LT4339B - Melatonino panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų gydyti ligonius, kenčiančius nuo palinkimo į vaistus - Google Patents
Melatonino panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų gydyti ligonius, kenčiančius nuo palinkimo į vaistus Download PDFInfo
- Publication number
- LT4339B LT4339B LT97-135A LT97135A LT4339B LT 4339 B LT4339 B LT 4339B LT 97135 A LT97135 A LT 97135A LT 4339 B LT4339 B LT 4339B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- melatonin
- benzodiazepine
- medicament
- treatment
- benzodiazepine drug
- Prior art date
Links
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 117
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 115
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 89
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 title description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 title 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims abstract description 95
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 25
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 14
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 claims description 10
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 8
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 6
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 5
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims description 5
- WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N Halazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 claims description 4
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 claims description 4
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M clorazepic acid anion Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 claims description 4
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002158 halazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 claims description 3
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 Parazepam Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 claims description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 23
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 12
- QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 6-sulfatoxymelatonin Chemical compound C1=C(OS(O)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(C)=O QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 7
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 7
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 5
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 4
- RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)pyruvic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- LTYDTBHSPIJPEG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LTYDTBHSPIJPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-iodo-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC(I)=C(CCNC(C)=O)C2=C1 FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000010455 autoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000517 effect on sleep Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas pateikia melatonino panaudojimą gamyboje vaistų, kurie skirti gydyti polimedikamentinį įprotį arba pacientus, kurie turi priklausomybės, tolerancijos arba palinkimo j benzodiazepino vaistus simptomus, arba gydyti pacientus, kuriems kliniškai diagnozuota, kaip esantiems būsenoje, tinkamoje sušvelninti vartojant benzodiazepino vaistą, kai tuo pačiu metu profilaktiškai apsaugomi atsirandantys priklausomybės, tolerancijos ir palinkimo į benzodiazepino vaistus simptomai. Toliau, išradimas apima vaisto formą, tinkamą aukščiau nurodytų simptomų gydymo tikslams, kai ji sudaryta iš mažiausiai bent vieno skiediklio, nešiklio arba pagalbinės medžiagos ir kaip aktyvūs ingredientai įeina benzodiazepino vaistas ir melatoninas.
Šis išradimas pateikia melantonino panaudojimą gamyboje vaistų, skirtų gydyti arba profilaktiškai apsaugoti nuo prikausomybės, tolerancijos arba palinkimo simptomų benzodiazepiną turintiems vaistams, gydyti nuo polimedikamentinio įpročio ir vaisto formą, skirtą šiam gydymui.
Priklausomybė nuo benzodiazepinų dažnai išsivysto tiems, kurie jį naudoja iššaukti miegą ir dėl polimedikamentinio įpročio tiems, kurie nutraukia narkotikų vartojimą ir vartoja benzodiazepinus, kad sumažintų baimę ir traukulius. Be to, pastovus benzodiazepino vartojimas (benzodiazepinai paprastai turi ilgą pusperiodžio reikšmę) gali sukelti toleranciją, išreikštą nebeveiklios dozės didinimu bei nežinomu mechanizmu. Toliau, reakcijos arba “abstinencijos fenomenas, kurį dažnai lydi šių vaistų nutraukimas, kaip stebima tiek pas gyvūnus, tiek ir pas žmones, veda į blogą įproti (Greenblat, D. J.,Shader, R. I., Drug Metab. Rev., 1978, 8:13-28). 1990 metų JAV Nacionalinėje Šeimos apžvalgoje “Psichoterapinio Gydymo Panaudojimas” pateikiama, kad apie 8 % migdomųjų vaistų vartotojų pažengė Į priekį pagal jiems prirašytą dozę, kuri išaugo 25 % , palyginus su 1979 metų apžvalgos duomenimis. Turint omenyje, kad apžvalgoje randama, kad 2,6 % JAV gyventojų naudoja benzodiazepiną kaip migdomuosius vaistus (palyginimui, 2,4 % 1979 metais), tai skaičius asmenų JAV, kurie tik išsiugdė toleranciją ir priklausomybę, gali būti skaičiuojami iki 560 000. Šie skaičiai neapima vaistų, naudojamų už medicininių arba socialinių normų ir padidinto piknaudžiavimo vaistais. Nėra greito nutraukimo būdų, lydimų alternatyvaus gydymo, apie kuriuos galima būtų pranešti ligoniams, kuriems išsivystė priklausomybė nuo benzodiazepino migdomųjų vaistų ir ši problema yra didelė kliūtis polinkio Į narkotinių vaistų reabilitaciją ir pasveikimą.
Gerai žinoma, kad melatoninas yra hormoninis indolo darinys, naktį gaminamas kankorėžinės liaukos, vaidina pagrindinį vaidmenį cirkadiniame miego-būdravimo ciklo mediavime ir miego reguliavime. Taip pat yra keletas įrodymų, kad melatoninas gali padidinti benzodiazepino efektyvumą, žiūr., pavyzdžiui, Cardinali, D.P. et ai, Adv. Biochem. Psychopharm., 1986, 42: 155164; Acuna Castroviejo, D., et ai, J. Pineal Res., 1986, 3:101-102; ir Niles, L. P., et ai, J. Neural Transm., 70: 117-124. Taip pat melatoninas gali sustiprinti diazepamo baimės efektą pelėms (Guardiola-Lemaitre, B., et ai, Pharmacol. Biochem. Behav.,1992, 41, 405-408). Iš kitos pusės, aiškinama, kad benzodiazepinai gali kelioms rūšims, įskaitant žmogų, potencijuoti gamaaminosviesto rūgšties (GABA)-sukelto melatonino slopinimo sintezę ir sekreciją (Mclntyre, I. M., et ai, Biol. Psychiat., 1988, 24: 105-108) ir kad šis naktinis melatonino plazmos padidėjimas žmonėse gali būti benzodiazepinų sumažintas, kas veda į melatonino dienos ritmo iškreipimą (Kabuto, M., et ai, Endocr. Japon., 1986, 33, 405-414). Toliau, pastebėta, kad pastovus gydymas oksazepamu modifikuoja paros kitimus melatonino receptorių tankyje nakties metu žiurkių smegenyse ir kad šis efektas nepastebėtas ektomizuotoje kankorėžinėje liaukoje pas gyvulius (Anis, Y., et ai, J. Neural Transm., 1992, 89 : 155-166).
Šiame išradime pateiktas nustebimą keliantis atradimas, kad melatonino įvedimas konkuruojant su benzodiazepino vaistais, gali potencialiai (1) atpratinti pacientus nuo priklausomybės, palinkimo arba tolerancijos šiems vaistams, ir (2) tų pacientų atveju, kuriems diagnozuota, kad jiems reikalingas benzodiazepino vaistas (kuriems dar neiškilo nepageidaujami simptomai), apsaugoti nuo šių simptomų atsiradimo.
CITUOJAMAS TECHNIKOS LYGIS
Europos paraiškoje EP-A-513702 aprašytas melatonino ir tam tikrų jo darinių panaudojimas miego sutrikimų gydymui ir premedikacijai, pasirinktinai naudojant benzodiazepiną. Šis dokumentas teigia, kad benzodiazepinas gali būti įvedamas santykinai mažomis dozėmis ir taip išvengiama efektų (miego ritmo pakeitimo, reakcijos efekto ir tolerancijos išsivystymo), kurie, kaip čia sakoma, turi būti surišti su benzodiazepino didelės dozės įvedimu arba vartojimo laiko periodų prailginimu. Šiame dokumente nekalbama, nei apie tai, kad melatonino arba jo darinių dozės, mažesnės negu 10 mg galėtų būti naudojamos minėtiems tikslams, nei kad melatoninas galėtų būti naudingas, kai pacientas jau tampa priklausomu, tolerantišku arba palinkusiu į diazepino vaistus.
Europos paraiškoje EP-A-518468 aprašyta kontroliuojamo atpalaidavimo vaisto forma, kuri, trumpai pareiškus, atpalaiduoja melatoniną pagal profilį, kuris imituoja žmogaus plazmos profilį, turintį normalų endogeninį melatonino profilį. Vaistų formos, kurios pasirinktinai turi melatonino receptoriaus profilio modifikatorių, tokių kaip oksazepamas, yra naudingi gydyti būsenas, surištas su melatonino trūkumu arba iškreipimu, tokiu kaip staigus kūdikio mirties sindromas arba migrena. Šiame dokumente nekalbama apie melatonino panaudojimą profilaktikos arba gydymo tikslais nuo palinkimo į benzodiazepinus.
DIALOGO failo šaltinyje PHIND.AN 00302794, 13-03-92, pranešama, kad indol-3-piruvo rūgštis (IPA) prailgina miego laiką nemigos kankinamiems žmonėms, t. y. nutraukus benzodiazepiną ir kad IPA efektas miegui pagrindinai perduodamas dėl padidėjusio melatonino, atsiradusio kankorėžinėje liaukoje. Šiame dokumente nekalbama apie melatonino panaudojimą profilaktikos arba gydymo tikslais nuo palinkimo į benzodiazepinus.
IŠRADIMO APRAŠYMAS
Šis išradimas pateikia melatonino panaudojimą gamyboje vaistų, kurie skirti gydyti palinkimą į benzodiazepinus, esant polimedikamentiniam palinkimu! arba apsaugoti tuos, kurie tampa priklausomi, tolerantiški arba turi palinkimą į benzodiazepinų vaistus arba gydyti pacientus, kuriems kliniškai diagnozuota kaip turintiems sąlygas, tinkamas sušvelninmui, įvedus benzodiazepino vaisto, kai tuo pačiu metu profilaktiškai apsaugojama paciento priklausomybė, tolerncija arba palinkimas į šiuos benzodiazepino vaistus, kai šis minėtas vaistąs turi mažiausiai 10 mg melatonino, efektyvaus bet kuriam minėtam gydymui, o minėtas kiekis pritaikytas kasdieniniam vartojimui po 0,01100 mg ribose, ir vartojant jį, kai minėtas medikamentas yra skirtas gydymui pacientų kuriems kliniškai diagnozuota kaip turintiems sąlygas, tinkamas sušvelninmui, vartojant benzodiazepino vaistą, tada minėtas medikamentas yra sulėtinto atpalaidavimo vaisto formos, turinčios ne daugiau kaip 5 mg melatonino.
Minėtas vaistas gali būti vaisto formos, pritaikytos peroraliam, rektaliam, parentraliam arba perodiniam įvedimui ir kuris turi bent vieną skiediklį, nešiklį arba pagalbinę medžiagą, ir kuris papildomai gali būti charakterizuojamas bent viena iš šių savybių: (I) tai yra vienetinio dozavimo forma, kai kiekvienas dozuotas vienetas turi 0,0025-100 mg ribose melatonino; (ii) tai yra kontroliuojamo atpalaidavimo vaisto forma, kurioje melatoninas yra pageidaujamai atpalaiduojamas pagal iš anksto nustatytą greitį; (iii) ji taip pat turi mažiausiai bent vieną melatonino receptoriaus modifikatorių ir/arba melatonino profilio modifikatorių. Vaistas taip pat gali turėti, kaip ir šio išradimo vaisto forma turi, mažiausiai bent vieną benzodiazepino vaistą, tokį kaip Alprozalam, Chlordiazepoxide, Clorazepate, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Tamazepam ir Triazolam. Vaisto forma, kuri įjungia bent vieną benzodiazepino vaistą, toliau taip pat gali būti charakterizuojama viena arba daugiau (I), (ii), (iii) savybių, aprašytų aukščiau.
Pritaikant šį išradimą gydyti polimedikamentinį palinkimą arba pacientus, kurie turi priklausomybės, tolerancijos arba polinkio simptomus į benzodiazepino vaistus, pacientams vistiek skiriami benzodiazepino vaistai, bent jau iš pradžių, o melatoninas yra konkuruojančiai skiriamas pacientams tokiu kiekiu, kuris efektyviai sumažintų bent vieną iš šių simptomų.
Pagal konkretų šio gydymo įgyvendinimą, bent vienas benzodiazepino vaistas ir melatoninas gali būti vaisto formos, pritaikytos peroraliam, rektaliam parenteraliam arba perodiniam įvedimui ir kuri turi bent vieną tirpiklį, nešiklį arba pagalbinę medžiagą. Alternatyviai, benzodiazepino vaistas ir melatoninas kiekvienas gali būti varojami pagaminti kaipo tokie, taip pat atskirai, arba gali būti sujungti į vieną vaisto formą, sudedant abu - diazepino vaistą ir melatoniną.
Dėl melatonino skyrimo, ar jis būtų skiriamas atskirai arba kartu su vienu arba daugiau benzodiazepino vaistų, efekyvi dienos dozė būtų 0,01-100 mg ribose; ir ji galėtų būti jvedama kontroliuojamo atpalaidavimo vaisto formoje. Pavyzdžiui, 1-2 mg melatonino kontroliuojamo atpalaidavimo vaisto formos gali būti įvedamas nakčiai. Melatoninas gali būti įvedamas kartu su melatonino receptoriaus modifikatoriumi arba melatonimo profilio modifikatoriumi. Melatonino receptoriaus modifikatoriaus pavyzdžiu gali būti trumpai veikiantis benzodiazepinas, toks kaip Oxazepamas; melatonino profilio modifikatoriaus pavyzdžiais gali būti benzodiazepinai, beta-blokatoriai ir seratoniną nepaveikiantys inhibitoriai. Panaudojus tokio profilio modifikatorių, vietoje jo arba priede prie jo, melatonino profilis gali būti modifikuotas, veikiant pacientą šviesos efektu prieš, po arba melatonino vartojimo metu.
Čia minėti benzodiazepino vaistai gali padidinti priklausomybės, tolerancijos ir/arba palinkimo simptomus. Be išankstinio nusistatymo šiam apibendrinimui, toks vaistas arba vaistai gali būti vienas arba daugiau iš šių, tokių kaip Alprozalam, Chlordiazepoxide, Clorazepate, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Tamazepam irTriazolam, kaip parodyta aukščiau.
Viename alternatyviame išradimo įgyvendinime gydant aukščiau minėtus simptomus benzodiazepino vaistas(ai) pradžioje tebeįvedamas pacientams, konkurentiškai su melatoninu ta pačia dienos doze, iš esmės tokia pačia kaip ir ankčiau pacientams duodama pradinio gydymo melatoninu doze. Kitame alternatyviame išradimo įgyvendinime gydant šiuos simptomus benzodiazepino vaistas(ai) įvedamas(mi) pacientams konkurentiškai su melatoninu palaipsniui mažinant kasdieninę dozę, palyginus su ta, kuri buvo anksčiau gaunama pradžioje gydant melatoninu. Šiame pavyzdyje palaipsniui mažėjanti dienos dozė gali būti tęsiama, pavyzdžiui, iki kol bus pasiekta iš anksto nustayta stabilizuota įvedimo dozė, arba alternatyviai, pavyzdžiui, iki kol įvedamo benzodiazepino vaisto kiekis taps nuliu.
Taikant išradimą profilaktikos tikslams, t. y., gydant pacientus, kuriems kliniškai nustatyta kaip turintiems galimybes, tinkamas sušvelninti simptomus, įvedant benzodiazepino vaistą, kai tuo pačiu metu apsaugojami pacientui iškylantys priklausomybės, tolerancijos arba palinkimo benzodiazepino vaistams simptomai, tai benzodiazepino vaistas duodamas tokiu kiekiu, kuris efektyviai palengvina minėtus simptomus, tuo tarpu kai konkurentiškai duodamas pacientui melatonino kiekis, kuris apsaugo mažiausiai bent vieną iš tų simptomų. Įvairūs įgyvendinimai, aprašyti aukščiau kaip tinkami gydyti pacientus, turinčius nustatytą simptomą(us) yra taip pat taikomi ir profilaktikos tikslais, išskyrus tuos atvejus, kai jie negali būti taikomi dėl priežasčių, kurie akivaizdūs patyrusiam personalui, pavyzdžiui, tuo atveju, kai gydymas benzodiazepino vaistu yra norimas, įvedant akivaizdų benzodiazepino kieki, kurį galima sumažinti kiekvienu ypatingu atveju kaip nurodyta gydytojo, iki dozė nebus sumažinta iki nulio.
Tačiau tai bus tik išradimo taikymo profilaktikai apimtyje, ne tik vartojant sumaišius su melatoninu tam, kad benzodiazepino vaistas(ai) įprasto dienos dozuoto dydžio pasiektų ypatingų tikslų, bet alternatyviai, panašiai skiriant ir tokius vaisto(tų) kasdieninius kiekius, kurie yra mažesni, negu tie, kurie įprastai skiriami pacientui tam, kad palengvintų minėtas sąlygas.
Kaip pareikšta anksčiau, išradimas praplečiamas iki vaisto formos, kuri apima mažiausiai bent vieną benzodiazepino vaistą ir melatoniną. Nuo tada, kai benzodiazepino vaistai paprastai vartojami 1-4 kartus per dieną, kasdieninė melatonino dozė sudaro 0,01-100 mg, vartojant paprastai nakčiai, toje pačioje vaisto formoje kaip ir benzodiazepinas(ai), arba net jeigu jie vartojami atskirai, iliustratyviai pavaizduota, kad tai pasiekta vartojant benzodiazepinątaip:
| Dienos | Benzodiazepino dozuotų vienetų ribos |
| 1 | 0,01 -100 mg |
| 2 | 0,05 - 50 mg |
| 3 | 0,033 - 33,3 mg |
| 4 | 0,025 - 25 mg |
Taigi, kol išradimo vaisto forma yra dozuoto vieneto formos, kiekvienas dozuotas vienetas, pageidautina, kad būtų vartojamas nakčiai ir, pageidautina, kad melatonino kiekis būtų 0,0025-100 mg ribose.
Sekanti lentelė pateikia benzodiazepino vaisto, naudojamo gydyti pareikštas būsenas pagyvenusiems žmonėms. Kita informacija, kaip atsarginė, pavyzdžiui, pusperiodis, vartojamos vaisto formos ir tinkamos dozės kūdikiams ir vaikams, žiūr. Goodman & Gilman’s “The Pharmacological Basis of Therapeutics 7-tas leidimas, 1985 (MacMilIan Publishing Co.), vietos, liečiančios benzodiazepinų panaudojimą (pvz., pp. 352, 437).
Benzodiazepinas Dozuoto peroralinio vieneto Įprasta dienos kiekis mg* (x per dieną) peroralinė dozė Raminamasis Migdomasis Trankvilizuojantis
| Alprazolam | 0,75-1 | ||
| Chlordiazepoxide | 10-100 (1-3) | 50-100 | 15-40 |
| Clorazepate | 3,75-15 (2-4) | 15-30 | 30 |
| Diazepam | 5-10 (3-4) | 5-10 | 4-40 |
| Flurazepam | 15-30 | ||
| Halazepam | 60-160 | ||
| Lorazepam | 2-4 | 2-6 | |
| Oxazepam | 15-30 (3-4) | 15-30 | 30-60 |
| Prazepam | 20-40 |
Tamazepam 15-30
Triazolam 0,25-0,5 •mg; paprastai padalinti į 2-4 dalis; kitą informaciją, pateikiančią parenteralių dozių dydžius, žiūr. Goodman & Gilman, loc cit.
Žemiau pateikiamas gaminimas ir vaisto formos atpalaidavimo profilis, naudojamas šiame išradime.
(a) Po miltelių formos medžiagų sauso sumaišymo, suspaudžiama 7 mm 2540 kg (2,5 t) cilindriniu presu būtent 2 mg/tabletėje melatonino (Biosynth Co., Šveicarija) ir akrilo dervos nešiklio (Rohm Pharma), kuris yra Eudragit® RS100 (forma SR-Ms) arba Eudragit® RSPO (forma SR-Mf), šalia kitų komponentų, kaip antai:
Forma SR-Ms: Eudragit® RS100 - 48,8 % , laktozė - 50 % , melatoninas 1,2%;
Forma SR-Mf: Eudragit® RSPO - 36,3 % , laktozė - 16,7, % kalcio hidrofosfatas - 41,4 % , talkas - 1,3 % .magnio stearatas - 4 % , melatoninas 1,3 % . SR-Ms ir SR-Mf formos yra sulėtinto atpalaidavimo vaisto formos.
Įprasta dozuota (RM) forma pagaminta panašiai kaip ir SR-Mf forma, bet vietoje nešiklio Eudragit® vartojama laktozė.
(b) Stipraus atpalaidavimo profilio tabletės gaminamos kaip aprašyta (a) skyrelyje, pirmiausia buvo ištirtos in vitro, melatonino tirpalą ištirpinus 37 °C temperatūroje distiliuotame vandenyje. Rezultatai, pateikti A lentelėje, rodo melatonino kiekį % (išskaičiuotą iš 6 tablečių), kuris ištirpo nustatytuose laiko tarpuose.
A lentelė
| Laikas (valandomis) | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
| Melatoninas (%), | ||||||
| atpalaiduotas iš formų: | - | |||||
| SR-Ms | 12 | 29 | 62 | 84 | 90 | 100 |
| SR-Mf | 32 | 51 | 76 | 88 | 100 | |
| RM | 93 | 96 | 100 |
(c) SR-Mf formos tablečių, pagamintų kaip aprašyta (a) skyrelyje in vivo profilis ištirtas vartojant peroraliai dvi tabletes sveikiems vyrams (36 metų amžiaus) 10 vai. ryto, t. y., kada cirkuliuojančio melatonino lygis yra nenustatomas. Atpalaiduoto melatonino kiekis in vivo nustatytas radioimuninės analizės būdu, nustatant šlapime pagrindinį metabolitą - 6-sulfatoksimelatoniną. Šlapimo 6-sulfatoksimelatonino kiekis glaudžiai atspindi hormono lygį kraujyje. B lentelės rezultatai parodo melatonino %, nustaytą nuo viso suvartoto melatonino (2 talečių).
B lentelė
In vivo atpalaiduotas melatoninas iš SR-Mf formos
| Laikas (valandos) | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
| % atpalaidavimas | 10,7 | 25,7 | 40,6 | 14,0 | 7,0 | 1,9 |
| susumuotas atpalai- | ||||||
| davimas, % | 10,7 | 36,4 | 77,0 | 91,0 | 98,0 | 99,9 |
Nustatyta, kad melatonino atpalaidavimas in vitro, iliustruojamas A lentelėje, pateikia tik apytikslius atpalaidavimo duomenis nuo duomenų, gautų in vivo, priklausančius žinomam fenomenui, kad aktyvų junginį audiniai absorbuoja ankstyvoje atpalaidavimo stadijoje.
Melatonino kiekis sulėtinto atpalaidavimo vaisto formoje gali būti keičiamas, pavyzdžiui, iki 0,5, 1 arba 5 mg/tabletei, nepakeičiant atpalaidavimo vaizdo, randamo tabletėje, turinčioje 2 mg/tabletėje melatonino.
Kadangi melatonino analogai, kurie iš esmės imituoja melatonino funkcijas žmogaus kūne yra žinomi iš technikos lygio, turi būti aišku, kad pagal šį kontekstą tokie analogai yra akivaizdūs melatonino cheminiai ekvivalentai.
Pagal šį išradimą vienas arba daugiau benzodiazepinų gali būti įjungti į aukščiau pateiktą vaisto gamybos technologiją tokiais kiekiais, kurie čia nurodyti.
Išradimą iliustruoja šie pavyzdžiai.
PAVYZDYS
Tiriama benzodiazepino ir melatonino įsisenėjusio vartojimo tarpusavio efektas į smegenų melatonino ir benzodiazepino receptorius ir melatonino galimybė pakeisti šį efektą. Vyriškos lyties žiurkės kasdien laikomos pagal planą: 14 valandų šviesoje : 10 valandų tamsoje (šviesa nuo 05:00 valandos; šaltos baltos šviesos fluorescencija) 24±2 °C temperatūroje. Maistas ir geriamas vanduo duodami ad libitum. Gyvuliukai (2 mėnesių amžiaus) padalinami į 4 grupes, po 5 gyvuliukus kiekvienoje. Vienos grupės (CON) gyvuliukams įšvirškiama kasdien į pilvo ertmę 16:00 valandą tirpiklio (200 μΙ fziologinio tirpalo). Antros grupės (VAL) gyvuliukams kasdien į pilvo ertmę 16:00 valandą įšvirškiama diazepamo (1 mg/200 μΙ tirpiklio; Roche firmos). Trečios grupės (MEL) gyvuliukams įšvirškiama kasdien į pilvo ertmę 16:00 valandą tirpiklio; šios grupės geriamas vanduo turi melatonino (4 mg, ištirpintus 100 μΙ etanolio ir praskiesto iki 1 I). Ketvirtos grupės (VAL/MEL) gyvuliukams įšvirškiama kasdien į pilvo ermę 16:00 valandą diazepamo (1 mg/200 μΙ tirpiklio); šios grupės geriamas vanduo turi melatonino (4 mg, ištirpintus 100 μΙ etanolio ir praskiestus iki 1 I). Po 21 dienos bandymas nutraukiamas ir gyvuliukai pasveriami. Vidutinė kūno masė VAL gyvuliukų yra (274±20) g, o VAL/MEL grupės (239±30 g) rasta kiek mažesnė, negu CON (292±30 g) arba
MEL (285±30 g) grupės gyvuliukų. Gyvuliukai dekapituojami sekančią dieną tarp 18-19:00 valandos (šiuo metu 2'125 l-jodmelatonino tankis smegenų tilte yra didžiausias); jų smegenys greitai išimami ir nevalytos sinaptosomalinės plokštelės paruošiamos ir melatonino receptoriai nustayti kaip aprašyta Laudon, M. ir Zisapel, N., FEBS Lett.., 1986, 197: 9-12. Benzodiazepino receptoriai nustatyti matuojant 3H-flunitrazepamo (3H-FNZ) ir 3H-RO 15-1788 surišimą, kaip aprašyta Amiri, Z., et ai, Brain. Res., 1991, 553: 155-158. Surišimo parametrai išskaičiuojami iš surišimo pusiausvyros duomenų. Bmax reikšmės parodo 2‘125 l-jodmelatonino, 3H-FNZ arba 3H-RO 15-1788 specifinį surišimą jsotinimo metu, ir Kd reikšmės yra disociacijos tariamosios konstantos. įvairių grupių surišimo parametrai palyginti variacinės analizės metodu, naudojant Student’o - Newman’o - Keul'o kriterijų daugkartiniam palyginimui. Skirtumai laikomi žymiais, jeigu P< 0,05. Kasdieninis diazepamo įšvirškimas (1 mg į pilvo ertmę 16:00 valandą) vyriškos lyties žiurkėms 3 savaičių laikotarpyje žymiai padidino 2'125 l-jodmelatonino surišimo vietų tanki smegenų tilte (1 lentelė), o tuo tarpu benzodiazepino surišimas nebuvo stipriai paveiktas (2 lentelė). Jeigu melatonino receptoriai skirti kontroliuoti miegobūdravimo ciklą, tai rezultatai rodo, kad įsisenėjęs benzodiazepino vartojimas yra rezultatas melatonino atskomųjų mechanizmų ir to pasėkoje psichologino aktyvumo sumažėjimo.
Melatoninas, gaunamas peroraliai su geriamuoju vandeniu 3 savaičių laikotarpyje, žymiai padidina 3H-RO 15-1788 surišimą smegenų tilte (2 ir 3 lentelės), o tuo tarpu 2'125 l-jodmelatonino surišimas nebuvo pažeistas. Padidėjęs benzodiazepine surišimo vietų tankis ir akivaizdus Kd smegenų tilte, indukuotas gydymo melatoninu, yra suderintas su padidėjimu, stebimu anksčiau žiurkių galvos smegenų žievėje ir parodyta, kad turi būti indukuotas opioido peptidų (Gomar, M. D., et ai, Neuroendocrinology, 1993, 4: 987-990). Faktas, kad šis padidėjimas išsilaiko net diazepamu gydytuose gyvuliukuose, gali atmesti varžybas tarp melatonino ir benzodiazepino benzodiazepino surišimo vietose.
Kasdieninis vartojimas abiejų - diazepamo ir melatonino, pagerino 3H-RO 15-1788 surišimą smegenų tilte ir apgęžė benzodiazepino indukuotą 2'125 Ijodmelatonino nuslopinimą šioje srityje (1,2 lentelės). Šie rezultatai stebina, palyginus su tais, kurie pateikti anksčiau (Anis, Y. ,et ai, Molec. Cell. Endocrinol., 1989, 67: 121-128; Oaknin-Bendahan, S., et ai, J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 1992, 3: 253-268) ir taip pat patvirtinti šiuo darbu, kad melatonino vartojimas įšvirkščiant ryte arba vakare, arba gaunant peroraliai su geriamu vandeniu, nepaveikia melatonino surišimo vietų tankumo arba paros svyravimų daugumoje smegenų sričių, apimant ir smegenų tiltus. Be to, kankorėžinės liaukos ektomija nepanaikina paros svyravimų 2‘125 Ijodmelatonino surišimo vietose nors ji ir veikia savo fazės vietą (OakninBendahan, S., et ai, J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 1992, 3: 253-268). Taigi, pasikeitimai melatonino surišimo vietų tankyje negalėtų būti priklausomi nuo melatonino receptorių autoreguliacijos.
Galvos smegenų žievėje meiatoninas švelniai sumažina 3H-FNZ ir 3H-RO 15-1788 surišimą. Gydymas diazepamu nesmarkiai veikia 3H-FNZ ir 3H-RO 151788 surišimą, bet profilaktiškai apsaugo melatonino medijuojamą sumažėjimą (2,3 lentelės). Šie duomenys pirmiausiai parodo, kad melatonino poveikis j benzodiazepino surišimo vietas yra lokalizuotas, geriau, negu bendras slopinimas arba palengvinamas surišimo vietose, ir, antra, melatonino grąžinamoji terapija gali neutralizuoti chroninio gydymo benzodiazepinu žalingus efektus.
lentelėje parodytos 2’125 l-jodmelatonino pusiausvyrinio surišimo parametrų reikšmės surišimo vietose sinaptosomaliniuose prepartatuose iš smegenų tiltų sričių diazepamu ir/arba melatoninu gydytų ir negydytų žiurkių ir Kd standartinio nukrypimo (sd) reikšmės (nM) ir Bmax (μιτιοΙ/mg baltymo). To paties charakterio reikšmės 1 lentelėje smarkiai nesiskiria. (Kodai, turintys tas pačias reikšmes taip pat naudojami 2 ir 3 lentelėse).
lentelė
| GRUPĖ | Kd ± sd | Bmax ± sd |
| CON | 0,87 ±0,2 a | 7,9 ± 1,0 a |
| MEL | 1,16 ±0,3 a | 7,7 ± 1,0 a |
| VAL | 0,98 ± 0,21 a | 5,1 ±0,5 b |
| VAL/MEL | 2,27 ± 0,75 b | 12,5 ±2,0 c |
lentelėje parodytos 3H-RO 15-1788 pusiausvyrinio surišimo parametrų reikšmės surišimo vietose sinaptosomaliniuose prepartatuose iš smegenų tiltų
| sričių diazepamu ir/arba melatoninu gydytų ir negydytų žiurkių, ir Kd standartinio nukrypimo (sd) reikšmės (nM) ir Bmax (μιτιοΙ/mg baltymo). | ||
| 2 lentelė | ||
| GRUPĖ | Kd±sd | Bmax ± sd |
| CON | 2,3 ±0,4 a | 310 ±22 a |
| MEL | 2,8 ±0,2 a | 476 ± 26 b |
| VAL | 2,5 ± 0,4 a | 295 ± 34 a |
| VAL/MEL | 2,6 ± 0,5 a | 375 ± 87 b |
lentelėje parodytas diazepamo ar melatonino efektas j 3H-FNZ ir 3H-RO
| 15-1788 surišimą žiurkių galvos smegenų žievės membranose reikšmės ir standartinio nukrypimo (sd) reikšmės (ųmol/mg baltymo). | ||
| 3 lentelė | ||
| GRUPĖ | 3H-FNZ | 3H-RO 15-1788 |
| CON | 935 ± 31 a | 1354 ±48 a |
| MEL | 765 ± 78 b | 1060 ±26 b |
| VAL | 870 ± 22 a | 1264 ±99 a |
| VAL/MEL | 980 ±165 a | 1362±155 a |
PAVYZDYS
Šis pavyzdys iliustruoja melatonino stebinantį poveikį į labai greitą atpratimą nuo benzodiazepino vaistų tolerancijos. 43 metų moteris, vedusi, turinti 2 vaikus, paskutinius 10 metų, kentėjo nuo nemigos, lydimos pasikartojančių ir aštrių migrenos priepuolių. Pilnas neurologinis ištyrimas buvo neigiamas. Psichiniai ir kiti organiniai pakitimai taip pat buvo atmesti. Per tuos metus ji buvo gydoma benzodiazepinais, tricikliniais antidepresantais ir neuroleptikais, o taip pat biogrįžtamuoju ir relaksacijos metodais, be akivaizdaus palengvėjimo. Paskutiniais metais ji kiekvieną naktį suvartodavo 48 mg lorazepamo.
Nuodugnus psichologinis ištyrimas Tel Avivo universiteto Miego laboratorijoje neatskleidė jokios žymios patologijos. Miego kokybė buvo tiriama pagal aktigrafo užrašą, kuris automatiškai kontroliuoja miego laikotarpiu miegobūdravimo vaizdą mažu prietaisu, priglaustu prie rankos riešo. Užrašas, padarytas 3-jų dienų iš eilės periode, parodė sutrikdyto miego vaizdą: sumažėjusį veiksmingumą, ilgą miego latenciją ir daugkartinio pabudimo epizodus. Šlapimas rinktas kas 3 valandos (viso 36 valandas) ir jame tirtas pagrindinis metabolitas - 6-sulfatoksimelatoninas, kaip melatonino plazmos sekrecijos paros indikatorius. Rezultatai parodė, kad 6-sulfatoksimelatonino išsiskyrimo lygis buvo mažesnis, negu to amžiaus asmenų, ir stokoja tipiško cirkadinio ritmo (4 lentelė).
Peroralinė kontroliuojamo atpalaidavimo melatonino tabletės vaisto formos, turinčios 1 mg melatonino (Neurim Pharmaceuticals, Israel) buvo pradėta vartoti tam, kad sukoreguotų sutrikimusį melatonino ritmą. Buvo kasdien vartojama viena tabletė 8:30 valandą vakare. Pacientė buvo paprašyta laipsniškai sumažinti benzodiazepino tablečių skaičių, vartojamų kas vakarą. Nuostabai, po 2 dienų pacientė nustojo naudoti benzodiazepino migdomuosius iš viso, ir pareiškė, kad jos nemiga gerokai susitvarkė. Priedo, jos galvos skausmai taip pat palaipsniui nuslūgo. Pakartotas aktigrafo užrašas po 3 Savičių gydymo parodė žymiai pagerėjusį miego vaizdą.
Gydymas buvo nurtauktas ir po to 2 savaites šlapimas buvo rinktas vėl kas 3 valandos (viso 36 valandas) ir nustatomas 6-sulfatoksimelatoninas. Rezultatai (4 lentelė) parodė padidėjusį pagal kiekį ir aiškų Šlapimo 6sulfatoksimelatonino naktinį piką. 5 mėnesių laiko tarpas patvirtino, kad pacientė dar išlaikė savo miego kokybę ir sumažėjusias kančias nuo galvos skausmų. Po 6 mėnesių be gydymo miego kokybė pradėjo blogėti, ir buvo vėl atnaujintas gydymas melatoninu.
Šis atvejas-ataskaita parodo potencialią galimybę pasiekti palengvėjimą daugeliui pacientų, kurių gyvenimas sugadintas nuo palinkimo į benzodiazepino migdomuosius vaistus. Egzogeninio melatonino vartojimas gali kažkiek padėti kaip greita priemonė ir be simptomų nutraukianti pacientų toleranciją benzodiazepinui.
lentelė
Nuo benzodiazepino priklausančių pacientų šlapimo 6-sulfatoksimelatoninas prieš ir po gydymo melatoninu (ųg/val)
| Laikas | Prieš gydymą | Po gydymo |
| 15:00 | 0,3 | 0,11 |
| 18:00 | 0,16 | 0,45 |
| 21:00 | 0,18 | 0,11 |
| 24:00 | 0,13 | 1,24 |
| 3:00 | 0,23 | 0,74 |
| 6:00 | 0,23 | 0,36 |
| 9:00 | 0,22 | 0,21 |
| 12:00 | 0,13 | 0,01 |
| 15:00 | 0,22 | 0,04 |
PAVYZDYS
Šis pavyzdys iliustruoja ilgalaikio melatonino vartojimo efektą, gydant nemigą pacientams, priklausomiems nuo benzodiazepino vaistų.
Du savanoriai, Y. L., 80 metų vyras ir E. L., 73 metų moteris, kiekvienas eilę metų kentėjo nuo nemigos ir/arba dažno pabudimo nakties metu, lydimo sunkumų, susidėjusių su ankstesne nemiga. Rasta, kad abu turi žemą melatonino sekreciją, nustatytą pagal šlapime rasto metabolito 6sulfatoksimelatonino kiekį. Abu pacientai priimdavo peroraliai 1-2 mg flunitrazepamo kas vakarą prieš miegą.
Kiekvienas pacientas palaipsniui atpratinamas nuo flunitrazepamo mažinant dozę ir tuo pačiu metu paskiriant peroraliai melatonino (2 mg melatonino kasdien kontroliuojamo atpalaidavimo formoje) ilgesniam, negu 2 mėnesių periodui. Nuo šio periodo pabaigos kiekvienas pacientas tebevartojo melatoniną tos pačios formos ir tos pačios dozės apytiksliai dar du metus.
Kiekvienas pacientas pranešė apie pasidariusi gerą miegą ir iš esmės pagerėjusią miego kokybę. Pacientė E. L. ypatingai pastebėjo pagerėjusią miego kokybę nuo pradžios nujunkimo periodo, o Y. L. tokį efektą nustatė po dviejų Savičių nujunkinimo. Kiekvienas pacientas pranešė apie sumažėjusj nuovargį dienos metu jau po kelių dienų nujunkinimo periodu ir taip pat nustatė, kad melatoninas neiššaukė nei jokio liekamojo nuovargio ryte, nei jokio pagirių jausmo. Nei vienas iš jų nepranešė apie jokius pašalinius efektus
PAVYDYS
Šis pavyzdys, pavadintas kaip atsitiktinis, dvigubai aklas, kryžminio tyrimo, iliustruoja melatonino atstatomosios terapijos galimybę pagerinti miego palaikymą vyresio amžiaus pacientams pastoviai vartojantiems benzodiazepino vaistus.
Grupė, vidutinis amžius 78 (SD=9,7) metai, susidedanti iš aštuonių vyrų ir penkių moterų, visi iš kurių skundėsi ilgai trukusia nemiga ir vartojo miego sukėlimui įvairius benzodiazepino vaistus. Šlapimas buvo renkamas maždaug kas 4 valandos 15 valandų ir naktinis šalinamasis 6-sulfatoksimelatoninas, pagrindinis melatonino metabolitas šlapime, buvo identiškai ištirtas radioimuninės analizės metodu (RIA). Šių pacientų šlapimo analizė parodė mažąir užlaikytą 6-sulfatoksimelatonino išskyrimą(< 14 pg per naktį, palyginus su 25 μg per minutę pas jaunus suaugusius žmones). Tyrimų protokolas susideda iš dviejų gydymo periodų, kiekvieno trunkančio tris savaites su vienos savaitės intervalu tarp šių dviejų gydymo periodų. Gydymo periodo metu pacientams įvedamos peroraliai 2 mg kontroliujamo atpalaidavimo melatonino tabletės arba placebo dvi valandas prieš miego laiką. Penki pacientai tęsė gydymą melatoninu dar du mėnesius be pradinio eksperimento periodo.
Trijų naktų iš eilės pacientų miegas buvo objektyviai įvertintas kiekvieno gydymo periodo gale, naudojant ant riešo užmautą aktigrafą. Judesių užrašai išanalizuoti naudojant Neurim’o algoritmą, kad nustatytų miego latenciją, miego efektyvumą, bendrą miego laiką, pabudimo po užmigimo pradžią, ir pabudimų skaičiaus vidurkį per tris naktis kiekvienam asmeniui. Šešių Wilcoxon’o suderintų porų analizės atskleidė statistiškai žymius skirtumus miego parametruose tarp vatojusių melatoniną ir placebo. Rezultatai parodyti 5 lentelėje.
lentelė
Efektas j benzodiazepino vaistų, atstaytų melatoninu, miego parametrus
| Parametras | Po 3 savaičių melatonino | Gydymas placebo | Po + 2 mėn. gydymo melatoninu |
| efektyvus | 82% | 75% | 85% |
| miegas | (z = -2,82, p | = 0,005) | |
| miego latencija | 17 min. (z = -2,12, | 39 min. p = 0,03) | 7 min. |
| pabudimas nuo užmigimo | 59 min. (z = -2,00, | 76 min. p = 0,04) | 42 min. |
| pabudimų skaičius | 11 (z = -2,70, | 17 p = 0,007) | 10 |
| bendras miego | 386 min. | 375 min. | 348 min |
| laikas | (z = -0,57, | p = 0,58) |
Pagal rezultatus, pateiktus aukščiau galima daryti išvadą, kad melatonino atstatomoji terapija gali pagerinti miego sukėlimą ir palaikymą vyresnio amžiaus žmonėms, vartojantiems benzodiazepino vaistus ir turintiems žemą endogeninę melatonino gamybą. Gydymo nauda melatoninu išauga bėgant laikui tikintis, kad įvyks cirkadinės sistemos reorganizacija.
Claims (9)
- APIBRĖŽTIS1. Melatonino panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų gydyti palinkimą j benzodiazepinus, esant polimedikamentiniam įpročiui arba pacientus, kurie turi priklausomybės, tolerancijos arba palinkimo į benzodiazepino vaistus simptomus arba gydyti pacientus, kuriems kliniškai nustayta kaip esantiems būklėje, tinkamoje sušvelninti vartojant benzodiazepino vaistą, kai tuo pat metu apsaugomi išryškėję pacientui priklausomybės, tolerancijos arba palinkimo į minėtus benzodiazepino vaistus simptomai, kai minėti vaistai susideda iš bent jau melatonino, efektyvaus bet kuriam iš minėtų gydymų, o minėtas kiekis pritaikytas kasdieniniam vartojimui 0,01-100 mg ribose, su sąlyga, kad kai minėtas vaistas yra skirtas gydymui pacientų, kuriems kliniškai nustayta kaip turintiems būkles, tinkamas sušvelninti vartojant benzodiazepino vaistą, tada minėtas vaistas yra sulėtinto atpalaidavimo vaisto formos, turinčios ne daugiau kaip 5 mg melatonino.
- 2. Panaudojimas melatonino vaistų gamyboje pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad vaistas panaudojamas gydyti palinkimą į benzodiazepinus, esant polimedikamentiniam įpročiui arba pacientus, kurie turi priklausomybės, tolerancijos arba palinkimo simptomus į benzodiazepino vaistus.
- 3. Panaudojimas pagal 2 punktą vaistų gamyboje pagal 1 punktą, besi skiriantis tuo, kad minėtas vaistas yra sulėtinto atpalaidavimo vaistas, kuris turi ne daugiau kaip 5 mg melatonino.
- 4. Panaudojimas melatonino vaistų gamyboje pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad gamina sulėtinto atpalaidavimo vaistą gydyti pacientus, kuriems kliniškai nustayta kaip esantiems būklėje, tinkamoje sušvelninti vartojant benzodiazepino vaistą, kai tuo pat metu apsaugomi išryškėję pacientui priklausomybės, tolerancijos arba palinkimo j minėtus benzodiazepino vaistus simptomai, kai minėti vaistai susideda iš bent mažiausio kiekio melatonino, efektyvaus bet kuriam iš minėtų gydymų, o minėtas kiekis pritaikytas kasdieniniam vartojimui 0,01-5 mg ribose.
- 5. Panaudojimas pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad minėtas vaistas yra vaisto formos, pritaikytos peroraliam, rektaliam, parenteraliam arba perodiniam vartojimui ir kuris turi bent vieną skiediklį, nešiklį arba pagalbinę medžiagą.
- 6. Panaudojimas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėta vaisto forma papildomai charakterizuojama bent vienu iš šių požymių:(i) ji yra vienetinės dozuotos formos, kurioje kiekvienas dozuotas vienetas turi melatonino 0,0025-100 mg ribose, kai ši forma nėra sulėtinto atpalaidavimo forma, o 0,0025-5 mg ribose ši minėta forma yra sulėtinto atpalaidavimo formos;(ii) kai minėta vaisto forma yra sulėtinto atpalaidavimo formos, tai ji yra kontroliuojamo atpalaidavimo formos, kurioje melatoninas atpalaiduojamas iš anksto nustaytu kontroliuojamu greičiu;(iii) ji taip pat turi mažiausiai bent vieną melatonino receptoriaus modifikatorių ir/arba melatonino profilio modifikatorių.
- 7. Panaudojimas pagal bet kurį iš 1-6 punktų, besiskiriantis tuo, kad minėta vaisto forma taip pat turi mažiausiai bent vieną benzodiazepino vaistą, kuriam teikiama pirmenybė, tokį kaip Alprazolam, Chlordiazepoxide, Clorazepate, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Parazepam, Temazepam ir Triazolam.
- 8. Panaudojimas pagal bet kurį iš 1-7 punktų, besiskiriantis tuo, kad minėtas gydymas apima benzodiazepino vaisto(tų) vartojimą konkurentiškai su melatoninu, benzodiazepino vaistą(tus) vartojant kasdien, kurio dozė palaipsniui mažinama iki kol bus pasiekta benzodiazepino vaisto(tų) iš anksto stabilizuota dozė.
- 9. Panaudojimas pagal bet kurį iš 1-7 punktų, besiskiriantis tuo, kad minėtas gydymas apima benzodiazepino vaisto(tų) vartojimą konkurentiškai su melatoninu, benzodiazepino vaistą(tus) vartojant kasdien, kurio dozė palaipsniui mažinama iki kol pacientas pasieks visišką benzodiazepino vaisto(tų) nutraukimą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/381,535 US6469044B1 (en) | 1995-02-01 | 1995-02-01 | Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT97135A LT97135A (en) | 1997-12-29 |
| LT4339B true LT4339B (lt) | 1998-05-25 |
Family
ID=23505399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT97-135A LT4339B (lt) | 1995-02-01 | 1997-08-01 | Melatonino panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų gydyti ligonius, kenčiančius nuo palinkimo į vaistus |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6469044B1 (lt) |
| EP (1) | EP0724878B1 (lt) |
| KR (1) | KR100425045B1 (lt) |
| AR (1) | AR003921A1 (lt) |
| DE (1) | DE69512760T2 (lt) |
| ES (1) | ES2139842T3 (lt) |
| IL (1) | IL114296A (lt) |
| LT (1) | LT4339B (lt) |
| RO (1) | RO116771B1 (lt) |
| RU (1) | RU2182001C2 (lt) |
| UA (1) | UA63878C2 (lt) |
| ZA (1) | ZA96548B (lt) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6469044B1 (en) * | 1995-02-01 | 2002-10-22 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies |
| IL130171A (en) * | 1999-05-27 | 2004-06-01 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin for use in preventing and treating tardive dyskinesia, pharmaceutical preparations containing it and its use in the manufacture of medicines |
| IL144900A (en) * | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
| US6998112B2 (en) * | 2003-03-18 | 2006-02-14 | Arthur Zuckerman | Sleep inducing toothpaste made with natural herbs and a natural hormone |
| RU2361583C2 (ru) * | 2003-10-03 | 2009-07-20 | Вейлен Н.В. | Применение соединений, способных повышать уровень igf-1 в сыворотке крови, при приготовлении терапевтической композиции для лечения стадий различных заболеваний, ассоциированных со снижением уровня igf-1 в сыворотке людей и животных |
| US7799817B2 (en) * | 2004-02-20 | 2010-09-21 | Lifescape Biosciences Inc | Compositions and methods for sleep regulation |
| US8691275B2 (en) | 2011-01-28 | 2014-04-08 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin compositions and related methods |
| US9532952B2 (en) | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
| ES2673286T3 (es) | 2011-02-11 | 2018-06-21 | Zx Pharma, Llc | Formulaciones multiparticuladas de L-mentol y métodos relacionados |
| US8911780B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-12-16 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate L-menthol formulations and related methods |
| US8808736B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-08-19 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
| RU2488388C1 (ru) | 2012-05-24 | 2013-07-27 | Ооо "Валента Интеллект" | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств |
| UA107653U (uk) | 2012-10-01 | 2016-06-24 | Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" | Композиція лікарських засобів для лікування та профілактики поведінкових, психічних та когнітивних розладів |
| EP2872123B1 (en) | 2013-04-23 | 2017-01-04 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
| US10849856B2 (en) | 2016-10-31 | 2020-12-01 | Neurim Pharmaceuticals Ltd. | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same |
| SG11201903829PA (en) * | 2016-10-31 | 2019-05-30 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same |
| CN120076789A (zh) | 2022-10-14 | 2025-05-30 | 雀巢产品有限公司 | 缓释褪黑激素组合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0513702A2 (en) | 1991-05-13 | 1992-11-19 | I.F.L.O. ISTITUTO FARMACOLOGICO LOMBARDO S.A.S. di Giorgio & Aldo Laguzzi & C. | Melatonin derivaties for use in the therapy of sleep disorders and in pre-anaesthetic medication |
| EP0518468A1 (en) | 1991-05-09 | 1992-12-16 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Limited | Melatonin containing compositions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4600723A (en) | 1983-05-18 | 1986-07-15 | Monash University | Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function |
| AU601736B2 (en) | 1986-05-23 | 1990-09-20 | Sanofi Sante Nutrition Animale Sa | Coated veterinary implants |
| US4800087A (en) | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| US5242941A (en) | 1990-12-04 | 1993-09-07 | State Of Oregon | Methods of treating circadian rhythm disorders |
| US5449683A (en) | 1992-10-01 | 1995-09-12 | Massachussetts Institute Of Technology | Methods of inducing sleep using melatonin |
| US6469044B1 (en) * | 1995-02-01 | 2002-10-22 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies |
-
1995
- 1995-02-01 US US08/381,535 patent/US6469044B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 ES ES95303853T patent/ES2139842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP95303853A patent/EP0724878B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 DE DE69512760T patent/DE69512760T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-23 IL IL11429695A patent/IL114296A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-24 ZA ZA96548A patent/ZA96548B/xx unknown
- 1996-01-29 RO RO97-01338A patent/RO116771B1/ro unknown
- 1996-01-29 UA UA97073940A patent/UA63878C2/uk unknown
- 1996-01-29 RU RU97113435/14A patent/RU2182001C2/ru active
- 1996-01-29 KR KR1019970705034A patent/KR100425045B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-30 AR ARP960101224A patent/AR003921A1/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-08-01 LT LT97-135A patent/LT4339B/lt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-08 US US10/117,054 patent/US20020156121A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-14 US US10/144,037 patent/US6833383B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0518468A1 (en) | 1991-05-09 | 1992-12-16 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Limited | Melatonin containing compositions |
| EP0513702A2 (en) | 1991-05-13 | 1992-11-19 | I.F.L.O. ISTITUTO FARMACOLOGICO LOMBARDO S.A.S. di Giorgio & Aldo Laguzzi & C. | Melatonin derivaties for use in the therapy of sleep disorders and in pre-anaesthetic medication |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| ACUNA CASTROVIEJO D ET AL.: "Diurnal variations of benzodiazepine binding in rat cerebral cortex: disruption by pinealectomy", J PINEAL RES, 1986, pages 101 - 102 |
| CARDINALI DP ET AL.: "Functional links between benzodiazepine and GABA receptors and pineal activity", ADV BIOCHEM PSYCHOPHARMACOL., 1986, pages 155 - 164, XP000571409 |
| D. GREENBLAT, R. SHADER: "Greenblatt DJ, Shader RI. Dependence, tolerance, and addiction to benzodiazepines: clinical and pharmacokinetic considerations", DRUG METABOLISM REVIEWS, 1978, pages 13 - 28 |
| GUARDIOLA-LEMAîTRE, B. ET AL.: "Combined effects of diazepam and melatonin in two tests for anxiolytic activity in the mouse", PHARMACOL. BIOCHEM. BEHAV., 1992, pages 405 - 408, XP023807215, DOI: doi:10.1016/0091-3057(92)90118-Y |
| I. M. MCINTYRE: "Suppression of plasma melatonin by a single dose of the benzodiazepine alprazolan in humans", BIOL. PSYCHIAT., 1988, pages 105 - 108 |
| KABUTO M, NAMURA I, SAITOH Y.: "Nocturnal enhancement of plasma melatonin could be suppressed by benzodiazepines in humans", ENDOCRINOLOGIA JAPONICA, 1986, pages 405 - 414 |
| NILES L.P., PICKERING D.S., ARCISZEWSKI M.A: "Effects of chronic melatonin administration on gaba and diazepam binding in rat brain", J. NEURAL TRANSM., 1987, pages 117 - 124, XP000571404, DOI: doi:10.1007/BF01252513 |
| Y. ANIS, I. NIR, U. SCHMIDT, N. ZISAPEL: "Modification by oxazepam of the diurnal variations in brain125I-melatonin binding sites in sham-operated and pinealectomized rats", JOURNAL OF NEURAL TRANSMISSION, 1992, pages 155 - 166, XP000571405, DOI: doi:10.1007/BF01250668 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20020156121A1 (en) | 2002-10-24 |
| AR003921A1 (es) | 1998-09-30 |
| HK1001218A1 (en) | 1998-06-05 |
| ZA96548B (en) | 1996-08-14 |
| KR19980701640A (ko) | 1998-06-25 |
| ES2139842T3 (es) | 2000-02-16 |
| IL114296A0 (en) | 1995-10-31 |
| EP0724878A3 (lt) | 1996-08-21 |
| EP0724878A2 (en) | 1996-08-07 |
| DE69512760T2 (de) | 2000-05-31 |
| IL114296A (en) | 1999-10-28 |
| RU2182001C2 (ru) | 2002-05-10 |
| KR100425045B1 (ko) | 2004-09-01 |
| US6833383B2 (en) | 2004-12-21 |
| US20030040539A1 (en) | 2003-02-27 |
| UA63878C2 (en) | 2004-02-16 |
| EP0724878B1 (en) | 1999-10-13 |
| LT97135A (en) | 1997-12-29 |
| RO116771B1 (ro) | 2001-06-29 |
| DE69512760D1 (de) | 1999-11-18 |
| US6469044B1 (en) | 2002-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4339B (lt) | Melatonino panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų gydyti ligonius, kenčiančius nuo palinkimo į vaistus | |
| US20120070501A1 (en) | Method and Formulation for Treating Resistance to Antihypertensives and Related Conditions | |
| Söderpalm et al. | Anticonflict and rotarod impairing effects of alprazolam and diazepam in rat after acute and subchronic administration | |
| AU695366B2 (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction | |
| Hurst et al. | Zaleplon. | |
| Luboshizsky et al. | Sleep-inducing effects of exogenous melatonin administration | |
| JPH10513177A5 (lt) | ||
| CA2211839C (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction | |
| HK1001218B (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies | |
| MXPA97005856A (en) | Use of melatonine in the manufacture of unmedicament to deal with addiction to dro | |
| FUNCTIONING | SLEEP MORE! | |
| Briley et al. | Pasteur euroconference on future therapies for an anxious world | |
| McNulty et al. | Acute nocturnal doses of short-acting benzodiazepines suppress melatonin secretion in humans | |
| Nathan et al. | The relationship between serotonin and melatonin in the rat pineal gland | |
| Yamada et al. | Clinical and chronobiological effects of sleep deprivation on depressed patients | |
| Himei et al. | Linkage study of narcolepsy in 7 Japanese families |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20070129 |