепинами, трьеохциклічними депресантами іа іншими бо нейролептичними ліками; разом з цим застосовувались методи зворотного взаємозв'язку і релаксації, і все без явного результату. Протягом останнього року вона приймала на ніч 4-Змг лоразепама.
Були проведені доскональні психологічні дослідження (в лабораторії сну Тель-Авівського університету), але у пацієнтки не була виявлена будь-яка значна патологія. Якість сну визначалася за допомогою записів Вегістратора активності, який автоматично контролював характер сну-неспання в години, відведені для сну. завдяки мініатюрному пристрою, що був закріплений на зап'ястку. Записи здійснювали протягом 3-х днів підряд, і вони показали порушену структуру сну: знижену ефективність, довгий латентний період засипання і часті пробудження. Сеча збиралася кожні три години протягом 36 годин і перевірялася на головний мелатоніновий метаболіт: б-сульфатоксимелатонін. який служив індикатором добового виділення плазмового мелатоніну. 7/0 Результати показали, що б-сульфатоксимелатонінові рівні виділення були нижчими, ніж в індивідуумів того ж віку, і в них відчувалася нестача типового циркадного ритму (Таблиця 4).
Для того, щоб зробити корекцію недостачі і викривлення ритму мелатоніну. хворій був призначений перорально препарат контрольно-вивільпюваного мелатоніну у вигляді таблеток, які містять 1г мелатоніну (Неурім Фармасмошкелз, Ізраїль) Кожен день о 8.30 вечора хвора приймала одну таблетку. Пацієнтку 7/5 попросили поступово скоротити число бензодіазе-пинових таблеток, які вона приймала на ніч. Як це не було дивно, але Через 2 дні хвора зовсім перестала приймати бензодіазепинові снотворні і заявила, що в неї майже немає безсоння. Крім того, поступово заспокоїлись головні болі. Повторний запис регістратора активності, який провели після З-тижневого лікування, показав істотне поліпшення в структурі сну.
Лікування було припинено, а через 2 тижні знову почали кожні З години збирати сечу (протягом 36 годин) і 2о досліджувати її на б-сульфатоксімелатонін. Результати (Таблиця 4) вказують на збільшення кількості б-сульфатоксімелатоніну в сечі з чітким його піком вночі. Наступні 5 місяців підтвердили, що пацієнтка все ще зберігає притаманну їй якість сну і суворо страждає від головного болю. Через 6 місяців, які пройшли без лікування, якість сну стала погіршуватися, і мелатонінотерапія була відновлена.
Ця історія хвороби говорить про те, що ієни мож.швісіюь кардинально полегшити стан багатьох пацієнтів, у сч ов яких якість життя погіршилася через звикання до бензодіазепинових снотворних. Крім того, введення екзогенного мелатоніну може сприяти швидкому і безсимптомному відвиканню від бензодіазепинів у пацієнтів, в і) яких вже розвинулася толерантність.
Таблиця 4 со
Зміст 6-сульфатоксимелатонина в сечі пацієнтів, залежних від бензодіазепинів, перед та після лікування мелатоніяом (мкг/год) М
Час до лікування після лікування 1500 0,3 ом со 18,00 0,16 0,45 со 21,00 0,18 0,11 3о 24,00 03 1,24 ісе) 3,00 0,23 0,74 6,00 0,23 0,36 9,00 0,22 0,21 « 12,00 013 0,01 с т0 15,00 0,22 0,04 8 "» ПРИКЛАД З " Цей приклад ілюструє, яким чином діє триваліш прийом мелатоніну при лікуванні безсоння у пацієнтів, в яких розвинулася залежність від бензодіазепинів.
Двоє добровільно погодилися пройти лікування, це - Й.Л.. чоловік 80 років, та Е.Л., жінка 73 років.
Ме, Кожний з них протягом багатьох років страждав від безсоння та/або від частого пробудження вночі, після якого оо було важко заснути. В результаті перевірки метаболіту б-сульфатоксимелатоніну в сечі в обох виявили низьке виділення мелатоніну. Обидва кожний вечір, перед тим, як лягти спати, приймали перорально 1-2г со флунітразепама. -І 20 Після того, як поступово зменшували дозу флунігразепама і одночасно призначили ім для перорального прийому мелатонін (2мг мелатоніну щоденно у формі препарату з контрольованим виділенням), двох місяців со виявилось досить, щоб обидва змогли відвикнути від флунітразепама. Після закінчення цього періоду кожний 5 пацієнтів продовжував приймати мелатонін таким же чином і в тій же дозі ще коло двох років.
За словами обох пацієнтів, вони стали швидше засинали, і якість сну в них значно покращилась. Зокрема, 22 пацієнтка Е.Л. відзначила поліпшення якості сну на початку періоду відвикання від снотворного, а Й.Л.
Ф! відзначив подібний ефект через два тижні з моменту початку відвикання. Кожний з пацієнтів повідомив, що через декілька днів після початку періоду відвикання зменшилося відчуття втоми у денний час, і, крім того, о відзначив, що мелатонін не викликає ні відчуття остаточної вранішньої втоми, ні будь-якого іншого небажаного відчуття. Обидва пацієнта також не повідомили про жодні побічні ефекти. 6о ПРИКЛАД 4
Цей приклад, задуманий як рандомізоване. двічі сліпе, перехресне дослідження, ілюструє можливості мелатонін-замісної терапії покращувати сон у літніх пацієнтів, які тривалий час приймали ліки групи бензодіазепинів.
Група з середнім віком 78 років (середньоквадратичне відхилення становить 9,7) складалася з восьми бо чоловіків і п'ятьох жінок; всі вони скаржилися на давнє безсоння і користувалися для кращого засинання різними бензодіазепинами. Приблизно кожні 4 години протягом 15 годин збиралася сеча і проводилася подвійна перевірка нічних виділень б-сульфатоксимелатоніну, основного сечового метаболіту мелатоніну за допомогою радіоіїму-ноаналізу. Аналіз сечі цих пацієнтів показав низьке і сповільнене виділення б-сульфатоксимелатоніну (менше 14мкг за ніч, тоді яку молодих людей це число складає 25 мкг за хвилину). Протокол лабораторних досліджень охоплював два періоди лікування, кожний з яких складався з 3-х тижнів, з тижневим інтервалом між ними. Протягом лікувальних періодів за дві години до сну пацієнти приймали перорально 2-мг таблетки мелатоніну з контрольованим виділенням або плацебо. П'ять пацієнтів продовжили лікування мелатоніном на 2 місяці довше, ніж передбачав первісний експериментальний період.
Стан сну у пацієнтів перевіряли після закінчення кожного періоду три ночі підряд з вживанням зап'ястного 7/о регістратора активності. Записи рухів були вивчені за допомогою алгоритму Неуріма (Мешйгіїпй) для визначення латентності сну, ефективності сну, загального часу сну, пробудження після першого засинання і кількості пробуджень за ніч у вигляді середніх значень для кожного суб'єкта протягом трьох ночей. Аналіз проведений для шести пар, зібраних за критерієм Уілкоксона відносних рядів, виявив статистично значущі розбіжності між лікуванням мелатоніном і плацебо, які були відображені у різних характеристиках сну. Результати зведено у /5 Таблицю 5.
Таблиця 5
Характеристики сну після заміни бенникпепинових ліків на мелатонін
Характеристика Після двох додаткових місяців лікування мелатоніном
Ефективність сну 8590
Латентність сну тХхВ. см
Перше пробудження після засинання 42 ХВ. Ге)
Число пробуджень 10 к 7 ї-
На основі отриманих результатів був зроблений висновок, що мелатонін-замісна терапія може прискорити со засинання і покращити сон у літніх пацієнтів, які приймають бензодіазепинові ліки і мають низький рівень с ендогенного мелагоніну. З часом ефективність лікування мелатоніном зростає, що вказує на реорганізацію 3о циркадної системи. ісе)
Claims (1)
- Формула винаходу «1. Застосування мелатоніну як лікарського засобу для лікування або запобігання принаймні одного з З с небажаних побічних ефектів, пов'язаних із вживанням одного або декількох бензодіазепінових лікарських "» засобів, які належать до групи, що складається зі звикання до залежності від або толерантності до вказаних " лікарських засобів шляхом призначення пацієнту мелатоніну при добовій дозі приймання в межах 0,01 - 100 мг мелатоніну в разі лікування вказаних побічних ефектів або при добовій дозі від 0,01 до максимум 10 мг мелатоніну в разі їх запобігання. Ме, 2. Застосування згідно з п. 1, у якому мелатонін призначається у формі фармацевтичної композиції, яка с також містить принаймні один носій або ад'ювант, причому фармацевтична композиція містить для вказаного лікування від 0,0025 до 100 мг мелатоніну або для вказаного запобігання - від 0,0025 до максимум 10 мг. бо З. Застосування згідно з п. 2, у якому вказана фармацевтична композиція застосовується у формі одиничних -1 20 доз, причому кожна одинична доза містить мелатонін у кількості, яка знаходиться в межах згідно з п. 2.4. Застосування згідно з п. З, у якому вказана одинична доза придатна для перорального, ректального, со парентерального або трансдермального приймання.5. Застосування згідно з п. З, у якому вказана фармацевтична композиція виконана у формі з тривалим вивільненням, причому кожна одинична доза містить від 0,0025 до 5 мг мелатоніну.6. Застосування згідно з п. 5, у якому вказана фармацевтична композиція з тривалим вивільненням виділяє ГФ! мелатонін із заздалегідь заданою контрольованою швидкістю.7. Застосування згідно з п. 2, у якому вказана фармацевтична композиція додатково містить принаймні один о бензодіазепіновий лікарський засіб та/або модифікатор мелатонінового рецептора, та/або один модифікатор характеристики мелатоніну. бо 8. Застосування згідно з п. 7, у якому бензодіазепіновий лікарський засіб або бензодіазепінові лікарські засоби містять принаймні один препарат, вибраний з групи, яка складається з альпразоламу, хлордіазепоксиду, хлоразепату, діазепаму, флунітразепаму, флуразепаму, халазепаму, лоразепаму, оксазепаму, празепаму, темазепаму та триазоламу.9. Застосування згідно з п. 8, у якому мелатонін призначається одночасно з одним або кількома бо бензодіазепіновими лікарськими засобами, причому останні призначаються у добовій дозі, яка послідовно зменшується, поки не буде досягнута завчасно визначена стабілізована доза їх приймання.10. Застосування згідно з п. 8, у якому мелатонін призначається одночасно з одним або кількома бензодіазепіновими лікарськими засобами, причому останні призначаються у добовій дозі, яка послідовно зменшується, поки не буде досягнуте повне відлучення від них пацієнта.5 . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 2, 15.02.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі в) (ее) ча (ее) (зе) (Се) -с . а (о) (95) (ее) - 50 ІЧ е) ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/381,535 US6469044B1 (en) | 1995-02-01 | 1995-02-01 | Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies |
| PCT/IB1996/000082 WO1996023496A1 (en) | 1995-02-01 | 1996-01-29 | Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA63878C2 true UA63878C2 (en) | 2004-02-16 |
Family
ID=23505399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97073940A UA63878C2 (en) | 1995-02-01 | 1996-01-29 | Melatonin-containing medicament for preventing and treating side effects associated with benzodiazepine drugs |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6469044B1 (uk) |
| EP (1) | EP0724878B1 (uk) |
| KR (1) | KR100425045B1 (uk) |
| AR (1) | AR003921A1 (uk) |
| DE (1) | DE69512760T2 (uk) |
| ES (1) | ES2139842T3 (uk) |
| HK (1) | HK1001218A1 (uk) |
| IL (1) | IL114296A (uk) |
| LT (1) | LT4339B (uk) |
| RO (1) | RO116771B1 (uk) |
| RU (1) | RU2182001C2 (uk) |
| UA (1) | UA63878C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA96548B (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6469044B1 (en) * | 1995-02-01 | 2002-10-22 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies |
| IL130171A (en) * | 1999-05-27 | 2004-06-01 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin for use in preventing and treating tardive dyskinesia, pharmaceutical preparations containing it and its use in the manufacture of medicines |
| IL144900A (en) * | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
| US6998112B2 (en) * | 2003-03-18 | 2006-02-14 | Arthur Zuckerman | Sleep inducing toothpaste made with natural herbs and a natural hormone |
| WO2005082143A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Lifescape Biosciences Incorporated | Compositions and methods for sleep regulation |
| WO2012103411A2 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin composition and related methods |
| US9532952B2 (en) | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
| US8911780B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-12-16 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate L-menthol formulations and related methods |
| US8808736B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-08-19 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
| TR201808978T4 (tr) | 2011-02-11 | 2018-07-23 | Zx Pharma Llc | Çok partiküllü l-mentol formülasyonları ve ilgili yöntemler. |
| RU2488388C1 (ru) | 2012-05-24 | 2013-07-27 | Ооо "Валента Интеллект" | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств |
| UA107653U (uk) | 2012-10-01 | 2016-06-24 | Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" | Композиція лікарських засобів для лікування та профілактики поведінкових, психічних та когнітивних розладів |
| WO2014175917A1 (en) | 2013-04-23 | 2014-10-30 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate-menthol formulations and related methods |
| EP3777842A1 (en) | 2016-10-31 | 2021-02-17 | Neurim Pharmaceuticals Ltd. | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same |
| US10849856B2 (en) | 2016-10-31 | 2020-12-01 | Neurim Pharmaceuticals Ltd. | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same |
| WO2024079125A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Société des Produits Nestlé S.A. | Sustained release melatonin compositions |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4600723A (en) | 1983-05-18 | 1986-07-15 | Monash University | Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function |
| AU601736B2 (en) | 1986-05-23 | 1990-09-20 | Sanofi Sante Nutrition Animale Sa | Coated veterinary implants |
| US4800087A (en) | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| US5242941A (en) | 1990-12-04 | 1993-09-07 | State Of Oregon | Methods of treating circadian rhythm disorders |
| DE69229490T2 (de) * | 1991-05-09 | 2000-02-17 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin enthaltende Arzneimittel |
| IT1251544B (it) | 1991-05-13 | 1995-05-17 | Gabriele Biella | Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico |
| US5449683A (en) | 1992-10-01 | 1995-09-12 | Massachussetts Institute Of Technology | Methods of inducing sleep using melatonin |
| US6469044B1 (en) * | 1995-02-01 | 2002-10-22 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies |
-
1995
- 1995-02-01 US US08/381,535 patent/US6469044B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 ES ES95303853T patent/ES2139842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 DE DE69512760T patent/DE69512760T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP95303853A patent/EP0724878B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-23 IL IL11429695A patent/IL114296A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-24 ZA ZA96548A patent/ZA96548B/xx unknown
- 1996-01-29 RO RO97-01338A patent/RO116771B1/ro unknown
- 1996-01-29 UA UA97073940A patent/UA63878C2/uk unknown
- 1996-01-29 RU RU97113435/14A patent/RU2182001C2/ru active
- 1996-01-29 KR KR1019970705034A patent/KR100425045B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 AR ARP960101224A patent/AR003921A1/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-08-01 LT LT97-135A patent/LT4339B/lt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 HK HK98100103A patent/HK1001218A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-08 US US10/117,054 patent/US20020156121A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-14 US US10/144,037 patent/US6833383B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT97135A (en) | 1997-12-29 |
| HK1001218A1 (en) | 1998-06-05 |
| IL114296A (en) | 1999-10-28 |
| US6833383B2 (en) | 2004-12-21 |
| KR19980701640A (ko) | 1998-06-25 |
| ZA96548B (en) | 1996-08-14 |
| RO116771B1 (ro) | 2001-06-29 |
| EP0724878A2 (en) | 1996-08-07 |
| US6469044B1 (en) | 2002-10-22 |
| EP0724878A3 (uk) | 1996-08-21 |
| AR003921A1 (es) | 1998-09-30 |
| RU2182001C2 (ru) | 2002-05-10 |
| LT4339B (lt) | 1998-05-25 |
| ES2139842T3 (es) | 2000-02-16 |
| US20030040539A1 (en) | 2003-02-27 |
| DE69512760D1 (de) | 1999-11-18 |
| EP0724878B1 (en) | 1999-10-13 |
| IL114296A0 (en) | 1995-10-31 |
| KR100425045B1 (ko) | 2004-09-01 |
| US20020156121A1 (en) | 2002-10-24 |
| DE69512760T2 (de) | 2000-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gamaldo et al. | Restless legs syndrome: a clinical update | |
| UA63878C2 (en) | Melatonin-containing medicament for preventing and treating side effects associated with benzodiazepine drugs | |
| Krystal et al. | Understanding the sleep-wake cycle: sleep, insomnia, and the orexin system | |
| Ohta et al. | Treatment of Persistent Sleep-Wake Schedule Disorders in Adolescents with Methylcobalalmin (Vitamin B12) | |
| Wheatley | Zopiclone: a non-benzodiazepine hypnotic: controlled comparison to temazepam in insomnia | |
| KR101000624B1 (ko) | 멜라토닌을 포함하는 약제학적 제제 | |
| DK176081B1 (da) | Anvendelse af melatonin til behandling af patienter, der lider af medikamentafhængighed | |
| Lepkifker et al. | Nightmares related to fluoxetine treatment | |
| US5654334A (en) | Analgesic use of N-L-α-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester | |
| Pagot et al. | Comparison of the efficacy and tolerability of zolpidem 20 mg and triazolam 0.5 mg in anxious or depressed insomniac patients | |
| EP1347778B1 (en) | Behavior chemotherapy | |
| Carpenter | Hot flashes and their management in breast cancer | |
| WO1999056747A1 (en) | Compositions and methods for treating particular chemical addictions and mental illnesses | |
| CA2211839C (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction | |
| US6156795A (en) | N-L-alpha-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester and its derivatives for appetite enhancement | |
| Hajak et al. | Clinical management of patients with insomnia: the role of zopiclone | |
| Walters | Restless legs syndrome and periodic limb movements in sleep | |
| Cleghorn et al. | Insomnia: I. Classification, assessment and pharmaceutical treatment | |
| RU2120280C1 (ru) | Гомеопатическое средство "аценамет" для осуществления способа лечения алкогольной зависимости | |
| MXPA97005856A (en) | Use of melatonine in the manufacture of unmedicament to deal with addiction to dro | |
| Martin | Hypnotics | |
| IL103411A (en) | Melatonin Controlled Pharmacy Preparation for the Correction of Melatonin Deficiency or Distortion in Melatonin in Human Plasma | |
| McGoldrick | Alternative and complimentary methods in the treatment of sleep disorders and/or insomnia. | |
| Arcangeli | Role of Neuropeptide FF Analong in Reversing Opiate Dependence and Withdrawal | |
| Mitler | Evaluations of New Drugs |